[go: up one dir, main page]

BRPI0718436B1 - COMPOSTOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Bl DA BRADICININA DERIVADOS DE FENILSULFAMOILBENZAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA - Google Patents

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Bl DA BRADICININA DERIVADOS DE FENILSULFAMOILBENZAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Download PDF

Info

Publication number
BRPI0718436B1
BRPI0718436B1 BRPI0718436-0A BRPI0718436A BRPI0718436B1 BR PI0718436 B1 BRPI0718436 B1 BR PI0718436B1 BR PI0718436 A BRPI0718436 A BR PI0718436A BR PI0718436 B1 BRPI0718436 B1 BR PI0718436B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
benzamide
oxo
phenylsulfamoyl
oxoethyl
Prior art date
Application number
BRPI0718436-0A
Other languages
English (en)
Inventor
István Vâgó
Gyula Beke
Éva Bozó
Sândor Farkas
Katalin Hornok
Gyõrgy Keserü
Éva Schmidt
Éva Szentirmay
Mónika Vastag
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of BRPI0718436A2 publication Critical patent/BRPI0718436A2/pt
Publication of BRPI0718436B1 publication Critical patent/BRPI0718436B1/pt
Publication of BRPI0718436B8 publication Critical patent/BRPI0718436B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

NOVOS DERIVADOS DE BENZAMIDA COMO ANTAGONISTAS DA BRADICININA. A presente invenção se refere aos novos derivados de fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I), em que R1-R5 são conforme definidos nas reivindicações, e antípodas óticas ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos seus, os quais são antagonistas seletivos da bradicinina Bl, aos processos para produzir esses compostos, às composições farmacêuticas contendo estes e aos seus usos na terapia ou prevenção de condições dolorosas e inflamatórias.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a novos derivados de fenilsulfamoila de fórmula (I) e aos antipodas óticos ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou seus solvatos, os quais são úteis no tratamento ou prevenção de processos dolorosos ou inflamatórios. A presente invenção também se refere aos processos para produzir compostos de fórmula (I) e às composições farmacológicas contendo os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Quininas são peptideos endógenos formados no plasma e nos tecidos periféricos em resposta aos danos teciduais ou infecção após a clivagem catalítica dos quininogênios pelas enzimas calicreina. Quininas desempenham um papel importante nos processos patofisiológicos que acompanham a dor e a inflamação. Suas ações biológicas são mediadas por dois receptores de membrana acoplados à proteína G, chamados de Bl e B2. Tanto os receptores Bl quanto B2 foram clonados [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 e J.Biol.Chem., 269 (1994) 21583-21586] e os mecanismos regulando suas expressões, auto-manutenção e função de sinalização estão sob investigações intensas [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 e J. Cell. Physiol. 193 (2002) 275-286].
[0003] O primeiro grupo de quininas, bradicinina (BK) e calidina (LysBK) preferivelmente agem através dos receptores B2 de estimulação constitutiva e dessensibilização rápida, os quais são amplamente distribuídos em muitos tecidos. Por outro lado, seus metabólitos da carboxipeptidase ativos, o segundo grupo de quininas, desArg9BK (DABK) e LysdesArg9BK (LysDABK) ativam receptores Bl induziveis e não-dessensibilizadores Bl, os quais são raramente expressos sob condições não-patológicas. Geralmente os receptores Bl aparecem rapidamente depois de injúrias de várias naturezas (trauma tecidual, infecções, etc.). Deste modo, a suprarregulação do receptor Bl aparece como sendo parte de uma resposta generalizada que inclui a co-expressão local (eventualmente suprarregulação) de enzimas, receptores, autacóides, citocinas e quimiocinas que desempenham notoriamente papéis chaves nas respostas inicial e tardia de tecidos aos vários tipos de injúria.
