BRPI0818762B1

BRPI0818762B1 - Composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição

Info

Publication number: BRPI0818762B1
Application number: BRPI0818762-2A
Authority: BR
Inventors: Ali Bichara; Sonia Gervais; Dorothée Le Garrec; Patricia Ouajdi; Vinayak Sant; Shiva Gosein; Vincent Lemaire; Samir Taga; Damon Smith
Original assignee: Paladin Labs Inc.; Paladin Labs Europe Limited; Paladin Labs (Barbados) Inc.
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-10-15
Publication date: 2019-07-02
Also published as: WO2009049405A1; ES2541809T3; BRPI0818762A8; JP2011500607A; BRPI0818762B8; MX2010004236A; TW200927196A; KR20100069685A; AR068891A1; EP2203166A4; CN101827590A; EP2203166B1; BRPI0818762A2; AU2008314454A1; CA2678092C; CO6270218A2; RU2469718C2; JP5453280B2; MX336494B; US8895066B2

Abstract

composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição a invenção diz respeito a uma composição de bicamada para a liberação de acetaminofeno e tramadol em pelo menos um período de doze horas a seguir da administração inicial. uma única administração da composição de bicamada pode fornecer analgesia iniciando em menos do que meia hora a cerca de uma hora depois da administração inicial com uma duração de pelo menos doze horas depois da administração inicial.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA BICAMADA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA E CONTROLADA CONTENDO TRAMADOL E ACETAMINOFENO, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO”

REFERÊNCIA AOS PEDIDOS RELACIONADOS 5 Este pedido reivindica o benefício da e prioridade ao Pedido de Patente U.S. Serial N^o 60/980.203, depositado em 16 de outubro de 2007, a divulgação inteira da qual é aqui incorporada por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção no geral diz respeito às composições contendo tramadol e acetaminofeno e mais particularmente a uma composição de bicamada para a liberação prolongada de tramadol e acetaminofeno. FUNDAMENTOS

Acetaminofeno e tramadol são analgésicos habitualmente usados e foram usados sozinhos ou em combinação por vários anos. Uma composição de tablete de liberação imediata que compreende tramadol e acetaminofeno e seu uso foi descrito, por exemplo, na Patente U.S. N^o5.336.691, que foi reconcedida como Patente U.S. N^o RE39.221. As composições de liberação imediata foram comercialmente disponíveis sob a marca Ultracet^®, que usualmente são administradas em adultos a cada quatro a seis horas. Ultracet^® foi usado com êxito no controle da dor aguda por muitos anos.

Não obstante, existe um desejo para produzir formulações de liberação prolongada contendo tanto tramadol quanto acetaminofeno para facilitar melhor o controle da dor e conveniência e qualidade de vida para o paciente. É considerado que produtos de liberação prolongada fornecerão conveniência melhorada para o paciente visto que eles não precisam lembrar de tomar e depois tomar, tantas doses em um período de doze horas. Esta característica tem o benefício adicional de evitar o surto de dor que pode

Petição 870180147558, de 01/11/2018, pág. 15/21 ocorrer se uma dose repetida de um produto de liberação imediata é omitida ou mal programada. Além disso, acredita-se que os produtos de liberação prolongada melhorarão a qualidade de vida visto que no geral reduzem as flutuações nas concentrações plasmáticas, potencialmente fornecendo analgesia mais consistente.

No geral, porque o acetaminofeno é um medicamento de potência baixa requerendo que doses grandes sejam administradas para analgesia eficaz e prolongada e porque as regiões distais do trato gastrointestinal visto que o cólon têm uma área de superfície pequena para a absorção quando comparado ao intestino delgado proximal, acredita-se que é difícil administrar acetaminofeno em uma única dosagem para se obter concentrações plasmáticas suficientemente altas para se obter analgesia prolongada por mais de oito horas. Várias formulações de liberação prolongada para a liberação de uma combinação de acetaminofeno e tramadol foram descritas, por exemplo, na Patente U.S. N² 7.374.781 e Publicação de Patente U.S. N² US2003/0092724 Al. Nenhuma formulação de liberação prolongada contendo tanto tramadol quanto acetaminofeno, entretanto, foi aprovada até agora nos U.S. ou Europa.

Como um resultado, existe ainda uma necessidade quanto a composições que permitam a liberação de acetaminofeno e tramadol em períodos prolongados de tempo, por exemplo, de pelo menos cerca de doze horas, para facilitar o controle da dor neste período de tempo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece uma composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno em pelo menos doze horas a seguir da administração. A administração de uma tal composição fornece um início rápido de analgesia, por exemplo, em cerca de meia hora a cerca de uma hora depois da administração e uma duração de analgesia que dura pelo menos cerca de doze horas depois da administração. E considerado que as composições liberam o acetaminofeno e o tramadol de modo que ambos os ingredientes ativos sejam capazes de atuar sinergisticamente entre si in vivo para fornecer alívio da dor em um período de doze horas de tempo.

Em um aspecto, a invenção fornece uma composição de bicamada para a liberação de acetaminofeno e tramadol. A composição de bicamada compreende uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida que compreende acetaminofeno. A composição de bicamada também compreende uma segunda camada adjacente à primeira camada definindo uma porção de liberação controlada que compreende acetaminofeno e tramadol como ingredientes ativos e amido com alto teor de amilase reticulado como um excipiente de liberação controlada. As composições têm cinéticas de liberação in vitro tais que, quando testadas em um Aparelho U.S.P. Tipo III em 20 imersões por minuto a 37°C em uma solução de 250 ml de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por uma hora, depois do que a solução é removida e substituída com novos 250 ml de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por onze horas, o acetaminofeno e tramadol são liberados com as cinéticas apresentadas na TABELA 1.

TABELA 1

Tempo (horas)	% de liberação de Acetaminofeno (em peso)	% de liberação de Tramadol (em peso)
1	30 a 60	<35
4	60 a 90	45 a 65
12	80 a 90	<90
18	>90	>90

Em uma forma de realização, a primeira camada compreende de cerca de 70 % a cerca de 90 % p/p de acetaminofeno, ao passo que a segunda camada compreende, de cerca de 40 % a cerca de 60 % p/p de acetaminofeno e de cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de tramadol.

Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno. A composição de bicamada compreende uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida da composição que compreende acetaminofeno. A composição de bicamada compreende uma segunda camada definindo uma porção de liberação controlada da composição que compreende acetaminofeno, tramadol e amido com alto teor de amilose reticulado. A composição de bicamada, quando administrada a um mamífero (por exemplo, um ser humano), libera o acetaminofeno e o tramadol de modo que a razão em peso de acetaminofeno :tramadol no plasma do mamífero é de pelo menos 6:1 por pelo menos 12 horas a seguir da administração inicial ao mamífero.

