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BRPI0816767B1 - Composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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Publication number
BRPI0816767B1
BRPI0816767B1 BRPI0816767-2A BRPI0816767A BRPI0816767B1 BR PI0816767 B1 BRPI0816767 B1 BR PI0816767B1 BR PI0816767 A BRPI0816767 A BR PI0816767A BR PI0816767 B1 BRPI0816767 B1 BR PI0816767B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorder
phenyl
compound
formula
disorders
Prior art date
Application number
BRPI0816767-2A
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria Cid-Núnez
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Lütjens
Terry Patrick Finn
Original Assignee
Addex Pharma S.A.
Janssen Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39930548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0816767(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Addex Pharma S.A., Janssen Pharmaceuticals, Inc filed Critical Addex Pharma S.A.
Publication of BRPI0816767A2 publication Critical patent/BRPI0816767A2/pt
Publication of BRPI0816767B1 publication Critical patent/BRPI0816767B1/pt
Publication of BRPI0816767B8 publication Critical patent/BRPI0816767B8/pt

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Abstract

4-FENIL-3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H,1'H-[1,4']BIPIRIDINIL-2'ONAS 1',3'-DISSUBSTITUÍDAS. A presente invenção refere-se aos novos compostos, em particular aos novos derivados de piridinona de acordo com a fórmula (I) (I) em que todos os radicais são como definidos no pedido de patente e nas reinvindicações. Os compostos de acordo com a invenção são moduladores alostéricos positivos dos receptores metabotrópicos - subtipo 2 ("mGluR2") os quais são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato e doenças nas quais o subtipo de mGluR2 dos receptores metabotrópicos é envolvido. Em particular, tais doenças são distúrbios do sistema nervoso central, selecionados do grupo de ansiedade, esquizofrenia,enxaqueca, depressão, e apilepsia. A invenção é também dirigida às composições farmacêuticas e processos para preparar tais compostos e composições, assim como ao uso de tais compostos para a prevenção e tratamento de tais doenças nas quais mGluR2 está envolvido

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos novos derivados depiridinona que são moduladores alostéricos positivos do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 2 ("mGluR2") e que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato e doenças em que o subtipo de mGluR2 de receptores metabotrópicos está envolvido. A invenção é também dirigida para as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, para processos para preparar tais compostos e composições, a para o uso de tais compostos para a prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças em que mGluR2 está envolvido.
Antecedentes da Invenção
[0002] Glutamato é o principal aminoácido neurotransmissor nosistema nervoso central de mamíferos. O Glutamato desempenha um papel principal em numerosas funções fisiológicas, tais como aprendizagem e memória, mas também percepção sensorial, desenvolvimento da plasticidade sináptica, controle motor, respiração, e regulagem da função cardiovascular. Além do mais, o glutamato está no centro de diversas doenças neurológicas e psiquiátricas diferentes, em que existe um desequilíbrio em neurotransmissão glutamatírgica.
[0003] Glutamato media a neurotransmissão sináptica através daativação de canais receptores de glutamato ionotrópico (iGluRs), e os receptores de NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela trasnsmissão excitatória rápida.
[0004] Além disso, o glutamato ativa receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) que têm um papel mais modulador que contribui para a boa sintonia da eficácia sináptica.
[0005] O glutamato ativa os mGluRs através de ligação aodomínio do terminal amino extracelular grande do receptor, neste particular chamado de sítio de ligação ortostérica. Essa ligação induz uma mudança conformacional no receptor que resulta na ativação da proteína G e das vias de sinalização intracelulares.
[0006] O subtipo de mGluR2 é negativamente acoplado àadenilato ciclase através da ativação da proteína Gαi-, e sua ativação leva à inibição da liberação de glutamato na sinapse. No sistema nervoso central (CNS), os receptores de mGluR2 são abundantes principalmente através de todo o córtex, regiões talâmicas, bulbo olfatório acessório, hipocampo, amígdala, putame caudado e nucleus accumbens.
[0007] A ativação de mGluR2 foi mostrada em testes clínicoscomo sendo eficaz para tratar distúrbios da ansiedade. Além disso, ativar mGluR2 em vários modelos animais mostrou ser eficaz, dessa maneira representando uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento de esquizofrenia, epilepsia, dependência de drogas / vício, doença de Parkinson, dor, distúrbios do sono e doença de Huntington.
[0008] Até agora, a maioria das ferramentas farmacológicasdisponíveis que alvejam mGluRs são ligantes ortostéricos que ativam diversos membros da família quando eles são análogos estruturais de glutamato.
[0009] Uma nova avenida para desenvolver compostos seletivosatuando em mGluRs é identificar compostos que atuam através de mecanismos alostéricos, modulando o receptor através da ligação para um sítio diferente do sítio de ligação ortostérica altamente conservado.
[00010] Moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram recentemente como novas entidades farmacológicas oferecendo essa alternativa atraente. Vários compostos têm sido descritos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 e WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) e WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) descrevem respectivamente fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfonamida e derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos mGluR2. Nenhum dos compostos especificamente descritos para esse fim está estruturalmente relacionado aos compostos da presente invenção.
[00011] Foi demonstrado que tais compostos sozinhos não ativam o receptor. De preferência, eles permitem o receptor produzir uma resposta máxima para uma concentração de glutamato que, sozinha, induz uma resposta mínima. Análise mutacional demonstrou inequivocamente que a ligação de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 não ocorre no sítio ortostérico, mas ao contrário em um sítio alostérico situado dentro de sete regiões de transmembrana do receptor.
[00012] Dados sobre animais estão sugerindo que moduladores alostéricos positivos de mGluR2 têm efeitos em modelos de ansiedade e psicose similares àqueles obtidos com agonistas ortostéricos. Moduladores alostéricos de mGluR2 mostraram ser ativos em estremecimento potencializado por medo, e em modelos de hipertermia induzida por estresse de ansiedade. Além do mais, tais compostos mostraram ser ativos em reversão de cetamina- ou hiperlocomoção induzida por anfetamina, e em reversão de ruptura induzida por anfetamina de inibição pré-pulso de efeito de estremecimento acústico em modelos de esquizofrenia. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271283).
[00013] Estudos recentes em animais revelam que o modulador alostérico positivo seletivo de bifenil-indanona subtipo 2 de receptor de glutamato metabotrópico (BINA) bloqueia um modelo de fármaco alucinogênico de psicose, suportando a estratégia de alvejar receptores de mGluR2 para tratar a disfunção glutamatírgica em esquizofrenia. (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
[00014] Moduladores alostéricos positivos permitem potencializar a resposta do glutamato, mas eles também têm mostrado potencializar a resposta para agonistas de mGluR2 ortostéricos tais como LY379268 ou DCG-IV. Esses dados provêm evidência para ainda outra abordagem terapêutica nova para tratar as doenças neurológicas e psiquiátricas mencionadas acima envolvendo mGluR2, que usariam uma combinação de um modulador alostérico positivo de mGluR2 junto com um agonista ortostérico de mGluR2.
Descrição Detalhada da Invenção
[00015] A presente invenção refere-se aos compostos que têm atividade de modulador de receptor de glutamato metabotrópico 2, os ditos compostos tendo a Fórmula (I)
Figure img0001
e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R1 é 1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila outrifluormetóxi; R2é halo, triflúormetila, C1-3alquila ou ciclopropila; R3é hidrogênio, flúor, hidróxila, hidróxiC1-3alquila, hidróxiC1- 3 alquilóxi, flúorC1-3alquila, flúorC1-3alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída; ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-3 alquila, hidróxiC1-3alquila, poli-haloC1-3alquila , ciano, hidróxila, amino, carboxila, C1-3alquilóxiC1-3alquila, C1-3alquiloxi, poli-haloC1- 3alquilóxi, C1-3alquilcarbonila, mono- e di(C1-3alquil)amino, e morfolinila; ou dois radicais R4vicinais em conjunto formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), - CH=CH-NH- (b), ou - O-CH2-CH2-NH- (c); ou R3e um radical R4na posição orto em conjunto formam um radical bivalente de fórmula - CH2-O- (d), ou -O-CH2- (e); e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00016] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo em que R1é C1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila ou trifluormetóxi; R2é halo, trifluormetila, C1-3alquila ou ciclopropila; R3é hidrogênio, flúor, hidróxila, hidróxiC1-3alquila, hidróxiC1- 3 alquilóxi, flúorC1-3alquila, flúorC1-3alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída, ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo; C1-3 alquila; hidróxiC1-3alquila, poli-haloC1-3alquila; ciano; hidróxi; amino; carboxila; C1-3alquiloxiC1-3alquila; C1-3alquiloxi; poli-haloC1- 3alquilóxi; C1-3alquilcarbonila; mono- e di(C1-3alquil)amino, e morfolinila; ou dois radicais R4vicinais em conjunto formam um radical bivalente de fórmula -N=CH-NH- (a), -CH=CH-NH- (b), ou -O-CH2-CH2-NH- (c); e os sais e solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
[00017] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que R1é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila; R2é cloro, bromo, ciclopropila ou trifluormetila; R3é hidrogênio, flúor ou ciano; e Ar é fenila não-substituída; ou fenila substituída com halo, trifluormetila, morfolinila ou hidróxiC1-3alquila; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00018] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que R1é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil)metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila; R2é cloro; R3é hidrogênio ou flúor; e Ar é fenila não-substituído; ou fenila substituída com hidróxiC1-3 alquila; ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00019] Em uma modalidade a invenção refere-se ao composto 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H- [1,4']bipiridinil-2'-ona (E1) ou 1'-Butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E2).
[00020] A notação C1-3alquila como um grupo ou parte de um grupo define um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila e 1-metiletila; por exemplo hidróxiC1-3alquila por exemplo define hidróximetila, 2-hidróxietila, 3-hidróxipropila e 1-hidróxi-1-metiletila.
