BRPI0710073A2 - indolopiridinas - Google Patents
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Abstract
<B>INDOLOPIRIDINAS<D>A presente invenção refere-se a compostos de uma certa fórmula 1, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na descrição, são compostos efetivos com atividade de indução anti-proliferativa e/ou de apoptose.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDOLOPI-RIDINAS".
Campo de aplicação da invenção
A invenção se refere a derivados de indolopiridina, que podemser usados na indústria farmacêutica para a produção de composições far-macêuticas.
Antecedentes técnicos conhecidos
No documento Hotha et al., Angew. Chem. 2003, 115, 2481-2484, o composto de indolopiridina HR22C16 é descrito como um inibidor dedivisão de célula objetivando-se Eg5.
O EP357122 contém, entre outros, derivados de indolopiridina,benzofuranopiridina e benzotienopiridina como compostos citostáticos.
Nos Pedidos Internacionais W09632003 e W00228865, deriva-dos de indolopiridina são descritos com atividade inibitória de PDE.
No Pedido Internacional WO 2004/004652, entre outros, trans-10-(3-hidróxi-fenil)-2-metil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona é descrita em um complexo cristalizado coma proteína de fuso kinesin (KSP).
No pedido US 2005/0004156, derivados de indolopiridina, espe-cificamente derivados de monastrolina, são descritos como inibidores Eg5.
Em Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 6094-6111, tetrahidro-β-carbolinas são descritas como inibidores Eg5.
Em J. Org. Chem., vol. 59, Ns 6, 1994, p. 1583-1585 e Chem.Pharm. Bull., vol. 42, N5 10, 1994, p. 2108-2112, a reação de tetrahidro-β-carbolina-3-ácidos carboxílicos com isocianatos e isotiocianatos é descrita.
Em J. Med. Chem., vol. 46, Ns 21, 2003, p. 4525-4532, deriva-dos de indolopiridina são descritos com atividade inibitória de PDE5.
O Pedido Internacional WO 2005/089752 descreve derivados decarbolina tetracíclica como inibidores de produção de VEGF.
DE19744257 descreve 2H-pirrolo[3,4-c]-beta-carbolinas comoinibidores de tirosina kinase, que podem ser usados no tratamento de doen-ças malignas.Descrição da invenção
Verificou-se que os derivados de indolopiridina, que são descri-tos em maiores detalhes abaixo, diferem dos compostos da técnica anteriorpelas características estruturais não-antecipadas, e apresentam proprieda-des surpreendentes e particularmente vantajosas.
Desse modo, por exemplo, os compostos de acordo com estainvenção podem agir como inibidores de Eg5 kinesin.
Em maiores detalhes, verificou-se inesperadamente que estesderivados são inibidores potentes e altamente eficazes de (hiper)proliferaçãocelular e/ou indutores específicos de ciclo de célula de apoptose em célulasde câncer. Portanto, estes compostos podem ser particularmente úteis paratratamento de doenças e/ou enfermidades (hiper)proliferativas responsáveispela indução de apoptose, notavelmente câncer. Por terem um modo especí-fico de ciclo de ação, estes derivados devem ter um índice terapêutico maisalto comparado às drogas quimioterapêuticas padrões que tem como alvomoléculas celulares básicas similares a DNA.
Desse modo, por exemplo, os compostos de acordo com estainvenção são esperados serem úteis na terapia de câncer objetivada.
A invenção, desse modo, se refere em um primeiro aspecto (as-pecto A) a compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída por R11,em que
R11 é -N(R111)R112, ou halogênio, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila,1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, 1 N-(1-4C-alquil)-pirazolila, 1N-(H)-pirazolila, izoxa-zolila, ou completamente ou parcialmente flúor-substituído 1-4C-alquila,
R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, ho-mopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1 -ila,imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, em que
R113 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou completamente ouparcialmente flúor-substituído 1-4C-alquila,
no qual referido Het pode ser opcionalmente substituído por umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,
R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,
R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,
R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano,hidróxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou completamente ou predomi-nantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,
e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
A invenção adicionalmente se refere, em um segundo aspecto(aspecto B), que é uma concretização de aspecto A, a compostos de fórmula I,em que
R1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída por R11, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,
R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R113 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,
R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,
R3 é hidrogênio, 1 -4C-alquila ou halogênio,
R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,
R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano,hidróxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou completamente ou predomi-nantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,
R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e òs sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Conforme aqui usado, "alquila" sozinha ou como parte de outrogrupo se refere a ambos grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de ca-deia ramificada ou reta tendo os números especificados de átomos de car-bono, tais como, por exemplo:
1-4C-Alquila é um radical alquila de cadeia reta ou ramificadatendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, propila, isopropila, etila e metila, dos quais propila, i-sopropila, e, particularmente, etila e metila são mais valiosamente para se-rem mencionados.
2-7C-Alquila é um radical alquila de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos são os radicais heptila, isoheptila
(5-metilahexila), hexila, isohexila (4-metilapentila), neohexila(3,3-dimetilabutila), pentila, isopentila (3-metilabutila), neopentila (2,2-dimetilapropila), butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopropila, e, em par-ticular, os radicais propila e etila.
2-4C-Alquila é um radical alquila de cadeia reta ou ramificadatendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, isopropila, e, particularmente, os radicais propila e eti-la.
O halogênio dentro do significado da presente invenção é iodoou, em particular, bromo, cloro ou flúor.
1-4C-Alcóxi representa radicais que, em adição ao átomo de ó-xigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são os radicaisbutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi, etóxi e metóxi,dos quais propóxi, isopropóxi, e, particularmente, etóxi e metóxi, são maisvaliosamente para serem mencionados.
O termo "cicloalquila" sozinho ou como parte de outro grupo serefere a um grupo hidrocarboneto monocíclico saturado alifático tendo osnúmeros especificados de átomos de carbono de anel, tais como, por exem-pio:
3-7C-CicloAlquila suporta ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila e cicloheptila, dos quais ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila são,em particular, para serem mencionados.
3-7C-CicloAlquil-1-4C-alquila suporta um dos radicais 1-4C-alquila acima mencionados, que é substituída por um dos radicais 3-7C-cicloalquila acima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados sãoos radicais 3-7C-cicloAlquilametila, tais como, por exemplo, ciclopropilameti-Ia1 ciclobutilametila ou ciclopentilametila, dos quais ciclopropilametila é emparticular para serem mencionados.
2-4C-Alquenila é um radical alquenila de cadeia reta ou ramifi-cada tendo 2 á 4 átomos de carbono. Exemplos são o radicais 2-butenila, 3-butenila (homoalila), 1-propenila, 2-propenila (alila) e o etenila (vinila).
2-4C-Alquinila é um radical alquinila de cadeia reta ou ramifica-da tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos são os radicais 2-butinila, 3-butinila (homopropargila), 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-metil-2-propinila (1-metil-propargila) e o etinila.
2-4C-Alcóxi representa radicais que, em adição ao átomo de ó-xigênio, contêm um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 4átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são radicaisbutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e, particularmen-te, etóxi.
1-4C-Alcóxi-2-4C-alcóxi representa um dos radicais 2-4C-a!cóxiacima mencionados, que é substituído por um dos radicais 1-4C-alcóxi aci-ma mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-metóxietóxi, 2-etóxietóxi e 2-isopropóxietóxi.
Hidróxi-2-4C-alcóxi representa um dos radicais 2-4C-alcóxi aci-ma mencionados, que é substituído por um radical hidróxila. Exemplos quepodem ser mencionados são os radicais 2-hidróxietóxi e 3-hidroxipropóxi.
3-7C-CicloAlcóxi suportam ciclopropilóxi, ciclobutilaóxi, ciclopen-tilóxi, ciclohexilóxi oucicloheptilóxi, dos quais ciclopropilóxi, ciclobutilóxi eciclopentilóxi são, em particular, para serem mencionados.
3-7C-CicloAlquil-1-4C-alcóxi suporta um dos radicais 1-4C-alcóxi acima mencionados substituído por um dos radicais 3-7C-cicloalquilaacima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais
3-7C-cycloAlquilametóxi, tais como, por exemplo, ciclopropilametóxi, ciclobu-tilametóxi ou ciclopentilametóxi, dos quais ciclopropilametóxi é, em particu-lar, para serem mencionados.
Completamente ou predominantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi é, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, perfluoroetó-xi, 1,2,2-trifluoroetóxi e, em particular, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, trifluorometóxi e difluorometóxi, dos quais os radicais trifluoro-metóxi e difluorometóxi são preferidos. "Predominantemente" neste contexto,significa que mais do que metade dos átomos de hidrogênio dos grupos 1-4C-alcóxi são substituídos por átomos de flúor.
Fenil-1-4C-alcóxi representa um dos radicais 1-4C-alcóxi acimamencionados, que é substituído por um radical fenila. Exemplos que podemser mencionados são os radicais fenetóxi e benzilóxi.
1 -4C-Alquilacarbonila é um grupo carbonila, ao qual um dos ra-dicais 1-4C-alquila acima mencionado é ligado. Um exemplo é o radical ace-tila (CH3CO-).
1N-(1-4C-alquil)-pirazolila ou 1 N-(H)-pirazolila, respectivamente,suportam um radical pirazolila que é substituído pelo átomo de nitrogênio deanel na posição 1 com 1-4C-alquila ou hidrogênio, respectivamente; tais co-mo especialmente os radicais 1 -metil-pirazol-5-ila ou 1-metil-pirazol-3-ila.
Como completamente ou parcialmente flúor-substituído1-4C-alquila, por exemplo, os radicais 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, perfluo-roetila, 1,2,2-trifluoroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluo-rometila, difluorometila, monofluorometila, 2-fluoroetila e 2,2-difluoroetila po-dem ser mencionados, particularmente radicais 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila e 2-fluoroetila.
Het é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes in-dependentemente selecionados de 1-4C-alquila e flúor, e é piperidin-1-ila,morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, outetrazol-1-ila, em que
R21 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou completamente ouparcialmente flúor-substituído 1-4C-alquila,
em particularR21 é hidrogênio, 1-3C-alquila, ciclopropila, ciclopropilameti-la1 1-2C-alquilcarbonila, ou parcialmente flúor-substituído 1-3C-alquila (porexemplo 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou, particularmente, 2,2-difluoroetila).
Em uma primeira concretização, Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1 -ila ou azetidin-1 -ila.
Em uma segunda concretização, Het é 4N-(R113)-piperazin-1-ila, em que
R21 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, ciclo-propilametila, 1-2C-alquilcarbonila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou 2,2-difluoroetila; tais como, por exemplo 4-metil-piperazin-1-ila ou 4-acetil-piperazin-1-ila.
Em uma terceira concretização, Het é opcionalmente substituídopor um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila eflúor, e é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila ou homopiperidin-1-ila;tais como, por exemplo, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou azetidin-1-ila, ou 4-metil-piperidin-1-ila, 4-fluoro-piperidin-1-ila, 4,4-difluoro-piperidin-1-ila, (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ila, 3-fluoro-azetidin-1-ila ou 3,3-difluoro-azetidin-1-ila.
Em uma quarta concretização, Het é pirazol-1-ila, imidazol-1-ilaou triazol-1 -ila, especialmente imidazol-1 -ila.
Em uma quinta concretização, Het é 2,5-dihidro-pirrol-1-ila ou1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ila.
Amino-1-4C-alquila denota os radicais 1-4C-alquila acima men-cionados que são substituídos por um grupo amino. Exemplos que podemser mencionados são os radicais aminometila, 2-aminoetila e 3-aminopropila.
Hidróxi-2-4C-alquila denota os radicais 2-4C-alquila acima men-cionados que são substituídos por um grupo hidróxila. Exemplos que podemser mencionados são os radicais 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila.
1-4C-Alcóxi-2-4C-alquila denota os radicais 2-4C-alquila acimamencionados que são substituídos por um dos radicais 1-4C-alcóxi acimamencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-metoxietila e 3-metoxipropila.
Os radicais mono- ou di-1-4C-alquilamino contêm, em adição aoátomo de nitrogênio, um ou dois dos radicais 1-4C-alquila acima menciona-dos. Exemplos que podem ser mencionados são radicais mono-1-4C-alquilamino, similares a metilamino, etilamino ou isopropilamino, e radicaisdi-1-4C-alquilamino, similares a dimetilamino, dietilamino ou diisopropilamino.
Mono- ou di-1-4C-alquilamino-1-4C-alquila representa um dosgrupos 1-4C-alquila acima mencionados, que é substituído por um dos gru-pos mono- ou di-1-4C-alquilamino acima mencionados. Exemplos que po-dem ser mencionados são os radicais metilamino-metila, dimetilamino-metila, 2-metilamino-etila, 2-dimetilamino-etila, 3-metilamino-propila ou 3-dimetilamino-propila.
4N-(R113)-piperazin-1 -ila ou 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila su-portam um radical piperazin-1-ila ou homopiperazin-1-ila radical, respectiva-mente, que é substituído por R113 no átomo de nitrogênio de anel na posi-ção 4.
O termo 2-(R11)-etila suporta etila que é substituído na posição2 por R11. O termo 3-(R11)-propila suporta propila que é substituído na po-sição 3 por R11. O termo 4-(R11)-butila suporta butila que é substituído naposição 4 por R11.
Em geral, a menos que de outro modo mencionado, os radicaisheterocíclicos incluem todas as formas isoméricas possíveis destes, por e-xemplo, os isômeros posicionais destes. Desse modo, por exemplo, o termotriazol-1 -ila inclui [1,2,3]triazol-1 -ila, [1,3,4]triazol-1 -ila e [1,2,4]triazol-1 -ila, ouo termo izoxazolila inclui isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila e isoxazol-5-ila.
Constituintes que são opcionalmente substituídos conforme aquicitado, podem ser substituídos, a menos que de outro modo notado, emqualquer posição possível.
A menos que de outro modo notado, os radicais carbocíclicosaqui mencionados podem ser substituídos por seus substituintes ou gruposmoleculares de origem em qualquer posição possível.Os grupos heterocíclicos aqui mencionados podem ser substitu-ídos por seus dados substituintes ou grupos moleculares de origem, a me-nos que de outro modo notado, em qualquer posição possível, tais como, porexemplo, átomò de carbono de anel ou átomo de nitrogênio de anel substitu-íveis.
A menos que de outro modo notado, anéis contendo átomos denitrogênio de anel tipo amino ou imino quaternizável (-N=) podem ser prefe-rivelmente não quaternizados nestes átomos de nitrogênio de anel tipo ami-no ou imino pelos substituintes ou grupos moleculares de origem menciona-dos.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez emqualquer constituinte, cada definição é independente.
Sais adequados para compostos de fórmula I de acordo com es-ta invenção - dependendo da substituição - são todos sais de adição outodos sais com bases. Menção particular pode ser feita dos sais e bases i-norgânicos e orgânicos farmacologicamente toleráveis costumeiramente u-sados em farmácia. Aqueles adequados são, por um lado, sais de ação áci-dos insolúveis em água e, particularmente, solúveis em água, tais como, porexemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido nítri-co, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido ben-zóico, ácido 2-(4-hidróxibenzoila)benzóico, ácido butírico, ácido sulfosalicíli-co, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, tais como ácido (-)-L-málicoou ácido (+)-D-málicO) ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácidotartárico, tais como ácido (+)-L-tartárico ou ácido (-)-D-tartárico ou ácido me-so-tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenosulfônico, ácidometanosulfônico ou ácido 3-hidróxi-2-naftônico, os ácidos sendo emprega-dos na preparação de sal - dependendo de se um ácido mono- ou polibásicoé concernido, e dependendo de qual sal é desejado - em uma razão quanti-tativa eqüimolar ou uma razão diferente desta.
No contexto do precedente, como ácidos adicionais, que podemser usados na preparação de sais possíveis de compostos de fórmula I, po-dem ser mencionados, por exemplo, qualquer ácido selecionado de ácidoadípico, ácido L-ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido4-cetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, áci-do caprílicó (ácido octanóico), ácido dodecilsulfônico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2-hidróxi-etanolsuifônico, ácido fór-mico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptônico, ácido D-glucorônico, ácido glutâmico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido hipúrico, ácido lác-tico, tais como ácido D-láctico ou ácido L-láctico, ácido malônico, ácido man-délico, tais como ácido (+)-mandélico ou ácido (-)-mandélico, ácido naftale-no-1,5-disulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido palmí-tico, ácido piroglutâmico, tal como, ácido L-piroglutâmico, ácido hidroiódico,ácido ciclâmico, ácido tiociâmico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido glicerofosfó-rico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido salicíclico, ácido 4-aminosalicíclico,ácido glicólico, ácido oléico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido caprônico,ácido isobutírico, ácido propiônico, ácido cáprico, ácido undecilênico e ácidoorótico.
Por outro lado, sais com bases são - dependendo da substitui-ção - também adequados. Como Exemplos de sais com bases são mencio-nados os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio,amônia, meglumina ou guanidinium, aqui, também, as bases sendo empre-gadas na preparação de sal em uma razão quantitativa eqüimolar ou umarazão diferente desta.
Sais que são inadequados para usos farmacêuticos, mas quepodem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação decompostos livres de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,são também incluídos.
Sais farmacologicamente toleráveis, que podem ser obtidos, porexemplo, como produtos de processo durante a preparação dos compostosde acordo com esta invenção em uma escala industrial, são convertidos emsais farmacologicamente toleráveis por processos conhecidos aos técnicosno assunto.
De acordo com o conhecimento do técnico, os compostos defórmula I de acordo com esta invenção, bem como seus sais, podem conter,por exemplo, quando isolados na forma cristalina, quantidades variadas desolventes. Incluídos dentro do escopo da invenção estão, portanto, todos ossolvatos e, em particular, todos os hidratos dos compostos de fórmula I deacordo com esta invenção, bem como todos os solvatos e, em particular,todos os hidratos dos sais dos compostos de fórmula I de acordo com estainvenção.
Em uma concretização desta invenção, sais de compostos defórmula I incluem um sal de um composto de fórmula I com ácido hidroclóri-co (um sal hidrocloreto).
Em outra concretização desta invenção, sais de compostos defórmula I incluem hidrocloreto, fosfato, citrato, tartrato, mesilato, tosilato esulfato.
Os substituintes R2 e R3 dos compostos de fórmula I podem serfixados na posição orto, meta ou para com relação à posição de ligação emque o anel fenila é ligado ao suporte. Em uma concretização, R3 é hidrogê-nio. Em uma concretização particular, R2 e R3 são ambos hidrogênio.
Os substituintes R5 e R6 podem ser fixados, a menos que deoutro modo notado, em qualquer posição da porção de benzeno do suporte,no qual preferência é dada à fixação de nenhum de R5 e R6 à posição 8 dosuporte. Em uma concretização, R5 é fixado na posição 5 do suporte; emoutra concretização, R5 é fixado na posição 7 do suporte; e em ainda outraconcretização R5 é fixado na posição 6 do suporte; no qual, especialmente,R6 é hidrogênio, respectivamente; ou no qual, R6 é flúor, respectivamente.
Em uma concretização particular, R5 é fixado na posição 6 do suporte. Emuma concretização mais particular, R5 é fixado na posição 6 do suporte, eR6 é hidrogênio. Em outra concretização, R5 é fixado na posição 6 do supor-te, e R6 é fixado à posição 7 do suporte e é flúor. Em ainda outra concretiza-ção, R5 é fixado na posição 6 do suporte, e R6 é fixado à posição 5 do su-porte, e é flúor.<formula>formula see original document page 14</formula>
Os compostos de fórmula I são compostos quirais tendo centrosquirais pelo menos nas posições 3a e 10.
A invenção inclui todos os estereoisômeros concebíveis, simila-res a, por exemplo, diastereômeros e enantiômeros, na forma substancial-mente pura, bem como em qualquer razão de mistura, incluindo os racema-tos, bem como os sais destes.
Desse modo, estereoisômeros substancialmente puros doscompostos de acordo com esta invenção, particularmente estereoisômerossubstancialmente puros dos seguintes Exemplos, são todos parte da presen-te invenção, e podem ser obtidos de acordo com procedimentos costumeirosaos técnicos no assunto, por exemplo, pela separação de misturas corres-pondentes, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente purose/ou por síntese estereoseletiva.
Preferência é dada, desse modo, àqueles compostos de fórmulaI, que têm com relação às posições 3a e 10, a mesma configuração confor-me mostrada na fórmula I*.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ, R4 tem o signifi-cado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as régras deCahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e R na posição 10.
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ, R4 tem o signifi-cado isopropilá ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asregras de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e R na posição 10.
Além disso, compostos da fórmula I também valiosamente paraserem mencionados são aqueles que têm, com relação às posições 3a e 10,a mesma configuração conforme mostrada na fórmula Γ*:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ*, R4 tem o signi-ficado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as regras deCahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e R na posição 10.
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ*, R4 tem o signi-ficado isopropilá ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asregras de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e R na posição 10.
Além disso, nos compostos da fórmula I também para seremmencionados são aqueles que têm, com relação às posições 3a e 10, amesma configuração conforme mostrada na fórmula Γ** ou Γ***:<formula>formula see original document page 16</formula>
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ**, R4 tem o signi-ficado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as regras deCahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e S na posição 10.
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ**, R4 tem o signi-ficado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asregras de Cahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e S na posição TO.
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula Γ***, R4 tem o sig-nificado metila ou etila, então a configuração - de acordo com as regras deCahn, Ingold e Prelog - é S na posição 3a e S na posição 10.
Se, por exemplo, nos compostos de fórmula \****, R4 tem o sig-nificado isopropila ou ciclopropila, então a configuração - de acordo com asregras de Cahn, Ingold e Prelog - é R na posição 3a e S na posição 10.
Em geral, compostos enantiomericamente puros desta invençãopodem ser preparados de acordo com processos conhecidos na técnica, taiscomo, por exemplo, via síntese assimétrica, por exemplo, pela preparação eseparação de compostos/intermediários diastereoisoméricos apropriados,que podem ser separados por métodos conhecidos (por exemplo, por sepa-ração cromatográfica ou cristalização (fracional) de um solvente adequado);ou pelo uso de reagentes "synthons" ou quirais; por separação cromatográfi-ca dos compostos racêmicos correspondentes em colunas de separaçãoquirais; por meio de formação de sal diastereomérico dos compostos racê-micos com ácidos oticamente ativos (tais como, por exemplo, aqueles men-cionados mais tarde neste pedido) ou bases, resolução subseqüente dossais e liberação do composto desejado a partir do sal; por derivatização doscompostos racêmicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais,separação de diastereômero subseqüente e remoção do grupo auxiliar qui-ral; por resolução cinética de um racemato (por exemplo, por resolução en-zimática); por cristalização enantioseletiva (preferencial) (ou cristalização porarraste) de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições está-veis; ou por cristalização (fracional) de um solvente adequado na presençade um auxiliar quiral.
Preferivelmente, compostos enantiomericamente puros pode ser obtidospartindo-se de compostos de partida enantiomericamente puros conhecidos,via síntese de intermediários diastereoméricos que podem ser separados pormétodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristali-zação), ou por resolução cromatográfica do racemato correspondente emuma coluna de separação quiral apropriada.
Os enantiômeros tendo a fórmula Γ e os sais destes são umaparte preferida da invenção.
No contexto desta invenção, hiperproliferação e termos análo-gos são usados para descrever crescimento celular aberrante/desregulado,uma indicação de doenças similares a câncer. Esta hiperproliferação podeser causada por alterações celulares simples ou múltiplas/moleculares nascélulas respectivas e pode ser, no contexto de um organismo total, de com-portamento benigno ou maligno. A inibição de proliferação de célula e ter-mos análogos é usada aqui para denotar uma capacidade do composto re-tardar o crescimento de e/ou matar uma célula contactada com aquele com-posto conforme comparado às células não contactadas com aquele compos-to. Mais preferível esta inibição de proliferação de célula é 100%, significan-do que proliferação de todas as células é cessada e/ou as células suportammorte celular programada. Em algumas concretizações preferidas, a célulacontactada é uma célula neoplástica. Uma célula neoplástica é definida co-mo uma célula com proliferação celular aberrante e/ou o potencial para so-frer metástase em tecidos ou órgãos diferentes. Uma neoplasia benigna édescrita pela hiperproliferação de células, incapaz de formar um tumor a-gressivo de metastização in-vivo. Em contraste, uma neoplasia maligna édescrita por células com anormalidades celulares e bioquímicas diferentes,por exemplo, capazes de formar metástase de tumor. As anormalidades fun-cionais adquiridas de células neoplásticas malignas (também definidas como"marcas de câncer") são potenciais replicativos sem limite ("hiperprolifera-ção"), auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais deanti-crescimento, evasão de apoptose, angiogênese sustentada e invasãode tecido e metástase.