As composições de bicamada da invenção, quando administradas a um mamífero, por exemplo, um ser humano, como uma dose de bolo única pode produzir analgesia dentro de cerca de meia hora a cerca de uma hora depois da ingestão que dura por pelo menos doze horas depois da ingestão. Consequentemente, as composições da invenção podem ser usadas para fornecer alívio analgésico tanto rápido quanto prolongado a um paciente em necessidade deste.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A invenção é ilustrada mas não é limitada pelos desenhos anexos, em que

A FIGURA 1 é uma representação esquemática de uma composição de bicamada exemplar da invenção;

A FIGURA 2 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma composição de bicamada intacta exemplar (Composição 1 do Exemplo 1) que mostra a liberação de acetaminofeno (·) ou tramadol (Δ) em um período de 12 horas usando um aparelho U.S.P. Tipo III;

A FIGURA 3 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma composição de bicamada intacta exemplar (Composição 2 do Exemplo 1) que mostra a liberação de acetaminofeno (·) ou tramadol (Δ) em um período de 12 hora usando um aparelho U.S.P. Tipo III;

A FIGURA 4 é um gráfico que mostra a razão de acetaminofeno para tramadol liberado a partir da Composição 1 do Exemplo 1 (—Δ-) ou Composição 2 do Exemplo 2 (-·-) como uma função do tempo em um aparelho U.S.P. Tipo III. A linha tracejada ilustra a razão de acetaminofeno para tramadol (de cerca de 5,7-1 com base em estudos préclínicos), acima da qual, acredita-se que os efeitos dos ingredientes ativos sejam sinergísticos e, abaixo da qual, acredita-se que os efeitos dos ingredientes ativos sejam aditivos.

As FIGURAS 5A-5C são gráficos que ilustram as concentrações plasmáticas médias in vivo (*SD) de tramadol (FIGURA 5A), O-desmetiltramadol (Ml) (FIGURA 5B) e acetaminofeno (APAP) (FIGURA 5C) a seguir de uma dose única, de dois tabletes da Composição 1 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum;

As FIGURAS 6A-6C são gráficos que ilustram as concentrações plasmáticas médias in vivo (+SD) de tramadol (FIGURA 6A), O-desmetiltramadol (Ml) (FIGURA 6B) e acetaminofeno (APAP) (FIGURA 6C) a seguir de (i) uma dose única, de dois tabletes da Composição 1 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum (·) ou (ii) uma duas doses, de dois tabletes de tabletes Ultracet® (cada tablete contendo 37,5 mg de tramadol HC1 e 325 mg de acetaminofeno) cada dose 6 horas separadamente (A), sob condições de jejum;

As FIGURAS 7A a 7C são gráficos que ilustram as concentrações plasmáticas médias in vivo (±SD) de tramadol (FIGURA 7A), O-desmetiltramadol (Ml) (FIGURA 7B) e acetaminofeno (APAP) (FIGURA 7C) a seguir de uma dose única, de dois tabletes da Composição 2 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum;

As FIGURAS 8A a 8C são gráficos que ilustram as concentrações plasmáticas médias in vivo (+SD) de tramadol (FIGURA SA), O-desmetiltramadol (Ml) (FIGURA 8B) e acetaminofeno (APAP) (FIGURA 8C) a seguir de (i) uma dose única, de dois tabletes da Composição 2 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum (·) ou (ii) uma duas doses, de dois tabletes de tabletes Ultracet (cada tablete contendo 37,5 mg de tramadol HC1 e 325 mg de acetaminofeno) cada dose 6 horas separadamente (A), sob condições de jejum;

A FIGURA 9 é um gráfico que ilustra a razão em peso de acetaminofenoitramadol no plasma a seguir da administração da Composição 1 (-♦-) ou Composição 2 (--) como uma função de tempo a seguir da administração; e

As FIGURAS 10A e 10B são gráficos que ilustram a liberação de acetaminofeno (FIGURA 10A) ou tramadol (FIGURA 10B) a partir da Composição 2 do Exemplo 1 usando um aparelho tipo HI onde as cinéticas de liberação do ingrediente ativo dos tabletes intactos são indicados por -·- e as cinéticas de liberação de ingrediente ativo de metades de tabletes criadas pela quebra de tabletes intactos ao meio são indicados por - A—.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A invenção está fundamentada, em parte, na descoberta de que é possível produzir uma formulação que permita a liberação independente de tramadol e acetaminofeno a partir de uma única forma de dosagem em um período de doze horas de tempo de modo a produzir analgesia durante o período inteiro de doze horas. Em particular, a formulação é planejada para fornecer uma concentração plasmática terapeuticamente eficaz de acetaminofeno iniciando em cerca de meia hora a cerca de uma hora depois da administração, depois que a liberação simultânea tanto de tramadol quanto do acetaminofeno residual fornecem concentrações plasmáticas de cada agente ativo suficiente para obter sinergia analgésica e, portanto, analgesia eficaz continuada em pelo menos doze horas. Assim, depois de uma liberação rápida inicial de acetaminofeno suficiente causar o início de analgesia, as composições liberam acetaminofeno e tramadol juntos mas em taxas diferentes tal que sejam ambos capazes de alcançar taxas de absorção intestinal e níveis plasmáticos subsequentes apropriados para a sinergia in vivo e por meio deste fornecer analgesia em um período de doze horas de tempo. Na medida em que os inventores estão cientes, não foi possível produzir até agora uma formulação em que uma única forma de dosagem contendo acetaminofeno e tramadol alcança as cinéticas de liberação e captação apropriados de modo a facilitar a analgesia rápida mas ainda prolongada por doze horas conforme a forma de dosagem atravessa um estômago do paciente, o trato gastrointestinal superior e trato gastrointestinal inferior.

A FIGURA 1 fornece uma ilustração esquemática de uma formulação exemplar da invenção. Em particular, como mostrado na FIGURA 1, a composição de bicamada 10 compreende uma camada de liberação rápida 20 e uma camada de liberação prolongada 30. A Liberação rápida 20 compreende acetaminofeno 40. A camada de liberação prolongada 30 compreende tanto acetaminofeno 40 quanto tramadol 50 em um excipiente de liberação controlada, por exemplo, amido com alto teor de amilose reticulado. Entretanto, é entendido que para certas formulações, a camada de liberação rápida 20 também pode incluir uma certa quantidade de tramadol 50.

Em um aspecto, a composição de bicamada compreende uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida que compreende acetaminofeno. A composição de bicamada também compreende uma segunda camada adjacente à primeira camada definindo uma porção de liberação controlada que compreende acetaminofeno e tramadol como ingredientes ativos e amido com alto teor de amilose reticulado como um excipiente de liberação controlada. As composições têm cinéticas de liberação in vitro tal que, quando testadas em um Aparelho U.S.P. Tipo III em 20 imersões por minuto a 37° C em uma solução de 250 ml de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por uma hora, depois que a solução inicial de fosfato de potássio é removida e substituída com uma solução nova de 250 ml de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por mais onze horas, o acetaminofeno e tramadol são liberados com as cinéticas apresentadas na TABELA 1.