[0004] Em modelos animais, foi demonstrado que existe uma mudança na dominância da função de B2 para Bl nos estados inflamatórios crônicos. Enquanto o receptor B2 está implicado na fase aguda da resposta inflamatória e de dor, o receptor Bl está envolvido na fase crônica dessa resposta. O envolvimento dos receptores de quinina na inflamação e transdução da dor tem sido suportado pelos resultados dos estudos em camundongos sem receptores Bl de bradicinina. Camundongos deficientes do receptor Bl são diferentes dos camundongos do tipo selvagem em funções sensoriais, exibindo limiares analgésicos aumentados aos estimulos quimicos nocivos e de calor, e redução drástica no acúmulo de leucócitos polimorfonucleares nos sitios de inflamação [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 e Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Além disso, a descoberta mais original nos camundongos deficientes de receptor Bl foi a evidência direta para um papel dos receptores de quinina centrais na nocicepção, sugerindo que a hipoalgesia vista nos camundongos nocaute de receptor B1 é parcialmente devido à sensibilização central reduzida na medula espinal. Entretanto, independentemente das alterações acima, camundongos nocaute B1 foram aparentemente normais, sem quaisquer alterações patológicas aparentes.
[0005] Independentemente da evidência de expressão basal dos receptores BI na periferia, recentemente cada vez mais evidências demonstram que os receptores BI são constitutivamente expressos "centralmente" em alguns elementos neuronais, incluindo a medula espinal e algumas estruturas maiores, da mesma forma. A função desses receptores não é clara, porém eles têm sido implicados na transmissão de dor e hiperalgesia. Consequentemente, acredita-se que os antagonistas do receptor BI sejam úteis no alivio de dor, não somente através dos sitios periféricos como também para ter possivelmente um espectro mais amplo dos efeitos analgésicos se eles bloquearem os receptores B1 centrais da mesma forma [NeuroReport 11 (2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 e Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178].
[0006] Com base em dados científicos, os receptores de bradicinina estão envolvidos na mediação da dor e hiperalgesia de várias formas. Os antagonistas do receptor Bl podem ter diversos modos de ação. Eles têm (1) efeitos indiretos ("periféricos") nos nociceptores através da inibição da liberação de outros mediadores algogênicos. N. B. Os receptores BI aparecem na indução inflamatória nas células adjacentes aos neurônios sensoriais (macrófagos, fibroblastos ou células endoteliais) e estão envolvidos na liberação de mediadores (prostaglandinas, citocinas e óxido nitrico) que sensibilizam ou ativam os nociceptores. (2) efeitos diretos ("periféricos" nos nociceptores expressando os receptores Bl (constitutivamente) ou na indução e (3) efeitos "centrais" no processamento da dor no chifre dorsal superficial da medula espinal.
[0007] Consequentemente, um antagonista do receptor da bradicinina Bl não-peptidico oralmente ativo poderia ser um agente terapêutico potencial no tratamento da dor inflamatória crônica.
[0008] Várias patentes e pedidos de patente descrevem os antagonistas do receptor da bradicinina Bl, os quais têm diferentes estruturas quimicas. Tais documentos são, por exemplo, os seguintes pedidos de patentes internacionais: W0200075107, WO02076964, WO04054584, WO02099388, W005004810.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0009] Nós descobrimos uma classe de derivados de benzamida os quais têm alta afinidade por receptores Bl da bradicinina e seletivamente nos receptores B2 de bradicinina. A seletividade é particularmente importante, uma vez que os efeitos colaterais indesejados dos compostos são muito menos pronunciados.