[00021] A notação C1-6alquila como um grupo ou parte de um grupo define o radical de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como metila, etila, 1-propila, 1- metiletila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, 1-pentila, 1-hexila e similares.
[00022] A notação C3-7cicloalquila define um radical dehidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00023] A notação halo ou halogêno como um grupo ou parte de um grupo é genérica para flúor, cloro, bromo, iodo.
[00024] Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos e bases que são não-farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[00025] Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativo que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Os ditos sais podem ser obtidos tratando a forma de base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos halídrico, por exemplo ácido hidroálico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidróxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamoico.
[00026] De modo inverso as ditas formas de sal podem ser convertidas em forma de base livre através do tratamento com uma base apropriada.
[00027] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo prótons acídicos podem também ser convertidos em suas formas de sais de bases não-tóxicas terapeuticamente ativas, através do tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de base apropriados compreendem, por exemplo, sais de amônio, sais alcalinos e sais de metais alcalinoterrosos, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo os sais de benzatina, N-metil -D-glucamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo arginina e lisina.
[00028] De modo inverso, as ditas formas de sais podem ser convertidas em formas de ácido livre através de tratamento com um ácido apropriado.
[00029] O termo solvato compreende as formas de adição de solvente como também os sais das mesmas, em que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são por exemplo hidratos, alcoolatos e similares.
[00030] O termo "formas estereoquimicamente isoméricas"como usado antes aqui no presente define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indicado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. A invenção também abrange cada uma das formas isoméricas individuais dos compostos de Fórmula (I) e seus sais e solvatos, substancialmente livres, isto éassociadas com menos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% dos outros isômeros. Dessa maneira, quando um composto de fórmula (I) é por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S). Centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes em radicais saturados cíclicos (parcialmente) bivalentes podem ter a configuração cis- ou trans-.
[00031] Seguindo as convenções de nomenclatura de CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em um composto, um descritor R ou Sé designado (baseado na regra de sequência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral numerado mais baixo, o centro de referência. A configuração do Segundo centro estereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade contrária. Por exemplo, se o centro quiral numerado mais baixo no composto tem uma configuração S e o segundo centro é R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*,S*]. Se "α" e "β"são usados : a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimérico é o sistema de anel tendo o número de anel mais baixo, é arbitrariamente sempre na posição "α " do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogênio em compostos de acordo com a Fórmula (I)) relativa à posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de referência é denominado "α ", se ele está do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se ele está do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
[00032] Na estrutura deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas desse elemento, de ocorrência natural ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Compostos radiorrotulados de Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferivelmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, 11C e 18F.
Preparação
[00033] Os compostos de acordo com a invenção podem geralmente ser preparados por uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida da pessoa versada. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos de síntese.
[00034] Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas uma da outra seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes através da reação com um ácido quiral apropriado. As ditas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados a partir do mesmo por álcali. Uma maneira alternativa de separação de formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente.
A. Preparação dos compostos finais Procedimento experimental 1
[00035] Os compostos de acordo com a Fórmula (I), no caso de R2 sendo halogênio, podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (II) com um reagente de N-halossuccinimida, tais como N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida, de acordo com o esquema de reação (1). Esta reação é realizada em um solvente aprótico adequado e inerte à reação, tal como, por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, agitando a mistura de reação a uma temperatura apropriada, tipicamente a temperatura ambiente, pelo tempo requerido para atingir a conclusão da reação, usualmente 1 hora. No esquema de reação (1), R2é halogênio e todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de Reação 1
Figure img0002
Procedimento experimental 2
[00036] Alternativamente, compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (III) com um intermediário de Fórmula (IV), que podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados através de procedimentos bem- conhecidos de qualquer pessoa versada na técnica, de acordo com o esquema de reação (2). Esta reação é realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II), e um ligante apropriado, tal como por exemplo [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [difenilfosfina] (BINAP), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. No esquema de reação (2), Zaé um grupo apropriado para acoplamento mediado por Pd com aminas, tal como, por exemplo, um halogênio ou triflato. Todas as outras variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 2
Figure img0003
[00037] Tais intermediários de Fórmula (II) e Fórmula (III) podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação (3) a (11) (ver abaixo). As transformações de grupos funcionais diferentes presentes nos compostos finais, em outros grupos funcionais de acordo com a Fórmula (I), podem ser realizadas através de métodos de síntese bem- conhecidos pela persoa versada na técnica.
[00038] Adicionalmente, compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados por uma pessoa versada usando os procedimentos conhecidos na técnica através de modificações adicionais de compostos de Fórmula (I): - Alquilação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um agente alquilante apropriado tal como por exemplo 2-fluoretil tosilato sob condições térmicas usando uma base apropriada tal como por exemplo hidreto de sódio, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo 1,2-dimetoxietano ou dimetilformamida. - Fluorinação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um agente de fluorinação apropriado, tal como por exemplo trifluoreto de (dietilamino)enxofre. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante, por exemplo, 0,5 a 12 horas. - Reação de compostos de Fórmula (I) que contêm em sua estrutura um ou mais substituintes de hidróxi com um derivado de álcool usando um sistema de acoplamento apropriado tal como, por exemplo, di-terc-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina sob condições térmicas.
B. Preparação dos intermediários Procedimento experimental 3
[00039] Intermediários de Fórmula (II) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (V) com um intermediário de Fórmula (IV) de acordo com o esquema de reação (3). Essa reação é realizada em um solvente inerte à reação apropraido tal como, por exemplo, tolueno, na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, um catalisador baseado em metal, especificamente um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio(II) , e um ligante apropriado, tal como por exemplo [1,1'- binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (BINAP), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. No esquema de reação (3), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 3
Figure img0004
Procedimento experimental 4
[00040] Intermediários das Fórmulas (III-a) e (III-b) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VI), em que Y é H ou R2(como definido na Fórmula I), com um agente halogenante tal como, por exemplo, oxibrometo de fósforo. Essa reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, em uma temperatura moderadamente elevada tal como, por exemplo, 110°C, por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo 1 hora. No esquema de reação (4), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 4
Figure img0005
Procedimento experimental 5
[00041] Intermediários de Fórmula (III-c) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VI-a) com um anidrido tríflico (também chamado anidrido de trifluorometanossulfônico). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado tasl como, por exemplo, diclorometano, na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina em uma temperatura baixa tal como, por exemplo, -78°C. No esquema de reação (5), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I). Esquema de reação 5
Figure img0006
Procedimento experimental 6
[00042] Intermediários de Fórmula (VI) podem ser preparados por hidrogenólise de intermediários de Fórmula (VII-a, VII-b ou VII-c), em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, etanol, na presença de um catalisador tal como, por exemplo, 10 % de paládio em carbono ativado, por um período de tempo que garante a conclusão da reação, tipicamente à temperatura ambiente e 1 atmosfera de hidrogênio por 2 horas. No esquema de reação (6), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 6
Figure img0007
Procedimento experimental 7
[00043] Alternativamente, intermediários de Fórmula (VI), em que Y= halogênio, podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-d) em uma mistura de ácido acético e ácido bromídrico, e aquecendo a mistura a uma temperatura e pelo tempo requerido para permitir a conclusão da reação, tipicamente a 130°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. No esquema de reação (7), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 7
Figure img0008
Procedimento experimental 8
[00044] Intermediários de Fórmula (VII-a) podem ser preparados através de procedimentos conhecidos na técnica reagindo 4-benzilóxi- 1H-piridin-2-ona comercialmente disponível com um agente de aquilação comercialmente disponível de Fórmula (VIII), em que Zbé um grupo de partida apropriado, usando uma base tal como, por exemplo, K2CO3, e, opcionalmente um sal de iodina tal como, por exemplo, KI, em um solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrila ou DMF, em uma temperatura moderadamente alta tal como, por exemplo, 80 a 120°C, por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo 16 horas. No esquema de reação (8), a variável R1é definida como na Fórmula (I) e Zbé um grupo de partida apropriado tal como, por exemplo, halogênio. Esquema de reação 8
Figure img0009
Procedimento experimental 9
[00045] Intermediários de Fórmula (VII-b) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-e), em que Y é iodina, com 2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato de metila comercialmente disponível, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, na presença de um sal de cobre apropriado tal como iodeto de cobre(I), aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 100°C por 5 horas. No esquema de reação (9), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 9
Figure img0010
Procedimento experimental 10
[00046] Intermediários de Fórmula (VII-d) podem ser preparadosreagindo um intermediário de Fórmula (VII-a) com um N- halossuccinimida comercialmente disponível, tal como N-cloro-(NCS), N- bromo- (NBS) ou N-iodossuccinimida (NIS), em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, DMF, diclorometano ou ácido acético, tipicamente a temperatura ambiente por 1 a 24 horas. No esquema de reação (10), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 10
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Procedimento experimental 11
[00047] Intermediários de Fórmula (VII-c) podem ser preparados reagindo um intermediário de Fórmula (VII-d) com um derivado de ácido C1-3alquila- ou ciclopropil-borônico, tal como ácido ciclopropil- borônico ou ácido metil- borônico, em um solvente inerte à reação apropriado tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de um complexo de catalisador de paládio apropriado tal como, por exemplo, complexo de [1,1’-bi(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) - DCM, e na presença de uma base apropriada tal como hidrogeniocarbonato de sódio, aquecendo por um período de tempo apropriado que permite a conclusão da reação, por exemplo a 175°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. No esquema de reação (11), a variável R1é definida como na Fórmula (I). Esquema de reação 11
Figure img0012
Procedimento experimental 12
[00048] Intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados pela desproteção de piperidina nitrogênio em um intermediário de fórmula (IX) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de piperidina, tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (12). No esquema de reação (12), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I). Esquema de reação (12)
Figure img0013
Procedimento experimental 13
[00049] Intermediários de fórmula (IV-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (X) aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (13). No esquema de reação (13), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (13)
Figure img0014
Procedimento experimental 14