As composições de bicamada da invenção contêm uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida (por exemplo, via uma matriz de liberação imediata) em que pelo menos 50 % (opcionalmente pelo menos 60 % ou 70 %) em peso do acetaminofeno na porção de liberação rápida é liberada dentro de 30 minutos quando medido em um Aparelho U.S.P. Tipo III sob as condições mencionadas acima. Além disso, as composições de bicamada contêm uma segunda camada definindo uma porção de liberação controlada (por exemplo, via uma matriz de liberação controlada) em que não mais do que 50 % (opcionalmente não mais do que 40 % ou 30 %) em peso do acetaminofeno na porção de liberação controlada é liberada dentro de 30 minutos quando medido em um Aparelho U.S.P. Tipo III sob as condições mencionadas acima. E entendido que as cinéticas de liberação podem ser medidas em um tablete de bicamada intacta, por exemplo, pela desconvolução dos perfis de liberação debatidos, por exemplo, no Exemplo 1 ou pela medição da liberação de acetaminofeno rotulado (por exemplo, radiorrotulado ou fluorescentemente rotulado). Alternativamente, as cinéticas de liberação de cada camada podem ser medidas separadamente. Por exemplo, as cinéticas de liberação podem ser medidas a partir de uma composição que contém a mesma formulação como a porção de liberação rápida e depois em um experimento separado de uma composição que contém a mesma formulação como a porção de liberação controlada.

Além disso, quando administradas como um bolo único a um mamífero, por exemplo, um ser humano, a composição de bicamada pode alcançar (i) uma concentração plasmática terapeuticamente eficaz de acetaminofeno iniciando dentro de cerca de meia hora depois da administração inicial e (ii) concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes combinadas de tramadol e acetaminofeno por pelo menos cerca de doze horas depois da administração inicial.

O termo “efeito terapêutico” é reconhecido na técnica e referese a um efeito local ou sistêmico em animais, particularmente mamíferos e mais particularmente seres humanos causados por uma substância farmacologicamente ativa. A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa que a quantidade de uma tal substância que produz algum efeito local ou sistêmico desejado em uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz de tal substância variará dependendo do paciente e condição da doença que é tratada, do peso e idade do paciente, da severidade da condição da doença, da maneira de administração e outros, que podem ser facilmente determinados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Por exemplo, certas composições da presente invenção podem ser administradas em quantidades suficientes para obter concentrações plasmáticas suficientes para produzir razões benefício/risco razoáveis aplicáveis a tal tratamento.

Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno. A composição de bicamada compreende uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida da composição que compreende acetaminofeno. A composição de bicamada compreende uma segunda camada definindo uma porção de liberação controlada da composição que compreende acetaminofeno, tramadol e amido com alto teor de amilose reticulado. A composição de bicamada, quando administrada a um mamífero (por exemplo, um ser humano), libera o acetaminofeno e o tramadol de modo que a razão em peso de acetaminofeno: tramadol no plasma do mamífero é maior do que 5,7:1, preferivelmente pelo menos 6:1 por pelo menos 12 horas a seguir da administração inicial ao mamífero.

É entendido que sob certas condições, as propriedades do analgésico de acetaminofeno e tramadol podem ser aditivos (por exemplo, onde a razão em peso de acetaminofeno para tramadol é menor do que 5,7:1) ao passo que sob certas circunstâncias as propriedades do analgésico de acetaminofeno e tramadol podem ser sinergísticas (por exemplo, com base nos dados pré-clínicos, onde a razão em peso de acetaminofeno para tramadol é maior do que 5,7:1). As composições da invenção, como debatidas no Exemplo 2 e como ilustradas na FIGURA 4, liberam acetaminofeno e tramadol em 12 horas de modo que sejam capazes de interagir sinergisticamente entre si para fornecer analgesia no período de doze horas. Por exemplo, as composições da invenção liberam acetaminofeno e tramadol de modo que a razão de liberação esteja na faixa de cerca de 25:1 a cerca de 8:1. Além disso, como debatido no Exemplo 4 e como mostrado na FIGURA 9, as concentrações plasmáticas de acetaminofeno e tramadol são tais que a razão em peso de acetaminofeno:tramadol é maior do que cerca de 6:1 por pelo menos 12 horas.

As composições de bicamada da invenção liberam acetaminofeno e tramadol de modo que em um período de doze horas de tempo, as razões em peso de acetaminofeno para tramadol liberadas são de pelo menos 6:1, é de pelo menos 7:1, é de pelo menos 8:1, é de pelo menos 9:1, ou é de pelo menos 10:1. E entendido que em certas formas de liberação, a razão em peso de acetaminofeno para tramadol liberada varia de cerca de 25:1 quando medida dentro de cerca de 30 minutos a 1 hora e depois cai gradualmente a cerca de 8:1 em 12 horas quando medido in vitro em um Aparelho U.S.P. Tipo III. E entendido que em certas formas de liberação, a razão em peso de acetaminofeno para tramadol no plasma varia de cerca de 200:1 dentro de cerca de 30 minutos a 1 hora depois da administração e depois declina a cerca de 6:1 a 10:1 em 12 horas. Como um resultado, é considerado que a quantidade de acetaminofeno liberada da composição de bicamada é suficiente para que o acetaminofeno e o tramadol atue sinergisticamente entre si em um período de tempo prolongado de modo que a composição de bicamada possa fornecer alívio rápido da dor que acredita-se seja prolongável por 12 horas.

Como mostrado no Exemplo 5, as composições de bicamada da invenção podem ser quebradas ou de outro modo divididas em subunidades, em que cada subunidade tem substancialmente as mesmas propriedades de liberação como a forma de dosagem sólida intacta ou não quebrada da qual a mesma foi derivada. As formas de dosagem podem ser bisseccionadas, por exemplo, divididas em dois pedaços substancialmente iguais, ou podem ser divididas em outras seções fracionárias, por exemplo, terços ou quartos. As formas de dosagem também podem ser divididas em seções desiguais, por exemplo, um terço/dois terços.

Os perfis de dissolução in vitro de composições de bicamadas intactas e separadas como aqui descritos podem ser comparados usando fatores de ajuste ou outras comparações matemáticas. Tais fatores de ajuste são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são usados para prognosticar a bioequivalência de formas de dosagem diferentes. O fator de ajuste I representa o erro relativo entre duas curvas, ou em outras palavras, a diferença média relativa em todos os pontos medidos. O fator de ajuste é algumas vezes aludido como o fator da diferença. A diferença média relativa para cada ponto de amostra deve estar entre cerca de 0 a cerca de 15 % para bioequivalência. Em algumas formas de realização, as composições e/ou formulações podem ter fatores de diferença entre uma forma de dosagem intacta e subunidades da forma de dosagem intacta de menos do que cerca de %, menos do que cerca de 10 %, ou menos do que cerca de 7 %. O fator de ajuste fo é uma transformação logarítmica da média da diferença dos quadrados entre duas curvas. O fator de ajuste é algumas vezes aludido como o fator de similaridade. O fator de similaridade deve estar entre cerca de 50 e cerca de 100 para a bioequivalência, por exemplo, entre as formas de subunidade e as formas de dosagem intactas. Em algumas formas de realização, as composições e/ou formulações podem ter fatores de similaridade entre uma forma de dosagem intacta e as subunidades derivadas da forma de dosagem intacta de pelo menos 50, pelo menos 55, pelo menos 60, pelo menos 65, pelo menos 70, pelo menos 75, pelo menos 80 e pelo menos 85.