[0010] A presente invenção se refere a novos derivados de fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4; R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo alquil linear ou ramificado Ci-Ce; (3) -(CH2)n-NH2; (4) (CH2)n-OH; (5) - (CH2)n-CO-NH2; (6) - (CH2) n-COORc; (7) benzil opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou átomo de halogênio; ou R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados juntos formam um anel cicloalquilico de 3 a 7 membros; R3, R4 e R5 são independentemente um do outro átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituído com um ou mais grupos alquil C1-C4; trifluormetil; alquil Ci-C4; alcóxi C1-C4. trifluormetóxi; alcoxicarbonil C1-C4; -C(=0)-NH2 ou grupo hidroxila; Z é selecionado de (1) uma ligação simples; (2) de átomo de oxigênio; (3) de grupo CH2; (4) de grupo CO; (5) de grupo NRC; (6) de átomo de S; (7) de grupo S02; Q é selecionado de (1)
Figure img0002
, opcionalmente substituído com o grupo - (CH2)m-0H, ou o grupo -(CX2)n-X-P; (2)
Figure img0003
, opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquil C1-C4, um ou mais átomos de halogênio, grupo - (CH2)m-OH, grupo -(CH2)m-NH2, grupo - (CH2)m-CO-NH2, grupo trifluormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo -NH-CO- (alguil C1-C4) , grupo -NH-SO2-(alquil C1-C4) , grupo -(CH2)m- COORC, grupo CO-NRcRd, grupo - (alcóxi C1-C4) , grupo -NH-CO- (CH2)m-CF3, grupo -NH-SO2-CH2CF3; (3) grupo
Figure img0004
(4)
Figure img0005
opcionalmente substituído com o grupo oxo, grupo -S02-(alquil C1-C4) , grupo alquil C1-C4, grupo -CO-(alquil C1-C4) , grupo - (CH2)m-0-(CH2)m-0H, grupo -(CH2)m-OH, grupo -SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd; (5) grupo
Figure img0006
(6) grupo
Figure img0007
(7) grupo
Figure img0008
substituído com o grupo -(CH2)m-OH (8) grupo
Figure img0009
(9) grupo
Figure img0010
(10) grupo
Figure img0011
(11) grupo
Figure img0012
Y é selecionado de (1) - (CH2) n-NRaRb; (2) grupo (CH2)n- X-P; n é um número inteiro de 0 a 6; m é um número inteiro de 0 a 3; X é selecionado de (1) ligação simples; (2) átomo de oxigênio; (3) grupo -CO-NRC; (4) grupo CO ou SO2; P é selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (2) um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (3) grupo cicloalquil C5-C8; Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de que Ra e Rb não podem ser simultaneamente átomo de hidrogênio; (2) grupo alquil Ci-Ce linear ou ramificado; (3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados juntos formam um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 0 a 3 heteroátomos (além do átomo de nitrogênio ao qual Ra e Rb estão ligados) selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila ou grupo alquil Ci-C=4; Rc é átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-C4; Rd é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4, grupo hidroxialquil C1-C4, gruo cicloalquil C3-C8; Re é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4, grupo benzil; A é (1) um anel cicloalquil C4-C7; (2) um anel de 5 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 0 a 4 heteroátomos, incluindo W1 selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; B é um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; W1 é um átomo de carbono, átomo de nitrogênio ou grupo CH; W2 é um átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, CH2 ou grupo SO2; e antípodas óticos ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou seus solvatos. A invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula (I) ou antípodas óticos ou racematos ou sais ou hidratos ou solvatos seus como ingrediente ativo.
[0011] Além disso, os objetos da presente invenção são as sínteses dos compostos de fórmula (I) e a produção quimica e farmacêutica dos medicamentos contendo esses compostos, assim como os métodos de tratamento com esses compostos, o que significa a administração a um mamífero a ser tratado - incluindo humanos - de quantidades efetivas/quantidades dos compostos de fórmula (I) da presente invenção como tais como medicamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção se refere aos novos derivados de antagonistas receptores de bradicinina Bl derivados de fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I)
Figure img0013
