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BRPI1008325A2 - carboxamidas azaeterocíclicas de amino - Google Patents

carboxamidas azaeterocíclicas de amino Download PDF

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BRPI1008325A2
BRPI1008325A2 BRPI1008325-1A BRPI1008325A BRPI1008325A2 BR PI1008325 A2 BRPI1008325 A2 BR PI1008325A2 BR PI1008325 A BRPI1008325 A BR PI1008325A BR PI1008325 A2 BRPI1008325 A2 BR PI1008325A2
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BR
Brazil
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amino
carboxylic acid
phenyl
quinazoline
methoxy
Prior art date
Application number
BRPI1008325-1A
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English (en)
Inventor
Amanda E. Sutton
Harold George Vandeveer
Lesley Liu-Bujalski
Frank Stieber
Brian L. Hodous
Hui Qiu
Reinaldo C. Jones
Brian Heasley
Thomas E. Richardson
Bayard R. Huck
Srinivasa R. Karra
Xiaoling Chen
Yufang Xiao
Andreas Goutopoulos
Ruoxi Lan
David Perrey
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Merck Patent Gmbh
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Publication date
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Abstract

CARBOXAMIDAS AZAETEROCÍCLICAS DE AMINO. A invenção refere-se a novos compostos de carboxamida azaeterocíclica de amino substituído de acordo com a fórmula (I), sua preparação e uso para tratamento de doenças hiperproliferativas, tal como o câncer.

Description

. Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "CARBOXA- MIDAS AZAETEROCÍCLICAS DE AMINO". Nr
Campo da lnvenção A presente invenção refere-se a uma série de compostos de 5 carboxamida azaeterociclica de amino substituido que são úteis no trata- mento de doenças hiperproliferativas, tal como o câncer, em mamíferos.
É também abrangido pela presente invenção o uso de tais compostos no tra- tamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente huma- nos, e composições farmacêuticas contendo tais compostos. 10 Sumário da técnica relacionada As proteína quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma
, ampla variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula (Har- .. die, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book.
I e ll, Academic j" 15 Press, San Diego, CA). As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteí- na-serina/treonina, Iipídeos, etc-) Os motivos de sequência foram identifica- dos geralmente corresponderem a cada uma destas famílias de quinase (por exemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995): Knighton, e 20 outro, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, e outro, Cell, 70:419-429 (1992): Kunz, e outro, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-8ustos, e outro, EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Proteína quinases podem ser caracterizadas por seus mecanis- mos de regulação.
Estes mecanismos incluem, por exemplo, autofosforila- 25 ção, transfosforilação por outras quinases, interações de proteína-proteína, interações de proteína-lipídeo, e interações de proteína-polinucleotÍdeo.
Uma proteína quinase individual pode ser regulada por mais do que um me- canismo.
As quinases regulam muitos diferentes processos celulares in- 30 cluindo, porém não limitados a, proliferação, d iferenciação, apoptose, motili- dade, transcrição, translação e outros processos de sinalização, adicionando grupos fosfato para alvejar proteínas.
Estes eventos de fosforilação agem
" como interruptores de liga/desliga molecuiares que podem modular ou regu- lar a função biológica de proteína alvo.
Fosforilação de proteínas alvo ocorre r em resposta a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neuro- transmissores, fatores de crescimento e diferenciação, etc.), eventos de ciclo 5 celular, estresses ambientais ou nutricionais, etc.
A proteína quinase apro- priada funciona em trilhas de sinalização para ativar ou inativar (ou direta- mente ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína do citosqueleto, bomba ou canal de Íon, ou fator de transcrição.
A sinalização descontrolada devido ao controle defecti- lO vo de fosforilação de proteína foi implicada em diversas doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, alergia/asma, doenças e condições do sis- tema imune, doenças e cond ições do sistema nervoso central, e angiogêne-
, se.
A trilha de transdução de sinal contendo as enzimas fosfatidili- " 15 nositol 3-quinase (PI3K), PDKI e PKB entre outras, há muito sabe-se mediar resistência aumentada à apoptose ou respostas de sobrevivência em muitas células.
Existe uma quantidade substancial de dados para indicar que esta trilha é uma importante trilha de sobrevivência usada por muitos fatores de crescimento para suprimir a apoptose.
A enzima PI3K é ativada por uma fai- 20 xa de fatores de crescimento e sobrevivência, por exemplo, EGF, PDGF e por meio da geração de polifosfatidilinositois, inicia a ativação dos eventos de sinalização a jusante, incluindo a atividade das quinases PDKI e proteína quinase B (PKB) também conhecida como Akt. lsto é também real em teci- dos hospedeiros, por exemplo, células endoteliais vasculares, bem como 25 neoplasias.Proteína quinase 70S6K, a proteína quinase ribossômica p70S6K de 70 kDa (também conhecida como SK6, p70/p85 S6 quinase, S6 quinase ribossômica p70/p85 e pp70S6K), é um membro da subfamília de AGC de proteína quinases.
A p70S6K é uma serina-treonina quinase que é um com- ponente da trilha de fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K)/AKT. p70S6K é a ju- 30 sante de PI3K, e a ativação ocorre por meio de fosforilação em diversos SÍ- tios em resposta a numerosos mitógenos, hormônios e fatores de crescimen- to.
A atividade de p70S6K está também sob o controle de um complexo con-
" tendo mTOR (TORCI) visto que a rapamicina age para inibir a atividade de
« p70S6K. p70S6K é regulada por alvos AKT e PKCç a jusante de PI3K.
Akt fosforila diretamente e inativa TSC2, desse modo ativando mTOR.
Além dis- so, estudos com alelos mutantes de p70S6K que inibiram por Wortmanina, 5 porém não por rapamicina, sugerem que a trilha de PI3K pode exibir efeitos sobre p70S6K independente da regulação da atividade de mTOR.
A enzima p70S6K modula a síntese de proteína por fosforilação da proteína ribossômica S6. A fosforilação de S6 correlaciona-se com trans- lação aumentada de mRNAs codificando componentes do aparato transla- lO cional, incluindo proteínas ribossômicas e fatores de alongamento transla- cional cuja expressão aumentada é essencial para o crescimento e prolifera- ção celular.
Estes mRNAs contêm um trato de oligopirimidina em seu início
. transcricional 5' (denominado 5'TOP), que mostrou ser essencial para sua regulação no nível translacional. " 15 Além de seu envolvimento em translação, a ativação de p70S6K foi também implicada em controle do ciclo celular, diferenciação de célula neuronal, regulação de motilidade celular e uma resposta celular que é im- portante em metástase de tumor, a resposta imune e reparo de tecido.
Anti- corpos para p70S6K abolem a entrada direcionada por resposta mitogênica 20 de fibroblastos de rato em fase S, indicação de que a função de p70S6K é essencial para o progresso de fase Gl a S no ciclo celular.
Além disso, a inibição de proliferação do ciclo celular na fase Gl a S do ciclo celular por rapamicina foi identificada como uma consequência de inibição da produção da forma ativada, hiperfosforilada de p70S6K. 25 Um papel para p70S6K em proliferação de célula de tumor e proteção de células de apoptose é sustentado com base em sua participa- ção na transdução, superexpressão e ativação do sinal de receptor de fator de crescimento em tecidos de tumor.
Por exemplo, Análises de Northern e Western revelaram que a amplificação do gene de PS6K foi acompanhada 30 por correspondentes aumentos em mRNA e expressão de proteína, respec- tivamente (Càncer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chro- mosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Can-
cer). Cromossoma 17q23 é amplificado em até 2Ó°/o de tumores de ~ mama primária, em 87% de tumores de mama contendo mutações de BR- CA2 e em 50% de tumores contendo mutações BRCAI, bem como outros 5 tipos de câncer, tais como pancreático, de bexiga e neuroblastoma (veja M.
Barlund, O.
Monni, J.
Kononen, R.
Cornelison, J.
Torhorst, G.
Sauter, O.-P.
Kallioniemi e Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Foi mostra- do que as amplificações de 17q23 em câncer de mama envolvem os genes PATI, RAD51C, PS6K, e SIGMAI B (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371- 10 5375). O gene p70S6K foi identificado como um alvo de amplificação e superexpressão nesta região, e associação estatisticamente sign ificante en-
. tre a amplificação e pobre prognóstico foi observada.
Inibição clínica de ativação de p70S6K foi observada em pacien- " 15 tes de carcinoma renal tratado com CCl-779 (éster de rapamicina), um inibi- dor da quinase mTOR a montante.
Uma significante associação linear entre a progressão da doença e inibição da atividade de p70S6K foi reportada.
Em resposta ao estresse de energia, o supressor de tumor LKBI ativa AMPK que fosforila o complexo de TSC1/2 e possibilita-o inativar a tri- 20 lha de mTOR/p70S6K.
Mutações em LKBI causam a sÍndrome de Peutz- Jeghers (PJS), onde pacientes com PJS são 15 vezes mais prováveis a de- senvolver câncer, do que a população geral.
Além disso, 1/3 de adenocarci- nomas de pulmão alojam inativação de mutações de LKBI. p70S6K foi implicado em doenças e distúrbios metabólicos.
Foi 25 reportado que a ausência de p70S6K protege contra a obesidade induzida pela idade e dieta, ao mesmo tempo em que realça a sensibilidade à insuli- na.
Um papel para p70S6K em doenças e distúrbios metabólicos tais como obesidade, diabetes, sÍndrome metabólica, resistência à insulina, hipergli- cemia, hiperaminoacidemia, e hiperlipidemia é sustentado com base nas 30 descobertas.
Compostos descritos como adequados para inibição de p70S6K são descritos nos WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO
" 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573,
& WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/1 31835 e WO 08/140947. Outros alvos moleculares dos compostos da invenção são as Aurora quinases (A, B e C). A família Aurora de serina/treonina quinases 5 conservadas realiza funções essenciais durante a divisão celular.
Os três parálogos mam íferos são similares em sequência, porém diferem significan- temente em sua localização, função, substratos e parceiros regulatórios.
A Aurora A está principalmente associada com os polos de fuso durante a mi- tose, onde ela é requerida para a separação e mutação de centrossoma 10 (Sausville EA.
Aurora kinases dawn as cancer drug targets, Nat.
Med., (2004)10: 234-235 (2004). A montagem de fuso requer que a proteína de alvejamento para XKLP 2 (TPX2) alveja a Aurora A para microtúbulos de
. polo de fuso por meio de um mecanismo que requer Ran-GTP (Marumoto T, Zhang D, Saya H.
Aurora A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 " 15 (2005). A Aurora A também funciona em meiose promovendo a maturação de ovócito, extrusão de corpo polar, posicionamento de fuso e saída de me- tafase I.
A regulação de Aurora A ocorre por meio de fosforila- ção/defosforilação e degradação.
A proteína fosfatase 1 negativamente re- gula Aurora e esta interação é modulada por TPX2. Aurora B é uma proteína 20 passageira cromossômica com múttiplas funções em mitose.
A proteína de centrômero interna (INCENP) e survivina, dois outros componentes do com- plexo passageiro, funcionam como fatores de alvejamento e reguladores para a quinase (Bishop JD e Shumacher JM.
Phosphorylation of the Carbox- yl Terminus of lnner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B kinase 25 Stimulates aurora B kinase Activity, J.
Biol.
Chem. (2002) 277:27577-27580. A Aurora B é requerida para fosforilação de histona H3, alvejamento de con- densina e compactação de cromossoma normal.
Foi também recentemente mostrado ser essencial para biorientação de cromossoma, interações de cinetocoro-microtúbulo e a checagem de montagem de fuso.
A Aurora B é 30 essencial para a conclusão de citocinese.
A cadeia regulatória de miosina Il, vimentina, desmina e proteína acídica fibrilar glial estão entre seus substra- tos de sulco de clivagem.
A Aurora B fosforila MgcRacGAP, transformando-a
" em um ativador de RhoA no anel contrátil (Minoshima Y, Kawashima T, Hi- - rose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, « May W Fosforilação by Aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560. Muito menos é conhecido a cerca 5 da Aurora C quinase, exceto que ela parece ser preferencialmente expressa em células meióticas. Durante o ciclo celular, as Aurora quinases viajam pa- ra seus alvos subcelulares auxiliares por seus parceiros-substratos de liga- ção, INCENP, survivina e TPX2. lsto fornece um nível adicional de regulação que pode ser essencial para a coreografia de eventos mitóticos. 10 Aurora A e B quinases são frequentemente elevadas em cânce- res humanos tornando-os alvos atrativos para intervenção terapêutica. lnibi- dores de molécula pequena de Aurora quinases foram recentemente repor- tados, porém seu efeito sobre a citocinese tem ainda de ser investigado em » detalhes. Por exemplo, um inibidor de molécula pequena seletivo elevado e " 15 potente de Aurora quinases, VX-680, bloqueia a progressão do ciclo celular e induz a apoptose em uma faixa diversas de tipos de tumor humano. Este composto causa profunda inibição de crescimento de tumor em uma varie- dade de modelos de xenoenxerto in vivo, induzindo à regressão de leucemi- a, tumores de cólon e pancreáticos em doses bem toleradas (Harrington EA, 20 Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-lídeogun AO, Nakayama T- Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, um inibidor de molécula pequena potente e seletivo das aurora quinases, suprime o crescimento de tumor in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-
267. Outro novo inibidor do ciclo celular, JNJ-7706621, mostrou potente ini- 25 bição de diversas quinases dependentes de ciclina (CDK) e Aurora quinases e seletivamente bloqueou a proliferação de células de tumor de várias ori- gens, porém foi em torno de 10 vezes menos eficaz na inibição do cresci- mento de célula humana normd in vitro. Em células de câncer humano, tra- tamento com JNJ-7706621 inibiu o crescimento celular independente de 30 p53, retinoblastoma, ou estado de P-glicoproteina; apoptose ativada; e for- mação de colônia reduzida. Em baixas concentrações, JNJ-7706621 tornou mais lento o crescimento de células e em concentrações mais elevadas in-
" duziu a citotoxicidade.
A inibição de atividade de CDKI quinase, alterou o estado de fosforilação de CDKI, e interferência com substratos a jusante, * tais como retinoblastoma foi também mostrada em células humanas após tratamento com fármaco.
JNJ-7706621 retardou a progressão através de G1 5 e interrompeu o ciclo celular na fase G2-M (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger \N\N, Napier C, Jolliffe L, Middleton AS, The in vitro e in vivo effects of JNJ- 7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases e aurora kinases, Can- cer Res., (2005) 65:9038-9046). Efeitos celulares adicionais devido à inibi- lO ção de Aurora quinases incluiram endoreduplicação e inibição de fosforila- ção de histona H3. Em um modelo de xenoenxerto de tumor humano, diver- sas escalas de dosagem intermitente foram identificadas que produziram à significante atividade antitumor.
Todavia outro alvo dos compostos da invenção é a quinase 1 " 15 dependente de fosfoinositida (PDKI). A PDKI fosforila e ativa um sub-grupo da família de AGC proteína quinase, compreendendo as isoformas PKB, SGK, S6K e PKC.
Estas quinases estão envolvidas na trilha de transdução de sinal PI3K e controle de funções celulares básicas, tais como sobrevivên- cia, crescimento e diferenciação.
A PDKI é desse modo um importante regu- 20 lador de diversos efeitos metabólicos, proliferativos e de sustentação da vi- da.
Doenças causadas por proteína quinases, tal como PDKI, são caracterizadas por atividade anômala ou hiperatividade de tais proteina qui- nases.
A atividade anômala refere-se ou a: (1) a expressão em células que 25 usualmente não expressam estas proteína quinases; (2) expressão de qui- nase aumentada que resulta em proliferação celular indesejada, tal como o câncer; (3) atividade de quinase aumentada que resulta em proliferação ce- lular indesejada, tal como o câncer, e/ou em hiperatividade das correspon- dentes proteína quinases.
A hiperatividade refere-se ou à amplificação do 30 gene que codifica uma certa proteína quinase ou à geração de um nível de atividade que pode estar correlacionado com uma doença de proliferação celular (isto é, a severidade de um ou mais sintomas da doença de prolifera-
" ção celular aumenta com nivel de quinase crescente), a biodisponibilidade
H " de uma proteína quinase pode também ser influenciada pela presença ou
W ausência de um grupo de proteínas de Iigação desta quinase. No caso de PDKI, atividade anômala dos substratos PKB e S6K 5 desta quinase foi observada em um grande número de tipos de câncer que exibem mutação de ponto do gene PTEN, que resulta em proliferação des- controlada e uma taxa de sobrevivência aumentada. lnibidores de PDKI de- vem, portanto, mostrarem-se vantajosos no tratamento de células de câncer com AGC quinases constitutivamente ativadas. 10 Descrição da invenção É o objetivo da presente invenção fornecer novos inibidores de p70S6K, Aurora quinase e/ou PDKI úteis no tratamento de doenças hiper- . proliferativas, especialmente aquelas relacionadas com a hiperatividade das proteína quinases acima mencionadas, tal como o câncer em mamíferos, " 15 com superiores propriedades farmacológicas, tanto com respeito a suas ati- vidades, bem como suas características de solubilidade, depuração metabó- lica e biodisponibilidade. Como um resultado, esta invenção fornece novos compostos de carboxamida azaeterocíclica substituída e sais farmaceuticamente aceitá- 20 veis, soIvatos ou profármacos da mesma, que são inibidores de quinase e úteis no tratamento das doenças acima mencionadas- Os compostos são definidos pela fórmula (I): lR' y R2' R'-k>Áj' OY "NH, (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos, 25 em que: XéNouC-R', Y é NH, O ou ausente, R1éL1-R'_L2_R5-L3_R6,L1_R'_L2-R5ouL'-R4,
" R2', R2" cada, independentemente um do outro, são H, A, Hal, »" OH, OA, SH, CN, NH,, NO,, NHA, NH-L'-Ar, NHCOA, NHCO-L'-Ar, NH- . SO,A, NHSO,-L'-Ar, NHCONHA ou NHCONH-L'-Ar, L'-Ar, O- L'-Ar, L'-R', L 1, L 3 cada, independentemente um do outro, é uma ligação
5 simples, alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos com Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, etenila ou etinila, e/ou monossubstituídos com R4, e em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O ou S ou por um grupo -NH-, -N(LA)-, - 10 CONH-, -N(LA)COO-, -SO,- ou -NHCO-, R' é H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH,, NO, ou CN, R', R5, R6 cada, independentemente um do outro, são Ar, ou al-
. quila monocíclica tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O ou S e/ou por um " 15 grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N- ou -CH=CH-, e/ou em que o grupo CH de conexão pode ser substituído por um átomo de N, e que podem ser mono- ou dissubstituído por Hal ou LA, L' é -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO,-, -SO,NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, ou - 20 A-, Ar é um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S e 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de esque- leto, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, 25 CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH,, CONHA, CONA,, NHCOA, NHCO- NHA, NHCONH2, NHSO,A, CHO, COA, SO,NH,, SO,A e/ou SO,Hal, e em que um átomo de N do anel pode ser substituído por um átomo de O para formar um grupo de óxido de N, e em que no caso de um ciclo aromático bicíclico um dos dois anéis pode ser parcialmente saturado, 30 A é não ramificado ou ramificado linear ou alquila cíclica tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 po- dem ser substituídos por um átomo de O ou S e/ou por um grupo -NH-, -CO-
"- , -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, - NHCO- ou -CH=CH-, e em que »" 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e em que um ou dois
W grupos CH3 podem ser substituídos por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NH- COOH, NHCONH, ou CN, 5 LA é não ramificado ou ramificado, alquila linear tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, HaléF,Cl,Broul. Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro. 10 Acima e abaixo, os resíduos e parâmetros têm significados indicados para a fórmula (I), a menos que expressamente indicado de outro modo. Consequentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da fórmula (I) em que pelo menos um dos referidos resíduos tem um dos significados preferidos indicados abaixo. " 15 Hal denota flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor ou clo- ro- "A" denota, por exemplo, metila, além disso, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso, também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, l-etilpropila, hexila, 1-, 20 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2- etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2- trimetilpropila. "A" também denota alquila como definido acima, em que um ou dois grupos CH2 podetn ser substituídos por átomos de O ou S e/ou por gru- 25 pos NH, N(LA), CONH, NHCO ou -CH=CH- e/ou em adição, 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou CI, tais como, por exemplo, trifluorome- tila, pentafluoroetila, lj-difluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi. Em outros exemplos de "A", um ou dois grupos CH3 são substi- 30 tuídos por OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 ou CN, tais como, por exemplo, N,N'-dimetilaminoalquila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5- aminopentila, 3-aminometi|cjc|obuti|a ou cianoalquila.
m A cÍclico preferivelmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclo- .
W . pentila, cicloexila ou cicloeptila. "LA" denota não ramificado ou ramificado, alquila Iinear tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, isto é, metila, etila, propila, isopropila, butila, 5 isobutila, sec-butila ou terc-butila. "Ar" denota, por exemplo, não substituída fenila, naftila ou bifeni- la, além disso, preferivelmente, por exemplo, fenila, naftila ou bifenila, cada dos quais é mono-, di- ou trissubstituído por A, flúor, cloro, bromo, iodo, hi- droxila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, nitro, ciano. formila, 10 acetila, propionila, trifluorometila, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benzilóxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propil- sulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, feniísulfonamido, carboxi- la, metoxicarbonila, etoxicarbonila, aminocarbonila. "Ar" além disso, denota fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p- " 15 etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc- butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenita, o-, m- ou p-(N- metilaminocarbon il)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p- metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou 20 p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)feni1a, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p- fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p- (metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, mais preferivelmen- te 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dif!uorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 25 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5- dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6- clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetiiamino'fenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6- 30 trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4- aminofen ila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4- bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-
" acetamidofenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 3-amino"6-metilfienila, 3-cloro-4- 1
W acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila, (4-metoxifenil)metila, (3- . metoxifenil)metila, (4-metoxifenil)etila, (3-metoxifenil)etila. "Ar" além disso, preferivelmente denota 2-, 3- ou 4-fenila, 2-, 3- 5 ou 4-fenilmetila, 2-, 3- ou 4-feniletila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3- pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5- oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2- , 3- ou 4-piridila, 2-, 3- ou 4-piridilmetila, 2-, 3- ou 4-piridiletila, 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirazin-1- ou 4-ila, além disso, preferivelmente 10 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1 ,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5- ila, 3- ou 4-piridazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 2-, 3-, 4- ou 5- . isoindolila, 2-, 6, -or 8-purinila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- " 15 ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- ben- zisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, quinoxalin-2-, 3-, 4- ou 5-ila, 4-, 5-, ou 6-ftalazinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 20 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, mais preferivelmente 1,3-benzodioxol-2-, 4- ou 5-ila, tiofen-2- ou 3-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3- benzoxadiazol-5-ila, furan-2- ou 3-ila, 2,3-Di-hidro-benzofuran-2-, 3-, 4- ou 5- ila, cada dos quais é não substituído ou mais preferivelmente mono-, di- ou 25 trissubstituído, por exemplo, por oxigênio de carbonila, F, Cl, Br, metila, etila, propila, fenila, benzila, -CH2-cicjoexi|a, hidroxila, metóxi, etóxi, am ino, meti- lamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxila, metoxicarbonila, aminocarboni- la, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, acetamino, u reído, metilsul- fonilamino, formila, acetila, aminossulfonila e/ou metilsulfonila. 30 Os resíduos de "Ar" heterocíclicos podem também ser parcial- mente ou totalmente hidrogenados e também denotam, por exemplo, 2,3-Di- hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-Di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetra-hidro-2-
" ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-thienila, 2,3-Di-hidro-1-, -2- b ' , -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-Di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3- %
pirrolidinila, tetra-hidro-l-, -2- ou A-imidazolila, 2,3-Di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-l-, -3- ou A-pirazolila, 1,4-Di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4- 5 piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3-, 1-, 5- ou 6-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-l-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidrol-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-,-2-,-3-, 10 -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H- benzo-l ,4-oxazinila, mais preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4- metilenodioxifenila, 2,3-etilenedioxifenila, 3,4-etilenedioxifenila, 3,4-
- (difIuorometilenodióxi)fenila, 2,3-Di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2- oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-Di-hidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- ou " 15 -7-ila, além disso, preferivelmente 2,3-Di-hidrobenzofuranila, indan-l-, 2-, 4- ou 5-ila, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenila, tetra-hidrofuran-2- ou 3-ila ou 2,3-di- hidro-2-oxofuranila, cada dos quais é não substituído ou pode ser mono-, di- ou trissubstituído, por exemplo, por oxigênio de carbonila, F, Cl, Br, metila, etila, propila, fenila, benzila, -CH2-cic|oexi|a, hidroxila, metóxi, etóxi, amino, 20 metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxila, metoxicarbonila, aminocar- bonila, metilaminocarbonila, d imetilaminocarbonila, acetamino, ureído, metil- sulfonilamino, formila, acetila, aminossulfonila e/ou metilsulfonila.
Naqueles casos onde R1 é L1-R4_L2_R5 ou L'-R4-L2-R5-L3_R6, o resíduo R4 obviamente tem uma função em ponte, e é substituído pelos liga- 25 dores L1 e L2, independentemente de quaisquer outras substituições que ele possa ter.
O mesmo aplica-se ao resíduo R5 naqueles casos onde R1 é L1- R4-L 2-R5-L '_R'. Aqui R5 é substituído pelos ligadores L 2 e L 3, independente- mente de quaisquer outras substituições que ele possa ter. 30 Portanto, nestes significados de R' e R', Ar (= arila) torna-se ari- leno, e a alquila monocíclica torna-se alquileno monocíclico.
Por exemplo, fenila tornar-se-ia fenileno, piridila tornar-se-ia piridileno, e cicloexil cicloexi-
tam O termo "substituído" preferivelmente refere-se à substituição pelos substituintes acima mencionados, onde uma pIuralidade de diferentes graus de substituição é possível, a menos que de outro modo indicado. 5 Todos os sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros destes compostos, incluindo misturas dos mesmos em to- das as proporções, estão também de acordo com a invenção- Os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais centros de quiralidade.
Eles podem consequentemente ocorrer em várias formas enan- lO tioméricas e estar em forma racêmica ou oticamente ativa.
A invenção, por- tanto também refere-se às formas oticamente ativas (estereoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e hidratos e solvatos destes
Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoi- sômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros.
Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por me- didas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica, ou mesmo empregado no estado em que se encontra na sÍntese.
No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo.
Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, tais como as formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltar- tárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático, aminoácidos adequada- mente protegidos por N (por exemplo, N-benzoilprolina ou N- benzenossulfoniiprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos.
É também vantajosa a resolução de enantiômero cromatográfica com o auxílio de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitro- benzoiKenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados sobre sÍlica-gel). Eluentes adequados para este propósito são misturas solventes aquosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/ acetoni-
trila, por exemplo na proporção de 82:15:3. Um método elegante para a resolução de racematos contendo grupos de éster (por exemplo, acetil ésteres) é o uso de enzimas, em parti- cular, esterases. 5 Um grupo preferido de compostos de fórmula (1) conformam-se às fórmulas (ll) ou (Ill) YlR' R2 y lR1
"'>^>À' I I X
\ ~Nt ~ ~N > OY "NH2 (), ()íj ~NH, (ll ),
em que R2 tem o significado indicado para R2', R2" de fórmula (I), e R1, X e Y têm o significado indicado para a fórmula (I). Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a fórmula (ll). Outros preferidos são os compostos de Subfórmulas 1 a 39 de fórmulas (I), (ll) e (lll), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pro- fármacos dos mesmos, em que na Subfórmula 1 X é C-R3,
Y é NH, R' é H,
na Subfórmula 2
X é C-R',
Y é O, R' é H,
na Subfórmula 3 X é C-R',
Y é NH, R' é H,
R'é L'-R', R2', R2°' são H,
L1 é metileno,
na Subfórmula 4
X é N,
Y é NH,
5 na Subfórmula 5
X é N,
Y é O,
na Subfórmula 6
X é N,
Y é NH, R1éL1-R4wL2-R5ouL1-R4,
L1 é uma ligação,
na Subfórmula 7
X é N,
Y é NH, L 1 é metileno,
na Subfórmula 8
X é N,
Y é NH,
L 1 é metileno,
R2 é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 9
X é N,
Y é NH,
L 1 é metileno que é não substituído ou substituído com metila, aminometila, metoximetila, azidometila ou triazolilmetila, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino, na Subfórmula 10 X é N, Y é NH, L1 é metileno que é substituído com aminometila, na Subfórmula 11
X é N, Y é NH, L1 é metileno que é substituído com aminometila, R' é H, metóxi, etóxi ou amino,
5 na Subfórmula 12 X é N, Y é NH, R1éL1~R4,
L1 é metileno que é substituido com aminometila,
R2 é H, metóxi, etóxi ou amino, 10 na Subfórmula 13
X é N, Y é NH, R1éL1-R4-L2-R5ouL1-R4,
L1 é metileno que é não substituído ou substituldo com amino- y
15 metila, R' é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 14 X é N, 20 Y é NH, R'éL'-R'_L'-R'ouL'-R4, L1 é metileno, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 15 25 X é N, Y é NH, R1éL1-R'-L2-R5ouL'-R', L 1 é metileno, R2 é H, metóxi ou amino,
30 na Subfórmula 16 Xé N, Y é NH,
R' é L'-R', L 1 é metileno, R2 é H, metóxi ou amino, na Subfórmula 17 5 X é N, Y é NH, R'éL'-R', L1 é metileno, R' é fenila que é não substituída ou monossubstituída com Hal 10 ou CF3, ou dissubstituida com Hal, R2 é H, metóxi ou amino, na Subfórmula 18 X é N, Y é NH, 15 R'éL'-R4, L1 é metileno, R4 é fenila que é não substituída ou monossubstituída com Hal ou CF3, ou dissubstituída com Hal, R' é H, 20 na Subfórmula 19 X é N, Y é NH, R1éL1-R4mL2_R5,.
L1 é metileno, ' 25 R4 é fenila, L' é NHCO ou NHCONH, R' é H ou metóxi, na Subfórmula 20 X é N, 30 Yé NH, R1éL'-R'-L'-R', L 1 é metileno,
R4 é fenila, L' é NHCO ou NHCONH, R5 é fenila que é não substituida ou mono- ou dissubstituída com Hal, 5 R' é H ou metóxi,
na Subfórmula 21 X é N, Y é NH, R'éL1-R'-L2~R5,
L 1 é metileno, R4 é fenila, L' é NHCO, R5 é fenila que é não substituída ou mono- ou dissubstituída com
Hal, R' é H ou metóxi,
na Subfórmula 22 X é N, Y é NH, R'éL'-R'-L'_R5,
L1 é metileno, R4 é fenila, L' é NHCO ou NHCONH, R5 é fenila que é não substitulda , ou mono- ou dissubstituída com Hal, R' é H,
na Subfórmula 23
X é N, R'éL'-R'-L'-R5,
R' é fenila,
R5 benzo-1,3-dioxolila,
na Subfórmula 24 X é N,
L1 é metileno que é não substituído ou substituído com amino- metila, (metil-amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila, etila, 2-hidroxietila, metoximetila, 2-(dimetil-amino)etila, (etil-amino)metila, 2-(metóxi)etila, 2-(alil- 5 metil-amino)etila, ((terc. butil-óxi-carbonil)-metikamino)metila, 2-(pirrolidin-1- il)etila, 2-(azetidin-1-il)etila, 2-(piperidin-1-il)etila ou 2-(piperazin-1-il)etila, na Subfórmula 25 X é N, Y é NH, L 1 é metileno que é não substituído ou substituído com (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila, na Subfórmula 26 X é N, Y é NH, R'éL'-R'_L'_R5, R4 é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-,
na Subfórmula 27 X é N, Y é NH, R1éL1-R'-L2-R5, R4 é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é Ar que é não substituído ou substituído como definido para
Ar na reivindicação 1, na Subfórmula 28 X é N, Y é NH, R1éL1-R4_L2-R5,
R' é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R' é fenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila, pirazolila ou tiazolila, to-
dos os quais são não substituldos ou substituídos como definido para Ar na reivindicação 1, na Subfórmula 29 X é N, 5 Y é NH, L 1 é metileno que é não substituído ou substituído com amino- metila, (metil-amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila, etila, 2-hidroxietila, metoximetila, 2-(dimetil-amino)etila, (etil-amino)metila, 2-(metóxi)etila, 2-(alil- metil-amino)etila, ((terc. butil-óxi-carbonil)-meb1-amino)metila, 2-(pirrolidin-1- 1O il)etila, 2-(azetidin-1-il)etila, 2-(piperidin-1-il)etila ou 2-(piperazin-1-il)etila, R2 é H ou metóxi, na Subfõrmula 30 X é N, Y é NH, L1 é metileno que é não substituído ou substituído com (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila, R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 31 X é N, Y é NH, R1éL'-R'_L'_R5, R' é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 32 X é N, Y é NH, R1éL1-R'_L2_R5, R4 é fenila,
L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R' é Ar que é não substituído ou substituído como definido para
Ar na reivindicação 1,
R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 33 X é N, Y é NH, 5 R'éL'-R'_L'-R', R4 é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCHz-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é fenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila, pirazolila ou tiazolila, to- dos os quais são não substituídos ou substituídos como definido para Ar na reivindicação 1, R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 34 X é N, Y é NH, R' é L'-R'-L'-R', L' é metileno que é não substituído ou substituído com (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila, R' é fenila, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é Ar que é não substituído ou substituído como definido para Ar na reivindicação 1, R' é H ou metóxi, na Subfórmula 35 X é N, Y é NH, R1éL1-R4, R'é L'-Ar, na Subfórmula 36 X é N, Y é NH, R1éL1-R', L' é uma Iigação,
na Subfórmula 37 X é N, Y é NH, R'é L'-R4,
5 R' é piperidinila, na Subfórmula 38 X é N, Y é NH, R'éL'-R', 10 R' é piperidinila, R'é L'-Ar, L' é uma ligação, na Subfórmula 39 X é CH, " 15 Y é NH, R1éL'-R', L1 é metileno que é substituído com aminometila, (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila ou 2-aminoprop-2-ila, R' é fenila que é não substituído ou substituído como definido 20 para Ar na reivindicação 1, R2 é H, metóxi, metila, etila, hidroximetila, metoximetila ou ciano, e os resíduos restantes têm o significado como indicado para a fórmula (I) acima.
Em compostos mais preferidos de subfórmulas 19, 20, 21, 22, 25 23, 26, 27, 28, 31, 32, 22 ou 34 de fórmula (I), (ll) ou (Ill), R' é meta-fenileno.
Os compostos especialmente preferidos de acordo com a fórmu- la (I), (ll) e/ou fórmula (lll) incluem aqueles listados nas tabelas 1, 2 e 3 abai- xo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos.
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Os compostos números 191, 192, 198, 200, 203, 218, 220, 226, 227, 232, 260, 289, 290, 311, 318, 327, 328, 346, 354, 378, 393, 402, 407, 410, 413, 417, 439, 451, 455, 460, 468, 479, 480, 481, 504, 509, 513, 522, 523, 533, 534, 536, 740 e 741 foram omitidos intencionalmente da Tabela 2. Tabela 3 ~O gO~ f çr"' Ç O^ hnj~nh, HNmNH, L"N^jj L"N^-i) icí" iiòNH, H,N"O h,n^o H,N^O H,N"O JO bO "O ^O
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Onde tautomerismo, por exemplo, tautomerismo de ceto-enol, de compostos da presente invenção ou seus profármacos pode ocorrer, as for- mas individuais, por exemplo, a forma ceto ou enol é reivindicada separa- 5 damente, e juntas como misturas em qualquer proporção.
O mesmo aplica- se para estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, adaptadores e similares.
Se desejado, isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia líquida.
O mesmo 10 aplica-se para enantiômeros, por exemplo, usando fases estacionárias qui- rais.
Adicionalmente, enantiômeros podem ser isolados convertendo-os em diastereômeros, isto é, acoplando-os com um composto auxiiiar enantiome- ricamente puro, subsequente separação dos resultantes diastereômeros e clivagem do resíduo auxiliar.
Alternativamente, qualquer enantiômero de um 15 composto da presente invenção pode ser obtido de sÍntese estereosseletiva usando materiais de partida oticamente puros.
Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato, ou um solvato de um sal.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de 20 bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.
Em casos onde os com- postos da presente invenção contêm um ou mais grupos acídicos ou bási- cos, a invenção também compreende seus correspondentes sais farmaceu- ticamente ou toxicologicamente aceitáveis, em particular, seus sais farma- 25 ceuticamente utilizáveis.
Desse modo, os compostos da presente invenção que contêm grupos acidicos podem estar presentes em forma de sal, e po- dem ser usasdos de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de me- . tal de álcali, sais de metal alcalinoterroso ou como sais de amônio- Exem- pIos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais 30 de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos.
Compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos,
isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes em forma de sal, e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos ade- quados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfóri- 5 co, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônio, ácido naftalenodissulfônico, ácido oxáiico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido 10 sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cÍtrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção simulta- neamente contêm grupos acídicos e básicos na molécula, a invenção tam- bém inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas 15 (zwiteríons). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos habituais que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, con- tatando estes com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em um soIvente ou dispersante, ou por troca de ânion ou troca de cátion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente 20 invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamen- te adequados para uso em produtos farmacêuticos, porém que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a presente invenção refere-se composições farma- 25 cêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um com- posto de profãrmaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou soIvato do mesmo como um ingrediente ativo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
. "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes a- 30 tivos, e um ou rnais ingredientes inertes que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de rea- ções ou interações de um ou mais dos ingredientes.
Consequentemente, as Composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer com- posição feita misturando-se um composto da presente invenção e um veícu- 5 lo farmaceuticamente aceitável.
A Composição farmacêutica da presente invenção pode adicio- nalmente compreender um ou mais outros compostos como ingrediente ati- vos, tais como um ou mais compostos adicionais da presente invenção, ou um composto de profármaco ou outros inibidores de p70S6K. 10 As composições farmacêuticas incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, in- tramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer caso dado de- penda da natureza e severidade das condições que estão sendo tratadas e 15 da natureza do ingrediente ativo.
Elas podem ser convenientemente apre- sentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos mé-
. todos bern conhecidos na técnica de farmácia.
Em uma modalidade, os referidos compostos e composição far- macêutica são para o tratamento de câncer, tais como câncer do cérebro, 20 pulmão, cólon, epidermoide, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeça, pescoço, renal, dos rins, figado, ovário, próstata, colorre- tal, uterino, retal, esofágico, testicular, ginecológico, da tireoide, melanoma, malignidades hematológicas tais como leucemia mielogenosa aguda, mielo-- ma múltiplo, leucemia mieiogenosa crônica, leucemia de célula mieloide, 25 glioma, sarcoma de Kaposi, ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos.
Preferivelmente, o câncer a ser tratado é selecionado de câncer de mama, colorretal, pulmão, próstata ou pancreático ou glioblastoma.
A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo
- com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento 30 de doenças hiperproliferativas relacionadas com a hiperatividade de p70S6K, bem como doenças moduladas pela cascata de p70S6K em mamí- feros, ou distúrbios med iados por proliferação aberrante, tal como o câncer e inflamação.
A invenção também se refere a um composto ou composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuti- 5 camente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, profármaco ou hidrato do mesmo, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, o referido composto ou composição farma- cêutica é para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo em angi- lO ogênese de tumor, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, doença do intestino inflamatório, aterosclerose, doenças da pele, tais como psoríase, eczema, e esclerodema, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prernaturidade e degeneração macular relacionada com a idade.
Esta invenção também refere-se a um composto ou composição 15 farmacêutica para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero que - compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um
- sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com uma quantidade de outro produto terapêutico anticâncer, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou profármaco, e do pro- 20 duto quimioterapêutico são juntos eficazes na inibição do crescimento celular anormal.
Muitos produtos terapêuticos anticâncer são atualmente conheci- dos na técnica.
Em uma modalidade, o produto terapêutico anticâncer é um produto quimioterapêutico selecionado do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabóiitos, antibióticos de intercala- 25 ção, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzirnas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti- hormônios, inibidores de angiogênese, e antiandrogênios.
Em outra modali- . dade, o produto terapêutico anticâncer é um anticorpo selecionado do grupo
· que consiste em bevacizumab, anticorpos específicos de CD40, chTNT-1/B, 30 denosumabe, zanolimumabe, anticorpos específicos de IGFI R, lintuzumabe, edrecolomabe, WX G250, rituximabe, ticilimumabe, trastuzumabe e cetuxi- mabe.