As dosagens prolongadas específicas podem ser adaptadas usando as formas de dosagem pela quebra das formas de dosagem aqui divulgadas em doses substancialmente similares mas menores tendo perfis de liberação substancialmente similares. Por exemplo, doses menores podem ser úteis para os pacientes mais leves em peso e/ou para uso pediátrico. Altemativamente, uma dosagem pode ser fornecida, mas em uma forma menor que possa ser mais aceitável para um paciente. Por exemplo, um paciente pode ser capaz de dividir uma dosagem em componentes mais fáceis de deglutir enquanto ainda mantém as propriedades de liberação da forma de dosagem. A capacidade para alterar a dosagem em um paciente por base de paciente com uma forma de dosagem também pode ser conveniente, por exemplo, para um médico ou um farmacêutico.

Em algumas formas de realização, as formas de dosagem, por exemplo, tabletes, podem ser sulcados. Preferivelmente, tabletes sulcados ou tabletes não sulcados são quebrados com precisão de quebra alta garantindo com isso perfis de liberação iguais ou proporcionais de cada subdivisão resultante. A precisão de quebra pode ser determinada por exemplo, avaliando-se a uniformidade da massa de partes separadas, por exemplo, partes bisseccionadas do mesmo tablete. A uniformidade de massa de um tablete pode ser determinada em termos de desvio padrão relativo (RSD) da massa média de seções de tablete usando o limite de teste U.S.P. de uniformidade (RSD abaixo de 6 %). O sulco pode ter profundidades variáveis, por exemplo, de cerca de 0 % (por exemplo, nenhum sulco) a cerca de 50 % da profundidade do tablete. Cada tablete pode ter um, dois, ou sulcos múltiplos, e/ou sulco em um ou ambos os lados do tablete.

Em certas formas de liberação, o acetaminofeno pode ser dividido entre a primeira e segunda camadas como descrito na TABELA 2.

TABELA 2

Porcentagem de Acetaminofeno Total de Composição de Bicamada Localizada na Primeira Camada	Porcentagem de Acetaminofeno Total de Composição de Bicamada Localizada na Segunda Camada
10%	90%
15%	85 %
20%	80%
25%	75 %
30%	70%
35 %	65%
40%	60%
45%	55%
50%	50%
55 %	45 %
60%	40%
65 %	35%
70%	30%

Similarmente, em certas formas de liberação, o tramadol pode ser dividido entre a primeira e segunda camadas como descrito na TABELA

3.

TABELA 3

Porcentagem de Tramadol Total de Composição de Bicamada Localizada na Primeira Camada	Porcentagem de Tramadol total de Composição de bicamada Localizada na Segunda Camada
0%	100%
5%	95%
10%	90%
15%	85%
20%	80%
25 %	75%
30%	70%
35 %	65%
40%	60%
45%	55%
50%	50%

Em uma forma de realização, a primeira camada (a porção de liberação rápida) compreende cerca de 30 a 40 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e a segunda camada (a porção de liberação controlada) compreende de 60 a 70 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e 100 % do tramadol da composição de bicamada. Em uma forma de realização, a primeira camada compreende cerca de 40 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e a segunda camada compreende 60 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e 100 % do tramadol na composição de bicamada. Em uma forma de realização, a primeira camada compreende cerca de 30 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e a segunda camada compreende cerca de 70 % do teor de acetaminofeno total da composição de bicamada e 100 % do tramadol na composição de bicamada.

Sob certas circunstâncias, a primeira camada compreende de cerca de 70 % a cerca de 90 % p/p de acetaminofeno. A segunda camada compreende de cerca de 40 % a cerca de 60 % p/p de acetaminofeno e de cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de tramadol.

O amido com alto teor de amilose reticulado atua como um excípiente de liberação controlada. Em certas formas de liberação, a segunda camada compreende de cerca de 5 % p/p a cerca de 30 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado e mais preferivelmente de cerca de 10 % p/p a cerca de 20 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado. Em certas formas de liberação, a segunda camada compreende cerca de 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, ou 25 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado.

Em uma forma de realização, o amido com alto teor de amilose reticulado é reticulado com oxicloreto de fósforo e/ou compreende cadeias laterais de hidroxipropila. Um excipiente adequado foi desenvolvido por e é comercialmente disponível da Labopharm, Inc., Lavai, Canadá, sob a marca CONTRAMID®. A síntese do excipiente CONTRAMID® está descrita, por exemplo, na Patente U.S. N^fi 6.607.748, por meio deste incorporada por referência na sua totalidade para todos os propósitos. As composições aqui consideradas podem incluir amido com alto teor de amilose reticulado junto com um ou mais excipientes de liberação controlada adicionais, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose.

A reticulação de amido representa um método poderoso para modificar amido. Usualmente, os grânulos de amido são reticulados para aumentar a resistência da pasta ao cisalhamento ou calor. Tais amidos quimicamente reticulados fornecem uma textura lisa desejável e possui estabilidade de viscosidade por todas as operações de processamento e vida de prateleira normal. Em algumas formas de realização, o amido com alto teor de amilose reticulado como aqui considerado pode ser gelatinizado depois da reticulação. Em uma forma de realização preferida, o amido com alto teor de amilose reticulado pode incluir modificação química adicional (por exemplo, hidroxipropilação) antes da gelatinização.

A reticulação de amido com alto teor de amilose pode ser realizada de acordo com procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, a reticulação da amilose pode ser realizada na maneira descrita em Mateescu [BIOCHEMIE 60: 535-537 (1978)] pela reação da amilase com epicloroidrina em um meio alcalino. Da mesma maneira, o amido também pode ser reticulado com um reagente selecionado do grupo que consiste de epicloroidrina, anidrido do ácido adípico, trimetafosfato de sódio e oxicloreto de fósforo ou outros agentes de reticulação incluindo, mas não limitado a, 2,3dibromopropanol, anidridos mistos lineares de ácidos acéticos e carboxílicos di- ou tribásicos, vinil sulfona, diepóxidos, cloreto cianúrico, hexaidro-1,3,5trisacriloil-s-triazina, diisocianato de hexametileno, 2,4-diisocianato de tolueno, N,N-metilenobisacrilamida, Ν,Ν’-bis (hidroximetil) etilenouréia, anidridos do ácido carbônico-carboxílico misto, imidazolidas de ácidos carbônico e carboxílico polibásico, sais de imidazólio de ácidos carboxílicos polibásicos e derivados de guanidina de ácidos policarboxílicos. As condições de reação utilizadas variarão com o tipo e a quantidade do agente de reticulação que é usado, assim como a concentração de base, quantidade e tipo de amido.