em que R1é átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-C4; R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo alquil linear ou ramificado Ci-Ce; (3) -(CH2)n-NH2; (4) - (CH2)n-OH; (5) - (CH2)n-CO-NH2; (6) - (CH2) n-COORc; (7) benzil opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou átomo de halogênio; ou R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados juntos formam um anel cicloalquilico de 3 a 7 membros; R3, R4 e R5 são independentemente um do outro átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituído com um ou mais grupos alquil C1-C4; trifluormetil; alquil C1-C4; alcóxi C1-C4. trifluormetóxi; alcoxicarbonil Ci-C4; -C(=0)-NH2 ou grupo hidroxila; Z é selecionado de (1) uma ligação simples; (2) de átomo de oxigênio; (3) de grupo CH2; (4) de grupo CO; (5) de grupo NRC; (6) de átomo de S; (7) de grupo S02; Q é selecionado de (1)
Figure img0014
, opcionalmente substituído com o grupo (CH2)m-OH, ou o grupo -(CX2)n-X-P (2)
Figure img0015
, opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquil Ci-C4, um ou mais átomos de halogênio, grupo - (CH2)m-OH, grupo — (CH2)m_NH2r grupo — (CH2) m—CO-NH2, grupo trifluormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo -NH-CO- (alquil C1-C4) , grupo -NH-SO2- (alquil C1-C4) , grupo -(CH2)m- COORC, grupo CO-NRcRd, grupo - (alcóxi C1-C4) , grupo -NH-CO- (CH2)m-CF3, grupo -NH-SO2-CH2CF3; (3) grupo
Figure img0016
(4)
Figure img0017
opcionalmente substituído com o grupo oxo, grupo — SO2— (a.lquil Ci C4) , grupo alquil Ci C4, grupo CO-(alquil C1-C4) , grupo - (CH2) m~O-(CH2) m-OH, grupo -(CH2)m- OH, grupo -SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd; (5) grupo
Figure img0018
(6) grupo
Figure img0019
(7) grupo
Figure img0020
(8) grupo
Figure img0021
(9) grupo
Figure img0022
substituído com o grupo -(CH2)m-OH (9) grupo
Figure img0023
(10) grupo
Figure img0024
(11) grupo
Figure img0025
Y é selecionado de (1) - (CH2) n-NRaRb; (2) grupo (CH2)n- X-P; n é um número inteiro de 0 a 6; m é um número inteiro de 0 a 3; X é selecionado de (1) ligação simples; (2) átomo de oxigênio; (3) grupo -CO-NRC; (4) grupo CO ou S02; P é selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (2) um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (3) grupo cicloalquil C5-C8; Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de que Ra e Rb não podem ser simultaneamente átomo de hidrogênio; (2) grupo alquil Ci-Ce linear ou ramificado; (3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados juntos formam um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 0 a 3 heteroátomos (além do átomo de nitrogênio ao qual Ra e Rb estão ligados) selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila ou grupo alquil C1-C4; Rc é átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-C4; Rd é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4, grupo hidroxialquil C1-C4, grupo cicloalquil C3-C8; Re é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4, grupo benzil; A é (1) um anel cicloalquil C4-C7; (2) um anel de 5 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 0 a 4 heteroátomos, incluindo W1 selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; B é um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; W1 é um átomo de carbono, átomo de nitrogênio ou grupo CH; W2 é um átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, CH2 ou grupo SO2; e antipodas óticos ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou seus solvatos.
[0013] A invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula (I) ou antipodas óticos ou racematos ou sais ou hidratos ou solvatos seus como ingrediente ativo.
[0014] Além disso, os objetos da presente invenção são as sinteses dos compostos de fórmula (I) e a produção quimica e farmacêutica dos medicamentos contendo esses compostos, assim como os métodos de tratamento com esses compostos, o que significa a administração a um mamifero a ser tratado - incluindo humanos - de quantidades efetivas/quantidades dos compostos de fórmula (I) da presente invenção como tais ou como medicamento.
[0015] O termo substituinte "halogênio" denota átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo grupo alquil C1-C4 usado na presente descrição denota metil, etil, normal e isopropil e diferentes grupos butil. Esses grupos alquil C1-C4 podem estar nos grupos alcóxi C1-C4 e nos grupos hidroxialquil C1-C4.
[0016] O anel heterociclico de 4 a 7 membros no sentido de Ra e Rb pode ser, por exemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina e semelhantes.
[0017] O anel heterociclico de 4 a 7 membros no sentido de P e B pode ser, por exemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, furano, tetraidrofurano, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina e semelhantes.
[0018] O anel de 5 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático no sentido de A pode ser, por exemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina e semelhantes.
[0019] A invenção também se refere aos sais dos compostos de fórmula (I) formados com ácidos ou bases.