Indutor de apoptose e termos análogos são usados aqui para identificarum composto que induz morte celular programada em células contactadascom aquele composto. Apoptose é definida por eventos bioquímicos com-plexos dentro da célula contactada, tais como a ativação de proteinases es-pecíficas de cisteína ("caspases") e a fragmentação de cromatina. Induçãode apoptose em células contactadas com o composto não pode necessaria-mente ser acoplada com inibição de proliferação celular. Preferivelmente1 ainibição de proliferação celular e/ou indução de apoptose é específica paracélulas com crescimento celular aberrante (hiperproliferação). Desse modo,comparado as células com crescimento celular aberrante, proliferação nor-mal ou células apreendidas são menos sensíveis ou ainda insensíveis à ini-bição de proliferação ou atividade de indução dé apoptose do composto. Fi-nalmente, citotóxico é usado em um sentido mais geral para identificar com-postos que matam células por vários mecanismos, incluindo a indução deapoptose/ morte celular programada em uma maneira de ciclo de célula de-pendente ou ciclo de célula independente.
Ciclo de célula específico e termos análogos são usados aquipara identificar um composto como indução de apoptose/morte somente emcélulas que proliferam ativamente passando uma fase específica do ciclocelular, mas não em nas células não-divididas restantes. Células que prolife-ram continuamente são típicas para doenças similares a câncer e caracteri-zadas por células que passam todas as fases do ciclo de divisão de célula, asaber, na fase G ("folga") 1, S ("síntese de DNA"), G2 e M ("mitose").
Os compostos de acordo com o aspecto A desta invenção valio-samente para serem mencionados são aqueles compostos de fórmula I, emque
R1 é 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclopropilametila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, ou halogênio, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, hidróxi-2-4C-alquila, 1-2C-alcóxi-2-4C-alquila, izoxazolila, 1N-(1-3C-alquil)-pirazolila, ou mono-, di- ou tri-flúor-substituído 1-4C-alquila,
R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila, ou ciclopropilame-tila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, ho-mopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila,imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, em que
R113 é hidrogênio, 1-3C-alquila, ciclopropila, ciclopropilametila,1-3C-alquilcarboniia, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila,
no qual referido Het pode ser opcionalmente substituído por umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila ou etila,
em particular,
R4 é metila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
em particular,
R5 é cloro, bromo, flúor, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio ou flúor,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6 do suporte, e
no qual R6 é ligado à posição 5- ou 7- do suporte,
è os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto A desta invenção maisvaliosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fórmula I,em que
R1 é metila, vinila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em que
R11 é -N(R111)R112, flúor, cloro, ou bromo, em que
ou
R111 é hidrogênio, e
R112 é hidrogênio,
ou
R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, terc-butila, vini-
la, alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilame-tila, 2-hidroxietila, izoxazolila, 1 N-(metil)-pirazolila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila,2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, eR112 é hidrogênio,
ou
R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, terc-butila, vini-la, alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilame-tila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, e
R112 é metila,
ou
R111 é etila, propila, isopropila, isobutila, terc-butila, vinila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila,e
R112 é etila, isopropila, ou ciclopropila,
ou
R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1 -ila, homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila, 2,5-dihidro-pirrol-1 -ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ila, pir-rol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, triazol-1-ila, ou tetrazol-1-ila, em que
R113 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, acetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila,
no qual referido Het pode ser opcionalmente substituído por umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e metila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
em mais particular,
R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluorometóxi,
R6 é hidrogênio ou flúor,
no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte, e
no qual R6 é ligado à posição 5- ou 7- do suporte,
e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-
1 tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto A desta invenção emparticular valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula I, em que
R1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em que
ou
R111 é hidrogênio, e
R112 é hidrogênio,
ou
R111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, terc-butila, ati-la, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila,2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, e
R112 é hidrogênio,
ou
R111 é metila, etila, propiia, isopropila, isobutila, terc-butila, ali-la, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila,2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, e
R112 é metila,
ou
R111 é etila, propiia, isopropila, alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, e
R112 é etila,
ou
R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
ou
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-fluoro-piperidin-1-ila, 4,4-difluoro-piperidin-1-ila, (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, ou 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ila, em que
R113 é metila ou acetila,
ou
Het é pirazol-1 -ila, ou imidazol-1 -ila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
em mais particular,R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluorometóxi,
R6 é hidrogênio ou flúor,
no qual R5 é ligado à posição do suporte, e
no'qual R6 é ligado à posição 5- ou, particularmente, posição 7-do suporte,
e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto A desta invenção emmais particular valiosamente para serem mencionados são aqueles compos-tos de fórmula I, em que
Rl é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
ou
R111 é metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, alila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, e
R112 é hidrogênio,
ou
R111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, e
R112é metila,
ou
R111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, e
R112 é etila,
ou
R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluorometóxi,R6 é hidrogênio ou flúor,no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte, eno qual R6 é ligado à posição 7- do suporte,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto A desta invenção a se-rem enfatizados são aqueles compostos de fórmula P, em queR1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em queou
R111 é metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, alila, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é hidrogênio,ou
R111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, éR112 é metila,ou
R111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é etila,
ou
R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1 -ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,
R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluorometóxi,R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B desta invenção valio-samente para serem mencionados são aqueles compostos de fórmula I, emque
R1 é 1-4C-alquila, ciclopropila, ciclopropilametila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilameti-la,
R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilameti-la-
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-iia, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR113 é 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilametila,R2 é hidrogênio, flúor ou metila,R3 é hidrogênio, flúor ou metila,
R4 é 1-4C-alquila, ciclopropila ou ciclopropilametila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano,
hidróxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou completamente ou predomi-nantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B desta invenção maisvaliosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fórmula I,em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em quê
R113 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopro-pilametila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropi-lametila,
R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, fenil-1-2C-alcóxi, 1 -4C-alcóxi-2-3C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquil-1-2C-alcóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou 6- do suporte,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B desta invenção emparticular valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopro-pilametila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropi-lametila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou 6- do suporte,
e os sais destes compostos.
• Os compostos de acordo com o aspecto B desta invenção emmais particular valiosamente para serem mencionados são aqueles compos-tos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, etila substituída R11, propila substituída por
R11, ou butila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila ou etila,
R112 é hidrogênio, metila ou etila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropi-lametila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com o aspecto B desta invenção emainda mais particular valiosamente para serem mencionados como aquelescompostos de fórmula I*, em que
R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é-N(R111)R112, em que
R111 é metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,
R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais destes compostos.
Em uma concretização do aspecto B desta invenção (concreti-zação B1), os compostos de acordo com esta invenção a serem enfatizadossão aqueles compostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
Rl 12 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het1 em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1 -2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou posição 6-do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B1 desta inven-ção valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fór-mula 1, em que
R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio ou metila,
R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1 -2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B1 desta inven-ção mais valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula Γ, em que
R1 é metila, etila substituída por R11, propila substituída porR11, ou butila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio ou metila,
R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, ciclopropilaóxi, ou com-pletamente ou predominantemente flúor-substituído 1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B1 desta inven-ção em particular valiosamente para serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é metila,
R112é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -Ma, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B1 desta inven-ção em mais particular valiosamente para serem mencionados são aquelescompostos de fórmula Γ, em queR1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
R111 é metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila ou imi-dazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é metila,
R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais destes compostos.
Em outra concretização do aspecto B desta invenção (concreti-zação B2), os compostos de acordo com esta invenção a serem enfatizadossão aqueles compostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e Rl 12 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila,
R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,
R4 é etila,
R5 é metila, etila, propiia, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi,' isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou posição 6-do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com concretização B2 desta invençãovaliosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fórmulaem que
R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é-N(R111)R112, em que
15 R111 é hidrogênio ou metila,
R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-
20 ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-' ila, em que
R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é etila,
25 R5 é metila, etila, propiia, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,
etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
30 no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição
6- do suporte,
e os sais destes compostos.Os compostos de acordo com a concretização B2 desta inven-ção mais valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula I*, em que
R1 é metila, etila substituída por R11, propila substituída porR11, ou butila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio ou metila,
R112 é hidrogênio ou metila,
ou Rl 11 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4é etila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, ciclopropilaóxi, ou com-pletamente ou predominantemente flúor-substituído 1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B2 desta inven-ção em particular valiosamente para serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula I*, em que
R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
R111 é metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é etila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-
xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B2 desta inven-ção em mais particular valiosamente para serem mencionados são aquelescompostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é metila,R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila ou imi-dazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é etila,
R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte,e os sais destes compostos.
Em ainda outra concretização do aspecto B desta invenção(concretização B3), os compostos de acordo com esta invenção a seremenfatizados são aqueles compostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou 6 do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B3 desta inven-ção valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fór-mula 1, em que
R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em queR11 é-N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio ou metila,R112 é hidrogênio ou metila,ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B3 desta inven-ção mais valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula Γ, em que
R1 é metila, etila substituída por R11, propila substituída porR11, ou butila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio ou metila,R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é isopropila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, ciclopropilaóxi, ou com-pletamente ou predominantemente flúor-substituído 1-2C-alcóxi,R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais deste compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B3 desta inven-ção em particular valiosamente para serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula I*, em que
R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
R111 e metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é isopropila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B3 desta inven-ção em mais particular valiosamente para serem mencionados são aquelescompostos de fórmula I*, em que
R1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila ou imi-dazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é isopropila,
R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte,e os sais destes compostos.
Em ainda outra concretização do aspecto B desta invenção(concretização B4), os compostos de acordo com esta invenção a seremenfatizados são aqueles compostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em que
R111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em que
R113 é metila,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é ciclopropila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou 6- do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B4 desta inven-ção valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos de fór-mula Γ, em que
R1 é metila, etila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em que
R11 é -N(R111)R112, em que
R111 e hidrogênio ou metila,
R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é ciclopropila,
R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilaóxi, ci-clopropilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído1-2C-alcóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B4 desta inven-ção mais valiosamente para serem mencionados são aqueles compostos defórmula I*, em que
R1 é metila, etila substituída por R11, propila substituída porR11, ou butila substituída por R11, em que
R11 é-N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio ou metila,R112 é hidrogênio ou metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1 -ila, pirazol-1 -ila, imidazol-1 -ila ou triazol-1 -ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é ciclopropila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, ciclopropilaóxi, ou com-pletamente ou predominantemente flúor-substituído 1 -2C-alcóxi,R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou, particularmente, posição6-do suporte,
e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B4 desta inven-ção em particular valiosamente para serem mencionados são aqueles com-postos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é-N(R111)R112, em queR111 é metila,R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é ciclopropila,
R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais destes compostos.
Os compostos de acordo com a concretização B4 desta inven-ção em mais particular valiosamente para serem mencionados são aquelescompostos de fórmula Γ, em que
R1 é metila, 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em que
R111é metila,
R112 é metila,
ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em que
Het é morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila ou imi-dazol-1-ila, em que
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é ciclopropila,
R5 é cloro, bromo, metóxi, etóxi, ou 2-metóxi-etóxi,
R6 é hidrogênio,
no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,
e os sais destes compostos.
Um interesse especial nos compostos de acordo com esta in-venção se refere àqueles compostos de fórmula I que são incluídos dentrodo escopo desta invenção por um ou, quando possível, por mais das seguin-tes concretizações especiais:
Uma concretização especial (concretização 1) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere a aqueles compostos defórmula I, em que R1 é metila.
Uma concretização especial (concretização 2) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é etila.Uma concretização especial (concretização 3) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(R11)-etila.
Uma concretização especial (concretização 4) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(R11)-propila.
Uma concretização especial (concretização 5) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 4-(R11)-butila.
Outra concretização especial (concretização 6) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-dimetilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 7) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(N-etil-N-metil-amino)-etila.
Outra concretização especial (concretização 8) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(N-isopropil-N-metil-amino)-etila.
Outra concretização especial (concretização 9) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 10) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 2-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 11) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(N-alil-N-metil-amino)-etila.
Outra concretização especial (concretização 12) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, é 2-(N-metil-N-propargilamino)-etila.
Outra concretização especial (concretização 13) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[N-etil-N-(2-hidroxietil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 14) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 15) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-dietilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 16) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-metilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 17) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-etilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 18) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-isopropilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 19) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-isobutilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 20) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-ciclopropilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 21) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-ciclobutilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 22) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(ciclopropilametila)amino-etila.
Outra concretização especial (concretização 23) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-morfolin-4-il-etila.
Outra concretização especial (concretização 24) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-pirrolidin-1-il-etrla.
Outra concretização especial (concretização 25) dos compostosde fórmula I dé acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-azetidin-1 -il-etila.
Outra concretização especial (concretização 26) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-piperidin-1-il-etila.
Outra concretização especial (concretização 27) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(4-metil-piperidin-1-il)-etila.
Outra concretização especial (concretização 28) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-homopiperidin-1-il-etila.
Outra concretização especial (concretização 29) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(2,5-dihidropirrol-1-il)-etila.
Outra concretização especial (concretização 30) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-etila.
Outra concretização especial (concretização 31) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-imidazol-1 -il-etila.
Outra concretização especial (concretização 32) dos compostosde fórmula I de acordo com está invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila.
Outra concretização especial (concretização 33) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etila.
Outra concretização especial (concretização 34) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 2-amino-etila.Outra concretização especial (concretização 35) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[(2-hidroxietil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 36) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[(2-metoxietil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 37) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-terc-butilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 38) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-alilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 39) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-propargilamino-etila.
Outra concretização especial (concretização 40) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[(1-metilapropargil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 41) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 2-[(2,2-difluoroetil)-amino]-etila.
Outra concretização especial (concretização 42) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-dimetilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 43) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-etilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 44) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-imidazol-1-il-propila.
Outra concretização especial (concretização 45) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(N-etil-N-metil-amino)-propila.
Outra concretização especial (concretização 46) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(N-isopropil-N-metil-amino)-propila.
Outra concretização especial (concretização 47) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 48) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 49) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(N-alil-N-metil-amino)-propila.
Outra concretização especial (concretização 50) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(N-metil-N-propargilamino)-propila.
Outra concretização especial (concretização 51) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-[N-etil-N-(2-hidroxietil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 52) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-[N-etil-N-(2-metoxietil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 53) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-dietilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 54) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-metilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 55) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-isopropilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 56) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-isobutilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 57) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-ciclopropilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 58) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-ciclobutilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 59) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(ciclopropilametila)amino-propila.
Outra concretização especial (concretização 60) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-morfolin-4-il-propila.
Outra concretização especial (concretização 61) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-pirrolidtn-1 -il-propila.
Outra concretização especial (concretização 62) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-azetidin-1-il-propila.
Outra concretização especial (concretização 63) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-piperidin-1-il-propila.
Outra concretização especial (concretização 64) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(4-metil-piperidin-1-il)-propila.
Outra concretização especial (concretização 65) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-homopiperidin-1-il-propila.
Outra concretização especial (concretização 66) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(2,5-dihidropirrol-1-il)-propila.Outra concretização especial (concretização 67) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-propila.
Oütra concretização especial (concretização 68) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila.
Outra concretização especial (concretização 69) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propila.
Outra concretização especial (concretização 70) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-amino-propila.
Outra concretização especial (concretização 71) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-[(2-hidroxietil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 72) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-[(2-metoxietil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 73) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-terc-butilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 74) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-alilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 75) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-propargilamino-propila.
Outra concretização especial (concretização 76) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em que R1 é 3-[(1-metilapropargil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 77) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 3-[(2,2-difluoroetil)-amino]-propila.
Outra concretização especial (concretização 78) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R1 é 4-dimetilamino-butila.
Outra concretização especial (concretização 79) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R2 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 80) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I1 em quê R3 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 81) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R2 e R3 são ambos hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 82) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R4 é metila.
Outra concretização especial (concretização 83) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R4 é etila.
Outra concretização especial (concretização 84) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R4 é isopropila.
Outra concretização especial (concretização 85) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R4 é ciclopropila.
Outra concretização especial (concretização 86) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que nenhum de R5 e R6 é ligado à posição 8- do suporte.
Outra concretização especial (concretização 87) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 88) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é ligado à posição 5-, 6- ou 7- do suporte, e R6 éhidrogênio.
Oútra concretização especial (concretização 89) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e R6é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 90) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R6 é flúor.
Outra concretização especial (concretização 91) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e R6é ligado à posi-ção 5- ou, particularmente, posição 7- do suporte, e é flúor.
Outra concretização especial (concretização 92) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é bromo, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 93) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é flúor, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 94) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é metila, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 95) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é metóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 96) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é etóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 97) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é cloro, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 98) dos compostos51
de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é ciclopropilametóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 99) dos compostosde fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostos defórmula I, em que R5 é 2-metóxietóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 100) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é trifluorometila, e R6é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 101) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é trifluorometóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 102) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é difluorometóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 103) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ciclopropilaóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 104) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é metila, triflu-orometila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametó-xi, trifluorometóxi ou difluorometóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 105) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é flúor, cloro,bromo, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi, e R6é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 106) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é cloro, bromo,metóxi ou etóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 107) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é cloro, bromo,metóxi, etóxi ou difluorometóxi, e R6 é hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 108) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é cloro, bromo,metóxi, etóxi ou difluorometóxi, e R6 é ligado à posição 5- do suporte, e éflúor.
Outra concretização especial (concretização 109) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é cloro, bromo,metóxi, etóxi ou difluorometóxi, e R6 é ligado à posição 7- do suporte, e éflúor.
Outra concretização especial (concretização 110) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é metóxi, e R6é ligado à posição 5- do suporte, e é flúor.
Outra concretização especial (concretização 111) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é metóxi, e R6 é ligado à posição 7- do suporte, e é flúor.
Outra concretização especial (concretização 112) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosde fórmula I, em que R5 é ligado à posição 6- do suporte, e é cloro, e R6éligado à posição 7- do suporte, e é flúor.
Outra concretização especial (concretização 113) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosque são de fórmula Γ conforme mostrado abaixo.
Outra concretização especial (concretização 114) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosque são de fórmula Ia* conforme mostrado abaixo, em que R2 e R3 são am-bos hidrogênio.
Outra concretização especial (concretização 115) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosque são de fórmula Γ conforme mostrado acima, em que R2 e R3 são am-bos hidrogênio, e R1 e R5 têm qualquer dos significados 1.1 a 1.891 indica-dos na Tabela 1 dada abaixo.
Outra concretização especial (concretização 116) dos compos-tos de fórmula I de acordo com esta invenção se refere àqueles compostosque são de fórmula Ia* conforme mostrado abaixo, em que R2 e R3 são am-bos hidrogênio, e R1 e R5 têm qualquer dos significados 1.1 a 1.891 indica-dos na Tabela 1 dada abaixo.
Entre as concretizações especiais 3 a 5 antes mencionadas, asconcretizações 3 e 4 são para serem enfatizadas, e a concretização 3 é, emparticular, para ser enfatizada.
Entre as concretizações especiais 79 a 81 antes mencionadas,a concretização 81 é para ser enfatizada.
Entre as concretizações especiais 82 a 85 antes mencionadas,as concretizações 82 e 85 são para serem enfatizadas, e a concretização 82é, em particular, para ser enfatizada.
Entre as concretizações especiais 86 a 89 antes mencionadas,a concretização 89 é para ser enfatizada.
Entre as concretizações especiais 90 a 91 antes mencionadas,a concretização 91 é para ser enfatizada.
Entre as concretizações especiais 92 a 103 antes mencionadas,as concretizações 92, 93, 95, 96, 97, 101 e 102 são para serem enfatizadas,e as concretizações 92, 95, 96, 97 e 102 são, em particular, para serem en-fatizadas.
Entre as concretizações especiais 104 a 107 antes menciona-das, as concretizações 105 a 107 são para serem enfatizadas.
Entre as concretizações especiais 108 a 109 antes menciona-das, a concretização 109 é para ser enfatizada, e entre as concretizaçõesespeciais 110 a 112 antes mencionadas, as concretizações 111 e 112 sãopara serem enfatizadas.
É para ser compreendido que a presente invenção inclui qual-quer ou todas as combinações e subconjuntos possíveis das concretizaçõesespeciais definidas aqui acima.
Como compostos ilustrativos de acordo com esta invenção osseguintes compostos de fórmula Ia*,
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que
R2 e R3 são ambos hidrogênio,
R4 é metila, e
e os sais destes,
podem ser mencionados por meio dos significados do substitu-inte para R1 e R5 na Tabela 1 dada abaixo.
Como compostos adicionalmente ilustrativos de acordo com es-ta invenção os seguintes compostos de fórmula Ia*, em que R2 e R3 sãoambos hidrogênio, e
R4 é etila,
e os sais destes, podem ser mencionados por meio dos signifi-cados do substituinte para R1 e R5 na Tabela 1 dada baixo.
Como compostos adicionalmente ilustrativos de acordo com es-ta invenção, os seguintes compostos de fórmula Ia*,em que R2 e R3 são ambos hidrogênio, e
R4 é isopropila,
e os sais destes, podem ser mencionados por meio dos signifi-cados do substituinte para R1 e R5 na Tabela 1 dada abaixo.
Como compostos adicionalmente ilustrativos de acordo com es-ta invenção, os seguintes compostos de fórmula Ia*,
em que R2 e R3 são ambos hidrogênio, e
R4 é ciclopropila,e os sais destes, podem ser mencionados por meio dos signifi-cados do substituinte para R1 e R5 na Tabela 1 dada baixo.
Como outros compostos adicionalmente ilustrativos de acordocom esta invenção, os seguintes compostos de fórmula Ib*,em que
R2 e R3 são ambos hidrogênio, eR4 é metila,e os sais destes,
podem ser mencionados por meio dos significados do substitu-inte para R1 e R5 na Tabela 1 dada abaixo.
Como compostos adicionalmente ilustrativos de acordo com es-ta invenção, os seguintes compostos de fórmula Ic*,
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que
R2 e R3 são ambos hidrogênio, e
R4é metila,
e os sais destes,
podem ser mencionados por meio dos significados de substitu-inte para R1 e R5 na Tabela 1 dada abaixo.
Entre os compostos precedentes de Ia*, lb* e Ic*, aqueles com-postos de fórmulas Ia*, lb* e Ic*, em cada um dos quais R4 é metila, são pa-ra serem enfatizados.
Entre os compostos precedentes de fórmulas Ia*, lb* e Ic*, a-queles compostos de fórmulas Ia* e Ic*, em cada um dos quais R4 é metila,são para serem em particular enfatizados.
Entre os compostos precedentes de fórmulas Ia*, lb* e Ic*, a-queles compostos de fórmula Ia*, em que R4 é metila, são para serem emmais particular enfatizados.