É considerado que os amidos contendo mais do que cerca de 40 % p/p de amilose podem ser usados para formar o amido com alto teor de amilose reticulado, por exemplo, amido de ervilha e ervilha torta, amido de feijão, híbridos de tapioca ou tapioca geneticamente modificada ou amido de batata, ou qualquer outro amido de raiz, tubérculo ou cereal. Preferivelmente, amido com alto teor de amilose contendo cerca de 70 % p/p de amilase é usado como o material de base. Por exemplo, amido com alto teor de amilose, Cerestar AmiloGel 03003 (Cerestar U.S.A. Inc.), pode ser usado. Em certas formulações, o excipiente compreende amido com alto teor de amilose reticulado que compreende entre cerca de 65 % e cerca de 75 % p/p de amilose reticulado com oxicloreto de fósforo.

Em certas outras formas de realização, a segunda camada opcionalmente compreende hidroxipropilmetilcelulose para realçar as propriedades de liberação prolongada da segunda camada. Em certas formas de liberação, a segunda camada compreende de cerca de 5 % p/p a cerca de 20 % p/p de hidroxipropilmetilcelulose. Em certas formas de liberação, a segunda camada compreende 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 % ou 15 % p/p de hidropropilmetil celulose.

Em certas formas de liberação, a primeira camada opcionalmente compreende ainda um ou mais de um agente de granulação, um enchedor, um desintegrante, um lubrificante e um deslizante. Além disso, em certas formas de realização, a segunda camada opcionalmente compreende ainda um ou mais de um agente de granulação, um enchedor, aglutinante, um lubrificante e um deslizante.

Os agentes de granulação exemplares para o uso na primeira camada e/ou na segunda camada podem ser selecionados do grupo que consiste de copovidona e amido. O amido, entretanto, é preferido. Os enchedores exemplares para o uso na primeira camada e/ou na segunda camada podem ser selecionados do grupo que consiste de lactose secada por pulverização, amido pré-gelatinizado, dextrina, maltose e celulose microcristalina. Entretanto, a celulose microcristalina é preferida. Os lubrificantes exemplares para o uso na primeira camada e/ou na segunda camada podem ser selecionados do grupo que consiste de estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados ou coisa parecida. Entretanto, o estearil fumarato de sódio é preferido. Os deslizantes exemplares para o uso na primeira camada e/ou na segunda camada podem ser selecionados do grupo que consiste de dióxido de silício coloidal, talco ou coisa parecida. Entretanto, o dióxido de silício coloidal é preferido. Os desintegrantes exemplares, para o uso na primeira camada, podem ser selecionados do grupo que consiste de crospovidona, amido glicolato de sódio, alginato de sódio e croscarmelose sódica. Entretanto, a croscarmelose sódica é preferida. Os aglutinantes exemplares para o uso na segunda camada podem ser selecionados do grupo que consiste de óxido de polietileno, metilcelulose, hidropropil celulose, hidroxietil celulose, policarbofil e copovidona. Entretanto, copovidona é r

preferido. E entendido que outros aditivos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica podem ser naturalmente incluídos na composição de bicamada de acordo com a invenção sem divergir do escopo e espírito da presente invenção.

Em uma forma de realização, a primeira e segunda camadas têm as seguintes composições. A primeira camada (camada de liberação rápida) compreende de cerca de 70 % a cerca de 90 % p/p de acetaminofeno, de cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de amido, de cerca de 1 a cerca de 4 % p/p de celulose microcristalina, de cerca de 1 % a cerca de 3 % p/p de croscarmelose sódica, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 % p/p de estearil fumarato de sódio e de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/p de dióxido de silício coloidal. A segunda camada (camada de liberação prolongada) compreende de cerca de 40 % a cerca de 60 % p/p de acetaminofeno, de cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de tramadol, de cerca de 5 % a cerca de 10 % p/p de amido, de cerca de 1 % a cerca de 6 % p/p de celulose microcristalina, de cerca de 5 % a cerca de 25 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado, de cerca de 5 % a cerca de 15 % p/p de hidroxipropilmetilcelulose, de cerca de 0 % a cerca de 5 % p/p de copovidona, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 % p/p de estearil fumarato de sódio e de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/p de dióxido de silício coloidal.

E entendido que as composições de bicamada da invenção podem tomar uma variedade de aspectos e formas, por exemplo, tabletes, pastilhas ou ovóide e podem ser revestidas ou não revestidas. Entretanto tabletes são preferidos.

Um protocolo de formulação exemplar que a muito tempo produz os tabletes de bicamada da invenção é como segue. A composição da primeira camada (camada de liberação rápida) é formada misturando-se COMPAP®-L (da Mallinckrodt Chemical Inc.) (uma mistura de acetaminofeno e amido), dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e estearil fumarato de sódio. A composição da segunda camada (camada de liberação prolongada) é formada misturando-se COMPAP®-L, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, Contramid45 (Labopharm Inc., Lavai, Canadá), tramadol HC1, plasdone S-630, hidroxipropilmetilcelulose e estearil fumarato de sódio. O tablete de bicamada é produzido usando uma prensa de tablete de bicamada Piccola® (SMI Inc., NJ, LISA) usando as composições para a primeira e segunda camadas. Os tabletes de bicamada têm uma dureza preferida na faixa de 190 a 250 Newtons.

E entendido que as composições podem ser usadas para tratar um mamífero, por exemplo, um ser humano, em necessidade de analgesia. As composições podem ser usadas, por exemplo, no controle da dor aguda. O método compreende administrar uma das composições aqui descritas, que contêm uma quantidade eficaz de tramadol e acetaminofeno. Quando administradas ao mamífero, por exemplo, um ser humano, como uma dose de bolo única que pode incluir, por exemplo, um tablete ou tabletes múltiplos, a composição de bicamada alcança (i) uma concentração plasmática eficaz de acetaminofeno dentro de cerca de meia hora depois da administração inicial e durando pelo menos cerca de doze horas depois da administração inicial e (ii) uma concentração plasmática eficaz de tramadol por pelo menos cerca de doze horas depois da administração inicial.

A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos que são dados apenas para o propósito de ilustração e sem nenhuma intenção de limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Neste exemplo, duas composições de bicamada, aludidas como

Composição 1 e Composição 2, foram criadas e as suas propriedades de liberação in vitro caracterizadas em um Aparelho U.S.P. Tipo III como descrito na U.S.P. 30 em 20 imersões por minuto, a 37 ± 0,5° C, em 250 ml de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por uma hora, seguido por um adicional de onze horas depois que a solução de fosfato de potássio inicial foi removida e substituída com 250 ml de fosfato de potássio monobásico novo pH 6,8.