[0020] Tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos podem ser usados para a formação de sais de adição de ácido. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Representantes dos ácidos orgânicos monovalentes podem ser,por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico e diferentes ácidos butiricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Representantes dos ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succinico. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, tais como hidroxiácidos, por exemplo, ácido citrico, ácido tartárico ou ácidos aromáticos carboxilicos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicilico, assim como ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico. Um grupo especialmente valioso dos sais de adição de ácido é no qual o próprio componente ácido não tem efeito terapêutico na dose aplicada ou ele não tem influência desfavorável no efeito do ingrediente ativo. Esses sais de adição de ácido são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual sais de adição de ácido, os quais não pertencem aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pertencem à presente invenção é que, em um dado caso, eles podem ser vantajosos na purificação e isolamento dos compostos desejados.
[0021] Dentre os sais formados com bases são especialmente importantes os sais formados com metais alcalinos, por exemplo, sódio, potássio, metais alcalino- terrosos, por exemplo, cálcio e magnésio, assim como com amónia ou aminas orgânicas. As últimas bases podem ter outros substituintes, por exemplo, grupos hidroxila ou amino, os quais podem influenciar, por exemplo, a solubilidade e manuseio do produto. Os sais formados com bases são sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] De acordo com a invenção, os compostos de formula (I) podem ser sintetizados através da reação de um derivado amina de fórmula (II)
Figure img0026
- em que o significado de R3, R4 e R5 é conforme descrito acima para a fórmula (I) - com cloreto de sulfonila de fórmula (III)
Figure img0027
por conseguinte, o derivado do ácido feni1sulfamoiIbenzoico obtido dessa forma de fórmula (IV)
Figure img0028
- em que o significado de R3, R4 e R5 é conforme descrito acima para a fórmula (I) reage com um aminoácido de formula (V)
Figure img0029
- em que o significado de R1 e R2 é conforme descrito acima para a fórmula (I) e R é alquil Ci'C4 - e o compost obtido desta forma de fórmula (VI)
Figure img0030
- em que o significado conforme definido acima - é derivado de ácido carboxilico de R1, R2z R.3, R\ R5 e R é hidrolisado para fornecer um de fórmula (VII)
Figure img0031
- em que o significado de R1, R2, R3, R4 e R5 é conforme definido acima — finalmente o último reage com um derivado de amina Q e o derivado de fenilsulfamoilbenzamida obtido de fórmula (I) no dado caso pode ser transformado em outro composto de fórmula (I) pela introdução de novos substituintes e/ou modificação ou remoção dos existentes, e/ou formação de sal e/ou liberação do composto dos sais.
[0023] A reação de sulfonilação é preferivelmente efetuada em um solvente próprio, preferivelmente na presença de uma base. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. O tempo reacional necessário é de 6 a 20 h. O desenvolvimento da mistura reacional pode ser efetuado por diferentes métodos. a) A mistura reacional é concentrada e o produto é isolado por cristalização ou extração. Se o produto bruto não for puro o suficiente, então cromatografia em coluna pode ser usada para a sua purificação. A cromatografia em coluna é efetuada ou em fase normal usando Kieselgel 60 como adsorvente e diferentes sistemas de solvente, por exemplo, n-hexano/acetato de etila, clorofórmio/metanol, diclorometano/acetato de etila ou clorofórmio/acetona como eluentes, ou em fase reversa usando empacotamentos tipo YMC- Pack ODS-AQ (produzidos por YMC) e acetonitrila/água/ácido trifluoracético ou acetonitrila/agia/ácido acético como eluente. b) A mistura reacional é vertida em gelo-água e o produto é isolado por filtração ou extração. O produto bruto é cristalizado ou purificado por cromatografia em coluna, conforme descrito acima. As estruturas dos produtos são determinadas por IV, RMN e espectrometria de massa.
[0024] A hidrólise de um composto de fórmula (VI) pode ser executada com uma base, por exemplo, hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio ou litio, ou com um ácido, por exemplo, ácido orgânico, preferivelmente ácido trifluoracético.