Em ainda outra modalidade, o produto terapêutico anticâncer é um inibidor de outra proteina quinase, tal como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, d- yrk2, epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfrl, Vegfr2, Vegfr3 (também conhe- cida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plkl, RSKI, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-AIK, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAKI, LimK, Flt-3, 5 PDKI e Erk.
Esta invenção também se refere a um método para inibir o cres- cimento celular anormal em um mamífero, ou tratar um distúrbio hiperprolife- rativo que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou 10 solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com terapia de radiação, em que as quantidades do composto, sal, soIvato, ou profármaco, está em combinação com a terapia de radiação eficaz na inibição de crescimento celular anormal, ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamifero.
Técnicas para a administração de terapia de radiação são conhecidas na arte, e estas
, 15 técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita.
A admi- nistração de um composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
Acredita-se que os compostos da pre- sente invenção possam tornar as células anormais mais sensíveis ao trata- mento com radiação, para os propósitos de morte e/ou inibição do cresci- 20 mento de tais células.
Consequentemente, esta invenção também se refere a um mé- todo para sensibilização de células anormais em um mamífero para o trata- mento com radiação que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente 25 aceitável ou solvato ou profármaco do mesmo, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anormais para o tratamento com radiação.
A quan- tidade do composto, sal, ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os métodos para determinação das quantidades eficazes de tais
- compostos descritos aqui.
A invenção também se refere a um método para a 30 inibição de crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, a profármaco do mesmo, ou um derivado isotopicamente rotulado do mesmo, e uma quantidade de um ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
Em uso prático, os compostos da presente invenção podem ser 5 combinados como o ingrediente ativo em mistura Íntima com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica conven- cionais.
O veiculo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa)- Na preparação das composições para 10 a forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, conservantes, agentes colorantes, e similares.
No caso de preparações líquidas, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e so-
_ 15 luções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desin- tegrantes e similares.
No caso de preparações sólidas orais, a composição pode tomar formas tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas às prepa- 20 rações líquidas.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e capsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente emprega- dos.
Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquo- 25 sas ou não aquosas padrão.
Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo.
A percentagem de composto ativo nestas composições pode, de fato, ser variada e pode conveniente- mente ser entre cerca de 2 porcento a cerca de 60 porcento do peso da uni- dade.
A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamen- 30 te úteis é tal que uma dosagem eficaz seja obtida.
Os compostos ativos po- dem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares, podem também conter um aglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido alginico; um Iubrificante tal 5 como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, lac- tose ou sacarina.
Quando uma forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima mencionado, um veículo líquido tal como um óleo graxo- Vários outros materiais podem estar presentes como revesti- lO mentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem.
Por exem- plo, os comprimidos podem ser revestidos com goma Iaca, açúcar ou am- bos.
Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um pigmento e um aromatizante tal como sabor cereja ou laranja.
Os compostos da presente invenção podem também ser admi- nistrados parenteralmente.
Soluções ou suspensões destes compostos ati- vos podem ser preparadas em água, adequadamente misturadas com um tensoativo tal como hidroxipropilcelulose.
Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, poIietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óIeos.
Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas prepara- ções contêm um consemante para prevenir o crescimento de micro- organismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação. de improviso de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Em todos os ca- sos, a forma deve ser estérii e deve ser fluída até o ponto em que exista fácil aplicabilidade com seringa.
Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos.
O veículo pode ser um SO1- vente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas ade- quadas dos mesmos, e óleos vegetais.
Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente urn humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção.
Por exemplo, oral, retal, tópica, pa- renteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares, pode ser empregada.
As for- 5 mas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis, e similares.
Preferivel- mente, os compostos da presente invenção são administrados oralmente.
A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregado pode variar dependendo do composto particular empregado, o modo de administração, 10 da condição que está sendo tratada e a severidade da condição que está sendo tratada.
Tal dosagem pode ser determinada facilmente por uma pes- soa versada na técnica.
Quando tratando ou prevenindo câncer, inflamação OLl outras doenças proliferativas para as quais os compostos da presente invenção são
, 15 indicados, geralmente resultados satisfatórios são obtidos quando os com- postos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente administrados como uma dosagem diária única.
Para os mamíferos maiores, a dosagem diária total é de cerca de 0,1 20 miligrama a cerca de 1000 miligramas, preferivelmente de cerca de 0,2 mili- grama a cerca de 50 miligramas.
No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total geralmente será de cerca de 0,2 miligrama a cerca de 200 miligramas.
Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideaí. 25 A invenção também se refere a um grupo (kit) compreendido de pacotes separados de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a in- venção ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e 30 b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medi- camento.
O grupo compreende recipientes adequados, tais como caixas,
frascos individuais, bolsas ou ampolas.
O conjunto pode, por exemplo, com- preender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos 5 mesmos em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um outro in- grediente ativo de medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.
Seção Experimental Algumas abreviações que podem aparecer neste pedido são como segue: Abreviações Designação r" ACN Acetonitrila ATP Trifosfato de adenosina b Pico amplo BSA Albumina de soro bovino CDl N,N-Carbonildiimidazol d Dubleto DBU 1,8-diazabic iclo[5,4,0]undec-7-eno DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano dd Dubleto de dubletos DIPEA N,N-Di-isopropi]etilamina DMEM Meio de Eagle Modificado da Dulbecco DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DTT Ditiotreitol EDCI Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida EDTA Ácido etilenodiaminatetraacético equiv.
Equivalentes Et Etila h Hora HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico Ho8t l-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia líquida de pressão elevada
Designação IPA Álcool isopropílico LC/MS Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa L1HMDS Hexametildissilazida de Iítio m Multipleto M Íon molecular m/z Proporção de massa para carga Me Metila min Minuto MS Espectrometria de massa N Normal (unidade de concentração) NMO N-óxido de 4-metilmorfolina RMN Ressonância Magnética Nudear PG Grupo de proteção psi Libras por polegada quadrada q Quarteto (ou quarteto) Rf Fator de retenção RPMI Serie de meios Roswell Park Memorial lnstitute TA Temperatura ambiente T, Tempo de retenção S Singleto Terc Terciário TFA Ácido trifluoroacético THAB Brometo de tetra-hexilamônio THF Tetra-hidrofu rano TLC Cromatografia de Camada Fina TRIS tris(hidroximetil)aminometano TSOH Ácido p-toluenossulfônico UV Ultravioleta VlS Visível Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando materiais apropriados e são também exemplificados pelos seguintes exem- plos específicos.
Além disso, utilizando os procedimentos descritos aqui, em con- junção com alguém com experiência ordinária na técnica, mais compostos da presente invenção reivindicados aqui podem ser prontamente prepara- dos, Os compostos ilustrados nos exemplos não deve, entretanto, ser cons- 5 truídos como formadores do único gênero que é considerado como a inven- ção.
Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compos- tos da presente invenção.
Aqueles versados na técnica prontamente enten- derão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compos- lO tos.
Os presentes compostos são geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos acima.
As bases livres de amina correspondentes aos sais isolados podem ser ge- radas por neutralização com uma base adequada, tais como hidrogenocar-
r 15 bonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e extração da base livre de amina liberada em um solvente or-
- gânico, seguido por evaporação.
A base livre de amina, isolada desta manei- ra, pode ser também convertida em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição do ácido apro- 20 priado e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização.
A invenção será ilustrada, porém não Iimitada, por referência às modalidades específicas descritas nos seguintes esquemas e exemplos- A menos que de outro modo indicado nos esquemas, os variáveis têm o mes- mo significado como descrito acima. 25 A menos que de outro modo especificado, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outras purifi- cações.
A menos que de outro modo especificado, todas as temperaturas são expressadas em °C e todas as reações são conduzidas em temperatura ambiente.
Compostos foram purificados por cromatografia de sÍlica ou HPLC 30 preparativa.
A presente invenção também refere-se aos processos para fa- bricação dos compostos de fórmulas (I), (ll), (lll) e subfórmulas 1 - 39 bem
WNW# como aquelas descritas nas tabelas 1, 2 e 3, de acordo com os exemplos de trabalho e esquemas descritos a seguir. Em particular, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em que X é N e Y é NH, e todos os outros substituintes têm o significado como definido para fórmula (I) na reivindicação 1, em que um composto de ácido carboxílico de fórmula (klll) o R2' / x "" < '>m> oy ~oh (l-lll), é reagido com LA-OH para o correspondente éster de LA carboxílico de fór- mula (IAI)
O R2' / X ,,2" -L-_ ~ ~N/ oy ~o(la) (I-ll), que é em seguida reagido com H2N-R1 para um composto de fórmula (l-l) y/R' R2'
I X "<,A-J O"l ~O(LA) (I-I), que é finalmente convertido para a amida carboxílica de fórmula I lR' y R2' / x '"<,AJ o"i "NH2 (I),
Procedimentos Sintéticos Gerais Esquema 1 Esquema 1 ilustra a rotina geral usada para a síntese de Exem- plos 1 - 49 de acordo com a subfórmula (la) de fórmula (I): ÁiLNHH, so, , McOH n:NH 1) POCl, ,dipea, dce hn"r' N^n« " L^n"j 2) h,n-r' 7· ] " "n hop o >j^o " i^Nij Fórmula (le) Fórmula (ld) ~0 ^0 Fórmula (lc) r' NaOH, McOH ~ hn" cd , NH,OAc, dmso hn"r' " I "¥"n . ~^n<j I ~i "n n") ho^"o Fórmula (Ib) H,N ^0 Fórmula (la) 5 em que R1 tem o significado como definido para fórmula (I) acima. Consequentemente, a presente invenção refere-se a um proces- so para a preparação de compostos de fórmula (Ja), em que um éster de fórmula (Id) é reagido com H2N-R1 em um composto amina de fórmula (lc), 10 que é então saponificado em um ácido carboxílico de fórmula (lb), que é fi- nalmente convertido para uma carboxamida de fórmula (la). Esquema 2 Esquema 2 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de Exem- plos 53 - 56 de acordo com a fórmula (I): Br r' HNwR' hµ-r', k2co3 hn" l1oh b" u 7n") i-PrOH I ~ ~ Dioxano, H,O I w ~ i n") ~ cn ~jA-N"j Fórmula (lh) Cn Hfd ^%
M 15 Fórmula 09) Fórmula (lt) em que R' tem o significado como definido para fórmula (I) acima.
Consequentemente, a presente invenção, além disso, refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (If), em que um composto de fórmula (lh) é reagido com H2N-R1 em um composto amina de fórmula (lg), que é então convertido para uma carboxamida de fórmula (lf).
Esquema 3 Esquema 3 ilustra a rotina de sÍntese usada para a sÍntese de 5 Exemplos 57 - 75 de acordo com a fórmula (I): I : !::"Hlqo.¢H,s?:" lL?A~j!" '"q'"'°'. °"içç:' ,::':, - HO^O HO^Q ~ A~ Fórmula (Iq) O "O Fórmula (lp) Fórmijla (lo) hn"r' hn-r' hn"r' CDl. nh,oac, l1oh . ~~A dmso ~>A o?N>^r^N h,o,thf l| "' "n '· Ó " "n I ^n""j ~^N"j ~i^N"j "o^o ho^o hµ^o Fôrmula (ln) Fórmula (lm) Fórmula (lk) Zn, HOAC HN"R' R HN"R' " Hj'l I ^ "n ^ I ^ "N i N"-J I N"J Hjj" "O H,N^Q Fórmula (lj) Fórmula (li) em que R é H, A, L'-Ar, COA, CO-L'-Ar, SO2A, SO,-L'-Ar, CONHA ou CO- NH-L'-Ar, e A, L', Ar e R' têm o significado como de'finido para fórmula (l) acima. 10 Consequentemente, a presente invenção, além disso, refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (Ii), em que um éster de fórmula (lo) é reagido com H2N-R' em um composto amina de fór- mula (ln), que é então saponificado em um ácido carboxílico de fórmula (lm), que é também convertido para uma carboxamida de fórmula (lk), que é en- 15 tão reduzida para um composto de fórmula (lj), que é finalmente convertido . para um composto de fórmula (jj). Esguema 4 Esquema 4 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de exem- plos 255, 275, 281, 286, 300, 319, 322, 333, 338, 353, 366, 370, 379, 403, 20 405, 462, 486, 510, 529 e 712 de acordo com a fórmula (I):
I b I ~ SQCl, I ~ (Boc).,O m b O,N ~^r"c0,H MKOH O,N COPe TE/jTHF O,N " ^r"c0pe NH, NH. YH " boc DIBAL-H r' | " HCl —· O,N ^j" OH NaH.hkl . O,NO~
F
THF NH NH l f bac boc Ç^% tNO, tT NH, <ij I~ Cl-quinõzallna HNO ^ HN ^~"0" O,N ^r~"°" R^ »P McCjH N "~ ~
CO NH, "N"~i> M,O ^0 H,NÀ=O CrNH, H; KCO,H G#J^' u u Pd£ HN0" HNQ" Il nj, ,: 'oc,Ho8t
N H,N ^0 "N"~"A H,N ^0 a) metil éster de ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoico A uma soIução de ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoico (20,00 g; 95,15 mmols; 1,00 eq.) em MeOH (300 mL) foi adicionado cloreto 5 de tionila (50,00 ml; 761,22 mmols; 8,00 eq.) a 0 °C lentamente. Em segLlida, a mistura foi aquecida para temperatura arnbiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi evaporada e o produto bruto foi purificado por croma- tografia rápida sobre sílica-gel (MeOH: DCM = 15:85) para obter 20 g do composto do título. LCMS [225 (M"1)].
W 10 b) metil éster de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propanoico A uma mistura de 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de metila " (1,00 g; 4,46 mmols; 1,00 eq.) e N,N-dietiletanamina (1,88 ml; 13,38 mmols; 3,00 eq.) em THF (30 mL ) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,17 g; 5,35 mmols; 1,20 eq.) em pequenas porções. A mistura reacional foi agi- 15 tada durante a noite. O sal de TEA precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida sobre sÍlica-gel com 30°/o de EtOAc/Hexanos como o eluente para fornecer 1,4 g do com- posto do titulo. LCMS [325 (M"1)]. c) terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-1-(3-nitrofenil)propil]-carbâmico 5 À solução de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3- nitrofenil)propanoato de metila (26,00 g; 80,16 mmols; 1,00 eq.) em THF a- nidroso (200 mL) foi adicionado hidrido(di-isopropil)alumlnio (280,58 ml; 1,00 M; 280,58 mmols; 3,50 eq.) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 5 horas. Em seguida, ela foi deixada aquecer para temperatura ambiente e 10 agitada durante mais 15 horas. A reação foi saciada com água e extraída com éter. A camada etereal foi lavada com água, salmoura e secada sobre MgSO4. O soIvente foi removido e o produto bruto foi purificado por croma- tografia rápida sobre sÍlica-gel (EtOAc:Hex = 20:80 a 50:50) para obter 22 g de produto ceroso. LCMS [196 (M-BOC].
. 15 d) 3-Metóxi-1-(3-nitrofenil)-propilamina A uma solução de [3-hidróxi-1-(3-nitrofenil)propü]carbamato de - terc-butila (2 g; 6,75 mmols; 1,00 eq.) em THF anidroso (10 mL) foi adiciona- do NaH (567 mg; 14,17 mmols; 2,10 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada duran- te 20 minutos e iodometano (1,53 g; 7,42 mmols; 1,10 eq.) foi ad icionado. A 20 mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Após preparação, o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sÍlica-gel (EtOAc: Hex = 1:4) para fornecer 1,5 g de [3-metóxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de terc- butila- A uma solução de [3-metóxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de 25 terc-butila (1,5 g; 4,83 mmols; 1,00 eq.) em MeOH (2 mL) foi adicionado clo- reto de hidrogênio (12,08 ml; 4,00 M; 48,33 mmols; 10,00 eq-). A mistura foi € agitada durante 2 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi diluído com EtOAC, lavado com solução de K2CO3, secado e concentrado. O pro- duto bruto (1,0 g) foi usado como tal para a próxima reação sem purificação. 30 LCMS [211 (M"1)]- e) 4-[1-(3-Amino-feni|)-3-metóxi-propi|amino]¶uinazo|ina-8-carboxamida Uma mistura de 4-cIoroquinazolina-8-carboxilato de metila (1,0 g; 4,49 mmols, 1,0 eq.), 3-metóxi-1-(3-nitrofenil)propan-1-amina (1. 038 g; 4,94 mmols; 1,10 eq.) e trietilamina (3,16 ml; 22,46 mmols; 5,00 eq.) em ace- tonitrila (20 mL) foi agitada durante a noite a 60 'jC. O solvente foi removido e 4-{[3-metóxi-1-(3-nitrofeni1)propi|]amjno}quinazo|ina-8-carboxi|ato de metila bruto (1,744 g) foi usado para a próxima reação. A uma solução de 41[3-metóxi-1-(3-nitrofeni|)propi|]amino} qui- nazolina-8-carboxilato de metila (1,74 g; 4,40 mmols) em metano! foi adicio- nada amônia metanólica (7N) (30,00 ml; 7,00 M; 210,00 mmols) e agitada durante 3 dias. Material insolúvel foi removido por filtração e concentrado. A 4-{[3-metóxi-1-(3-nitrofeni|)propil]amino}quinazo|ina-8-carboxamida bruta (1.5 g) foi usada para a próxima reação sem outra purificação. A uma solução de 4-{[3-metóxi-1-(3-nitrofeni|)propi|]amino}quinazo|ina-8-carboxamida (1,5 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono ativo (400 mg) e a mistura foi hidrogenada a 275,5 KPa (40psi) durante 4 horas. Filtrada atra- vés de uma almofada de celite e o soIvente foi removido. O produto bruto (1,2 g) foi usado como tal para formação de amida. LCMS [352 (M+1)]. Esquema 5 Esquema 5 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de Exem- plos 189, 196, 208, 209, 212, 215, 219, 223, 228, 233, 249, 252, 254, 265, 273, 287, 296, 313, 314, 332, 335, 360, 361, 363, 365, 391, 392, 399, 418, 422, 437, 450, 458, 490, 493, 495, 500, 524, 527, 664, 695, 697, 698, 700, 703, 704 de acordo com a fórmula (I) l O,, 1}TSCI.TEA j HC' O,N I · O,N^l~NR,R, r 2)R,R,NH k ,, boc boc <~^ NO, CrN C, C)-guinozaláne r NH, NR,R, ' HNNR,R, HNNR,R, C),N I TEA McOH
ÇÇ N H, N ~1 ~1 I N»~-» fVi,O^=O H ,N~Q Pd/C H, P HY" q;rS, "NR,R% .A,ÇO.H 'N çr¶r^' HNNR,R, 11~ NJ ' : EDC. F108t H,n^o CcjH ,NO
Amida de ácido 4-[1-(3-amino-feni|)-3-pirro|idin-1-il-propi1amino]-quinazo|ina- 8-carboxílico H2N>t> <-CJ HNN"\,
N( I «n-ÁO H,N"O
A uma solução de [3-hidróxi-1-(3-nitrofenil)propil}carbamato de 5 terc-butila (4,00 g; 13,50 mmols; 1,00 eq.) em DCM anidroso (15 mL) e N,N- dietiletanamina (2,82 ml; 20,25 mmols; 1,50 eq.) a 0 °C foi adicionado gota a gota cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (3,09 g; 16,20 mmols; 1,20 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas.
Após prepa- ração, o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre sÍlica-gel 10 (EtOAc:Hex de 10:90 a 20:80) para fornecer 5,5 g do 4- . metilbenzenossulfonato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-
- nitrofen il)propi!a.
A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-(3-nitrofenil)propda (2,00 g; 4,44 mmols; 1,00 eq-) 15 em THF (10 mL) foi adicionada pirrolidina (3,73 ml; 44,39 mmols; 10,00 eq-) e a mistura foi agitada durante a noite.
Após concentração, o produto oleoso foi usado para a próxima reação sem qualquer purificação- A uma solução de [1-(3-nitrofeni|)-3-pirro|idin-1-i|propi|]carbamato de terc-butila (1,4 g,72 mg: 4,00 mmols) em MeOH (2 mL) foi adicionado clo- 20 reto de hidrogênio (15,00 ml; 4,00 M; 60,00 mmols) em dioxano.
A mistura foi agitada durante 2 horas.
Após remoção do solvente, o resíduo foi sus-
6 penso em EtOAC e lavado com K2CO3 saturado.
Secado, concentrado.
A 1- (3-njtrofenil)-3-pjrrojidin-1-ilpropan-1-amina crua (900 mg) foi usada como tal para a próxima etapa.
LCMS [250 (M+H]. 25 Uma mistura de 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metila (891 mg; 4,00 mmols; 1,00 eq) em acetonitrila (20 mL), 1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin- 1-ilpropan-1-amina (997 mg; 4,00 mmols; 1,00 eq.) e trietilamina (2,81 ml;
20,00 mmols; 5,00 eq.) foi agitada durante a noite.
O sóIido precipitado foi filtrado e secado.
O 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1- ilpropil]amino}quinazohna-8-carboxilato de metila cru (1,654 g) foi usado para a próxima reação. 5 Uma suspensão de 4-{[1-(3-nitrofeni|)-3-pirro|jdin-1-i|propi|]- amino}quinazolina-8-carboxilato de metila (1 654,83 mg; 3,80 mmols; 1,00 eq.) e amônia (16,29 ml; 7,00 M; 114,00 mmols; 30,00 eq.) em MeOH foi agitada durante 2 dias.
Após concentração, a (1,3g) 4-{[1-(3-nitrofenil)-3- pirro|idin-1-ilpropi|]-amino}quinazo|ina-8-carboxamida foi obtida. 10 A uma solução de 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1- ilpropil]amino}quinazolina-8-carboxamida (1,22g; 2,90 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado paládio sobre carbono ativado (200 mg) e a mistura foi hidrogenada sob H2 durante a noite a 275,5 KPa (40 psi). Filtrada através de uma almofada de celite e o solvente foi removido.
O produto foi triturado com
. 15 EtOAc, o sólido foi filtrado e secado para obter 0,95 g do composto do título puro.
A amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il- propilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico intermediária foi usada para a prepa- ração de exemplos 360, 418, 422, 524, 697. 20 Esguema 6 Esquema 6 ilustra a rotina geral usada para a síntese de exem- plos 240, 244, 246, 247, 250, 261, 266, 272, 280, 291, 292, 294, 299, 301, 308, 309, 321, 323, 331, 334, 339, 358, 359, 371, 383, 385, 386, 390, 394, 395, 402, 404, 414, 421, 425, 426, 429, 430, 434, 440, 442, 446, 452, 456, 25 461, 463, 464, 471, 472, 475, 476, 496, 497, 498, 501, 506, 507, 512, 525, 543, 544, 546, 551, 552, 553, 554, 557, 558, 561, 563, 566, 567, 568, 570,
. 572, 575, 580, 582, 585, 587, 588, 592, 600, 601, 605, 606, 610, 617, 622, 624, 625, 629, 629, 631, 636, 637, 645, 646, 649, 650, 651, 653, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 663, 665, 666, 667, 668, 670, 671, 672, 677, 678, 30 679, 681, 682, 685, 686, 689, 693, 694, 701, 714, 715, 717 e 718 de acordo com a fórmula (i):
~ NW»G d a ç, £*Zh' b HN^Ft Hm A~r~T^ pc>gWd|pm "^~"' kànàk N,, N t_ R' Gn >L» ==' " 41 ~t"' W- M~.NQDlEPA cr^c> 10(1 g, Zomim Cj~ 4Ü "C Dumme 3 noite O~
I NH8~ (CrNH-2 tg"X"" C d e mn-^"r HÉq^R HF-K,MHC)H ~ HN ^K HC3IEM8OH - - '- · ~ W RT,3 dias ng L r" n L, f9, ^'cµ>oh RT. 4 horas Gn T %p"cacjMF íN L. ' N' CJ^NH-» O^NH2 tçj"^" r%|HR RM-L CH3 Rl = H, Cl Amida de ácido 4-[1-(3-amino-feni|)-etilamino1-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico Çj,NH, h,c"n t; C i1,N^o - A uma solução de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de 5 metila (11,80 g; 57,79 mmols; 1,00 eq.) em MeCN (50,00 ml) foi adicionado
W N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,37 ml; 57,79 mmols; 1,00 eq.) seguido por cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamÍnio (26,33 g; 115,58 mmols; 2,00 eq.). Em seguida adicionado oxicloreto de fósforo (26,53 ml; 288,95 mmols; 5,00 eq.) lentamente. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos a 10 90°C e vertida em 400 ml de NaOH a 2 N contendo gelo esmagado. O 4- cloroquinazolina-8-carboxilato de metila precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para obter 10,2 g. 79,28 °/0 de produção. MS(M"1) 222/224 A uma mistura de 4-cIoroquinazolina-8·-carboxilato de metila (2,0 g; 8,98 mmols; 1,00 eq.) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,23 ml; 17,97 15 mmols; 2,00 eq-) em acetonitrila (20,00 ml) foi adicionado [3-(1- . aminoetil)fenil]carbamato de terc-butila (2,3 g; 9,43 mmols; 1,05 eq.), a mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após concentração, amônia metanólica (12,83 ml; 7,00 M: 89,83 mmols; 10,00 eq.) foi adicionada, agitada em TA durante 48 horas. terc-8util éster de ácido 20 {3-[1-(8-carbamoil-quinazo|inA-i]amino)-eti|]-feni|¥carbâmico foi obtido como um sólido amarelo que foi usado como tal para a próxima reação. MS (M"1)
A uma solução de terc-butil éster de ácido {3-[1-(8-carbamoil- qujnazolin-4-i|amino)-eti|]-feni|}-carbâmico cru em metanol (20 ml) foi adicio- nado hidrogenocloreto metanólico (22,46 ml; 4,00 M; 89,83 mmols; 10,00 eq.). Agitado durante a noite e o sólido resultante foi filtrado para obter 2,0 g do produto do título em 64% de produção total MS (M+1) 307. Esquema 7 Esquema 7 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de exem- plos 564, 577, 590, 612, 626, 638 de acordo com a fórmula (I): C ~NHBoc OH A QH B NH4 gt ^r"> N 7rY ,Q,,,,D,,EA N' <NH Gy N'S QW"Y' B"A·C' \VY >NH2 CÇ"
P ¥ ÇJ'^O" H2SG4 O'^CJ" MOCN P O^O" lWâCN RT, 8 dias K)1)C. 2ÜnMna 45% BU% 85% O^O" ~NH&X í~NHBoc D ~NHBW
F E KNFq OH kNH QH ~Sn(C,Hgh LH O5Q4, NMQ Fdddb3P, N ketona-água em Ni 'ÇÇÁH '""°'"""""°' ÇÇÓQH Tri-2fMlfosfinã FN^t "9P% O^NH, Oiojcano &0% O^O" ^" NHBúc gNFlbG ~NF!2
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G h f j W ~% Ê <NH (J 4NH HCÀ/MêOH Hih ·Y,J~J 'Na@ , N == NH " n " 6 h + THF-H©([:1) lLN^t OCL tgmn En . q\N-^YY" DCbA/D4EPA 59Em o^m, tg% o^nhz o^nh, - ,>ArCir°" K ^'P°"
O <Nkl 1.cH3so7cuDK¢E. 3 horas Gh "=' NH2CHS ÇÇO" q^nh2 o^m,
Amida de ácido 4-(3-amin>benzilamino)-6-(1,2-di-hidróxi-etil)-quinazolina-8- carboxílico ~NH, <» OH N" "° I í ;: HzN "^0 4-Oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila (5,00 g; 5 24,49 mmols; 1,00 eq.) foi dissolvido em ácido sulfúrico (50,00 ml; 938,01 mmols; 38,31 eq.) ao mesmo tempo que resfriando com banho de água. N- iodosuccinamida (44,07 g; 195,90 mmols; 8,00 eq.) foi em seguida adiciona- do. A mistura foi agitada em TA durante 21 horas, em seguida aquecida para 40°C e agitada na mesma temperatura durante 8 dias. Vertida a mistura rea- lO cional em uma solução resfriada de NaOH a 2N. 50 ml de solução de - NaS2SO3 a 5 °/) foram adicionados e agitados durante 1 hora em TA. Filtrado o produto 6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidroqujnazo|ina-8-carboxi|ato de metila para obter um sólido branco (3,5 g, 43,5°/o).
V A uma mistura de 6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- 15 carboxilato de metila (1,00 g; 3,03 mrnols; 1,00 eq.) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,54 ml; 3,03 mmols; 1,00 eq.) em MeCN (5,00 ml) foi adicionado cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamÍnio (1,38 g; 6,06 mmols; 2,00 eq.), em seguida oxicloreto de fósforo (1,39 ml; 15,15 mmols; 5,00 eq.) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi ag itada durante 20 minutos 20 a 90°C, vertida em solução de NaOH a 2 N (22ml) contendo gelo esmagado. Filtrados, lavados com água e coletados 850 mg do metil éster de ácido 4- cloro-6-jodo-qujnazo|ina-8-carboxÍ|ico em 8Ô°/o de produção. A uma solução de 4-c|oro-6-iodoquinazo|ina-8-carboxi|ato de m metila (884 mg; 2,54 mmols; 1,00 eq.) em acetonitrila (10,00 ml), adiciona- w 25 dos N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,14 ml; 6,34 mmols; 2,50 eq.) e ,[3- (aminometil)fenil]carbamato de terc-butila (592 mg; 2,66 mmols; 1,05 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto 4-({3-[(terc-butoxicarboni])amino]benzj|}amino)-6-iodoquinazo|ina- carboxilato de metila foi filtrado e lavado com acetonitrila e éter em 1,08 g em 79% de produção.
Uma mistura de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]benzil}amino)- 6-iodoquinazolina-8-carboxilato de metila (110 mg; 0,21 mmols; 1,00 eq-), dicic|oexi|(2',6'-djmetoxibifeni|-2-i|)fosfina (8,45 mg; 0,02 mmols; 0,10 eq-), 5 acetato de paládio(ll) (2,31 mg; 0,01 mmols; 0,05 eq.) e tributil(vinil)estanano (0,07 ml; 0,25 mmols; 1,20 eq.) em dioxano foi aquecida em um tubo selado durante 5 minutos em um micro-ondas a 1OO°C.
A mistura reacional foi diluí- da com EtOAc, lavada com 20% de solução de KF, filtrada, e o filtrado foi lavado com NH4CI aq. e salmoura.
Após concentração, o 4-({3-[(terc- 1O butoxicarboni|)amino]benzi|}amino)-6-vini|qujnazo|ina-8-carboxilato de metila foi purificado por cromatografia rápida para obter 60 mg em 67% de produ- ção.
A uma solução de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]- benzi|}amino)-6-vjni|quinazo|ina-8-carboxi|ato de metila (60,00 mg; 0,14 m 15 mmols; 1,00 eq.) em acetona (8,00 ml) e água (1,00 ml) foram adicionados 4-óxido de 4-metilmorfolina (48,53 mg; 0,41 mmols; 3,00 eq.) e 20 ul de te- " tróxido de ósmio (2,5 peso% de solução em 2-metil 2-propanol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrado e purificado o produto por HPLC, para obter [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-di- 20 hidroxieti|)quinazo|in-4-i|]amjno}meti|)fenil]carbamato de terc-butila. 62 mg, 95% de produção.
MS (M+1) 467 A uma solução de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-di- hidroxieti|)quinazo|inA-i|]amino}meti|)feni|]carbamato de terc-butila (25,00 mg; 0,06 mmols; 1,00 eq.) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio a 25 4,0 M em dioxano (0,14 ml; 4,00 M; 0,55 mmols; 10,00 eq.). A mistura rea- cional foi agitada em TA durante 1 hora e evaporado o solvente para obter o
- composto do título MS (M"1) 354. Este intermediário foi usado para a preparação de exemplo 577. Esquema 8 30 Esquema 8 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de exem- plos 550, 618, 674, 743 de acordo com a fórmula (I):
"' I , ""+ jçfo . CjkÍQr°" I- . círk:Ly°" "·0 dapa a 1 etapa b j|j |||
N N etapa r Ox Cl çir'zAj] pyÀjj°" ÇÀ,J' ,^,°- ,N J Lyj' Õ >,^, ~>Jj k ljj Ô l N^n étà® e Í b fin Á d etapa d i ngj cíh l 1 :: "nh, h,n ^0 r ' "o~o Etapas (a) a (e) são realizadas como descrito no Exemplo 743.
Esquema 9 Esquema 9 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese de exem- , 5 plo 539.
çr' ?? ÇV'UJ = gSo
N
CJ Y^ ;: I etapa c -W^Ú
H H qS'"= g" H,N^a >O^O As etapas individuais são realizadas como descrito no Exemplo m
Esquema 10 O esquema 10 ilustra a rotina geral usada para a síntese dos exemplos 477, 526, 549,569, 574, 594, 603, 611, 616, 621 628 e 642. CrNH2
H ~N '"" X NMP, 200 °C (J'D' LM " u" " "'" r ~T %N HCl H,N^O Ó~ ^ A X = CI, Br r N H,N^O 5 Esquema 11 O esquema 11 ilustra a rotina gera! usada para a síntese dos exemplos 427, 540, 581, 595, 602, 615, 619, 630 e 684 çy"" H qÁyG CC)—C[ DMF, 100 DÇ HN) 'a" ~:::""' " >ÍJ" ' " Í^tAn '"' '' I ^Npj KCna H,N^O H, ht"""O Esguema 12 10 O esquema 12 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese dos exemplos 541, 545 e 548.
<Y'z ~i-j dü hn'"' hci hn " HCl + Xjj Etanül-ãgua, HCI » [-^=".- i ""¢hI " I ^ Br 5 Tubo seIadQ, 1OO°C i "Ln,j i n") Hjl ^0 h,n ^0 Esquema 13 » O esquema 13 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese dos 15 exemplos 398, 609, 614, 634, 635 e 673 o J"or ç)h hn I I CJ hnÀDAAO ~n ~ ô or cs,co,, dmf ~~n í ó i ^NA + B íf 50 OÇ " K^na h,n^o h,n^o Esquema 14 O esquema 14 ilustra a rotina geraf usada para a síntese dos exemplos 538 e 559 Cqh 'í::.s: "'y, = a,< y ,ji,' ·5, n -n o h etapa b a ~ - - Cry2)':\ ÇG &,> ^:,:' " . "O ^a ""j-J' d HH """OH etapa ' LA^_4nh l""] ""Ly N-n 'Ò ,.0 Ç) H I etapad d ô l"jj"
HNOH | Yj "" HÁ d As etapas individuais são realizadas como descrito no exemplo !*jEa Esquema 15 O esquema 15 ilustra a rotina geral usada para a sÍntese dos 10 exemplos 555, 556, 562, 578, 579, 597, e 744.
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F çr'gj':' d,,,, çrL?? d,,,,. ,t?:' ji0y"aH h^^" ,ru ""j q K·'m m "< ' ¶ ~~' \~' YM ,,A H ,N^'M HJ ^u H u"% 7 As etapas individuais são realizadas como descrito no exemplo
744. Esquema 16 5 O esquema 16 ilustra a rotina geral usada para a síntese do e- xemplo 542 G°h FY "NH è.aps8 gC etapa b r da» ç "Y" ,A °"5( ,kn oE °'Áj ,4,^'"' aw d "~ HQb jOYO r'jYO ~ < .^ Gl. , , }ok · """ jok =, crt|£ok """ rjj, l ) -.. P G, oA, o&:o q&:O HOb,pO etapa h jC) "jRQk ": q'P°" !zy3°" mpai e.hp8 k _ mm qh dYQ " HNyQ fíf' KN ^ ~'OH 0 HN
O a ç[ a CCJ çç" "O^O "Q^O H,N^O çCj W, As etapas individuais são realizadas como descrito no exemplo
542. . 10 Metodo/oqia Ana/ltica LC/MS Analítica foi realizada usando os seçjuintes três métodos: Método A: Uma coluna Discovery C'8 5 jjm, 3 x 30 mm foi usada « 7 em uma taxa de fluxo de 400 µL/min, circuito amostra 5 µL, fase móvel: (A) água com 0,1% de ácido fórmico, fase móvel, (B) metanol com O,i°/o de áci- 15 do fórmico; os tempos de retenção são dados em minutos. Detalhes do mé-
todo: (I) ciclos em uma Quaternary Pump G1311A (Agilent) com detector de disposição de diodo WNlS G1315B (Agilent) e detector Finnigan LCQ Duo MS em ESl + modus com detecção de UV a 254 e 280 nm com um gradien- te de 15-95% (B) em a gradiente linear de 3,2 minutos (ll) mantido durante 5 1,4 min a 95% (B) (lll) decréscimo de 95-15% (B) em um gradiente linear de 0,1 min (lV) mantido durante 2,3 minutos a 15% (B). Método B: Uma coluna Waters Symmetry C'8, 3,5 µm, 4,6 x 75 mm em uma taxa de ftuxo de 1 mL lmin, circuito amostra 10 µL, fase móvel (A) é água com 0,05% de TFA, fase móvel (B) é ACN com 0,05% de TFA: os 10 tempos de retenção são dados em minutos.
Detalhes dos métodos: (I) ciclos em uma Bomba Binária Gl 312A (Agilent) com detector UV/Vis de disposição
? C de diodo G1315B (Agilent) e o detector de MS Agilent G1956B (SL) MS em
WH~- a ESl + modo com detecção de UV a 254 e 280 nm com um gradiente de 20 a 85% (B) em um gradiente linear de 10 minutos (ll) mantido durante 1 minuto 15 a 85°6 (B) (lll) diminui de 20 a 85°6 (B) em um gradiente Iinear de 0,2 minuto (IV) mantido durante 3,8 minutos a 2O°/j (B). Método C: Gradiente: 4,2 minl Fluxo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 á- gua + 0,1°4i(Vol.) TFA; Acetonitrila + 0,1°/)No|.) TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:013 0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100: Coluna: Chromolith Per- 20 formance RP18e; 100 mm de comprimento, 3 mm de diâmetro; Comprimen- to de onda: 220 nm- HPLC Quiral Analítica HPLC Quiral Analítica foi realizada usando uma coluna Chiral- Pak AD-H (250 X 4,6 mm) de Daicel Chemical lndustries, Ltd. em um Siste- 25 ma Agilent Série 1100. O método usou um volume de injeção de 5,0 µL, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min de 100% de metanol durante 15 minutos a 25 W °C, e detecção de UV a 254 e 280 nm.
HPLC Preparativa HPLC Preparativa foi realizada usando ou uma coluna Waters 30 Atlantis C18 OBD® 10 µM (30 X 250 mm) ou uma coluna Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 µM (30 X 250 mm). As coIunas foram usadas em uma taxa de fluxo de 60 mL/min em um Sistema Waters Prep LC 4000 equipado com um circuito amostra (10 mL) e um detector lSCO UA-6 UV/Vis. A fase móvel foi retirada de dois reservatórios de soIvente contendo (A) água e (B) acetonitri- la de grau HPLC. Um ciclo preparativo típico usou um gradiente linear (por exemplo, 0 a 60 °/) de solvente B durante 60 minutos)- 5 EXEMPLOS Os exemplos de trabalho apresentados abaixo destinam-se a i- lustrar modalidades particulares da invenção, e não destinam-se a limitar o escopo da especificação ou das reivindicações de qualquer maneira. SÍntese Química 10 Nesta seção detalhes experimentais são fornecidos para uma seleção dos compostos de exemplo listados nas tabelas 1 e 2 acima, e in- - termediários de síntese dos mesmos.
-_- 7d Tabela 1
1. 4-Oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila o \ nh ! ^n^"' 15 "O^o Ácido 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxÍlico (5,0 g, 26,3 mmols) foi tratado com uma solução de ácido sulfúrico ((1,2 equivalentes) em MeOH anidroso (100 mL) sob refluxo durante 2 dias. Após resfriar para temperatura ambiente, solução de NaOH a 2 N foi adicionada à mistura rea- . 20 cional para ajustar pH-8. Após remoção de MeOH, metil éster foi coIetado por filtração, e lavagem com água e acetato de etila como sólido amarelo pálido em 94% de produção. 'HRMN (em DMSO): 3,84 (s, 3H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,85(d,j=6,9 Hz, IH), 8,16 (s, IH), 8,20(d,j=7,8 Hz, IH)- " Massa: M+H": 205. 25 2. 4-{[3-(Trif|uorometi|)benzi|]amino}quinazo|ina-8-carboxj|ato de metila
CCF, HNi n Qn"j "o^% A uma suspensão de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila (150 mg. 0,73 mmol) em 4 mL de DCE anidroso, POCl3 (80 µL, 0,87 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado seguido por DIPEA (630 |jL, 3,6 mmol, 5 5,0 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 1 a 2 horas. A- pós resfriar para temperatura ambiente, 3-(trifluorometil)benzilamina (97 µL, W 0,81 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C P^· durante 2 a 4 horas. Após preparação, o cru foi purificado por cromatografia 0 para produzir o composto do título em 66% de produção. 'HRMN (em CD- lO Cb): 3,19 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58(s,1H),7,97(dd,j=1,5e8,4 Hz,1H),8,04(dd,j=1,5e7,3Hz,1H). Massa: M+H": 362.