Uma primeira composição de bicamada exemplar, aludida como Composição 1, foi preparada com os componentes descritos na

TABELA 4. A TABELA 4A descreve a formulação da camada de liberação rápida, a TABELA 4B descreve a formulação da camada de liberação prolongada e a TABELA 4C descreve a quantidade de cada componente como uma porcentagem do tablete intacto.

TABELA 4A — Camada de liberação rápida da Composição 1

Ingredientes	Camada (mg)	Camada %
Acetaminofeno	260,0	84,3
Amido	28,89	9,4
Celulose microcristalina	7,24	2,3
Croscarmelose sódica	6,14	2,0
Estearil fumarato de sódio	4,62	1,5
Dióxido de silício coloidal	1,54	0,5
FD&C Amarelo 6	0,12	0,0
Total	308,55	100

TABELA 4B - Camada de liberação prolongada da Composição I

Ingredientes	Camada (mg)	Camada %
Acetaminofeno	390,0	53,5
Amido	43,33	5,9
Tramadol HC1	75,0	10,3
Celulose microcristalina	17,29	2,4
CONTRAMID®	145,0	19,9
Hidroxipropilmetilcelulose	43,5	6,0
Estearil fumarato de sódio	1035	1,5
Dióxido de silício coloidal	3,63	0,5
Total	728,7	100

TABELA 4C - Porcentagem de cada Componente no Tablete Intacto

Ingredientes	Tablete (mg)	Tablete %
Acetaminofeno	650,0	62,7
Tramadol HC1	75,0	7,2
Amido	72,22	7,0
Celulose microcristalina	24,53	2,4
Croscarmelose sódica	6,14	0,6
Estearil fumarato de sódio	15,57	1,5
Dióxido de silício coloidal	5,17	0,5
FD&C Amarelo 6	0,12	0,0
CONTRAMID®	145,0	14,0
Hidroxipropilmetilcelulose	43,5	4,2
Total:	1037,25	100

A Composição 1 foi preparada como segue misturando-se os componentes para cada camada e depois produzindo o tablete de bicamada usando uma prensa de tablete de bicamada Piccola® (SMI Inc., NJ, USA). O tablete de bicamada resultante teve uma dureza na faixa de 190 a 250 Newtons.

Depois da fabricação, os perfis de liberação in vitro para acetaminofeno e tramadol foram medidos usando o U.S.P. (Aparelho Tipo III) sob as condições mencionadas acima. Os resultados estão resumidos na

FIGURA 2. A liberação de acetaminofeno é mostrada pelos círculos cheios e a liberação de tramadol é mostrada pelos triângulos abertos. De acordo com a FIGURA 2, pelo menos 50 % do acetaminofeno foram liberados dentro da primeira hora, ao passo que o resto do acetaminofeno foi liberado nas onze horas restantes. Em tomo dos primeiros trinta minutos, o acetaminofeno foi liberado com cinéticas de liberação repentinas e depois disso com cinéticas de liberação da ordem próxima de zero. Tramadol foi liberado durante o período inteiro de doze horas com cinéticas de liberação de primeira ordem.

Uma segunda composição de bicamada, aludida como Composição 2, foi preparada com os componentes descritos na TABELA 5. A

TABELA 5A descreve a formulação da camada de liberação rápida, a TABELA 5B descreve a formulação da camada de liberação prolongada da

Composição 2 e a TABELA 5C descreve a quantidade de cada componente como uma porcentagem do tablete inteiro.

TABELA 5A - Camada de liberação rápida da Composição 2

Ingredientes	Camada (mg)	Camada %
Acetaminofeno	195,0	84,4
Amido	21,66	9,4
Celulose microcristalina	6,16	2,7
Croscarmelose sódica	4,62	2,0
Estearil fumarato de sódio	2,31	1,0
Dióxido de silício coloidal	1,16	0,5
FD&C Amarelo 6	0,09	0,0
Total	231,0	100

TABELA 5B - Camada de liberação prolongada da Composição 2

Ingredientes	Camada (mg)	Camada %
Acetaminofeno	455	54,2
Amido	50,55	6,0
Tramadol HC1	75,0	8,9
Celulose microcristalina	36,85	4,4
CONTRAMID®	84,0	10,0
Hidroxipropilmetilcelulose	92,4	11,0
Copovidona	33,6	4,0
Estearil fumarato de sódio	8,4	1,0
Dióxido de silício coloidal	4,2	0,5
Total	840,0	100

TABELA 5C - Porcentagem de cada Componente no Tablete Intacto

Ingredientes	Tablete (mg)	Tablete %
Acetaminofeno	650,0	60,7
Tramadol HC1	75,0	7,0
Amido	72,21	63
Celulose microcristalina	43,01	4,0
Croscarmelose sódio	4,62	0,4
Estearil fumarato de sódio	10 71	1,0
Dióxido de silício coloidal	5,36	0,5
FD&C Amarelo 6	0,09	0 01
CONTRAMID®	84,0	7i
Hidroxipropilmetilcelulose	92,4	8,6
Copovidona	33,6	3,1
Total	1071	100

A composição 2 foi fabricada como descrito para a Composição 1. Os perfis de liberação in vitro para acetaminofeno e tramadol foram medidos como debatido acima para a Composição 1 e os resultados estão resumidos na FIGURA 3. A liberação de acetaminofeno é mostrada pelos círculos cheios e a liberação de tramadol é mostrada pelos triângulos abertos. De acordo com a FIGURA 3, pelo menos 40 % do acetaminofeno foi liberado dentro da primeira hora, ao passo que o resto do acetaminofeno foi liberado nas onze a onze horas e meia remanescentes. Usando esta composição, o acetaminofeno foi liberado com cinéticas de liberação repentinas dentro de cerca dos primeiros trinta minutos seguidas pelas cinéticas de liberação da ordem próxima de zero para o resto de tempo. Tramadol foi liberado durante o período inteiro de doze horas com as cinéticas de liberação de primeira ordem.

Exemplo 2

Este exemplo mostra a liberação relativa de acetaminofeno e tramadol a partir de composições de bicamada como uma função do tempo. Em particular, as cinéticas de liberação relativa in vitro da Composição 2 do Exemplo 1 foram estudadas para determinar se ambos os ingredientes ativos são liberados em uma maneira de modo que seriam capazes de atuar sinergisticamente entre si.

É entendido que, com base nos estudos pré-clínicos, nas razões em peso de acetaminofeno para tramadol menores do que 5,7:1, acredita-se que o alívio terapêutico proporcionado por cada ingrediente ativo seja aditivo. Entretanto, em razões de peso de acetaminofeno para tramadol maior do que 5,7:1, acredita-se que o alívio terapêutico proporcionado por cada ingrediente ativo seja sinergístico.

A FIGURA 4 mostra a razão de acetaminofeno e tramadol liberada a partir da Composição 2 em um período de tempo de 12 horas. Dentro dos primeiros 30 minutos, a razão de acetaminofeno para tramadol liberada foi de cerca de 25:1. Depois de 12 horas, a razão caiu para cerca de 8:1.