[0025] As formações de ligação amida são preferivelmente executadas pelo preparo de um derivado ativo de um ácido carboxilico de fórmula (IV) ou (VII) o qual reage com um aminoácido de fórmula (V) ou uma amina Q, respectivamente, preferivelmente na presença de uma base.
[0026] A transformação de um ácido carboxilico em um derivado ativo pode ser executada in situdurante a formação da ligação amida em um solvente próprio (por exemplo, dimetilformamida, acetonitrila, hidrocarbonetos clorados ou hidrocarbonetos ou a mistura desses). Os derivados ativos podem ser cloretos de ácido (por exemplo, preparados a partir de ácido carboxilico com cloroformato de isobutila na presença de uma base, por exemplo, trietilamina), ésteres ativos (por exemplo, preparados a partir de ácido carboxilico com hidroxibenzotriazol (HOBt) e dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou hexafluorfosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU) na presença de uma base, por exemplo, trietilamina). Os derivados ativos podem ser preparados em uma temperatura na faixa de 0 °C até a temperatura ambiente. Um aminoácido próprio de fórmula (V) ou uma amina Q é adicionada como uma base ou como um sal formado com ácido inorgânico à solução ou suspensão obtida dessa forma na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, necessária para a liberação da amina. As reações de condensação são seguidas por cromatografia em camada fina. O tempo reacional necessário é de 6 a 20 h. O desenvolvimento da mistura reacional pode ser efetuado por diferentes métodos. a) A mistura reacional é concentrada e o produto é cristalizado ou extraido com um solvente orgânico próprio e em um dado caso purificado por cromatografia em coluna. A cromatografia em coluna é executada em fase normal usando Kieselgel 60 como adsorvente e diferentes sistemas de solvente, por exemplo, tolueno/metanol, clorofórmio/metanol ou tolueno/acetona, como eluentes, ou em fase reversa usando empacotamentos tipo YMC-Pack. ODS-AQ (produzidos por YMC) e acetonitrila/água/ácido trifluoracético ou acetonitrila/água/ácido acético como eluente. b) A mistura reacional é diretamente purificada por cromatografia em coluna conforme descrito acima para produzir o produto puro.
[0027] As estruturas dos produtos são determinadas por IV, RMN e espectrometria de massa.
[0028] Os derivados de benzamida obtidos de fórmula (I) - independentemente do método de preparação - no dado caso podem ser transformados em outro composto de fórmula (I) pela introdução de outros substituintes e/ou modificação e/ou remoção dos existentes, e/ou formação de sais com ácidos e/ou liberação do derivado de benzamida de fórmula (I)_ a partir dos sais de adição de ácido obtidos por tratamento com uma base e/ou derivado de sulfonamida livre de fórmula (I) pode ser transformado em um sal por tratamento com uma base.
[0029] Por exemplo, a clivagem do grupo benzil do grupo N-benzil, o qual significa Re, pode ser efetuada, por exemplo, com a hidrogenação catalítica ou com cloroformato de cloroetila em um solvente próprio. Os compostos de fórmula (I) contendo grupo hidroxila livre podem ser transformados em derivados acilóxi ou sulfóxi com diferentes agentes de acilação ou sulfonilação. As reações podem ser efetuadas, por exemplo, em hidrocarbonetos dorados usando cloreto de ácido ou anidrido ácido como agente adiante na presença de uma base (por exemplo, trietilamina ou carbonato de sódio). Os derivados de sulfonamida de fórmula (I) contendo um grupo nitro podem ser transformados em aminas por redução e as aminas podem adicionalmente reagir para produzir amidas ácidas conforme descrito para a acilação dos grupos hidroxila ou derivados de carbamato podem ser sintetizados. Grupos éster podem ser hidrolisados e os ácidos carboxilicos livres obtidos podem ser transformados em amidas pela reação com derivados de amina próprios. O grupo N-(terc-butoxicarbonil) pode ser clivado por ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio). Grupos ciano podem ser transformados em amida, N- hidroxiamidina ou diferentes grupos heterociclicos contendo nitrogênio.