[00050] Intermediários de fórmula (IX-a) podem ser preparados por hidrogenação de um intermediário de fórmula (XI) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc- butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, aplicando os procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (14). No esquema de reação (14), Ar é definido como na Fórmula (I). Esquema de reação (14)
Figure img0015
Procedimento experimental 15
[00051] Intermediários de fórmula (X) podem ser preparados pela desproteção do nitrogênio de tetra-hidropiridina em um intermediário de fórmula (XI) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila,benzila e metila, aplicando procedimentos conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (15). No esquema de reação (15), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (15)
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Procedimento experimental 16
[00052] Intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (XIII) de acordo com o esquema de reação (16). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, ou misturas de solventes inertes tal como, por exemplo, 1,4-dioxano/DMF, na presença de uma base apropriada, tal como, por exemplo, NaHCO3 ou Na2CO3 aquoso, um catalisador apropriado, tal como por exemplo um catalisador complexo Pd- tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, sob condições térmicas tal como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação a 150°C sob irradiação de micro-ondas, durante, por exemplo, 10 minutos. No esquema de reação (16), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I); Zcé um grupo apropriado para acoplamento mediado por Pd com ácido borônico ou ésteres borônicos, tais como, por exemplo, um halo ou triflato; L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio de um derivado de tetra-hidropiridina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila e R4 e R5 são hidrogênio ou C1-4alquila, ou podem estar em conjunto para formar por exemplo um radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-. Esquema de reação (16)
Figure img0017
Procedimento experimental 17
[00053] Intermediários de fórmula (IV) em que R3 representa flúor ou C1-3 alquila substituída por flúor, o dito R3 sendo representado por -LI- F em que L1 representa C1-3alquila ou uma ligação covalente, e os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-b), podem ser preparados pelos procedimentos conhecidos na técnica reagindo um intermediário de fórmula (IX-b) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila,benzilóxicarbonila, benzila e metila, ou um agente de fluorinação apropriado tal como por exemplo trifluoreto de (dietilamino)enxofre resultando em um intermediário de fórmula (IX-c) de acordo com o esquema de reação (17) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, diclorometano. A reação pode ser realizada sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante por exemplo 0,5 a 12 horas. O intermediário de fórmula (IX-c) resultante pode depois ser transformado de acordo com o esquema de reação (17) etapa (b), em um intermediário de Fórmula (IV-b) através da desproteção do nitrogênio de piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica, tais como por exemplo aqueles descritos no procedimento experimental 15 aqui no presente acima. No esquema de reação (17),Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (17)
Figure img0018
Procedimento experimental 18
[00054] Intermediários de fórmula (IV) em que R3 representa C1-3 alquilóxi substituído com flúor, o dito C1-3alquiloxi sendo representado por Q, o dito R3 sendo representado por -Q-F, e os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-d), podem ser preparados pelos procedimentos conhecidos reagindo um intermediário substituído por hidróxila de fórmula (IX-d) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, com um agente de fluorinação apropriado tal como trifluoreto de (dietilamino)enxofre, resultante de um intermediário de fórmula (IX-e) de acordo com o esquema de reação (18) etapa (a). A reação pode ser realizada em um solvente inerte à reação apropriado, tal como, por exemplo, diclorometano, sob uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo, uma temperatura variando de -78°C a 30°C durante por exemplo 0,5 a 12 horas. O intermediário de Fórmula (IX-e) pode depois ser transformado de acordo com o esquema de reação (18) etapa (b) em um intermediário de Fórmula (IV-d) através de desproteção do nitrogênio de piperidina aplicando procedimentos conhecidos na técnica, tais como por exemplo aqueles descritos no procedimento experimental 17 aqui acima. No esquema de reação (18), Ar é definido como na fórmula (I). Esquema de reação (18)
Figure img0019
Procedimento experimental 19
[00055] Intermediários de fórmula (IX-b) em que L1 representa CH2, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IX-f), podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XIV) em que L é um grupo de proteção apropriado para o átomo de nitrogênio da porção de piperidina, tal como por exemplo terc-butoxicarbonila, etoxicarbonila, benzilóxicarbonila, benzila e metila, com um agente de redução apropriado, tal como por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, de acordo com o esquema de reação (19). A reação pode ser realizada em um solvente apropriado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano, em uma temperatura moderadamente baixa tal como, por exemplo de -20°C. No esquema de reação (19) Ar é definido como na fórmula (I) Esquema de reação (19)
Figure img0020
Procedimento experimental 19
[00056] Os materiais de partida de acordo com as Fórmulas (VIII), (IX-b), (IX-d), (XII), (XIII) e XIV estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica.
Farmacologia
[00057] Os compostos providos nesta invenção são moduladores alostéricos positivos de receptoes de glutamato metabotrópico, em particular eles são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção não parecem ligar para o sítio de reconhecimento de glutamato, o sítio de ligante ortostérico, mas ao contrário para um sítio alostérico dentro da região de sete transmembranas do receptor. Na presença de glutamato ou de um agonista de mGluR2, os compostos desta invenção aumentam a resposta de mGluR2. Espera-se que os compostos providos nesta invenção tenham seu efeito em mGluR2 em virtude de sua capacidade de aumentar a resposta de tais receptores para glutamato ou agonistas de mGluR2, aumentando a resposta do receptor. Por isso, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a presente invenção para uso como um remédio, como também para o uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar ou prevenir, em particular tratar, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo.
[00058] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção da qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
[00059] Onde está dito que a invenção se relaciona ao uso de um composto ou uma composição de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para por exemplo o tratamento de um mamífero, entende-se que tal uso deve ser interpretado em certas jurisdições como um método de, por exemplo, tratamento de um mamífero, compreendendo administrar para um mamífero com necessidade de tal tratamento, por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
[00060] Em particular, os distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato, incluem uma ou mais das condições ou doenças a seguir: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como, por exemplo, déficits cerebrais subseqüentes à cirurgia de marcapasso e enxerto cardíaco, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma de medula espinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesão neuronal hipoglicêmica, demência (incluindo demência induzida por AIDS), doença de Alzheimer, Coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson idiopática e induzida por drogas, espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça por enxaqueca), incontinência urinária, tolerância à substância, retirada de substâncias (incluindo substâncias tais como, por exemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos etc.), psicoses, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio compulsivo- obssessivo), distúrbios do humor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, tinidos, degeneração macular do olho, êmese (vômitos), edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crônicos, dor grave, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), déficit de atenção / distúrbio de hiperatividade, e distúrbio do conduto.
[00061] Em particular, a condição ou doença é um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúbios da ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados a substâncias, distúrbios da alimentação, distúrbios de humor, enxaqueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
[00062] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), distúrbio compulsivo- obsessivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
[00063] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio relativo a uma ilusão, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
[00064] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade compulsiva-obssessiva e distúrbio esquizoide, esquizotípico.
[00065] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado a substância selecionada do grupo de abuso de álcool, depedência de álcool, retirada do álcool, delírio devido à retirada do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool, dependência de anfetamina, retirada de anfetamina, dependência de cocaína, retirada da cocaína, dependência de nicotina, retirada de nicotina, dependência opioide e retirada opioide.
[00066] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
[00067] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo maior e distúrbio de humor induzido por substância.
[00068] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éenxaqueca.
[00069] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éepilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não-convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua, e outras formas de epilepsia.
[00070] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éum distúrbio de hiperatividade / déficit de atenção.
[00071] Preferivelmente, o distúrbio do sistema nervoso central éum distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistindo induzido por substância, demência, demência devido à doença de HIV, demência devido à doença de Huntington, demencia devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e comprometimento cognitivo brando.
[00072] Dos distúrbios mencionados acima, o tratamento de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão, e epilepsia são de particular importância.
[00073] No presente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Distúrbios (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Americana (American Psychiatric Association) provê uma ferramenta de diagnóstico para a identificação dos distúrbios descritos aqui no presente. A pessoa versada na técnica reconhecerá que nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios neurológicos e psiquiátricos descritos aqui no presente existem, e que estes evoluem com os progressos médico e científico.
[00074] Por causa de tais moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentar a resposta de mGluR2 para glutamato, é uma vantagem que os presentes métodos utilizem glutamato endógeno.
[00075] Por causa dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta de mGluR2 para agonistas, entende-se que a presente invenção se estende para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção de glutamato, administrando uma quantidade eficaz de um modulador alostérico positivo de mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), em combinação com um agonista de mGluR2.
[00076] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoramento ou redução de riscos de doenças ou condições para as quais compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, em que a combinação dos fármacos juntos é mais segura, ou mais eficaz, do que qualquer fármaco sozinho.
Composições farmacêuticas
[00077] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, um solvato do mesmo ou uma forma do mesmo estereoquimicamente isomérica.
[00078] Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, os solvatos e as formas dos mesmos estereoquimicamente isoméricas, ou qualquer subgrupo oucombinação do mesmo pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para sistemicamente administrar fármacos.
[00079] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal, como o ingrediente ativo é combinada em admistura íntima com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o veículo ou diluente pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulin, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes disintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas ecomprimidos. Por causa da facilidade de administração, aadministração oral é preferida, e comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de glicose e salina. Supensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também estão incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de intensificação da penetração e/ou um agente umidificante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração para a pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, com um unguento.
[00080] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas acima em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária como usado aqui no presente refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos ou estriados), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e segregados múltiplos dos mesmos.
[00081] A dosagem e frequência de administração exata dependem do composto particular de fórmula (I) usado, a condição particular que está sendo tratada, a gravidade da condição que está sendo tratada, a idade, o peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular como também outra medicação que o indivíduo pode estar tomando, como é bem-conhecido daqueles versados na técnica. Além do mais, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos da invenção do momento.