3. ácido 4-{[3-(trifluorometil)benzil]am ino}quinazdina-&carboxÍlico ~ iCF3 HNi
N i N""J HO^O 15 Uma solução de 4-{[3-(trif|uorometi|)benzi|]amino}quinazo|ina-8- carboxilato de metila ( 95 mg, 0,26 mmol) em 5 mL de MeOH foi tratada com NaOH a 2 N (650 µL, 1,3 mmol, 5 equiv.) sob refluxo durante 5 horas. Após - remoção de MeOH, água foi adicionada ao resíduo e o pH foi ajustado para -4 com HCl a 2 N. O precipitado foi coletado como o ácido desejado por fil- . 20 tração, e Iavagem com água em 89% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,96 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,56-7,61 (m, IH), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,54 (dd, J = 1,2 e 7,4HZ, IH), 8,63 (dd, J = 1,2 e 7,3HZ, IH), 8,69 (s, IH), 9,68 (d, J = 5,8 Hz, IH). Massa: M+H": 348.
4. 4-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto No. 134) A uma solução de ácido 4-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}- quinazolina-8-carboxÍlico (68 mg, 0,19 mmol) em 2 mL de DMSO anidroso, 5 CDl (47 mg, 0,29 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, NH4C| (22 mg, 0,29 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água. O precipitado branco foi coletado como o produto desejado 10 por filtração, seguido por lavagem com água em 92% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,90 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56-7,69 (m, 4H), 7,74 (s, IH), 7,86 " (d,j=3,7 Hz, IH), 8,51 (dd,j =1,5 e8,OHz, IH), 8,58(dd,j=1,5e7,7Hz, IH), 8,59 (s, IH), 9,24(t, J= 5,9 Hz, IH), 10,33 (d, J= 3,7 Hz, IH). Massa:
W M+H": 347. 15 5. 4-(benzilamino)quinazolina-8-carboxamida (composto No. 123) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido em 78% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,95 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, IH), 8,15(s,1H),8,54(dd,j=0,7e7,7l-lz, 1H),8,66(d,j=8,OHz,1H),8,79(s, 20 IH). Massa: M+H": 279.
6. 4-[(4-metoxibenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 130) O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sóIido branco em 79% de produção. 1HRMN (em DMSO): 3,73 (s, 3H), 4,86 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, IH), 25 7,34 (d, j=8,8 Hz, IH), 7,81 (t, J =6,8 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 8,53 (d, J= 7,3HZ, IH), 8,62 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,77 (s, IH). Massa: M+H": 309.
- 7. 4-Í(3-f|uorobenzj|)amino]qujnazo|ina-8-carboxamida (composto No. 127) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- " mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 81% de produção- 30 'HRMN (em DMSO): 4,83 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, IH), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, IH), 6,67 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,86 (d, J = 3,7 Hz, IH), 8,51 (dd,j= 1,4 e 8,4 Hz, IH), 8,58 (dd, J= 1,4 e7,3Hz, IH), 8,59 (s, IH),
9,21 (t, J = 5,9 Hz, IH), 10,34 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H": 297.
8. 4-[(3,4-dic|orobenzi|)amino]quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 129) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 5 mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 83% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,80 (d, j = 5,8 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 2,0 e 8,8 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, iH), 7,64-7,89 (m, 2H), 7,86 (d, J = 3,7 Hz, IH), 8,49 (dd, j=1,5e7,3Hz,1H),8,58(dd,j=1,5e7,4Hz,1H),8,59(s,1H),9,21(t,j = 5,8 Hz, IH), 10,32 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H": 348. 10 9. 4-{[2-(4-metoxKenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto No, 128) " O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi·- mento de Exemplo 4 como um sóIido branco em 85% de produção. 'HRMN
Y (em DMSO): 2,91 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 6,84- 15 6,88 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,84 (d, J = 4,OHz,1H),8,41(dd,j=1,4e8,4Hz,1H),8,55(dd,j=1,4e7,4Hz,1H), 8,61 (S, IH), 8,71 (t, J = 5,5 Hz, IH), 10,41 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H":
323. 10- 4-[(1-nafti|meti|)amino]quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 131) 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido branco em 54°/o de produção. 'HRMN (em DMSO): 5,29 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 1,5 e 7,3 Hz, IH), 8,20(dd,j= 1,4 e 7,4 Hz, IH), 8,50-8,61 (m, 3H), 9,19 (t, J = 5,5 Hz, IH), 25 10,37 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H": 329.
11. 4-[(4-fluorobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 133) - O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 78% de produção. " 'HRMN (em DMSO): 4,79 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,38-7,44 30 (m,2H),7,65(t,j=7,9 Hz, 1H),7,85(d,j=3,6 Hz, 1H),8,51 (dd,j=1,5e 8,OHz,1H),8,58(dd,j=1,5e8,OHz, 1H),8,59(s,1H),9,18(t,j=5,9Hz, IH), 10,36 (d, J = 3,6HZ, IH). Massa: M+H": 297-
12- 4-[(2-metoxibenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 137) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 86% de produção. 'HRMN (em DMSO): 3,85 (s, 3H), 4,77 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,87 (dt, J = 0,7 e 5 7,3Hz,1Id),7,02(dd,j=0,7e7,7Hz,1H),7,16(dd,j=1,6e7,3Hz,1H), 7,24(dt, j=1,7 e 7,7 Hz, IH), 7,65 (t, j=8,0 Hz, IH), 7,85 (d, j=3,9 Hz, IH), 8,55-8,59 (m, 3H), 9,02 (t, J = 5,7 Hz, IH), 10,38 (d, J = 3,7Hz, IH). Massa: M+H": 309. 13- 4-[(2-metilbenzil)amino]quinazoIina-8-carboxamida (composto No. 135) 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sóIido esbranquiçado em 9Ô°/o de produção. 'HRMN (em DMSO): 2,37 (S, 3H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, IH), 8,55-8,60 (m, 3H), 9,05 - (t, J = 5,8 Hz, IH), 10,37 (d, J = 3,6HZ, IH). Massa: M+H": 293. 15 14. 4-morfolinA-ilquinazolina-8-carboxamida (composto No. 136) O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 e purificado por HPLC preparativa como sólido branco em 47% de produção. 'HRMN (em DMSO): 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,30 (t, J =4,6Hz,2H),7,78 (t,j=8,OHZ,1H), 8,37(d,j=8,1 HZ,1H), 8,48(d,j= 20 7,8 Hz, IH), 8,67 (s, IH). Massa: M+H": 259. 1 5. 4-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)guinazolina-8-carboxamida (composto No- 138) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 90°6 de produção- 25 'HRMN (em DMSO): 2,07-2,16 (m, IH), 2,51-2,62 (m, IH), 2,88-2,96 (m, 1H),3,01-3,11 (m, 1H),6,08(quart, j=8,0 Hz, IH), 7,17 (t, j=7,1 Hz, IH), 7,7,22-7,28 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,67 Hz, IH), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,86 (d,j= 3,7 Hz, 1H),8,52-8,59(m, 2H), 8,65 (s, IH), 8,82(d, J= 8,0 Hz, IH), " 10,42 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H":305. 30 16. 4-[(tetra-hidrofuran-2-i|metj|)amino]quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 139) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi-
mento de Exemplo 4 e purificado por pre-HPLC como sólido branco em 87% de produção. 'HRMN (em DMSO): 1,60-1,69 (m, IH), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, IH), 3,63-3,69 (m, IH), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, IH), 4,11-4,19(m, 1H),7,81 (t,j=7,5 Hz,1H),8,11(br, 1H),8,53(dd,j=1,5e 5 7,7 Hz, IH), 8,64 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,75(S, IH). Massa: M+H": 273.
17. 4-[(piridin-2-ilmetiI)amino]guinazolina-8-carboxamida (composto No. 142) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 e purificado por HPLC preparativa como sóIido branco em 88°/, de produção. 'HRMN (em DMSO): 5,06 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,39 10 (dd, J = 5,1 e 7,0 Hz, IH), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,84-7,91 (m, 2H), 8,17 (s, IH), 8,50-8,58 (m, 2H), 8,69 (d, J = 7,7 Hz, IH), 8,76 (s, IH). Massa: M+H": 280.
18. 4-[(2.4-difluorobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 140) 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exempio 4 como um sólido branco em 93% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,80 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,03 (dt, J = 2,2 e 8,8 Hz, IH), 7,26(dt, J=2,6e10,5Hz,1H),7,45(dt,j=6,6e8,8Hz,1H),7,66(t,j=8,1Hz, 1H),7,85(t,j=3,7Hz,1H),8,52(dd,j=1,5e8,1 Hz,1H),8,59(dd,j=1,5 20 e7,7Hz,1H),8,60(s,1H),9,12(t,j=5,5Hz,1H),10,33(d,j=3,7Hz,1H). Massa: M+H": 315.
19. 4-[(2-c|orobenzi|)amino1quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 141) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido branco em 90% de produção. 'HRMN 25 (em DMSO): 4,80 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,49 (dd, J = 2,2 e 8,1 Hz, 1H),7,68 (t,j=7,9HZ, IH), 7,85(d,j= 3,5 Hz, IH), 8,55-8,61 (m, - 3H), 9,17 (t, J = 5,4 Hz, IH), 10,33 (d, J = 3,3HZ, IH). Massa: M+H": 313.
20. 4-{[2-(trifluorometil)benzil]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto " No. 143) 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido branco em 93% de produção. 1HRMN (em DMSO): 4,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz,
1H),7,70(t,j=7,9Hz,1H),7,77(d,j=7,3Hz, 1H),7,86(d,j=3,1 Hz, IH), 8,54-8,62(m, 3H), 9,21 (t, J = 5,3 Hz, IH), 10,32 (d, J = 3,6HZ, IH). Massa: M+H": 347.
21. 4-l(1,3-benzodioxo|-5-i|meti|)amino1quinazo|ina-8-carboxamida (compos- 5 to No. 144) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 corno um sólido esbranquiçado em 92% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,71 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,85 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,96 (s, IH), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,8 Hz, IH), 8,49 10 (dd,j=1,5e8,OHz, 1H),8,58(dd,j=1,5e7,7Hz, 1H),8,59(S, 1H),9,11 (t, J = 5,9 Hz, IH), 10,37 (d, J = 4,OHz, IH). Massa: M+H": 323.
22. 4-[(3-metoxibenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 1 45) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como sólido bege em 81% de produção. 'HRMN (em 15 DMSO): 3,72 (s, 3H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,79-6,84 (m, IH), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, IH), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H),8,51(dd,j=1,4e8,4Hz, 1H),8,57(dd,j=1,4e7,7Hz, 1H),8,58(S, IH), 9,17 (t, J = 5,9 Hz, IH), 10,38 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H": 309. 23- 4-{[4-(trif|uorometi|)benzi|]amino}quinazo|jna-8-carboxamida (composto 20 No. 146) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 88% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,89 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,65- 7,70(m, 3H),7,87 (d, j=3.7 Hz, IH), 8,52 (dd,j=1,5e8,1 Hz, IH), 8,57 25 (s,1H),8,59(dd,j=1,5e7,3Hz,1H),9,29(t,j=5,7Hz,1I-I),10,33(d,j= 3,97Hz, IH). Massa: M+H": 347.
24. 4-[(2-f|uorobenzi|)amjno]quinazo|ina-8-carboxam ida (composto No. 148) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- " mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 92% de produção- 30 'HRMN (em DMSO): 4,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,14 (dt, J = 1,1 e 7,3 Hz, IH), 7,18-7,23(m, IH), 7,29-7,35(m, IH), 7,39 (dt, J= 1,4 e 8,1 Hz, 1H),7,66 (t, j=7,9Hz,1H),7,85(d,j=3,6 Hz, IH), 8,53(dd,j=1,5e8,1 Hz, IH), 8,58
(s,1H),8,59(dd,j=1,5e7,7Hz,1H),9,14(t,j=5,6Hz,1H), 10,34(d,j= 3,5Hz, IH). Massa: M+H": 297.
25. 4-l(3-meti|benzil)amino]quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 147) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 5 mento de Exernplo 4 como um sólido esbranquiçado em 92% de produção- 'HRMN (em DMSO): 2,28 (s, 3H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,12-7,21 (m, 3H), 7,64 (t, J =7,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, IH), 8,52(dd,j=1,4e8,4Hz,1H),8,57(dd,j=1,4e7,3 Hz, 1H),8,58(S,1H), 9,15 (t, J = 5,8 Hz, IH), 10,38 (d, J = 3,7HZ, IH). Massa: M+H": 293. 10 26. [4"({[8-(aminocarboni|)quinazo|in-4-i|]amino}meti|)fenil]carbamato de terc- butila (composto No. 149) " O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 95% de produção. . 'HRMN (em DMSO): 1,46 (s, 9H), 4,74 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,25 (d, j = 8,7 15 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, IH), 8,49 (dd, J = 1,4e 8,4 Hz, IH), 8,55-8,58 (m, 2H), 9,11 (t, J= 5,5Hz, IH), 9,31 (s, IH), 10,38 (d, J = 4,OHZ, IH). Massa: M+H": 394.
27. 4-[(4-hidroxibenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 150) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 20 mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 93% de produção- 'HRMN (em DMSO): 4,71 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,71(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, IH), 8,49 (dd, J=1,8e8,4Hz,1H),8,56(dd,j=1,8e7,7Hz,2H),8,589s, 1H),9,07(t,j= 5,8HZ, IH), 9,31 (s, IH), 10,39 (d, J = 4,OHZ, IH). Massa: M+H": 295. 25 28. 44Í4-c|oro-3-(trifluorometiI)benzi|1amino}qujnazolina-8-carboxamida (composto No. 156') - O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como sólido esbranquiçado em 96% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,67-7,69 (m, 3H), 7,86 (d, J = 30 3,7 Hz, IH), 7,89(S, IH), 8,49 (dd, J = 1,5 e 8,3 Hz, IH), 8,58 (s, IH), 8,59 (dd,j=1,5e7,3l-tz, 1H),9,23(t,j=5,8Hz, IH), 10,32(d,j=3,6Hz, IH). Massa: M+H": 381.
29. 4-{[3,5-bis(triRuorometi|)benzj|]amino}quinazo|ina-8-carboxam ida (com- posto No. 157) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como sólido esbranquiçado em 83% de produção. 5 'HRMN (em DMSO): 4,98 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9HZ, IH), 7,86 (d, j=3,4 Hz, IH), 8,01 (s, 1H),8,09(s,2H),8,49(dd, J= 1,5 nad 8,4 Hz, IH), 8,59 (dd,j= 1,5e 7,3 Hz, IH), 8,60 (s, IH), 9,26 (t, j=5,8 Hz, IH), 10,30 (d, J = 3,6 Hz, IH). Massa: M+H": 415.
30. 4-{[(1 S)-1-feniletil]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto No. 132) 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 8Ô°/o de produção. 'HRMN (em DMSO): 1,61 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 5,64 (q, J = 7,3 Hz, IH), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,66 (t, J - =7,8 Hz, IH), 7,83(d,j=3,3 Hz, 1H),8,53 (s, IH), 8,58(d, j=6,2 Hz, IH), 15 8,68 (d, j=8,4 Hz, IH), 8,80(d,j=7,7 Hz, IH), 10,35(d,j=3,3Hz, IH). Massa: M+H": 293. 31- 4-{[(1 R)-1-feni|etiI]amino}quinazo|jna-8-carboxamida (composto No. 171) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 e purificado por HPLC preparativa para fornecer um 20 sólido branco como sal de TFA. 'HRMN (em MeOD): 1,74(d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,90 (q, J = 7,0 Hz, IH), 7,24-7,29 (m, IH), 7,32-7,37(m, 2H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,1 Hz, IH), 8,51 (dd, J = 1,1 e 7,7 Hz, IH), 8,69 (dd, J = 1,1 e 8,4 Hz, IH), 8,71 (s, IH). Massa: M+H": 293.
32. 4-[(4-aminobenziI)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 151) 25 O composto do título foi preparado como sólido amarelo-claro em 95°/o de produção tratando [4-({[8-(aminocarbonil)quinazolin-4- il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila com HCl a 2 N/éter em DCM du- rante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado. Massa: " M+H": 294. 30 33. [3-({[8-(aminocarboni|)quinazo|in-4-i|]amino}meti|)feni|lcarbamato de terc- butila (composto No. 155) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi-
mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 98°6 de produção- Massa: M+H": 394.
34. 4-[(3-hidroxibenzi|)amino1quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 154) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 5 mento de Exemplo 4 como um sólido esbranquiçado em 78% de produção. Massa: M+H": 295.
35. 4-({4-[(4-f|uorobenzoi|)amino]benzi|}amino)quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 152) Cloreto de 4-fluorobenzoíla (220 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 10 0,10 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[(4- aminobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (30 mg, 0,09 mmol, 1,0 e- quiv.) e trietilamina (38 µL, 0,27 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
W Éter (2 ml-) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e DCM 15 para produzir o composto do título em 72% de produção. Massa: M+H": 416.
36. 4-[(3-aminobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 153) O composto do título foi preparado como sólido amarelo-claro em 97% de produção tratando [3-({[8-(aminocarbonj|)quinazo|in-4- il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila com HCl a 2 N/éter em DCM du- 20 rante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado. Massa: M+H": 294.
37. 4-({3-[(4-Ruorobenzoi|)amino]benzinamino)quinazolina-8-carboxamida (composto No. 159) Cloreto de 4-fluorobenzoíla (240 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 25 0,11 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[(3- aminobenzü)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) - e thetilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Éter (2 " nil-) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e DCM para 30 produzir o composto do título em 77% de produção. Massa: M+H": 416.
38. 4-({3-[(feni|su|fonil)amino]benh|}amino)quinazo|ina-8-carboxamida (com- posto No. 161)
Cloreto de benzenossulfonila (240 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma soIução de 4-j(3- aminobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mis- 5 tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O com- posto do título foi obtido por HPLC preparativa em 36% de produção. Massa: M+H": 434.
39. 4-({4-[(feni|su|fonil)amino]benzi|}amino)quinazo|ina-8-carboxamida (com- posto No. 160) 10 CIoreto de benzenossulfonila (240 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[(4- aminobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv-) e trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mis- . tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O com- 15 posto do título foi obtido por HPLC preparativa em 34°6 de produção. Massa: M+H": 434.
40. 4-({4-[(ani|inocarboni|)amino]benzi|}amino)quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 163) lsocianato de fenila (240 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,11 20 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[(4- aminobenzii)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv-) em DCM anidroso (2 mL)- A mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O com- posto do título foi obtido por HPLC preparativa em 27 °/) de produção. Mas- 25 sa: M+H": 413.
41. 4-({3-[(anjlinocarboni|)amino1benzi|}am ino)gu inazolina-8-carboxamida - (composto No. 162) lsocianato de fenila (240 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,11
P mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-[(3- 30 aminobenzil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O com-
posto do título foi obtido por HPLC preparativa em 34 °/) de produção. Mas- sa: M+H": 413.
42. 4-{[4-(aminocarboni|)benzi|]amino}quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 167) 5 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 como um sóIido esbranquiçado em 89% de produção- Massa: M+H": 322. 43- 4-[(1-benzofuran-5-j|meti|)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 169) 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 e purificado por HPLC preparativa como um sóIido es- branquiçado em 54 °/) de produção. Massa: M+H": 319.
44. 4-[(2,3-d j-hidro-1-benzofuran-5-ilmeti|)amino1quinazolina-8-carboxamida (composto No. 168) 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 e purificado por HPLC preparativa como um sólido branco em 63% de produção. Massa: M+H": 321.
45. 4-{[3-c|oro-4-(piridin-2-i|metóxi)feni|1amino}quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 183) 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 em 79% de produção. Massa: M+H": 406.
46. 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinazoIina-8-carboxamida (composto No. 126) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 25 mento de Exemplo 4 em 59% de produção. Massa: M+H": 317.
47. 4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 16) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- - mento de Exemplo 4 em 94 °/) de produção. Massa: M+H": 344. ." 48. 4-[(3-etinilfenil)amino]quinazolina-8-carboxamida (composto No. 124) 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 em 84 °/0 de produção. Massa: M+H": 289. 49- 4-{[4-(benzoilamino)fenil]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto
No. 122) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 4 com purificação por HPLC preparativa em 44 °/0 de produção. Massa: M+H": 384. 5 50. metil éster de ácido 4-((S)-2-azido-1-feniketilamino)-quinazolina-8- carboxílico
C HNÀ~N3 !~"N ( Nkj CO,Me 8-Metilcarboxilato de 4-cloroquinazolina (0,58 g, 2,60 mmols) e
V (S)-2-azido-1-fenil-etilamina (0,57 g, 2,86 mmols) foram combinados em THF 10 seco (15 mL) sob N2. Di-isopropiletilamina (1,01 g, 1,4 mL, 7,80 mmols) foi adicionada e a soIução agitada a 50 "C durante 3 horas. A reação foi resfria- da, diluída com água e extraida três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados sobre MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. Purificado por cromatografia so- 15 bre sÍlica (0-5% de metanol em CH2C|2) para fornecer o produto como um sólido espumoso (0,77 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,74 (dd, J = 12,57, 4,91 Hz, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,87 -3,91 (m, 1 H) 5,70 -5,82 (m, 1H)7,29(d,j=7,37Hz,1H)7,31-7,40(m,3H)7,52(d,j=7,22Hz,2H) 7,64 (dd, J = 8,18, 7,39 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 7,22, 1,22 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 20 H)8,60(dd,j=8,40,1,17Hz,1H)8,82(d,j=8,30Hz,1H).
51. Amida de ácido 4-((S)-2-azido-1-feni|-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ]ico . (composto No. 59) A uma solução de metil éster de ácido 4-((S)-2-azido-1-fenil- " etilamino)-quinazolina-8-carboxÍHco (0,5 g, 1,48 mmol) em isopropanol (0,5 25 mL) e THF (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (28-30% de solução, 7,5 mL). A reação foi agitada durante 24 horas em seguida diluída com á- gua. O sólido formado coletado por filtração e secado sob vácuo (0,28 g,
57%). 1H RMN (400 MHZ, DMSO-&) õ ppm 3,72 - 3,81 (m, 1 H) 3,91 (dd, J = 12,57, 9,98 Hz, 1 H) 5,73 - 5,85 (m, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 7,36 (t, J = 7,47 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 7,27 Hz, 2 H) 7,71 (t, J = 7,86 Hz, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H) 8,60 (dd, J = 7,47, 1,32 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,66 (dd, J = 8,32, 5 1,39Hz,1H)8,95(d,j=8,30Hz,1 H)10,26(br.s.,1H).
52. Amida de ácido 4-((S)-2-amino-1-fenil-etilamino)-quinazoiina-8- carboxílico (composto No. 65) Amida de ácido 4-((S)-2-azido-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8- carboxílico ((0,28 g, 0,84 mmol) e paládio sobre carbono (5%, tipo úmido, 56 10 mg) foram combinados em etanol (5 mL) e clorofórmio (1 mL) e agitados sob uma atmosfera de hidrogênio durante 48 horas. A soIução foi filtrada, enxa- guada com metanol e o solvente removido sob pressão reduzida. A amostra foi novamente dissolvida em THF/metanol e cloreto de hidrogênio (solução a 0 4 M em dioxano, 1 mL) foi adicionado. O sólido formado foi coletado por fil- 15 tração e purificado por recristalização de metanol/acetato de etila (131 mg, 51°6). 1H RMN (400 MHz, DMSO-E) õ ppm 3,27 - 3,40 (m, 1 H) 3,84 - 3,98 (m, 1 H) 5,99 (br. s., 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 H) 7,39 (t, J = 7,39 Hz, 2 H) 7,60 (d,j=7,32 Hz,2 H)7,88(S, 1 H)8,16(br.s., 1 H)8,43(br. s.,3 H)8,59(d,j =0,83Hz,1H)8,80(s,1H)9,29(br.s.,1H). 20 53. 4-{[3-(trif|uorometi|)benzil1amino}quino|ina-8-carbon itrila ~cf, <» hn" CÀfj n A uma suspensão de 4-bromoquinolina-8-carbonitrila (100 mg,
W 0,43 mmol) em 4 mL de iso-propanol, 3-(trifluorometil)benzilamina (1 50 mg, , 0,85 mmol, 2,0 equiv.) e K2CO3 (119 mg, 0,85 mmol, 2,0 equiv.) foram adi- 25 cionados. A mistura resuitante foi agitada a 110 °C durante 2 dias. Após pre- paração, o cru foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do titulo como sal de TFA em 20% de produção. 'HRMN (em MeOD): 4,96 (s, 2H), 6,96 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,58-7,71 (m, 3H), 7,76 (s, IH), 7,86 (dd, J =
7,7e8,8 Hz, IH), 8,39 (d, j=7,3HZ, IH), 8,44(dd,j=1,1 e7,3 Hz, IH), 8,75 (dd, J = 1,1 e 8,8 Hz, IH). Massa: M+H": 328.
54. 4-{[3-(trif|uorometi|)benzi|1amino}quino|ina-8-carboxamida (composto No. 170) 5 A uma soIução de 4-{[3-(trif|uorometi|)benzi|]amino}quino|ina-8- carbonitrila (20 mg, 0,05 mmol) em 2 mL de dioxano, solução de L1OH a 2 N (250 µL, 0,5 mmol, 10 equiv.) foi adicionada. A mistura resultante foi aqueci- da a 90 °C por micro-ondas durante 20 minutos. Após preparação, o cru foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um 10 sólido branco em 34 °/0 de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,92 (d, J = 5,8 Hz,2H),6,93(d,j=7,4 Hz, 1H),7,62(t, j=7,7HZ, IH), 7,69(d,j=8,1 Hz, 1H),7,74(d,j=7,3 Hz, 1H),7,85 9s, 1H),7,87(d,j=8,1 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,48-8,54 (m, 2H), 8,75(S, IH), 8,80 (d,j= 8,4 Hz, IH), 10,06 (s, IH). Massa: M+H": 346. 15 55. 4-[(1,3-benzodioxok5-ilmetil)amino]quinolina-8-carboxamida (composto No. 158) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 54 como um sólido branco em 57% de produção. 1HRMN (em DMSO): 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,50 (d, J = 5,5 Hz, IH), 20 6,84-6,89 (m, 2H), 6,97 (s, IH), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,75 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,41 (d, J = 5,5 Hz, IH), 8,50 (d, J = 7,7 Hz, 2H). Massa: M+H": 322.
56. 4-[Q-fluorobenzii)amino]quinolina-8-carboxamida O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 54 como um sólido branco em 29°6 de produção. 1HRMN 25 (em MeOD): 4,84 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,05 (dt, J = 2,1 e 8,4 Hz, 1H),7,15-7,19(m,1H),7,24(d,j=8,4 Hz, 1H),7,40(dt, J=5,9e8,1 Hz, - IH), 7,82 (dd, J=7,7e8,4 Hz, IH), 8,41 (d,j=7,0 HZ,1H), 8,47(dd,j= 1,1 e 7,7HZ, IH), 8,64 (dd, J = 1,1 e 8,4HZ, IH). Massa: M+H": 296. " 57. ácido 6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxílico o O2N ~ nh i n") 30 ho^"o
A uma suspensão de ácido 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- carboxílico (500 mg, 2,63 mmols) em 3 mL de ácido sulfúrico a O°C, ácido nítrico fumegante foi adicionado porção a porção. A m istura resultante foi em seguida agitada a 60 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura am- 5 biente, a mistura reacional foi vertida em água gelada lentamente. O precipi- tado amarelo foi coIetado por filtração, e Iavagem com água como o produto desejado em 84 °/) de produção. 'HRMN (em DMSO): 8,60 (s, IH), 8,89 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,91 (d, J = 2,6 Hz, IH).. Massa: M+H": 236.
58. 6-Nitro-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila o o'n I : Nj:H 10 "o^o Ácido 6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxílico (500 mg, 2,13 mmols) foi tratado com uma solução de ácido sulfúrico (1,2 equiv.) em MeOH anidroso (10 mL) sob refluxo durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, solução de NaOH a 2 N foi adicionada à mistura rea- 15 cional para ajustar pH-8. Após remoção de MeOH, metil éster foi coIetado por filtração, e lavagem com água e como sólido amarelo em 84 °/) de pro- dução. 'HRMN (em DMSO): 3,91 (s, 3H), 8,38 (s, IH), 8,74 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,88 (d, J = 2,6 Hz, IH). Massa: M+H": 250.
59. 4-{[4-C1oro-3-(trif|uorometi|)benzi|]amino}-6-nitroquinazolina-8-carboxi|ato 20 de metila Cl GCF, HNi O2N>~^7N I N"J "O^O . A uma solução de 6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- carboxilato de metila (250 mg, 1,0 mmol) em 5 mL de DCE anidroso, POCl3 (110 µL, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado seguido por DIPEA (870 µL, 5,0 25 mmol, 5,0 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 90 "C durante 1 hora.
Após reshiar para temperatura ambiente, 4-cloro-3- (trifluorometil)benzilamina (230 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após preparação, o cru foi purificado por cromatografia rápida para produzir o composto do título 5 em 46% de produção. 'HRMN (em DMSO): 3,91 (s, 3H), 4,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,91 (s, IH), 8,64 (s IH), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,49 (d, J = 2,4 Hz, IH), 9,70 (t, J = 5,7 Hz, IH). Massa: M+H": 441.
60. Ácido 4-{[4-c|oro-3-(trif|uorometi|)benzil]amino}-6-nitroquinazo|ina-8- carboxílico
CI I : CF3 HNi o2N>^r^N I N") HO^O 10 4-{[4-C|oro-3-(trif|uorometi|)benzil]amjno}-6-nitroquinazo|ina-8- carboxilato de metila (190 mg, 0,43 mmol) foi tratado com uma mistura de 650 µL de THF e 650 µ1- de L1OH a 2 N (1,3 mmol, 3 equiv.) em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada e o pH foi ajustado para -4 15 com HCl a 2 N. O precipitado foi coIetado como o ácido desejado por filtra- ção, e lavagem com água em 97% de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,95 (s, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, IH), 8,81 (s, IH), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,62 (d, J = 2,5 Hz, IH). Massa: M+H": 427.
61. 4-{[4-c|oro-3-(trif|uorometi|)benzi|]am ino}-6-nitroguinazohna-8- 20 carboxamida (composto No. 166) A uma solução de ácido 4-{[4-cloro-3- . (trifluorometi|)benzi|]amino}-6-nitroquinazo|ina-8-carboxÍ|ico (40 mg, 0,09 mmol) em 1 mL de DMSO anidroso, CDl (22 mg, 0,14 mmol, 1,5 equiv.) foi - adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 3 horas. Após 25 resfriar para a temperatura ambiente, NH4C| (11 mg, 0,14 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura reacional foi vertida em água. O precipitado amarelo foi coletado como o produto desejado por filtração, seguido por lavagem com água em 96°6 de produção. 'HRMN (em DMSO): 4,90 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,93 (s, IH), 8,19 (d, J = 3,3 Hz, IH), 8,72 (s, IH), 9,17 (d,j=2,6Hz, 1H),9,53(d,j=2,6 1-1Z,1H),9,87(t,j=5,8 Hz,1H),10,22(d, 5 J = 3,3 Hz, IH). Massa: M+H": 426.
62. 6-aminoA-{[4-cloro-3-(triff uorometi|)benzi|1amino}quinazo|ina-8- carboxamida (composto No. 172) PÓ de zinco (115 mg, 1,76 mmol, 5,0 equiv.) foi adicionado a uma suspensão de 4-{[4-c|oro-3-(trif|uorometi|)benzi[]amino}-6- 10 nitroquinazolina-8-carboxamida (150 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) em ácido acético (12 mL). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como sólido amarelo > em 68°/o de produção. Massa: M+H": 396. 15 63. 6-(acetj|amino)-4-{[4-c]oro-3-(trif|uorometjl)benzi|]amino}quinazolina-8- carboxamida (composto No. 173) O composto do título foi isolado como subproduto da reação de acordo com o exemplo 59 como sólido branco em 4 °/) de produção. Massa: M+H": 438. 20 64. 6-nitro-4-{[3-(trif|uorometi|)benzil1amino}quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 164) O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de exemplo 61 e purificado por HPLC preparativa como sal de TFA em 61 °/) de produção. Massa: M+H": 392. 25 65. 6-amino-4-{[3-(trifluorometil)benzi|]amino}quinazolina-8-carboxamida (composto No. 165) · O composto do tltulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de exemplo 62 e purificado por HPLC preparativa como sal de TFA m em 53°6 de produção. Massa: M+H": 362. 30 66. 6-(benzoi|amino)-4-{[4-cloro-3-(trif|uorometi|)benzi|1amino}quinazo|ina-8- carboxamida Cloreto de benzoíla (66 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,03 mrnol,
1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 6-amino-4-{[4- cloro-3-(trifluorometi|)benzi|]amino}quinazo|ina-8-carboxamida (15 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) em DCM ani- . droso (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- 5 rante 3 horas. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título em 83°/o de produção. Massa: M+H": 500.
67. 4A[4-c]oro-3-(trif|uorometi|)benzil]amino}-6-[(3-feni|propanoil)amino]- quinazolina-8-carboxamida (composto No. 177) O composto do título foi sintetizado de acordo com o método de 10 exemplo 66 em 74 °/) de produção. Massa: M+H": 528.
68. 4-{[4-c|oro-3-(trif|uorometi|)benzi!]amino}-6-(isonicotinoi|amino)- quinazolina-8-carboxamida (composto No. 176) O composto do título foi sintetizado de acordo com o método de exemplo 66 em 77% de produção. Massa: M+H": 501. 15 69. 4-{[4-c|oro-3-(trif|uorometi|)benzi|1amino}-6-[(isoxazo|--5-ilcarboni|)amino1- quinazolina-8-carboxamida (composto No- 179) O composto do título foi smtetizado de acordo com o método de exemplo 67 em 84 °/) de produção. Massa: M+H": 491. 70- 4A[4-cloro-3-(trif|uorometi|)benzi[]amno}-6-[(quinoxa|in-2-i|carboni|)ami- 20 no1quinazo|ina-8-carboxamida (composto No. 181) O composto do título foi sintetizado de acordo com o método de exemplo 66 em 57°6 de produção. Massa: M+H": 552.
71. Fluoreto de 4-{[(8-(aminocarbonil)A-{[4-cloro-3-(trifluorometil) ben- zi|]amino}quinazo|in-6-i|)amino]carboni|}benzenossu|foni|a (composto No. 25 180) O composto do título foi sintetizado de acordo com o método de O exemplo 66 em 77% de produção, Massa: M+H": 582.
72. 4-{[4-cloro-3-(tnf|uorometi|)benzi|]amino}-6-l(2-tieni|aceti|)amino] quinazo- " lina-8-carboxamida (composto No. 182) 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o método de exemplo 66 em 60% de produção. Massa: M+H": 520.
73. 4-{[4-c]oro-3-(triHuorometi|)benzi|1amino}-6-[(feniIsu|foni|)amino]-
quinazolina-8-carboxamida (composto No. 174) Cloreto de benzenossulfonila (70 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,03 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma soIução de sal de TFA de 6- amino-4-{[4-c]oro-3-(trifluorometi|)benzi|]amino}quinazo|ina-8-carboxamida 5 (16 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (1 mL)- A mistura resultante foi agitada a 40°C durante a noite. O composto do titulo foi obtido por HPLC preparativa em 28% de pro- dução, Massa: M+H": 536.
74. 6-[(ani|inocarboni|)amino1-4-{[4-c|oro-3-(trifluorometi|)benzi|]amino}- 10 quinazolina-8-carboxamida (composto No. 175) lsocianato de fenila (70 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,03 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 6-amino-4-{[4- cloro-3-(trif|uorometi()benzi|]amino}quinazo|ina-8-carboxam ida (16 mg, 0,03
Y mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) em DCM ani- 15 droso (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 3 horas. O composto do título foi obtido por HPLC preparativa em 79°6 de produção- Massa: M+H": 515.
75. 6-(benzi|amino)A-{[4-cloro-3-(trif|uorometi|)benzi|]amino}quinazo1ina-8- carboxainida (composto No. 178) 20 Benzilbrorneto (140 µL, 0,5 M em DCM anidroso, 0,07 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma solução de 6-amino-4-{[4-cloro-3- (trifluorometil)benzil]amino}quinazolina-8-carboxamida (25 mg, 0,06 mmol, 1,0 equiv.) e carbonato de césio (62 mg, 0,19 mrnol, 3,0 equiv.) em DCM anidroso (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante a noite. O 25 composto do titulo foi obtido por HPLC preparativa em 17% de produção. Massa: M+H": 486.
" 76. Am ida de ácido 4-benzilamino-quinazoIina-8-carboxÍlico (composto NO,123)
V Além do método descrito no Exemplo 5 acima, composto No.
30 123 foi também preparado de acordo com o seguinte procedimento: Etapa 1. Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado com ácido 2-aminoisoftálico (25,0 g, 138,1 mmols) e formaldeido (125 mL) e a-
quecido para 130 °C durante 4 horas.
A mistura crua foi resfriada para tem- peratura ambiente, vertida em água gelada e o filtrado coletado, enxaguado com água e heptanos e secado (A). A solução aquosa foi em seguida con- centrada e vertida em acetona e mais precipitado foi coletado, lavado com 5 acetona e heptanos e secado (B). Ambos os isômeros foram levados de um modo similar através da etapa de metilação.
Etapa 2. Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado com ácido 4-hidroxiquinazolina-8-carboxílico (A), MeOH (300 mL), e H2SO4 (10 mL). A reação foi aquecida para 50 "C durante 2 dias.
Em resfriamento para 10 temperatura ambiente, a mistura reacional foi neutralizada com NaHCO3 e diluída com água.
O metanoi foi removido em vácuo, e o precipitado foi cole- tado, Iavado com água e heptanos, em seguida secado para fornecer 4- hidroxiquinazolina-8-carboxilato de metila (18,3 g, 65%, durante 2 etapas - combinando ambos os isômeros de A e B). 15 Etapa 3. Um frasco de base redonda de 500 mL equipado com uma barra agitadora, coluna Virgreux e entrada de nitrogênio foi carregado com metil éster de ácido 4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolina-8-carboüico (4,1 g, 20 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (9,1 g, 40 mmols) e N,N- dimetilanilina, (2,8 mL, 22 mmol) e acetonitrila, (80 mL). O frasco foi coloca- 20 do sob nitrogênio e oxicloreto de fósforo foi adicionado gota a gota.
A reação foi aquecida a 50 °C durante 2 horas.
A reação foi resfriada e solvente foi evaporado sob pressão reduzida- O resíduo foi novamente dissolvido em CH2C|2 e esta soIução foi lentamente adicionada a um frasco bem agitado de água em temperatura ambiente.
A adição foi controlada tal que a temperatu- 25 ra na solução não excedeu 30 °C.
Na conclusão da adição, a solução foi agi- tada vigorosamente durante 10 minutos e as camadas separadas.
A camada
· aquosa foi extraída duas vezes com CH2C|2 e as frações orgânicas combi- nadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturada, seca- " das sobre MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 30 o produto desejado.