Tabela 1:
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Compostos exemplares de acordo com a presente invenção po-dem incluir, sem estar restrito a estes, qualquer composto selecionado de
1. (3aS, 10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
2. (3aS,10R)-6-metóxi-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
3. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatb[b]fluoreno-13-diona
4. (3aS,10R)-2-(3-cloro-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-13-diona
5. (3aS,10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-13-diona
6. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10à-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-13-diona
7. (3aS,10R)-2-(3-Amino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-13-diona
8. (3aS,10R)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-2-(2-p1rrol1d1n-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
9. (3aS,10R)-3a-etil-2-(2-1m1dazol-1-il-etil)-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
10. (3aS,10R)-2-(2-amino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
11. (3aS,10R)-2-(3-Amino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
12. (3aS, 10R)-2-(2-bromo-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
13. (3aS,10R)-2-(2-Amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
14. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilAmino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
15. (3aS,10R)-2-(2-etilAmino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
16. (3aS,10R)-2-(2-Azet1d1n-1-il-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
17. (3aS, 10R)-3a-etil-6-metóxi-2-(2-metilAmino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
18. (3aS,10R)-2-[2-(Etil-metil-Amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
19. (3aS,10R)-2-(2-1sopropilaAmino-etil)-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-Sa^.Q.10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
20. (3aS,10R)-2-[2-(2,2-Difluoro-etilamino)-etila]-6-metóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona
21. (3aS,10R)-3a-etil-2-(2-etilamino-etil)-6-metóxi-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
22. (3aS, 10R)-2-(3-cloro-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
23. (3aS,10R)-2-(2-bromo-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahídro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
24. (3aS,10R)-2-(2-bromo-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
25. (3aS,10R)-2-[2-(ciclopropilametil-amino)-etila]-6-metóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno--1,3-diona
26. (3aS,10R)-2-[2-(2-Hidróxi-etilamino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
27. (3aS,10R)-2-(2-terc-Butilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
28. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
29. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
30. (3aS,10R)-2-{2-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-etila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
31. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
32. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
33. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluòreno-1,3-diona
34. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-10-fenil-3a,4)9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
35. (3aS, 10R)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,9,l0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatblfluoreno-l,3-diona
36. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
37. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
38. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(1-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
39. (3aS,10R)-2-[2-(lsopropil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
40. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
41. (3aS,10R)-2-(2-dietilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
42. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inii-amino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
43. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
44. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
45. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenií-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
46. (3aS,10R)-2-{3-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
47. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
48. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-((R e S))-1-metil-prop-2-inilamino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
49. (3aS,10R)-2-(2-ciclopropilamino-etiÍ)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
50. (3aS,10R)-2-[3-(2,2-Difluoro-etilamino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-T0-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
51. (3aS,10R)-2-(3-lsopropilaamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
52. (3aS,10R)-2-(3-lsobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
53. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
54. (3aS,10R)-2-(3-dietilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
55. (3aS,10R)-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
56. (3aS,10R)-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
57. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metH-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
58. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propila]:-10-ίβηΐΙ-ββ^,θ, 10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
59. (3aS,10R)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,1O-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona
60. (3aS,10R)-2-(3-azetidin-1 -il-propil)-6-metóxi-3a-metil-1 Ο-fenil-3á,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
61. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
62. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-pirroiidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-i,3-diona
63. (3aS,10R)-2-(3-lmidazol-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona
64. (3aS, 10R)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[blfluoreno-1,3-diona
65. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-piperidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
66. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1 -il)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
67. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
68. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilal-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona
69. (3aS,10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1-il)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
70. (3aS,10R)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxí-etilamino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
71. (3aS,10R)-2-(3-ciclopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
72. (3aS, 10R)-2-(3-ciclobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
73. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-10-fenil-3a,4,9,lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-l ,3-diona
74. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilametil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
75. (3aS, 10R)-2-[3-(2-Hidróxi-etilamino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
76. (3aS, 10R)-2-(3-terc-Butilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
77. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
78. (3aS,10R)-2-(3-azepan-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
79. (3aS, 10R)-6-cloro-2-(2-etilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
80. (3aS,10R)-6-cloro-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
81. (3aS, 10R)-6-cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-3a-metil-1 Ò-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fiuoreno-1,3-diona
82. (3aS, 10R)-2-(2-terc-Butilamino-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
83. (3aS, 10R)-6-cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
84. (3aS,10R)-6-cloro-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
85. (3aS, 10R)-6-cloro-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-
etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
86. (3aS,10R)-6-cloro-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentafblfluoreno-1,3-diona
87. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-chloro-3a-metil-10- fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
88. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-etilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
89. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
90. (3aS,10R)-2-[2-(ciclopropilametil-amino)-etila]-6-etóxi-3a-
metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]flüoreno-1,3-diona
91. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-
diona
92. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
93. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(3-etilamino-propil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
94. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(3-isopropilamino-propil)-3a-metil-
10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
95. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
96. (3aS, 10R)-2-[3-(Ciclopropilametil-amino)-propila]-6-etóxi-
3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-
1,3-diona
97. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propila]-3a-metil-10-fenil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.S.IOa-triaza-ciclopentaCblfluoreno-l ,3-diona
98.(3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,l0a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
99. (3aS,10R)-2-(3-ciclopropilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
100. (3aS, 10R)-2-(3-ciclobutilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
101. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,1O-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
102. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
103. (3aS,10R)-2-(2-ciclopropilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
104. (3aS,10R)-2-(2-ciclobutilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
105. (3aS, 10R)-2-(2-terc-Butilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
106. (3aS,10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
107. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
108. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
109. (3aS, 10R)-2-(2-dietilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
110. (3aS, 10R)-6-etóxi-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona111. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etila}-Sa-metil-IO-fenil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona
112. (3aS,10R)-2-(3-terc-Butilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
113. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,1O-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
114. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
115. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
116, (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(etil-metil-amino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
117. (3aS, 10R)-6-etóxi-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
118. (3aS,10R)-2-(3-dietilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
119. (3aS, 10R)-6-etóxi-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
120. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
121. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propila]-6-etóxi-3a-metil-IO-fenil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-I.S-diona
122. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
123. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona
124. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-l ,3-diona
125. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
126. (3aS, 10R)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,i 0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
127. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-piperidin-1-il-propiO-Sa^.g.lO-tetrahidro^^.l 0a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
128. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-ií)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
129. (3aS, 10R)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-propila]-6-etóxi-3a-meti!-10-fenii-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
130. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
131. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fiuoreno-1,3-diona
132. (3aS,10R)-2-(3-azepan-1-il-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
133. (3aS, 10R)-2-(2-Azetidin-1 -il-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
134. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
135. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)3a,4,9,10-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentalb^luoreno-l ,3-diona
136. (3aS, 10R)-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
137. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona
138. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
139. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
140. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1 ,3-diona
141. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
142. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
143. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(metii-prop-2-inil-amino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
144. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
145. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
146. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona e
147. (3aS, 10R)-2-(2-Azepan-1 -il-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-dionae os sais destes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser prepara-dos, por exemplo, conforme descrito exemplarmente conforme se segue, ede acordo com as seguintes etapas de reação especificadas, ou, particular-mente, em uma maneira conforme descrita por meio de exemplo nos seguin-tes Exemplos, ou analogamente ou similarmente a estes de acordo com pro-cedimentos de preparação ou estratégias de síntese conhecidas ao técnicono assunto.
Conforme msotrado na rota de síntese esboçada no esquema 1abaixo, compostos de éster de fórmula IV (particularmente, os etila ésteresou, especialmente, metila ésteres de fórmula IV), em que R4, R5 e R6 têmos significados dado acima, são condnsados e ciclizados em uma reação dePictet-Spengler com benzaldeídos de fórmula III, em que R2 e R3 têm ossignificados acima mencionados, para dar os compostos correspondentes defórmulas Ila e/ou Ilb principalmente como uma mistura. Referida reação dePictet-Spengler reação pode ser efetuada conforme é conhecida ao técnicono assunto nos seguintes Exemplos, vantajosamente na presença de umácido adequado como um catalisador ou promotor (por exemplo, ácido triflu-oroacético) em um solvente adequado, por exemplo, tolueno, em temperatu-ra elevada.
Os compostos de fórmula IV, em que R é metila ou etila, e R4,R5 e R6 têm os significados dados acima, são conhecidos, ou podem serpreparados analogamente ou similarmente a procedimentos conhecidos, ousão accessíveis conforme descrito mais tarde.
Os compostos de fórmula Ill são conhecidos, ou podem ser ob-tidos em uma maneira conhecida, por exemplo, por formilação de compostosaromáticos apropriados, por exemplo, via hidróximetilação e óxidação sub-seqüente a aldeído, ou por redução de derivado de ácido benzóico apropria-dos a aldeído.Esquema de reacao 1:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Optional separation of diastereomers e.g. bycolumn chromatography
Os compostos de fórmula IV podem ser empregados na reaçãode Pictet-Spengler acima mencionada como racemato ou compostos enanti-omericamente puros. Dependendo destes, a mistura obtida pode conter oscompostos de fórmulas IIa e IIb como diastereômeros ou como racematosdiastereoméricos.
Referida mistura pode ser opcionalmente separada em umamaneira habitual per se ao técnico no assunto, tais como, por exemplo,compostos diastereoméricos de fórmulas Ila e Ilb podem ser separados, porexemplo, por cromatografia de coluna.
Se apropriado, referida mistura pode ser também usada na pró-xima etapa sem separação adicional dos diaestereoisômeros. Em seguida,separação de diastereômeros pode ser efetuada subseqüentemente a umadas seguintes etapas.
Quando os compostos de fórmula IV são empregados comomistura racêmica na reação de Pictet-Spengler acima mencionada, o race-mato compreendendo os compostos enantioméricos de fórmulas Ila' e Ilb'pode ser obtido preferencialmente ou em excesso de referida reação.<formula>formula see original document page 100</formula>
Partindo-se de enantiômeros puros apropriados dos compostosde fórmula IV, compostos correspondentes de ou fórmula Ila' ou fórmula Ilb'(dependendo da configuração do composto de partida de fórmula IV) podemser obtidos preferencialmente. Desse modo, por exemplo, quando derivadosde (S)-a-metilatriptdean metila éster [isto é, derivados de (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster] são empregados na reaçãode Pictet-Spengler acima mencionada, os compostos correspondentes defórmula Ila' são obtidos preferencialmente.
Os compostos de fórmulas Ila' e Ilb' podem ser podem ser se-parados de compostos diastereoméricos em uma maneira habitual conheci-da a um técnico no assunto, tal como, por exemplo, por cromatografia decoluna. Do mesmo modo, os compostos de fórmula Ila' podem ser separa-dos de compostos enantioméricos de fórmula Ilb' por processos conhecidosao técnico no assunto, tal como, por exemplo, por cromatografia de colunaem material de suporte quiral, ou por meio de formação de sal diastereomé-rico dos compostos racêmicos com ácidos oticamente ativos (tais como, porexemplo, aqueles mencionados mais tarde neste pedido).
Os compostos de fórmula IIa' ou IIb', por exemplo, na forma e-nantiomericamente pura, ou como mistura racêmica, ou com diastereômeroscorrespondentes co-gerados na reação de Pictet-Spengler acima, podem serreagidos com isocianatos de fórmula RI-N=C=O, ou com ésteres de ácidocarbâmico ativados correspondentes, tais como, por exemplo, N-hidróxisuccinimid-activada uretanos, similares, por exemplo, H3C-NH-C(O)-OR, em que R é 1N-succinimidila, em uma síntese de Hidantoin conformemostrada no esquema de reação 2 para dar os hidantoins desejados corres-pondentes de fórmula Γ (de compostos de fórmula Ila') ou Γ** (de compos-tos de fórmula Ilb'). Referida síntese de Hidantoin pode ser realizada emuma maneira conhecida na técnica, ou conforme descrita nos seguintesExemplos, por exemplo, na presença de microondas.Esquema de reação 2:
<formula>formula see original document page 101</formula>
Isocianatos de fórmula RI-N=C=O1 em que R1 tem os significa-dos dado acima, são conhecidos, ou podem ser obtidos analogamente ousimilarmente a procedimentos conhecidos. Desse modo, por exemplo, com-postos de fórmula RI-N=C=O, em que R1 é 2-7C-alquila substituída por -N(R111)R112, podem ser obtidos de compostos de fórmula RI-N=C=O, emque R1 é 2-7C-alquila substituída por um grupo de partida adequado, talcomo, por exemplo, bromo, por reação de substituição nucleofílica com ami-nas correspondente de fórmula HN(R111)R112 em uma maneira habitualper se ao técnico no assunto, ou similarmente conforme descrito por meio deexemplo no seguinte exemplo. Ainda desse modo, isocianatos desta inven-ção podem ser obtidos por reação de substituição usando-se sais de isocia-nato, por exemplo, de acordo com o procedimento dado em B. Akhlaghinia,Synthesis, 2005, 1955-1958, partindo de álcoois correspondentes, tióis outrimetilasilila éteres por reação com trifenilafosfina/2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona/Bu4NOCN em acetonitrila. Ainda desse modo, os iso-cianatos desta invenção podem ser obtidos dos compostos de amina corres-pondentes por síntese de isocianato conhecida na técnica.
Alternativamente, particularmente quando R1 é diferente de me-tila, os compostos de fórmula Ila' ou Ilb', por exemplo, na forma enantiomeri-camente pura, ou como mistura racêmica, ou com diastereômeros corres-pondentes co-gerados na reação de Pictet-Spengler acima, podem ser con-vertidos nos composto de uréia correspondentes de fórmula Vla' (de com-postos de fórmula Ila') ou Vlb' (de compostos de fórmula Ilb'), conformemostrado no esquema de reação 3. Esta síntese de uréia pode ser efetuadaem uma maneira conforme é conhecida pelo técnico no assunto, ou confor-me descrito nos seguintes Exemplos, por exemplo, seguindo as etapas dereação esboçadas no esquema de reação 4. Os compostos de fórmula Vlpodem ser em seguida ciclizados para dar os compostos desejados corres-pondentes de fórmula Γ (de compostos de fórmula Ila') ou Γ** (de compos-tos de fórmula Ilb'). Esta ciclização pode ser efetuada em uma maneira con-forme é conhecida ao técnico no assunto, ou conforme descrito nos seguin-tes Exemplos.Esquema de reação 3:
<formula>formula see original document page 103</formula>
Os compostos de fórmulas Γ e Γ** podem ser separados decompostos diastereoméricos em uma maneira habitual per se ao técnico noassunto, tal como, por exemplo, por cromatografia de coluna. Quando oscompostos de fórmulas Γ e I*** são obtidos como mistura racêmica, os com-postos enantiomericamente puros podem ser accessíveis por técnicas deseparação conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, aquelas descritasacima.
Os compostos de fórmula Vla' ou Vlb' podem ser obtidos decompostos correspondentes de fórmula Ila' ou Ilb', conforme mostrado noesquema de reação 4 primeiramente por reação com compostos de fórmulaL-C(O)-X1 em que XeL são grupos de partida adequados, tal como, por e-xemplo, X é cloro e L é 4-nitro-fenol, para dar os compostos corresponden-tes de fórmula Va' ou Vb', que são, em seguida, reagidos com aminas defórmula RI-NH2, em que R1 tem os significados dados acima, para dar com-postos correspondentes de fórmula Vla' ou Vlb'. Estas reações podem serefetuadas em uma maneira conforme é conhecida ao técnico no assunto, ouconforme descrita nos seguintes Exemplos.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Os compostos de fórmula I, em que R2, R3, R4, R5 e R6 têm ossignificados dados acima, e R1 é 2-7C-alquila (vantajosamente 2-4C-alquila)substituída por X, em que X é um grupo de partida adequado, por exemplo,cloro ou bromo, podem ser reagidos em uma reação de substituição nucleo-fílica com aminas de fórmula HN(R111)R112, em que R111 e R112 supor-tam os grupos dados acima, que - se necessário - podem ser temporaria-mente protegidos por grupos de proteção apropriados (tais como, por exem-plo, funções amino livres podem ser temporariamente protegidas por grupode proteção terc-butilóxicarbonila (Boc)), para preparar compostos corres-pondentes de fórmula I, em que R1 é 2-7C-alquila substituída por -N(R111)R112. Esta reação de substituição nucleofílica pode ser efetuadaem uma maneira conhecida per se ao técnico no assunto, ou conforme des-crita nos seguintes Exemplos, ou analogamente ou similarmente a estas, porexemplo, em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, metanol outetrahidrofuran, ou similares) opcionalmente na presença de uma base ade-quada, ou opcionalmente na presença de microondas usando-se um exces-so da amina de fórmula HN(R111)R112 a pressão atmosférica ou elevada(por exemplo, em um recipiente vedado) à temperatura ambiente, a tempera-tura elevada, na temperatura de ebulição/refluxo, ou na temperatura de ebu-lição super aquecida de microonda do(s) solvente(s) usado(s).
Os compostos de fórmula I, em que R2, R3, R4, R5 e R6 têm ossignificados dados acima, e R1 é 2-7C-alquila (vantajosamente 2-4C-alquila)substituída por X, em que X é um grupo de partida adequado, por exemplo,cloro ou bromo, podem ser obtidos por síntese de Hidantoin, conforme des-crito aqui usando-se o isocianato correspondente de fórmula R1-NCO. Emmaiores detalhes, referida síntese de Hidantoin é efetuada em um solventeadequado (por exemplo, uma cetona, tal como, quando 2-bromo-etilaisocanato é usado, por exemplo, 2-butanon, ou similares) preferivelmen-te em temperatura elevada ou em temperatura de ebulição/refluxo.
Os compostos de fórmula IV, em que R é metila ou etila, e R4,R5 e R6 têm os significados dados acima, são accessíveis conforme mos-trado no esquema de reação 5, e conforme descrito por meio de exemplonos seguintes Exemplos, ou analogamente ou similarmente a estes.
Partindo-se dos compostos de fórmula X, em que R5 e R6 têmos significados acima mencionados, os compostos correspondentes de fór-mula Vlll podem ser obtidos por reação de aminometilação (reação de Man-nich) costumeira per se ao técnico no assunto.
fórmula IX, em que R é metila ou etila, e R4 têm os significados dado acima,em uma reação de subtituição nucleofílica para dar os compostos corres-pondentes de fórmula VII. Referida reação de substituição pode ser efetuadaconforme é conhecido ao técnico no assunto, ou conforme descrito nos se-guintes Exemplos, ou analogamente ou similarmente a estes.
Os compostos de fórmula Vll são submetidos a uma reação deredução do grupo nitro para obter compostos amina correspondentes defórmula VI. Referida reação de redução pode ser efetuada conforme habitualper se ao técnico no assunto, tal como, por exemplo, hidrogenação catalíti-ca, por exemplo, na presença de um catalisador de metal nobre, tal comopaládio em carbono ativo, particularmente, níquel Raney. Opcionalmente,uma quantidade catalítica de um ácido, tal como, por exemplo, ácido hidro-clórico, pode ser adicionada ao solvente. Alternativamente, a redução podeser efetuada usando-se uma mistura de produção de hidrogênio, por exem-plo, metais, tais como zinco, par de zinco-cobre, ou ferro, com ácidos orgâ-nicos, tal como ácido acético, ou ácidos minerais, tal como ácido hidroclóri-co.
Esquema de reação 5:
<formula>formula see original document page 106</formula>
Opcionalmente, compostos de éster de fórmula Vl podem serconvertidos nos ácidos livres correspondentes por reação de saponificaçãoconhecidas na técnica. Opcionalmente, os ácidos livres dos compostos defórmula Vl podem ser também re-convertidos nos ésteres correspondentes,particularmenté metila ésteres, por reação de esterificação conhecidas natécnica, por exemplo, usando-se tionilcloreto/metanol.
Os compostos de fórmula IX são are conhecidos, comercialmen-te disponíveis (tais como, por exemplo, etila 2-nitro-propionato ou etila 2-nitro-butirato), ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos.
Metila 2-nitro-propionato é conhecido, por exemplo, de H.L.Finkbeiner, G.W. Wagner J. Org. Chem. 1963, 28, 215-217).
Em maiore detalhes, os compostos de fórmula IX, em que R émetila ou etila e R4 têm os significados dados acima, podem ser obtidosconforme esboçado no esquema de reação 6.
Esquema de reação 6:
<formula>formula see original document page 107</formula>
Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por reaçãodos compostos de fórmula R4-CH2-N02, em que R4 tem os significados da-dos acima, por exemplo, ciclopropila, com um ácido clordeórmico éster, talcomo, por exemplo, descrito em Ram et al. Synthesis 1986, 133-135, ouanalogamente ou similarmente a este.
Alternativamente, os compostos de fórmula IX podem ser prepa-rados pela reação dos compostos de fórmula R4-C(H)L-C02R, em que L éum grupo de partida adequado, por exemplo, iodo, e R4 tem os significadosdados acima, por exemplo, isopropila, com um reagente de nitreto adequa-do, por exemplo, nitreto de sódio ou nitreto de prata, tal como, por exemplo,descrito em J. Am. Chem. Soe. 77, 6654 (1955), ou analogamente ou simi-larmente a este.
Os compostos de fórmula R4-CH2-N02 e R4-C(H)L-C02R sãoconhecidos, ou podem ser obtidos analogamente ou similarmente a proce-dimentos conhecidos (por exemplo, os compostos de fórmula R4-C(H)L-CO2R podem ser obtidos via reação de Finkelstein); tal como, por exemplo,nitrometil-ciclopropano pode ser obtido conforme descrito em Helv. Chini.
Acta 1982, 65, 137-161, e 2-iodo-3-metil-ácido butírico éster pode ser obtidode 2-bromo-3-metil-ácido butírico etila éster, conforme descrito em Org. Lett.1999,1, 1419-1422, ou analogamente ou similarmente a este.
Os compostos de fórmula X são conhecidos, ou podem ser obti-dos de acordo com procedimentos conhecidos, ou conforme descrito nosseguintes Exemplos, ou analogamente ou similarmente a estes.
Desse modo, por exemplo, 5-metóxi-1H-indol, 5-cloro-1H-indol,5-bromo-1H-indol, 5-fIuoro-1H-indol e 5-trifluorometil-1 H-indol são comerci-almente disponíveis.
Os compostos de fórmula X, que são compostos de éter, sãoobtidos de compostos de álcool correspondentes por reação de eterificaçãoconhecida na técnica. Desse modo, por exemplo, compostos de fórmula X,em que R5 é hidróxila, podem ser convertidos em compostos de éter corres-pondentes em uma maneira conforme descrito nos seguintes Exemplos, ouanalogamente ou similarmente a estes.
Desse modo, por exemplo, os compostos de fórmula X, em queR5 é hidróxila, podem ser convertidos nos compostos correspondentes defórmula X, em que R5 é etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilametóxi, difluo-rometóxi ou trifluorometóxi, por reação de Alquilação usando-se um reagentede Alquilação apropriado.
Os compostos de partida enantiomericamente puros de acordocom esta invenção podem ser obtidos de acordo com processos conhecidosna técnica, tais como, por exemplo, a partir dos racematos correspondentesde acordo com processos conforme descritos acima. Portanto, triptofans e-nantiomericamente puros ou derivados de triptofan (por exemplo, derivadosde éster) podem ser obtidos, por exemplo, por meio de formação de sal doscompostos racêmicos com ácidos oticamente ativos, preferivelmente ácidoscarboxílicos (Exemplos de ácidos oticamente ativos que podem ser mencio-nados neste contexto, sem estar restrito a este, são as formas enantioméri-cas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido Ο,Ο'-dibenzoiltartárico, ácidocanfórico, ácido quínico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, açodo málico,ácido canfòrsulfônico, ácido 3-bromocanforsulfônico, ácidooc-métóxifenilacético, ácido a-metóxi-a-trifluorometilafenilacético e ácido2-fenilapropiônico), resolução subseqüente dos sais [por exemplo, por crista-lização (fracional) de um solvente adequado] e liberação do composto dese-jado a partir do sal; por resolução cinética dos compostos racêmicos, tal co-mo por resolução de racemato enzimática, por exemplo, durante saponifica-ção enzimática dos amino ácidos ésteres racêmicos correspondentes usan-do-se, por exemplo, uma Iipase adequada (tal como, por exemplo, em ana-logia ao procedimento descrito por Houng et al. Chirality 1996, 8, 418-422);ou por síntese estereoseletiva de amino ácido, por exemplo, usando-se umauxiliar quiral apropriado; ou por separação cromatográfica de compostosracêmicos em colunas de separação quirais.
Desse modo, triptofans enantiomericamente puros podem serobtidos, por exemplo, conforme descrito em Tetrahedron Letters 39 (1998),9589-9592, ou analogamente ou similarmente a estes, tal como, por exem-plo, a-metil-triptdeans, α-etil-triptofans ou α-isopropil-triptofans enantiomeri-camente puros podem ser obtidos conforme descrito aqui partindo-se de N-Boc-(3-bromometil)-indol e alanina enantiomericamente pura, ácido 2-amino-butírico ou valina, respectivamente.
No exemplo mais detalhado, 5-metóxi-a-metil-triptofan metila és-ter enantiomericamente puros pode ser obtido por separação cromatográficado racemato correspondente nas colunas de separação quirais, tais como,por exemplo, Daicel CHIRALPAK AD-RH ou Daicel CHIRALPAK AD-H; oupor meio de formação de sal do racemato correspondente com ácidos oti-camente ativos, tais como, por exemplo, ácido mandélico, ácido piroglutâmi-co ou, particularmente, (S,S)-di-p-anisoil-ácido tartárico, resolução subse-qüente do sal [por exemplo por cristalização (fracional) de um solvente ade-quado, tal como, por exemplo, etila acetato, acetona ou, particularmente,metanol/água], e liberação do composto desejado a partir do sal.É para ser compreendido ao técnico no assunto que certoscompostos de acordo com esta invenção podem ser convertidos em com-postos adicionais desta invenção por estratégias de síntese conhecidas natécnica, e reações habituais per se a um técnico no assunto.
Portanto, opcionalmente, os compostos de fórmula I podem serconvertidos em compostos adicionais de fórmula I por métodos conhecidos aum técnico no assunto. Mais especificamente, por exemplo, dos compostosda fórmula I em que
a) R113 é hidrogênio, os compostos N-Alquilatados corres-pondentes podem ser obtidos por aminação redutiva ou reação de subtitui-ção nucleofílica;
b) R111 e/ou R112 são hidrogênio, os compostos N-Alquilatados correspondentes podem ser obtidos por aminação redutiva oureação de substituição nucleofílica.
c) R11 é cloro ou bromo, os compostos correspondentes,em que R11 é -N(R111)R112, podem ser obtidos por reação de substituiçãonucleofílica com aminas dê fórmula HN(R111 )R112.
Os métodos mencionados sob a) a c) podem ser expediente-mente efetuados analogamente aos métodos conhecidos ao técnico no as-sunto, ou conforme descrito por meio de exemplo nos seguintes Exemplos.
Opcionalmente, os compostos da fórmula I podem ser converti-dos em seus sais, ou, opcionalmente, sais dos compostos da fórmula I po-dem ser convertidos nos compostos livres. Os processos correspondentessão costumeiros a um técnico no assunto.
Quando uma das etapas finais ou purificação é efetuada sob apresença de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido hidroclóri-co, trifluoroacético, acético ou fórmico, ou similares), os compostos de fór-mula I podem ser obtidos - dependendo de sua natureza química e da natu-reza individual do ácido usado - como base livre, ou contendo referido ácidoem uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica. A quantidadedo ácido contido pode ser determinada de acordo com procedimentos co-nhecidos na técnica, por exemplo, por titulação ou RMN.É, além disso, conhecido ao técnico no assunto que se existemum número de centros reativos em um composto de partida ou intermediário,pode ser necessário bloquear um ou mais centros reativos temporariamentepor grupos protetores de modo a permitir que uma reação proceda especifi-camente no centro de reação desejado. Uma descrição detalhada para o usode um grande número de grupos protetores comprovados é encontrada, porexemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene e P.Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.), ou em "Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski(Thieme Medicai Publishers, 2000).