[00082] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de 0,05 a 99 % em peso, preferivelmente de 0,1 a 70 % em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 50 % em peso do ingrediente ativo, e de 1 a 99,95 % em peso, preferivelmente de 30 a 99,9 % em peso, mais preferivelmente de 50 a 99,9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo baseadas no peso total da composição.
[00083] Como já mencionado, a invenção também se refere à composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoramento, ou redução de risco de doenças ou condições para as quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade como também para o uso de tal composição para a preparação de um medicamento. A presente invenção também se refere à combinação de um composto de acordo com a presente invenção e um agonista ortostérico de mGluR2. A presente invenção também se refere a tal combinação para uso de um remédio. A presente invenção também se refere a um produto compreendendo (a) um composto de acordo com a presente invenção, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e (b) um agonista ortostérico de mGluR2, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos de mGluR2 positivo. Os fármacos diferentes de tal combinação ou produto podem ser combinados em uma única preparação junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou eles podem cada um estar presente em uma preparação separada junto com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00084] Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar, mas não limitar, o escopo da presente invenção.
Química
[00085] Diversos métodos para preparar os compostos destainvenção são ilustrados nos Exemplos a seguir. A menos que observado de outra maneira, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.
[00086] Daqui em diante, "THF" significa tetra-hidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etila; "DCM" significa diclorometano; "DME" significa 1,2-dimetoxietano; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa di-isopropiléter; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]- 2,2'-diilbis[difenilfosfina]; "DBU" significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; Xantfos significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis[difenilfosfina]; MeOH significa metanol; "q.s." significa quantum sufficit; "M.P." significa ponto de fusão;
[00087] Reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em um reator de modo único: reator de micro-ondas Initiator®Sixty EXP (Biotage AB), ou em um reator de multimodos: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). Descrição 14-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D1)
Figure img0021
[00088] Bromometil-ciclopropano (3,68 g, 27,33 mmols) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmols) foram adicionados a uma solução de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmols) em acetonitrila (200 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada através de terra de diatomácea e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi depois triturado com dietiléter para render D1 (6,32 g, 98 %) puro como um sólido branco. Descrição 2 1 -Ciclopropilmetil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D2)
Figure img0022
[00089] Uma mistura de intermediário D1 (2,0 g, 7,83 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado em etanol (300 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por duas horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D2 (1,3 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 3 4-Bromo-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D3)
Figure img0023
[00090] Oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D2 (1,42 g, 8,6 mmols) em DMF (140 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D3 (1,82 g, 93 %). Descrição 7 4-Bromo-1-(3-metilbutil)- 1H-piridin-2-ona (D7)
Figure img0024
[00091] O intermediário D7 foi preparado seguindo o mesmo procedimento implementado para a síntese de D3, usando 4-hidróxi-1- (3-metilbutil)-1H-piridin-2-ona como material de partida, que foi preparado pelo mesmo método usado para a síntese de intermediário D2, através da reação de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona com 1-bromo-3- metilbutano. Descrição 4 4-Benzilóxi-1-butil- 1H-piridin-2-ona (D4)
Figure img0025
[00092] 1-Bromobutano (3,75 g, 27,33 mmols) e carbonato de potássio (10,3 g, 74,52 mmols) foram adicionados a uma solução de 4- benzilóxi-1H-piridin-2-ona (5,0 g, 24,84 mmols) em acetonitrila (200 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada através de terra de diatomácea e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi depois triturado com dietiléter para render D4 (6,26 g, 98 %) puro como um sólido branco. Descrição 5 1-Butil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D5)
Figure img0026
[00093] Uma mistura do intermediário D4 (2,01 g, 7,83 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado em etanol (300 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por duas horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D5 (1,3 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 6 4-Bromo-1-butil- 1H-piridin-2-ona (D6)
Figure img0027
[00094] Oxibrometo de fósforo (5,4 g, 18,9 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D5 (1,44 g, 8,6 mmols) em DMF (140 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo, a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D6 (1,82 g, 93 %). Descrição 8 1-Butil-3-cloro-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D8)
Figure img0028
[00095] N-Clorossuccinimida (1,6 g, 11,96 mmols) foi adicionada auma solução de intermediário D5 (2,0 g, 11,96 mmols) em DMF (30 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois ela foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5% de metanol / DCM como eluente) para render o intermediário D8 (2,0 g, 83 %). Descrição 9 éster de ácido 1-butil-3-cloro-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il triflúor-metanossulfônico (D9)
Figure img0029
[00096] Piridina (1,60 ml, 19,8 mmols) foi adicionada a uma solução resfriada (- 78 °C) de intermediário D8 (2,0 g, 9,92 mmols) em DCM (80 ml). A solução resultante foi agitada por 10 minutos depois do que anidrido trifluorometanossulfônico (1,90 ml, 10,9 mmols) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada a -78°C por 3 horas. Depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e foi resfriada pela adição de cloreto de amônio saturado aquoso. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo, rendimento intermediário D9 (3,31 g, 100 %) como um bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 104-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil-3-iodo- 1H-piridin-2-ona (D10)
Figure img0030
[00097] N-Iodossuccinimida (2,64 g, 11,74 mmols) foi adicionada auma solução de intermediário D1 (3,0 g, 11,74 mmols) em ácido acético (40 ml). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois do que ela foi concentrada in vacuo, purificada por cromatografia rápida (sílica-gel; 0-3% de metanol / DCM como eluente) e finalmente recristalizada a partir de dietil éter render o intermediário D10 (4,12 g, 92 %) como um sólido. Descrição 11 4-Benzilóxi-1-ciclopropilmetil-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D11)
Figure img0031
[00098] 2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acetato de metila (0,67 ml,mmols) e intermediário D10 (1,0 g, 2,63 mmols) foram adicionados a solução de iodeto de cobre(I) (0,99 g, 5,24 mmols) em DMF (30 ml). A mistura foi depois aquecida a 100°C por 5 horas, depois do que ela foi filtrada, através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente) para render o intermediário D11 (0,76 g, 89 %). Descrição 12 1-Ciclopropilmetil-4-hidróxi-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D12)
Figure img0032
[00099] Uma mistura de intermediário D11 (2,0 g, 6,19 mmols),uma quantidade catalítica de 10% de paládio em carbono ativado e etanol (60 ml) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário bruto D12 (1,45 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 13 4-Bromo-1-ciclopropilmetil-3-trifluormetil- 1H-piridin-2-ona (D13)
Figure img0033
[000100] Oxibrometo de fósforo (7,03 g, 24,5 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D12 (2,60 g, 11,1 mmols) em DMF (50 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Depois de resfriar em um banho de gelo a solução foi particionada entre água e EtOAc. Depois de três extrações com EtOAc, as frações orgânicascombinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D13 (1,38 g, 42 %). Descrição 14 4-Benzilóxi-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D14)
Figure img0034
[000101] 1-Bromometil-4-trifluormetoxibenzeno (3,32 g, 13,04 mmols) e carbonato de potássio (3,51 g, 25,46 mmols) foram adicionados a uma mistura de 4-benzilóxi-1H-piridin-2-ona (2,5 g, 12,42 mmols) em acetonitrila (10 ml). A mistura da reação foi aquecida em temperatura de refluxo por 24 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente, ela foi filtrada através de terra diatomácea, os resíduos sólidos foram lavados com metanol e os extratos orgânicos combinados foram evaporados in vacuo. O resíduo bruto assim obtido foi precipitado com DIPE para render o intermediário D14 (4,5 g, 96%) como um sólido branco. Descrição 15 4-Benzilóxi-3-cloro-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D15)
Figure img0035
[000102] N-Clorossuccinimida (1,68 g, 12,61 mmols) foi adicionada a uma solução de intermediário D14 (4,31 g, 11,47 mmols) em DMF (30 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo sólido foi lavado com água (4 x 25 ml). O sólido bruto foi lavado com DIPE para render o intermediário D15 (4,5 g, 95 %) como um sólido branco. Descrição 163-Cloro-4-hidróxi-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D16)
Figure img0036
[000103] Ácido bromídrico (0,1 ml) foi adicionado a uma mistura de intermediário D15 (4,5 g, 10,98 mmols) em ácido acético (20 ml). A solução foi aquecida a 130°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 até a solução alcançar um pH de aproximadamente 8. O sólido branco que precipitou foi coletado por filtragem e lavado com DIPE resfriado para render o intermediário D16 (1,1 g, 31 %). Descrição 17 4-Bromo-3-cloro-1-(4-trifluormetoxi-benzil)- 1H-piridin-2-ona (D17)
Figure img0037
[000104] Oxibrometo de fósforo (1,05 g, 3,75 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário D16 (1,0 g, 3,13 mmols) em DMF (5 ml) e a mistura foi aquecida a 115°C por 4 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada aquosa de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM (3 x 5 ml), as frações orgânicas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; dietil éter como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D17 (0,21 g, 18 %) como um óleo amarelo Descrição 18 1'-Ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4']bipiridinil-2‘- ona (D18
Figure img0038
)
[000105] 4-Fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmols), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmols) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol) foram adicionados a uma solução de intermediário D3 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, depois do que ela foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (5 ml) e depois extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol/DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D18 (0,33 g, 78 %). Descrição 19 1'-Butil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (D19)
Figure img0039
[000106] 4-Fenilpiperidina (0,45 g, 2,78 mmols), acetato de paládio(II) (0,016 g, 0,069 mmol), terc-butóxido de sódio (0,34 g, 3,5 mmols) e BINAP (0,065 g, 0,104 mmol) foram adiciondos a uma solução de intermediário D6 (0,32 g, 1,39 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, depois do que ela foi resfraida até a temperatura ambiente e depois diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuopara render o intermediário D19 (0,38 g, 89 %). Descrição 20 1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexahidro-2H-[ 1,4'] bipiridinil- 4-carbonitrila (D20) JNJ-38818468
Figure img0040