Quantidade obtida: 4,0 g, 18 mmols, 90°6 de produção- LCMS (ESl) 223 (M"H). Etapa 4. A uma solução do cloroéster acima em THF foi adicio-
nada di-isopropiletilamina a 25 °C. Após 5 minutos a amina desejada foi adi- cionada e aquecida para 50 °C. Após a reação ser concluída a reação foi concentrada em vácuo até a secura. O resíduo foi novamente dissolvido em cloreto de metileno e lavado com solução de salmoura aquosa. A camada 5 orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio, concentrada e purifi- cada por lSCO Companion System. Etapa 5. Formação da carboxamida foi realizada por um dos se- guintes métodos: A. NaOMe, DMF, Formamida 10 B. a. L1OH, THF, MeOH, H,O b. HATU, NH, C. a. LiOl-l, THF, MeOH, H,O b. CDl, NH,OAC D. IPA, NH,OH A. Um frasco foi carregado com o éster, formamida, e DMF aci- . ma. A solução foi aquecida para 50 °C e solução de metóxido de sódio foi 15 adicionada e agitada durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada resultando em uma precipitação. O precipi- tado foi coIetado por filtração, Se necessário o material é também purificado por lSCO companion ou HPLC preparativa. B. (a) A uma solução de éster acima em THF:MeOH foi adicio- 20 nada uma solução de L1OH em água. Na conclusão a solução foi ajustada para um pH de 3-5 com HCl a 1N. O precipitado foi coletado e levado sem outra purificação, se no precipitado, a solução foi concentrada em vácuo até a secura e Ievada crua. (b) O material bruto anterior foi dissolvido em DMF e di-isopropiietilamina. HATU foi adicionado à solução em seguida gás de a- 25 mônia foi borbulhado através da solução. Na conclusão, o material foi purifi- cado por HPLC preparativa ou lSCO companion. C. (a) A uma solução de éster acima em THF:MeOH foi adicio- . nada uma solução de L1OH em água. Na conclusão, a solução foi ajustada
W para um pH de 3-5 com HCl a 1N. O precipitado foi coletado e levado sem 30 outra purificação, se no precipitado, a solução foi concentrada em vácuo até a secura e levada crua. (b) O material bruto anterior foi dissolvido em DMSO e carbonildiimidazol (CDl) foi adicionado e agitado a 25 °C durante a noite.
Acetato de amônio sólido foi adicionado e a solução foi aquecida para 50 °C. Na conclusão, o material foi purificado por HPLC preparativa ou ISCO com- panion. D. Uma solução do éster acima em IPA e NH4OH foi agitada a 5 25 °C durante a noite. A solução foi concentrada em vácuo até a secura e purificada por HPLC preparativa ou lSCO Companion. LCMS (ESI) 279 Exemplo A: Metil éster de ácido 4-cloro-6-metóxi-guinazolina-8-carboxÍlico 10 Etapa 1. Um frasco de base redonda de 1000 mL equipado com uma barra agitadora e entrada de nitrogênio foi carregado com anisidina, (25 g, 200 mmols) e THF, (400 mL). A esta solução em temperatura ambiente foi adicionado HCl a 4,0 M em dioxano, (100 mL, 400 mmols). Um ppt formado quase imediatamente. A suspensão foi deixada 30 minutos e em seguida foi 15 filtrada. O ppt foi lavado com Et2O e secado sob vácuo. Um frasco de base redonda de 1000 mL equipado com uma barra agitadora e entrada de nitro- gênio foi carregado com cloridrato de anisidina, (32 g, 200 mmols) e ACOH, (400 mL). Em seguida bromo, (21 mL, 400 mmols) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. Após 18 20 horas o soIvente foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida, o precipi- tado foi filtrado e lavado com EtOAC, (1000 mL). A base livre foi obtida sus- pendendo o sal de HCl em THF (500 mL) e NaHCO3 sat. aquoso, (250 mL) foi adicionado e Na2CO3 sólido / água foi adicionado até o borbulhamento cessar. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAC, 25 (500 mL) (x2), secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. Quantidade obtida: 42 g, 150 mmols, 75% de produção.
. Etapa 2. Um frasco de base redonda de 250 ml- equipado com uma barra agitadora, coluna Vigreux e entrada de nitrogênio foi carregado com 2,6-dibromo-4-metóxi-fenilamina, (14 g, 50 mmols) e NMP, (80 mL). 30 Cianeto de cobre (18 g, 200 mmols) foi em seguida adicionado em tempera- tura ambiente e a reação foi aquecida a 140 °C de temperatura em banho de óleo. A reação foi deixada agitar durante 24 horas. A reação foi resfriada,
diluída com EtOAC, (1000 mL) e vertida em 1000 mL de soIução de etileno diamina a 1O°/o.
A mistura foi agitada vigorosamente durante 2 horas.
A mis- tura foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAC copi- oso (solubilidade pobre) e as fases foram divididas.
A fase aquosa foi extraí- 5 da com EtOAC, (500 mL) (x3), os extratos de EtOAC combinados foram lava- dos com água (500 mL), secados (Na2SO4), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O material foi passado através de uma almofada de sílica- gel eluindo com DCM-EtOAc (iO°/o de EtOAc). Quantidade obtida: 5,0 g, 29 mmols, 58% de produção. 10 Etapa 3. Um frasco de base redonda de 100 mL equipado com barra agitadora, coluna Vigreux e entrada de nitrogênio foi carregado com 2- amino-5-metóxi-isoftalonitrila, (3,5 g, 20 mmols) e celosolve, (4 mL). A esta mistura agitada foi adicionado KOH (6,7 g, 120 mmols) e água, (40 mL) e a " mistura reacional foi aquecida a 110 °C de temperatura em banho de óleo e 15 deixada durante a noite.
O material, porém não entrou totalmente na soIução após 18 horas.
O material insolúvel foi filtrado através de um papel filtrante.
O filtrado foi diluído com água (50 mL) e foi lavado com EtOAc (50 mL) x2. As lavagens de EtOAc foram descartadas.
O pH da fase aquosa foi cuidado- samente reduzido para -pH 5 com HCl a 6 M- Um precipitado amarelo for- 20 mado. lsto foi filtrado e lavado com Et2O.
Quantidade obtida: 3,8 g, 18 mmols, 90% de produção.
O materiat foi usado sem outra purificação.
Etapa 4. Um frasco de base redonda de 100 mL equipado com uma barra agitadora, coluna Vigreux e entrada de nitrogênio foi carregado com ácido 2-amino-5-metóxi-isoftálico, (3,8 g, 18 mmols) e formamida, (36 25 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 140 °C durante a noite.
A reação foi vertida em água gelada rapidamente agitada (100 mL) causando um precipi- tado formar-se e o pH foi ajustado para aproximadamente pH 4 usando HCl a 1 M.
O material foi coletado por filtração por sucção e foi lavado com Et2O. " Quantidade obtida: 2,2 g, 10 mmols, 56% de produção.
O material foi usado 30 no estado em que se encontra na próxima etapa.
Etapa 5. Um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma coluna Vigreux , entrada de nitrogênio e barra agitadora foi carregado com ácido 6-metóxi4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolina-8-carboxÍlico, (1,1 g, 5,0 mmols) e MeOH (75 mL). A esta solução agitada em TA, H2SO4 concentrado (7,5 mL) em MeOH (15 mL) foi adicionado gota a gota.
A reação foi aquecida a 70 "C de temperatura de banho e deixada durante a noite.
A reação foi 5 parcialmente concentrada sob pressão reduzida e EtOAC, (250 mL) foi adi- cionado.
Água (100 mL) e NaOH a 2 M foram adicionados até pH -4, e em seguida basificados com NaHCO3 saturado e as fases foram separadas.
A fase aquosa foi extraída com EtOAC (250 mL) (x3), as fases de EtOAC com- binadas foram lavadas com satmoura, secadas, (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Quantidade obtida: 1,0 g, 4,3 mmols, 85% de produção.
O material foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
Etapa 6. O composto do título foi sintetizado de acordo com Eta- pa C no procedimento de Exemplo 76. Exemplo B Metil éster de ácido 6-benzilóxiA-cloro-quinazolina-8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo A.
Exemplo C terc-8util éster de ácido (S)-2,2-dioxo-4-fenil-2lambda*6*- [1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxÍlico A uma solução de cIoreto de tionila (3,70 mL, 50,8 mmols) em acetonitrila (50 mL) a -40 °C foi adicionada gota a gota uma solução de (1S)- 2-2hidróxi-1-fenetilcarbamato (ref.
Org.
Syn. 2008, 85, 219) (4,79 g, 20,2 mmols) em acetonitrila (120 mL) por meio de funil de adição.
Piridina (8,20 mL, 101,4 mmols) foi em seguida adicionada gota a gota e a reação foi a- quecida para temperatura ambiente durante 2 horas- A reação foi em segui- da concentrada para '/4 de voIume em vácuo e 350-400 mL de acetato de etila foram adicionados.
A suspensão resultante foi em seguida filtrada atra- vés de celite e os sólidos foram lavados com mais acetato de etila.
O filtrado foi em seguida concentrado para um sólido pegajoso e secado sob vácuo elevado brevemente.
O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (25 mL) e RuC]3-H2O (420 mg, 1,7 mmol) foi adicionado seguido por periodato de sódio (5,18 g, 24,2 mmols) e água (25 mL)- A solução escura foi agitada durante 4 horas tempo no qual ela foi diluída com acetato de etila (200 mL) e água (200 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os 5 orgânicos combinados foram secados sobre suifato de sódio e concentrados para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (5% de ace- tato de etila/heptano a 75% de acetato de etila/heptano) para fornecer o pro- duto como um sólido branco (4,13 g, 68°6). Exemplo D 10 (S)-2-azido-1-fenil-etilamina A uma solução de metanossulfonato de (2S)-2-[(terc- butoxicaboni|)amino]-2-fenj]eti|a (ref.
Org.
Syn. 2008, 85, 219) (5,0 g, 15,9 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionada azida de sódio sólida (2,2 g, 33 - mmols). A reação foi aquecida para 65 °C durante 48 horas.
A reação foi 15 resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada para fornecer um precipitado branco.
O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo para forne- cer o composto desejado (3,5 g, 85%). A uma solução de azida (0,75 g, 2,86 mmols) em THF (14 mL) foi adicionado HCl (como uma solução a 4 M em dioxano, 7 mL, 28 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente 20 durante 16 horas, em seguida solventes foram removidos sob pressão redu- zida para fornecer o cloridrato de amina, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação- Exemplo E terc-8util éster de ácido (S)-4-(3-fluoro-fenil)-2,2-dioxo-2lambda*6*- 25 [1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico Etapa 1. A uma solução de ácido 3-fluoromandélico (4,0 g, 23,5 mmols) em 30,0 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) foi adicionado CS2CO3 (11,49 g, 35,3 mmols) e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente até a evolução de gás cessar.
À suspensão em agitação foi adicionado em 30 temperatura ambiente iodeto de etila (2,28 mL, 28,2 mmols) gota a gota.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida cloreto de sódio aquoso saturado (-50 mL), água (~50 mL) e acetato de etila
("50 mL) foram adicionados.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila.
As fases orgânicas combina- das foram em seguida lavadas com água e secadas sobre sulfato de sódio.
Concentração em vácuo forneceu um óleo amarelo pálido que foi secado 5 sob um vácuo reduzido durante 2 horas e em seguida usado imediatamente na próxima etapa.
Etapa 2. Uma solução a 2 M de cloreto de oxalila em diclorome- tano (17,63 mL, 35,2 mmols) foi diluída também com 20 mL de mais diclo- rometano e resfriada para -78 °C.
DMSO (5,0 mL, 70,5 mmols) foi em segui- lO da adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos a -78 °C tempo no qual uma solução do éster de Etapa 1 em 50 mL de diclorometano foi adi- cionada por meio de funil de adição.
A reação foi mantida a -78 °C durante 1 hora tempo no qual N,N-di-isopropileb"1amina (24,6 mL, 141 mmols) foi adi- cionada e o banho de gelo seco/acetona foi removido.
A reação foi aquecida 15 para temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida diclorometano (100 - mL) e água (100 mL) foram adicionados.
A mistura foi extraída três vezes com diclorometano e os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrado para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (heptano a 30% de acetato de etila/heptano) para fornecer 4,6 g 20 de um óleo amarelo pálido.
Etapa 3. O glioxilato de Etapa 2 foi dissolvido em 75 mL de THF e (R)-2-metil-2-propanossulfinamida (3,09 g, 24,8 mmols) foi adicionado se- guido por Tj(oEt)4 (21,1 mL, 99,2 mmols). A reação foi aquecida para 75 °C durante 2 horas e em seguida a 65 °C durante 12 horas tempo no qual a re- 25 ação foi resfriada e adicionada cuidadosamente a uma soIução rapidamente agitada de cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL). Acetato de etila (75 mL) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 10-15 minutos e em seguida fiítrada através de uma almofada de celite.
Os sólidos foram em se- guida lavados com mais acetato de etila e o filtrado foi separado da fase.
A 30 fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila e os orgâni- . cos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna (heptano a 50%
de acetato de etila/heptano). O produto de sulfinimina foi obtido como um óleo amarelo que foi contaminado com uma pequena quantidade ("iO'/o por HPLC) de uma espécie que exibiu um Íon molecular idêntico no LC/MS.
O composto do tltulo é um óleo amarelo espesso; 5,72 g, 81,3% (3 etapas); LCMS (ESl) 300 (M"H). Etapa 4. Um frasco de base redonda de 500 mL contendo uma solução da sulfinimina (5,72 g, 19,1 mmols) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi equipado com um funil de adição.
O funil foi carregado com complexo de borano-tetra-hidrofurano a 1 M em THF (76,4 mL, 76,4 mmols) por meio de cânula e a solução foi adicionada à reação gota a gota a -20°C durante um período de 20-30 minutos.
A reação foi agitada durante mais 15 minutos a - 20 °C e em seguida o banho foi substituído com um banho de água/gelo ú- mido.
O gelo foi deixado derreter durante um periodo de 16 horas tempo no qual a reação foi novamente resfriada para O°C e saciada cuidadosamente por uma adição lenta de cloreto de amônio aquoso saturado (10-15 mL). A reação foi em seguida diluida com água (100 mL) e acetato de etila (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para um óleo espesso que foi purificado por cromatografia de coluna (5% de acetato de etila/heptano a acetato de etila) para fornecer um óteo espesso que lenta- mente solidificou-se para um sólido amorfo sob vácuo (3,62 g, 62,9%). LCMS (ESl) 260 (M+H) Etapa 5- A uma solução do reagente de sulfinamida (3,62 g, 12,0 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionado em temperatura ambiente HCl a 4 N em dioxano (15,0 mL, 60 rnmols). A reação foi agitada durante 4 horas e em seguida concentrada em vácuo para um sóÍido esbranquiçado (2,3 g, 1OO°/o). LCMS (ESl) 156 (M"H) Etapa 6. O sal de amina de HCl (2,3 g, 12,0 mmols) foi suspenso em dioxano (40 mL) e NaOH a 1 N (80 mL) foi adicionado em temperatura ambiente.
À soIução amarela vigorosamente agitada foi em seguida adicio- nado dicarbonato de di-terc-butila (3,27 g, 15 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
Neste momento, água (150 mL)
e acetato de etila (100 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para um resíduo que foi purificado por cro- matografia de coluna (5% de acetato de etila/heptano a 75% de acetato de 5 etila/heptano) para fornecer o produto como um sólido branco (2,30 g, 75% durante 2 etapas). Rf = 0,60, 50°6 de acetato de etila/heptano; LCMS (ESl) 256 (M"H) Etapa 7. A uma solução de cloreto de tionila (1,64 mL, 22,5 mmols) em acetonitrila (40 mL) a -40 °C foi adicionada gota a gota uma so- lO lução do terc-butil éster de ácido [(S)-1-(3Auoro-fenil)-2-hidróxi-etil]- carbâmico (2,30 g, 9,0 mmols) em acetonitrila (100 mL) por meio de funil de
. adição.
Piridina (3,64 mL, 45,0 mmols) foi em seguida adicionado gota a go- ta e a reação foi aquecida para temperatura ambiente durante 2 horas.
A reação foi em seguida concentrada para '4 de voIume em vácuo e 350-400 15 mL de acetato de etila foram adicionados.
A suspensão resultante foi em ¶
seguida filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com mais aceta- to de etiia.
O filtrado foi em seguida concentrado para um sólido pegajoso e secado sob vácuo elevado brevemente.
O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila (25 mL) e RuC|3-H2O (219 mg, 0,9 mmol) foi adicionado se- 20 guido por periodato de sódio (2,31 g, 10,8 mmols) e água (25 mL). A solução escura foi agitada durante 4 horas tempo no qual ela foi diluida com acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para um resíduo que foi purificado por cromatografia 25 de coluna (5% de acetato de etila/heptano a 75% de acetato de eti- la/heptano) para fornecer o produto como um sólido branco (2,47 g, 86,4 °/0). Exemplo F N-Etil-4-nitro-benzenossulfonamida (Ref.: Ragactives, S.L.
Patente: EP1813618 (2007)). 30 A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados a solução de etilamina (0,91 g, 20 mmols, 1,3 mL, 70% de peso/volume em água, 4,5 eq.) e metanol (5 mL). O frasco reacional foi res-
friado para 0 °C.
O cloreto de nosila (1,0 g, 4,5 mmols, 1 eq.) foi adicionado porção a porção mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C e agitação continua- da x 15 minutos.
Após a adição ser concluída, água (10 mL) foi em seguida adicionada.
Um precipitado começou a formar-se imediatamente.
Agitação 5 foi continuada a 0 °C x 30 minutos.
O material foi coletado por filtração, en- xaguado com água, e secado completamente em vácuo para fornecer 827 mg (79% de produção). LCMS (ESl) 231 (M"H); 229 (M-H). Exemplo G N-((S)-2-mino-2-feni|-eti|)-N-eti|A-nitI"o-benzenossu|fonamida 10 Etapa 1. A um frasco de base redonda de 100 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados o KOH em pó (0,37 g, 6,55 b mmols, 2 eq.) e acetonitrila (10 mL). Exemplo F (0,83 g, 3,6 mmols, 1,1 eq.) foi em seguida adicionado e agitação continuada x 10 minutos.
Exemplo C (0,98 g, 3,3 mmols, 1 eq.) foi dissolvido em acetonitrila (16 mL) e adicionado 15 ao frasco reacional.
Agitação foi continuada x 4 horas a 25 °C.
A reação foi saciada pela adição de um volume aproximadamente igual de solução de HCI aquosa a 0,5 N(- 25 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAC (20 mL) x 3. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados (por exemplo, Na2SO4), filtrados e concentrados.
O residuo 20 resultante foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) u- sando um gradiente a 0-30 °/) (EtOAc/Heptano) para fornecer 1,1 g (72% de produção)- LCMS (ESl) 448,2 (M-H)- Etapa 2. A um frasco de base redonda de 100 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados terc-butil éster de ácido {(S)- 25 2-etiI-(4-nitro-benzenossu|foni|)-amino]-1-feni|-eti|}-carbâmico (1 ,06 g, 2,4 mmols, 1 eq.) e THF (20 mL). O frasco reacional foi resfriado para 0 °C e o HCl em dioxano (30 mL, 4M, excesso) adicionado com agitação.
A reação foi agitada vigorosamente x 16 horas (0 °C - 25 °C). O solvente foi em seguida evaporado em vácuo.
O resíduo resultante foi novamente dissolvido em THF 30 (30 mL) e solução de Na2CO3 aq. (30 mL, IM) foi adicionada.
Agitação foi continuada a 25 °C x 1 hora.
A mistura foi em seguida diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAC (30 mL) x 3. Os orgânicos combinados foram la-
vados com salmoura (20 mL), secados (por exemplo, Na2SO-4), filtrados e concentrados para fornecer 1,05 g.
Material foi levado para a próxima etapa sem outra purificação.
Exemplos A - G foram também usados para a sÍntese de outros 5 andaimes e blocos de construção que foram comumente usados para os compostos de acordo com a fórmula (I). Tabela 2 lntermediários de sÍntese usados em mais do que um dos sequintes Exem- pIos: 10 Intermediário amida de ácido 4-{[2-metóxi-1-(3-aminofenil)- etilamina]}-quinazolina-8-carboxáico foi usado para a preparação de exem- . plos 281, 333 e 712, Ele foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito para a preparação de 4-[1-(3-amino-fenil)-3-metóxi-propilamino]- . quinazolina-8-carboxamida usando 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de meti- 15 la e 2-metóxi-1-(3-nitro-fenil)-etilamina, (Esquema 4) LCMS [338 (M"1)]- lntermediário Amida de ácido 4-[(3-piperidin-1-il-3-aminofenil- propi|amino)1-quinazolina-8-carboxílico foi usado para a preparação de e- xemplos 392, 399, 495, 500, 695, 703. Ele foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de amida de ácido 4-[1-(3-amino- 20 feni|)-3-pirro|idin-1-i|-propaamino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (Esquema 5). LCMS [405 (M"1)]- lntermediário amida de ácido 4-[(3-dimetilamino-1-il-3- aminofenü-propilamino)]-quinazolina-8-carboxílico foi usado para a prepara- ção de exemplos 249, 254, 265, 313, 361, 363, 365, 391, 437, 450, 458 493, 25 664. Ele foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-ik propi|amino]-quinazo|ina-8-carboxí|ico (Esquema 5). LCMS [365 (M+1)]. lntermediário amida de ácido 4-[(2Aimetilamino-1-il-(3- 30 aminofenil)-eti|amino)1-quinazo|ina-8-carboxi|ico foi usado para a preparação dos exemplos 219 e 233. Ele foi sintetizado de acordo com os proced imentos descritos pa-
ra a preparação de amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il- propilamino]-quinazolina-8-carboxÍHco (Esquema 5). LCMS [341 (M+1)]. lntermediário amida de ácido 4-[((R)-3-pirrolidin-1-il-3-aminofenil- propilamino)]-guinazolina-8-carboxílico foi usado para a preparação de e- 5 xemplo 700. Ele foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos pa- ra a preparação de amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il- propi|aminoI-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (Esquema 5) . LCMS [365 (M"1)]. lntermediário amida de ácido 4-[((R)-3-piperidin-1-iP3-aminofenil- propi|amino)]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico foi usado para a preparação de e- xemplo 704. Ele foi sintetizado de acordo com os procedimentos descritos pa- ra a preparação de amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il- propilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico (Esquema 5) LCMS f405 (M"1)]. lntermediário terc-butil éster de ácido [2-(3-amino-fenil)-2-(8- carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-metikcarbâmico foi usado para a prepa- ração de exemplos 527, 273, 335, 296, 490, 287, 252, 223 e 215. Ele foi sintetizado como descrito no procedimento para a prepa- ração de amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-ikpropilamino]- quinazdina-8-carboxílico (Esquema 5) usando terc-butil éster de ácido [2- amino-2-(3-nitro-fenü)-etil]-metil-carbâmico e 4-cloroqujnazo|ina-8-carboxj|ato de metila.
Intermediário 4-{[(1 R)-1-(3-aminofenil)eti11amino}quinazo|ina-8- carboxamida foi usado para a preparação de exemplos 261, 266, 331, 440, 472, 498, 567, 606, e 693. 4-{j(1 R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metila: Uma suspensão de 4-c|oroquinazo|ina-8-carboxiIato de metila (7,18 g, 32,25 mmols) em acetonitrila (70 mL) foi tratada com N,N-di- isopropiletilamina (21,69 g, 167,81 mmols, 5 eq), seguida por cloridrato de (1 R)-1-(3-nitrofenil)etanamina (6,80 g, 33,56 mmols). A suspensão foi aque- cida para 45 °C e agitada durante 4 horas.
A mistura reacional foi Ientamente adicionada à água (1000 mL) para precipitar um sólido esbranquiçado.
O sóIido foi filtrado para obter 8,52 g (24,18 mmols, 75%). LCMS: (M"1) 353. 4-{[(1R)-1-(3-nitrofeni|)eti|1amino}quinazo|ina-8-carboxamjda Uma suspensão de 4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina- B-carboxilato de metija (7,26 g, 20,60 mmols) em metanol/amônia a 7 N (100 mL) foi agitada a 60 °C durante 24 horas em um vaso de pressão se- lado.
A solução amarelo-clara foi concentrada para efetuar precipitação de um sólido, que foi tratado com dietil éter (100 mL) para enriquecer a precipi- lO tação.
O material foi armazenado a 3 °C durante 2 horas e filtrado para for- necer um sólido esbranquiçado.
O sólido foi secado sob vácuo a 35 °C du- rante 4 horas para obter o composto do título (5,70 g, 82%). 4-{[(1 R)-1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida: Uma suspensão de 4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina- B-carboxamida (1,50 g, 4,45 mmols) em metanol (125 mL) foi agitada duran- te 3 horas em um vaso Parr sob 241,2 KPa (35psi) de pressão de hidrogênio na presença de 30 peso% de paládio sobre carbono (600 mg). O material foi filtrado através de celite, concentrado para obter o composto do titulo em 93% de produção. lntermediário amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-etilamino]-6- cloro-quinazolina-8-carboxÍlico foi usado para a preparação de exemplos 570, 701. A uma solução de 4,6-dicloroquinazolina-8-carboxilato de metila (574 mg; 2,23 mmols; 1,00 eq.) em acetonanitrila (5ml) contendo N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,80 ml; 4,47 mmols; 2,00 eq.) foi adicionado [3-(1- aminoetil)fenil]carbamato de terc-butila (543 mg; 2,30 mmols; 1,03 eq.), a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, con- centrada para obter metil éster de ácido 4-[1-(3-terc-butoxicarbonilamino- feni|)-eti|amino]-6-c|oro-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico.
A isto cru foi adicionada amônia metanólica (3,19 ml; 7,00 M; 22,33 mmols; 10,00 eq.) e agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.
O solvente foi removido e o resíduo, terc-butil éster de ácido {3-[1-(8-carbamoik6-cloro-quinazolinA-ilamino)-etil]-
fenil}-carbâmico foi tratado com cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (5,58 ml; 4,00 M; 22,33 mmols; 10,00 eq.) e metanol (6,45ml). Agitado du- rante a noite, concentrado e purificado por HPLC para coletar o produto do título (130mg) em 14 °/) durante toda a produção. MS (M"1) 342.
5 lntermediário amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)-6- hidroximetil-quinazolina-8-carboxílico foi usado para a preparação de exem- plos 564, 590, 626 e 638. A uma solução de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-di- h jdroxjeti|)quinazo|in-4-i|]amino}meti|)fenil]carbamato de terc-butila (240 mg; 10 0,53 mmol; 1,00 eq-) em tetra-hidrofurano (2,00 ml) e água (2,00 ml) foi adi- cionado Na|O4 (170 mg; 0,79 mmol; 1,50 eq.). A mistura reacional foi ag itada " em temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrada, obtido o [3-({[8- (aminocarbonil)-6-formilq uinazo|in-4-i|]amino}meti|)feni|]carbamato de terc- . butila como um sólido, que foi usado diretamente para a próxima reação- 15 A uma soIução de [3-({[8-(aminocarboni|)-6-formi|quinazo|in-4- . il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila (90,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq-) em tetra-hidrofurano (2,00 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (4,04 mg; 0,11 mmo); 0,50 eq.) . A mistura reacional foi agitada a O°C durante 1 hora. Após preparação, o produto foi purificado por HPLC para obter {3-({[8- 20 (aminocarbonil)-6-(h idroximetü)quinazolinA-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila (60 mg, 66%) MS (M"1) 424- A uma solução de [3-({[8-(aminocarbonil)-6- (hidroximetil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila (20 mg; 0,05 mmols; 1,00 eq.) em metanol (1 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio 25 a 4,0 M em dioxano (1 ml; 4,00 M: 4,00 mmols; 84,69 eq.). A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrada para obter produto do título. MS (M"1) 324. Compostos de exemplo: 30 Exemplo 94 amida de ácido 4-{3-[(2-cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxilico
Etapa 1. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados metil éster de ácido 4-c|oro-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (0,46 g, 2,08 mmols, 1 eq.) e THF anidroso (15 ml-). A di-isopropiletilamina (0,81 g, 1,09 mL, 6,25 mmols, 3 5 eq.) foi em seguida adicionada seguida pela amina (0,6 g, 2,3 mmols, 1,1 eq.). A mistura resultante foi aquecida em um frasco tampado a 50 °C duran- te a noite com agitação. O solvente foi evaporado em vácuo e o residuo re- sultante novamente dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (30 mL), salmoura (30 mL), e secada 10 (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concentrada. O res íduo resultante que foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gra- " diente de 0 a 100 °/) (EtOAc/DCM) forneceu 595 mg (64 °/) de produção) do composto desejado. lcms (ESl) 448 (M"H).
M Etapa 2. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética 15 em temperatura ambiente foram adicionados o metil éster de ácido 4-{3-[(2- . c|oro-piridina-4-carboni|)-amino]-benzi|amino}-quinazoIjna-8-carboxi|ico (0,6 g, 1,34 mmol, 1 eq.) e THF (6 mL) e 2-propanol (6 mL). Um volume aproxi- madamente igual (Ísto é; 6 mL) de solução de hidróxido de amônio aquosa concentrada (solução a 28-30%) foi em seguida adicionado e agitação conti- 20 nuada durante a noite. Água (15 mL) foi adicionada à mistura reacional e um precipitado branco imediatamente começou a formar. O precipitado foi cole- tado e secado completamente em vácuo e forneceu 314 mg (55% de produ- çãO). Material foi levado para a próxima etapa sintética sem outra purifica- ção. LCMS (ESl) 433 (M"H) 25 Exemplo 97 amida de ácido 6-benzi|óxi-4-(4-trif|uorometi{-benzi|amino)-quinazo|ina-8- carboxílico Etapa 1. A uma solução da anilina (2,41g, 9,7 mmols) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foram adicionados 20 mL de dimetil acetai de N,N- 30 dimetilformamida. A reação foi aquecida para 90 °C durante 3 horas e em seguida o DMF-DMA foi removido sob pressão reduzida. A solução foi diluí- da com acetato de etila e água e extralda com acetato de etila (3x). As ca-
madas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto de formamidina como um sólido marrom claro (2,94 g, 100°6). LCMS (ESl) 305 (M"H) 5 Etapa 2. A uma soIução da formamidina (1,5 g, 4,9 mmols) em ácido acético (35 mL) foi adicionado benzil amina de 4-trifluorometila (0,15 mL, 7,4 mmols) e a reação foi aquecida para 120 °C durante 3 horas e em seguida concentrada para um sólido. O sólido foi dividido entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso a 1 M e esta mistura foi extraída com ace- lO tato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para um sóiido que foi triturado com " diclorometano e dietil éter para fornecer um sóIido esbranquiçado que foi produto puro. O sobrenadante da trituração foi em seguida colunado para
M fornecer mais produto. Os sólidos combinados (1,58 g total) montados a 74 15 °/) de produção. LCMS (ESI) 435 (M"H) Etapa 3. A uma solução da 6-benzilóxi-4-(4-trifluorometil- benzi|a|Tlino)-quinazo[ina-8-carbonitri|a (380 mg, 1 eq) em DMSO (20 mL) foi adicionado K2CO3 aquoso a 10 peso% (6,68 mL, 5 eq) seguido por 33% de H2O2 (790 µL, 8 eq) em temperatura ambiente. A suspensão clara resultante 20 foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente e em seguida diluída com água (~20-40 mL). Um precipitado branco formado que foi coletado por filtração (colheita A)- O filtrado foi em seguida extraído com acetato de etila (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa- to de sódio, concentradas para um óleo e colunadas (50 a 90% de acetato 25 de etila/heptano) para fornecer um sólido esbranquiçado (colheita B). As du- as coIheitas de produto de carboxamida (A + B, cada -90% puro por HPLC) foram em seguida combinadas em um frasco de 20 mL e trituradas com um mínimo de diclorometano seguido por éter. Trituração forneceu um sólido branco (342,6 mg, 86 °/0) LCMS (ESl) 453 (M"H) 30 Exemplo 101 Amida de ácido 6-hidróxjA-(4-trif|uorometi|-benzi|amino)-quinazo|ina-8- carboxílico
A uma solução do benzil éter (973 mg, 2,2 mmols) em etanol (170 mL) foi adicionado Pd/C a 5 °/) (10 mol%) e a mistura reacional foi colo- cada sob uma atmosfera de hidrogênio tampando o frasco com um balão de hidrogênio.
Após agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a reação 5 foi concluída como julgado por TLC.
A suspensão foi em seguida filtrada a- través de uma almofada de ceiite e os sólidos foram lavados com metanol (-750 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o fenol como um sóIido amarelo pálido (701 mg, 90°6) que foi julgado como puro por análise de 'H RMN e HPLC.
LCMS (ESl) 363 (M"H) 10 Exemplo 103 amida de ácido 6-(2-morfo|in-4-i|-etóxi)-4-(4ATiAuorometi|-benzj|amino)- quinazolina-8-carboxÍlico A uma solução de amida de ácido 6-hidróxi-4-(4-trifluorometil- . benzilamino)-quinazolina-8-carboxílico (85 mg, 0,2 mmol) em N,N- 15 dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado carbonato de césio (229 mg, 0,6 . mmol). A mistura foi agitada vigorosamente durante 10-15 minutos e clori- drato de 4-(2-cloro-etü)-morfolina (48 mg, 0,26 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de tetrabutilamônio (10 mol°6). A reação foi aquecida para 55°C durante 16 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente e diluí- 20 da com água (15 mL) e acetato de etila (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída também com acetato de etila (3 x 10 mL). As fa- ses orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano a 9O°/j / metanol a 9°/0 / hidróxido de 25 amônio a 1°/0) para fornecer o composto do título como um sóIido esbranqui- çado (83,5 mg, 75 °/0). LCMS (ESl) 476 (M"H) Exemplo 184 Amida de ácido 6-metóxiA-(2-meti|amino-1-fenilftilamino)-quinazo|ina-8- carboxllico 30 Um frasco de cintilação equipado com uma barra agitadora foi carregado com terc-butil éster de ácido [2-(8-carbamoil-6-metóxi-quinazolin- 4Aamino)-2-feniketil]-metil-carbâmico (150 mg, 0,33 mmol) e THF, (5 mL).
Em seguida, HCl a 4 M em dioxano (5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. Após 18 horas, um precipi- tado branco formou-se e LCMS indicou consumação de SM. A mistura foi diluída com Et2O (30 mL) e o precipitado foi filtrado através de um papel fil- 5 trante e Iavado com Eho, (30 mL). O sólido foi secado sob vácuo. Quantida- de obtida: 114 mg, 0,32 mmol, 100% de produção. LCMS (ESl) 352 (M+H). Exemplo 189 Amida de ácido 4-{1-[3-(3,4-diHuoro-benzoi|amino)-feni|]-2-meti|amino- eti|amino}-quinazo|ina--8-carboxí|ico 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [477 (M"1)].
" Exemplo 196 Amida de ácido &{1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]-2-metjlamino- etilamino}-quinazolina--8-carboxílico 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- . mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [520,8 (M"2)]. Exemplo 201 Amida de ácido 4-(2-dimeti|amjno-1-{3--[(2-pirro|idin-1-i|-piridina-4-carboni|)- amino1-fenil}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico 20 A um frasco cIassificado de micro-ondas de 10 mL com barra de agitação magnética em temperatura ambiente foram adicionados amida de ácido 4 (1 -{3-[(2-Cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-dimetilamino- etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (0,045 g, 0,092 mmol, 1 eq-), t-BuOH (2 mL), DMSO (1 mL), e pirrolidina (0,076 mL, 0,92 mmol, 10 eq.). O frasco foi 25 tampado e aquecido sob condições de micro-onda (50W, rampa de 20 minu- tos, 110 °C, STND, tempo de retenção de 1 hora) seguido por adição de ou- tra alíquota de pirrolidina (0,1 mL) em seguida tratado por micro-ondas (70W, rampa de 20 minutos, 140 °C, STND, tempo de retenção de 1 hora). A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os 30 orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (por exemplo, Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo resultante que foi purificado por meio de HPLC preparativa forneceu o composto desejado como um sóIido branco (17,3 mg, 36% de produção) LCMS (ESl) 525 (M"H). Exemplo 207 Amida de ácido 4-(1-{3-((2-c|oro-pjridina-4-carboni|)-amino]-feni|F2- dimetiIamino-etiIamino)-quinazolina-8-carboxilico 5 Etapa 1. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados 2-cloro-N-{3-[2-dimetilamino-1-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-il)-etil]-fenil}-isonicotinamida (0,6 g, 1,3 mmol, 1 eq.) e THF anidroso (5 mL) e MeOH anidroso (5 mL). O hidrato de hidrazina (0,67 g, 0,65 mL, 13 mmol, 10 eq.) foi em seguida adicionado e agitação continuada 10 x 16 horas. O sólido resultante foi removido por filtração e enxaguado com metanol (50 mL). O fiftrado foi concentrado em vácuo fornecendo o produto " desejado: 0,49 g. LCMS (ESl) 319 (M"H); 317 (M-H)- Etapa 2- A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética
V a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados metil éster de 15 ácido 4-cloro-quinazolina-8-carboxilico (0,25 g, 1,14 mmol) e THF anidroso % (15 mL). DIEA (0,6 mL, 3,4 mmol) foi em seguida adicionado seguido com N- [3-(1-amino-2-dimetilamino-etil)-fenil]-2-cloro-isonicotinamida (0,4 g, 1,25 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um frasco tampado a 50 - 55 °C x 16 horas com agitação. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo 20 resultante novamente dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), e secada (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coiuna (lSCO CombiRápida) usando um gradiente de 0 a 100 °/) (EtOAC/DCM) para fornecer 0,2482 g 25 (39% de produção)- Etapa 3. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados metil éster de ácido 4-(1-{3-[(2-cloro-piridina-4- carboni|)-ammo]-fenil}-2-dimeti|amino-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxílico (0,25 g, 0,495 mmol, 1 eq.) e THF (5 mL) e iPrOH (5 mL). Um volume apro- 30 ximadamente igual de solução de NH4OH aquosa concentrada (solução a 28-30% ) foi em seguida adicionado e agitação continuada durante a noite. A mistura reacional foi aquecida a 50 °C x 4 horas a fim de conduzir a reação até a conclusão. H2O (25 mL) foi adicionado à mistura reacional e um preci- pitado imediatamente começou a formar. O precipitado foi coletado e descar- tado, e a camada aquosa foi evaporada sob nitrogênio fornecendo o produto desejado, 0,23 g (96% de produção). 5 Exemplo 208 Amida de ácido 4-{1-[3-(benzoi|amino)-feni|1-2-meti|amino-eti|amino}- qu jnazolina--8-carboxÍ|jco O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [441 (M"1)]. 10 Exemplo 209 Amida de ácido 4-{1-[3-(2,6-dif|uoro-benzoi|amino)-feni|]-2-meti|amino- etilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- . mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [477 (M"1)]- 15 Exemplo 212
K Amida de ácido 4-{1-[3-(3-f|uoroA-metóxi-benzoi|amino)-feni|]-2-meti|amino- etilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [489 (M"1)]. 20 Exemplo 215 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-fenil1-2-meti|amino- etilamino}-quinazohna--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [471 (M"1)]. 25 Exemplo 219 Amida de ácido 4-{2-dimeti|amino-1-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-feni|]- etj|amino}-quinazo|ina—8-carboxÍ|ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [485 (M"1)]. 30 Exemplo 223 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-trif|uorometóxi-benzoilamino)-feniI1-2-metiIamino- etilamino}-quinazolina--8-carboxüico
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [525 (M+1)].
Exemplo 228 Amida de ácido 4-{1-[3-(2-fluoroA-metóxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino- 5 etilamino}-guinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [489 (M"1)].
Exemplo 233 Amida de ácido 442-di|neti|amino-1-[3-(3-f|uoroA-metóxi-benzoilamino)- 10 fenil]-etilamino}-quinazolina-·-8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [503 (M+1)]. 'H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2,9311 (s, 6H), 3,8506 (m, 2H), 3,9330 (s, 3H), . 6,1292 (m, IH), 7,3116 (m, 2H), 7,3336 (m, 2H), 7,6345 (m, IH), 7,8116 (m, 15 3H), 8,0250 (m, 2H), 8,6414. (m, 2H), 8,7018 (s, IH), 9,5691 (s, IH), 10,2359
A (s, 1H)- Exemplo 238 Amida de ácido 4-{3-a|i|-meti|amino-1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462- LCMS [574 (M"1)]- Exemplo 240 Amida de ácido 4-(1-{3-[(benzo[1,31dioxo|-5-carboni|)-amino1-feni|}- eti|amino)-quinazolina-8-carboxÍ|jco.
25 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 456 Exemplo 244 Amida de ácido 4-f3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-benzilamino]-quinazolina-8- carboxílico: 30 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 42 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu-
oroacético. T, = 2,26 minutos (método C), LCMS: 434 (M"H). Exemplo 246 Amida de ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-meti|-benzoi|amino)-fenil1-eti|aminoF 5 quinazolina-8-carboxílico.
. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 444 Exemplo 247 Amida de ácido 4A1-[3-(4-f|uoro-3-hidróxj-benzoi|amino)-feni|1-etj|amino}- 10 quinazolina-8-carboxílico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 446 Exemplo 249
W Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2,4-difluoro-benzoiIamino)-fenil]- 15 propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico
N O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [505 (M"1)]. Exemplo 250 Amida de ácido 4-[3-(2,4-dic|oro-benzoi[amino)-benzi|amino1-quinazo|ina-8- 20 carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 53 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. 25 T, = 2,45 minutos (método C), LCMS: 467 (M+H). Exemplo 252 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-trifluorometi|-benzoi|amino)-feni|]-2-meti]amino- etilamino}-quinazohna--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 30 mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [509 (M"1)]. Exemplo 254 Amida de ácido 4-{3-dimeti|amino-1-[3-(4-trif|uorometi|-benzoi|amino)-feni|]-
propilamino}-quinazolina—8-carboxüico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [537 (M"1)]. Exemplo 255 5 Amida de ácido 4-{3-Metóxi-1-[3-(2,4-dif|uoro-benzoilamino)-feni|1- propiIamino}-quinazolina-8-carboxíHco O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS I491,9 (M+1)]. Exemplo 261 10 Amida de ácido 4-{(R)-1-[3-(3,4-dimeti|-benzoi|amino)-feni|1-eti|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 440. . Exemplo 262 15 Amida de ácido 6-benzi|óxi-4-[1-(3-c|oro-feni|)-2-meti|amino-etilamino]- . quinazolina-8-carboxÍlico Um frasco de cintilação equipado com uma barra agitadora foi carregado com terc-buti! éster de ácido [2-(6-benzilóxi-8-carbamoil- quinazolin-4-ilamino)-2-(3-c|oro-feni|)-eti|]-meti|-carbâmico (20 mg, 0,035 20 mmol) e THF, (3 mL). Em seguida, HCl a 4 M em dioxano, (3 mL) foi adicio- nado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite.
Após 18 horas, um precipitado branco formou-se e LCMS indicou consumação de SM.
A mistura foi diluída com Et2O (30 mL) e o precipitado foi filtrado através de um papel filtrante e lavado com Et2O, (30 mL). O sólido foi secado sob 25 vácuo.
Quantidade obtida: 15 mg, 0,034 mmol, 97% de produção.
LCMS (ESl) 462 (M+H). Exemplo 265 Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fen il]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [548 (M"1)]. Exemplo 266
Amida de ácido 4-((R)-143-[(6-ciano-piridina-3-carboni|)-amjno1-feni|}- etdamino)-quinazolina-8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 438. 5 Exemplo 272 Amida de ácido 4-{1-I3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]-etilaminobquinazo|ina- 8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 491 10 Exemplo 273 terc-8util de ácido {2-[8-carbamoil-quinazolinA-ilamino)-2-[3-(benzoilamino)- fenil]-etil}-metikcarbâmico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [541 (M+1)]. 15 Exemplo 274 . Amida de ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-metóxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8- carboxílico A uma solução de 2-bromo-1-(3-metóxi-fenil)-etanona (2,Og, 8,77 mmol) em cHcb (10,0 mL) e resfriada para 0 °C, DIPEA (3,05 mL, 17,54 20 mmol) foi adicionado a isto e dimetilamina (6,57 mL de solução a 2M em THF, 13,15 mmol) foi adicionada lentamente.
A mistura reacional foi agitada a 0-25 °C durante 1 hora.
A reaçâo foi diluída com DCM (20,0 mL) e lavada com água (5,0 mL) e salmoura (5,0 mL) e secada sobre MgSO4 anidroso.
A solução foi filtrada e concentrada para fornecer o intermediário (1,Og, 59°/o). 25 Etapa 2. A uma solução de 2-dimetilamino-1-(3-metóxi-fenil)- etanona (1,Og, 5,64 mmol) em piridina (10,0 mL) foi adicionado NH2OH.HC| (1,9g, 28,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 16 horas.
A mistura foi diluida com água (100 mL) e foi extraída com DCM (x3), seca- da (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 30 produto bruto, (0,75g, 64 °/0). O material foi usado no estado em que se en- contra na próxima etapa.
Etapa 3. A uma solução de óxima de 2-dimetilamino-1-(3-metóxi-
fenil)-etanona (0,75g, 3,6 mmols) em THF (8,0 mL) foi adicionado LAH (4,5 mL de solução de THF a 2,0 M, 9,01 mmol) a 0 "C.
Após a adição ser con- cluída, a reação foi refluxada durante 3 horas.
A reação foi cuidadosamente saciada com água (5,0 mL) seguida por NaOH a 2 N (10,0 ml). Mais 20 mL 5 de THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada do sólido bran- co e concentrada.
O bruto foi dissolvido em EtOAc (50,0 mL) e extraído com HCl a 1N (2 x 20 mL) e a camada aquosa foi tornada básica usando NaOH a 2 N e extraída com DCM/MeOH (10%) e secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada para fornecer produto amina (0,44g, 63% de produção). 10 Etapa 4. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de Exemplo 76. LCMS (ESl) 366 (M"H);
" Exemplo 275 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(2,6-d ifluoro-benzoHamino)-fenil]- propi|amino}-quinazo|ina—8-carboxÍ|ico 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- . mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [492 (M"1)]. Exemplo 277 Amida de ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-f|uoro-feni|)-eti|amino1-6-etóxi- quinazolina-8-carboxílico 20 Um frasco Wheaton equipado com uma barra agitadora foi car- regado com amida de ácido 4-[2-dimeti|amino-1-(3-f|uoro-feni|)fti|amino]-6- hidróxi quinazdina-8-carboxílico (37 mg, 0,1 mmol), CS2CO3, (100 mg, 0,3 mmol) e DMF seco, (1 mL). A mistura 'foi aquecida a 60 °C durante 1 hora.
Ela foi em seguida resfriada para TA e etilbrometo (11 mg, 0,1 mmol) foi adi- 25 cionado a soIução em DMF (0,5 mL). A mistura foi deixada agitar durante a noite.
Após 18 horas, LCMS indicou consumação de SM.
A mistura foi diluí- da com EtOAC, (30 mL) e adicionada à água, (30 mL). As fases foram sepa- radas e o aquoso foi extraído com EtOAC, (30 mL) (x2). A fase de EtOAc foi lavada com LiCl saturado (30 mL), secada (Na2SO4) e o sotvente foi evapo- 30 rado sob pressão reduzida.
O material foi purificado por cromatografia usan- do um cartucho de sílica de 4 g eluindo com DCM-[DCM-meOH-NH4OH (9:1:0,1)], gradiente 0 a 100% de coquetel.
Quantidade obtida: 6 mg, 0,015 mmol, 15% de produção.
LCMS (ESl) 398 (M"H). Exemplo 279 Amida de ácido 4-((S)-2-etilamino-1-feniI-etilamino)-quinazoIina-8-carboxÍHco Etapa 1. A um frasco de base redonda de 250 rnL com barra de 5 agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e equipado com uma coluna Vigreux foram adicionados metil éster de ácido 4-cloro- quinazolina-8-carboxílico (0,5 g, 2,25 mmols, 1 eq.) e THF anidroso (40 mL). DIEA (0,87 g, 1,17 mL, 6,7 mmols, 3 eq.) foi em seguida adicionado seguido pelo exemplo G (0,86 g, 2,5 mmols, 1,1 eq.). A mistura resultante foi aqueci- lO da a 70- 75 °C x 16 horas com agitação.
O soIvente foi evaporado em vácuo e o resíduo resultante novamente dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistura foi Iavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), e secada (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concentrada. b
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO Com- 15 bif'/ash) usando um gradiente a 0-45°/o (EtOAc/DCM) para fornecer 0,6872 g e
(51°/o de produção). LCMS (ESl) 536 (M"H). Etapa 2. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética - a 25 °C foram adicionados o metil éster de ácido 4-{(S)-2-[etil-(4-nitro- benzenossu|foni|)-amino]-1-feni|-eti|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (0,69 g, 20 1,29 mmol, 1 eq.) e THF (10 mL) e 2-propanol (10 mL). Um volume aproxi- madamente igual (isto é: 10 mL) de solução de hidróxido de amônio aquosa concentrada (solução a 28-30°6 ) foi em seguida adicionado e agitação con- tinuada durante o fim de semana (x 96 horas). A mistura reacional foi vertida em um béquer contendo água (30 mL) e um precipitado imediatamente co- 25 meçou a formar-se.
O precipitado foi coletado e secado completamente em vácuo.
O material requereu também purificação por meio de HPLC prepara- tiva para fornecer o produto como um sólido branco (0,4573 g 68% de pro- dução). LCMS (ESI) 521 (M"H). Etapa 3. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética 30 a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados amida de ácido 4-{(S)-2-[etil-(4-nitro-benzenossu|foni|)-amino]-1-fenil-eti|amino}-quinazo|ina- B-carboxílico (0,45 g, 0,86 mmol, 1 eq.) e acetonitrila anidrosa (25 mL). O carbonato de césio (0,84 g, 2,6 mmols, 3 eq-) foi adicionado seguido por tio- fenol (0,14 g, 1,3 mmol, 0,13 mL, 1,5 eq.). Agitação foi continuada a 25 °C x 16 horas.
A mistura reacional foi diluída com solução de NH4CI aquosa satu- rada (40 mL) e extraída com EtOAC (30 mL) x 3. Os orgânicos combinados 5 foram lavados com salmoura (20 mL), secados (por exemplo, Na2SO4), fil- trados e concentrados.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gradiente de 0 a 100 °/) (iO°/o de MeOH em EtOAC/EtOAC) para fornecer 58,3 mg (21°/o de produção). LCMS (ESl) 336,2 (M+H). 10 Exemplo 280 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-3-nuoro-benzoi|amino)-feniI1-etjIamino}- quinazolina-8-carboxilico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- - mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 509 15 Exemplo 281 q
Amida de ácido 4-{1-[3-(benzoilamino)-fenil1-2-metóxi-eti|mino}-quinazolina- 8-carboxílico
· O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [442 (M+1)]- 20 Exemplo 284 Amida de ácido 4-(3-amino 1-fenil-propilamino)-quinazdina-8-carboxílico Benzil éster de ácido [(R)-3-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-3- fenil-propil]-carbâmico (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e tratado com Pd/C a 5 °/0 sob 1 atm de H2. Na conclusão, a reação foi filtrada 25 através de uma almofada de celite, e a almofada foi lavada com EtOH.
O material bruto foi purificado por sÍlica-gel (10% de MeOH / CH2C|2) para for- necer o composto desejado (7 mg, 50°6). LCMS (ESl) 322 (M"H) Exemplo 286 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(4-tri¶uorometil-benzoilamino)-fenil]- 30 propilamino}-quinazolina-8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [524 (M"1)]. 1H
RMN (400 MHZ, DMSO-D6): 2,1875 (m, IH), 2,3432 (m, IH), 3,2379 (S, 3H), 3,3835 (m, IH), 3,4522 (m, IH), 5,7250 (m, IH), 7,0524 (m, 2H), 7,2017 (m, IH), 7,3317 (m, IH), 7,6285 (m, IH), 7,9371 (m, 6H), 8,0791 (m, IH), 8,5544 (m, IH), 8,6647(s, IH), 8,7936 (S, IH), 10,5015 (S, IH). 5 Exemplo 287 terc-8util de ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(2-fluoro-4- metóxi-benzoi|amino)-fenil]-etiIFmetil-carbâm ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [589 (M"1)]. 10 Exemplo 291 amida de ácido 4-(143-{(6-trif|uorometil-pirjdina-3-carbonj|)-amino]-feni|}- " eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425 MS (M"1) 481 15 Exemplo 292
W Amida de ácido 4-(1-{3-[(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}- etilamino)-guinazolina-8-carboxílico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 443 20 Exemplo 294 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-ciano-3-¶uoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}- quinazolina-8-carboxílico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 454 25 Exemplo 296 terc-8utila de ácido {2-[8-carbamoi|-quinazo|inA-i|amino)-2-[3-(3.4-dif|uoro- benzoilamino)-feniI]-etil}-metil-carbâmico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [577 (M"1)]. 30 Exemplo 299 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-c|oro-3-Huoro-benzoilamino)-feni|1-etilamjno}- qu inazolina-8-carboxüico .
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 464 Exemplo 300 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]- 5 propilamino}-quinazolina—8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [492 (M+1)]. Exemplo 301 Amida de ácido 4-(1-{3-[(6-c|oro-pirjdina-3-carboni|)-amino1-feni]}-etj|amino)- quinazolina-8-carboxÍIico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 447 Exemplo 305 Amida de ácido 6-hidróxiA-(2-metilamino-1-feniketilamino)-quinazolina-8- carboxílico Um frasco de base redonda de 250 mL equipado com uma barra agitadora foi evacuado e inundado com nitrogênio.
A este frasco foram adi- cionados Pd/C (5%), (6 mg) e EtOH, (30 mL). Em seguida, amida de ácido 6- benzi|óxiA-(2-meti|amino-1-feni|-etilamino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, (64 mg, 0,15 mmol) foi adicionado como um sólido.
A solução foi evacuada e inun- dada três vezes com nitrogênio e em seguida evacuada e inundada três ve- zes com hidrogênio.
A mistura foi deixada agitar durante o fim de semana.
Ela foi evacuada/inundada três vezes com nitrogênio e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite eluindo com 10% de MeOH em DCM e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Quantidade obtida: 20 mg, 0,06 mmol, 40°6 de produção.
LCMS (ESl) 338 (M"H). Exemplo 308 Amida de ácido 4-(143-[(5-trif|uorometjl-2H-pirazo|-3-carbonj|)-amino]-feni|}- eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxí|ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 470 Exemplo 309
Amida de ácido 4-(1Â3-[(6-meti|-piridina-3-carbonil)-amino1-fenil}-eti|amino)- guinazolina-8-carboxílico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 427 5 Exemplo 313 Amida de ácido 4-{3-dimeülamino-1-[3-(2,3-di¶uoro-benzoilamino)-fenil]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [505 (M"1)]. 10 Exemplo 314 Amida de ácido 4-{1-[3-(2,4-dif|uoro-benzoi|amino)-feni|]-3-pirro|idin-1-i|-
" propilamino}-quinazolina--8-carboxÍIico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [531,0 (M"1)]. 15 Exemplo 319 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|1-3-metóxi-propi|amjno}- quinazohna—8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [535 (M"1)]. 20 Exemplo 321 Amida de ácido 4-[3-(4-cloro-3 fluoro-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍÍico.
O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M"1) 450. 25 Exemplo 322 Amida de ácido 4-{3metóxi-1-[3-(2,5-difluoro-benzoilamino)-fenil]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [492 (M"1)]. 30 Exemplo 323 Amida de ácido 4-{1"[3-(3-f|uoro-benzoi|amino)-feni|1-etiIamino}*uinazo|ina- 8-carboxllico .
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 430 Exemplo 325 Amida de ácido 4-[1-(3-c|oro-feni|)-2-dimetilamino-etilamino1-6-hidróxi- 5 quinazolina-8-carboxÍlico Em um frasco de cintilação de 20 mL, amida de ácido 6- benzi|óxi-4-[1-(3-c|oro-feni|)-2-dimeti|amino-eti|am ino]-quinazolina-8- carboxílico foi colocado em 5 mL de solução de HBr aquosa e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas.
Reação foi concentrada e dissolvida
10 em metanol e o bruto foi purificado sobre HPLC preparativa para fornecer o produto, (7,0 mg, 13% de produção). LCMS (ESl) 386 (M"H)
" Exemplo 330 Amida de ácido 4-{3-ali|-meti|amino-1-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-feni|]- propi|amino}-quinazo|ina--&carboxÍ|ico 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [525 (M+1)j Exemplo 332 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]-3-azetidin-1-i|- propilamino}-quinazdina--8-carboxílico 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [559,1 (M), 561,0 (M+2H)]- Exemplo 333 Amida de ácido 4-{2-metóxi-1-[3-(4-metóxi-benzoilamino)-feni|1-eti|amino}-
25 quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [450 (M"1)]- Exemplo 334 Amida de ácido 4-(1-{3-{(2,3-di-hidro-benzo[1.4]dioxina-6-carbonil)-amino]- 30 fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 470
Exemplo 335 terc-8utila de ácido {2-[8-carbamoi|-quinazo|in-4-i|amino)-2-[3-(2,6-dif|uoro- benzoilamino)-fenil]+til}-metiMcarbâmico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [577 (M+1)]. Exemplo 336 Amida de ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-eti|amjno1-6-hidróxi- quinazolina-8-carboxílico Um frasco de base redonda de 500 mL equipado com uma barra agitadora foi evacuado e inundado com nitrogênio. A este frasco foram adi- cionados Pd/C (5%), (50 mg) e EtOH seco (200 mL). Em seguida, amida de ácido 6-benzi|óxiA-[2-dimeti|amino-1-(3-fluoro-feni|)-eti|amino]-quinazo|ina-8- carboxílico, (919 mg, 26 mmol) foi adicionada como um sólido. A solução foi evacuada e inundada três vezes com nitrogênio e em seguida formiato de amônio, (1,3 g, 20 mmols) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida em refluxo durante 45 min. O frasco foi evacuado/inundado três vezes com nitrogênio e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite eluindo com 1O°/o de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da. O material foi purificado por cromatografia usando um cartucho de sÍiica de 40 g eluindo com DCM{DCM-meOH-NH,OH (9:1:0,1)], gradiente 0 a 1OO°/o de coquetel. Quantidade obtida: 683 mg, 1,85 mmol, 93% de produ- ção. LCMS (ESl) 370 (M"H). Exemplo 338 Amida de ácido 4-{3-hidróxi-1-[3-(4-metóxi-benzoifamino)-fenil]-propilamino}- quinazolina--8-carboxilico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [472,1 (M"1)]. Exemplo 339 Amida de ácido 4-{3-(2-fluoro-5-trifluorometikbenzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667.
53 mg de sólido esbranquiçado.
O produto é o sal de ácido triflu- oroacético.
Tr = 2,55 minutos (método C), LCMS: 484 (M"H). Exemplo 348 5 4-{3-[(5-modolinA-i|-piridina-3-carbonil)-amino1-benzi]amino}-quinwo|ina-8- carboxamida Etapa 1. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados 5-bromo- nicotinato de metila (0,5 g, 2,3 mmol, 1 eq.), morfolina (0,3 g, 0,3 mL, 3,5 10 mmol, 1,5 eq.), e tolueno (5 mL). Carbonato de césio (2,26 g, 6,9 mmol, 3 eq.), acetato de paládio (ll) (0,052 g, 0,23 mmol, 0,1 eq.), e BINAP (0,29 g,
" 0,46 mmol, 0,2 eq.) foram em seguida adicionados e o frasco reacional a- quecido com agitação a 80 °C x 16 horas.
A reação foi diluída com EtOAC (30 mL) e filtrada através de uma almofada de Ceiite®. A almofada de Ceiite® a
15 foi enxaguada completamente com EtOAC e o eluente secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado.
O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gradiente de 0 - 50 °/, (EtOAc/DCM) para fornecer 422 mg (81% de produção)- Etapa 2. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética 20 a 25 °C foram adicionados 5-morfolinA-il-nicotinato de metila (0,42 g, 1,89 mmol, 1 eq.) e metanol (10 mL). Solução de hidróxido de sódio aquosa (0,94 mL, IOM, 9,45 mmols, 5 eq.) foi em seguida adicionada e o frasco reacional aquecido com agitação a 65 °C x 16 horas.
A mistura reacional foi concen- trada em vácuo e o resíduo resultante dissolvido em um volume mínimo de 25 H2O (2 - 3 mL). A mistura foi acidificada com ácido acético glacial (ACOH) para pH 3. O precipitado resultante foi coletado e secado completamente em vácuo para fornecer 244 mg (62% de produção)- Etapa 3. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados terc-butil éster 30 de ácido (3-amino-benzil)-carbâmico (0,23 g, 1,05 mmol, 1 eq.) e DMF ani- droso (10 mL). O ácido 5-morfolin-4-il-nicotínico (0,24 g, 1,15 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado seguido por di-isopropiletilamina (0,68 g, 0,91 mL, 5,2 mmols,
5 eq.) e o HATU (0,48 g, 1,26 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 25 °C.
A mistura reacional foi em seguida apreendida em EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (20 mL), solução de LiCl aquosa saturada (20 mL), salmoura (20 mL), secada (por exemplo, Na2SO4), filtrada e con- 5 centrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gradiente de 0 a 100 °/) (EtOAc/Heptano) para fornecer 250 mg (57% de produção)- Etapa 4. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados terc-butil éster de ácido {3-[(5-morfolin-4-il- 1O piridina-3-carbonil)-amino]-benzil}-carbâmico (0,25 g, 0,61 mmol, 1 eq.) e DCM anidroso (3 mL). O frasco reacional foi resfriado para 0 °C e o HCl em 1,4-dioxano (0,75 mL, 4M, 3 mmols, 5 eq.) foi adiciònado gota a gota com vigorosa agitação.
Agitação foi continuada x 16 horas e foi deixada equilibrar e para 25 °C.
O material reacional foi transferido para um frasco de base re- 15 donda de 100 mL e o solvente evaporado em vácuo.
O resíduo resultante foi - novamente dissolvido em MeOH (5 mL), o solvente evaporado, e o resíduo secado completamente em vácuo para fornecer 214 mg.
O material foi leva- do para a próxima etapa sintética sem purificação- Etapa 5. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética 20 a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados metil éster de ácido 4-cloro quinazolina 8-carboxílico (0,14 g, 0,61 mmol, 1 eq-) e THF ani- droso (10 mL). A di-isopropiletilamina (0,24 g, 0,32 mL, 1,8 mmol, 3 eq.) foi em seguida adicionada seguida por amina (0,21 g, 0,67 mmol, 1,1 eq.). A mistura resultante foi aquecida em um frasco tampado a 50 °C x 16 horas
25 com agitação.
O solvente foi evaporado em vácuo e o residuo resultante no- vamente dissolvido em EtOAc (30 mL). A mistura foi iavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (20 mL), H2O (20 mL), salmoura (20 mL), e seca- da (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concentrada.
O residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiRápida) usando um 30 gradiente de 0 - 85 °/) (EtOAC/DCM) para fornecer 116 mg.
LCMS (ESl) 499,2 (M"H). Etapa 6. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados metil éster de ácido 4-{3-[(5-morfolin-4-il-piridina- 3-carboni|)-amino]-benzi|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (0,12 g, 0,24 mmol, 1 eq.) e THF (2 mL) e 2-propanol (2 mL). Um volume aproximadamen- te igual (isto é; 2 mL) de solução de hidróxido de amônio aquosa concentra- 5 da (solução a 28-30% ) foi em seguida adicionado e agitação' continuada durante o fim de semana (x 96 horas). Água (15 mL) foi adicionada à mistura reacional e um precipitado imediatamente começou a formar.
O precipitado foi coletado e secado completamente em vácuo.
O material requereu tam- bém purificação por meio de HPLC preparativa.
O material isolado foi nova- lO mente dissolvido em THF (1 mL), iPrOH (1 mL), e DMSO (1 mL) aos quais solução de hidróxido de amônio aquosa concentrada (28-30°6) (1 mL) foi adicionada e aquecida a 50 °C x 36 horas.
H2O (10 mL) foi adicionado à mis- tura reacional e o precipitado branco resultante coletado e secado comple- . tamente em vácuo para fornecer 50,2 mg (45% de produção). LCMS (ESl) 15 484,2 (M"H). Exemplo 353 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(3,4-dif|uor+benzoi|amino)-feni|]- propi|amino}-qujnazo|ina-8-carboxÍ|ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 20 mento descrito para a preparação de exemplo 462- LCMS [492 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2,1875 (m, IH), 2,3432 (m, IH), 3,2379 (s, 3H), 3,3835 (m, IH), 3,4522 (m, IH), 5,7107 (m, IH), 7,0524 (m, 2H), 7,2017 (m, IH), 7,3317 (m, IH), 7,6285 (m, IH), 7,9371 (m, 6H), 8,0791 (m, IH), 8,5544 (m, IH), 8,6647 (s, IH), 8,7836 (s, IH), 10,3385 (s, IH). 25 Exemplo 356 Amida de ácido 4-{3-a|i|-meti|amino-1-[3-(benzoi|amino)-fenil1-propi|amino}- quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [495 (M"1)]- 30 Exemplo 358 Amida de ácido 4-[1-(3-benzoilamino-feni|)-eti|amino1-quinazo|ina-8- carboxílico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descri'to para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 412
Exemplo 359 Amida de ácido 4-(1-{3-[(2-metj|-furan-3-carboni|)-amino]-fenj|}-etj|amino)-
5 quinazolina-8-carboxÍlico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi-
mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 416
Exemplo 360
Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]-3-pirro|idin-1-i|- 10 propilamino}-quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [573,2 (M"1)]. 'H
RMN (400 MHz, DMSO-D6): 1,8532 (m, 2H), 2,0043 (m, 2H), 2,3111 (m, 2H), . 3,0432 (m, 2H), 3,2892 (m, 4H), 5,6823 (m, IH), 6,8784 (m, 2H), 7,2756 (d,
15 IH), 7,3512 (t, IH), 7,5442 (m, 2H), 7,5745 (m, IH), 7,6326 (m, IH), 7,8225 k
(m, IH), 7,9382 (d, 2H), 8,5804 (d, IH), 8,6714 (s, IH), 8,7852 (m, IH), 9,6971 (br, IH), 10,3722 (s, IH). Exemplo 361 Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-4-metóxi-benzoilamino)- 20 feni!1-propi|amino}-quinazo[ina—8-carboxÍ|jco O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [517 (M+1)]. Exemplo 362 Amida de ácido 4-{3-[(2-pimolidin-1-il-piridina-4-carbonil)-amino]- 25 benzilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico A um frasco classificado de microondas de 10 mL com barra de agitação magnética em temperatura ambiente foram adicionados amida de ácido 4-{3-[(2-c|oro-piridinaA-carboni|)-amino]-benzilamino}-quinazo|ina-8- carboxílico (0,05 g, 0,115 mmol, 1 eq.), t-buOH (2 mL), DMSO (1 mL), e pir- 30 rolidina (0,1 mL, 1,15 mmol, 10 eq.). O frasco foi tampado e aquecido sob condições de micro-onda (50W, rampa de 3 minutos, 110 °C, STND, tempo de retenção de 1 hora) seguido por adição de outra aliquota de pirrolidina
(0,1 mL) em seguida tratado por micro-ondas (70W, rampa de 3 minutos, 140 °C, STND, tempo de retenção de 1 hora). Reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (por exemplo, Na2SO4), filtrados e concen- 5 trados. O resíduo resultante que foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gradiente a 0-30 °/) (10% de MeOH em EtO- Ac/EtOAc) forneceu 25 mg (49% de produção). LCMS (ESl) 468 (M"H). Exemplo 363 Amida de ácido 4-{3-dimeti|amino-1-{3-(2-f|uoro-benzoi|amino)-feni|]- 10 propilamino}-quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintethzado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [487 (M"1)]. Exemplo 365
W Amida de ácido 4-{3-dimeti|amino-1-[3-(4-trif|uorometóxi-bemoi|amino)-fenj|]- 15 propilamino}-quinazolina--8-carboxílico . O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [553 (M+1)] Exemplo 366 Amida de ácido 4-{3-hidróxi-1-[3-(benzoilamino)-feni]1-propj|amjno}- 20 quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com d procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [442,1 (M"1)]. Exemplo 367 Amida de ácido 4-[2-(etjI-meti|-amino)-1-feni|-eÜ|amino]-quinazo|ina-8- 25 carboxílico Um frasco de cintilação de 20 mL equipado com uma barra agi- tadora foi carregado com sal de cloridrato de amida de ácido 4-(2- metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazohna-&carboxÍlico, (32 mg, 0,1 mmol), EtOH, (5 mL) e Et3N, (0,03 mL, 0,2 mmol). A mistura foi agitada até a amina 30 ser dissolvida. Em seguida, AcOH (10 gotas) foi adicionado seguido por ace- taldeído, (0,1 mL, 2,0 mmols) e em seguida NaBH(OAc)m (212 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada em TA. Após 30 minutos, a reação foi saciada pela adição de NaOH a 1 N, (20 mL) diluída com EtOAC (25 mL) e as fases foram divididas. O aquoso foi extraido com EtOAC, (25 mL) (x2), secado (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia eluindo com DCM-[DCM-meOH-NH4OH (9:1:0,1)] Quantidade obtida: 15 mg, 4Q°/o de produção. LCMS (ESl) 350 (M"H). Exemplo 370 Amida de ácido 4-{1-[3-(benzoilamino)-feni]1-3-metóxi-propilamino}- quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [456 (M+1)]- Exemplo 371 Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-meti|-pirazina-2-ca±oni|)-amino1-feni|}-eti|amino)- quinazohna-8-carboxílico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 428 Exemplo 379 Amida de ácido 4-{3-metóxj-1-[3-(2-fluoro-benzoj|amino)-feni]]-propi|aminoF quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [474 (M"1)]. Exemplo 385 Amida de ácido 4-[3-(3-dimetilaminometiPbenzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 38 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 1,84 minutos (método C), LCMS: 455 (M"H). Exemplo 386 Amida de ácido 4-{3-l3-(2-dimeti|amino-etóxi)-benzoi|amino]-benzi[amino}- quinazolina-8-carboxÍlico:
O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
AM 31 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. 5 Tr = 1,89 minutos (método C), LCMS: 485 (M"H). Exemplo 390 Amida de ácido 4-{3-[(2,3-di-hidro-benzofuran-5-carbonil)-amino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 10 667. 38 mg de sólido esbranquiçado. O prodLjto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,24 minutos (método C), LCMS: 440 (M"H).
W Exemplo 391 15 Amida de ácido 443-dimeti|amino-1-[3-(2,6-diRuoro-benzoi|amino)-feni|]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [505 (M"1)]. .Exemplo 392 20 Amida de ácido 4-{1·-[3-(2,6-dif|uoro-benzoilamino)-feni|]-3-pipendin-1-il- propilamino}-quinazolina—8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [545,0 (M+1)]. Exemplo 394 25 Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-Isopropil-1 H-pirazol-3-carboni|)-amino1-fenj|}- etjlamino)-quinazo|ina-8-carboxí|ico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 444 Exemplo 396 30 Amida de ácido 6-benzilóxi-4-(2-metilamino-1-feniI-etilamino)-quinazolina-8- carboxílico Um frasco de cintilação equipado com uma barra agitadora foi carregado com terc-butil éster de ácido [2-(6-benzilóxi-8-carbamoil- qujnazo|in-4-i|amino)-2-feni]-etil]-meti[-carbâmico (81 mg, 0,15 mmol) e THF, (3 mL). Em seguida, HCI a 4 M em dioxano, (3 mL) foi adicionado em tempe- ratura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. Após 18 horas, um 5 precipitado branco formou-se e LCMS indicou consumação de SM. A mistura foi diluída com Et2O (30 mL) e o precipitado foi filtrado através de um papel filtrante e lavado com Et2O, (30 mL). O sólido foi secado sob vácuo. Quanti- dade obtida: 50 mg, 0,12 mmol, 78% de produção. LCMS (ESl) 428 (M"H). Exemplo 399 10 Amida de ácido 4-{1-[3-(2,4Aif|uoro-benzoi|amino)-feni|]-3-piperidin-1-i|- propilamino}-quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- - mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [545,0 (M"1)]. m Exemplo 402 15 Amida de ácido 4-{3-f(5-metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-benzilamino}- - quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 42,7 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido tri- 20 fluoroacético. Tr = 1,98 minuto (método C), LCMS: 402 (M"H). Exemplo 403 Amida de ácido 443-metóxi-1-[3-(2-f|uoro-4-metóxi-benzoi|amino)-feni|]- propi|amino}-quinazo|ina--8-carboxí|jco 25 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [492 (M+1)]- Exemplo 404 Amida de ácido 4-j3-(4-metóxi-3-metil-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxílico: 30 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 37 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu-
oroacético. Tr = 2,41 minutos (método C), LCMS: 442 (M"H). Exemplo 405 Amida de ácido 4-(1-{3-[5(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-carboni)-amino]-fenil}-3- 5 metóxi-propilamino)-quinazolina—8-carboxílico O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [486 (M"1)]. Exemplo 414 Amida de ácido 4-(1-{3-[(2-metóxi-piridinaA-carboni|)-amino1-fenj|}- 10 etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 443 Exemplo 418
W Amida de ácido 4A1-[3-(2,4-dif|uoro-benzoi|amino)-fenil1-3-pirro|idin-1-i|- 15 propilamino}-quinazolina--8-carboxíHco O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [531,0 (M"1)]- Exemplo 421 Amida de ácido 4-(L{3-[(1-metil-1 F|-pirro|-2-carboni|)-amino]-feni|}-eti|amino)- 20 quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 415 Exemplo 422 Amida de ácido 4-{1-{3-(3,4-diHuoro-benzoi|amino)-feni|]-3-pirro|idin-1-i|- 25 propi|amino}-quinazo|jna--8-carboxÍ|ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [531,0 (M"1)]. Exemplo 423 Amida de ácido 4-{3-{(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]-benzilamino}- 30 quinazolina-8-carboxílico Etapa 1. A um frasco de base redonda de 500 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicio-
nados a 3-amino-benzilamina (5 g, 41 mmols, 1 eq.) e DCM anidroso (150 mL). DIEA (10,6 g, 14,3 mL, 82 mmols, 2 eq.) foi em seguida adicionado, e o vaso reacional foi resfriado para 0 "C.
O dicarbonato de di-terc-butila (9,8 g, 45 mmols, 1,1 eq.) foi dissolvido em DCM anidroso (15 mL) e adicionado rapidamente gota a gota ao vaso reacional.
A reação foi em seguida agitada durante a noite e deixada equilibrar para temperatura ambiente.
A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL), salmoura (50 mL), e secada (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer
10,8 g.
Etapa 2. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados terc-butil éster de ácido (3-amino-benzil)-carbâmico (1,5 g, 6,75 mmols, 1 eq.) e DMF ani- droso (25 mL). O ácido 2-metóxi-piridina-5-carboxíhco (1,14 g, 7,4 mmols, 1,1 eq.) foi adicionado seguido por di-isopropiletilamina (4,36 g, 5,9 mL, 33,7 mmols, 5 eq.) e o HATU (3,08 g, 8,1 mmols, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 25 °C.
A mistura reacional foi em seguida apreen- dida em EtOAC (150 mL) e lavada com água (30 mL), solução de LiCl aquo- sa saturada (30 mL), salmoura (30 mL), secada (por exemplo, Na2SO4), fil- trada e concentrada.
O resíduo resultante que foi purificado por cromatogra- fia de coluna (ISCO CombiF/ash) usando um gradiente de 0 - 50 °/) (EtO- Ac/Heptano) forneceu 1,60 g (68% de produção). Etapa 3. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados terc-butil éster de ácido {3-[(6-metóxi-piridina 3- carbonil)-amino]-benzil}-carbâmico (1,66g, 4,7 mmols, 1 eq.) e DCM anidro-
so (20 mL). O frasco reacional foi resfriado para 0 °C e o HCl em 1,4-dioxano (5,9 mL, 4M, 23,8 mmols, 5 eq.) foi adicionado gota a gota com vigorosa agi- tação.
Agitação foi continuada durante a noite e foi deixada equilibrar para 25 °C.
O material reacional foi transferido a um frasco de base redonda de 250 mL e o solvente evaporado em vácuo.
O resíduo resultante foi nova-
mente dissolvido em metanol (15 mL), o soIvente evaporado, e o resíduo secado completamente em vácuo.
O material foi Ievado para a próxirna eta- pa sintética sem purificação para fornecer 1,6 g.
LCMS (ESl) 258 (M"H).
Etapa 4. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados metil éster de ácido 4-cloro-quinazolina-8-carboxílico (0,15 g, 0,67 mmol, 1 eq.) e THF ani- droso (8 mL). A di-isopropiletilamina (0,26 g, 0,35 mL, 2 mmol, 3 eq.) foi em 5 seguida adicionada seguida por N-(3-aminometil-fenil)-6-metoxinicotinamida (0,19 g, 0,74 mmol, 1,1 eq.). A mistura resultante foi aquecida em um frasco tampado a 50 °C x 96 horas com agitação.
O solvente foi evaporado em vá- cuo e o resíduo resultante novamente dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistu- ra foi lavada com sofução de NaHCO3 aquosa saturada (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL), e secada (por exemplo, Na2SO4), filtrada e concen- trada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (lSCO CombiF/ash) usando um gradiente de 0 - 90 °/) (EtOAC/DCM) para fornecer 181 mg (60°6 de produção). LCMS (ESl) 444,2 (M"H). Etapa 5. A um frasco de 40 mL com barra de agitação magnética a 25 °C foram adicionados metil éster de ácido 4-{3-[(6-metóxi-piridina-3- carbonj|)-amjno]-benzi|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico (0,18 g, 0,4 mmol, 1 eq.) e THF (2 mL) e 2-propanol (2 mL). Um volume aproximadamente igual (isto é; 2 mL) de solução de hidróxido de amônio aquosa concentrada (solu- ção a 28-30%) foi em seguida adicionado e agitação continuada durante a noite.
Água (15 mL) foi adicionada à mistura reacional e um precipitado ime- diatamente começou a formar.
O precipitado que foi coletado e purificado também por meio de HPLC preparativa forneceu o composto desejado como um sólido branco (13,9 mg) LCMS (ESl) 429,2 (M"H)- Exemplo 425 Amida de ácido 4-{1-[3-(3-f|uoro-4-metóxi-benzoi|amino)-feni|1-eti|amino}- quinazolina-8-carboxílico A uma solução de ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (26,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) em DMF foram adicionados cloreto de bis(2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il)fosfÍnico (35,01 mg; 0,14 mmol; 0,90 eq.), 4-{[1-(3- aminofeni|)eti|]amino}quinazo|ina-8-carboxamida (41,33 mg; 0,13 mmol; 0,88 eq.), e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,07 ml; 0,38 mmol; 2,50 eq.)- A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA.
Purificado o cru por H-
PLC para obter 20mg do produto do título em 28% de produção.
MS (M"1) 460 Exemplo 426 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-dietilamino-benzoilamino)-feniI]-etilamino}- quinazolina-8-carboxílico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 483- Exemplo 427 Amida de ácido 4-[3-(benzotiazo|-2-i|amino)-benzi|amino1-quinazo|ina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 684 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico e 2-cloro-benzotiazol: 22,1 mg, Tr = 2,29 minutos (método C), LCMS: 427 (M+H). O produto é o sal de cIoridrato. 'H RMN (500 MHZ, DMSO) çj 11,17 (s, IH), 10,55 (s, IH), 8,94- 8,73 (m, 3H), 8,58 (d, J = 7,6, IH), 8,20 (s, IH), 7,92 (t, J = 7,9, IH), 7,87 (s, IH), 7,76 (d, J = 7,8, IH), 7,68 (d, j = 8,1, IH), 7,38 - 7,21 (m, 3H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 5,01 (d, J = 5,7, 2H). Exemplo 429 Arnida de ácido 443-[3-(3-metóxi-propóxi)-benzoi|amino]-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo X.W 57 mg de sólido esbranquiçado.
O produto é o sal de ácido triflu- oroacético.
Tr = 2,41 minutos (método C), LCMS: 486 (M"H). Exemplo 430 Amida de ácido 4A3-[3-(2-meti|amino-etóxi)-benzoi|amino1-benzi|aminoF quinazo|ina-8-carboxj|ico: a) terc-butil éster de ácido [2-(343-f(8-carbamoi|-quinazo|jn-4-i|amino)-meti|1- feni|carbamoi|Ffenóxi)-eti[]-meti|-carbâmico :
O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 12 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. 5 Tr = 2,68 minutos (método C), LCMS: 571 (M"H). b) 12 mq (0,11 mmol) de terc-butil éster de ácido [2-(3-{3-[(8-carbamoil- quinazo]inA-i|amino)-metil]-feni|carbamoi|}-fenóxi)-eti|]-meti|-carbâmico foram dissolvidos em 2 ml de dioxano e 88 µ1 de HCl a 4 N em dioxano foram adi- cionados. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e lavada com dioxa- 10 no. 8 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,88 minuto (método C), LCMS: 471 (M"H). Exemplo 434
W Amida de ácido 4-{3-[(5-trifluorometil-1 H-pirazo|-3-carboni|)-amino1- 15 benzilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico.