As substâncias de acordo com a invenção são isoladas e purifi-cadas em uma maneira conhecida per se, por exemplo, por destilação dosolvente sob pressão reduzida, e recristalização do resíduo obtido de umsolvente adequado, ou submetendo-o a um dos métodos de purificação cos-tumeiros, tal como, por exemplo, cromatografia de coluna em um material desuporte adequado.
Sais podem ser obtidos pela dissolução do composto livre emum solvente adequado (por exemplo, uma cetona, tais como, acetona, metilaetila cetona ou metila isobutila cetona, um éter, tais como, dietila éter, diiso-propila éter, tetrahidrofuran ou dioxano, um hidrocarboneto clorinado, taiscomo, cloreto de metileno ou clorofórmio, um álcool alifático de baixo pesomolecular, tais como, metanol, etanol ou isopropanol, ou um éster, tal como,etila acetato) que contém o ácido ou base desejada, ou aos quais o ácido oubase desejada é em seguida adicionada. Os sais podem ser obtidos por fil-tragem, re-precipitação, precipitação com um não-solvente para o sal de adi-ção, ou por evaporação do solvente. Sais obtidos podem ser convertidos noscompostos livres, que podem por sua vez, serem convertidos em sais, poralcalização ou por acidificação. Dessa maneira, sais farmacologicamentenão-aceitáveis podem ser convertidos em sais farmacologicamente aceitá-veis.
Adequadamente, as conversões mencionadas nesta invençãopodem ser efetuadas analogamente ou similarmente aos métodos que sãofamiliares per se ao técnico no assunto.
O técnico no assunto pode ser familiar na base de seu conhe-cimento e na base destas rotas de síntese, que são mostradas e descritasdentro da descrição desta invenção, para encontrar outras rotas de síntesepossíveis para compostos de acordo com esta invenção. Todas estas outrasrotas de síntese possíveis são também parte desta invenção.
A presente invenção também se refere a intermediários (incluin-do seus sais, estereoisômeros e sais destes estereoisômeros), métodos eprocessos, que são revelados aqui e que são úteis na sintetização de com-postos de acordo com esta invenção. Desse modo, a presente invençãotambém se refere a processos revelados aqui para preparação de compos-tos de acordo com esta invenção, cujos processos compreendem uma oumais etapas de conversão e/ou reação dos intermediários mencionados comos co-participantes de reação apropriados sob condições conforme aqui re-veladas.
Tendo-se descrito a invenção em detalhe, o escopo da presenteinvenção não é limitado somente àquelas características ou concretizaçõesdescritas. Conforme será aparente àqueles técnicos no assunto, modifica-ções, analogias, variações, derivações, homologias e adaptações à invençãodescrita podem ser feitas com base no conhecimento técnico e/ou, particu-larmente, com base da revelação (por exemplo, a revelação explícita, implí-cita ou inerente) da presente invenção sem fugir do espírito e escopo destainvenção conforme definida nas reivindicações em anexo.
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção semrestringi-la. Do mesmo modo, compostos adicionais de acordo com esta in-venção, cuja preparação não é explicitamente descrita, podem ser prepara-dos em uma maneira análoga ou similar ou em uma maneira familiar per seao técnico no assunto usando-se técnicas de processo costumeiras.
Qualquer ou todos os compostos de fórmula I de acordo com apresente invenção que são mencionados como compostos finais nos seguin-tes Exemplos, bem como os sais, estereoisômeros e sais dos estereoisôme-ros destes, são um objetivo preferido da presente invenção.Nos Exemplos, p.f. significa ponto de fusão, h significa hora(s),min significa minutos, conc. Significa concentrado, calc. significa calculado,fnd. significa encontrado, EF significa formula elementar, MS significa espec-trometria de mássa, M significa íon molecular na espectrometria de massa, e outras abreviações têm seus significados costumeiros per se ao técnico noassunto.
Adicionalmente, dé acordo com a prática comum na estereo-química, o símbolos RS e SR são usados para denotar a configuração espe-cífica de cada um dos centros quirais indicados de um racemato. Em maio- res detalhes, por exemplo, o termo "(3aSR, 10RS)" significa um racematocompreendendo o um enantiômero tendo a configuração (3aS, 10R), e ooutro enantiômero tendo a configuração (3aR, 10S); ainda em maiores deta-lhes, por exemplo, o termo "(3aRS, 10RS)" significa um racemato compre-endendo o um enantiômero tendo a configuração (3aR, 10R), e o outro e- nantiômero tendo a configuração (3aS, 10S); cada um destes enantiômerose seus sais na forma pura, bem como suas misturas incluindo as misturasracêmicas é parte desta invenção, pelo que com referência aos compostosde fórmula I em que R4 é metila ou etila, este enantiômero tendo a configu-ração (3aS, 10R) é uma parte preferida desta invenção, e pelo que com refe- rência aos compostos de fórmula I em que R4 é isopropila ou ciclopropila, este enantiômero tendo a configuração (3aR, 10R) é uma parte preferidadesta invenção.
Exemplos
Compostos finais
1. (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-
fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
A uma suspensão de 200 mg (570 pmol) de (1RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílicometila éster em 7 ml de diclorometano são adicionados 320 μΙ (2,30 mmols, 4,00 eq.) de trietilamina. A solução é resfriada a 0°C e a solução de 290 mg(1,43 mmol, 2,5 eq.) de 4-nitrofenila cloroformiato em 2 ml de diclorometanoé adicionados gota a gota. A mistura é agitada por 10 minutos a 0C e por30 minuto adicionais à temperatura ambiente. A solução é resfriada nova-mente a 0°C e 170 μl (1,54 mmol, 2,7 eq) 2-dimetilaminoetila amina são adi-cionados vagarosamente. A mistura é permitida aquecer a temperatura am-biente durante a noite.
290 mg adicionais (1,43 mmol, 2,5 eq) de 4-nitrofenila clorofor-miato são adicionados e a mistura é agitada por seis horas à temperaturaambiente. A solução é resfriada a 0°C e 680 μl (10 eq) de 2-dimetilaminoetilaamina são adicionados. A solução é permitida aquecer a temperatura ambi-ente e agitada por 48 horas.
Água e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódiosão adicionadas e a camada aquosa é extraída com diclorometano. As ca-madas orgânicas combinadas são secadas com sulfato de magnésio e osolvente é removido sob pressão reduzida (610 mg de intermediário cru).
O intermediário cru é dissolvido em 5 ml de acetona, e a solu-ção é aquecida a 150°C por 60 minutos usando-se um reator de microondas.O solvente é removido sob pressão reduzida. Após purificação por cromato-grafia de coluna (sílica gel, acetato de etila), 15 mg (3aSR, 10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4, 9,10-tetrahidro-2, 9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona são obtidos (m/z (MH+) = 433.2).
2. (3aSR, 10RS)-6-Metóxi-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
Uma solução de (1RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-3-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster e N-succinimidil-N-metilacarbamato em uma mistura de acetonitrila e água (5:1) é aquecida a150°C por 30 minutos usando-se um reator de microondas.
Água e etilacetato são adicionados à solução. A fase aquosa éextraída com etilacetato e as camadas orgânicas combinadas são secadascom sulfato de magnésio. Os solventes são removidos sob pressão reduzi-da. Após purificação por cromatografia de coluna, o composto título será obtido.
Em maiores detalhes, o composto título pode ser obtido confor-me segue: A uma suspensão de 200 mg (1 RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-3-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster em umamistura de 4 ml de acetonitrila e 1 ml de água são adicionados 395 mg de N-succinimidila N-metila carbamato. A mistura é aquecida em um tubo vedadopor 40 minutos a 150°C usando-se um reator de microondas. Após resfria-mento à temperatura ambiente, água e salmoura são adicionadas e a mistu-ra é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão re-duzida. Após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (sílica gel,tolueno/acetato de etila) e trituração com diisopropila éter, 65 mg do com-posto título são obtidos. MS: m/z (MH+) = 376.1
Partindo-se dos compostos de partida apropriados A1 a A5, osseguintes compostos podem ser preparados usando-se procedimentos simi-lares conforme descritos pelo exemplo 2:
(3aSR,10RS)-6-etóxi-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-(2metóxi-etóxi)-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-bromo-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se dos compostos de partida apropriados A1 a A5, mascom escolha das aminas apropriadas como co-participante de reação, osseguintes compostos podem ser preparados usando-se procedimentos simi-lares àqueles para alcançar o exemplo 1:
(3aSR, 10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-(2metóxi-etóxi)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-bromo-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-Metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,IO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentalblfluoreno-I.S-diona,
(3aSR,10RS)-6-Metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,IO-tetrahidro^.S.IOa-triaza-ciclopentalblfluoreno-I.S-diona,
(3aSR,10RS)-6-Metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]- lO-fenil-Sa^.Q.IO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-I.S-diona,
(3aSR,10RS)-2-(2-lmidazol-1-il-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(4-dimetilamino-butil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se de (1 RS,3SR)-6-etóxi-3-metil-1-fenii-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster, mas com esco-lha da amina apropriada como co-participante de reação, os seguintes com-postos podem ser preparados usando-se procedimentos similares àquelespara alcançar o exemplo 1:
(3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-etóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona*
(3aSR, 10RS)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-etóxi-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,Í0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se de (1RS,3SR)-6-(2metóxi-etóxi)-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster, mascom escolha da amina apropriada como co-participante de reação, os se-guíntes compostos podem ser preparados usando-se procedimentos simila-res àqueles para alcançar o exemplo 1:
(3aSR,10RS)-6-(2metóxi-etóxi)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-(2metóxi-etóxi)-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-(2metóxi-etóxi)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(2-imidazol-1-il-etíl)-6-(2metóxi-etóxi)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-(2metóxi-etóxi)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se do composto A4 abaixo mencionado, mas com es-colha da amina apropriada como co-participante de reação, os seguintescompostos podem ser preparados usando-se procedimentos similares àque-les para alcançar o exemplo 1:
(3aSR,10RS)-6-cloro-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-çloro-2-(2-imidazol-1-il-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona.
Partindo-se do composto A5 abaixo mencionado, mas com es-colha da amina apropriada como co-participante de reação, os seguintescompostos podem ser preparados usando-se procedimentos similares àque-les para alcançar o exemplo 1:(3aSR, 10RS)-6-bromo-2-(2-morfolin-4-il-etil)-3a-metil-1O-fenil-3a,4,9,10-tetrahiclro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-cliona,
(3aSR,10RS)-6-bromo-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclópenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-bromo-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-3a-metil-1O-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-bromo-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-3a-metil-1O-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se do composto apropriado A6 a A10 abaixo mencio-nado, os seguintes compostos podem ser preparados usando-se procedi-mentos similares conforme descritos pelo exemplo 2:
(3aSR, 10RS)-6-etóxi-3a-etil-2-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-2-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-metóxi-2-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-bromo-3a-etil-2-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-cloro-3a-etil-2-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
Partindo-se do composto apropriado A6 a A10 abaixo mencio-nado, e com escolha da amina apropriada como co-participante de reação,os seguintes compostos podem ser preparados usando-se procedimentossimilares àqueles para alcançar o exemplo 1:
(3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR,10RS)-6-bromo-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etÍI-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-metóxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-metóxi-2-10-fenil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-3a-etil-6-metóxi-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-3a-etil-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-6-metóxi-1O-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(4-dimetilamino-butil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-etóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-etóxi-3a-etil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-etóxi-3a-etil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-etóxi-3a-etil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona, (3aSR,10RS)-6-etóxi-3a-etil-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-etóxi-3a-etil-10-fenil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-l ,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-10-fenii-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-2-[2-(4-metil-piperazín-1 -il)-etila]-1O-fenil-3a,4,9,lO-tetrahidro-2,g.10a-triaza-ciclopenta[b]flüoreno-I.S-diona,
(3aSR,10RS)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-2-(2-imidazol-1-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-6-(2metóxi-etóxi)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-3a-etil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR,10RS)-6-cloro-3a-etil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,
(3aSR, 10RS)-6-cloro-3a-etil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila]-1Ò-fenil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.íOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-I.S-diona,(3aSR,10RS)-6-cloro-3a-etil-2-(2-imidazol-1-iÍ-etil)-10-fenil-
3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triãza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-dioná,(3aSR,10RS)-6-cloro-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-10-fenil-
3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-bromo-3a-etil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-
3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-bromo-3a-etil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-10-fenil-
3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-bromo-3a-etil-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-bromo-3a-etil-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-10-fenil-
3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,(3aSR, 10RS)-6-bromo-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.
3. (3aSR,10RS)-6-Metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirro!idin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado analogamente ao procedimentopara a preparação do exemplo 1. Neste caso, pirrolidina é usada ao invés dedimetila amina. MS: m/z (MH+) = 459.34. (3aSR,10RS)-2-(3-Cloro-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
A uma solução de 7,00 g de (1RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster em 100mlde butanona, são adicionados 11,9 g de 3-cloropropila isocianato. A misturaé re-escõada por 70 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, águae acetato de etila são adicionados. A camada orgânica é secada com aceta-to de etila e o solvente é removido sob pressão reduzida. Diisopropila éter éadicionado ao resíduo, e o precipitado é filtrado e secado. 2,65 g do compos-to título são obtidos. MS: m/z (MH+) = 438.1
5. (3aS R, 10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
A uma solução de 200 mg (1RS,3SR)-3-Etil-6-metóxi-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster em 10 mlde butanona são adicionados 47 μΙ de bromoetila isocianato. A mistura éaquecida a refluxo por 15 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente,a solução é lavada com uma solução aquosa de ácido hidroclórico, uma so-lução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura. A camada orgânicaé secada com sulfato de magnésio e o solvente é removido sob pressão re-duzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, diclo-rometano/metanol 98:2). O óleo resultante é dissolvido em 15 ml de DMF eadicionado a uma solução de 180 mg de carbonato de potássio e 315 μΙ dedimetilamina (2 M em THF) em 5 ml de DMF. Após aquecimento a 60 - 80°Cpor 2,5 horas, 1,3 ml adicionais da solução de dimetila amina são adiciona-dos. A reação é operada a conversão quase total pela repetição da adiçãode dimetila amina por várias vezes.
A mistura é resfriada à temperatura ambiente, e o solvente éremovido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, acamada orgânica é lavada com salmoura e secada com sulfato de magné-sio. O solvente é removido sob pressão reduzida. Após purificação por cro-matografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/metanol/amônia 10:1:0.5), oóleo resultante é dissolvido em uma mistura de água e acetonitrila, e secadapor liofilização. 51 mg do composto título são obtidos. MS: m/z (MH+) =447.2
6. (3aSR,10RS)-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
A uma solução de 10,0 ml de 3-dimetilamino-1-propila amina em100 ml de dietiléter a 0°C, é adicionada uma solução de 9,9 ml de fenila clo-ro formiato em 50 ml de dietiléter. A suspensão é agitada a 0°C por15 minutos e à temperatura ambiente por 90 minutos. O solvente é removidosob pressão reduzida. 546 mg deste pó branco são adicionados a uma solu-ção de 200 mg (1 RS,3SR)-3-Etil-6-metóxi-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster em 6 ml de acetona. A mistura é a-quecida a 150°C por 1 hora usando-se um reator de microondas. Após puri-ficação por HPLC preparativa, 6,8 mg do composto título são obtidos. MS:m/z (MH+) = 461.3
7. (3aSR,10RS)-2-(3-Amino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
Uma mistura de 70 mg de (3aSR,10RS)-2-(3-Cloro-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona (exemplo 4) e 3 ml de uma solução de amô-nia em metanol (2 M) é aquecida a 140°C por 2 horas. Água e uma soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio são adicionados, e a mistura é extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas com sulfa-to de magnésio, e o solvente é removido sob pressão reduzida. Após croma-tografia de coluna (sílica gel, acetato de etila/metanol/amônia 10:0.3:0.2) oóleo resultante é dissolvido em uma mistura de água e acetonitrila e secadopor liofilização. 19,6 mg do composto título são obtidos. MS: m/z (MH+) =419.1
8. (3aSR,10RS)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
O composto título é preparado analogamente conforme descritopara a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.Neste caso, pirrolidina é usada ao invés de dimetila amina. MS: m/z (MH+) =473.2
9.(3aSR,10RS)-3a-etil-2-(2-imidazol-1 -il-etil)-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetráhidro-2,9,10a-triaza-cic!openta[b]fluoreno-1,3-dionaO composto título é preparado analogamente conforme descritopara a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona.Neste caso, imidazole é usado ao invés de dimetila amina. MS: m/z (MH+) =470.1
10.(3aSR,10RS)-2-(2-Amino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em um modo similar conformedescrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de amônia em metanol (2 M) é usada aoinvés de dimetila amina, MS: m/z (MH+) = 419.1
11.(3aSR,10RS)-2-(3-Amino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em um modo similar conformedescrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-IO-fenil-Sa^.g.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatbJfluoreno-l ,3-diona. Neste caso, 3-cloropropila isocianato é usado ao invés de 2-bromoetila isocianato·e uma solução de amônia em metanol (2 M) é usadaao invés de dimetila amina. MS: m/z (MH+) = 433.0
12.(3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
A uma solução de 2,71 g de (1RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster em 100 mlde butanona são adicionados 4,98 g de 2-bromoetila isocianato. A mistura éaquecida a refluxo por 24 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente,água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas are secadas com sulfato de magnésio, e o solvente éremovido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia decoluna (sílica gel, petróleo leve/acetato de etila). Diisopropila éter é adicio-nado ao produto cru e o precipitado é filtrado e secado. 1,4 g do compostotítulo são obtidos. MS: m/z (MH+) = 468.0/470.0
13. (3aSR,10RS)-2-(2-Amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
Uma mistura de 130 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona e 2,8 ml de amônia em metanol (2 M) em umtubo vedado é aquecida por 1 hora a 140°C usando-se um reator de micro-ondas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é derramadaem água. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combi-nadas são secadas com acetato de etila e o solvente é removido sob pres-são reduzida. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna (sílicagel, acetato de etila/metanol/amônia 10:0.3/0.2). O óleo resultante é dissolvi-do em acetonitrila e água, e secado por liofilizáção. 67,4 mg do compostotítulo são obtidos. MS: m/z (MH+) = 405.1
14. (3aSR,10RS)-6-Metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em uma maneira similar confor-me descrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-Amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de metila amina em metanol é usada aoinvés da solução de amônia em metanol. MS: m/z (MH+) = 419.2
15. (3aSR,10RS)-2-(2-etilamino-etil)-6-metóxi-3a-metiM 0-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em uma maneira similar confor-me descrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-Amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de etila amina em metanol é usada aoinvés da solução de amônia em metanol. MS: m/z (MH+) = 433.216. (3aSR,10RS)-2-(2-azetidin-1 -il-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em uma maneira similar confor-me descrito pára a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-Amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a, 4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de azetidina em metanol é usada aoinvés da solução de amònia em metanol. MS: m/z (MH+) = 445.2
17. (3aSR,10RS)-3a-etil-6-metóxi-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em um modo similar conformedescrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de metilamina em tetrahidrofurano (2 M) éusada ao invés de dimetila amina. MS: m/z (MH+) = 433.2
18. (3aSR,10RS)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
A uma solução de 130 mg de (3aSR,10RS)-2-(2-Bromo-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona em 3 ml de tetrahidro furano são adicionados230 μΙ de metiletila amina. A solução é aquecida em um tubo vedado por 1hora a 140°C usando-se um reator de microondas. Após purificação por H-PLC preparativa, 72,9 mg do composto título são obtidos. MS: m/z (MH+) =447.3
19. (3aSR,10RS)-2-(2-lsopropilaamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em uma maneira similar confor-me descrito para a preparação of (3aSR,10RS)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-tnaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, isopropila amina é usada aoinvés de metiletila amina. MS: m/z (MH+) = 447.2
20. (3aSR,10RS)-2-[2-(2,2-Difluoro-etilamino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona
O composto título é preparado em uma maneira similar confor-me descrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-[2-(Etil-metil-amino)-etila]--6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, 2,2-difluoro etila amina é usadaao invés de metiletilâ amina. MS: m/z (MH+) = 469.2
21. (3aSR,10RS)-3a-etil-2-(2-etilamino-etil)-6-metóxi-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
O composto título é preparado em um modo similar conformedescrito para a preparação de (3aSR,10RS)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenii-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona. Neste caso, uma solução de etila amina em metanol (2 M) é usada aoinvés de dimetila amina. MS: m/z (MH+) = 447.1
22. (3aSR,10RS)-2-(3-cloro-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
Partindo-se de (1RS,3SR)-6-etóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster, o composto títuloé preparado analogamente ao procedimento descrito pelo exemplo 4. MS:m/z (M-H+)- = 450.0
23. (3aSR,10RS)-2-(2-bromo-etil)-6-etóxi-3a-metil-1 Ò-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona
Partindo-se de (1 RS,3SR)-6-etóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster, o composto títuloé preparado analogamente ao procedimento descrito pelo exemplo 12. MS:m/z (M-H+)-= 480.0/482.0
24. (3aSR,10RS)-2-(2-bromo-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona
Partindo-se de (IRS.SSRÍ-e-chloro-S-metil-l-fenil^.SAg-tetrahidro-1H-B-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster, o composto títuloé preparado analogamente ao procedimento descrito pelo exemplo 12. MS:m/z (M-H7 = 472.2
O procedimento geral para a preparação dos seguintes Exem-plos 25 a 147:
Urha solução do material de partida designado (1. eq) e a aminadesignada (20 eq.) em THF é aquecida a 150°C usando-se um tubo vedado.Em alguns casos, uma quantidade catalítica de iodeto de sódio é adicionadapara acelerar a reação. A reação é monitorada por LC-MS. Após conversãototal (24 - 48 horas), o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduoé dissolvido em diclorometano e extraído com uma solução aquosa de car-bonato de sódio. A camada orgânica é separada e o solvente é removido. O
composto final é purificado por HPLC preparativa, seguido por liofilizaç ;ão.Ex. Nome químico starting material amina Estrutura MS: m/z (MH+)
25. (3aSR,10RS)-2-[2- (ciclopropilamètil-amino)- etila]-6-metóxi-3a-metil-10- fenil-3a,4,9,10-tetrahidro- 2,9,1 Oa-triaza- ciclopenta[b]fluoreno-1,3- diona 12 VtV1" 459,2
26. (3aS R, 10 RS)-2-[2-(2- hidróxi-etilamino)-etila]-6- metóxi-3a-metil-10-fenil- 3a,4,9,10-tetrahidro- 2,9,1 Oa-triaza- ciclopenta[b]fluoreno-1,3- diona 12 Vyvj^" 449,2<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table>
Compostos de partida
A1. (1 RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 Η-β-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster e (1RS,3RS)-6-metóxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro=1H-G-carboiina-3-ácido carboxílico metila éster
A uma solução de 1,0 g (3,81 mmol) de (RS)-2-amino-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster em 15 ml de diclo-rometano são adicionados 470 μΙ (4,57 mmol) de benzaldeído. 300 μΙ(3,81 mmol) de ácido trifluoroacético são adicionados. A mistura é agitada àtemperatura ambiente durante a noite.
Água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio são adicionadas e a camada aquosa é extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadascom sulfato de magnésio. O solvente é removido a pressão reduzida. Apóscromatografia de coluna (sílica gel, tolueno/acetato de etila 9:1) 625 mg de(1 RS,3SR)-6-metóxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-R-carbolina-3-ácidocarboxílico metila éster (p.f. 194-197°C, m/z (MH+) = 350.9) e 92 mg de(1 RS,3RS)-6-metóxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-B-carbolina-3-ácidocarboxílico metila éster (p.f. 172-175°C, m/z (MH+) = 350.9) são obtidos co-mo sólidos incolores.
Partindo-se dos compostos apropriados B1 a B5, os seguintescompostos A2 a A5 podem ser preparados usando-se os procedimento simi-lares àqueles para alcançar o composto A1.
A2. (1RS,3SR)-6-etóxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster; MS: m/z (MH+) = 364.9
A3.(1 RS,3SR)-6-(2metóxi-etóxi)-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster
A4. (1 RS,3SR)-6-cloro-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster; MS: m/z (MH+) = 354.9
A5. (1 RS,3SR)-6-bromo-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico metila éster
Partindo-se dos compostos apropriados B6 a B10, os seguintescompostos A6 a A10 podem ser preparados usando-se os procedimento si- milares àqueles para alcançar o composto A1.