[000107] Cloreto de 4-Ciano-4-fenilpiperidina (0,314 g, 1,41 mmol), acetato de paládio(II) (0,013 g, 0,059 mmol) terc-butóxido de sódio (0,347 g, 3,54 mmols) e BINAP (0,051 g, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário D3 (0,27 g, 1,18 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura da reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado. Depois de resfriar até a temperatura ambiente a mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7M) / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D20 (0,35 g, 87 %) como um óleo amarelo-claro. Descrição 21 Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-fenilpiperidina-1-carboxílico ÍD2D
Figure img0041
[000108] 2-bromobenzoato de metila (1,816 ml, 12,936 mmols) [CAS 610-94-6] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra-hidro-4- (4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (4 g, 12,936 mmols) [CAS 375853-82-0] (síntese descrita em WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (28 ml) e uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (24 ml). A solução resultante foi desgaseificada usando um fluxo de nitrogênio e Pd(PPh3)4 (0,747 g, 0,647 mmol) foi adicionado a essa solução. A reação foi depois submetida ao micro-ondas em um tubo vedado a 140°C por 5 minutos. A mistura resfriada resultante da reação foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de um forro de terra de diatomácea. O filtrado foi coletado, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. A mistura bruta da reação foi depois purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D21 (4,04 g, 98 %). Descrição 22 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Flúor-4-metoxicarbonil-fenil)-3,6-di-hidro- 2H-piridina -1-carboxílico (D22)
Figure img0042
[000109] 4-bromo-3-fluorbenzoato de metila (2,261 g, 9,702 mmols) [CAS 849758-12-9] foi adicionado a uma solução de 1,2,3,6-tetra- hidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (3 g, 9,702 mmols) [CAS 375853-82-0] (síntese descrita em WO 2004072025 A2 20040826) em 1,4-dioxano (21 ml) e uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (18 ml). A solução resultante foi desgaseificada usando um fluxo de nitrogênio e Pd(PPh3)4 (0,561 g, 0,485 mmol) foi adicionado a essa solução. A reação foi depois submetida ao micro-ondas em um tubo vedado a 150°C por 5 minutos. A mistura da reação resfriada resultante foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de um forro de terra de diatomácea. O filtrado foi coletado, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. A mistura bruta da reação foi depois purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM a DCM/EtOAc até 6% como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D22 (2,107 g, 65 %). Descrição 23 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Flúor-4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina- 1-carboxílico (D23)
Figure img0043
[000110] Uma solução do intermediário D22 (2,81 g, 8,379 mmols) em metanol (120 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente na presença de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,588 g) até que a reação estivesse completa. os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar D23 (2,73 g, 97 %). Descrição 24 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-Flúor-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]- piperidina -1-carboxílico (D24)
Figure img0044
[000111] Uma solução de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno/THF (17,339 ml, 24,274 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) do intermediário D23 (2,73 g, 8,091 mmols) em dietil éter (150 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi a seguir agitada a 50°C por 2 horas. Após o resfriamento em banho de gelo, a mistura foi extinta cuidadosamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir foi extraída com EtoAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2So4) e o solvente evaporado in vacuo para render D24 (3,16 g, 100 %). Descrição 25 2-(3-Flúor-4-piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D25)
Figure img0045
[000112] Uma mistura do intermediário D24 (3,067 g, 7,852 mmols) e KOH (2,54 g, 45,268 mmols) em álcool isopropílico (13,5 ml) e água (27 ml) foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 60 minutos. A mistura de reação resfriada resultante foi a seguir diluída com água e salmoura e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi tratado com diclorometano dando origem a um sólido que foi filtrado para render 1,03 g do intermediário D25. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo assim obtido foi aseguir purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/(solução de NH3 a 7N em MeOH) gradiente até 10 % como eluente). Asfrações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render uma segunda batelada de 0,5 g de D25 (quantidade total= 1,53 g, 82 %). P.F.151°C. Descrição 26 Éster terc-butílico de ácido 4-(2-Metoxicarbonil-fenil) -piperidina-1- carboxílico (D26)
Figure img0046
[000113] Uma solução do intermediário D21 (4,04 g, 12,729 mmols) em metanol (120 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente na presença de paládio a 10% sobre carvão ativado (0,846 g) até que a reação estivesse completa. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar D26 como um sólido branco (3,67 g, 90 %). Descrição 27 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1-Hidróxi-1-metil-etil) -fenil]-piperidina- 1-carboxílico (D27)
Figure img0047
[000114] Uma solução de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno/THF (17,443 ml, 24,421 mmols) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) do intermediário D26 (2,6 g, 8,14 mmols) em dietil éter (150 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 45°C por 2 horas. Após o resfriamento em um banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo para render D27 (2,77 g, 69 %). Descrição 28 2-(2-Piperidin-4-il-fenil)-propan-2-ol (D28)
Figure img0048
[000115] Uma mistura de intermediário D27 (2,77 g, 5,636 mmols) e KOH (2,43 g, 43,357 mmols) em álcool isopropílico (13,5 ml) e água (27 ml) foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 60 minutos. A mistura de reação resfriada resultante foi a seguir MeOH) gradiente até 10 % como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render uma segunda batelada de 0,306 g de intermediário D28 (quantidade total = 1,04 g, 84 %). P.F. 219,5°C. Descrição 29 Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-fenilpiperidina-1-carboxílico(D29)
Figure img0049
[000116] Dicarbonato de di-terc-butila (2,95 g, 13,53 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-fenilpiperidina (2 g, 11,28 mmols) em DCM (50 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido in vacuo, produzindo o intermediário desejado D29 (3,12 g, 100 %) como um produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 30 Éster terc-butílico de ácido 4-flúor-4-fenilpiperidin-1-carboxílico (D30)
Figure img0050
[000117] Uma solução de (dietilamino) trifluoreto de enxofre (0,74 ml, 5,67 mmols) em DCM seco (q.s.) foi adicionada a (-78°C) uma solução de D29 resfriada (1,5 g, 5,4 mmols) em DCM seco (30 ml) sob atmosfera de N2. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (90 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir a camada orgânica foi separada. Após isto, ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,2 g, 1,18 mmol) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, H2O e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo produzindo o intermediário desejado D30 (1,48 g, 98 %) como um produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Descrição 31Cloridrato de 4-flúor-4-fenilpiperidina (D31)
Figure img0051
[000118] D30 (1,48 g, 5,29 mmols) foi dissolvido em HCl a 4N emdioxano. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido. O produto bruto foi triturado com dietil éter e seco in vacuo para produzir o intermediário desejado D31 (1,10 g, 97 %) como um cloro-hidrato que foi usado sem purificação adicional Descrição 32 1'-Butil-4-flúor-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2-ona (D32)
Figure img0052
[000119] D31 (0,2 g, 0,94 mmol), acetato de paládio (II) (0,009 g,0,04 mmol) terc-butóxido de sódio (0,25 g, 2,58 mmols) e BINAP (0,037 g, 0,06 mmol) foram adicionados à solução agitada de intermediário D6 (0,20 g, 0,86 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7N) / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D32 (0,21 g, 87 %) como um óleo amarelo pálido. Descrição 33 4-Benzilóxi-3-bromo-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D33)
Figure img0053
[000120] Uma solução do intermediário D1 (3,0 g, 11,7 mmols) e N- bromossuccinimida (2,09 g, 11,7 mmols) em DCM (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo rendendo D33 (3,56 g, 91%). Descrição 34 4-Benzilóxi-3-ciclopropil-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D34)
Figure img0054
[000121] NaHCO3 (1,0 g, excesso), ácido ciclopropilborônico (0,74 g, 8,93 mmols), carbonato de potássio (1,23 g, 8,93 mmols) e complexo de [1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) - DCM (0,36 g, 0,45 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D10 (1,0 g, 2,98 mmols) em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura rsultante foi aquecida a 175°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas, após o que ela foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo rendendo D34 (0,6 g, 69 %). Descrição 35 3-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-4-hidróxi- 1H-piridin-2-ona (D35)
Figure img0055
[000122] Uma mistura de intermediário D34 (1,0 g, 3,38 mmols) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carvão ativado em etanol (150 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea e o solvente foi evaporado in vacuo para render o intermediário D35 (0,69 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional Descrição 36 4-Bromo-3-ciclopropil-1-ciclopropilmetil- 1H-piridin-2-ona (D36)
Figure img0056
[000123] Oxibrometo de fósforo (2,4 g, 8,28 mmols) foi adicionado a uma solução do intermediário D35 (0,85 g, 4,14 mmols) em DMF (60 ml), e a mistura foi aquecida a 110°C por 1 hora. Após o resfriamento em um banho de gelo, a solução foi dividida entre água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml), as frações orgânicas combinadas foram secas (-a2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o intermediário D36 (0,99 g, 89 %). Descrição 37 Ácido 4-(1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H-[1,4'1bipiridinil-4-il) -benzoico (D37)
Figure img0057
[0001241 Éster metílico de ácido 4-Piperidin-4-ilbenzoico (0,40 g, 1,81 mmol), acetato de paládio (II) (0,015 g, 0,069 mmol), terc- butóxido de sódio (0,34 g, 3,44 mmols) e BI-AP (0,06 g, 0,096 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de intermediário D3 (0,31 g, 1,37 mmol) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e a seguir filtrado através de terra de diatomácea, após o que o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi tratado com uma mistura de DCM / metanol e a seguir filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura in vacuo para render o produto bruto D37 (0,48 g, 100 %) que foi usado sem purificação adicional. Descrição 38 Éster metílico de ácido 4-(1'-Ciclopropilmetil-2'-oxo-3,4,5,6,1',2'-hexa- hidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-il) -benzoico (D38)
Figure img0058
[000125] Uma mistura de intermediário D37 (0,43 g, 1,23 mmol), DBU (0,18 g, 1,23 mmol), carbonato de dimetila (4,5 ml, excesso, 93 mmols), e acetonitrila (5 ml) foi aquecida a 160°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi diluída com água e EtOAc foi adicionado, após o que a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D38 (0,19 g, 38 %). Descrição 39 1'-Ciclopropilmetil-4-[4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H- [1,4'] bipiridinil-2'-ona (D39)
Figure img0059
[000126] Uma solução a 1,4 M de brometo de metilmagnésio em tolueno/THF(1,12 ml, 1,57 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução resfriada (0 °C) de intermediário D38 (0,19 g, 0,52 mmol) em THF (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 45°C por 2 horas. Após o resfriamento em um banho de gelo, a mistura foi cuidadosamente extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a seguir foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D39 (0,077 g, 40 %) como um óleo. Exemplo 1 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E1)
Figure img0060
[000127] Uma solução do intermediário D18 (0,2 g, 0,65 mmol) e N- clorossuccinimida (0,09 g, 0,65 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 03 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuoe o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E1 (0,10 g, 47 %) como um sólido branco.