[0030] A maioria dos aminoácidos de fórmula (V) e aminas Q são ou comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos diferentes. As sinteses de algumas novas aminas Q estão descritas nos Exemplos. Seguindo esses procedimentos as outras aminas Q também podem ser preparadas.
[0031] Os compostos da presente invenção, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos podem ser usados como tais ou adequadamente na forma de composições farmacêuticas. Essas composições (fármacos) podem estar na forma sólida, liquida ou semi-liquida e materiais adjuvantes e auxiliares farmacêuticos podem ser adicionados, os quais são comumente usados na prática, tias como veiculos, excipientes, diluentes, estabilizantes, agentes umidificantes ou emulsificantes, influenciadores de pH e pressão osmótica, flavorizantes ou aromatizantes, assim como aditivos promotores de formulação ou provedores de formulação.
[0032] A dosagem requerida para exercer o efeito terapêutico pode variar dentro de limites amplos e será ajustada para os requerimentos individuais em cada caso particular, dependendo do estágio da doença, da condição e do peso corporal do paciente a ser tratado, assim como da sensibilidade do paciente contra o ingrediente ativo, via de administração e quantidade de tratamentos diários. A dose efetiva do ingrediente ativo a ser usada pode ser determinada com segurança pelo clinico atendente versado na técnica no conhecimento do paciente a ser tratado.
[0033] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo de acordo com a presente invenção geralmente contêm de 0,01 a 100 mg de ingrediente ativo em uma única unidade de dosagem. É claramente possivel que a quantidade do ingrediente ativo em algumas composições exceda os limites superior ou inferior definidos acima.
[0034] As formas sólidas das composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, comprimidos, drágeas, cápsulas, pilulas ou ampolas de pó liofilizado úteis na preparação de injeções. Composições liquidas são as composições injetáveis e infundiveis, medicamentos fluidos, fluidos de tamponamento e gotas. Composições semi-liquidas podem ser unguentos, bálsamos, cremes, misturas de agitação e supositórios.
[0035] Para o propósito de uma simples administração isto é adequado caso as composições farmacêuticas compreendam unidades de dosagem contendo a quantidade do ingrediente ativo a ser administrada uma vez, ou algumas vezes ou uma metade, terça parte ou quarta parte sua. Tais unidades de dosagem são, por exemplo, comprimidos, os quais podem ser pulverizados com sulcos promovendo a divisão na metade ou quarta parte do comprimido para administrar exatamente a quantidade requerida do ingrediente ativo.
[0036] Comprimidos podem ser revestidos com uma camada solúvel em ácido para assegurar a liberação do conteúdo de ingrediente ativo depois de sair do estômago. Tais comprimidos são de revestimento entérico. Um efeito similar pode ser alcançado também pelo encapsulamento do ingrediente ativo.
[0037] As composições farmacêuticas para administração oral podem conter, por exemplo, lactose ou amido como excipientes, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidina ou pasta de amido como ligantes ou agentes de granulação. Amido de batata ou celulose microcristalina são adicionadas como agentes desintegrantes, porém a ultramilopectina ou formaldeido caseina também podem ser usados. Talco, ácido silicico coloidal, estearina, cálcio ou estearato de magnésio podem ser usados como antiadesivos ou lubrificantes.
[0038] Os comprimidos podem ser produzidos, por exemplo, por granulação úmida, seguido por compressão. Os ingredientes ativos misturados e excipientes, assim como no dado caso parte dos desintegrantes são granulados com uma solução aquosa, alcoólica ou aquosa alcoólica dos ligantes em um equipamento apropriado, a seguir o granulado é seco. Os outros desintegrantes, lubrificantes e agentes antiadesivos são adicionados ao granulado seco, e a mistura é comprimida em um comprimido. No dado caso, os comprimidos são feitos com a divisão de sulco para facilitar a administração.