A6. (1 RS,3SR)-3-Etil-6-metóxi-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster; MS: m/z (MH+) = 379.0
A7. (1 RS,3SR)-6-etóxi-3-etil-3-metil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster
A8. (1 RS,3SR)-3-Etil-6-(2metóxi-etóxi)-1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster
A9. (1 RS,3SR)-6-cloro-3-etil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster
A10. (1 RS, 3SR)-6-bromo-3-etil-1 -fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina-3-ácido carboxílico etila éster
B1. (+/-)-2-Amino-3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico me-tila éster
A uma solução de (+/-)-3-(5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster (4.26 g) em metanol (80 ml_), níquel de Raneyúmido (ca 12 g) é adicionado, e a mistura é agitada sob hidrogênio a pres-são atmosférica à temperatura ambiente durante toda noite. O O sólido éfiltrado através de Celite, é lavado com metanol, e o filtrado é concentrado.Cromatografia de coluna do resíduo (diclorometano-metanol, 98:2 95:5)dá o composto título (3,45 g, 90%). P.f. 131-132 0C (de acetato de etila—petróleo leve).Β2. (+/-)-2-Amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico meti-la éster
A uma solução agitada de (+/-)-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster (5,3 g, 17., mmol) em metanol seco (50ml), níquel Raney é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambien-te sob H2 a pressão atmosférica durante toda noite. A mistura de reação éfiltrada através de uma almofada de Celite e o sólido é lavado com metanol. Ifiltrado é concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna(diclorometano-metanol, 95:5) para dar (+/-)-2-amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster (4,2 g, 90 %) como cristais brancos.P.f. 165-166 °C (de acetato de etila-hexano).
B3. (+/-)-2-amino-3-[5-(2-metóxi-etóxi) -1 H-indol-3-ila]-2-metil-ácido propiônico metila éster
A uma solução agitada de (+/-)-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-3-ila]-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster (12,7 g, 37,8 mmol) em me-tanol seco (200 ml), níquel Raney (ca 20 g) é adicionado, e a mistura é agi-tada à temperatura ambiente sob Hfe a pressão atmosférica durante toda noi-te. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de Celite e o sóli-do é lavado com metanol. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificadopor cromatografia de coluna (diclorometano-metanol, 9:1) para dar (+/-)-2-amino-3-[5-(2-metóxi-etóxi) -1H-indol-3-ila]-2-metil-ácido propiônico metilaéster (5,98 g, 52%). P.f. 117-118 (de acetato de etila - petróleo leve).B4. (+/-)-2-Amino-3-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico meti-la éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoB1. P.f.: 170°C
B5. (+/-)-2-Amino-3-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico me-tila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoB1. m/z (MH+) = 311.0/313.0, P.f.: 181°CPartindo-se dos composto apropriados C6 a C10, os seguintescompostos B6 a B10 podem ser preparados usando-se procedimentos simi-lares àqueles para alcançar o composto B1.B6. (+/-)-2-Amino-2-etil-3-(5-metóxi-1H-indol=3-i!)-ácido propiônico etilaéster
Em maiores detalhes, o composto título, isto é, (RS)-2-Amino-2-(5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-ácido butírico etila éster, pode ser obtido con-forme segue:
Níquel Raney é adicionado a uma solução de 13,1 g de (RS)-2-(5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-2-nitro-ácido butírico etila éster em 150 ml demetanol. A mistura é agitada por 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio(pressão atmosférica) e filtrada através de celite. O solvente é removido sobpressão reduzida. 8,36 g do composto título são obtidos como um óleo inco-lor. MS: m/z (MH+) = 291.0 B7. (+/-)-2-Amino-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-etil-ácido propiônicoetila éster
B8. (+/-)-2-Amino-2-etil-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ila]-ácido propiônico etila éster
B9. (+/-)-2-Amino-3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-2-etil-ácido propiônicoetila éster
B10. (+/-)-2-Amino-3-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-etil-ácido propiô-nico etila éster
B11. (RS)-2-Amino-3-(5-ciclopropilametóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoB1. P.f. 172°C (de diclorometano - petróleo leve). 1H-RMN (CDCI3): 0.36 (m,2H, ciclopropila CH2), 0.64 (m, 2H, ciclopropila CH2), 1.26 (m, 1H, ciclopropi-la CH), 1.44 (s, 3H, CMe), 2.95 e 3.23 (2d, 2H, CCH2), 3.61 (s, 3H, OMe),3.84 (d, 2H, CH2O), 6.85-7.3 (m, 4H, aromático), 7.95 (bs, 1 Η, NH).Β12. (RS)-2-Am i ηο-3-[5-(1,1 -difluoro-metóxi)-1 H-indol-3-ila]-2-metil-ácido propiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoB1. P.f. 140-142°C (de acetato de etila - petróleo leve). 1H-RMN (CDCI3):1.46 (s, 3H, CMe), 2.93 e 3.30 (2d, 2H, J= 14.3 Hz, CH2), 3.60 (bs, 2H,NH2), 3.66 (s, 3H, OMe), 6.53 (t, 1H, JH)f = 75 Hz, CHF2), 6.95 (dd, 1H, aro-mático), 7.08 (bs, 1H, NH), 7.30 (m, 3H, aromático). 13C-RMN (CDCI3): 26.2(CCH3), 36.1 (CH2), 52.2 (OMe), 58.6 (CNH2), 109.6, 112.1, 115.0, 125.5(aromático CHs), 109.9, 128.2, 133.9, 144.9 (carbonos aromáticos quaterná-rios), 168.1 (COOMe).
B13. (RS)-2-Amino-3-(5-trifluorometóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo pode ser preparado analogamente ao procedimento descrito para ocomposto B1.
Partindo-se do composto apropriados C14 a C16, os seguintescompostos B14 a B16 podem ser preparados usando-se procedimento simi-lares àqueles para alcançar o composto B1.
B14. (+/-)-2-Amino-3-(5-ciclopropilametóxi-1 H-indol-3-il)-2-etil-• ácido propiônico etila éster
B15. (+/-)-2-Amino-3-[5-(1,1 -difluoro-metóxi)-1 H-indol-3-ila]-2-etil-ácido propiônico etila éster
B16. (+/-)-2-Amino-2-etil-3-(5-trifluorometóxi-1 H-indol-3-il)-ácidopropiônico etila éster
B17. (RS)-2-Amino-2-(5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-3-metil-ácidobutírico etila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto
B1. MS: m/z (MH+) = 305,0Β18. (RS)-2-Amino-3-(4-fluoro-5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto
B1. m/z (MH+) = 264
B19. (RS)-2-Amino-3-(6-fluoro-5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-ácido propiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto
B1. m/z (MH+) = 264
B20. (RS)-2-Amino-3-(5-cloro-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-2-metll-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto
B1. m/z (MH+) = 284,8
C1. (+/-)-3-(5-Metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico meti-la éster
Uma solução de 5-metóxi gramina comercialmente disponível(6,24 g) e metila 2-nitro-propionato comercialmente disponível e (4,07 g) emuma mistura de tolueno (50 ml) e N,N-dimetilaformamida (2 ml) é re-escoadapor um dia, com borbulhamento de argônio através da mistura de reação. Osolvente é evaporado, o resíduo é tomado em diclorometano (300 ml), é Ia-vado subseqüentemente com HCI aquoso 2M, NaOH aquoso 2 M, e água, ésecado e concentrado. Cromatografia de coluna do resíduo (tolueno-acetona, 98:2 -> 95:5) deu o composto título (3,42 g, 38%). P.f. 109-110°C(de acetato de etila - petróleo leve).
C2. (+/-)-3-(5-Etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metilaéster
Uma mistura de (5-etóxi-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina (2,18 g,10 mmol) e metila 2-nitro-propionato comercialmente disponível (1,60 g, 12mmol, 1,2 equiv) em tolueno seco (17 ml) é re-escoada. Quando TLC (tolue-no-acetona, 9:1) indica a ausência de material de partida, a mistura é resfri-ada e é diluída com clorofórmio (35 ml). Ela é subseqüentemente lavadacom 10% de HCI aquoso (2x10 ml), água (10 ml), 5% de NaOH aquoso (2 χ10 ml), águá (10 ml), e 20% de Na2SO4 aquoso (10 ml), é secada, e os sol-ventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia de coluna (petróleo leve-acetato de etila, 4:1 7:3) para dar (+/-)-3-(5-etóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster (2,07 g,68%) como um sólido branco. P.f. 80-82 0C (de acetato de etila-hexano).C3. (+/-)-3-[5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ila]-2-metil-2-nitro-ácido propi-ônico metila éster
A uma solução de (5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina (15,2 g, 61,4 mmol) em uma mistura de tolueno (100 ml) e N,N-dimetilaformamida (50 ml) metila 2-nitropropionato (8,5 g, 63,9 mmol) é adi-cionado. A mistura é re-escoada por 2 dias com agitação enquanto uma cor-rente rápida de argônio é passada através da solução. O solvente é evapo-rado, o resíduo é tomado em diclorometano (600 ml), é lavada subseqüen-temente com ácido hidroclórico 2 M, NaOH aquoso 2M, e água, é secado eevaporado. Cromatografia de coluna do resíduo (tolueno-acetona, 9:1) pro-porcionou (+/-)-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ila]-2-metil-2-nitro-ácido pro-piônico metila éster (9,34 g, 45%).
C4. (+/-)-3-(5-Cloro-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metilaéster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto C1.
C5. (+/-)-3-(5-Bromo-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico meti-la éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto C1.
Partindo-se de etila 2-nitrobutirato e com escolha do compostode amina apropriado D1 a D5 como co-participante de reação, os seguintescompostos C6 a C10 podem ser preparados usando-se procedimentos simi-lares àqueles para alcançar o composto C1.
C6. (+/-)-2-Etil-3-(5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-nitro-ácido propiônico etilaéster
Em maiores detalhes, o composto título, isto é, (RS)-2-(5-Metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-2-nitro-ácido butírico etila éster, pode ser obtidoconforme segue:
Nitrogênio é borbulhado através de uma mistura de 50 ml de to-Iueno e 2 ml de dimetila formamida. 8,06 g de 5-metóxi gramina são adicio-nados, seguido pela adição de 7 g de Etil-2-nitrobutirato. A mistura é aqueci-da a refluxo por 40 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzidae o resíduo é dissolvido em dicloro metano. A solução é lavada com ácidohidroclórico aquoso, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e comsalmoura. As camadas orgânicas combinadas são secadas com sulfato demagnésio, e o solvente é removido sob pressão reduzida. Após purificaçãopor cromatografia de coluna (sílica gel, dicloro metano/metanol), 13,1 g docomposto título são obtidos como um óleo marrom. MS: m/z (M-H+)" = 318.8
C7. (+/-)-3-(5-Etóxi-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-ácido propiônicoetila éster
C8. (+/-)-2-Etil-3-[5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ila]-2-nitro-ácidopropiônico etila éster
C9. (+/-)-3-(5-Cloro-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-ácido propiônicoetila éster
C10. (+/-)-3-(5-Bromo-1 H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-ácido propiôni-co etila éster
C11. (RS)-3-(5-Ciclopropilametóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster
Partindo-se do composto D6, o composto título é preparadoanalogamente ao procedimento descrito para o composto C1. 1H-RMN (CD-Cl3): 0.39 (m, 2H, ciclopropila CH2), 0.68 (m, 2H, ciclopropila CH2), 1.32 (m,1H, ciclopropila CH), 1.74 (s, 3H, CMe), 3.59 e 3.81 (2d, 2H, CCH2), 3.82 (s,3H, OMe), 3.82-3.87 (m, 2H, CH2O), 6.86-7.3 (m, 4H, aromático), 8.06 (bs,1H, NH)C12. (RS)-3-[5-(1,1 -Difluoro-metóxi)-1H-indol-3-ila]-2-metil-2-nitro-ácido propiônico metila éster
Partindo-se do composto D7, o composto título é preparadoanalogamente ao procedimento descrito para o composto C1. 1H-RMN (CD-CI3): 1.73 (s, 3H, CMe), 3.57 e 3.75 (2d, 2H, J = 15 Hz, CH2), 3.76 (s, 3H,OMe), 6.49 (t, 1H, Jh,f = 75 Hz, CHF2), 6.92-7.36 (m, 3H, aromático), 8.42(bs, 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): 21.3 (CCH3)1 32.2 (CH2), 53.5 (OMe), 93.6(CNO2), 109.4, 112.3, 115.6, 126.2 (aromático CHs), 107.4, 128.3, 133.6,145.2 (carbonos aromáticos quaternários), 168.1 (COOMe)
C13. (RS)-3-(5-Trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se do composto D8, o composto título pode ser prepa-rado analogamente ao procedimento descrito para o composto C1.
Partindo-se de etila 2-nitrobutirato e com escolha do compostode amina apropriado D6 a D8 como co-participante de reação, os seguintescompostos C14 a C16 podem ser preparados usando-se procedimento simi-lares àqueles para alcançar o composto C1.
C14. (+/-)-3-(5-Ciclopropilametóxi-1H-indol-3-il)-2-etil-2-nitro-ácido propiônico etila éster
C15. (+/-)-3-[5-(1,1-Difluoro-metóxi)-1H-indol-3-ila]-2-etil-2-nitro-ácido propiônico etila éster
C16. (+/-)-2-Etil-2-nitro-3-(5-trifluorometóxi-1 H-indol-3-il)-ácidopropiônico etila éster .
C17. (RS)-2-(5-Metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-3-metil-2-nitro-ácido butí-rico etila éster
Partindo-se de 3-metil-2-nitro-ácido butírico etila éster e com-posto D1, o composto título é preparado analogamente ao procedimentodescrito para o composto C1. Neste caso, 1 equivalente de potássio hidro-gênio carbonato é adicionado à mistura de reação. MS: m/z (MH+) = 334.9C18. (RS)-3-(4-Fluoro-5-metóxi-1H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoC1. m/z (MH+) = 310.7
C19. (RS)-3-(6-Fluoro-5-metóxi-1 H-indol-3-il)-2-metil-2-nitro-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoC1. m/z (MH+) = 310.6
C20. (RS)-3-(6-Cloro-5-metóxi-1H-indol-3-iI)-2-metil-2-nitro-ácidopropiônico metila éster
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoC1. m/z (M-H+)-= 313.2
Dl. (5-Metóxi-1 H-indoÍ-3-Ümetil)-dimetil-amina
O composto título (5-metóxi-gramina) é comercialmente dispo-nível.
D2. (5-Etóxi-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
Uma mistura de 5-etóxi-indol (7,84 g, 48,7 mmol), 40% de dime-tilamina aquosa (9,25 ml, 73 mmol, 1,5 equiv), e 96% de ácido acético <30ml) é agitada a 0°C, em seguida 36% de solução aquosa de formaldeído(6,33 ml, 82,7 mmol, 1,7 equiv) é adicionada gota a gota. A mistura é permi-tida vir à temperatura ambiente, e após agitação durante toda noite, TLC(díclorometano-metanol, 4:1) indica a ausência de material de partida. 10%de NaOH aquoso (150 ml) é adicionado e a mistura é agitada à temperaturaambiente por 2 horas. Ela é, em seguida, extraída com diclorometano (4 χ200 ml), a camada orgânica é secada e concentrada. O resíduo é purificadopor cromatografia de coluna (diclorometano-metanol, 4:1 metanol-amôniaaquosa 50:1) para dar produto cru (10,18 g, 96 %), que é cristalizado de ace-tona e para proporcionar (5-etóxi-1H-indol-ilmetil)-dimetil-amina pura (10,2 g,96%) como cristais brancos. P.f. 95-97 0C.
D3. [5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-indol-3-ilmetila]-dimetil-amina
Uma solução de 5-(2-metóxi-etóxi)-indol (2,06 g, 11,0 mmol) emácido acético (7 ml) e 40% de dimetilamina aquosa (2,1 ml) é resfriada a0°C, e 36% de formaldeído aquoso (1,38 ml) (pré-resfriada a 0°C) é adicio-nado gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante todanoite, ácido hidroclórico 2 M é adicionado, e a mistura é lavada com dicloro-metano. A camada aquosa é tornada alcalina com 10% de NaOH, e é extra- ida com diclorometano. A camada orgânica combinada é lavada com água,é secada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna(diclorometano-metanol, 4:1 —> diclorometano-metanol-água-amônia aquosa,10:20:1:1) para proporcionar [5-(2-metóxi-etóxi)-1H-indol-ilmetila]-dimetil-amina (2,42 g, 90 %). P.f. 163-164ºC (de tolueno-N,N-dimetilaformamida). D4. (5-Cloro-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2 ou D3. P.f.: 127-130°C
D5. (5-Bromo-1 H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o composto
título é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2ou D3. P.f.: 139°C
D6. (5-Ciclopropilametóxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetila amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o composto título é preparado analogamente ao procedimento descrito para o composto D2 ou D3. 1H-RMN (CDCI3): 0.36 (m, 2H, ciclopropila CH2), 0.64 (m, 2H, ci-clopropila CH2), 1.26 (m, 1H, ciclopropila CH), 2.34 (s, 6H, 2 NMe2), 3.8 (m,2H, CH2O), 6.8-7.4 (m, 4H, aromático), 8.84 (bs, 1 Η, NH)D7. [5-(1,1-Difluoro-metóxi)-1H-indol-3-ilmetila]-dimetila amina Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2 ou D3.1H-RMN (CDCI3 + CD3OD): 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.66 (s, 2H, CH2),6.53 (t, 1H, Jh,f = 75 Hz, CHF2), 6.95 (dd, 1H, aromático), 7.2-7.4 (m, 3H,aromático). 13C-RMN (CDCI3): 44.4 (NMe2), 53.6 (CH2), 109.2, 109.7, 112.1,114.8, 126.6, 128.1, 133.9, 145.0 (aromático)
D8. [5-Trifluorometóxi-1 H-indol-3-ilmetila]-dimetila amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo pode ser preparado analogamente ao procedimento descrito para ocomposto D2 ou D3.
D9. (4-Fluoro-5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetila amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2 ou D3. m/z (MH+) = 222.8
D10. (6-Fluoro-5-metóxi-1H-indol-3-ilmetil)-dimetila amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2 ou D3. m/z (MH+) = 222.6
D11. (5-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-dimetila amina
Partindo-se dos compostos de partida apropriados, o compostotítulo é preparado analogamente ao procedimento descrito para o compostoD2 ou D3. m/z (MH+) = 226.8
E1.5-Etóxi-indol
Uma mistura de 5-hidróxi-indol comercialmente disponível (18 g,13,5 mmol), K2CO3 anidro (93,5 g, 5 equiv) e iodoetano (40,5 ml, 3,75 equiv)em acetona (180 mL) é agitada a 50°C sob argônio. Quando TLC (dicloro-metano-metanol, 95:5) indica o desaparecimento de 5-hidróxi-indol (4 dias),a mistura é filtrada, o sólido é lavado com acetona, em seguida o filtrado éconcentrado para dar 17,67 g (90 %) do composto título, que é suficiente-mente puro para ser usado na próxima etapa. P.f. 144-146 0C (de etanol).
E2. 5-(2-Metóxi-etóxi)-1 H-indol
A uma solução de 5-hidróxi-indol (15,2 g, 114 mmol) em 250 mlde acetona 2-metoxietila iodeto seco (15 ml, 141 mmol, 1,25 equiv) e K2CO3anidro (46,7 g, 338 mmol, 3 equiv) são adicionados e a mistura é re-escoada. Quantidades adicionais de 0,5 equiv de 2-metoxietila iodeto eK2CO3 são adicionadas a cada dia. Após 6 dias, TLC (tolueno-acetona, 9:1)indica a ausência de material de partida. O sólido é removido por filtração, eo solvente é evaporado. O resíduo é tomado em diclorometano (800 ml) e asolução é lavada com HCI aquoso 2M, 10% de NaHCO3 aquoso, e água. Acamada orgânica é secada e concentrada. Cromatografia de coluna (tolue-no-acetona, 9:1) proporciona 5-(2-metóxi-etóxi)-1 H-indol (18,8 g, 86%). P.f.58-60°C (de acetato de etil-petróleo leve).E3. 5-Cloro-1 H-indol
O composto título é comercialmente disponível.
E4. 5-Bromo-1 H-indol
O composto título é comercialmente disponível.E5. 5-Ciclopropilametóxi-1 H-indol
A uma solução de 7,3 g de 5-hidróxi-indol em 130 ml de acetonaseca são adicionados 10,5 ml de bromometila ciclopropano e 22,7 g de car-bonato de potássio anidro. A mistura é aquecida para refluxo por 24 horas euma quantidade adicional de 5 ml de bromometila ciclopropano são adicio-nados. A mistura é aquecida para refluxo por 4 dias adicionais. A mistura éfiltrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvidoem dicloro metano e lavado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico(2 M), 10% de NaHCO3 aquoso e água. A camada orgânica é secada e osolvente é removido sob pressão reduzida. Após purificação por cromatogra-fia de coluna (sílica gel; tolueno, acetona 95:5), 9,62 g, 94 %) do compostotítulo são obtidos como um óleo. 1H-RMN (CDCI3): 0.36 (m, 2H, ciclopropilaCH2), 0.64 (m, 2H, ciclopropila CH2), 1.30 (m, 1H, ciclopropila CH), 3.83 (d,2H, J = 7.0 Hz, CH2O), 6.45 (s, 1H, aromático), 6.90 (dd, 1H, aromáti-co),.7.09-7.27 (m, 3H, aromático), 8.05 (bs, 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): 3.1(2 ciclopropila CH2), 10.4 (ciclopropila CH), 74.2 (CH2O)1 101.2, 101.6,104.0, 104.6, 149.8 (aromático)E6. 5-(1,1 -Difluoro-metóxi)-1 H-indol
Clorodifluorometano é borbulhado através de uma solução res-friada com gelo de 6,65 g de 5-hidróxi-indol e 3,69 g de tetrabutilamônio io-deto em uma mistura de 70 ml de dioxano e 20 ml de uma solução aquosade hidróxido de sódio (50%). Após TLC indicando a ausência de material departida, 500 ml de diclorometano são adicionados. A mistura é lavada comágua. A camada orgânica é secada, e o solvente é removido sob pressãoreduzida. Após cromatografia de coluna (sílica gel; tolueno, acetona 99:1),2,19 g (24%) do composto título são obtidos como um líquido incolor. MS:[Μ+Η]: 184.1, [M-H]: 182.0. 1H-RMN (CDCI3): 6.48 (t, 1 Η, Jh,f = 75 Hz1CHF2), 6.52 (m, 1Η, aromático), 6.98 (dd, 1H, aromático), 7.2-7.4 (m, 3H,aromático). 13C-RMN (CDCI3): 103.0, 111.5, 111.9, 115.4, 117.1, 122.2,126.0, 128.4, 133.6 (carbonos aromáticos)
E7. 5-Trifluorometóxi-1 H-indol
O composto título pode ser obtido de 5-hidróxi-1 H-indol por rea-ção de trifluorometilação.E8. 6-Fluoro-5-metóxi-1 H-indol eE9. 4-Fluoro-5-metóxi-1 H-indol
Ambos os compostos títulos são preparados analogamente aum procedimento descrito em W02003/064413 (p. 91 f) para uma prepara-ção de 4-fluoro-5-metóxiindol e 6-fluoro-5-metóxiindol como uma mistura.Neste caso, os intermediários regioisoméricos (4-fluoro-5-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila e (2-fluoro-3-metóxi-6-nitro-fenil)-acetonitrila são separadospor uma seqüência de cristalização de (4-fluoro-5-metóxi-2-nitro-fenil)-acetonitrila (m/z (MH+) = 166.1) de 2-propanol, seguido por cristalização de(2-fluoro-3-metóxi-6-nitro-fenil)-acetonitrila (m/z (MH+) = 166.1) de toluenousãndo-se o líquido mãe da cristalização prévia.Ei 0. 5-Cloro-6-fluoro-1 H-indol
A uma suspensão de 12,4 g de sódio 1-acetil-6-fIuoro-1H-indol-2-sulfonato em 30 ml de acetonitrila são adicionados 7,1 g N-clorsuccinimida. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas eaquecida a 110°C. 450 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio(1 M) são adicionados. A solução é agitada a 110°C por 1 hora e resfriada a0°C. A camada orgânica é separada e o solvente é removido. Após purifica-ção do resíduo por cromatografia de coluna (heptano/metila terc.-butila éter),7,82 g (39 %) do composto título são obtidos, m/z (M-H+)' = 168.0
F1.2-Metoxietila iodeto
O 2-metoxietila tosilato cru é dissolvido em 1600 ml de acetonae Nal (300 g, 2 mol, 2 equiv) é adicionado. A mistura é aquecida para refluxoe o progresso da reação é monitorado por TLC (tolueno-acetona, 9:1). Após3 horas a mistura é resfriada à temperatura ambiente e o sólido é removidopor filtração. O solvente é evaporado, o resíduo é tomado em diclorometano(700 ml) e é lavado com 10% de Na2S2O3 aquoso e água. A camada orgâni-ca é secadas e o solvente evaporado. O resíduo é destilado a pressão redu-zida para prodúzir 108 g (58 %) de 2-metoxietiia iodeto. B.p. 34-36 0C at 30mbar.
G1. Tolueno-4-ácido sulfônico 2-metóxi-etila éster
Uma pasta fluida de p-toluenosulfonil cloreto (205 g, 1,08 mol) epiridina (150 ml_) é agitada sob uma atmosfera de argônio. A temperatura émantida abaixo de 5°C (banho de água-gelo), enquanto etileno glicol mono-metila éter (80 ml, 1 mol) é adicionado vagarosamente de um funil de gote-jamento. Após a adição ser completada, a mistura é agitada por 1 hora abai-xo de 5°C. A mistura é derramada em gelo-água (1 L), e é extraída com di-clorometano (1.2 I). A camada orgânica é lavada com HCI 6M resfriafo nogelo (3x350 ml), e é reduzida a um volume mínimo por evaporação em vá-cuo.