F O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M+1) 456 Exemplo 437 Amida de ácido 4A3-dimeti|amino-1-[3-(2,5-difiuoro-benzoilamino)-feniI1- 20 propilamino}-quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [505 (M"1)]- Exemplo 440 4-l((1R)-1-{3-[(3-fluoroA-metoxibenzoi|)amino]feni|}eti|)amino1quinazo|ina-8- 25 carboxamida Uma suspensão de 4-{[(1R)-L(3- aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida (2,0 g, 6,51 mmols) em piri- dina seca (50 mL) foi tratada com cloreto de 3-fluoro-4-metoxibenzoíla (1,51 g, 8,01 mmols, 1,23 eq), e os conteúdos foram agitados em temperatura 30 ambiente durante 45 min. A solução amarelo-clara foi lentamente adicionada à água (1000 mL), e o precipitado branco foi filtrado, lavado com água (300 mL) e secado sob vácuo a 35 °C para obter o composto do título em 98% de produção (2,93 g). Exemplo 442 Amida de ácido 4-(1-{3-[(furan-3-carboni|)-ami|]o1-feni|}-eti|amino)- quinazolina-8-carboxílico. 5 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 402 Exemplo 446 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-moRo|inA-i|-benzoi|amino)-feni|]-eti|amino}- quinazolina-8-carboxílico. 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 497 Exemplo 450 Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-cic|opropi|-1H-pjrazo|-3Karboni)-amino1-feni|}-3- . dimetilamino-propilamino)-quinazohna--8-carboxílico 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- . mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [499 (M"1)].
m Exemplo 452 Amida de ácido 4-(1-{3-[(1-óxi-piridinaA-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)- quinazolina-8-carboxílico. 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 429 Exemplo 456 Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-metil-2-triHuorometil-furan-3-carbonil)-amino]- feni1}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxí|ico. 25 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 484 Exemplo 458 Amida de ácido 443-dimeti|amino-1-[3-(4-metóxi-benzoiIamino)-feni|]- propilamino}-quinazolina--8-carboxílico 30 O composto do tltulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [499 (M"1)]. Exemplo 461
Amida de ácido 4-(1-{3-[(1-óxi-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}- etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 429 5 Exemplo 462 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(4-trifÍuorometóxi-benzoi1amino)-fenil]- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico A uma mistura de 4-{[1-(3-aminofenii)-3- metoxipropil]amino}quinazolina-8-carboxamida (50,00 mg; 0,14 mmols; 1,00 10 eq.), cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (30 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) e 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (22 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) " em DMF seco (1 mL) foram adicionados ácido 4-(trifluorometóxi)benzoico (33 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,08 ml; 0,43 mmol; 3,00 eq.) . A mistura foi agitada durante a noite.
Após concentra- 15 ção, o bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 26 mg do k produto do título em 34 °/) de produção.
LCMS [540 (M"1)]. 'H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2,1875 (m, IH), 2,3432 (m, IH), 3,2379 (s, 3H), 3,3835 (m, IH), 3,4522 (m, IH), 5,7150 (m, IH), 7,0524 (m, 2H), 7,2017 (m, IH), 7,3317 (m, IH), 7,6285 (m, IH), 20 7,9371 (m, 6H), 8,0791 (m, IH), 8,5544 (m, IH), 8,6647 (s, IH), 8,8136 (s, IH), 10,3786 (s, IH). Exemplo 463 Amida de ácido 4-(1-{3-[(2-etóxi-piridina-4-carboni|)-amino1-feni|Feti|amino)- quinazolina-8-carboxílico. 25 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425.MS (M"1) 457 Exemplo 471 Amida de ácido 4-(1-{3-[4-(4-meti|-pipemzin-1-i|)-benzoi|amino1-feni|}- eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico. 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 510 Exemplo 475
Amida de ácido 4-{1-p-(4-trif|uorometóxi-benzoilamino)-feni|1-eti|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 496 Exemplo 476 Amida de ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzoilamino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 57 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,09 minutos (método C), LCMS: 564 (M"H). Exemplo 477 ácido 2-{3-[1-(8-carbamoi|-quinazo|inA-ilamino)-eti|1-fenilamino}-oxazo|-5- carboxílico Etil éster de ácido 2-{3-[1-(8-carbamoi|¶uinazo|in4ilamino)ftil]- fenilamino}-oxazol-5-carboxÍlico foi preparado de acordo com o exemplo 549 iniciando 4-{[1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida e 2-cloro- 1,3-oxazol-5-carboxilato de etila. LCMS (M+1) 447. O éster foi hidrolizado com NaOH a 1 N a 60 °C durante 2 horas para obter o composto do título. LCMS (M"1) 419. Exempío 490 terc-butila de ácido {2-l8-carbamoi|-guinazo|in-4-i1amino)-2-[3-(3-f|uoro-4- metóxi-benzoilamino)-fenil]-etil}-metikcarbâmico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [589 (M"1)]. Exemplo 493 Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(3-fluoro-4-metóxi-benzoilamino)- fenil]-propilamino}-quinazolina—8-carboxüico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [517 (M+1)]. Exemplo 496
Amida de ácido 4-{4-[(5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]- benzi1amino}-quinazolina-8-carboxÍlico.
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 477 5 Exemplo 497 Amida de ácido 4-f3-(2,4-dimetóxi-benzoi|amino)-benzi|amino1-quinazo]ina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo =
10 52 mg de sólido esbranquiçado.
O produto é o sal de ácido triflu- oroacético.
Tr = 2,42 minutos (método C), LCMS: 458 (M"H). Exemplo 499 - Amida de ácido 4-benzi|amino-5-metóxi-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico 15 Etapa 1 A uma solução de ácido 2-amino-6-metóxi-benzoico (0,167g, 0,1 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NBS (0,177g, 0,1 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Mistura rea- cional foi diluída com metanol (3 mL) e o cru contendo os isômeros de região foi purificado sobre HPLC preparativa usando água/MeOH (0,1% de TFA) 20 como eluente para fornecer produto (0,08 g, 33 °/0). LCMS (ESl) 246 (M"H); Etapas 2-3 são de acordo com o procedimento de Exemplo 76. Etapa 4. Em um frasco de cintilação de 40 ml, 4-benzilamino-5- metóxi-quinazolina-8-carbonitrila (0,55g, 0,187 mmol) foi apreendido em DMSO (12,0 mL) e MeOH (8,0 mL). K2CO3 (0,258g, 1,87 mmol) em água 25 (2,0 mL) foi adicionado seguido por H2O2 (0,212g, 1,87 mmol) e a reação foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 18 horas.
A reação foi extraída com acetato de etila (3x30 mL), e concentrada.
Água (2,0 mL) foi adicionada e o produto sólido resultante foi filtrado para fornecer o interme- diário desejado (0,032g, 56% ). 30 Etapa 5. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de Exemplo 76. LCMS (ESl) 309 (M"H) Exemplo 501
Amida de ácido 443-[(2-amino-tiazo)A-carboni|)-amino]-benzj|amino}- quinazolina-8-carboxílico: a) terc-8util éster de ácido (4-{3-[(8-carbamoj|-qujnazo|in-4-i|amino)-meti|]- fenilcarbamoü}-tiazol-2-il)-carbâmico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 64 mg de sólido esbranquiçado. Tr = 2,51 minutos (método C), LCMS: 520 (M"H). b) 64 mg (0,12 mmol) de terc-butil éster de ácido (4-{3-[(8-carbamoil- 1O quinazo|inA-i1amino)-meti|]-feni|carbamoiq-tiazo|-2-i|)-carbâmico foram dis- solvidos em 1,0 ml de dioxano e 620 µ1 de HCl a 4 N em dioxano foram adi- cionados. A mistura foi agitada durante a noite e evaporada até a secura. 52 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,84 minuto (método C), LCMS: 420 (M"H). Exemplo 503 Amida de ácido 6-(3-dimeti|amino-propóxj)-4-(2-meti|amino-1-feni|-eti|amino)- quinazolina-8-carboxílico Etapa 1. Um frasco de cintilação equipado com uma barra agita- dora foi carregado com terc-butil éster de ácido [2-(8-carbamoil-6-hidróxi- quinazolinA-ilamino)-2-fenü-etil]-metiI-carbâmico, (110 mg, 0,25 mmol), clo- ridrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (40 mg, 0,28 mmol), CS2CO3 (244 mg, 0,75 mmol) e Bu4N|, (10 mg). A esta mistura foi adicionado DMF seco (4 mL) e a reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após 18 horas, LCMS indi- cou consumação de SM. A mistura diluída com EtOAC (30 mL) e adicionada à água (100 mL). As fases foram separadas e o aquoso foi extraído com E- tOAc (30 mL) (x2). A fase de EtOAC foi Iavada com LiCl sat., (50 mL) secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia usando um cartucho de sÍlica de 12 g eluindo com DCM-[DCM-meOH-NH4OH (9:1:0,1)], gradiente de 0 a 5O°/j de coque tel. Quantidade obtida: 67 mg, 0,13 mmol, 53% de produção. LCMS (ESl) 370 (M"H). Etapa 2. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de Exemplo 184. LCMS (ESI) 423 (M"H). Exemplo 506 Amida de ácido 4-{3-[(1H-indok3-carbonil)-amino]-benzilamino}-quinazolina- B-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 22 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sa! de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,23 minutos (método C), LCMS: 437 (M+H). Exemplo 507 Amida de ácido 4-[3-(4-pirro|idin-1-i|metil-benzoi|amino)-benzi|amino]- quinazolina-8-carboxilico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M"1) 481 Exemplo 510 Amida de ácido 4-{3-metóxi-1-[3-(3-f|uoro-4-metóxi-benzoj|amino)-feni|]- propilamino}-quinazohna--8-carboxílico O composto do títuto foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [504 (M+1)]. Exemplo 512 Amida de ácido 4-[3-(3-f|uoroA-metóxi-benzoi|amino)-benzi|amino]- quinazolina-8-carboxílico. O composto do tltulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M"1) 446 Exemplo 524 Amida de ácido 4R1-[3-benzoi|amino-feni|]-3-pirro|idin-1-i|-propilaminoF quinazolina—8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [495,2 (M"1)]- Exemplo 525 Amida de ácido 4-[3-(4-metóxi-3-tri¶uorometil-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico:
O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 33 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,58 minutos (método C), LCMS: 496 (M"H). Exemplo 526 Amida de ácido 441-[3-(4-trif|uorometi|-piridin-2-i|ammo)-feni|1-eti|amino}- quinazolina-8-carboxàico. O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
549. LC MS (M"1) 453. Exemplo 527 terc-Butila de ácido {2-[8-carbamoiFquinazolinA-ilamino)-2-[3-(4-bromo- benzoilamino)-fenil]-etil}-metikcarbâmico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [620 (M"1)]- Exemplo 529 Amida de ácido 4-{2-hidróxi-1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|1-eti|amino}- quinazolina-·-8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [506,1 (M)]. O intermediário amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-2-hidróxi- eti|amino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico foi usado para a preparação de exemplo
529. Ele foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 4-[1-(3-amino-fenil)-3-metóxi-propilamino]-quinazolina-8- carboxamida usando 4-cIoroquinazolina-8-carboxilato de metila e 2-amino-2- (3-nitro-fenil)-etanol (Esquema 4)- Exemplo 538 Amida de ácido 4-(113-Í(5-cic|opropi|-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino1-feni|}-3- hidróxi-propilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico Etapa a: terc-butil éster de ácido (1-{3-[(5-cic|opropi|-2H-pirazo|-3-carbonj|)- amino]-fenil}-3-hidróxi-propil)-carbâmico :
529 mg (3,4 mmols) de ácido 5-ciclopropil-2H-pirazol-3- carboxílico foram suspensos em 9 ml de THF e 834 mg (3,4 mmols) de E- EDQ foram adicionados.
A mistura foi agitada durante 10 minutos em tempe- ratura ambiente e subsequentemente 900 mg (3,4 mmols) de terc-butil éster de ácido [1-(3-amino-fenil)-3-hidróxi-propil]-carbâmico dissolvidos em 9 ml de THF foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatu- ra ambiente, evaporada até a secura.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaOH a 1 N, 1O°/o de ácido cÍtrico e salmoura.
A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. 1,37 g de óIeo claro.
Tr = 2,56 minutos (método C), LCMS: 301 (M-boc+H). Etapa b: (3-(1-amino-3-hidróxi-propil)-fenil]-amida de ácido 5-ciclopropiI-2H- pirazol-3-carboxílico: 1,5 g (0,3,1 mmol) de terc-butil éster de ácido (1-{3-[(5- cic]opropjl-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino]-feni|µ3-hidróxi-propj|)-carbâmico foram dissolvidos em 40 ml de dioxano e 15 ml de HCl a 4 N em dioxano foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e lavada com dioxano.
A este resíduo, NaOH a 0,1 N e acetato de etila foram adicio- nados, a fase aquosa foi lavada com acetato de etila duas vezes, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. 700 mg, de óleo claro.
Tr = 1,84 minuto (método C), LCMS: 301 (M"H). Etapa c e d foram realizadas como descrito no exemplo 743 para obter amida de ácido 4-(1-{3-[(5-cic!opropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]- fenil}-3-hidróxi-propi|amino)-quinazolina-8-carbQxÍ|ico: 700 mg de sólido esbranquiçado.
O produto é o sal de ácido tri- fluoroacético.
Tr = 2,07 minutos (método C), LCMS: 472 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Õ 13,00 (S, IH), 9,81 (S, IH), 8,72 (d, J = 7,4, IH), 8,63 (S, IH), 8,49 (d, J = 7,5, IH), 7,95 (b, IH), 7,85 (S, IH), 7,76(b, IH), 7,58 (d,j= 8,2, IH), 7,22 (t, J = 7,9, IH), 7,11 (d, J =7,7, IH), 6,37 (S, IH), 5,66 (S, IH), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 2,18 (dd, J = 14,0, 8,7, IH),
2,04 (dd, j = 13,3, 6,7, IH), 1,92 - 1,84 (m, IH), 0,92 - 0,86 (m, 2H), 0,71 - 0,59 (m, 2H). Exemplo 539 Amida de ácido 4-[3-(piridin-2-i|amino)-benzilamino1-quinazolina-8- 5 carboxílico: Etapa a: 1 g (8,4 mmols) de 3-aminobenzonitrila e 844 µ1 de 2- bromopiridina foram misturados e lentamente aquecidos para 175°C e agita- dos durante 1 hora. Após resfriamento, o resíduo foi dissolvido em 100 ml de 10 diclorometano e 50 ml de água. O pH foi ajustado para 8-9 usando NaOH a 1 N. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto bruto foi usado sem outra purificação- 1,55 g, Tr = 1,63 minuto (método C), LCMS: 196 (M"H). . Etapas b, c e d: estas etapas foram realizadas como descrito pa- 15 ra etapas c,d, e do Exemplo 743 para obter o composto do título. 25 mg de sólido esbranquiçado. Tr = 1,69 minutos (método C), LCMS: 371 (M+H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHZ, DMSO) i5 11,08 (b, IH), 9,90 (b, IH), 8,88 (d, 20 J = 8,0, IH), 8,83 (s, IH), 8,56 (dd, J = 7,6, 0,8, IH), 8,17 (s, IH), 8,03 (dd, J = 5,6, 1,2, IH), 7,88 (t, J = 8,0, IH), 7,77 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,48 (d,j = 7,7, IH), 7,34 (t, j = 7,8, 1H),7,15(s, IH). 7,02(d, j =7,2, 1H),6,87(s, IH), 4,96 (d, J = 5,7, 2H). Exemplo 540 25 Amida de ácido 4-l3-(4-trif|uorometi|-piridin-2-i|amino)-benzi|amino]- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 684 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxílico e 2-cloro-4-trifluorometikpiridina a 120°C.
30 14 mg de sólido amarelo. Tr = 2,31 minutos (método C), LCMS: 439 (M"H). 'H RMN(500 MHZ, DMSO)610,41 ©,1H),9,43(S,1H),8,76 (s,
IH), 8,65 (d,j = 8,3, IH), 8,56 (d, J = 7,4, IH), 8,28 (d, J = 5,3, IH), 8,05(b, IH), 7,82 (S, IH), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8, IH), 7,05 (S, IH), 6,98 (dd, J = 17,7, 6,4, 2H), 4,93 (d, J = 5,3, 2H). Exemplo 541 5 Etil éster de ácido 2-{3-[(8-carbamoi|-quinazo|in4-i|amino)-meti|1-feni|amino}- tiazol-5-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
545. 21,1 mg, Tr = 2,34 minutos (método C), LCMS: 449 (M"H)- 1O O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHz, DMSO) 6 10,95 (b, IH), 10,85 (s, IH), 8,99 - " 8,69 (m, 3H), 8,55 (d, J = 6,9, IH), 8,18 (s, IH), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,68 (s, 1H),7,56(d,j= 8,1,1H),7,34 (t,j=7,9,1H), 7,11 (d, J= 7,8, 1H),4,96(d, J = 5,8, 2H), 4,24 (q, j = 7,1, 2H), 1,27 (t, J = 7,1, 3H). 15 Exemplo 542 Amida de ácido 4-{4-hidróxi-1-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-feni|1-buti|aminoF guinazolina-8-carboxilico: Etapa a: 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propil éster de ácido to- lueno-4-sulfônico: 20 2 g (6,75 mmols) de terc-butil éster de ácido [3-hidróxi-1-(3-nitro- fenil)-propil]-carbâmico foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano e 1,4 ml (20,1 mmols) de trietilamina. Sob resfriamento, 1,54 g (8,10 mmols) de cloreto de ácido tolueno sulfônico em 5 ml de diclorometano foram adiciona- dos e a mistura foi agitada 30 minutos a O°C e 18 horas em temperatura am- 25 biente. A mistura reacional foi diluída com 10 ml de água e 30 ml de dicloro- metano, a camada orgânica foi separada e Íavada com água, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto bruto foi usado sem outra puri- ficação. 3,05 g, Tr = 3,35 minutos (método C), LCMS: 351 (M-boc"H). 30 Etapa b: terc-butil éster de ácido [3-ciano-1-(3-nitro-fenil)-propil]-carbâmico : 1,88 g (4,16 mmols) de 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro- fenil)-propil éster de ácido tolueno-4-sulfônico foram dissolvidos em 5 ml de
DMF e 306 mg (6,24 mmols) de cianeto de sódio foram adicionados.
A mis- tura foi agitada durante 5 horas a 60°C.
A mistura reacional foi vertida em 50 ml de água, o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo.
O produto bruto foi usado sem outra purificação. 5 1,5 g de sólido esbranquiçado, Tr = 2,86 minutos (método C), LCMS: 206 (M-boc+H). Etapa c: ácido 4-amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico: 1,5 g (4,3 mmols) de terc-butil éster de ácido [3-ciano-1-(3-nitro- fenil)-propil]-carbâmico e 3,2 ml de HCl conc. foram aquecidos durante 5 ho-
lO ras a 90°C em um vaso fechado.
Após resfriamento, água foi adicionada e o precipitado foi filtrado. - 570 mg de sólido esbranquiçado, Tr = 1,50 minuto (método C), LCMS: 225 (M"H). Etapa d: metil éster de ácido 4-amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico: 15 680 mg (2,49 mmols) de ácido 4-amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico foram suspensos em 5 mi de metanol e 635 µ1 (8,75 mmols) de cloreto de tionila foram adicionados.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi evaporada até a secura, metanol foi adicionado e novamente evaporado até a secura. 20 650 mg de sólido esbranquiçado, Tr = 1,82 minuto (método C), LCMS: 239 (M+H). Etapa e: metil éster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-nitro fenil)-
butírico: 650 mg (2,25 mmols) de metil éster de ácido 4-amino-4-(3-nitro-
25 fenil)-butírico foram suspensos em 20 ml de THF e 1,25 ml (9,0 mmols) de trietilamina.
Uma solução de di-terc-butildicarbonato em 5 ml de THF foi adi- cionada e a mistura foi agitada durante a noite.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água.
A camada orgânica foi se- parada, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura- O produto bruto foi
30 usado sem outra purificação- 785 mg de óleo, Tr = 2,99 minutos (método C), LCMS: 239 (M- boc+H).
Etapa f: terc-8util éster de ácido [4-hidróxj-1-(3-nitro-feni|)-buti|1-carbâmico foi preparado como descrito acima usando DIBAL como um agente de redução. 122 mg de óleo amarelo, Tr = 2,66 minutos (método C), LCMS: 211 (M-boc+H). Etapa çj: terc-butil éster de ácido [1-(3-amino-fenil)-4-hidróxi-butil]-carbâmico foi preparado como descrito acima usando Pd/C e hidrogênio em metanol. 104 mg de óleo amarelo, Tr = 1,88 minuto (método C), LCMS: 164 (M-boc"H). Etapa h: terc-butil éster de ácido {4-hidróxi-1-[3-(4-metóxi-benzoilamino)- 1O fenil]-butil}-carbâmico foi preparado como descrito em Exemplo 538 usando terc-butil éster de ácido 1-(3-amino-fenil)A-hidróxi-butil]-carbâmico, ácido 4- metoxibenzoico e EEDQ. 40 mg de óleo amarelo, Tr = 2,73 minutos (método C), LCMS: 315 (M-boc+H). Etapas i a 1 foram realizadas como descrito nos exemplos 538 (etapa b) e 743 (Etapas c e d) produzindo amida de ácido 4-{4-hidróxi-1-[3- (4-metóxi-benzoi|amino)-fenil]-buti|amino}-quinazolina-8-carboxÍ|ico: 21 mg de sólido esbranquiçado, Tr = 2,21 minutos (método C), LCMS: 486 (M "H). O produto é o sal de ácido trifluoroacético. 'H RMN (500 MHz, DMSO) i5 10,06 (s, IH), 8,82 (d, J = 7,8, IH), 8,70 (s, IH), 8,55 (d, J = 7,5, IH), 8,01 (b, IH), 7,93 (t, J = 8,9, 3H), 7,81 (b, IH), 7,62 (d, J = 9,0, IH), 7,31 (t, j = 7,9, IH), 7,21 (d, j = 7,7, IH), 7,04 (d, J = 8,9, 2H), 5,59 (d, J = 6,8, IH), 3,83 (s, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, IH), 1,54 - 1,43 (m, IH). Exemplo 543 Amida de ácido 4-{3-[(4,5,6,7-tetra-hidro-pirazo|o[1,5-a1pirazina-3-carboni|)- amino]-benzi|amino}-quinazo|ina-8-carboxí|ico: a) terc-butil éster de ácido 3-{3-[(8-carbamoikquinazolin-4-ilamino)-metil]- feni|carbamoi|}-6,7-di-hidro-4H-pirazo|o[1,5-a1pirazina-5-carboxÍ|ico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667.
37 mg de sójido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,39 minutos (método C), LCMS: 543 (M"H). b) 37 mg (0,56 mmol) de terc-butil éster de ácido 3-{3-[(8-carbamoil- quinazolinA-i|amino)-meti|]-feni|carbamoi!}-6,7-di-hidro-4H-pirazo|o[1,5- ajpirazina-5-carboxÍlico foram dissolvidos em 1,5 ml de dioxano e 280 µ1 de HCI a 4 N em dioxano foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite e evaporada até a secura. 30 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,69 minuto (método C), LCMS: 443 (M+H). Exemplo 543 Amida de ácido 4-{3-[(1 H-indo!-6-carboni|)-amino1-benzilamino}-quinazo|ina- 8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 33 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,24 minutos (método C), LCMS: 437 (M"H). Exemplo 544 Amida de ácido 4R143-[(2,2-dif|uoro-cic|opropanocarboni|)-amino]-fenij}- etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do tltulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 412 Exemplo 545 Amida de ácido 4-f3-(tiazo]-2-i|amino)-benzilamino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico: 50 mg (0,11 mmol) de cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino- benzüamino)-quinazolina-8-carboxílico foram suspensos em 2,7 ml água e 0,3 ml de etanol. 13,3 µ1 de HCl concentrado foram adicionados e 9,6 µ1 (0,11 mmol) de 3,2-bromotiazol foram adicionados. A mistura foi agitada em um vaso selado durante a noite a 1OO°C. A mistura reacional foi resfriada e acetato de etila e NaOH a 1 N foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada. A mistura crua foi purificada usando HPLC preparativa. O produto foi tratado com HCl em metanol e con- centrado no SpeedVac. 6,0 mg de sólido esbranquiçado. Tr = 1,77 minuto (método C), LCMS: 377 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHz, DMSO) õ 11,09 - 10,55 (m, IH), 10,21 (s, IH), 8,90 (b, IH) 8,84 (s, IH), 8,76 (d, J = 8,2, IH), 8,56 (d, J = 6,7, IH), 8,18(S, 1H),7,90(t, J= 7,9, 1H),7,69(S, 1H),7,59-7,50(m, 1H),7,29 (t,j = 7,9, IH), 7,20 (d, J = 3,7, IH), 7,00 (d, J = 7,7, 1H),6,90 (d, J = 3,7, IH), 4,96 (d, J = 5,7, 2H). Exemplo 546 Amida de ácido 443-[(3-amino-1H-pirazo|-4-carboni|)-amino]-benzi[amino}- quinazolina-8-carboxílico: 15,5 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido tri- fluoroacético. Tr = 1,80 minuto (método C), LCMS: 403 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) çjj 10,94 (s, IH), 9,55 (s, IH), 8,89 (b, IH), 8,85 - 8,72 (m, 2H), 8,59 - 8,50 (m, IH), 8,14 (d, J = 23,4, 2H), 7,88 (t, J =8,0, IH), 7,76(S, IH), 7,62 (d,j = 9,0, 1H),7,28 (t, J = 7,9, IH), 7,09(d,j = 7,7, IH), 4,94 (d, j = 5,7, 2H). Exemplo 548 Amida de ácido 4-[3-(&aminometiktiazol-2-ilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico: a) Amida de ácido 4-{3-[5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-üazoI-2- i|amino]-benzi|amino}-quinazolina-8-carboxí|ico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
545. 24 mg, Tr = 2,22 minutos (método C), LCMS: 536 (M"H). O produto é o sal de ácido trifluoroacético. b) 24 mg (0,04 mmol) de sal de ácido trifluoroacético de amida de ácido 4-{3-[5-(1 ,3-dioxo-1 ,3-di-hidro-isoindo|-2-i|meti|)-tiazo|-2-i|amino]- benzi|amino}-qujnazo|ina-8-carboxÍ|ico foram dissolvidos em 1 ml de etanol e tratados com 10 µ1 (0,21 mmol) de hidrato de hidrazina.
A mistura foi agitada durante a noite a 50°C em um vaso fechado.
Mais 40µ1 de hidrato de hidra- zina foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas.
A mistura reacional foi evaporada e o produto bruto foi purificado usando H- PLC preparativa.
O produto foi tratado com HCl em metanol e concentrado no SpeedVac. 6,0 mg de sólido esbranquiçado.
Tr = 1,77 minuto (método C), LCMS: 377 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHz, DMSO) õ 11,17 (b, IH), 10,41 (s, IH), 9,07- 8,74 (m, 3H), 8,57 (d, J = 6,8, IH), 8,31 (b, 3H), 8,18 (s, IH), 7,89 (t, J = 7,9, IH), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 15,3, 7,4, 2H), 7,02 (d, J = 7,6, IH), 4,94 (d, J = 5,8, 2H), 4,11 (t, J = 5,6, 2H). Exemplo 549 Amida de ácido 4-[3-(4-ciano-piridin-2-i|amino)-benzilamino1-quinazo|ina-8- carboxílico : 50 mg (0,15 mmol) de cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino- benzilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico e 21 mg (0,11 mmol) de 2-cloro-4- cianopiridina foram dissolvidos em 200 µ1 de NMP e irradiados no microon- das a 200"C durante 3 horas.
A mistura reacional foi diretamente purificada usando HPLC preparativa.
O produto foi tratado com HCl em metanol e con- centrado no SpeedVac. 4,2 mg de sólido esbranquiçado Tr = 2,14 minutos (método C), LCMS: 396 (M+H). O produto é o sal de cloridrato.
Exemplo 550 Amida de ácido 4-[2-f|uoro-3-(4-metóxi-benzoi|amino)-benzi|amino]- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo amida de ácido 4-{3-[(4-metóxi-benzoií)-metil-amino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxÍlico, iniciando de 3-amino-2-fluoro-benzonitrila e ácido 4-metóxi-benzoico:
109 mg de sóIido branco, Tr = 2,24 minutos (método C), LCMS: 446 (M"H). O produto é o sal de cloridrato, 'H RMN (500 MHZ, DMSO) 6 10,32 (S, IH), 9,91 (S, IH), 9,14 (t, 5 J = 5,4, IH), 8,59 (b, 2H), 8,54 (d, J = 8,0, IH), 7,97 (d, J = 8,7, 2H), 7,78 (b, 1H),7,66(t, J=7,8, 1H),7,50 (t,j="7,2, 1H),7,22(t,j =6,8,1H),7,12(dd, J = 17,2, 9,4, IH), 7,06 (d, J = 8,7, 2H), 4,89 (d, J = 5,3, 2H), 3,84 (S, 3H). Exemplo 551 Amida de ácido 4-{3-[(4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-3-carboni|)-amino1- 10 benzilamino}-quinazolina-8-carboxíIico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 40,6 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido tri- fluoroacético. 15 Tr = 2,29 minutos (método C), LCMS: 442 (M"H). . Exemplo 552 Amida de ácido 4-{3-[(1H-indo|-7-carboni|)-amino1-benzi|aminoFguinazo|ina- 8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 20 667. 39 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,24 minutos (método C), LCMS: 437 (M"H). Exemplo 553 25 Amida de ácido 4-{3-[4-(1 H-Ímidazo|-2-i|)-benzoi|amino]-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 14,4 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido tri- 30 fluoroacético. Tr = 1,82 minuto (método C), LCMS: 464 (M"H). Exemplo 554
Amida de ácido 4-[3-(3-meti|A-moRo|in-4-i|-benzoiIamino)-benzi|amino1- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 37 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,35 minutos (método C), LCMS: 497 (M"H)- Exemplo 555 Amida de ácido 4-(143-[(5-cic|opropil-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino]-feni|}-3- 10 meti|amino-propi|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|jco: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 744 usando metilamina em metanol. 6 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. 15 Tr = 1,93 minuto (método C), LCMS: 485 (M"H). - Exemplo 556 Amida de ácido 4-(143-[(5-cic|opropi]-2H-pirazol-3-carboni|)-amino]-fenil}-3- pirro|idjn-1-i|-propi|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 20 amida de ácido 4-(113-[(5-ciclopropi|-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino]-feni|}-3- morfo|in-4-i|-propi|amino)-quinazolina-8£arboxÍlico. 9 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 1,98 minuto (método C), LCMS: 525 (M"H). 25 Exemplo 557 Amida de ácido 4-{3-[(5-cloro-1 H-indole-2-carbonil)-amino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 30 57 mg de sólido esbranquiçado. Tr = 2,59 minutos (método C), LCMS: 471 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) Ci 11,87 (S, IH), 10,36 (d, J = 3,9,
IH), 10,24 (S, IH), 9,21 (t, J = 5,9, IH), 8,61 -8,56 (m, 2H), 8,54 (dd, J = 8,3, 1,4, IH), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, IH), 7,44 (d, J = 8,7, IH), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,1, IH), 7,13 (d, J = 7,8, IH), 4,86 (d, J = 5,8, 2H). Exemplo 558 b Amida de ácido 4-{3-[(1H-indok5-carbonil)-amino]-benzilamino}-quinazolina- 8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 23 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,18 minutos (método C), LCMS: 437 (M"H). Exemplo 559 Amida de ácido 4-(1-{3-[(2,2-dif|uoro-cic|opropanocarboni|)-amino]-feni|}-3- hidróxi-propilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
538. 40 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 1,97 minuto (método C), LCMS: 442 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) i5 10,38 (S, IH), 9,54 (b, IH), 8,77 (d, J = 2,8, IH), 8,68 (S, IH), 8,55 (d, J = 7,5, IH), 7,99 (S, IH), 7,81 (S, IH), 7,71 (S, IH), 7,43(d,j= 7,9, 1H),7,28 (t, J= 7,9, 1H),7,18(d,j=7,5, IH), 5,70 (s, IH), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 2,77 (ddd, J = 13,6, 11,0, 8,2, IH), 2,28 - 2,18 (m, IH), 2,10 - 2,03 (m, IH), 2,02 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 561 Amida de ácido 4-{3-[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbonil)-amino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 24 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético.
Tr = 2,23 minutos (método C), LCMS: 456 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Õ 10,02 (S, IH), 8,74 (b, IH), 8,63 (d, J = 8,0, IH), 8,55 (d, J = 6,7, IH), 8,03 (b, IH), 7,81 (S, 2H), 7,67 (d, J = 9,1, IH), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,9, IH), 7,12 (d, J = 7,6, IH), 6,96 (d, J 5 = 8,4, IH), 4,92 (d, j = 4,9, 2H), 4,29 (ddd, J = 10,7, 3,6, 1,8, 4H). Exemplo 562 Amida de ácido 4-(1A3-[(5-cic|opropi|-2H-pirazo|-3-carbonj|)-amino]-feni|}-3- piperidin-1-iPpropilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo 10 744. 9 mg de sólido esbranquiçado, O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 2,03 minutos (método C), LCMS: 539 (M"H).
W Exemplo 563 15 Amida de ácido 4-{3-[(1-metil-1 H-indo|-5-carboni|)-amino1-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 22 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- 20 oroacético. Tr = 2,33 minutos (método C), LCMS: 451 (M"H). Exemplo 564 Amida de ácido 6-hidroximetik4-[3-(4-metóxi-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico: 25 A uma mistura reacional de cloridrato de 4-[(3- aminobenzil)amino]-6-(hidroximetil)quinazolina-8-ca±oxamida (20 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,03 ml; 0,17 mmol; 3,00 eq.) em DCM foram adicionados cloreto de 4-metoxibenzoíla (11 mg; 0,06 mmol; 1,10 eq-). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 30 durante 1 hora. Purificada por HPLC, para obter o composto do título (18mg, produção de 71%) MS (M"1) 458. Exemplo 566
Amida de ácido 4-{3-[(1H-indo|-4-carbonil)-amino1-benzi|amino}-quinazo|ina- B-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 23 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,17 minutos (método C), LCMS: 437 (M"H). Exemplo 567 Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(2,2-dimetil-cicIopropanocarbonil)-amino]-fenil}- 10 etilamino)-quinazolina-8-carboxílico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 404. Exemplo 568 Amida de ácido 4-[3-(4-hidroximeti|-benzoi|amino)-benzi|amino1-quinazo|ina- 15 8-carboxílico: - O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 16,7 mg de sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridra- to. Tr = 1,98 minuto (método C), LCMS: 428 (M"H). 20 Exemplo 569 Amida de ácido 4-[3-(4-meti|-piridin-2-j]amino)-benzilamino]-quinazo|ina-8- carboxilico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 549 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- 25 quinazolina-8-carboxÍlico e 2-bromo-4-metil-piridina: 8,4 mg, Tr = 1,80 minuto (método C), LCMS: 385 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHz, DMSO) õ 8,80 (s, 2H), 8,55 (d, J = 6,8, IH), 8,15 (b, IH), 7,91 (d, J = 5,9, 2H), 7,86 (t, J = 7,9, IH), 7,54 (s, IH), 7,39 (d, 30 J = 28,6, 2H), 7,18 (b, IH), 6,81 (d, J = 34,6, 2H), 4,95 (d, J = 5,4, 2H), 2,29 (S, 3H). Exemplo 570
Amida de ácido 6-c|oroA-(1-{3-[(6-meti|-piridina-3-carboni|)-amino1-feni|F etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 461. 5 Exemplo 572 Amida de ácido 4-(143-[(1-trjfluorometil-cic|opropanocarbonil)-amino1-feni|}- etil amino)-quinazolina-8-carboxâico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 444 10 Exemplo 574 Amida de ácido 4-l3-(5-cjanometi|-piridin-2-i|amino)-benzi|amino1- quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo r 616 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- 15 quinazolina-8-carboxÍlico e (6-bromo-piridin-3-il)-acetonitrila. 13 mg, Tr = 1,73 minuto (método C), LCMS: 410 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHZ, DMSO) i5 11,07 (b, IH), 9,42 (b, IH), 9,05 - 8,72 (m, 3H), 8,56 (d, J = 7,0, IH), 8,18 (s, IH), 8,01 (d, j = 2,1, IH), 7,89 (t, 20 j = 8,0, IH), 7,66 (s, IH), 7,59 (dd, j = 11,5, 8,6, 2H), 7,27 (t, J = 7,9, IH), 7,02 (d, J = 7,5, IH), 6,92 (d, J = 8,7, IH), 4,95 (d, J = 5,8, 2H), 3,90 (s, 2H). Exemplo 575 Amida de ácido 4-{3-[(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxÍlico: 25 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 32 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 1,79 minuto (método C), LCMS: 438 (M"H). 30 Exemplo 577 Amida de ácido 6-(1,2-diidróxi-etil)-4-[3-(4-metóxi-benzoilamino)- benzi|amino1-quinazo|ina-8-carboxí|ico MS: (M+1): 488
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 564. lntermediário amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)-6-(1,2- dijjdróxi-eti|)-qujnazo|jna-8-carboxÍ|ico foi usado para a preparação de exem- plo 577. 4-Oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila (5,00 g; 24,49 mmols; 1,00 eq.) foi dissolvido em ácido sulfúrico (50,00 ml; 938,01 mmols; 38,31 eq.) ao mesmo tempo que resfriando com banho de água.
N- iododsuccinamida (44,07 g; 195,90 mmols; 8,00 eq.) foi em seguida adicio- lO nado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas, em seguida aquecida para 40°C e agitada na mesma temperatura durante 8 di- as.
Vertida a mistura reacional em uma solução resfriada de NaOH a 2 N. 50 ml de solução de -NaS2SO3 a 5% foram adicionados e agitados durante 1 hora em TA.
Filtrado o produto 6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- carboxilato de metila para obter um sólido branco (3,5g, 43,5%). A uma mistura de 6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- carboxilato de metila (1,00 g; 3,03 mmols; 1,00 eq.) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,54 ml; 3,03 mmols; 1,00 eq.) em MeCN (5,00 ml) foi adicionado cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamÍnio (1,38 g; 6,06 mmols; 2,00 eq.), em seguida oxicloreto de fósforo (1,39 ml; 15,15 mmols; 5,00 eq-) foi adicionado lentamente.
A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos a 90°C, vertida em solução de NaOH a 2 N (22 mL) contendo gelo esmaga- do- Filtrados, Iavados com água e coletados 850 mg do metil éster de ácido 4-cloro-6-iodo-quinazolina-8-carboxÍIico em 80% de produção.
A uma solução de 4-c|oro-6-iodoquinazo|ina-8-carboxi|ato de metila (884 mg; 2,54 mmols; 1,00 eq.) em acetonitrila (10,00 ml) foram adi- cionados N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,14 ml; 6,34 mmols; 2,50 eq.) e [3-(aminometil)fenil]carbamato de terc-butila (592 mg; 2,66 mmols; 1,05 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
O produto 4-({3-[(terc-butoxicarboni[)amino]benzi|}amino)-6-iodoquinazo|ina- carboxilato de metila foi filtrado e lavado com acetonitrila e éter em 1,08 g em 79% de produção.
Uma mistura de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]benzil}amino)- 6-iodoquinazolina-8-carboxilato de metila (110 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq-) , dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (8,45 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), acetato de paládio (ll) (2,31 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.) e tributil(vinil)estanano 5 (0,07 ml; 0,25 mmol; 1,20 eq.) em dioxano foi aquecida em um tubo selado durante 5 minutos em um micro-ondas a 1OO°C. A mistura reacional foi dilui- da com EtOAc, lavada com 20% de solução de KF, fittrada, e o filtrado foi lavado com NH4CI aq. e salmoura. Após concentração, o 4-({3-[(terc- butoxicarboni|)amjno]benzi|}amino)-6-vini|quinazo|ina-8-carboxilato de metila 10 foi purificado por cromatografia rápida para obter 60 mg em 67°/o de produ- ção.