[000128] Ponto de fusão: 170,8°C.1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,35 - 0,42 (m, 2 H), 0,57 - 0,64 (m, 2 H), 1,19 - 1,33 (m, 1 H), 1,85 - 2,00 (m, 4 H), 2,64 - 2,76 (m, 1 H), 2,85 - 2,99 (m, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 4 H), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 4 H), 7,29 - 7,38 (m, 2 H). Exemplo 2 1'-Butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E2)
Figure img0061
[000129] Uma solução do intermediário D19 (0,43 g, 1,40 mmol) e N- clorossuccinimida (0,19 g, 1,40 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo e, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 03 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuoe, o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E2 (0,39 g, 82 %) como um sólido branco.
[000130] Ponto de fusão: 149,4°C.1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,31 - 1,42 (m, 2 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 H), 1,85 - 1,98 (m, 4 H), 2,64 - 2,73 (m, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 2 H), 3,82 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H). Exemplo 3 3'-Bromo-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1 H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E3)
Figure img0062
[000131] N-Bromossuccinimida (0,145 g, 0,82 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário D18 (0,25 g, 0,82 mmol) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, o solvente foi evaporado in vacuo e, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-3 % de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E3 (0,20 g, 64 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 150°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,34 - 0,40 (m, 2 H), 0,44 - 0,50 (m, 2 H), 1,16 - 1,26 (m, 1 H), 1,77 (qd, J=12,38, 3,61 Hz, 2 H), 1,88 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 2,91 (br t, J=11,9 Hz, 2 H) 3,69 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,74 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,21 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 4 H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1 H). Exemplo 4 1'-Ciclopropilmetil-4-fenil-3'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H- [1,4'] bipiridinil-2-ona (E4)
Figure img0063
[000132] 4-Fenilpiperidina (0,33 g, 2,02 mmols), acetato de paládio (II) (0,012 g, 0,05 mmol), terc-butóxido de sódio (0,24 g, 2,52 mmols) e BINAP (0,05 g, 0,08 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D13 (0,3 g, 1,01 mmol) em tolueno (7 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo vedado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente e a seguir ela foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-4% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E4 (0,11 g, 31 %) como um sólido branco.
[000133] Ponto de fusão: 177,2°C.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,33 - 0,38 (m, 2 H), 0,45 - 0,50 (m, 2 H), 1,13 - 1,22 (m, 1 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,84 (br d, J=11,0 Hz, 2 H), 2,72 - 2,80 (m, 1 H), 3,14 (br t, J=12,1 Hz, 2 H), 3,59 (br d, J=13,0 Hz, 2 H), 3,65 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,19 - 7,23 m, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H). Exemplo 5 3'-Cloro-4-fenil-1'-(4-trifluorometoxibenzil) -3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2-ona (E5)
Figure img0064
[000134] Uma mistura de intermediário D17 (0,2 g, 0,52 mmol), 4- fenilpiperidina (0,1 g, 0,62 mmol), acetato de 2-(2'-Di-terc-butilfosfina) bifenilpaládio (II) (0,01 g, 0,026 mmol) e fosfato de potássio (0,23 g, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada a 90°C por 35 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea, e o filtrado foi evaporado até a secura após a lavagem com mais 1,4-dioxano. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; heptano / dietil éter 1:1 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E5 (0,075 g, 31 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 168,6°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,83 - 1,98 (m, 4 H), 2,65 - 2,75 (m, 1 H), 2,89 - 2,98 (m, 2 H), 3,84 (br d, J=12,2 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,06 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,15 - 7,28 (m, 5 H), 7,29 - 7,40 (m, 4 H). Exemplo 6 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-2'-oxo-4-fenil-3,4,5,6,1',2'-hexa-hidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-carbonitrila (E6)
Figure img0065
[000135] Uma solução do intermediário D20 (0,35 g, 1,03 mmol) e N- clorossuccinimida (0,14 g, 1,03 mmol) em DCM (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7N) / DCM como eluente) e ainda purificada por HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E6 (0,17 g, 47 %) como um sólido branco.
[000136] Ponto de fusão: 173,7°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,17 - 0,23 (m, 2 H), 0,26 - 0,33 (m, 2 H), 0,97 - 1,09 (m, 1 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,11 (br d, J=12,9 Hz, 2 H) 2,98 (br t, J=12,4 Hz, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 4 H), 6,14 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,52 (d, J=7,4 Hz, 1 H). Exemplo 7 1'-Butil-3-cloro-4-flúor-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4'] bipiridinil-2-ona (E7)
Figure img0066
[000137] Uma solução do intermediário D32 (0,21 g, 0,66 mmol) e N- clorossuccinimida (0,08 g, 0,66 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Após a adição de mais DCM, a solução foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 10 % de amônia em metanol (7M) / DCM como eluente) e ainda purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E7 (0,065 g, 27 %) como um sólido branco. Ponto de fusão: 136,7°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,21 - 1,32 (m, 2 H), 1,54 - 1,64 (m, 2 H), 2,03 (t, J=11,8 Hz, 2 H), 2,16 (td, J=13,9, 4,6 Hz, 1 H), 2,26 (td, J=13,6, 4,6 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J=12,3, 11,1 Hz, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,87 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 6,26 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 7,45 - 7,51 (m, 2 H), 7,62 (d, J=7,4 Hz, 1 H). Exemplo 8 3'-Ciclopropil-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E8)
Figure img0067
[000138] 4-Fenilpiperidina (0,22 g, 1,34 mmol), acetato de paládio (II) (0,008 g, 0,034 mmol), terc-butóxido de sódio (0,16 g, 1,68 mmol) e BINAP (0,032 g, 0,05 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D36 (0,18 g, 0,67 mmol) em tolueno (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 horas em um tubo selado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente e a seguir diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 04% de metanol / DCM como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E8 (0,18 g, 77 %) como um sólido branco.