H1. 3-Metil-2-nitro-ácido butírico etiia éster
A uma solução resfriada com gelo de 5,31 g de nitreto de sódioe 8 g de floroglucinol seco em 70 ml de dimetila formamida é adicionadauma solução de 11,3 g de 2-iodo-3-metil-ácido butírico etila éster em 30 mlde dimetila formamida. A solução é permitida aquecer a temperatura ambi-ente e é agitada durante a noite. O solvente é removido a pressão reduzida.O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camadaorgânica é secada e o solvente é removido. O composto título é obtido comoum óleo. MS: m/z (M+) = 176.1
I1. 2-lodo-3-metil-ácido butírico etila éster
Uma mistura de 10 g de etil-2-bromo isovalerato comercialmen-te disponível e 17,8 g de iodeto de sódio em 150 ml de acetona é aquecidapara refluxo durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida.Diclorometano é adicionado ao resíduo e a solução é lavada com uma solu-ção aquosa (10 %) de tiosulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica ésecada e o solvente é removido sob pressão reduzida. 11,34 g (93 %) docomposto título são obtidos como um óleo amarelado. MS: m/z (M+) = 255.9J1. Sódio 1-acetil-6-fluoro-1H-indol-2-sulfonato
Uma mistura de 14,0 g de 6-fluoro-1 H-indol-2-sulfonato e 87 mlanidrido acético é agitada por 20 minutos a 70°C. 35 ml de anidrido acéticoadicional são adicionados e a temperatura é mentida a 70°C por 15 minutos.
46 ml de anidrido acético adicional são adicionados e a temperatura é au-mentada para 110°C. Após 1 hora, a temperatura é reduzida a 90°C por 90minutos adicionais. Após resfriamento à temperatura ambiente, 180 ml dedietila éter são adicionados. O precipitado é filtrado e secado sob pressãoreduzida. 12,5 g (76 %) do composto título são obtidos como um sólido inco-lor. m/z (M-H+)-= 258
K1. Sódio 6-Fluoro-1 H-indol-2-sulfonato
A uma solução de 23,4 g de bisulfito de sódio em 80 ml de á-gua, uma solução de 13,5 g de 6-fluoro indol em etanol é adicionada gota agota. A suspensão obtida é agitada à temperatura ambiente durante a noite.O precipitado é filtrado e lavado com água fria, metanol frio e dietila éter.7,0 g (29 %) do composto título são obtidos como um sólido incolor.Utilidade comercial
Os compostos de acordo com a presente invenção têm proprie-dades farmacológicas valiosas que podem torná-los comercialmente aplicá-veis. Desse modo, por exemplo, os compostos de acordo com esta invençãopodem agir como inibidores da kinesin Eg5 mitótica e estes compostos sãoesperados serem comercialmente aplicáveis na terapia de doenças respon-sivas à inibição desta kinesin, tais como, por exemplo, aquelas doenças a-baixo mencionadas. Também, por exemplo, os compostos de acordo comesta invenção podem mostrar atividade dependente do ciclo celular, ativida-de anti-proliferativa e/ou atividade de indução de apoptose.
A kinesin Eg5 mitótica é uma enzima essencial para o conjuntoe função do eixo mitótico polar. A Eg5 desempenha papéis essenciais duran-te várias fases de mitose. As drogas que perturbam a mitose têm se com-provado clinicamente efetivas no tratamento de muitos cânceres. Apesar dasdiversas séries de proteínas de eixo essenciais que podem ser exploradascomo alvos para a descoberta de novas terapias de câncer, todos os tera-pêuticos de alvo de eixo no uso clínico hoje agem somente na proteína, tu-bulin. Surpreendentemente, a expressão de kinesin Eg5 é mais abundantena proliferação de tecidos humanos, pelo que ela é ausente de muitas célu-las pós-mitóticàs, tais como, por exemplo, neurônios do sistema nervosocentral, consistentes com um papel exclusivo ou quase confinado para Eg5na proliferação de célula. Ao contrário às drogas que interferem diretamentecom instabilidade de dinâmica de microtúbulo, os inibidores de Eg5 kinesinsão esperados não romperem os processos celulares baseados em microtú-bulo, por exemplo, transporte neuronal, que não estão relacionados à prolife-ração. Durante mitose, Eg5 é essencialmente envolvido na organização dosmicrotúbulos em uma estrutura bipolar que forma o eixo mitótico.
Perturbação experimental da função Eg5 causa uma malforma-ção característica ou disfunção do eixo mitótico, resultando freqüentementeem parada do ciclo celular e morte da célula.
Os compostos de acordo com esta invenção podem ser usadospara modular formação do eixo mitótico, causando, desse modo, parada nociclo celular prolongada na mitose, que é freqüentemente seguida por apop-tose. Por "modular" aqui é significativo alterar a formação do eixo mitótico,incluindo aumentar e diminuir formação do eixo. Por "formação de eixo mitó-tico" aqui é significativo organização de microtúbulos em estruturas bipolarespor kinesins mitóticas. Por "disfunção do eixo mitótico" aqui é significativoparada mitótica e formação de eixo monopolar. "Má-formação do eixo mitóti-co" envolve o alargamento dos polos do eixo mitótico, ou, de outro modo,causando perturbação morfológica do eixo mitótico.
Adicionalmente, estes compostos podem ser úteis no tratamen-to de neoplasia benigna ou maligna.
Uma "neoplasia" é definida pelas células mostrando proliferaçãocelular aberrante e/ou sobrevivência e/ou um bloqueio na diferenciação.Uma "neoplasia benigna" é descrita pela hiperproliferação de células, inca-paz de formar um tumor de metastização agressivo in-vivo. Em contraste,uma "neoplasia maligna" é descrita por células com anormalidades celularese bioquímicas múltiplas, capazes de formar uma doença sistêmica, por e-xemplo, formando metástase de tumor em órgãos distantes.
Várias doenças são causadas por proliferação de célula aber-rante ("hiperproliferação"), bem como evasão de apoptose. Estas doençasincluem, por exemplo, hiperplasia benigna similares àquela do epitélio dapróstata ("BPH") ou do cólon, psoríase, glomerulonefrite ou osteoartrite. Maisimportantemente estas doenças incluem neoplasia maligna descrita comocâncer e caracterizada pelas células de tumor finalmente metastizando emórgãos ou tecidos distintos. A neoplasia maligna inclui tumores sólidos ehematológicos. Os tumores sólidos são exemplificados por tumores do seio,bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulasendócrinas (córtex tireóide e adrenal), esôfago, endométrio, células germe,cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, Iaringe e hipolaringe, mesotelioma,sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecidomacio, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva. Neoplasia malignainclui cânceres hereditários exemplificados por retinoblastoma e tumor deWilms. Em adição, a neoplasia maligna inclui tumores primários nos referi-dos órgãos e tumores secundários correspondentes em órgãos distantes("metástase de tumor"). Tumores hematológicos são exemplificados por for-mas agressivas e indolntes de leucemia e linfoma, a saber, doença diferentede Hodgkins, leucemia mielóide crônica e aguda (CML/AML), leucemia Iinfo-blástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma decélula T. Também incluídas estão síndrome mielodisplástica, neoplasia decélula de plasma, síndromes paraneoplásticas, cânceres de local primáriodesconhecido, bem como malignidades relacionadas à AIDS.
É para ser notado que uma doença de câncer, bem como umaneoplasia maligna não requer necessariamente a formação de metástaseem órgãos distantes. Certos tumores exercem efeitos devastadores no pró-prio órgão primário através de suas propriedades de crescimento agressivas.Estes podem conduzir a destruição do tecido e estrutura do órgão, resultan-do finalmente na falha da função do órgão.
A proliferação de célula neoplástica pode afetar o comportamen-to da célula e a função do órgão. Por exemplo, a formação de novos vasossangüíneos, um processo descrito como neovascularização, é induzida pe-los tumores ou metástase de tumor. Os compostos de acordo com esta in-venção podém ser comercialmente aplicáveis para um tratamento de pro-cessos patofisíológicos relevantes causados por proliferação de célula be-nigna ou neoplástica, tal como, mas não limitada a, neovascularização porproliferação não-fisiológica de células endoteliais vasculares.
A resistência da droga é de importância particular para a falhafreqüente de terapêuticos de câncer padrões. Esta resistência da droga écausada por vários mecanismos celulares e moleculares similares a sobre-expressão de bombas de influxo de droga ou mutação dentro da proteína dealvo celular. A capacidade comercial dos compostos de acordo com estainvenção não é limitada ao tratamento de 1a linha de pacientes. Pacientescom resistência a quimioterapêuticos de câncer definidos ou drogas anti-câncer de alvo específico (2a ou 3a linha de tratamento) podém ser alvossensíveis a tratamento com os compostos de acordo com esta invenção.
Devido as suas propriedades anti-proliferativas celulares, oscompostos de acordo com a presente invenção podem ser também comerci-almente utilizáveis para tratamento de doenças associadas com ciclo de cé-lula e proliferação de célula, tais como, também o câncer discutido acima,por exemplo, enfermidades fibroproliferativa e diferenciativa, psoríase, reu-' matóide, artrite, aterosclerose, hiperplasia, restenose, hipertrofia cardíaca,enfermidades (auto)imunes, enfermidades de fungos, doenças dos ossos, ouinflamação aguda ou Grônica.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem sercomercialmente aplicáveis para tratamento, prevenção ou melhora das do-enças de comportamento benigno e maligno, conforme descrito antes, talcomo, exemplo, neoplasia benigna ou maligna, particularmente câncer (taiscomo, por exemplo, qualquer daquelas doenças de câncer descritas acima),especialmente um câncer que é susceptível a inibição de Eg5. No contexto de suas propriedades, funções e utilidades aquimencionadas, os compostos de acordo com a presente invenção são espe-rados serem distinguidos pelos efeitos valiosos e desejáveis relacionadoscom estes, tais como, por exemplo, pela baixa toxicidade, biodisponibilidadesuperior em geral (tal como, por exemplo, boa absorção enteral), janela te-rapêutica superior, ausência de efeitos colaterais significantes, e/ou efeitosbenéficos adicionais relacionados com sua adequabilidade terapêutica efarmacêutica.
A invenção adicionalmente inclui um método para tratamento dedoenças e/ou enfermidades (hiper)proliferativas responsivas à indução deapoptose, particularmente aquelas doenças, enfermidades, condições ouindisposições acima mencionadas, em mamíferos, incluindo humanos quesofrem destas, compreendendo administrar ao referidos mamíferos em ne-cessidade deste uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeutica-mente efetiva e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com estainvenção.
A presente invenção adicionalmente inclui um método útil paramodular apoptose e/ou crescimento de célula aberrante na terapia de doen-ça neoplástica benigna ou maligna, tal como, por exemplo, câncer, compre-endendo administrar a um indivíduo em necessidade deste tal terapia umaquantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente efetiva e tolerávelde um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção.
A invenção adicionalmente inclui um método para modular, par-ticularmente inibir, atividade de Eg5 em células compreendendo administraruma quantidade farmacologicamente ativa e terapeuticamente efetiva e tole-rável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção a um pa-ciente em necessidade de tal modulação, particularmente inibição.
A presente invenção adicionalmente inclui um método para mo-dular o eixo mitótico, isto é, por exemplo, alterar a formação do eixo mitótico,incluindo diminuir formação de eixo, ou aumentar ou diminuir a separação dopolo do eixo, causando má-formação dos polos do eixo mitótico, compreen-dendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa e terapeutica-mente efetiva e tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com estainvenção a um paciente em necessidade de tal modulação.
A presente invenção adicionalmente inclui um método para inibirmitose em células compreendendo administrar uma quantidade farmacologi-camente ativa e terapeuticamente efetiva e tolerável de um ou mais doscompostos de acordo com esta invenção a um paciente em necessidade detal inibição.
A presente invenção adicionalmente inclui um método para tra-tamento, prevenção ou melhora de doenças e/ou enfermidades associadascom atividade de Eg5 kinesin, tais como, por exemplo, doenças e/ou enfer-midades (hiper)proliferativas responsivas à indução de apoptose, por exem-plo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, em um mamíferocompreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente ativa eterapeuticamente efetiva e tolerável de um ou mais compostos de acordocom a presente invenção a referido mamífero em necessidade deste.
A presente invenção adicionalmente se refere ao uso dos com-postos de acordo com esta invenção para a produção de composições far-macêuticas que são empregadas para um tratamento, profilaxia e/ou melho-ra de um ou mais das indisposições mencionadas.
A presente invenção adicionalmente se refere ao uso dos com-postos de acordo com esta invenção para uma produção de composiçõesfarmacêuticas que podem ser usadas no tratamento, prevenção ou melhorade doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ouenfermidades responsivas à indução de apoptose em um mamífero, tal co-mo, por exemplo, neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer.
A presente invenção adicionalmente se refere ao uso dos com-postos de acordo com esta invenção para uma produção de composiçõesfarmacêuticas que podem ser usadas no tratamento, prevenção ou melhorade enfermidades responsivas a parada de crescimento celular aberrantee/ou indução de apoptose.
A presente invenção adicionalmente se refere ao uso dos com-postos de acordo com esta invenção para uma produção de composiçõesfarmacêuticas para tratamento, prevenção ou melhora de neoplasia benignaou maligna, particularmente câncer, tais como, por exemplo, quaisquer da-quelas doenças de câncer descritas acima.A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo comesta invenção e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas produzidas pela combinação de um ou mais dos compostosde acordo com esta invenção e um transportador ou diluente farmaceutica-mente aceitável.
A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo comesta invenção e auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção adicionalmente se refere a combinaçõescompreendendo um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção eauxiliares, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, por e-xemplo, para tratamento, prevenção ou melhora de neoplasia benigna oumaligna, particularmente câncer, tais como, por exemplo, quaisquer daque-las doenças de câncer descritas acima.
A presente invenção adicionalmente se refere a uma combina-ção compreendendo um composto de acordo com esta invenção e um exci-piente, transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável, por exem-pio, para tratamento, prevenção ou melhora de neoplasia benigna ou malig-na, particularmente câncer, tais como, por exemplo, quaisquer daquelas do-enças de câncer descritas acima.
A presente invenção adicionalmente se refere a uma composi-ção consistindo essencialmente de uma quantidade terapeuticamente efetivae tolerável de um ou mais dos compostos de acordo com esta invenção juntocom os veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveisusuais para uso na terapia, por exemplo, para tratamento, prevenção ou me-lhora de doenças hiperproliferativas, tais como, exemplo câncer, e/ou enfer-midades responsivas à indução de apoptose.
A presente invenção adicionalmente se refere a compostos deacordo com esta invenção para uso na terapia, tal como, por exemplo, notratamento, prevenção ou melhora de doenças (hiper)proliferativas de com-portamento de neoplasia benigna ou maligna e/ou enfermidades responsivasà indução de apoptose, tais como, por exemplo, aquelas doenças aqui men-cionadas, particularmente câncer.
A presente invenção adicionalmente se refere a compostos deacordo com esta invenção tendo atividade de indução anti-proliferativa e/ouapoptose.
A presente invenção adicionalmente se refere a compostos deacordo com esta invenção tendo propriedades de inibição de Eg5.
A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas de acordo com esta invenção tendo propriedades de inibiçãode Eg5.
A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas de acordo com esta invenção tendo atividade anti-proliferativa,
A presente invenção adicionalmente se refere a composiçõesfarmacêuticas de acordo com esta invenção tendo atividade de indução deapoptose.
A invenção adicionalmente se refere ao uso de uma composiçãofarmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos de acordo comesta invenção como únicos ingrediente(s) ativo(s) e um transportador ou di-luente farmaceuticamente aceitável na manufatura de produtos farmacêuti-cos para um tratamento e/ou profilaxia das indisposições acima.
Adicionalmente, a invenção se refere a um artigo de manufatu-ra, que compreende material de acondicionamento e um agente farmacêuti-co contido no interior de referido material de acondicionamento, no qual oagente farmacêutico é terapeuticamente efetivo na inibição de Eg5, e/ou ini-bição de (hiper)proliferação celular, e/ou indução de apoptose, melhora ossintomas de uma doença mediada por Eg5, e/ou uma doença (hi-per)proliferativa, e/ou uma enfermidade responsiva à indução de apoptose, eno qual o material de acondicionamento compreende um etiqueta ou insertode acondicionamento, que indica que o agente farmacêutico é útil na pre-venção ou tratamento de uma doença mediada por Eg5, e/ou uma doença(hiper)proliferativa, e/ou uma enfermidade responsiva à indução de apopto-se, e no qual referido agente farmacêutico compreende um ou mais compos-tos de acordo com a invenção. O material de acondicionamento, etiqueta einserto de acondicionamento, de outro modo, paralelos ou se assemelham, oque é geralmente relacionado como material de acondicionamento padrão,etiquetas e inserto de acondicionamentos para farmacêuticos tendo utilida-des relacionadas.
As composições farmacêuticas de acordo com esta invençãosão preparadas por processos que são conhecidos per se, e familiares aotécnico no assunto. Como as composições farmacêuticas, os compostos dainvenção (= composto ativos) são, ou empregados como tais, ou preferivel-mente em combinação com auxiliares e/ou excipientes farmacêuticos ade-quados, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas,pílulas, cápsulas, grânulos, "caplets", supositórios, emplastros (por exemplo,como TTS), emulsões (tais como, por exemplo, micro-emulsões ou emul-sões de lipídeo), suspensões (tais como, por exemplo, nano-suspensões),géis, solubilizados ou soluções (por exemplo, soluções estéreis), ou Iipos-somas encapsulados, ou como complexos de inclusão de derivado de beta-ciclodextrin ou beta-ciclodextrin ou similares, o teor de composto ativo vanta-josamente estando entre 0,1 e 95% e onde, pela escolha apropriada dosauxiliares e/ou excipientes, uma forma de administração farmacêutica (porexemplo, uma forma de liberação retardada, ou uma forma entérica) exata-mente adequada ao composto ativo e/ou ao começo desejado de ação, podeser alcançada.
O técnico no assunto é familiar com auxiliares, veículos, excipi-entes, diluentes, transportadores ou adjuvantes, que são adequados para asformulações farmacêuticas, preparações ou composições desejadas porcausa deste técnico no assunto. Em adição aos solventes, formadores degel, bases de ungüento e outros excipientes de composto ativo, por exem-pio, antióxidantes, dispersantes, emulsificantes, preservativos, solubilizado-res (tais como, por exemplo, polioxieticeroltriricinoleat 35, PEG 400, Tween80, Captisol, Solutol HS15, ou similares), colorantes, agentes de complexa-ção, promotores de permeação, estabilizadores, cargas, ligantes, espessa-dores, agentes de desintegração, tampões, reguladores de pH (por exemplo,para obter formulações neutras, alcalinas ou ácidas), polímeros, lubrifican-tes, agentes dè revestimento, propelentes, agentes de ajuste de tonicidade,tenso-ativos, aromatizantes, adoçantes ou corantes, podem ser usados.
Em particular, auxiliares e/ou excipientes de um tipo apropriadoà formulação desejada e ao modo desejado de administração são usados.
A administração dos compostos, composições farmacêuticas oucombinações de acordo com a invenção pode ser realizada em qualquer dosmodos geralmente aceitos de administração disponíveis na técnica. Exem-plos ilustrativos e Exemplos de modos adequados de distribuição incluemintravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdermal e retal. Distribuiçãooral e intravenosa são preferidas.
Para um tratamento de dermatose, os compostos da invençãopodem ser em particular administrados na forma daquelas composições far-macêuticas que são adequadas para aplicação tópica. Para a produção dascomposições farmacêuticas, os compostos da invenção (= composto ativos)são preferivelmente misturados com auxiliares farmacêuticos adequadosadicionalmente processados para dar formulações farmacêuticas adequa-das. Formulações farmacêuticas adequadas são, por exemplo, pós, emul-sões, suspensões, pulverizações, óleos, ungüentos, ungüentos graxos, cre-mes, loções, pastas, géis ou soluções.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem ser preparadas por processos conhecidos per se. A dosagem dos com-postos da invenção (= compostos ativos) é efetuada na ordem de grandezacostumeira para inibidores de Eg5, inibidores de (hiper)proliferação celularou indutores de apoptose. Formas de aplicação tópicas (tais como, ungüen-tos) para um tratamento de dermatose contêm, desse modo, os compostosativos em uma concentração de, por exemplo, 0,1-99%. A dose usual nocaso de terapia sistêmica (p.o.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg por dia, (i.v.) pode estar entre 0,03 e 60 mg/kg/h. Em outra concretização, a dose usualno caso de terapia sistêmica (p.o.) está entre 0,3 e 30 mg/kg por dia, (i. v.)está entre 0,3 e 30 mg/kg/h.
A escolha do regime de dosagem ótimo e duração de medica-ção, particularmente a dose ótima e maneira de administração dos compos-tos ativos necessários em cada caso, pode ser determinada por um técnicono assunto com base no seu conhecimento.
Dependendo da doença particular a ser tratada ou prevenida,agentes ativos terapêuticos adicionais, que são normalmente administradospara tratar ou prevenir esta doença, podem opcionalmente serem co-administrados com os compostos de acordo com esta invenção. Conformeaqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente adminis-trados para tratar ou prevenir uma doença particular são conhecidos confor-me apropriado para a doença sendo tratada.
Por exemplo, os compostos de acordo com esta invenção po-dem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos padrões usadospara tratamento das doenças conforme mencionadas antes.
Em uma concretização particular, os compostos de acordo comesta invenção podem ser combinados com um ou mais agentes anti-câncerconhecidos da técnica, tais como, por exemplo, com um ou mais agentesanti-câncer quimioterapêuticos e/ou agentes anti-câncer de alvo específicoconforme descritos abaixo.
Exemplos de agentes anti-câncer quimioterapêuticos conheci-dos freqüentemente usados em terapia de combinação incluem, mas nãoestão limitados a, câncer (i) agentes de alquilação/carbamilação, tais comoCiclofosfamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Thiotepa (Thiotepa Leder-le®), Melfalan (Alkeran®), ou cloroetilanitrosouréia (BCNU); (ii) derivados deplatina similares a cis-platin (Platinex® BMS), oxaliplatin, satraplatin ou car-boplatin (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitóticos/inibidores de tubulin,tais como alcalóides vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxano, taiscomo Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) e análogos, bem comonovas formulações e conjugados destas (similares à formulação de nanopar-tícula Abraxane® com paclitaxel ligado a albumin), epotilonas, tais como E-potilona B (Patupilone®), Azaepothilone (Ixabepilone®) ou ZK-EPO, umanálogo de epothilone B totalmente sintético; (iv) inibidores de topoisomera-se, tais como antraciclinas (exemplificadas por Doxorubicin/Adriblastin®),epipodofilotóxinas (exemplificadas por Etoposide/Etopophos®) e camptothe-cin e análogos'de camptothecin(exemplificadas por Irinotecan/ Camptosar® ou Topotecan/Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina, tais como 5-fluorouracil (5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Cytarabin (A-lexan®), ou Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina, tais como6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina ou fludarabina (Fludara®), efinalmente (vii) antagonistas de ácido fólico, tais como metotrexato (Farmi- trexat®) ou premetrexed (Alimta®).
Exemplos de classes de droga anti-câncer de alvos específicosou terapia de câncer padrão incluem, mas não estão limitadas a, (i) inibido-res de kinase, tais como, por exemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib(Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248/Sunitinib (Sutent®), OSI-774/Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), ou,ver também abaixo, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; (ii) ini-bidores de proteasome, tais como, PS-341/Bortezumib (Velcade®); (iii) inibi-dores de histona deacetilaase similares a SAHA (Zolinza®), PXD101,MS275, MS275, MGCD0103, Depsipeptídeo/FK228, NVP-LBH589, NVP- LAQ824, ácido Valpróico (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 e butira- tos, (iv) inibidores de proteína 90 de choque térmico similares a 17-alilaminogéldanamicin (17-AAG) ou 17-dimetilaminogeldanamicin (17-DMAG); (v) agentes de alvo vascular (VTAs) similares a I combretastin A4fosfato ou AVE8062/AC7700, e drogas anti-angiogênicas similares a com- bretastatin A4 fosfato, anticorpos VEGF, tais como Bevacizumab (Avasta-tin®), ou inibidores de tirosina kinase, tais como PTK787/ZK222584 (Vatala-nib) ou Vandetanib (Zactima®) ou Pazopanib; e drogas anti-angiogênicasem geral; (vi) anticorpos monoclonais, tais como Trastuzumab (Herceptin®)ou Rituximab (MabThera/Rituxan®) ou Alemtuzumab (Campath®) ou Tosi- tumomab (Bexxar®) ou C225/ Cetuximab (Erbitux®) ou Avastin (ver acima)ou Panitumumab (Vectibix®), bem como mutantes e conjugados de anticor-pos monoclonais, por exemplo, Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) ouIbritumomab tiuxetan (Zevalin®), e fragmentos de anticorpo; e (vii) terapêuti-cos baseados em oligonucleotídeo similares a G-3139/Oblimersen (Gena-sense®) ou DNMT1 inibidor MG98; (viii) receptor similar a Toll/ agonísticosde TLR 9 similares a Promune®, agonísticos de TLR 7 similares a Imiquimod(Aldara®) ou lsatoribine, e análogos destes, ou agonísticos de TLR 7/8 simi-lares a Resiquimod, bem como TNA imunoestimulatório como agonísticos deTLR 7/8; (ix) inibidores de protease, (x) terapêuticos hormonais tais comoanti-estrogênios (por exemplo, Tamóxifen ou Ralóxifen), anti-androgenos(por exemplo, Flutamida ou Casodex), análogos de LHRH (por exemplo,Leuprolide, Goserelin ou Triptorelin), e inibidores de aromatase.