- A uma solução de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]benzil}- amino)-6-vinilquinazolina-8-carboxilato de metila (60,00 mg; 0,14 mmol; 1,00
M eq.) em acetona (8,00 ml) e água (1,00 ml) foram adicionados 4- 15 metilmorfolina 4-óxido (48,53 mg; 0,41 mmol; 3,00 eq.) e 20 ul de tetróxido de ósmio (2,5 peso% de soIução em 2-metil 2-propanol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrado e purifica- do o produto por HPLC, para obter [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-di- hidroxieti|)quinazo|in-4-i|]amino}meti|)feni|]carbamato de terc-butila. 62 mg, 20 produção de 95 %. MS (M"1) 467. A uma solução de {3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-di- hidroxietil)q uinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butila (25,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) em metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (0,14 ml; 4,00 M; 0,55 mmol; 10,00 eq.). A mistura reacio- 25 nal foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e evaporado o sol- vente para obter o composto do título MS (M"1) 354. Exemplo 578 Amida de ácido 4-(143-[(5-cic|opropi]-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino1-fenil}-3- piperazin-1-il-propilamino)-guinazolina-8-carboxüico: 30 a) terc-butil éster de ácido 443-(8-carbamoil-quinazolinA-ilamino)-3-{3-[(5- cic|opropi|-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino1-fenilbpropi|)-piperazina-1- carboxílico:
O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
744. 55 mg de óleo amarelo. Tr = 2,27 minutos (método C), LCMS: 640 (M"H). 5 b) 55 mg (0,56 mmol) de terc-butil éster de ácido 4-(3-(8- carbamoj|-quinazo|inA-i|amino)-3-{3-[(5-cic|opropil-2H-pirazo|-3-carbonj|)- amino]-fenil}-propil)-piperazina-1-carboxÍlico foram dissolvidos em 1,0 ml de dioxano e 350 µ1 de HCl a 4 N em dioxano foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite, o sólido foi filtrado e lavado com dioxano. 27 mg de sólido amarelo. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,89 minuto (método C), LCMS: 540 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) çj 11,91 (b, IH), 9,90 (s, IH), 9,07 (s, IH), 8,73 (s, IH), 8,58 (d, J = 7,1, IH), 8,03 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,68 (d, J = 7,7, IH), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 6,43 (s, IH), 5,68 (s, IH), 3,3 - 3,4 (overlaid, 8H), 2,45 - 2,55 (overlaid, 2H), 1,99 - 1,91 (m, IH), 1,01 - 0,91 (m, 2H), 0,79 - 0,68 (m, 2H). Exemplo 579 Amida de ácido 4-[143-[(5-cic|opropil-2H-pirazo|-3-carbonil)-amjno]-feni|}-3- (4-meti|-piperazin-1-i|)-propilamino1-quinazolina-8-carboxÍ|ico: O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo
744. 7 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 1,96 minuto (método C), LCMS: 554 (M"H). Exemplo 580 Amida de ácido 4-[3-(4-moRo|inA-i]-3-trifluorometi|-benzojlamino)- benzilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 67 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,59 minutos (método C), LCMS: 551 (M"H).
Exemplo 581 etil éster de ácido 2-{3-[(8-carbamoi|-qujnazo|in-4-i|amino)-metil]-feni|amino}- oxazol-4-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 5 684 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico e etil éster de ácido 2-cloro-oxazok4-carboxílico a 120°C: 10 mg, o produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,22 minutos (método C), LCMS: 433 (M"H). Exemplo 582 Amida de ácido 443-[4-(2-oxo-pjperidin-1-iI)-benzoi|amino]-benzj|aminoF quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 14,2 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridra- to. Tr = 2,15 minutos (método C), LCMS: 495 (M"H). Exemplo 583 Amida de ácido 4-[3-(1',2',3',4',5',6'-Hexaidro-[3,4'jbipirid inik6-ilamino)- benzilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico: Etapa a: terc-butil éster de ácido 6-(3-ciano-fenilamino)-3°,4',5',6'-tetra-hidro- 2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxÍlico: A 88 mg (0,31 mmol) de terc-butil éster de ácido 6-fluoro- 3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridjni|-1LcarboxÍ|ico e 37 mg (0,31 mmol) de 3-aminobenzonitrila, 1 ml de THF foi adicionado. Sob atmosfera de nitrogê- nio, 241 µ1 (1,42 mmol) de bjs(trimeti|si|i|)-amida de sódio foram adicionados, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e subse- quentemente a mistura foi irradiada no micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura reacional foi evaporada, dissolvida em acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, evaporada e purifi- cada usando cromatografia rápida. 23 mg de sólido esbranquiçado.
Tr = 2,59 minutos (método C), LCMS: 379 (M"H). Etapa b-d foram realizadas como no Exemplo 743 para obter terc-butil éster de ácido 6-{3-[(8-carbamoiPquinazolinA-ilamino)-metil]- feni|amjno}-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[3,4']bipiridini|-1'-carboxÍ|ico, que foi con- 5 vertido no produto do título por desproteção do grupo t-butoxicarbonila com HCl em dioxano. 10 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,65 minuto (método C), LCMS: 454 (M"H). Exemplo 585 Amida de ácido 4-{3-[3-(5-metil-[1 ,2,4]oxaàiazo|-3-i|)-benzoj|amino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 58 mg de sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,32 minutos (método C), LCMS: 480 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Õ 10,46 (S, IH), 8,75 (b, IH), 8,64 (d, J = 7,8, IH), 8,55 (dd, J = 11,9, 5,3, IH), 8,53 (t, J = 1,5, IH), 8,18 (dd, J = 9,0, 1,3, IH), 8,12 (dd,j = 6,6, 1,5, IH), 8,02 (b, IH), 7,83 (S, 2H), 7,71 (t,j = 7,8, 2H), 7,35 (t, J = 7,9, IH), 7,17 (d, J = 7,6, IH), 4,94 (d, J = 4,6, 2H), 2,69 (S, 3H). Exemplo 587 Amida de ácido 4-{1-[3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propionilamino)-fenil]- etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 454 Exemplo 588 Amida de ácido 4-[3-(3-moRo|inA-i|-benzoi|amino)-benzi|amino]-qujnazo|ina- 8-carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
XW 14,1 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridra-
to. Tr = 2,16 minutos (método C), Tr = 2,16 minutos (método C), LCMS: 483 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) Õ 10,77 (b, IH), 10,15 (S, IH), 8,83 5 (S, IH), 8,74 (d, J = 8,1, IH), 8,55 (d, J = 7,6, IH), 8,16 (S, IH), 7,88 (t, J = 7,9, IH), 7,84 (S, IH), 7,67 (d, J = 8,9, IH), 7,41 (S, IH), 7,34 (dd, J = 12,7, 6,8, 3H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 4,97 (d, J = 5,7, 2H), 3,75 (dd, J = 10,1, 5,2, 4H), 3,21 - 3,13 (m, 4H). Exemplo 590 10 Amida de ácido 4-[3-(4-metóxi-benzoilamino)-benzi|amino1-6- metjlaminometi|-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico A uma soIução agitada de 6-(hidroximetj|)-4-({3-Í(4- . metoxibenzoil)amino]benzil}amino)quinazolina-8-carboxamida (12,40 mg; " 0,03 mmol; 1,00 eq.) em 1,2-dimetoxietano (1,00 ml) foi adicionado cloreto 15 de metanossulfonila (0,00 ml; 0,04 mmol; 1,50 eq.) (solução a 1,OM) a 0 °C, agitado durante 30 min, em seguida adicionado metil amina (0,07 ml; 2,00 M: 0,14 mmol; 5,00 eq.) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. Purificada por HPLC para coletar o produto desejado. MS (M+1)471. 20 Exemplo 592 Amida de ácido 4-{3-[(1-metil-1 H-indo|-3-carboni|)-amino1-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxÍIico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 25 10 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,36 minutos (método C), LCMS: 451 (M"H). Exemplo 595 Amida de ácido 4-[3-(6-metóxi-benzotiazok2-ilamino)-benzilamino]- 30 quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 684 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)-
quinazolina-8-carboxílico e 2-cloro-6-metóxi-benzotiazol: 6,5 mg, Tr = 2,33 minutos (método C), LCMS: 457 (M"H). O produto é o sal de cIoridrato. 'H RMN (500 MHZ, DMSO) çj 11,06 (b, IH), 10,36 (S, IH), 8,95- 5 8,80 (m, 3H), 8,58 (d, J = 6,9, IH), 8,20 (S, IH), 7,92 (t, J = 8,0, IH), 7,84 (S, IH), 7,75 - 7,48 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,6, IH), 7,33 (t, J = 7,9, IH), 7,18 (d, J = 8,8, IH), 7,06 (d, J = 7,7, IH), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,6, IH), 5,00 (d, J = 5,8, 2H), 3,76 (S, 3H). Exemplo 597 Amida de ácido 4-(1Â3-[(2,2-difluoro-ciclopropanocarboni[)-amino1-feni|}-3- pirrolidin-1-ikpropilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
744. 8 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 1,89 minuto (método C), LCMS: 495 (M"H). Exemplo 600 Amida de ácido 4-(1-{3-[(6-oxo-1,6-di-hidro-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}- etj|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425- MS (M"1) 429 Exemplo 601 Amida de ácido 4-{1 -[3-(3,3,3-triHuoro-propioni|amino)-feni|]-etilaminob quinazolina-8-carboxÍlico. O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 418 Exemplo 602 Amida de ácido 4-[3-(7-metil-isoquino|in-1-ilamino)-benzi|amino]-quinazo|ina- 8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 684 iniciando cloridrato de amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico e 1-cloro-7-metil-isoquinolina a 120°C:
12 mg, o produto é o sal de cIoridrato. Tr = 2,01 minutos (método C), LCMS: 435 (M"H). Exemplo 605 Amida de ácido 4-{3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-amino]- 5 benzilamino}-quinazoIina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 9,4 mg de sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido tri- fluoroacético. Tr = 1,95 minuto (método C), LCMS: 438 (M"H). Exemplo 606 Amida de ácido 4-((R)-143-[(1-eti|-pirrolidina-3-carboni|)-amino1-fenil}- etüamino)-quinazolina-8-carboxÍIico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 433. Exemplo 609 Amida de ácido 4-{3-[3-(2-metóxi-etóxi)-benzoilamino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxÍlico: 41 mg (0,1 mmol) de amida de ácido 4-[3-(3-hidróxi- benzoilamino)-benzilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico foram dissolvidos em 1 ml de DMF. 97 mg (0,3 mmol) de CS2CO3 e 15 mg (0,11 mmol) de 1-bromo- 2-metóxi-etano foram adicionados. A mistura foi agitada durante 5 dias a 50°C. Água foi adicionada à mistura reacional, o precipitado foi filtrado e se- cado. 15,9 mg de sólido esbranquiçado. Tr = 2,26 minutos (método C), LCMS: 472 (M "H)- 'H RMN (500 MHz, DMSO) 6 10,31 (b, IH), 10,15 (S, IH), 9,22 (b, IH), 8,70 - 8,47 (m, 3H), 7,83 (b, IH), 7,77 (S, IH), 7,69 (d, J = 8,9, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,9, IH), 7,31 (t, J = 7,9, IH), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 4,85 (d, J = 5,2, 2H), 4,15 (dd, J = 5,4, 3,8, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,31 (S, 3H). Exemplo 610
Amida de ãcido 4-{344-(3Dimeti|amino-propóxi)-benzoi|amino1-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 17,0 mg, sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,94 min (método C), LCMS: 499 (M"H). Exemplo 611 Amida de ácido 4-[3-(9H-purin-6-ilam jno)-benzi|amino1-qujnazo|ina-8- carboxllico: 10 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 549 iniciando de cloridrato de Amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- - quinazolina-8-carboxÍlico e 6-cloro-9H-purina. Condições de reação: 120°C no micro-ondas durante 3 h: 22 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. 15 Tr = 1,75 min (método C), LCMS: 412 (M"H). Exemplo 612 Amida de ácido 6-[(2-dietilamino-eti|amino)-meti|1A-[3-(4-metóxi- benzoilamino)-benzilamino]-quinazolina-8-carboxíIico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- 20 mento descrito para a preparação de exemplo 590. MS (M"1) 556. Exemplo 614 Amida de ácido 4-{3-[2-(2-metóxi-etóxj)-benzoi|anjino]-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 25 609. 13 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,40 min (método C), LCMS: 472 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) i5 10,36 (s, IH), 10,15 (S, IH), 9,18 (t, J = 5,7, IH), 8,66 - 8,41 (m, 3H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (s, IH), 7,65 (t, 30 J = 7,9, 2H), 7,55 - 7,46 (m, IH), 7,31 (t, J = 7,9, IH), 7,20 (d, J = 8,3, IH), 7,10 (dd, J = 16,1, 8,2, 2H), 4,84 (d, J = 5,7, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,22 (s, 3H).
Exemplo 616 Amida de ácido 4-[3-(1-metil-1 H-jmidazo[4,5-c1piridin-4-i|amino)- benzi|amino1-quinazo|ina-8-carboxÍlico : O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo 5 549 iniciando cloridrato de Amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxílico e 4-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina.
Condi- ções de reação: 120°C no micro-ondas durante 10 h: 21 mg, Tr = 1,69 min (método C), LCMS: 425 (M+H). O produto é o sal de cloridrato. 10 'H RMN (50OMHz, DMSO)613,07(b,1H),11,46(b,1H), 11,07 (b, IH), 9,09 (d, J = 8,4, IH), 8,95 - 8,78 (m, 2H), 8,56 (d, J = 7,6, IH), 8,52 (s, IH), 8,17(S, IH), 7,86 (t,j=8,0, IH), 7,73 (d,j=6,9, IH), 7,62 (s, IH), 7,48 (t, J = 7,7, IH), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 5,01 (d, J = 5,6, 2H), 3,94 (s, 3H). " Exemplo 618 15 Amida de ácido 4-[5-(4-metóxi-benzojlamino)-2-meti|-benzilamino1- guinazolina-8-carboxÍlico Amida de ácido 4-[5-(4-metóxi-benzoilamino)-2-metil- benzilamino]-quinazolina-8-carboxílico foi preparado de acordo com o exem- plo Amida de ácido 4-{3-[(4-metóxi-benzoil)-metikamino]-benzilamino}- 20 quinazolina-8-carboxÍlico, iniciando de 5-amino-2-metil-benzonitrila e ácido 4-metóxi-benzoico: 41 mg, sólido branco, Tr = 2,27 min (método C), LCMS: 442 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 25 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Õ 10,61 (b, IH), 9,96 (S, IH), 8,96 (b, IH), 8,86 - 8,74 (m, 2H), 8,56 (d, J = 7,5, IH), 8,14 (b, IH), 7,87 (d, J = 8,8, 3H), 7,65 (d, J = 4,5, 2H), 7,19 (d, J = 8,9, IH), 7,01 (d, J = 8,8, 2H), 4,90 (t, J = 10,0, 2H), 3,83 (S, 3H), 2,36 (S, 3H). Exemplo 619 30 Amida de ácido 4-[3-(pirimidin-2--ilamino)-benzilamino]-quinazolina-8- carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
684 iniciando de cloridrato de Amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxílico e 2-cIoro-pirimidina a 120°C: 4 mg, Tr = 1,90 min (método C), LCMS: 372 (M+H). O produto é o sal de cloridrato. 5 Exemplo 622 Amida de ácido 4-{3-[2-(5-meti|-3-trif|uorometjl-pirazol-1-i|)-aceti|amino1- benzi|amino}-quinazo[ina-8-carboxÍ|ico. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M+1) 484 Exemplo 624 Amida de ácido 4-{3-[(5-cloro-1F|-indazo|-3-carboni|)-amino]-benzi|aminoF quinazolina-8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 12,5 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,51 min (método C), LCMS: 472/474 (M"H). Exemplo 625 Amida de ácido 4-(1-{3-[(2-moRo|in-4-i|meti|-furan-3-carbonil)-amino1-fenil}- etilamino)-quinazolina-8-carboxÍIico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 501 Exemplo 626 Amida de ácido 4-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-benzi]amino]-6-mono|inA- ilmetil-guinazolina-8-carboxílico . O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 590. MS (M"1) 527. Exemplo 628 Amida de ácido 4-{1-[3-(piridin-2-i|amino)-feni|1-3-pirro|idin-1-il-propi|amino}- quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 549 iniciando com Amida de ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il-
propi|amino]-quinazo|ina-8-carboxí|ico e 2-cloro-piridina:. LCMS [468,1 (M"1)]- Exemplo 629 Amida de ácido 4-{3-[(1-isopropi|-piperidinaA-carboni|)-amino1-benzi|amino}- 5 cluinazo|ina-8-carboxí]ico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M+1) 447 Exemplo 630 Amida de ácido 4-[3-(quinolin-2-i|amino)-benzi|amino1-quinazo|ina-8- 10 carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 684 iniciando de cloridrato de Amida de ácido 4-(3-amino-benzilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico e 2-cloro-quinolina a 120°C: 26 mg, o produto é o sal de cloridrato. 15 Tr = 1,94 min (método C), LCMS: 421 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) i5 14,30 (b, IH), 11,29 (s, IH), 9,10- 8,75 (m, 3H), 8,58 (d, J = 7,1, IH), 8,26 (b, IH), 8,18 (s, IH), 7,90 (t, J = 7,9, " 2H), 7,83 (s, IH), 7,57 (s, 3H), 7,42 (d, J = 7,3, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,02 (d, J = 5,8, 2H). 20 Exemplo 631 Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-ox+pirrolidina-3-carboni|)-amino]-feni|}-eti|amino)- quinazolina-8-carboxÍlico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 419 25 Exemplo 634 Amida de ácido 4-{3-[2-(2-dieti|amino-etóxi)-benzoi|amino1-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
609. 30 27 mg, sóIido esbranquiçado. Tr = 1,94 min (método C), LCMS: 513 (M"H). Exemplo 635
Amida de ácido 4-{3-[3-(3-dimeti|amino-propóxj)-benzoi|amino1-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxílico : O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo
609. 5 3 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluoro- acético. Tr = 1,94 min (método C), LCMS: 499 (M+H). Exemplo 636 Amida de ácido 4-{3-[4-(2-dietilamino-etóxi)-benzoilamino]-benzilamino}- 1O guinazolina-8-carboxÍIico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 21,4 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,01 min (método C), LCMS: 513 (M"H). Exemplo 637 Amida de ácido 443-[(5-bromo-1H-indazol-3-carboniI)-amino]-benzi|aminoF quinazolina-8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 8,5 mg, sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 2,54 min (método C), LCMS: 516/518 (M"H). Exemplo 638 Amida de ácido 4-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-benziIamino1-6-(4-meti|- piperazin-1-ilmetil)-quinazolina-8-carboxHico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 590. MS (M+1) 540. Exemplo 642 Amida de ácido 4-{1 -l344-meti|-pirid jn-2-ilamino)-feni|1-eti|aminoF quinazolina-8-carboxílico . O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
549. LC MS (M+1) 399. Exemplo 645 Amida de ácido 4-{3-[(5-isopropi|-2H-pirazo|-3-carboni|)-amino]-benn|aminob quinazolina-8-carboxÍlico : 5 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo m 20,3 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,24 min (método C), LCMS: 430 (M"H). Exemplo 646 Amida de ácido 4-[3-(3-metj|amjno-benzoi|amino)-benzilamino1-quinazo|ina- 8-carboxílico : a) terc-Butila éster de ácido (3-{3-[(8-carbamoi|-quinazo|in-4-i|amino)-meti|1- fenilcarbamoil}-fenil)-metil-carbâmico : O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo
667. 59 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,49 min (método C), LCMS: 527 (M"H). b) Amida de ácido 4-[3-(3-metilamino-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico : 59 mg (0,11 mmol) de terc-butila éster de ácido (3-{3-[(8- carbamoi|-quinazo[inA-i|amino)-meti|]-feni|carbamoi|}-feni|)-meti|-carbâmico foram dissolvidos em 3 ml de dioxano e 560 µ1 HCl a 4 N em dioxano foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e lavada com dio- xano. 50 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 1,80 min (método C), LCMS: 427 (M"H)- 'H RMN (400 MHz, DMSO) õ 10,35 (b, IH), 8,80 (b, 2H), 8,63 - 8,54 (m, IH), 8,39 (b, 3H), 8,20 - 8,08 (m, 2H), 7,92 - 7,82 (m, IH), 7,86 (s, 2H), 7,75 (d, J = 9,0, IH), 7,67 (d, J = 7,7, IH), 7,56 (t, J = 7,7, IH), 7,34 (t, J =7,9, IH), 7,18(d,j=7,8, 1H),4,96 (d,j= 5,4,2H),4,11 (q,j=5,8, 3H). Exemplo 649
Amida de ácido 4-[3-(2-metil-benzoilamino)-bem~o]-qúnazo|ina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 15,5 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 2,26 min (método C), LCMS: 412 (M"H). Exemplo 650 Amida de ácido 4-[3-(3-dimetilamino-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍIico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5,6 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 1,90 min (método C),O pro- duto é o sal de cloridrato. Tr = 1,90 min (método C), LCMS: 441 (M"H). Exemplo 651 Amida de ácido 4-[3-(3-metikbenzoilamino)-benzilamino]-quinazolina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 15,7 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,37 min (método C), LCMS: 412 (M"H). Exemplo 653 Am ida de ácido 4-[3-(2-fluoroA-tri¶uorometil-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 58 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 2,56 min (método C), LCMS: 484 (M"H). Exemplo 655 Amida de ácido 4-l3-(4-etóxi-benzoilamino)-benziIamino1-quinazo|ina-8- carboxílico :
O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 24,7 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,41 min (método C), LCMS: 442 (M"H). 5 Exemplo 656 Amida de ácido 4-[3-(cic|oexanocarbonjl-amino)-benzi|amino]-guinazo|ina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 11,2 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,30 min (método C), LCMS: 404 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Ci 10,77 (b, IH), 9,78 (S, IH), 9,10 - 8,75(b,1H),8,81 (S,1H), 8,72 (d,j =7,7,1H), 8,55(d,j=6,8,1H), 8,15(S, IH), 7,87 (t,j = 7,9, IH), 7,67 (S, IH), 7,51 (d, J = 8,1, 1H),7,25 (t, J = 7,9, IH), 7,07 (d, J = 7,6, IH), 4,91 (d, J = 5,6, 2H), 2,33 - 2,21 (m, IH), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,43 - 1,13 (m, 5H). Exemplo 657 Amida de ácido 4-[3-(4-aceti|amjno-benzoilamino)-benzi]amjno]-quinazo|ina- 8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5,2 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifiuo- roacético. Tr = 2,05 min (método C), LCMS: 455 (M+H). Exemplo 659 Amida de ácido 4-{3-[(6-triHuorometil-piridina-3-carbonil)-amino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 7,8 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,33 min (método C), LCMS: 467 (M"H). Exemplo 660
Amida de ácido 4-{3-(3-bromo-benzoilamino)-benzi|amino1-qujnazo|ina-8- carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 10,2 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,43 min (método C), LCMS: 476/478 (M"H). Exemplo 661 Amida de ácido 4-[3-(3-c|oro-benzoi|amino)-benziIamino1-quinazo|ina-8- carboxílico : 10 O composto do titulo foi preparado de acordo com o exemplo
667. µ 17,2 mg, sólido esbranquiçado.
Tr = 2,44 min (método C), LCMS: 432/434 (M"H).
Y 'H RMN (500 MHz, DMSO) 6 10,35 (s, IH), 10,30 (s, IH), 9,20 15 (s, IH), 8,58 (d, J = 6,1, 2H), 8,53 (d, J = 8,3, IH), 7,96 (s, IH), 7,87 (d, j = " 7,8, IH), 7,79 (d, J = 3,4, IH), 7,75 (s, IH), 7,73 - 7,60 (m, 3H), 7,54 (t, J = 7,9, IH), 7,32 (t, J =7,9, IH), 7,14 (d, j = 7,6, IH), 4,84 (d, J = 5,7, 2H). Exemplo 663 Amida de ácido 4-{3-[(piperidina-3-carbonil)-amino]-benzilamino}- 20 quinazolina-8-carboxÍIico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. O grupo de proteção de Boc foi removido por tratamento com HCl em metanol. Após desproteção de Boc o produto bruto foi purificado usando HPLC preparativa. 25 5,6 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 1,72 min (método C), LCMS: 405 (M"H).
Exemplo 664 Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(benzoi|amino)-feni]1-propi|amino}- quinazolina--8-carboxÍlico 30 O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [469 (M+1)].
Exemplo 665
Amida de ácido 4-[3-(4-moRo|inA-i|-benzoi|amino)-benzi|amino]-quinazo|ina- 8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 5 13,5 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,20 min (método C), LCMS: 483 (M"H). Exemplo 666 Amida de ácido 4-[3-(3,4-dimetóxi-benzoi|amino)-benzilamino1-quinazo]ma-8- carboxílico : 10 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 33 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético.
W Tr = 2,18 min (método C), LCMS: 458 (M+H). 15 Exemplo 667 Amida de ácido 4-[3-(3-trif|uorometóxi-bemonamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍiico: 22,3 mg (0,1 mmol) ácido 4-trifluorometóxi-benzoico foram dis- solvidos em 1 ml de DMF. 41,8 mg (0,2 mmol) de EDCI, 15,0 mg (0,1 mmol) 20 de HO8t e 48,5 µ1 (0,4 mmol) de 4-metilmorfolina foram adicionados e a mis- tura foi agitada durante 15 minutos. Subsequentemente, 50 mg (0,1 mmol) de Amida de ácido 4-(2-amino-benzj|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambien- te. A rnistura reacional foi purificada usando HPLC preparativa e convertida 25 no sal de cloridrato por tratamento com excesso de HCl em metanol. 18,3 mg, sólido esbranquiçado. Tr = 2,61 min (método C), LCMS: 482 (M"H). Exemplo 668 Amida de ácido 4-[3-(2-metóxi-benzoilamino)-benzilamino]-guinazolina-8- 30 carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667.
24,3 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato, Tr = 2,32 min (método C), LCMS: 428 (M"H). 'H RMN (500 MHz, DMSO) õ 10,88 (b, IH), 10,10 (S, IH), 8,90(b, IH), 8,83 (S, 1H),8,78 (d, J = 8,4, IH), 8,55 (dd, J = 7,6, 0,9, IH), 8,16 (S, IH), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,0, 5 1H),7,58(dd,j =7,5, 1,6, 1H),7,53-7,44(m,1H),7,31 (t,j=7,9,1H),7,15 (t, J = 7,4, 2H), 7,05 (t, J = 7,4, IH), 4,96 (d, J = 5,7, 2H), 3,87 (S, 3H). Exemplo 670 Amida de ácido 4-[3-(4-ciano-benzoi|amino)-benzi|amino1-quinazolina-8- carboxílico : 10 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 6,9 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,19 min (método C), LCMS: 423 (M+H). Exemplo 671 15 Amida de ácido 4-[3-(4-c|oro-benzoi|amino)-benzj|amino1-quinazo|ina-8- - carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 9,9 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. 20 Tr = 2,39 min (método C), LCMS: 432 (M"H). Exemplo 672 Amida de ácido 4A1-[3-(3-f[uoro-4-hidróxi-benzoi|amino)-feni|]-eti|amino}- quinazolina-8-carboxilico . O composto do titulo foi sintetizado de acordo com o procedi- 25 mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 446 Exemplo 673 Amida de ácido 4-{3-l2-(2-hidróxi-·etóxi)-benzoi|amino]-benzi|amino}- quinazolina-8-carboxÍlico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 30 609. O produto foi purificado usando HPLC preparativa. O produto foi tratado com HCl em metanol e concentrado no SpeedVac. 7,7 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cIoridrato,
Tr = 2,19 min (método C), LCMS: 458 (M+H)- 'H RMN (500 MHz, DMSO) 6 10,82 (b, IH), 10,33 (S, IH), 8,5 - 9,0 (m, 3H), 8,15 (b, IH), 7,95 - 7,77 (m, 3H), 7,70 (d, J = 7,9, IH), 7,56 - 7,46 (m, IH), 7,33 (t,j =7,9, IH), 7,21 (d,j =8,3, 1H),7,16 (d, J = 7,7, IH), 5 7,10 (t, J = 7,5, IH), 4,97 (d, J = 5,6, 2H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 2H).
Exemplo 674 Amida de ácido 4-[2-f|uoro-5-(4-metóxi-benzoi|amino)-benzilamino1- quinazolina-8-carboxÍlico : 10 Amida de ácido 4-[2-fluoro-5-(4-metóxi-benzoilamino)- benzi|amino]-quinazo|jna-8-carboxÍ|ico foi preparado de acordo com o exem- plo Amida de ácido 4-{3-[(4-metóxi-benzoil)-metil-amino]- " benzilamino}quinazolina-8-carboxílico, iniciando de 5-amino-2-fluoro- 15 benzonitrila e ácido 4-metóxi-benzoico: 5 mg, sólido branco, Tr = 2,26 min (método C), LCMS: 446 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. Exemplo 677 20 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-dimetilaminometiMbenzoilamino)-fenil]-etilamino}- guinazolina-8-carboxÍlico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 469 Exemplo 678 25 Amida de ácido 4-l3-(2·-ciano-benzoi|amino)-benzi|amino1-quinazo|jna-8- carboxllico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 22,2 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- 30 oroacético. Tr = 2,11 min (método C), LCMS: 423 (M"H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) 6 10,62 (S, IH), 8,73 (b, IH), 8,62 (d,
J =7,4, IH), 8,55 (d, J = 6,6, IH), 8,00 (b, IH), 7,97(d, J= 7,5, IH), 7,87 (d, J = 7,4, IH), 7,84 - 7,74 (m, 3H), 7,72 (t, J = 7,6, IH), 7,65 (d, J = 8,3, IH), 7,36(t,j=7,9,1H),7,19(d,j=7,7,1H),4,93(d,j=4,0,2H). Exemplo 679 5 Amida de ácido 4-{3-[4-(4-metiI-piperazin-1-i|meti|)-benzoilamino1- benzilamino}-quinazolina-8-carboxílico . O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. (M"1) 510 Exemplo 681 10 Amida de ácido 4-[3-(Zcloro-3-trjf|uorometi|-benzoi|amino)-benzi|amino1- quinazohna-8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 59 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- 15 roacético. - Tr = 2,69 min (método C), LCMS: 500 (M"H). Exemplo 682 Amida de ácido 4-{3-[4-(4-metj|-piperazin-1-i])-benzoi|amjno]-benzj|amino}- quinazolina-8-carboxílico : 20 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 30,8 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido triflu- oroacético. Tr = 1,90 min (método C), LCMS: 497 (M"H). 25 Exemplo 684 Amida de ácido 4-[3-(5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)- benzilamino]-quinazolina-8-carboxílico : 33 mg (0,11 mmol) cloridrato de Amida de ácido 4-(3-amino- benzi|amino)-quinazo|jna-8-carboxÍIico e 24 mg (0,11 mmol) 2-Cloro-5- 30 trifluorometil-1H-benzoimidazol foram dissolvidos em 500 µ1 de DMF e agita- do a 1OO°C durante 15 horas. A mistura reacional foi diretamente purificada usando HPLC preparativa. O produto foi tratado com HCl em metanol e con-
centrado no SpeedVac. 11,0 mg, sóIido esbranquiçado. Tr = 2,15 min (método C), LCMS: 478 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 5 'H RMN (500 MHZ, DMSO) Õ 10,99 (b, 2H), 8,89 (d, J = 7,9, IH), 8,82(S, IH), 8,56 (d, J = 7,0, IH), 8,16 (d, J = 5,5, IH), 7,88 (t, J = 7,9, IH), 7,72 (S, IH), 7,57 (S, IH), 7,55 - 7,39 (m, 5H), 7,31 - 7,19 (m, IH), 5,01 (d, J = 5,6, 2H). Exemplo 685 10 Amida de ácido de 4-{3-[(1 H-pirazo|-3-carboni|)-amino1-benzilaminoF quinazohna-8-carboxílico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 3,6 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr 15 = 1,99 min (método C), LCMS: 388 (M+H). " Exemplo 686 Amida de ácido 4-{3-[(5-cic|opropj|-2H-pirazo|-3-carbonil)-amino1- . benzilamino}-quinazolina-8-carboxilico : O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo 20 667. 15,5 mg, sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,14 min (método C), LCMS: 428 (M+H). 'H RMN (500 MHZ, DMSO) iS 10,90 (b, IH), 9,89 (S, IH), 8,95 - 8,80 (m, 2H), 8,77 (d, J = 8,2, IH), 8,55 (d, J=6,9, IH), 8,18 (S, IH), 7,90 (t,j = 8,0, IH), 7,85, S, IH), 7,72 (d,j = 8,0, 25 1H),7,30 (t,j = 7,9, IH), 7,13 (d,j = 7,6, 1H),6,42 (S, 1H),4,96 (d,j = 5,8, 2H), 1,99 - 1,89 (m, IH), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,77 - 0,69 (m, 2H). Exemplo 689 Amida de ácido 4-[3-(2-fluoro-benzoüamino)-benzilamino]-quinazolina-8- carboxílico : 30 O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 18,3 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato..
Tr = 2,20 min (método C), LCMS: 416 (M"H). Exemplo 693 Amida de ácido 4-{(R)-1-[3-(3-f|uoro-4-trifluorometóxi-benzoi|amino)-fenil1- etilam ino}-quinazolina-8-carboxÍ1ico . 5 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 514. Exemplo 694 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-pirro|idin-1-i|metjI-benzoi|amino)-feni|1-etj|amino}- quinazohna-8-carboxílico . 10 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M+1) 495 Exemplo 695 Amida de ácido 4-{1-[3-benzoi|amino-feni(]-3-piperidin-1-i|-propi|amino}-
" quinazolina--8-carboxÍlico 15 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi-
- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [509,2 (M+1)]. Exemplo 697 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-metóxi-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il- propilamino}-quinazolina--8-carboxÍlico 20 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [525,2 (M"1)]. 'H
RMN (400 MHZ, DMSO-DJ: 1,8532 (m, 2H), 2,0043 (m, 2H), 2,3111 (m, 2H), 3,0432 (m, 2H), 3,2892 (m, 4H), 3,8656 (S, 3H), 5,6823 (m, IH), 6,8784 (m, 2H), 7,2756 (d, IH), 7,3512 (t, IH), 7,5442 (m, 2H), 7,5745 (m, IH), 7,6326 25 (m, IH), 7,8225 (m, IH), 7,9382 (d, 2H), 8,5804 (d, IH), 8,6714 (S, IH), 8,7852 (m, IH), 9,7171 (br, IH), 10,2322 (S, IH). Exemplo 698 Amida de ácido 441-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-feni|]-3-azetidin-1-i|- propilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico 30 O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [511 (M"1)]. Exemplo 701
Amida de ácido 6-cIoroA11-[3-(3-nuoroA-metóxi-benzoj|amino)-fenj|]- eti]amino}-quinazo[ina-&carboxÍ|ico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 425. MS (M"1) 495 5 Exemplo 703 Amida de ácido 441-[3-(4-metóxi-benzoi|amino)-feni|1-3-piperidin-1-il- propilamino}-quinazolina--8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [539,2 (M"1)]. 10 Exemplo 712 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoi|amino)-feni|]-2-metóxi-eti|amino}- quinazolina—8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- " mento descrito para a preparação de exemplo 462. LCMS [521 (M+1)]. 15 Exemplo 714 Amida de ácido 4-[3-(4-cloro-2,6-difluoro-benzoáamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 20 58 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. Tr = 2,42 min (método C), LCMS: 468 (M+H). Exemplo 715 Amida de ácido 4-[3-(2,6-dif|uoro-4-metóxi-benzoi|amino)-benzilamino1- 25 quinazohna-8-carboxilico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 44 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de ácido trifluo- roacético. 30 Tr = 2,31 min (método C), LCMS: 464 (M"H). Exemplo 717 Amida de ácido 4-[3-(4-tri¶uorometil-benzoi|amino)-benzi|amino]-quinazolina-
B-carboxüico O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 10,1 mg, sóIido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. 5 Tr = 2,51 min (método C), LCMS: 466 (M"H). Exemplo 718 Amida de ácido 4-[3-(2-trif|uorometi|-benzoi|amino)-benzi|aminoFquinazo|ina- 8-carboxílico: O composto do título foi preparado de acordo com o exemplo
667. 28,0 mg, sólido esbranquiçado. O produto é o sal de cloridrato. Tr = 2,31 min (método C), LCMS: 466 (M+H). Exemplo 731 6-Feni|-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino1qujnazo|ina-8-carboxamida Etapa 1: 6-lodo-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila A uma soIução de 4-oxo-1,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila (6,0 g, 0,0294 mol) em ácido sulfúrico (48 mL) foi adicionado N- iodossuccinimida (53 g, 0,2382 mol; 4 equiv. de NlS foram adicionados no inÍciodareaçãoeoNlSrestantefoiadicionadonodia2,dia3edia4da reação em porções iguais). A mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 8 dias e resfriada para a temperatura ambiente. (A conclusão da reação foi monitorada por LCMS). A mistura reacional foi cuidadosamente vertida sobre solução gelada de carbonato de potássio saturado e mantida em um pH bá- sico. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. Este sóIido foi também suspenso em bicarbonato de sódio saturado (100 mL) contendo metanol (20 mL). Após agitar durante 30 minutos, o sóIido insolúvel foi cole- tado por filtração. Este material foi também suspenso em uma mistura de clorofórmio e metanol (1:1) e filtrado e secado sob vácuo para fornecer (5,5 g, 56°6) do composto do título como um sólido esbranquiçado. TLC-: Cloro- fórmio/Metanol :( 9/1): R, = 0,25. LCMS: Massa encontrada (M+1, 331,O)- Etapa 2: 4-Cloro-6-iodoquinazoHna-8-carboxilato de metila Adicionado DMF (1,00 ml) a cloreto de oxalila (50,00 ml). Em seguida adicionado 6-iodo-4-oxo-1,4-Di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila (2.500,00 mg; 7,57 mmols; 1,00 eq.) . Agitada esta mistura heterogê- nea em um tubo selado a 55°C durante 17,5 horas.
Reação resfriada para a temperatura ambiente.
Reação saciada 5 com carbonato de potássio saturado frio.
Filtrados os sólidos resultantes e lavados com 1O°/o de carbonato de potássio.
Secados para fornecer um sóIi- do castanho.
LCMS: M+1 = 330, 345 e 348 presente (devido à adição MeOH e de água ao cloreto sob condições de LCMS). Obtevem-se 2,54 gramas de produto como um sólido castanho. 10 Etapa 3: 4-{[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)p iperidin-3-il]amino}-6- iodoquinazolina-8-carboxilato de metila Dissolvidos (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (632,11 mg; 3,16 mmols; 1,10 eq.) em MeCN (18,00 ml) e TEA (1,00 ml). " Adicionado esta mistura a 4-cloro-6-iodoquinazolina-8-carboxilato de metila 15 (1000,00 mg; 2,87 mmols; 1,00 eq.). Reação agitada em temperatura ambi- ente durante 45 horas.
CMS indicou M+1 = 513 presente Reação dilulda com água e NaOl-l a 1N.
Filtrado o precipitado resultante.
Lavada com água e secada para fornecer um sólido amarelado (210 mg). Material levado sem outra purificação.
LCMS: M+1 = 513 20 Etapa 4: (3S)-3-{[8-(aminocarboni|)-6-iodoquinazoIin-4-i|]amino}piperidina-1- carboxilato de terc-butila.
Dissolvido 4-{[(3S)-1-(ted-butoYcarbonil)piperidin-3-il]amino}-6- iodoquinazoIina-8-carboxilato de metila (380,00 mg; 0,74 mmols; 1,00 eq.) em iPrOH (2,00 ml) e DMSO (2,00 ml) e em seguida adicionado hidróxido de 25 amônio (5,00 ml). Mistura agitada em temperatura ambiente durante 2,5 di- as.
LCMS: M+1 = 498 maior pico.
Reação parcialmente concentrada.
Diluída com água e filtrados os sóIidos resultantes.
Lavada com água e secada para fornecer um sólido esbranquiçado (110 mg). LCMS: M+1 = 498. Etapa 5: (3S)-3-{[8-(aminocarboni|)4-feni|quinazolin-4-il1amino}piperidina-1- 30 carboxilato de terc-butila Ácido fenilborônico combinado (16,18 mg; 0,13 mmols; 1,20 eq.), (3S)-31[8-(aminocarboni])-6-iodoquinazo|inA-i|]amino}piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (55,00 mg; 0,11 mmols; 1,00 eq.), e bis(tri-terc- butilfosforanil)paládio (5,67 mg; 0,01 mmols; 0,10 eq.) em um tubo de micro- ondas.
Em seguida, THF adicionado (0,70 ml) seguido por carbonato de cé- sio (0,22 ml; 2,00 M; 0,44 mmols; 4,00 eq-) . Reação aquecida no micro- 5 ondas a 130°C durante 20 minutos.
LCMS: M+1 = 448 maior pico (266 pre- sente). Reação concentrada.
Purificada por cromatografia de sÍlica-gel (Bio- tage; 10 g coluna; 15 mL/min; 1-10% de MeOH/CH2CI2). Produto concen- trado para fornecer um óleo.
LCMS: M+1 = 448 maior pico.