As cinéticas de liberação mostram que acetaminofeno é liberado rapidamente sugerindo que o mesmo é capaz de fornecer analgesia rápida quando administrada a um mamífero. Além disso, as cinéticas de liberação tanto de acetaminofeno quanto de tramadol sugerem que, mesmo depois de administrar uma dose única, eles são capazes de fornecer alívio prolongado durante o período inteiro de doze horas.

Exemplo 3

Este exemplo descreve os níveis de concentração plasmática in vivo de tramadol, O-desmetiltramadol (Ml) e acetaminofeno (AMP) a seguir da administração da Composição 1 a vários indivíduos. Os resultados são mostrados na FIGURA 5.

Em particular, um estudo de rótulo aberto, randomizado, cruzado de três vias foi realizado em 17 pacientes do sexo masculino e feminino saudáveis. As concentrações médias (±SD) de tramadol (ver a FIGURA 5A), Ml (ver a FIGURA 5B) e AP AP (ver a FIGURA 5C) foram medidos com o tempo no plasma obtido de 17 indivíduos a seguir de uma única dose, de dois tabletes da Composição I (cada tablete conteve 75 mg de tramadol HC1 e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum. Os estudos in vivo, como mostrados na FIGURA 4, mostram que o acetaminofeno tem um T_max de cerca de 30 minutos a cerca de uma hora. Subsequentemente, a concentração plasmática de acetaminofeno então declina gradualmente nas vinte e três horas seguintes. Tramadol e Ml têm um T_max de cerca de quatro a cerca de seis horas. Subsequentemente, as concentrações plasmáticas de tramadol e Ml declinam gradualmente durante as trinta a trinta e duas horas.

A FIGURA 6 cobre as concentrações plasmáticas de tramadol (ver a FIGURA 6A), Ml (ver a FIGURA 6B) e APAP (ver a FIGURA 6C) a seguir da administração de (i) um dose única, de dois tabletes da Composição 1 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol HC1 e 650 mg de acetaminofeno) (círculos cheios) ou (ii) duas doses, dois tablete de tabletes Ultracet® (cada tablete contendo 37,5 mg de tramadol e 325 mg de acetaminofeno) administradas 6 horas separadamente (triângulos cheios), sob condições de jejum. Os mesmos dados que mostram as concentrações plasmáticas obtidas usando a Composição 1 são plotados nas FIGURAS 5 e 6. Os resultados demonstram que é possível obter concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes de tramadol e acetaminofeno em um período de doze horas usando uma única dose da Composição 1 quando comparada com duas doses separadas de tabletes Ultracet® administrados 6 horas separadamente.

Exemplo 4

Este exemplo descreve os níveis plasmáticos in vivo de tramadol, Mie AP AP a seguir de uma única administração da Composição 2 a vários indivíduos. Os resultados são mostrados na FIGURA 7.

As concentrações médias (±SD) de tramadol (ver a FIGURA 7A), Ml (ver a FIGURA 7B) e AP AP (ver a FIGURA 7C) foram medidas com o tempo em plasma obtido de 17 indivíduos a seguir de uma única dose, de dois tabletes da Composição 2 (cada tablete conteve 75 mg de tramadol HC1 e 650 mg de acetaminofeno) sob condições de jejum. Os estudos in vivo, como mostrados na FIGURA 7, mostram que o acetaminofeno tem um T_maxde cerca de 30 minutos a cerca de uma hora. Subsequentemente, a concentração plasmática de acetaminofeno depois declina gradualmente durante as vinte e três horas seguintes. Tramadol e Ml têm um T_max de cerca de quatro a cerca de seis horas. Subsequentemente, as concentrações plasmáticas de tramadol e Ml declinam gradualmente nas trinta a trinta e duas horas seguintes.

A FIGURA 8 cobre as concentrações plasmáticas de tramadol (ver a FIGURA 8A), Ml (ver a FIGURA 8B) e AMP (ver a FIGURA 8C) a seguir da administração de (1) uma dose única, de dois tabletes da Composição 2 (cada tablete contendo 75 mg de tramadol HC1 e 650 mg de acetaminofeno) (círculos cheios) ou (ii) duas doses, dois tabletes de tabletes

Ultracet® (cada tablete contendo 37,5 mg de tramadol e 325 mg de acetaminofeno) administradas 6 horas separadamente (triângulos cheios), sob condições de jejum. Os mesmos dados que mostram as concentrações plasmáticas obtidas usando a Composição 2 são plotados nas FIGURAS 7 e 8

Estes resultados, como aqueles no Exemplo 2, demonstram que é possível obter concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes de tramadol e acetaminofeno em um período de doze horas usando uma única dose da Composição 2 quando comparada com duas doses separadas de tabletes Ultracet® administradas seis horas separadamente.

A FIGURA 9 mostra a razão em peso de acetaminofeno: tramadol no plasma dos indivíduos que recebem a Composição 1 (ver o Exemplo 3) e Composição 2 (este Exemplo). O pico de razões a cerca de 200:1 depois de 30 minutos a 1 hora depois da administração, depois que as razões declinam nas cinco a seis horas seguintes. A razão em peso de acetaminofeno para tramadol no plasma é maior do que cerca de 6:1 por pelo menos doze horas depois da administração. Parece que tanto a Composição 1 quanto a Composição 2, que têm perfis de liberação in vitro diferentes (ver a FIGURA 3), fornecem ainda perfis de concentração plasmática muito similares em vinte horas a seguir da administração.

Exemplo 5

Este exemplo mostra que mesmo quando a composição de bicamada da invenção é subdividida em subunidades menores, as subunidades resultantes têm as mesmas cinéticas de liberação como os tabletes intactos dos quais as mesmas foram derivadas.

Três tabletes de bicamada da Composição 2 do Exemplo 1 foram cortados pela metade para produzir duas subunidades iguais, com cada subunidade tendo tanto a primeira camada (camada de liberação rápida) quanto a segunda camada (a camada de liberação controlada). As cinéticas de liberação de medicamento foram medidas no Aparelho U.S.P. Tipo III como descrito no Exemplo 1 e as cinéticas de liberação comparadas contra aquelas obtidas de tabletes intactos. Os resultados são mostrados na FIGURA 10, onde a FIGURA 10A mostra as cinéticas de liberação de acetaminofeno e a FIGURA 10B mostra a liberação de tramadol. A % de liberação para cada metade de tablete foi normalizada no peso em relação ao tablete intacto.

Os resultados demonstram que as cinéticas de liberação de acetaminofeno (FIGURA 10A) foram essencialmente as mesmas tanto para os tabletes intactos quanto para as metades de tabletes. Similarmente, as cinéticas de liberação de tramadol (FIGURA 10B) foram essencialmente as mesmas tanto para o tablete intacto e as metades de tablete. Os fatores de similaridade para estas curvas foram pelo menos 50. Os fatores de diferença entre a forma de dosagem intacta e as subunidades da forma de dosagem intacta foi menor do que cerca de 15 %. Estes resultados mostram que é possível dividir ao meio as composições de bicamada da invenção em formas de dosagem menores sem afetar as cinéticas de liberação de cada um dos ingredientes ativos.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

A divulgação inteira de cada um dos documentos de patente e científicos aqui aludidos é incorporada por referência para todos os propósitos.