Outros agentes anti-cânceres de alvos específicos conhecidosque podem ser usados para terapia de combinação incluem bleomicin, reti-nóides, tais como todos os ácidos retinóicos trans (ATRA), inibidores deDNA metilatransferase, tais como Aza-2'-deóxicitidina (Decitabine, Daco-gen®) e 5-azacitidina, alanosina, citoquinas, tais como interleukin-2, interfe-rons, tais como interferon α2 ou interferon-γ, agonísticos de receptor de mor-te, tais como TRAIL, anticorpos de agonísticos de DR4/5, agonísticos deFasL e TNF-R (por exemplo, agonísticos de receptor de TRAIL similares amapatumumab ou lexatumumab).
Como agentes anti-cânceres exemplares, que podem ser úteisna terapia de combinação de acordo com a presente invenção, quaisquerdas seguintes drogas podem ser mencionadas, sem estar restrito a estas,FU, actinomycin D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN,ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETHIMIDE,AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOLE, ANCITABINE, ARTEMISININ,AZATHIOPRINE, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINE, BEVACIZUMAB, BEX-XAR, BICALUTAMIDE, BLEOMYCIN, BORTEZOMIB, BROXURIDINE, BU-SULFAN, CAMPATH, CAPECITABINE, CARBOPLATIN, CARBOQUONE,CARMUSTINE, CETRORELIX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CIS-PLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CICLOFOSFAMIDE, DACARBAZINE,DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DASATINIB, DAUNORUBICIN, DECITA-BINE, DESLORELIN, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DÓXIFLURIDINE,DOXORUBICIN, DROLÓXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, E-FLORNITHINE, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN,erbitux, erlotinib, estramustine, etoposide, exemestane,FADROZOLE, FINASTERIDE, FLOXURiDlNE, FLUCYTOSINE, FLUDARA-BINE, FLUOROURACIL, FLUTAMIDE, FORMESTANE, FOSCARNET,FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASEN-SE1 GEMCITABINE, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN,IDARUBICIN, IDOXURIDINE, IFOSFAMIDE, IMATINIB, IMPROSULFAN,INFLIXIMAB, IRINOTECAN, IXABEPILONE, LANREOTIDE, LAPATINIB,LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINE, LUPROLIDE,MELFALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, Ml-BOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITO-GUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZORIBINE,MOTEXAFIN, MYLOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLA-TIN, NILUTAMIDE, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELÓXIFENE, OXALI-PLATIN, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PANITUMUMAB, PATUPILONE,PAZOPANIB, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PEN-TETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARU-BICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZINE, PROPAGER-MANIUM, PROSPIDIUM CHLORIDE, RALÓXIFEN, RALTITREXED, RANI-MUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANE, RITUXIMAB, Rl-FAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBÓXISTAURIN, SARGRA-MOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOXANE, SORAFENIB, SPI-ROMUSTINE, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMÓXIFEN, TASONERMIN,TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLAC-TONE, THIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMI-FENE, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE, TRIME-TREXATE, TRIPTORELIN, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN,VATALANIB, VANDETANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRISTI-NE, VINDESINE, VINORELBINE, VOROZOLE e ZEVALIN.
Os agentes anti-cânceres aqui mencionados acima como co-participantes de combinação dos compostos de acordo com esta invençãosão significativos por incluírem derivados farmaceuticamente aceitáveis des-tes, tais como, por exemplo, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O técnico no assunto está ciente com base no seu conhecimen-to do tipo, dosagem(ens) diária(s) total e forma(s) de administração do(s)agente(s) terapêutico(s) co-administrado(s). Referida(s) dosagem(ens) diá-ria(s) pode(m) variar dentro de uma faixa ampla.
Na prática da presente invenção, os compostos de acordo comesta invenção podem ser administrados em terapia de combinação separa-damente, seqüencialmente, simultaneamente, concorrentemente ou crono-logicamente disparado (tais como, por exemplo, como formas de dosagemunitária combinada, formas de dosagem unitária separada, como formas dedosagem unitária distinta adjacente, como combinações fixas ou não-fixas,como kit de partes, ou como misturas) com um ou mais terapêuticos padrões(quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cânceres de alvos específicos), emparticular agentes anti-cânceres conhecidos na técnica, tais como, quais-quer, por exemplo, daqueles acima mencionados.
Neste contexto, a presente invenção adicionalmente se refere auma combinação compreendendo
um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com esta invenção, e
um segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente an-ti-câncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daquelesaqui mencionados acima,
para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cro-nologicamente disparado na terapia, tal como, por exemplo, na terapia dequaisquer daquelas doenças aqui mencionadas.
O termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estarpresente como uma combinação fixa, uma combinação não-fixa, ou um kitde partes.
Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação naqual o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingredienteativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma porçãosimples. Um exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farma-cêutica na qual o referido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo in-grediente ativo estão presentes em mistura para administração simultânea,tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" éuma combinação farmacêutica na qual o referido primeiro ingrediente ativo eo referido segundo ingrediente ativo estão presentes em uma unidade semser em mistura.
Um "kit de partes" é definido como uma combinação na qual oreferido primeiro ingrediente ativo e o referido segundo ingrediente ativo es- tão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit de par-tes" é uma combinação na qual o referido primeiro ingrediente ativo e o refe-rido segundo ingrediente ativo estão presentes separadamente. Os compo-nentes do kit de partes podem ser administrados separadamente, seqüenci-almente, simultaneamente, concorrentemente ou cronologicaménte dispara- dos.
A presente invenção adicionalmente se refere a uma composi-ção farmacêutica compreendendo
um primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com esta invenção, e
um segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente an-ti-câncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais daquelesaqui mencionados acima, e, opcionalmente,
um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente,para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cro-nologicamente disparado na terapia.
A presente invenção adicionalmente se refere a um produto decombinação compreendendo
a.) pelo menos um composto de acordo com esta invenção for-mulado com um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente, e
b.) pelo menos um agente anti-câncer conhecido na técnica, talcomo, por exemplo, um ou mais daqueles daqui mencionados acima, formu-lado com um transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente.A presente invenção adicionalmente se refere a um kit de partescompreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente ativo, que é umcomposto de acordo com esta invenção, e um transportador farmaceutica-mente aceitável ou diluente; uma preparação de um segundo ingredienteativo, que é um agente anti-câncer conhecido na técnica, tais como aquelesacima mencionados, e um transportador farmaceuticamente aceitável oudiluente; para uso simultâneo, concorrente, seqüencial, separado ou crono-logicamente disparado na terapia. Opcionalmente, referido kit compreendeinstruções para seu ou na terapia, por exemplo, para tratar doenças e/ouenfermidades (hiper)proliferativas responsivas à indução de apoptose, talcomo, por exemplo, câncer, mais precisamente, quaisquer daquelas doen-ças de câncer descritas acima.
A presente invenção adicionalmente se refere a uma prepara-ção combinada compreendendo pelo menos um composto de acordo comesta invenção, e pelo menos um agente anti-câncer conhecido na técnicapara administração simultânea, concorrente, seqüencial ou separada.
A presente invenção adicionalmente se refere a combinações,composições, formulações, preparações ou kits de acordo com a presenteinvenção tendo atividade inibitória de Eg5 e/ou propriedades anti-proliferativas e/ou propriedades de indução de apoptose.
Em adição, a presente invenção adicionalmente se refere a ummétodo para tratamento em terapia de combinação de doenças e/ou enfer-midades (hiper)proliferativas responsivas à indução de apoptose, tal como,por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo administrar umacombinação, composição, formulação, preparação ou kit conforme descritoaqui a referido paciente em necessidade deste.
Em adição, a presente invenção adicionalmente se refere a ummétodo para tratamento de doenças (hiper)proliferativas de comportamentobenigno ou maligno, e/ou enfermidades responsivas à indução de apoptose,tal como, por exemplo, câncer, em um paciente compreendendo administrarem terapia de combinação separadamente, simultaneamente, concorrente-mente, seqüencialmente ou cronologicamente disparado uma quantidadefarmaceuticamente ativa e terapeuticamente efetiva e tolerável de uma com-posição farmacêutica, que compreende um composto de acordo com estainvenção e úm transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente, e umaquantidade farmaceuticamente ativa e terapeuticamente efetiva e tolerávelde um ou mais agente anti-cânceres conhecidos na técnica, tais como, porexemplo, um ou mais daqueles aqui mencionados, o referido paciente emnecessidade deste.
Ainda em adição, a presente invenção se refere a um métodopara tratamento, prevenção ou melhora de doenças e/ou enfermidades (hi-per)proliferativas responsivas à indução de apoptose, tal como, por exemplo,neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente quais-quer daquelas doenças de câncer aqui mencionadas, em um paciente com-preendendo administrar separadamente, simultaneamente, concorrentemen-te, seqüencialmente ou cronologicamente a referido paciente em necessida-de deste uma quantidade de um primeiro composto ativo, que é um compos-to de acordo com a presente invenção, e uma quantidade de pelo menos umsegundo composto ativo, referido pelo menos um segundo composto ativosendo um agente terapêutico padrão, particularmente pelo menos um agenteanti-câncer conhecido na técnica, tal como, por exemplo, um ou mais agentequimioterapêutico e agentes anti-cânceres de alvos específicos aqui men-1 cionados, no qual as quantidades do primeiro composto ativo e referido se-gundo composto ativo resultam em um efeito terapêutico.
Ainda em adição, a presente invenção se refere a um métodopara tratamento, prevenção ou melhora de doenças e/ou enfermidades (hi-per)proliferativas responsivas à indução de apoptose, tal como, por exemplo,neoplasia benigna ou maligna, por exemplo, câncer, particularmente quais-quer daquelas doenças de câncer aqui mencionadas, em um paciente com-preendendo administrar uma combinação de acordo com a presente invenção.
Em adição, a presente invenção adicionalmente se refere aouso de um composição, combinação, formulação, preparação ou kit, de a-cordo com esta invenção na manufatura de um produto farmacêutico, talcomo, por exemplo, um acondicionamento comercial ou um medicamento,para tratamento, prevenção ou melhora de doenças (hiper)proliferativas, talcomo, por exemplo câncer, e/ou enfermidades responsivas à indução deapoptose, particularmente aquelas doenças aqui mencionadas, tal como, porexemplo, neoplasia maligna ou benigna.
A presente invenção adicionalmente se refere a um acondicio-namento comercial compreendendo um ou mais compostos da presente in-venção junto com instruções para uso simultâneo, concorrente, seqüencialou separado com um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cânceres de alvos específicos, tais como, por exemplo, quaisquer daquelasaqui mencionadas.
A presente invenção adicionalmente se refere a um acondicio-namento comercial consistindo essencialmente de um ou mais compostosda presente invenção como ingrediente ativo único junto com instruções pa-ra uso simultâneo, concorrente, seqüencial ou separado com um ou maisagentes quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cânceres de alvos específicos,tais como, por exemplo, quaisquer daqueles aqui mencionados.
A presente invenção adicionalmente se refere a um acondicio-namento comercial compreendendo um ou mais agentes quimioterapêuticose/ou agentes anti-cânceres de alvos específicos, tais como, por exemplo,quaisquer daqueles aqui mencionados, junto com instruções para uso simul-tâneo, concorrente, seqüencial ou separado com um ou mais compostos deacordo com a presente invenção.
As composições, combinações, preparações, formulações, kitsou acondicionamentos mencionados no contexto da terapia de combinaçãode acordo com esta invenção podem também incluir mais do que um doscompostos de acordo com esta invenção e/ou mais do que um dos agentesanti-cânceres conhecidos na técnica mencionados.
O primeiro e segundo ingrediente ativo de uma combinação oukit de partes de acordo com esta invenção podem ser providos como formu-lações separadas (isto é, independentemente um do outro), que são subse-qüentemente trazidos juntos para uso simultâneo, concorrente, seqüencial,separado ou cronologicamente disparado na terapia de combinação; ou a-condicionados e apresentados juntos como componentes separados de umacondicionamento de combinação para uso simultâneo, concorrente, se-qüencial, separado ou cronologicamente disparado em terapia de combina-ção.
O tipo de formulação farmacêutica do primeiro e segundo ingre-diente ativo de uma combinação ou kit de partes de acordo com esta inven-ção pode ser similar, isto é, ambos os ingredientes são formulados em table-tes separados ou cápsulas, ou podem ser diferentes, isto é, adequados paraformas de administração diferentes, tal como, por exemplo, um ingredienteativo é formulado como tablete ou cápsula, e o outro é formulado, por exem-plo, para administração intravenosa.
As quantidades do primeiro e segundo ingredientes ativos dascombinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podem jun-tas compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva para um trata-mento, profilaxia ou melhora de doenças (hiper)proliferativas e/ou a enfermi-dade responsiva à indução de apoptose, particularmente uma daquelas do-enças aqui mencionadas, tais como, por exemplo, neoplasia maligna ou be-nigna, especialmente câncer, similar a quaisquer daquelas doenças de cân-cer aqui mencionadas.
Em adição, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser usados no tratamento pré- ou pró-sirúrgico de câncer.
Ainda em adição, os compostos da presente invenção podemser usados combinação com terapia de radiação.
Uma combinação de acordo com esta invenção pode se referir auma composição compreendendo ambos o(s) composto(s) de acordo comesta invenção e a outro agente(s) anti-câncer(es) ativo(s) em uma combina-ção fixa (forma de dosagem unitária fixa), ou um acondicionamento de medi-camento compreendendo os dois ou mais ingredientes ativos como formasde dosagem separadas distintas (combinação não-fixada). No caso de umacondicionamento de medicamento compreendendo os dois ou mais ingre-dientes ativos, os ingredientes ativos são preferivelmente acondicionadosem cartões de bolhas que são adequados para flexibilidade aperfeiçoada.
Cada cartão de bolha preferivelmente contém os medicamentosa serem tomados em um dia de tratamento. Se os medicamentos são paraserem tomados em horas diferentes do dia, os medicamentos podem serdispostos em seções diferentes no cartão de bolha de acordo com as faixasdiferentes de horas nas quais os medicamentos são para serem tomados(por exemplo, manhã e noite ou manhã, meio-dia e noite). As cavidades debolha para medicamentos a serem tomados juntos em uma hora particulardo dia são acomodados na faixa respectiva de horas do dia. As várias horasdo dia são, naturalmente, também postas na bolha em um modo claramentevisível. É também possível, naturalmente, por exemplo, indicar um períodoem que os medicamentos são para serem tomados, por exemplo, citando-seas horas.
As seções diárias podem representar uma linha do cartão debolha, e as horas do dia são, em seguida, identificadas na seqüência crono-lógica nesta coluna.
Os medicamentos que devem ser tomados juntos em uma horaparticular do dia são colocados juntos na hora apropriada no cartão de bo-lha, preferivelmente uma distância estreita separada, permitindo que os mesmos sejam retirados da bolha facilmente, e tendo o efeito que a remoçãoda forma de dosagem a partir da bolha não seja esquecida.Investigações Biológicas
A atividade de ATPase dos domínios motores de Eg5 kinesin(Cytoskeleton, cat. N9 EG01) pode ser usada para monitorar os efeitos deagentes de modulação. Os compostos testes dissolvidos como 10 mM desoluções em dimetilasulfóxido (DMSO). 2 μΙ de diluições apropriadas deDMSO dos compostos testes são adicionados a cada cavidade de uma pla-ca de fundo plano de 96 cavidades. Cada diluição de composto é testadacomo triplicatas. Os reagentes são adicionados e a reação final do ensaiopadrão contém 15 mM de Tubos, pH 6,8, 5,0 mM de MgCI2, 0,5 mM de KCI,1 mM de EGTA, 0,1 mg/ml de BSA, 1 μΜ de Paclitaxel, 250 nM de microtú-bulos pré-formados (Cytoskeleton, cat. N9 MT001), 300 μΜ de ATP, e prote-ína Eg5 (50 ng) em um volume de reação de 100 μΙ. Os controles incluemcavidades tampões com ATP e 2% de DMSO. As reações são iniciadas pelaadição de ATP, incubadas à temperatura ambiente por 30 minutos, e termi-nadas pela remoção de 20 μΙ do volume de reação e adicionando-a a 80 μΙde ácido perclórico 1M, seguido por adição de 80 μΙ de reagente Malachiteverde. Reagente Malachite verde é preparado pela mistura de uma soluçãode 4,2 g de molibdato de amônia em 100 ml de HCI 4 N com uma solução de0,135 g de Malachite verde em 300 ml de H2O. As reações são incubadaspor um adicional de 20 minutos, e, em seguida, prontas a 615 nm.
Os valores IC5o correspondentes dos compostos para inibiçãode Eg5 são determinados a partir de curvas de efeito de concentração.
Os valores inibitórios representativos [medidos como -Iog IC5O(mol/l)] determinados no ensaio antes mencionado seguem a partir da tabelaA, em que os números dos compostos correspondem aos números dos E-xemplos.
Tabela A
<table>table see original document page 194</column></row><table>
A atividade anti-proliferativa / citotóxica dos compostos aquidescritos pode ser testada em subclones de células de adenocarcinoma decólon humano RKO (Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000) usan-do-se o ensaio de viabilidade de célula Alamar Blue (descrito em O Brien etal. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Os compostos são dissolvidoscomo 10 mM de soluções em DMSO e subseqüentemente diluídos em eta-pas semi-logaritmicas. Diluições de DMSO são adicionalmente diluídas1:100 em meio Dulbeccos modificado Eagles (DMEM) contendo 10% desoro de novilho fetal a uma concentração final duas vezes maior do que aconcentração final no teste. Os subclones de RKO são semeados em placasde fundo plano de 96 cavidades em uma densidade de 4000 células por ca-vidade em um volume de 50 μΙ por cavidade. 24 horas após semeadura, 50μΙ de cada uma das diluições de composto em meio de DMEM são adiciona-dos em cada cavidade da placa de 96 cavidades. Cada diluição de compostoé testada como triplicatas. As cavidades contendo células de controle não-tratadas são enchidas com 50 μl de meio de DMEM contendo 1% de DMSO.As células sãoi em seguida, incubadas com as substâncias por 72 horas a37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono.Para determinar a disponibilidade das células, 10 μl de uma solução de Ala-mar Blue (Biosource) sao adicionados e a fluorescência é medida em umaextinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para um cálculo da viabili-dade da célula, o valor de emissão das células não-tratadas é ajustado como100% de viabilidade, e as taxas de emissão de células tratadas são ajusta-das em relação aos valores de células não-tratadas. As viabilidades são ex-pressas como valores%. O programa Graphpad Prism é usado para um cál-culo de valores EC5O para atividade anti-proliferativa/citotóxica fora das cur-vas de resposta de dose obtidas.
Para determinar o modo específico de ciclo celular de ação,subclones de células de adenocarcinoma de cólon RKO (RKOp21 ouRKOp27, conforme descritas por Schmidt et al. em Oncogene 19, 2423-2429; 2000) são semeados em placas de fundo plano de 96 cavidades auma densidade de 16000 células por cavidade em um volume de 50 μl porcavidade em meio de crescimento de DMEM com 10% de FCS contendo 10μΜ de Ponasterone A. 24 horas após semeadura, 50 μl de cada uma dasdiluições de composto em meio de DMEM são adicionados em cada cavida-de da placa de 96 cavidades. Cada diluição de composto é testada comotriplicatas. As cavidades contendo células de controle não-tratadas são en-chidas com 50 μΙ de meio de DMEM contendo 1% de DMSO. As células são,em seguida, incubadas com as substâncias por 72 horas a 37°C em umaatmosfera umidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinara viabilidade das células, 10 μl de uma solução de Alamar Blue (Biosource)são adicionados e a fluorescência é medida em uma extinção de 544 nm euma emissão de 590 nm. Para um cálculo da viabilidade da célula, o valorde emissão das células não-tratadas é ajustado para 100% de viabilidade eas taxas de emissão das células tratadas são ajustadas em relação aos va-Iores de células não-tratadas. As viabilidades são expressas como valores%.O programa Graphpad Prism (Graphpad Software, Inc) é usado para um cál-culo de valores de EC5O fora das curvas de resposta de dose obtidas. A via-bilidade é comparada de crescimento de células de proliferação na ausênciado indutor Ponasterone A, versus viabilidade de células paradas pela ex-pressão de p27Kip1 ectópico induzido por Ponasterone A.
Os valores representativos para anti-proliferação/citotóxicidade[medidos como -log EC5O (mol/l)] determinados nos ensaios antes mencio-nados seguem a partir das seguintes tabelas B1 e B2, em que os númerosdos compostos correspondem aos números dos Exemplos.
Tabela B1
Atividade anti-proliferativa/citotóxica em células de câncere cólon RKO
<table>table see original document page 196</column></row><table>
Tabela B2
Atividade anti-proliferativa/citotóxica em células de câncer de cólonRKO
<table>table see original document page 196</column></row><table>
A indução de apoptose pode ser medida usando-se um ELISAde detecção de morte de Célula (Roche Biochemicals, Mannheim, Ger-many). Células de câncer de pulmão de célula não-pequena NCl-H460 sãosemeadas em placas de fundo plano de 96 cavidades em uma densidade de10000 células por cavidade em um volume de 50 μl de meio de RPMI (con-tendo 10% de soro de novilho fetal) por cavidade. 24 horas após semeadura,50 μl de cada uma das diluições de composto em meio de RPMI são adicio-nados em cada cavidade da placa de 96 cavidades. Cada diluição de com-posto é testada pelo menos como duplicatas. As cavidades contendo célulasde controle não-tratadas são enchidas com 50 μΙ de meio de RPMI contendo1% de DMSO. As células são, em seguida, incubadas com as substânciaspor 24 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo 5% de dióxidode carbono. Como um controle positivo para a indução de apoptose, as célu-las são tratadas com 50 μΜ de Cisplatin (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten,Germany). O meio é, em seguida, removido e as células são lisadas em 200μl de tampão lysis. Após centrifugação conforme descrito pelo fabricante, 10μl de Iisato de célula é processado conforme descrito no protocolo. O graude apoptose é calculado conforme segue: A absorção a 405 nm obtida comlisatos de células tratadas com 50 μΜ de cisplatin é ajustada como 100 cpu(unidades de cisplatin), enquanto uma absorção a 405 nm de 0,0 é ajustadacomo 0,0 cpu. O grau de apoptose é expresso como cpu em relação ao valorde 100 cpu alcançado com os Iisates obtidos de células tratadas com 50 μΜde cisplatin.
A perturbação experimental de função Eg5 causa uma má-formação característica do eixo mitótico, que pode ser examinada por mi-croscopia de varredura de laser confocal. Células de câncer cervical HeLasão crescidas durante toda noite em coberturas de tampa de vidro (Nunc™Lab-Tek™ Chamber Slides) em 1800 μΙ de meio de DMEM contendo 10% desoro de novilho fetal. Os compostos testes são dissolvidos como 10 mM desoluções em DMSO. Diluições apropriadas de DMSO dos compostos testessão adicionalmente diluídas 1:10 em meio de DMEM contendo 10% de sorode novilho fetal a uma concentração final dez vezes maior que a concentra-ção final no teste. 24 horas após semeadura, 200 μΙ das diluições do com-posto em meio de DMEM são adicionados em cada cavidade da coberturade tampa. Como um controle, 200 μΙ de meio de DMEM contendo 10% deDMSO são adicionados. 24 horas após incubação com os compostos testes,as células são lavadas com PBS, e fixadas com 3,7% de formaldeído emH2O por 20 minutos a 37°C. Subseqüentemente, as células são lavadas comPBS e incubadas com 0,1% de Triton X-100 em um tampão contendo 1,471mM de KH2PO4, 8,504 mM de Na2HPO4, 137 mM de NaCI, 1,325 mM deCaCI2, 2,685 mM de KCI, 0,542 mM de MgCI2, pH 7.2 por 15 minutos à tem-peratura ambiente. Para saturação de ligação não-específica, as células sãoincubadas em 2% de BSA/10% de FCS em PBS (= tampão de bloqueio) por30 minutos à temperatura ambiente antes da incubação com anticorpos mo-noclonais anti-alfa tubulin (Sigma, #T5168; 1:1000), seguido por anticorpoCy3-conjugado de coelho anti-camundongo IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch; 1:1000). Todas as incubações de anticorpo são realizadas poruma hora a 37°C em tampão de bloqueio, e as células são lavadas três ve-zes em PBS entre incubações diferentes. O DNA é contra-manchado comHoechst 33342 (0,1 Mg/ml). As coberturas são montadas em Vectashield(Vector Laboratories, Burlingame, CA), e examinadas com um microscópiode varredura de laser confocal Leica TCS SP2 ajustado com filtros apropria-dos (Leica Microsystems, Bensheim, Germany).