Etapa 6: 6-feni|A-[(3S)-piperidin-3-ilamino1quinazo|ina-8-carboxamida 10 Dissolvido (3S)-3-{[81aminocarboni|)-6-feni|quinazo|jn-4- il]amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,00 mg; 0,07 mmols; 1,00 eq.) em metanol (3,00 ml) e em seguida adicionado cIoreto de hidrogênio (2,00 ml) (2,0 M em dietil éter) com agitação.
A reação agitada em tempera- " tura ambiente durante 18 horas.
LCMS: M+1 = 348 maior pico.
Reação par- 15 cialmente concentrada.
Adicionado água e extraída com dietil éter.
Congelar a camada de água e colocada sobre o liofilizador.
Obtido o produto como um sólido esbranquiçado (13 mg). Exemplo 739 Amida de ácido 4-[(S)-1-(3-f|uoro-feni|)-2-meti|amino-eti|amino1-quinazolina- 20 8-carboxílico O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedi- mento de Exemplo 279. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,87 - 3,01 (m, 1 H) 3,06 -3,22 (m, 1 H) 5,60 - 5,72 (m, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H)7,23-7,42(m, 3 H)7,69(d,j=8,10 Hz, 1 H)7,76-7,88(m, 1 H)8,54(S, 25 1 H) 8,59 (dd, J = 7,49, 1,44 Hz, 1 H) 8,68 (dd, J = 8,27, 1,49 Hz, 1 H) 10,30 (brs, IH). LCMS (ESl) 340 (M"H) Exemplo 742 Amida de ácido 4-((S)-2-amjno-1-feni|-etilamino)-quino|ina-8-carboxÍ|ico Etapa 1. Uma solução de 4-c|oro-quino[ina-8-carbonitri|a (200 30 mg, 1,1 mmol), (S)-fenilglicinol (160 mg, 1,2 mmol), cloridrato de piridínio (138 mg, 1,2 mmol) em 2-metoxietanol (3,5 mL) foi colocada em um micro- ondas a 150 °C, 50 Watts durante 2 horas.
A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com solução salmoura.
Purificação por sÍlica-gel (20 a 80% de acetato de etila lheptano) forneceu 4-((S)-2-Hidróxi-1-feniletilamino)- quinolina-8-carbonitrila (320 mg, 33°/o) como um sólido branco.
LCMS (ESl) 290 (M"H). 5 Etapa 2. Uma suspensão de 4-((S)-2-hidróxi-1-fenil-etilamino)- quinolina-8-carbonitrüa (34 mg, 0,12 mmol), TEA (0,04 mL, 0,24 mmol) em CH2C|2 (1,2 mL) foi resfriada para 0 °C antes da adição de MsCl (0,01 mL, 0,13 mmol). A solução foi agitada durante 20 minutos.
Antes diluir com cIore- to de metileno e Iavagem com cIoreto de amônio aquoso.
A amostra foi leva- lO da adiante crua.
LCMS (ESI) 368 (M"H) Etapa 3. NaN3 (16 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução do composto acima em DMF (1,0 mL). A solução foi aquecida para 60 "C durante 18 horas.
A solução foi diluída com com EtOAc e lavada com H2O.
A amostra foi levada adiante bruta.
Etapa 4. 4-((S)-2-Azido-14eniI-etilamino)-quinolina-8-carbonitrila (165 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em EtOl-l e NaOH aquoso (1,0 M, 0,79 mL) foi adicionado seguido por H2O2 (0,079 mL, 2,6 mmol) e aquecido para 50 °C.
Após 6 horas a reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl aquoso a 1°/,. Purificação por sílica-gel (0 a 1O°/o de MeOHl CH2C]2) for- neceu Amida de ácido -((S)-2-mido-1-feni|-eti|amino)-quino|ina-8-ca±oxÍ|ico (88 mg, 50%) como um pó branco.
LCMS (ESl) 333 (M"H). Etapa 5. Amida de ácido -((S)·-2-azido-1-fenil-etilamino)- quinolina-8-carboxílico foi dissolvido em EtOAc (5 mL) e 5% de Pd/C foram adicionados antes da adição de hidrogênio (1 atm). A reação agitada durante a noite antes de filtrar através de uma almofada de celite.
O composto dese- jado foi obtido por precipitação com heptano de CH,C|2. LCMS (ESl) 307 (M+H) 1H RMN (400 MHZ, OMSO-d6) d ppm 10,86 (1 H, d, J = 3,51 Hz) 8,74 (1 H, dd, J = 8,49, 1,46 Hz) 8,53 (1 H, dd, J = 7,22, 1,37 Hz) 8,33 (1 H, d, J = 5,47 Hz) 7,57 - 7,72 (2 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 7,03 Hz) 7,32 (1 H, t, J = 7,52 Hz) 7,19 -7,26 (1 H, m) 6,31 (1 H, d, J= 5,86 Hz) 4,61 (1 H, brs) 2,89-3,10 (2 H, m) Exemplo 743
Amida de ácido 4-{3-{(4-metóxi-benzoil)-metil-amino]-benzilamino}- quinazolina-8-carboxÍlico : Etapa a: N-(3-Ciano-fena)A-metóxi-benzalmida 5,0 g (33 mmols) de ácido 4-metoxibenzoico foram dissolvidos 5 em 50 ml de DMF. 12,8 g (66 mmols) de EDCI, 9,2 g (66 mmol) de HO8t e 14,8 ml (132 mmols) de 4-metilmorfolina foram ad icionados e a mistura foi agitada durante 15 minutos.
Subsequentemente, 3,9 g (33 mmols) de 3- aminobenzonitrila foram adicionados e a mistura foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e 6 horas a 80°C.
A mistura reacional foi vertida em 500 ml de água e o precipitado foi filtrado, lavado e secado. 6,0 g (72%) sólido esbranquiçado, Tr = 2,66 minutos (método C), LCMS: 253 (M"H). Etapa b: N-(3-Ciano-fenil)-4-metóxi-N-metil-benzamida 500 mg (1,9 mmol) de N-(3-ciano-fenil)-4-metóxi-benzamida fo- ram dissolvidos em 25 ml de THF e 150 mg de hidreto de sódio (60% em óleo, 3,7 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, 172 µ1 (2,8 mmols) iodeto de metila foram adiciona- dos e a mistura foi agitada durante 2 horas a 60°C.
À mistura reacional água foi adicionada e subsequentemente extraida com acetato de etila, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. 450 mg (83%) de óleo amarelo, Tr = 2,54 minutos (método C), LCMS: 267 (M+H). Etapa c: N-(3-Aminometil-fenil)-4-metóxi-N-metil-benzamida 450 mg (1 ,7 mmol) de N-(3-ciano-fenil)-4-metóxi-N-metil- benzamida foram dissolvidos em 10 ml de NH3 em metanol (10°6) e 10 ml de THF. 500 mg de catalisador de níquel esponja foram adicionados e a mistura foi hidrogenada durante 14 horas em pressão de 500 KPa (5 bar). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 450 mg, óleo cinza, Tr = 1,86 min (método C), LCMS: 271 (M"H). Etapa d: metil éster de ácido 4-{3-[(4-metóxi-benzoil)-metikaminoj- benzi|amino}-quinazo|ina-8-carboxí|ico 101 mg (0,37 mmol) de N-(3-aminometil-fenil)A-metóxi-N-metiM benzamida foram dissolvidos em 3 ml de acetonitrila e 260 µ1 (1,87 mmol) de trietilamina. 130 mg (0.37 mmol) de metil éster de ácido 4-cloro-quinazolina- 8-carboxílico foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite.
O solente foi removido, água foi adicionada e a mistura foi extraída com aceta- 5 to de etila.
A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação- Tr = 2,26 min (método C), LCMS: 457 (M"H). Etapa e: Amida de ácido 443-[(4-metóxi-benzoi|)-meti|-amino]-benzilaminoF quinazolina-8-carboxílico : 10 Metil éster de ácido 4-{3-[(4-metóxi-bemoil)-metil-amino]- benzilamino}-quinazolina-8-carboxilico de Etapa d foi dissolvido em 1 ml de NH3 a 7N em metanol em um vaso selado e agitado durante 24 horas em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi evaporada e purificada usando
- HPLC preparativa.
O produto foi tratado com HCl em metanol e concentrado 15 no SpeedVac. 27 mg, sólido branco, Tr = 2,11 min (método C), LCMS: 442 (M"H). O produto é o sal de cloridrato. 'H RMN (500 MHz, DMSO) 6 8,78 (s, IH), 8,58 (t, J = 7,9, 2H), 7,88 (t, J = 8,0, IH), 7,30 (t, J = 7,8, IH), 7,19 (dd, J = 26,3, 7,8, 2H), 7,14- 20 7,02 (m, 3H), 6,46 (d, J = 8,8, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). Exemplo 744 Amida de ácido 4-(143-l(5-cic|opropi|-2H-pirazo|-3-carbonil)-amino]-fenjq-3- morfolin-4-ikpropilamino)-quinazolina-8-carboxílico: Etapa a: Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3- 25 carboni|)-amino]-feni|}-3-oxo-propi|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico: 227 mg (0,46 mmol) de amida de ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropik2H-pirazol-3-carbonil)- amino]-feni|}-3-hjdróxi-propi|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|jco foram dissolvi- dos em 2,5 ml DMSO e 1,98 ml (0,59 mmol) periodinano Dess-Martin a 0,3 M em diclorometano foram adicionados à mistura.
A mistura foi agitada du- 30 rante 2 horas em temperatura ambiente, 20 ml de água e 2 ml de NaOH a 1N foram adicionados e o precipitado foi filtrado, Iavado com água e secado em vácuo.
245 mg, sólido esbranquiçado.
Tr = 2,02 min (método C), LCMS: 470 (M"H). Etapa b: Amida de ácido 4-(1-{3-Í(5-cic|opropi|-2H-pirazol-3- carboni|)-arnino]-feni|}-3-morfo|inA-i|-propi|amino)-qu jnazo|ina-8-carboxÍ|ico: 5 20 mg (0,043 mmol) de amida de ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H- pirazo|-3-carboni|)-amino]-feni|µ3-oxo-propi|amino)-quinazo]ina-8-carboxÍ|ico, 7,5 µ1 (0,086 mmol), 20 µ1 de ácido acético e 1 ml de THF foram agitados durante 10 minutos em temperatura ambiente.
Subsequentemente, 18,2 mg (0,086 mmol) de boroidreto de triacetóxi de sódio foram adicionados e a mis- lO tura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura reacional foi purificada usando HPLC preparativa. 5 mg, sólido esbranquiçado.
O produto é o sal de ácido trifluoro- acético. - Tr = 1,96 min (método C), LCMS: 541 (M"H). 15 Atividade Biolóçjica Ensaio de enzima de P70S6K Compostos inibidores de P70S6K são diluídos e semeados em placas de 96 cavidades.
A mistura reacional incluindo os seguintes compo- nentes é então adicionada à placa de composto para iniciar a reação da en- 20 zima; P70S6K (3 nM, mutante de T412E, Millipore) é misturado com 24 µM de ATP em um tampão de ensaio contendo Hepes a 100 mM (pH 7,5), Mg- C|2 a 5 mM, DTT a 1 mM, 0,015% Brij e 1 µM do peptídeo substrato FITC- AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derivado da sequência de proteína ribossômica S6, FITC = isotiocianato de fluoresceína, AHA = ácido 6-aminoexanoico). A 25 reação é incubada durante 90 minutos a 25°C, antes da adição de EDTA a 10 mM para interromper a reação.
A proporção de peptídeo substrato e de produto (fosforilado) é analisada em um Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, usando uma pressão de 9,61 KPa (1,4psi), e voltagens a montante e a jusante de - 3000 e - 700 respectivamente.
Picos de produto são resolvidos 30 antes de picos de substrato nos cromatogramas resultantes.
Ensaio de Enzima Aurora Quinase Os ensaios Aurora descritos aqui são realizados em dois Caliper
Life Sciences systems: o LC3000 e o Desktop Profiler.
Estes dados forne- cem dados sobre a atividade de enzima por meio de medição das quantida-
0 des relativas de peptideo substrato fluorescentemente rotulado fosforilado ou
: não fosforilado ao término de uma reação enzimática.
Estes diferentes esta- "5 dos de peptídeo são resolvidos aplicando-se uma diferença potencial por meio da amostra.
A presença do grupo de fosfato carregado no produto (quando oposto ao substrato) causa uma diferente mobiiidade de peptídeo entre os dois peptídeos. lsto é visualizado por excitação do rótulo fluorescen- te nos peptídeos substrato e de produto e representados como picos dentro 10 do software de análise.
Método LC3000 A fim de medir a atividade inibidora de inibidores de Aurora A no Caliper Life Sciences LC3000, um instrumento de manipulação de líquido TTP Mosquito é usado para colocar 0,25 ul da concentração apropriada de 15 inibidor em DMSO a 1OO°/o (para um cálculo de curva de resposta de dose)
- em cada cavidade de uma placa de 384 cavidades.
A esta reação são adi- cionados componentes para um volume final de 25 ul: 0,067 ng/ul GST-Aurora A (Carna Biosciences 05-101. Fusão de GST de terminal N com Aurora A de tamanho natural (1-403 aminoácidos), 20 número de acessão NP _ 940835,1). ATP a 15 uM (Fluka, 02055) DTT a 1 mM (Sigma, D0632) MgCl,a 1 mM (Sigma, M1028) peptídeo substrato a 1 uM (sequência FITC-LRRASLG- 25 (CONH2), sintetizado por Tufts Peptide Synthesis service.
HEPES a 100 mM, pH 7,5 (Calbiochem, 391338) 0,015% de Brij-35 (Sigma, B4184) A reação é incubada durante 90 minutos a 25°C, e em seguida interrompida pela adição de 70 ul de tampão de lnterrupçâo (HEPES a 100 30 mM, pH 7,5, 0,015% de Brij-35, edta a 10 mM (Sigma, E7889)). A placa é lida em um Caliper LC3000 em uma forma de ensaio de mudança de mobilidade Of-Chip, usando os seguintes parâmetros para um chip 12-sipper: pressão de avaliação - 11,7 KPa (1,8psi), voltagem a montante - 2700, voltagem a jusante - 1000. Estas condições causam peptí-
, deo substrato não fosforilado e de produto fosforilado resolver como picos 5 separados permitindo medição direta de percentagem de conversão de "5 substrato em produto.
O percentual de conversão pode ser plotado em opo- sição à concentração de inibidor para produzir uma curva de resposta de dose sigmoidal, da qual uma |C50 pode ser calculada usando XLFit para o Microsoh Excel.
Método Desktop Profiler O Desktop Profiler utiliza o mesmo princípi do LC3000 para cal- cular a percentagem de conversão de um substrato em produto.
Caliper Life Sciences fornece placas de 384 cavidadess pré-preparadas congeladas ins- tantaneamente proprietárias contendo quinases selecionadas.
Cada coluna na placa de 384 cavidades contém uma quinase selecionada particular.
Uma segunda placa, a "placa substrato" contém uma mistura de substrato de pep- tídeo fluorescentemente rotulado e ATP.
Estes são dispostos em colunas de modo que a transferência de placa substrato para placa enzima fomece a enzima correta com a concentração correta de substrato/ATP.
Compostos são adicionados a uma placa de enzima descongelada no formato desejado, em concentrações simples.
As reações são iniciadas por transferência da mistura de substrato/ATP da placa substrato.
A pIaca de enzima é incubada durante 90 minutos a 25 C.
A reação é interrompida pela adição de 70 ul de Tampão de Interrupção (HEPES a 100 mM, pH 7,5, 0,015% de Brij-35, ed- TA a 10 mM (Sigma, E7889)). Leitura da placa no Profiler é idêntica ao LC3000, e a proporção entre os picos de substrato e produto fornece a atividade da enzima naquela cavidade. lsto é melhor representado por um mapa de aquecimento de placa que colore cada cavidade por inibição percentual, quando comparado aos controles positivos e negativos (nenhum inibidor e nenhum ATP respectiva- mente). Ensaio de enzima PDKI O ensaio de quinase é realizado como ensaio Rápida plate de
384 cavidades (PerkinElmer LAS Germany GmbH). His6-PDK1(Delta 1-50) 3,4 nM (PDKI que tem um rótulo His que consiste em seis histidinas e não . tem os primeiros cinquenta aminoácidos), PDktide a 400 nM (Biotina-bA- : bAKTFCGTPEYLAPEVRREPRlLSEEEQEMFRDFDYIADWC como o subs- "5 trato, e ATP a 4 µM (atingiram o máximo com 0,25 µCi 33P-ATP/cavidade) são incubados em um volume total de 50 µ1 (TRIS a 50 mM, Mg-acetato a 10 mM, 0,1 °/) de Mercaptoetanol, 0,02 °/0 de Brij35, 0,1 °/) de BSA, pH 7,5) com ou sem o composto de teste (5 a 10 concentrações) durante 60 minutos a 30°C. A reação é interrompida com 25 µ1 de EDTA a 200 mM. Após 30 minu- lO tos em temperatura ambiente o líquido é removido e cada cavidade lavada três vezes com 100 ml de soIução de cloreto de sódio a 0,9%. Reação não específica é determinada na presença de 100 nM do inibidor de proteína quinase de alta afinidade Estaurosporina. A radioatividade é medida em um Topcount (PerkinElmer LAS Germany GmbH). Os resultados são calculados 15 com o programa RSl (Brooks Automation, lnc.).
. Para estimar o potencial inibitório dos compostos, valores lC50 fo- ram determinados, como mostrado nas Tabelas 1, 2 e 3 acima.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) jR'
W y R2'
N v / x r"M \ >m> o"j "NH2 (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos, 5 em que: XéNouC-R3, Y é NH, O ou ausente, R1éL1-R4_L2-R5-L3_R6,L1~R4-L2_R5ouL1-R4, R2', R2" cada, independentemente um do outro, são H, A, Hal, - 10 OH, OA, SH, CN, NH,, NO2, NHA, NH-L'-Ar, NHCOA, NHCO-L'-Ar, NH- SO,A, NHSO,-L'- Ar, NHCONHA ou NHCONH-L'-Ar, L'-Ar, O- L'-Ar, L'-R', L 1, L 3 cada, independentemente um do outro, é uma ligação simples, alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos 15 com Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N3, etenila ou etinila, e/ou monossubstituído com R4, e em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O ou S ou por um grupo -NH-, -N(LA)-, - CONH-, -N(LA)COO-, -SO,- ou -NHCO-, R' é H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH,, NO, ou CN, 20 R', R', R6 cada, independentemente um do outro, são Ar, ou a/- qui/a monoclc/ica tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O ou S e/ou por um grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N- ou -CH=CH-, e/ou em que o grupo CH de conexão pode ser substituído por um átomo de N, e que podem ser 25 mono- ou dissubstituido por Hal ou LA, L' é -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-,
-S-, -NH-, -NHSOx, -SO,NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, ou - A-,
A Ar é um homo- ou heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo - 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N, O e/ou S e 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de esque- "5 Ieto, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA,, NO,, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH,, CONHA, CONA,, NHCOA, NHCO- NHA, NHCONH,, NHSO,A, CHO, COA, SO,NH,, SO,A e/ou SO2Hal, e em que um átomo de N do anel pode ser substituído por um 10 átomo de O para formar um grupo de óxido de N, e em que no caso de um ciclo aromático bicíclico um dos dois anéis pode ser parcialmente saturado, A é alquila iinear ou cÍclica não ramificada ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que um ou dois grupos CH2 po- 15 dem ser substituídos por um átomo de O ou S e/ou por um grupo -NH-, -CO- - , -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- ou -CH=CH-, e em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e em que um ou dois gru- pos CH3 podem ser substituídos por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCO- OH, NHCONH, ou CN, 20 LA é não ramificado ou ramificado, alquila linear tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, HatéF,Cl,8roul.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que se adaptam às fórmulas (ll) ou (lll) 1/r1 R2 y iR1 R2. / / x ,X \ >J Y >,- 25 cV" "n± (II), o"l ~nf!, (lll), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos, em que R2 tem o significado indicado para R2', R2" de fórmula (I), e R' e X têm o significado indicado para a fórmula (I).
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, que se adapta à fórmula (ll) , lR'
E R2 I I" x v \- >,> o"" ~nh2 (ll), e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos oli profármacos dos mesmos, 5 em que R2 tem o significado indicado para R2', R2" de fórmula (I), e R1 e X têm o significado indicado para a fórmula (I).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que os resíduos não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, porém em que na Subfórmula 1 X é C-R', Yé NH, R" é H, na Subfórmula 2 X é C-R', Y é O, R3 é H, na Subfórmula 3 X é C-R', Y é NH, R' é H, R'éL'-R', R2', R2" são H, L 1 é metileno, na Subfórmula 4 X é N, Y é NH,
na Subfórmula 5 X é N, Y é O, na Subfórmula 6 ·5 X é N, Y é NH, R1éL1-R'_L2-R5ouL1-R', L' é uma ligação, na Subfórmula 7 X é N, Y é NH, L 1 é metileno, na Subfórmula 8 X é N, Y é NH, L 1 é metileno, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino, na Subfórmula 9 X é N, Y é NH, L ' é metileno que é não substituído ou substituído com metila, aminometila, metoximetila, azidometila ou triazo|i[meti|a, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino, na Subfórmula 10 X é N, Y é NH, L ' é metileno que é substituído com aminometila, na Subfórmula 11 X é N, Y é NH, L 1 é metileno que é substituido com aminometila, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 12 X é N, Y é NH, R'é L'-R4,
-5 L1 é metileno que é substituído com aminometila, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino, na Subfórmula 13 X é N, Y é NH, R1éL1-R'-L2-R'ouL1-R', L1 é metileno que é não substituído ou substituído com amino- metila, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 14
X é N, Y é NH, R1éL1-R4~L2~R5ouL1-R4, L 1 é metileno, R2 é H, metóxi, etóxi ou amino,
na Subfórmula 15 X é N, Y é NH, R1éL1-R4_L2_R5ouL1-R4, L1 é metileno,
R' é H, metóxi ou amino,
na Subfórmula 16 X é N, Y é NH, R1éL1-R4,
L 1 é metileno, R2 é H, metóxi ou amino,
na Subfórmula 17
X é N,
Y é NH, R'é L'-R',
L1 é metileno,
-5 R4 é fenila que é não substituída ou monossubstituída com Hal ou CF3, ou dissubstituída com Hal, R2 é H, metóxi ou amino, na Subfórmula 18 X é N, Y é NH, R1éL1-R4, L1 é metileno, R4 é fenila que é não substituída ou monossubstituída com Hal ou CF3, ou dissubstituída com Hal, R' é H, na Subfórmula 19 X é N, Y é NH, R'éL1-R'_L'-R5,
L' é metileno, R4 é fenileno, L' é NHCO ou NHCONH, R2 é H ou metóxi,
na Subfórmula 20
X é N,
Y é NH, R1éL1-R4_L2_R5, L1 é metileno, R4 é fenileno,
L' é NHCO ou NHCONH, R5 é fenila que é não substituída ou mono- ou dissubstituída com
Hal,
R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 21 X é N, Y é NH, \
-5 R'éL'-R'-L'-R5, L1 é metileno, R4 é fenileno, L' é NHCO, R5 é fenila que é não substituída ou mono- ou dissubstituída com Hal, R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 22 X é N, Y é NH, R'éL'-R'-L'_R5, L ' é metileno, R4 é fenileno, L' é NHCO ou NHCONH, R5 é fenila que é não substituída , ou mono- ou dissubstituída com Hal, R' é H,
na Subfórmula 23 X é N, R1éL1-R4_L2-R5,
R4 é fenileno,
R5 benzo-1,3-dioxolila,
na Subfórmula 24
X é N, Y é NH, L ' é metileno que é não substituído ou substituído com amino- metila, (metil-amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila, etila, 2-hidroxietila, metoximetila, 2-(dimetil-amino)etila, (etil-amino)metila, 2-(metóxi)etila, 2-(alil-
metil-amino)etila, ((terc. butil-óxi-carbonil)metil-amino)meb"la, 2-(pirrolidin-1-
il)etila, 2-(azetidin-1-il)etila, 2-(piperidin-1-il)etila ou 2-(piperazin-1-il)etila,
na Subfórmula 25
X é N,
-5 Y é NH, L1 é metileno que é não substituído ou substituído com (metil-
amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila,
na Subfórmula 26
X é N,
Y é NH, R'éL'-R'~L'-R5,
R' é fenileno, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH2- ou -NHCONH-,
na Subfórmula 27
X é N,
Y é NH, R1éL'-R'~L'_R',
R4 é fenileno, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-,
R5 é Ar que é não substituído ou substituído como definido para
Ar na reivindicação 1, na Subfórmula 28 X é N,
Y é NH, R1éL1-R4_L2-R5,
R4 é fenileno, L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é fenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila, pirazolila ou tiazolila, to- dos os quais são não substituídos ou substituídos como definido para Ar na reivindicação 1, na Subfórmula 29 X é N,
Y é NH, L1 é metileno que é não substituído ou substituído com amino-
. metila, (metil-amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila, etila, 2-hidroxietila, metoximetila, 2-(dimetil-amino)etila, (etil-amino)metila, 2-(metóxi)etila, 2-(alil- "5 metil-amino)etila, ((terc. butil-óxi-carbonil)-metil-amino)metila, 2-(pirrolidin-1- il)etila, 2-(azetidin-1-il)etila, 2-(piperidin-1-il)etila ou 2-(piperazin-1-il)etila, R' é H ou metóxi, na Subfórmula 30 X é N, Y é NH, L1 é metileno que é não substituido ou substituído com (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila, R2 é H ou metóxi,
na Subfórmula 31 X é N, Y é NH, R'éL'-R'-L'-R',
R4 é fenileno,
L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-,
R2 é H ou metóxi,
na Subfórmula 32 X é N,
Y é NH, R1 é |_'-R'-L'-R5,
R4 é fenileno,
L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-,
R' é Ar que é não substituído ou substituído como definido para
Ar na reivindicação 1, R' é H ou metóxi, na Subfórmula 33 X é N,
Y é NH,
R'éL'-R'-L'-R5, R4 é fenileno,
m L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é fenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila, pirazolila ou tiazolila, to- "5 dos os quais são não substituídos ou substituídos como definido para Ar na reivindicação 1, R2 é H ou metóxi, na Subfórmula 34 X é N,
Y é NH, R1éL1-R'_L'-R5,
L1 é metileno que é não substituído ou substituído com (metil-
amino)metila, (dimetil-amino)metila, metila ou 2-(dimetil-amino)etila, R4 é fenileno,
L' é -NHCO-, -NH-, -NHCH,-, NHCOOCH,- ou -NHCONH-, R5 é Ar que é não substituído ou substituído como definido para
Ar na reivindicação 1, R2 é H ou metóxi,
na Subfórmula 35
X é N,
Y é NH, R1é L1-R4,
R'é L1-Ar,
na Subfórmula 36
X é N, Y é NH, R'éL'-R4, L1 é uma ligação,
na Subfórmula 37 X é N, Y é NH, R' é L'-R',
R' é piperidinila, na Subfórmula 38 W X é N, Y é NH, "5 R'é L'-R', R' é piperidinila, R'é L'-Ar, L' é uma ligação, na Subfõrmula 39 X é CH, Y é NH, RG L1-R', L1 é metileno que é substituído com aminometila, (metil- amino)metila, (dimetil-amino)metila ou 2-aminoprop-2-ila, R4 é fenila que é não substituído ou substituido como definido para Ar na reivindicação 1, R2 é H, metóxi, metila, etila, hidroximetila, metoximetila ou ciano, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, SubfórmLI|as 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 31, 32, 33 ou 34, em que R' é meta-fenileno, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é selecionado do grupo que consiste em : Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino] quina- zoHna-8-carboxilico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxíhco, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(2-Amino-1-p-to|i|-eti|amino)-quinazo|ina-8- carboxílico, Amida de ácido 4-((S)-2-amino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-
carboxílico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(4-metóxi-fenil)-etilamino] quinazo-
. lina-8-carboxílico, Amida de ácido 6-metóxi-4-(2-metijamino-1-fenil-etilamino)- "5 quinazolina-8-carboxÍlico , Amida de ácido 4-[2-dimetilam jno-1-(4-trif|uorometil-fenin- etilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-((R)-2-metilamino-1-fenil+tilamino)- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-l1-(3,4-dic|oro-feni|)-2-meti|amino-eti|amino]- quinazolina-8-carboxilico, Amida de ácido 4-((S)-2-amino-1 -fenil-etilamino)-6-metóxi- quinazolina-8-carboxí1 ico, Amida de ácido 4-{1-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2- metüamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[1-(3-¶uoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-6- metóxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[2-amino-113-f|uoro-fenil)-eti|amino]- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(3AAimeti|-benzilamino)-quinazo|ina-8- carboxílico, Amida de ácido 4-{2-dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometil-
benzoi|amino)-feni]]-etiÍaminoFquinazolina-8-carboxí|ico, Amida de ácido 4-{2-dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-
feni|]-eti|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico,
Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-2-
metiIamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍIico,
Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-2- dimetilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-(2-amjno-1-p-to|i|-eti|amino)-quinazolina-8-
carboxílico, Amida de ácido 4-[1-(3-cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-
. qujnazo|jna-8-carboxi|ico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(4-metóxi-fenil)-etilamino]- "5 quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(2-dimetilamino-1-{3-[(2-pirrolidin-1-il-piridina- 4-carbon j|)-amino]-feni|}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxi|ico , Amida de ácido 4-[(S)-1-(3-fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]- 6-metóxi-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-((S)-2-amino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8- carboxílico, Amida de ácido 4-[1-(3-c|or+fenil)-2-meti|amino-etj|amino]-6- metóxi-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino}- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(2-dimetilamino-1-{3-[(3,4,5,&tetra-hidro-2H- [1,2]bipiridini|A"carboni|)-amino]-feni|}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-(113-[(2-c|oro-piridina-4-mrboni|)-amino]- fenil}-2-dimetilamino-etüamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[1-(3-benzoilamino-fenil)-2-metilamino- etüamino]-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 411-[3-(2,6-dif]uoro-benzoi|amino)-feni|]-2- meü|amino-eti|amino}-quinazo|ina-8-carboxí|ico, Amida de ácido 4-[1-(3-bromo-fenil)-2-dimetilamino-etilmino]- quinazolina-8-carboxíhco, Amida de ácido 4-[1-(3-f|uoro-feni|)-2-meti|amino-eti|amino]- quinazolina-8-carboxíhco, Amida de ácido 4-{1-[3-(3-fluoroA-metóxi-benzoilamino)-fenil]-2- metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-{2-dimeti|amino-1-[3-(2-fluoroA-trif|uorometi|- benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carbox0ico, Amida de ácido 4-(2-dimetilamino-1-{3-[(2-dimetilamino-piridina-
4-carboni])-amino]-feni[}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-{1-[3-(4-metóxi-benzoilamino)-fenil]-2-
- metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(2-dimetilamino-1-{3-[(5-piwolidin-1-il-piridina- "5 3-carboni|)-amino]-feni|}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|jco, Amida de ácido 4-[1-(3-c|oro-feni])-2-dimeti|amino-eti|amino]- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-(4-c|oro-3-trifjuorometij-benzi|amino)- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-{2-dimetilamino-1-[3-(4-metóxi-benzoilamino)- fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3-cjoro-feni|)-eti|amino]- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 5-metóxi-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[1 -(4-metóxi-fenil)-2-metilamino-etdamino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-{2-metilamino-1-[3-(4-trifluorometóxi- benzoi|amino)-feni|]-eti|amino}-quinazolina-8-carboxíIico, Amida de ácido 4-[1-(4-c|oro-feni|)-2Aimeti|amino-eti|amino]-6- metóxi-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 412-amino-1-[3-(4·-Huoro-benzoi|amino)-fenil]- etilamino}-quinazolina-8-carboxüico, Amida de ácido 4-(3,4-dicloro-benzilamino)-quinazolina-8- carboxílico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3,4-dimetóxi-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-{1-[3-(2-fluoro-4-metóxi-benzoilamino)-fenü]-2- meti(amino-eti|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-[2Ajmeti1amino-1-(3-{[2-(2-metij-pirro|idin-1-i|)- piridinaA-carboni|]-amino}-fenil)-etilamino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 6-metóxi-4-((S)-2-metilamino-1-fenil-etilamino)-
quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[1-(3-{[2-(3-dietilamino-pirrolidin-1-il)-piridinaA-
. carboni|]-amino}-feni1)-2-dimetilamino-etj|amino]-quinazo|ina-8-carboxÍ]ico, Amida de ácido 4-(4-trifluorometikbenzilamino)-quinazolina-8- "5 carboxilico, Amida de ácido 4-{2-cimetilamino-1-[3-(3-fluoroA-metóxi- benzoilamino)-feni|]-eti|aminoµquinazo]ina-8-carboxjlico, Amida de ácido 4-{(R)-1-[3-(2-fluoroA-tri¶uorometil- benzoi|amino)-feni|]-etilamino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-((S)-2-etilamino-1-fenil-etilam ino)-6-metóxi- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[(S)-2-dimeti|amino-1-(3-f|uoro-feni|)-eti|amino]- 6-metóxi-quinazohna-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[(S)-2-eti|amino-1-(3-f|uoro-feni|)-etj|amino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-{3-(alilmetikamino)-1-[3-(4-bromo- benzoi|amino)-feni|]-propi|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(6-metóxi-piridina-3-carbonil)- amino]-fenjj}-eti|amino)-quinazo]ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-(1-{3-[(benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]- fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxí!ico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(5-isopropil-1H-pirazol-3-carbonil)- amino]-fenil}-etilam ino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[2-amino-1-(3-metóxi-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxÍIico, [2-{[8-(aminocarboni|)quinazo|jnA-i|]amino}-2-(3- nitrofenil)etil]metilcarbamato de terc-butila, Amida de ácido 4-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-((S)-2-dimetilamino-1-fenil-etilamino)- quinazolina-8-carboxÍlico Amida de ácido , Amida de ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-metil-benzoilamino)-fenil]-
etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 411-[3-(4-f|uoro-3-hjdróxi-benzoi|amino)-feni|]- etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(2-metilamino-1-feniketilamino)-quinazolina-8- "5 carboxílico, Amida de ácido 4-{1-{3-(2,4-dif|uoro-benzoj]amino)-feni|]-3- dimetilamino-propilamino}-quinazolina-8-carboxüico, Amida de ácido 4-[3-(2,4-dicloro-benzoilamino)-benzilamino]- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-(113-[(6-metóxi-piridina-3-carbonil)-amino]- feni|}-propi|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-{2-metilamino-1-[3-(4-tri¶uorometil- benzoilamino)-fenü]-etilamino}-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(6-meti!-piridina-3-mrbonil)-amino]- fenü}-etilamino)-quinazolina-8-carboxÍIico, Amida de ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometil- benzoi|amino)-feni|]-propi|amino}-quinazo|ina-8-carboxí|ico, Amida de ácido 4-{1 -[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3- metóxi-propj|an7ino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, 4-{[2-(dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8- carboxamida, Amida de ácido 4-[2-(1H-indok3-il)-etilamino]-quinazolina-8- carboxílico Amida de ácido , Amida de ácido 4-{3-{(5-Pirrolidin-1-il-piridina-3-carbonil)-amino]- benzilamino}-quinazolina-8·-carboxÍlico, Amida de ácido 6-ciclopropilmetóxiA-[2-dimetiIamino-1-(3-fluoro- feni|)-eti|amino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 6-metóxi-4-(4-trifluorometil-benzilamino)- quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4d(R)-1-[3-(3,Zdimetil-benzoi'lamino)-Nni|]- etilamino}-quinazoHna-8-carboxílico, Amida de ácido 6-benzi|óYA-[1-(3-c|oro-feni|)-2-meti|amino-
etilamino]-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-{(R)-1-[3-(2-fluoro-5-tri¶üorometiI-
- benzoi|amino)-feni|]-eti|amino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-[3-({2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-piridinaA- "5 carboni|}-amino)-benzi|amino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-3- dimeti|amino-propi|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(6-ciano-piridina-3-carbonil)-amino]- fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico, 10 Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(5-cloro-6-metóxi-piridina-3- carboni|)-amino]-feni|}-eti|amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(5-terc-butil-2H-pirazol-3-carbonil)- amino]-fenil}-etilam ino)-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(2-metóxi-piridinaA-carbonil)- 15 amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxÍlico, . Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]- feni|}-eti]amino)-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, - Amida de ácido 4-(1-{3-[(5-terc-butil-2H-pirazo1-3-carbonil)- amino]-fenü}-etilamino)-quinazolina-8-carboxÍIico, 20 Amida de ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-etilamino}- quinazolina-8-carboxílico, terc-8util éster de ácido [2-(3-benzoilamino-fenil)-2-(8-carbamoil- quinazo|in-4-i|amino)-eti|]-meti|-carbâmico, Amida de ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-metóxi-fenil)-etilamino]- 25 quinazolina-8-carboxhico, Amida de ácido 4-{1-[3-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-3- metóxi-propilamino}-quinazohna-8-carboxílico, Amida de ácido 44(R)-1-[3-(4-cloro-3-metjl-benzoilamino)-feni|]- etj|amino}-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, 30 Amida de ácido 4-[2-dimeti|amjno-1-(3-¶uoro-feni|)-eti|amino]-6- etóxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-((R)-143-[(5,6Aimetóxi-piridina-3-carboni|)-
amino]-fenil}-etilam ino)-quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-((S)-2-etj|amino-1-feni|-eti|amino)-quinazolina- - 8-carboxílico, Amida de ácido 4-[(S)-1-(3-c|oro-feni|)-2-metilamin+eti|amino]-6- "5 metóxi-quinazo|jna-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 4-[(S)-1-(3-nuoro-feni|)-2-meti|amino-etilamino]- quinazolina-8-carboxÍlico, Amida de ácido 4-[(E)-(R)-1-(2-amino-etil)-2-vinyl-penta-2,4- dienj|amino]-quinazo|ina-8-carboxÍ|ico, Amida de ácido 6-cloro-4-[(S)-1-(3-f1uoro-fenil)-2-metilamino- eh1amino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida de ácido 4-((S)-2-amino-1-fenil-etilamino)-quinolina-8- carboxílico, Amida de ácido 4-((R)-1-{3-[(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)- amino]-feniI}-etilamino)-quinazoIina-8-carboxÍlico, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, como ingrediente ati- vo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mes- mo, para uso como um medicamento.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, soIvato ou profármaco do mes- mo, para tratar doenças hiperproliferativas.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que a do- ença é selecionada do grupo que consiste em câncer, inflamação, pancreati- te ou doença hepática, dor, hiperplasia benigna da pele, restenose, próstata, doenças relacionadas com vasculogênese ou angiogênese, angiogênese de tumor, doenças de pele selecionadas de psoríase, eczema, e esclerodema, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração . macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma e sarco- ma de Kaposi. "5
11. Uso de composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pro- fármaco do mesmo, para a preparação de um medicamento para o trata- mento de doenças hiperproliferativas.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é 10 selecionada do grupo que consiste em câncer, inflamação, pancreatite ou doença hepática, dor, hiperplasia benigna da pele, restenose, próstata, do- enças reiacionadas com vasculogênese ou angiogênese, angiogênese de tumor, doenças de pele selecionadas de psoríase, eczema, e esclerodema, d iabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração 15 macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma e sarco- ". ma de Kaposi.
13. Método para o tratamento de doenças hiperproliferativas, r compreendendo administrar a um individuo composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitá- 20 vel, soIvato ou profármaco do mesmo.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer, inflamação, pancreatite ou doença hepática, dor, hiperplasia benigna da pele, restenose, próstata, do- enças relacionadas com vasculogênese ou angiogênese, angiogênese de 25 tumor, doenças de pele selecionadas de psoríase, eczema, e esclerodema, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma e sarco- ma de Kaposi.
15. Grupo (kit) compreendido de pacotes separados de 30 a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medi- camento. W
16. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em que X é N e Y é NH, e todos os outros substituintes têm o significado "5 como definido para fórmula (I) na reivindicação 1, em que um composto de ácido carboxílico de fórmula (l-lll)
O R2'
I X R2-~ \ >,1 O'7" ~OH ( -I I), é reagido com LA-OH para o correspondente éster de LA carboxílico de fór- mula (l-ll)
O R2' i x R2'-L-" 0 ·4 ~- ~- > , "n · 10 om ~o(la) (l-ll), que é em seguida reagido com H2N-R1 para um composto de fórmula (l-l) y iR1 R2' I x R2" \ \,J q'Z" ~o(la) (l-l), que é finalmente convertido na amida carboxílica de fórmula I jR'
Y N° / X R"Â"" ~ ~Ni O""" ^NH2 (I).
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