[000139] Ponto de fusão: 201,9°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,30 - 0,35 (m, 2 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,74 - 0,80 (m, 2 H), 0,86 - 0,92 (m, 2 H), 1,11 - 1,21 (m, 1 H), 1,60 - 1,67 (m, 1 H), 1,73 - 1,89 (m, 4 H), 2,63 - 2,72 (m, 1 H), 2,87 (br t, J=11,1 Hz, 2 H), 3,57 - 3,65 (m, 4 H), 6,07 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 4 H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1 H). Exemplo 9 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil1-3,4,5,6- tetra-hidro - 2H,1H- [1.4'1 bipiridinil-2'-ona (E9)
Figure img0068
[000140] Uma solução do intermediário D39 (0,077 g, 0,21 mmol) e N-clorossuccinimida (0,03 g, 0,21 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura bruta foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, a seguir ela foi extraída com DCM, as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 0-5 % de metanol / DCM como eluente). Uma segunda cromatografia foi realizada (sílica-gel; DCM / EtOAc a 1:1, e finalmente 100% de EtOAc como eluentes). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo e, o sólido resultante foi recristalizado de dietil éter para render o composto E9 (0,06 g, 71 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,35 - 0,41 (m, 2 H), 0,56 - 0,64 (m, 2 H), 1,19 - 1,30 (m, 1 H), 1,59 (s, 6 H), 1,73 (s, 1 H), 1,85 - 1,99 (m, 4 H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 3,78 - 3,87 (m, 4 H), 6,05 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 3 H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H). Exemplo 20 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-(2-flúor-etóxi)-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E20)
Figure img0069
[000141] Uma solução do composto E31 (0,164 g, 0,46 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 ml) foi adicionada em gotas a uma mistura de hidreto de sódio (0,023 g, 0,58 mmol) em 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e subsequentemente uma solução de tosilato de 2-fluoroetila [CAS: 383-50-6] (0,222 g, 1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi submetida ao micro-ondas em um tubo selado a 180°C por 20 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e uma quantidade adicional de hidreto de sódio (0,023 g, 0,58 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 180°C por 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM/EtOAc de 100/0 a 90/10). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render o composto E20 (0,041 g, 18 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,36 - 0,40 (m, 2 H), 0,58 - 0,62 (m, 2 H), 1,22 - 1,28 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 4 H), 3,27 - 3,36 (m, 4 H), 3,57 (br d, J=12,1 Hz, 2 H), 3,80 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 4,51 (dm, J=47,7 Hz, 2 H), 6,08 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,29 - 7,32 (m, 1 H), 7,37 - 7,41 (m, 2 H), 7,44 - 7,46 (m, 2 H). Exemplo 21 3'-Cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fluorometil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E21)
Figure img0070
[000142] (Dietilamino) trifluoreto de enxofre (0,046 ml, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (- 78 °C) de composto E30 (0,119 g, 0,32 mmol) em DCM (1 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 3 horas e a seguir por um adicional de 2 horas a 0°C. Subsequentemente, (dietilamino) trifluoreto de enxofre adicional (0,046 ml, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi ainda agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Na2CO3 (solução aquosa saturada) foi adicionado e a mistura foi diluída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM /EtOAc de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas in vacuo e finalmentesecas por congelamento para render o composto E21 (0,019 g, 16 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,33 - 0,40 (m, 2 H), 0,52 - 0,65 (m, 2 H), 1,17 - 1,29 (m, 1 H), 1,74 - 1,96 (m, 4 H), 2,96 (d, J=22,7 Hz, 2 H), 3,06 (dt, J=11,6, 3,7 Hz, 2 H), 3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,79 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 6,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,36 (m, 6 H). Exemplo 22 1'-Butil-3'-cloro-4-hidróximetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1H-[1,4']bipiridinil-2'-ona (E22)
Figure img0071
[000143] 4-Hidróximetil-4-fenilpiperidina (0,172 g, 0,9 mmol), acetato de paládio (II) (0,007 g, 0,03 mmol), carbonato de césio (0,391 g, 1,2 mmol) e Xantphos (0,035 g, 0,06 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário D9 (0,2 g, 0,6 mmol) em trifluorometilbenzeno (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 24 horas em um tubo selado, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente. Subsequentemente, ela foi diluída com DCM, H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). A mistura foi filtrada através de terra de diatomácea, e o filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto foi purificado primeiro por cromatografia de coluna (sílica-gel; eluente: DCM/EtOAc de 90/10 a 0/100) e a seguir por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas, evaporadas in vacuoe finalmente secas por congelamento para render o composto E22 (0,041 g, 18 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,13 (br t, J=6,7 Hz, 1 H), 1,28 - 1,40 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 2,31 - 2,40 (m, 2 H), 2,98 - 3,10 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,63 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 3,90 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,92 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 4 H). Exemplo 28 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro- 2H,1H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E28)
Figure img0072
[000144] Uma mistura de intermediário D9 (0,254 g, 0,76 mmol), intermediário D28 (0,2 g, 0,912 mmol) e di-isopropiletilamina (0,199 ml, 1,114 mmol) em acetonitrila (11 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E28 (0,183 g, 61 %). P.F.182°C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 2 H), 1,70 (s, 6 H), 1,71 - 1,77 (m, 2 H), 1,79 (s, 1 H), 1,82 - 1,90 (m, 2 H), 1,91 - 2,05 (m, 2 H), 2,88 - 2,98 (m, 2 H), 3,76 - 3,87 (m, 3 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,16 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,28 (td, J=7,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1 H). Exemplo 29 1'-Butil-3'-cloro-4-[2-flúor-4-(1 -hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetra- hidro-2H,1 H-[1,4'] bipiridinil-2'-ona (E29)
Figure img0073
[000145] Uma mistura de intermediário D9 (0,261 g, 0,781 mmol), intermediário D25 (0,223 g, 0,938 mmol) e di-isopropiletilamina (0,204 ml, 1,172 mmol) em acetonitrila (11 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/ EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E29 (0,239 g, 73 %). P.F.150,5°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,31 - 1,43 (m, 2 H), 1,57 (s, 6 H), 1,68 - 1,76 (m, 2 H), 1,77 (s, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 4 H), 2,86 - 2,98 (m, 2 H), 2,98 - 3,09 (m, 1 H), 3,81 (br d, J=12,0 Hz, 2 H), 3,93 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,03 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,16 - 7,25 (m, 3 H). Exemplo 32 1 -butil-3-cloro-4-( 1 'HI ,3 H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)piridin- 2( 1H)-ona (E32)
Figure img0074
[000146] Uma mistura de intermediário D9 (0,15 g, 0,45 mmol), 3H- espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e di- isopropiletilamina (0,097 ml, 0,056 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E32 (0,14 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 1,67 - 1,79 (m, 2 H), 1,85 (dd, J=13,8, 2,20 Hz, 2 H), 2,12 (dt, J=13,0, 4,7 Hz, 2 H), 3,25 (dt, J=12,4, 2,31 Hz, 2 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 3,94 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 6,06 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,34 (m, 7 H), Exemplo 33 1 -butil-3-cloro-4-( 1 'HI-espiro [1 -benzofuran-3,4'-piperidin] -1'-il)piridin-2( 1H)-ona (E33)
Figure img0075
[000147] Uma mistura de intermediário D9 (0,15 g, 0,45 mmol), espiro [1-benzofuran-3,4'-piperidina] (0,102 g, 0,54 mmol) e di- isopropiletilamina (0,097 ml, 0,056 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida a 180°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura bruta resfriada foi evaporada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; DCM/EtOAc/MeOH/NH3 como eluente). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo sólido obtido foi tratado com di-isopropiléter. O sólido foi filtrado para render o composto E33 (0,116 g, 84 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δd ppm 0,95 (t, J =7,4 Hz, 3 H), 1,30 - 1,43 (m, 2 H), 1,66 - 1,79 (m, 2 H), 1,86 (d, J=13,3 Hz, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 2 H), 2,84 - 2,97 (m, 2 H), 3,68 (d, J=12,7 Hz, 2 H), 3,94 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 6,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,92 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 7,07 - 7,24 (m, 3 H).
[000148] Os compostos E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E23, E24, E25 e E26 foram preparados de acordo com o procedimento de reação descrito no Exemplo 1.
[000149] O composto E27 foi preparado de acordo com oprocedimento de reação descrito no Exemplo 9.
[000150] O composto E30 e o composto E31 foram preparados deacordo com o procedimento de reação descrito no Exemplo 22.
Dados Físico-químicos LCMS - Procedimento geral
[000151] A medição por HPLC foi realizada usando um HP 1100 de Agilent Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi dividido com um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletropulverização. O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição dos dados foi realizada com o programa MassLinx-Openlinx.
[000152] O método de LCMS: _para_ todos _os _exe_mp_los_ exceto _pa_ra os e_xe_mplos_E_5__E18J_E25±_E2_7_, _E2_8__E_29__E30 _e _E3_1, o .método a seguire_foi_usado .
[000153] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5 % de B (acetonitrila), 5 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV e a tensão do cone foi de 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
Método de LCMS: Este método foi usado para os exemplos E5 e E18.
[000154] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna de ACE-C18 (3,0 μm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40°C. As condições do gradiente usadas são: 80 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,5 minutos até 9.0 minutos. Volume de injeção de 5 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a tensão do cone foi de 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
[000155] Método de LCMS : _Este_método_ foi. _u_sadP_ P_ara _o _exe_mpjo. E25.
[000156] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (mistura de Acetonitrila/ Metanol, 1/1), a 100 % de B em 6,0 minutos, mantidos durante 6,5 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,0 minutos até 9,0 minutos. Volume da injeção de 2 μl. Os espectros de massa de baixa resolução (detector SQD; quadrupolo) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo pela triagem de 100 a 1000 em 0,1 segundo usando um atraso entre canais de 0,08 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 3 kV e a tensão do cone foi de 20 V.
[000157] Método de LCMS :_Este_método_ foi. usado para _o .exempjo E27.
[000158] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters, com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 95 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio + 5% de acetonitrila), 2,5 % de B (acetonitrila), 2,5 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, mantidas até 7 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 7,3 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,3 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2.5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
[000159] Método de LCMS: _Este _método _foi_ usado _paia_ o_s_ exemplos E28, E29, E32_e E33
[000160] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna BEH-C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, a 60°C sem dividir com o detector de MS. As condições do gradiente usadas são: 95 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio + 5 % de acetonitrila), 5 % de B (mistura de acetonitrila / metanol, 1/1), a 20 % de A, 80 % de B em 4,9 minutos, a 100 % de B em 5,3 minutos, mantidas até 5,8 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 6,0 minutos até 7,0 minutos. Volume de injeção de 0,5 μl. Os espectros de massa de baixa resolução (detector de SQD; quadrupolo) foram adquiridos pela triagem de 100 a 1000 em 0,1 segundo usando um atraso entre canais de 0,08 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 3 kV. A tensão do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e 30 V para o modo de ionização negativo.
[000161] Método de LCMS : __Este __m_ét_odo__foi_ _us_ado__para_ _os exemplos _E30_ e_E_3_1.
[000162] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, a 60°C. As condições do gradiente usadas são: 90 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5 % de B (acetonitrila), 5 % de C (metanol), mantidas a 0,2 minuto, a 50 % de B, 50 % de C em 3,5 minutos, mantidas até 3,65 minutos e equilibradas até as condições iniciais a 3,8 minutos até 5,0 minutos. Volume de injeção de 2 μl. Os espectros de massa de alta resolução (Tempo de voo, TOF) foram adquiridos pela triagem de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,3 segundo. A tensão da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão usada para a calibração da massa de travamento.
Pontos de Fusão
[000163] Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler FP62. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 3 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C. O ponto de fusão foi lido de um display digital e foi obtido com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
[000164] Os espectros de 1H RMN foram gravados em ambos os espectrômetros Bruker DPX400 ou Bruker AV-500 que operam a 400 e 500 MHz respectivamente. Todas as mudanças químicas relatadas (δ) são expressas em ppm relativas ao tetrametilsilano.