Alguns dos compostos de acordo com esta invenção podem sereficazes contra linhas de células tumorais resistentes a drogas múltiplas me-diadas por p-glicoproteína (por exemplo, HCT-15), que podem ser medidasconforme segue:
Todas as linhas de células usadas são cultivadas em condiçõespadrões em uma incubadora de cultura de tecido a 37°C, 5% de CO2 e 95%de umidade. No dia 1, as células são destacadas com Trypsin/EDTA e pele-tizadas por centrifugação. As células são re-suspensas na densidade apro-priada no meio de cultura, semeadas em placas de microtitulação de 96 ca-vidades e incubadas durante a noite em uma incubadora de cultura de tecidoa 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade. A solução de estoque de todos oscompostos a serem testados é dissolvida em 10mM em DMSO e no dia 2adicionados às placas de microtitulação nas diluições desejadas. A concen-tração final de DMSO nas placas de microtitulação é mantida a 1%. As célu-las de controle são tratadas com DMSO somente. As placas de microtitula-ção são incubadas com os compostos em uma incubadora de cultura de te-cido a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade por adicionalmente 72 horas.Para determinar a viabilidade das células no dia 5, uma solução de AlamarBlue (Biosource) é adicionada a 1/10 de volume de cultura às placas de mi-crotitulação. As células são incubadas em uma incubadora de cultura de te-cido a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade por adicionais 3-6 horas, e afluorescência é medida em uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590nm. Para um cálculo da viabilidade celular, o valor de emissão a partir dascélulas não-tratadas é ajustado como 100% de viabilidade e as taxas de e-missão de células tratadas são ajustadas em relação aos valores das célulasnão-tratadas. As viabilidades são expressas como valores%.
O programa Graphpad Prism é usado para um cálculo de valo-res de EC50 fora das curvas de resposta de dose obtidas.
Claims (22)
1. Compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 200</formula>em queR1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, 3-7C-oicloalquil-1-4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída por R11,em queR11 é-N(R111 )R112, ou halogênio, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 2-4C-alquenila, 2-4C-alquinila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, hidróxi-2-4C-alquila,-1-4C-alcóxi-2-4C-alquíla, 1N-(1-4C-alquil)-pirazolila, 1 N-(H)-pirazolila, izoxa-zolila, ou completamente ou parcialmente flúor-substituído 1-4C-alquila,R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, ho-mopiperidin-1 -ila, 4N-(R113)-piperazin-1 -ila, 4N-(R113)-homopiperazin-1 -ila,-2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila,imidazol-1-ila, triazol-1 -ila, ou tetrazol-1-ila, em queR113 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila, 1-4C-alquilcarbonila, amidino, ou completamente ouparcialmente flúor-substituído 1-4C-alquila,no qual referido Het pode ser opcionalmente substituído por umou dois substituintes independentemente selecionados de flúor e 1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano,hidróxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou completamente ou predomi-nantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,em queR1 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, ou 2-7C-alquila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R112 é hidrogênio, 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1 -4C-alquila,ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, S-oxo-tiomorfolin-4-ila, S,S-dioxo-tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR113 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila,R2 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluorometila, 1-4C-alcóxi ou hidróxila,R3 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, trifluorometila ou 1-4C-alcóxi,R4 é 1-4C-alquila, 3-7C-cicloalquila ou 3-7C-cicloalquil-1-4C-alquila, R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano,hidróxila, fenil-1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-1-4C-alcóxi, ou completamente ou predomi-nantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,R6 é hidrogênio, 1-4C-alquila ou halogênio, e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual re-feridos compostos têm com relação às posições 3a e 10, a configuraçãomostrada na fórmula Γ<formula>formula see original document page 202</formula> e os sais destes.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, em queR1 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilame-tila, ou 2-4C-alquila substituída por R11, em que R11 é -N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila,R112 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilaou ciclopropilametila, ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em queR1'13 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopro-pilametila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropi-lametila,R5 é 1-4C-alquila, halogênio, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, fenil-1--2C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-2-3C-alcóxi, 3-5C-cicloalcóxi, 3-5C-cicloalquil-1-2C-alcóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído 1-4C-alcóxi,R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado á posição 5-, 7- ou 6- do suporte,e os sais, estereoisômeros e os sais dos estereoisômeros des-tes compostos.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são da fór-mula Γ conforme definidos na reivindicação 3, em queR1 é 2-(R11 )-etila, ou 3-(R11 )-propila, em queR11 é-N(R111)R112, em queouR111 é hidrogênio, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, tercbutila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila,eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, tercbutila, alila,propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila,eR112 é metila,ouR111 é etila, propila, isopropila, alila, propargila, 1-metil-propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ou 2,2,2-trifluoroetila, eR112 e etila,ouR111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual ele estão ligados, formam um anel Het, em queouHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila,homopiperidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, 4N-(R113)-homopiperazin-l-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ila, 4-metil-piperidin-1-ila, 4-fluoro-piperidin-1-ila, 4,4-difluoropiperidin-1-ila, (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, (R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ila, ou 3,3-difluoro-pirrolidin-1-ila, em queR113 é metila ou acetila,ouHet é pirazol-1-ila, ou imidazol-1-ila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila,R5 é cloro, bromo, flúor, etóxi, metóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,R6 é hidrogênio ou flúor,no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte, eno qual R6 é ligado à posição 5- ou 7- do suporte,e os sais destes compostos.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são de fór-mula Γ conforme definidos na reivindicação 3, em queR1 é 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em queR11 é -N(R111)R112, em queouR111 é metila, etila, isopropila, isobutila, tercbutila, alila, çiclo-propila, ciclobutila, ciclopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é hidrogênio,ouR111 é metila, etila, isopropila, alila, ciclopropila, ciclobutila, ci-clopropilametila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112 é metila,ouR111 é etila, 2-hidroxietila, ou 2-metoxietila, eR112é etila,ouR111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio, aoqual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, 2,5-dihidro-pirrol-1 -ila, ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ila,R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, R4 é metila,R5 é cloro, bromo, etóxi, metóxi ou difluorometóxi,R6 é hidrogênio ou flúor,no qual R5 é ligado à posição 6 do suporte, eno qual R6 é ligado à posição 7 do suporte,e os sais destes compostos.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que são defórmula 1 conforme definidos na reivindicação 3, em queR1 é metila, etila, etila substituída por R11, propila substituídapor R11, ou butila substituída por R11, em queR11 é -N(R111)R112, em queR111 é hidrogênio, metila ou etila,R112 é hidrogênio, metila ou etila,ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4N-(R113)-piperazin-1-ila, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou tria-zol-1-ila, em queR113 é metila,R2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila ou ciclopropi-lametila,R5 é metila, etila, propila, isopropila, flúor, cloro, bromo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilóxi, ciclo-propilametóxi, ou completamente ou predominantemente flúor-substituído 1-2C-alcóxi,R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 5-, 7- ou 6 do suporte,e os sais destes compostos.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que são defórmula l* conforme definidos na reivindicação 3, em queR1 é metila, 2-(R11)-etila, ou 3-(R11)-propila, em queR11 é-N(R111)R112, em queR111 é metila,R112 é metila,ou R111 e R112 juntos e com inclusão do átomo de nitrogênio,ao qual eles estão ligados, formam um anel Het, em queHet é piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila, 4-metil-piperazin-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila ou triazol-1-ila, em queR2 é hidrogênio,R3 é hidrogênio,R4 é metila, etila, isopropila ou ciclopropila,R5 é metila, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, trifluorometila, 2-metóxi-etóxi, ciclopropilametóxi, difluorometóxi ou trifluo-rometóxi,R6 é hidrogênio,no qual R5 é ligado à posição 6- do suporte,e os sais destes compostos.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são dequalquer das fórmulas la*, lb* e lc*<formula>formula see original document page 207</formula>em que R2 e R3 são ambos hidrogênio,R4 é metila ou etila, eR1 e R5 têm qualquer dos seguintes significados 1.1 a 1.891 <table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table>e os sais destes compostos.
10. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, queé selecionado de-1. (3aS,10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-l ,3-diona-2. (3aS,10R)-6-metóxi-2,3a-dimetil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-3. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidrò-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-4. (3aS, 10R)-2-(3-cloro-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-5. (3aS,10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-6. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-7. (3aS, 10R)-2-(3-Amino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-8. (3aS,10R)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-9. (3aS, 10R)-3a-etil-2-(2-imidazol-1-il-etil)-6-metóxi-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-10. (3aS,10R)-2-(2-amino-etil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-11. (3aS, 10R)-2-(3-amino-propil)-3a-etil-6-metóxi-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-12. (3aS, 10R)-2-(2-bromo-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-13. (3aS,10R)-2-(2-amino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil·-3a,4,9(10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-14. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-'tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-15. (3aS, 10R)-2-(2-etilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-cíclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-16. (3aS,10R)-2-(2-azetidin-1-il-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-17. (3aS, 10R)-3a-etil-6-metóxi-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-18. (3aS,10R)-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-19. (3aS,10R)-2-(2-isopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-20. (3aS, 10R)-2-[2-(2,2-dif luoro-etilamino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-eiclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-21. (3aS,10R)-3a-etil-2-(2-etilamino-etil)-6-metóxi-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-22. (3aS,10R)-2-(3-cloro-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-23.(3aS,10R)-2-(2-bromo-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2|9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-24.(3aS,10R)-2-(2-bromo-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-25. (3aS,10R)-2-[2-(ciclopropilametil-amino)-etila]-6-metóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno--1,3-diona-26. (3aS, 10R)-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-27.(3aS, 10R)-2-(2-terc-butilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-28. (3aS,10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tefrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-29. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3diona-30. (3aS,10R)-2-{2-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-etila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,lOa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-31. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-32. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-33. (3aS,10R)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etira]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-34. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3--diona-35. (3aS,10R)-2-(2-isobutilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-36. (3aS,10R)-2-{2-[Etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-37. (3aS, 10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-38. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(1-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-39. (3aS, 10R)-2-[2-(lsopropil-metil-amino)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 40. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopentatblfluoreno-1,3-diona- 41. (3aS,10R)-2-(2-dietilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-cíclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 42. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona- 43. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-metóxi-3a-metil-1 Ο-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 44. (3aS,10R)-2-(3-Etilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 45. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-- 10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-í,3-diona- 46. (3aS,10R)-2-{3-[(2-Hidróxi-etil)-metil-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 47. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 48. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[2-((R e S))-1-metil-prop-- 2-inilamino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona- 49. (3aS,10R)-2-(2-ciclopropilamino-etil)-6-metóxi-3a-metil-- 10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 50. (3aS, 10R)-2-[3-(2,2-Difluoro-etilamino)-propila]-6-metóxi-- 3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-- 1,3-diona- 51. (3aS,10R)-2-(3-lsopropilaamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona- 52. (3aS,10R)-2-(3-lsobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-53. (3aS,10R)-2-[3-(Etil-metil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-54. (SaS.IORJ^-ÍS-dietilamino-propiO-e-metóxi-Sa-metil-IO-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-55. (3aS,10R)-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fIuoreno-1,3-diona-56. (3aS)10R)-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propila}-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-57. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-58. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-59. (3aS,10R)-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propila]-6-metóxi- -3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-60. (3aS,10R)-2-(3-azetidin-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-61. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-10- fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-62. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-pirrolidin-1-il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-63. (3aS, 10R)-2-(3-imidazol-1 -il-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-64. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propila]-6-metóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-65. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-piperidin-1 -il-propiO-Sa^^.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentalbjfluoreno-I.S-diona-66. (3aS,10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propilaJ-IO-feníl-Sa^^.lO-tetrahidro^.Q.IOa-triaza-ciclopentafbJfluoreno-I.S-diona-67. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-68. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-69. (3aS, 10R)-2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-propila]-6-metóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-70. (3aS, 10R)-6-metóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propila]-3a-metil-10-fenÍI-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-71. (3aS,10R)-2-(3-ciclopropilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-72. (3aS,10R)-2-(3-ciclobutilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-73. (3aS, 10R)-6-metóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-74. (3aS,10R)-2-[3-(ciclopropilametil-amino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-75. (3aS,10R)-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propila]-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-76. (3aS,10R)-2-(3-terc-Butilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona77. (3aS,10R)-2-(3-Alilamino-propil)-6-metóxi-3a-metil-10--fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1 (3-diona-78. (3aS,10R)-2-(3-azepan-1-il-propil)-6-metóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-79. (3aS, 10R)-6-cloro-2-(2-etilamino-etil)-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-80. (3aS,10R)-6-cloro-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-81. (3aS,10R)-6-cloro-2-(2-ciclobutilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tètrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-82. (3aS,10R)-2-(2-terc-Butilamino-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-83. (3aS,10R)-6-cloro-2-(2-dimetilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-84. (3aS, 10R)-6-cloro-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-85. (3aS,10R)-6-cloro-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona-86. (3aS,10R)-6-cloro-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-87. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-chloro-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-88. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-etilamino-etil)-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-89. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-isopropilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-90. (3aS,10R)-2-[2-(ciclopropilametil-amino)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-91. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(2-hidróxi-etilamino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-2. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(3-metilamino-propil)-10-fenil-3a,4,9, IO-tetrahidro^.S.IOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S-diona-93. (3aS, 10R)-6-etóxi-2-(3-etilamino-propil)-3a-metil-1O-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-94. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(3-isopropilamino-propil)-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-95. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(3-isobutilamino-propil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,í0-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-96. (3aS,10R)-2-[3-(Ciclopropilametil-amino)-propila]-6-etóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-97. (3aS, 10R)-6-etóxi-2-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propila]-3a-metil-IO-fenil-Sa^^.lO-tetrahidro^.g.lOa-triaza-ciclopentatblfluoreno-I.S--diona-98. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(2-metóxi-etilamino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-99. (3aS, 10R)-2-(3-ciclopropilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10á-triaza-ciclopenta[b]f Iuoreno-1,3-diona-100. (3aS,10R)-2-(3-ciclobutilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-101. (3aS,10R)-6-etóxi-2-(2-isobutilamino-etil)-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-102. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(2-metóxi-etilamino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-103. (3aS, 10R)-2-(2-ciclopropilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-104. (3aS,10R)-2-(2-ciclobutilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-105. (3aS, 10R)-2-(2-terc-Butilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-106. (3aS,10R)-2-(2-dimetilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-107. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(etil-metil-amino)-etila]-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-108. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{2-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-etila}--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-109. (3aS,10R)-2-(2-dietilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-110. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{2-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-etila}--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-111. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{2-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-etila}--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-112. (3aS,10R)-2-(3-terc-butilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-113. (3aS,10R)-2-(3-alilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-114. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-prop-2-inilamino-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-115. (3aS,10R)-2-(3-dimetilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-116. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(etil-metil-amino)-propila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-117. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{3-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciciopenta[b]fluoreno-1,3-diona-118. (3aS,10R)-2-(3-dietilamino-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-119. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{3-[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-120. (3aS,10R)-6-etóxi-2-{3-[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-propila}-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-121. (3aS,10R)-2-[3-(Alil-metil-amino)-propila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona-122. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(metil-prop-2-inil-amino)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-123. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[3-(isopropil-metil-amino)-propila]--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]ifluoreno--1,3-diona-124. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-125. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,lOa-triaza-ciclopentafblfluoreno-1,3-diona-126. (3aS,10R)-2-[3-(2,5-dihidro-pirrol-1 -il)-propila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-127. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(3-piperidin-1 -il-propil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-128. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona-129. (3aS,10R)-2-[3-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-propila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona-130. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-131. (3aS,10R)-6-etóxi-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etila]-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-132. (3aS,10R)-2-(3-azepan-1-il-propil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona-133. (3aS,10R)-2-(2-Azetidin-1-il-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-134. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahídro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]f luoreno-1,3-diona-135. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-teírahidro-2,9,10a-triaza-cic!openta[b]f!uoreno-1,3-diona-136. (3aS,10R)-2-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-137. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-138. (3aS, 10R)-2-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etila]-6-etóxi--3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,1 Oa-triaza-ciclopenta[b]fluoreno--1,3-diona-139. (3aS,10R)-2-[2-(Alil-metil-amino)-etila]-6-etóxi-3a-metil--10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-140. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-(2-metilamino-etil)-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-141. (3aS, 10R)-2-(2-Alilamino-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil--3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-142. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-2-(2-prop-2-inilamino-etil)-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-143. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-144. (3aS, 10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etila]-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-145. (3aS,10R)-6-etóxi-3a-metil-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etila]-10-fenil-3à,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona-146. (3aS,10R)-2-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etila]-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona e-147. (3aS,10R)-2-(2-Azepan-1-il-etil)-6-etóxi-3a-metil-10-fenil-3a,4,9,10-tetrahidro-2,9,10a-triaza-ciclopenta[b]fluoreno-1,3-diona,ou um sal destes.
11. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes, compreendendo um ou mais dos seguintes:R1 é 2-(R11 )-etila ou 3-(R11 )-propila;R2 e R3 são ambos hidrogênio;R4 é metila;R5 é ligado à posição 6 do suporte, e é cloro, bromo, etóxi, me-tóxi ou difluorometóxi; eR6 é hidrogênio;e os sais, estereoisômeros e sais dos estereoisômeros destescompostos.
12. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações pre-cedentes, compreendendo um ou mais dos seguintes:R1 é 2-(R11)-etila;R2 e R3 são ambos hidrogênio;R4 é metila;R5 é ligado à posição 6 do suporte, e é cloro, etóxi, metóxi oudifluorometóxi; eR6 é hidrogênio;e os sais, estereoisômeros e sais dos estereoisômeros destescompostos.
13. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-12, para uso no tratamento de doenças.
14. Composição farmacêutica compreendendo um ou maiscompostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, junto comauxiliares e/ou excipientes farmacêuticos costumeiros.
15. Uso dos compostos de acordo com qualquer das reivindica-ções 1 a 12, na manufatura de composições farmacêuticas para tratamentode doenças e/ou enfermidades (hiper)proliferativas responsáveis por induçãode apoptose, que inclui neoplasia e/ou câncer benigno e/ou maligno.
16. Método para tratamento, prevenção ou melhora de doençase/ou enfermidades (hiper)proliferativas responsáveis por indução de apopto-se, que inclui neoplasia e/ou câncer benigno e/ou maligno, em um mamíferocompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva e tole-rável de um ou mais compostos de acordo com qualquer das reivindicações-1 a 12, ao referido mamífero em necessidade deste.
17. Método para modulação de atividade de Eg5 kinesin com-preendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva e tolerávelde um ou mais compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-12, a um mamífero em necessidades de referida modulação.
18. Combinação compreendendoum primeiro ingrediente ativo, que é pelo menos um compostode acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, ea segundo ingrediente ativo, que é pelo menos um agente anti-câncer selecionado a partir do grupo consistindo em agentes quimioterápi-cos anti-cânceres e agentes anti-cânceres de alvos específicos,para uso separado, seqüencial, simultâneo, concorrente ou cro-nologicamente disparado na terapia, que inclui terapia de doenças (hi-per)proliferativas de comportamento benigno ou maligno, e/ou enfermidadesresponsáveis pela indução de apoptose, que inclui neoplasia e/ou câncerbenigno ou maligno.
19. Método para tratamento, prevenção ou melhora de doençase/ou enfermidades hiperproliferativas responsáveis pela indução de apopto-se, que inclui neoplasia e/ou câncer benigno ou maligno, em um pacientecompreendendo administrar separadamente, simultaneamente, concorren-temente, seqüencialmente ou cronologicamente disparado ao referido paci-ente em necessidade desteunia quantidade de um primeiro composto ativo, que é um com-posto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, e uma quantidadede pelo menos um segundo composto ativo, referido composto ativo sendoum agente anti-câncer selecionado a partir do grupo consistindo em agentesquimioterapêuticos anti-cânceres e agentes anti-câncer de alvo específico,no qual as quantidades do primeiro composto ativo e referidosegundo composto ativo resultam em um efeito terapêutico.
20. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 18ou 19, em que referidos agentes quimioterapêuticos anti-cânceres são sele-cionados de (i) agentes de alquilação/carbamilação incluindo Ciclofosfamid,lfosfamid, Thiotepa, Melfalan e cloroetilanitrosouréia; (ii) derivados de platinaincluindo cis-platina, oxaliplatina, satraplatina e carboplatina; (iii) agentesantimitóticos/inibidores de tubulin incluindo alcalóides de vinca, tais como,por exemplo, vincristina, vinblastina ou vinorelbina, taxanos, que incluemPaclitaxel, Docetaxel e análogos, bem como formulações e conjugados des-tes incluindo Abraxano, e epotilonas, que incluem Epotilona B, Azaepotilonaou ZK-EPO; (iv) inibidores de topoisomerase incluindo antraciclinas, que in-cluem Doxorubicin, epipodofilotóxinas, que incluem Etoposide, e camptotecine análogos de camptothecin, que incluem Irinotecan ou Topotecan; (v) anta-gonistas de pirimidina. incluindo 5-fluorouracil, Capecitabina, Arabinosilcitosi-na/Citarabin e Gemcitabina; (vi) antagonistas de purina incluindo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e fludarabina; e (vii) antagonistas de ácido fóli-co incluindo metotrexato e pemetrexed.
21. Combinação ou método de acordo com a reivindicação 18,-19 ou 20, em que referido agentes de alvos específicos anti-câncer são se-lecionados de (i) inibidores de kinase incluindo Imatinib, ZD-1839/ Gefitinib,BAY43-9006/Sorafenib, SU11248/Sunitinib, OSI-774 /Erlotinib, Dasatinib,Lapatinib, Vatalanib, Vandetanib e Pazopanib; (ii) inibidores de proteasomeincluindo PS-341/ Bortezomib; (iii) inibidores de histona deacetilaase incluin-do SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptídeo/ FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, ácido Valpróico (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357,SB939 e butiratos; (iv) inibidores de proteína de choque de calor 90 incluindo-17-alilaminogeldanamicin (17-AAG) e 17-dimetilaminogeldanmicin (17-DMAG); (v) agentes de alvo vascular (VAT) incluindo combretastatin A4 fos-fatase e AVE8062 / AC7700, e drogas anti-angiogênicas incluindo anticorposde VEGF, tal como, por exemplo, Bevacizumab, e inibidores de KDK tirosinakinase, tais como, por exemplo, PTK/ZK222584 (Vatalanib), Vandetanib ouPazopanib; (vi) anticorpos monoclonais incluindo Trastuzumab, Rituximab,Alemtuzumab, Tositumomab, Cetuximab, Bevacizumab e Panitumumab,bem como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais, tais como,por exemplo, Gemtuzumab ozogamicin ou Ibritumomab tiuxetan, e fragmen-tos de anticorpo; (vii) oligonucleotídeo baseado em terapêuticos incluindo G--3139 / Oblimersen e o inibidor MG98 de DNMT1; (viii) receptor similar a Toll/agonísticos de TLR 9 incluindo Promune®, agonísticos de TLR 7 incluindoImiquimod e Isatoribina e análogos destes, ou agonísticos de TLR 7/8 inclu-indo Resiquimod, bem como RNA imunoestimulatório como agonísticos deTLR 7/8; (ix) inibidores de protease; (x) terapêuticos hormonais incluindoanti-estrogênios, tais como, por exemplo, Tamóxifen ou Ralóxifen, anti-andrógenos, tais como, por exemplo, Flutamide ou Casodex, análogos deLHRH, tais como, por exemplo, Luprolide, Goserelin ou Triptorelin, inibidoresde aromatase;bleomicin; retinóides, incluindo todo ácido retinóico trans (A-TRA); inibidores de DNA metilatransferase incluindo o derivado de 2-deóxicitidina Decitabina e 5-azacitidina; alanosina; citoquinas incluindo inter-leukin-2; interferons incluindo interferon oc2 e interferon-γ; e agonístico dereceptor de morte incluindo TRAIL, anticorpos agonísticos de DR4/5, agonís-ticos de FasL e TNF-R, tais como, por exemplo, agonísticos receptores deTRAIL similares a mapatumumab ou lexatumumab.
22. Uso, método ou combinação de acordo com qualquer dasreivindicações 15, 16, 18 e 19, em que referido câncer é selecionado a partirdo grupo consistindo em câncer de seio, bexiga, osso, cérebro, sistema ner-voso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio,células de germe, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, Iaringe e hipofa-ringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intesti-no delgado, tecido macio, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva;cânceres inerentes, retinomblastoma e tumor de Wilms;leucemia, linfoma, doença diferente de Hodgkins, leucemia mielóide crônicae aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkins, mieloma múlti-plo e linfoma de célula T;síndrome mielodisplástica, neoplasia de célula de plasma, sín-dromes paraneoplástica, cânceres de Iical primário desconhecido e AIDSrelacionada à malignidades.
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| BRPI0710073A2 (pt) | indolopiridinas | |
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| US20110027226A1 (en) | Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (eg5) | |
| WO2009024613A1 (en) | Tetracyclic indolopyridines as eg5 inhibitors | |
| US20100104659A1 (en) | Benzopyranopyrazoles | |
| HK40057521A (en) | Indolopyridines as eg5 kinesin modulators | |
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