EQUIVALENTES

Embora a presente invenção seja ilustrada por meio de suas formas de realização preferidas, é entendido que a invenção pretende abranger aspectos amplos destas sem divergir do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno, a composição de bicamada caracterizada pelo fato de que compreende:

a. uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida da composição e compreendendo acetaminofeno;

b. uma segunda camada adjacente à primeira camada e definindo uma porção de liberação controlada da composição e compreendendo acetaminofeno, 100% do tramadol da composição bicamada e amido com alto teor de amilose reticulado, e

c. um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que, quando testada em um Aparelho U.S.P. Tipo III em 20 imersões por minuto a 37° C em 250 ml de uma solução de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por uma hora, depois que a solução é removida e substituída com 250 ml novos de fosfato de potássio monobásico pH 6,8 por onze horas, o acetaminofeno e o tramadol são liberados com as seguintes cinéticas

Tempo (horas) % de Liberação de Acetoaminofeno (em peso) % de Liberação de Tramadol (em peso) 1 30 a 60 < 35 4 60 a 90 45 a 65 8 80 a 90 < 90 12 > 90 > 90

e em que uma única administração de bolus da composição de bicamada alcança (i) uma concentração plasmática eficaz de acetaminofeno dentro de meia hora depois da administração inicial e dura doze horas ou mais depois da administração inicial e (ii) uma concentração plasmática eficaz de tramadol por doze horas ou mais depois da administração inicial, em que a primeira camada compreende de 70 a 90% p/p de acetaminofeno e a segunda camada compreende de 40 a 60% p/p de acetaminofeno e de 5 a 15% p/p de tramadol.

Petição 870190041835, de 03/05/2019, pág. 9/13
2/5

2. Composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno, a composição de bicamada caracterizada pelo fato de que compreende:

a. uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida da composição e compreendendo acetaminofeno;

b. uma segunda camada definindo uma porção de liberação controlada da composição e compreendendo acetaminofeno, tramadol e amido com alto teor de amilase reticulado, e

c. um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que, a composição de bicamada, quando administrada a um mamífero, libera o acetaminofeno e o tramadol de modo que a razão em peso de acetaminofeno:tramadol no plasma do mamífero é de 6:1 ou mais por 12 horas ou mais depois da administração ao mamífero, em que a primeira camada compreende de 70 a 90% p/p do acetaminofeno e a segunda camada compreende de 40 a 60% p/p do acetaminofeno e de 5 a 15% p/p de tramadol.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a segunda camada compreende ainda hidroxipropilmetilcelulose.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a primeira camada compreende um ou mais de um agente de granulação, um diluente, um desintegrante, um lubrificante e um deslizante.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a segunda camada compreende um ou mais de um agente de granulação, um diluente, um aglutinante, um lubrificante e um deslizante.
6. Composição de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o agente de granulação é selecionado do grupo que

Petição 870190041835, de 03/05/2019, pág. 10/13

3/5 consiste de copovidona e amido.
7. Composição de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o diluente é selecionado do grupo que consiste de lactose, amido pré-gelatinizado, dextrina, maltose e celulose microcristalina.
8. Composição de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado do grupo que consiste de estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio e óleo vegetal halogenado.
9. Composição de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o deslizante é selecionado do grupo que consiste de talco e dióxido de silício coloidal.
10. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado do grupo que consiste de crospovidona, amido glicolato de sódio, alginato de sódio e croscarmelose sódica.
11. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado do grupo que consiste de óxido de polietileno, metilcelulose, hidropropil celulose, hidroxietil celulose, policarbofil e copovidona.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a segunda camada compreende de 5 % p/p a 30 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que (i) a primeira camada compreende 10 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 90 % do acetaminofeno, (ii) a primeira camada compreende 15 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 85 % do acetaminofeno, (iii) a primeira camada compreende 20 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 80 % do acetaminofeno, (iv) a primeira camada compreende 25 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 75 % do acetaminofeno, (v) a primeira camada compreende 30 % do

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4/5 acetaminofeno e a segunda camada compreende 70 % do acetaminofeno, (vi) a primeira camada compreende 35 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 65 % do acetaminofeno, (vii) a primeira camada compreende 40 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 60 % do acetaminofeno, (viii) a primeira camada compreende 45 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 55 % do acetaminofeno, (ix) a primeira camada compreende 50 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 50 % do acetaminofeno, (x) a primeira camada compreende 55 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 45 % do acetaminofeno, (xi) a primeira camada compreende 60 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 40 % do acetaminofeno, (xii) a primeira camada compreende 65 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 35 % do acetaminofeno, ou (xiii) a primeira camada compreende 70 % do acetaminofeno e a segunda camada compreende 30 % do acetaminofeno.
14. Composição de bicamada para a liberação de tramadol e acetaminofeno, a composição de bicamada caracterizada pelo fato de que compreende:

a. uma primeira camada definindo uma porção de liberação rápida da composição e compreendendo de 70 % a 90 % p/p de acetaminofeno, de 5 % a 15 % p/p de amido, de 1 % a 4 % p/p de celulose microcristalina, de 1 % a 3 % p/p de croscarmelose sódica, de 0,5 % a 2 % p/p de estearil fumarato de sódio e de 0,1 % a 1 % p/p de dióxido de silício coloidal; e

b. uma segunda camada adjacente à primeira camada e definindo uma porção de liberação controlada da composição e compreendendo de 40 % a 60 % p/p de acetaminofeno, de 5 % a 15 % p/p de tramadol, de 5 % a 25 % p/p de amido com alto teor de amilose reticulado, de 5 % a 10 % p/p de amido, de 1 % a 6 % p/p de celulose microcristalina, de 5 % a 15 % p/p de hidroxipropilmetil celulose, de 0 % a 5 % p/p de copovidona, de 0,5 % a 2 % p/p de estearil fumarato de sódio e de 0,1 % a 1 % p/p de dióxido de silício coloidal, em que 100% do tramadol da bicamada está na segunda camada.

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15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que uma superfície acessível a solvente da composição de bicamada define um sulco que permite que a composição seja quebrada ao longo do sulco para produzir duas subunidades.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que uma ou mais das subunidades tem substancialmente as mesmas cinéticas de liberação tanto para o acetaminofeno quanto para o tramadol como a composição intacta a partir da qual a mesma foi derivada.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os perfis de dissolução de uma ou mais das subunidades e a composição a partir da qual a mesma foi derivada têm um fator de similaridade de 50 ou mais.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada pelo fato de que em um período de tempo de 12 horas a razão em peso de acetaminofeno para tramadol liberada da composição de bicamada é maior do que 6:1.
19. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que na fabricação de um medicamento para fornecer analgesia em um mamífero por doze horas ou mais.