[000165] A Tabela 1 lista os compostos da fórmula (I) que foram preparados de acordo com um dos exemplos acima. Tabela 1:
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
nd: não determinado Tabela 2:
Figure img0079
D. Exemplos Farmacológicos
[000166] Os compostos providos na presente invenção são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potencializar as respostas de glutamato pela ligação a um local alostérico outro que não o local de ligação alostérica. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando os compostos da fórmula (I) estão presentes. Espera-se que os compostos da fórmula (I) tenham seu efeito substancialmente em mGluR2 em virtude da sua capacidade de intensificar a função do receptor. O comportamento dos moduladores alostéricos positivos testados em mGluR2 usando o método de ensaio de ligação de [35S]GTPyS descrito abaixo e o qual é adequado para a identificação de tais compostos, e mais particularmente os compostos de acordo com a Fórmula (I), são mostrados na Tabela 3.
Ensaio de Ligação de [35S]GTPyS
[000167] O ensaio de ligação de [35S]GTPyS é um ensaio à base de membrana funcional usado para estudar a função do receptor acoplado à proteína G (GPCR) pelo que a incorporação de uma forma não-hidrolisável de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5’-trifosfato, marcada com 35S de emissão de gama), é medida. A subunidade α Dda proteína G catalisa a troca de guanosina 5’-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) e mediante a ativação do GPCR por um agonista, [35S]GTPyS, se torna incorporada e não pode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade de incorporação de [35S]GTPyS radioativo é a medida direta da atividade da proteína G e, portanto, a atividade do agonista pode ser determinada. Os receptores de MGluR2 são mostrados como sendo preferivelmente acoplados à proteína G α I, um acoplamento preferencial para este método, e portanto, ele é amplamente usado para estudar a ativação do receptor de receptores de mGluR2 tanto nas linhagens celulares recombinantes quanto nos tecidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Aqui é descrito o uso do ensaio de ligação de [35S]GTPyS usando as membranas das células transfectadas com o receptor de mGluR2 humano e adaptado de Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para a detecção das propriedades de modulação alostérica positiva (PAM) dos compostos desta invenção.
Preparação da Membrana
[000168] As células de CHO foram cultivadas até a pré-confluência e estimuladas com butirato a 5 mM por 24 horas, antes da lavagem em PBS, e a seguir coletadas por raspagem no tampão de homogeneização (tampão de Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, 4°C). Os lisados de células foram homogeneizados brevemente (15s) usando um homogeneizador ultra-turrax. O homogenado foi centrifugado a 23 500 x g por 10 minutos e o sobrenadante descartado. O pélete foi ressuspenso em Tris-HCl a 5 mM, pH 7,4 e centrifugado novamente (30 000 x g, 20 min, 4°C). O pélete final foi ressuspenso em HEPES a 50 mM, pH 7,4 e armazenado a -80°C em alíquotas apropriadas antes do uso. A concentração da proteína foi determinada pelo método de Bradford (Bio-Rad, USA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de Ligação de [35S]GTPYS
[000169] A medição da atividade de modulação alostérica positiva de mGluR2 dos compostos de teste na membranas que contêm mGluR2 humano foi realizada usando membranas congeladas que foram descongelados e brevemente homogeneizados antes da pré- incubação em microplacas de 96 poços (15 μg/poço no ensaio, 30 minutos, 30°C) no tampão de ensaio (HEPES a 50 mM pH 7,4, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 3 mM, GDP a 50 μM, 10 μg/ml de saponina,) com concentrações crescentes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 μM) e ou uma concentração mínima predeterminada de glutamato (ensaio de PAM), ou nenhum glutamato adicionado. Para o ensaio de PAM, as membranas foram pré-incubadas com glutamato em concentração EC25, isto é, uma concentração que dá 25 % da resposta máxima de glutamato, e está de acordo com os dados publicados (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Após a adição de [35S]GTPyS (0.1 nM, f.c.) para alcançar um volume de reação total de 200 μl, as microplacas foram agitadas brevemente e ainda incubadas para permitir a incorporação de [35S]GTPyS na ativação (30 minutos, 30 °C). A reação foi interrompida pela filtração a vácuo rápida sobre a microplaca de placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro GF/B de 96 poços Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) usando um coletor de célula de placa de 96 poços (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), e a seguir pela lavagem três vezes com 300 μl de tampão de lavagem resfriado com gelo (Na2PO4.2H2O a 10 mM, NaH2PO4.H2O a 10 mM, pH = 7,4). Os filtros foram a seguir secos ao ar, e 40 μl de coquetel de cintilação líquida (Microscint-O) foram adicionados a cada poço e [35S]GTPyS ligado por membrana foi medido em um leitor de placa de cintilação de 96 poços (Top-Count, Perkin- Elmer, USA). A ligação de [35S]GTPyS não- específica é determinada na presença de GTP a 10 μm frio. Cada curva foi realizada pelo menos uma vez usando a amostra em duplicata por ponto de dados e em 11 concentrações.
Análise dos Dados
[000170] As curvas de resposta de concentração dos compostos representativos da presente invenção na presença de EC25 adicionada de agonista de mGluR2 glutamato para determinar a modulação alostérica positiva (PAM), foram geradas usando o programa Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). As curvas foram ajustadas a uma equação logística de quarto parâmetros (I=fundo + (Topo-fundo) / (1+10A((LogEC5Q-X)*inclinação de topo) permitindo a determinação dos valores de EC50. A EC50 é a concentração de um composto que causa uma potenciação meio máxima da resposta de glutamato. Isto é calculado pela subtração das respostas máximas de glutamato na presença de uma concentração completamente saturada de um modulador alostérico positivo da resposta de glutamato na ausência de um modulador alostérico positivo. A concentração produzindo o efeito meio máximo é a seguir calculada como EC5Q.
[000171] Tabela 3. Dados Farmacológicos para os Compostos de acordo com a invenção.
[000172] Todos os compostos foram testados na presença do agonista de mGluR2, glutamato em uma concentração de EC25 predeterminada, para determinar a modulação alostérica positiva (GTPyS-PAM). Os valores mostrados são as médias de valores em duplicata de 11 curvas de resposta de concentração a partir de pelo menos um experimento. Todos os compostos testados mostraram um valor de pEC5Q (-logEC5Q) de mais do que 5,Q, de 6,Q5 a 7,2Q. O erro de determinação de um valor de pEC5Q para um experimento único é estimado ser de cerca de Q,3 unidades log.
Figure img0080
Figure img0081
nd = não determinado
E. Exemplos da Composição
[000173] "Ingrediente ativo" como usado ao longo destes exemplos se refere a um composto final da fórmula (I), aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, aos solvatos e às formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos.
[000174] Os exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como a seguir: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de dicálcio 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg
[000175] Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
2. Suspensão
[000176] Uma suspensão aquosa é preparada para a administração oral de modo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml.
3. Injetável
[000177] Uma composição parenteral é preparada pela agitação de 1,5 % em peso de ingrediente ativo da invenção em 10% em volume de propileno glicol em água. 4. Unguento Ingrediente ativo Álcool estearílico 5 a 1000 mg 3 g Lanolina 5 g Petróleo branco Água 15 g ad 100 g
[000178] Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
[000179] As variações razoáveis não devem ser consideradas como um afastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada em muitas maneiras por aqueles versados na técnica.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
Figure img0082
ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em queR1é C4-5 alquila; ou C1-2 alquila substituída com C3 cicloalquila ou fenila substituída com OCF3;R2é CF3, Cl, Br ou ciclopropila;R3 é hidrogênio, flúor, hidroxila, hidróxiC1alquila, fluoroC1alquila, fluoroC2alquilóxi ou ciano; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com n radicais R4, em que n é 1, 2 ou 3; R4é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, morfolinila, sec-propanol e CF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é 1-butila, 2-metil-1-propila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil) metila ou 2-(ciclopropil)-1-etila; R3é hidrogênio, flúor ou ciano; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com halo, trifluorometila, morfolinila ou hidróxi C1alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1é 1-butila, 3-metil-1-butila, (ciclopropil) metila ou 2- (ciclopropil)-1-etila; R2é cloro; R3é hidrogênio ou flúor; e Ar é fenila não-substituída ou fenila substituída com hidróxi C1 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de: - 3'-cloro-1'-ciclopropilmetil-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H- [1,4']bipiridinil-2'-ona; - 1'-butil-3'-cloro-4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H,1'H-[1,4']bipiridinil-2'- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0083
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0084
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 7 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção de um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios de personalidade, distúrbios relacionados à substância, distúrbios da alimentação, distúrbios do humor, enxaqueca, distúrbios convulsivos ou epilepsia, dor, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade e isquemia.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio compulsivo-obsessivo (OCD), distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, distúrbio de ilusões, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme e distúrbio psicótico induzido por substância.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizoide, esquizotípico.
13. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado à substância selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, retirada de álcool, delírio pela retirada de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, dependência de anfetamina, retirada de anfetamina, dependência de cocaína, retirada de cocaína, dependência de nicotina, retirada de nicotina, dependência de opioide e retirada de opioide.
14. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio da alimentação selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
15. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio do humor selecionado do grupo de distúrbios bipolares (I & II), distúrbio ciclotímico, depressão, distúrbio distímico, distúrbio depressivo principal e distúrbio do humor induzido por substância.
16. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é enxaqueca.
17. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não- convusiva generalizada, epilepsia convusiva generalizada, estado de pequeno mal epilíptico, estado de grande mal epilíptico, epilepsia parcial com ou sem prejuízo da consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial e conínua, e outras formas de epilepsia.
18. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio da infância é distúrbio de hiperatividade / déficit de atenção.
19. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença de HIV, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo de Alzheimer, demência persistente induzida por substância e prejuízo cognitivo ameno.
20. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em combinação com um agonista ortostérico de mGluR2, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição como citada em qualquer uma das reivindicações 9 a 20. (I) e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que R1é 1-6alquila; ou C1-3alquila substituída com C3- 7cicloalquila, fenila, ou fenila substituída com halo, trifluormetila ou trifluormetóxi;
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