[0039] Os comprimidos podem ser feitos diretamente a partir da mistura do ingrediente ativo e dos adjuvantes próprios por compressão. No dado caso, os comprimidos podem ser revestidos pelo uso de aditivos comumente usados na prática farmacêutica, por exemplo, estabilizantes, flavorizantes, agentes corantes, tais como açúcar, derivados de celulose (metil ou etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, etc.), polivinilpirrolidona, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, agentes corantes alimentícios, food laces, agentes de aroma, pigmentos de óxido de ferro, etc. No caso das cápsulas, a mistura do ingrediente ativo e dos adjuvantes é preenchida nas cápsulas.
[0040] Composições orais liquidas, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires podem ser feitos pelo uso de água, glicóis, óleos, álcoois, corantes e agentes flavorizantes.
[0041] Para administração retal, a composição é formulada em supositórios ou enemas. O supositório pode conter além do ingrediente ativo um veiculo, chamado de adeps pró-supositório. Os carreadores podem ser óleos vegetais, tais como óleos vegetais hidrogenados, triglicerideos de ácidos graxos C12-C18 (preferivelmente os carreadores sob o nome comercial Witepsol). 0 ingrediente ativo é homogeneamente misturado com os adeps pró-supositório fundidos e os supositórios são moldados.
[0042] Para administração parenteral, a composição é formulada como uma solução de injeção. Para produzir a solução de injeção, os ingredientes ativos são dissolvidos em água destilada e/ou em diferentes solventes orgânicos, tais como éteres glicólicos, no dado caso na presença de solubilizantes, por exemplo, monolauarato, monoleato ou monoestearato de polioxietilenossorbitano (Tween 20, Tween 60, Tween 80) . A solução de injeção pode também conter diferentes adjuvantes, tais como agentes conservantes, por exemplo, tetracetato de etilenodiamina, assim como agentes ajustadores de pH e tampões e, no dado caso, anestésicos locais, por exemplo, lidocaina. A solução de injeção contendo o ingrediente ativo da invenção é filtrada antes de ser preenchida nas ampolas, e é esterilizada depois do enchimento.
[0043] Se o ingrediente ativo for higroscópico, então ele pode ser estabilizado por liofilização.
Utilidades
[0044] Os compostos da presente invenção são antagonistas receptores de bradicinina, particularmente antagonistas do receptor Bl de bradicinina seletivos, consequentemente eles são úteis no tratamento ou prevenção de processos inflamatórios e dolorosos. Os compostos poderiam ser eficazes no tratamento da dor incluindo, por exemplo, dor crônica, particularmente dor inflamatória, hiperalgesia, dor dos ossos e das juntas (osteoartrite), dor de movimento repetitivo, dor miofascial (injúria muscular, fibromialgia), dor visceral (colite ulcerativa, pancreatite, cistite, uveite), dor perioperativa (cirurgia geral, ginecológica), dor pós-operativa (sindrome da dor pós- cirúrgica), dor pós-traumática (por exemplo, torceduras ou fraturas), dor neuropática (neuralgia pós-terpética, injúria nervosa, dor fantasma limbo, mononeuropatia, polineuropatia) dor de dente e dor de câncer. Além disso, para o tratamento da dor associada com angina, menstruação, vasculopatia diabética, resistência pós-capilar ou sintomas diabéticos associados com insulite (por exemplo, hiperglicemia, diurese, proteinúria e nitrite aumentada e excreção urinária de calicreina), hiperalgesia diabética. Além disso, os compostos podem ser usados para o tratamento de angioedema, aterosclerose, choque séptico, por exemplo, como agentes anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos e sepsia. Eles podem ser usados como relaxantes do músculo liso para o tratamento de espasmo do trato gastrintestinal ou útero. Além disso, os compostos dessa invenção podem ser adicionalmente usados para tratar distúrbios de pele inflamatórios, tais como psoriase e eczema, e injúrias da pele incluindo queimadura e queimadura de sol (UV-eritema e dor). Os compostos podem ser usados para tratar dor inflamatória de origens variadas (por exemplo, artrite reumatóide, doença reumática, tenossinovite, doença hepática, sindrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, nefrite, rinite alérgica, rinite vasomotora, uveite, gengivite) , alergias. Tais compostos podem ser usados terapeuticamente para tratar doenças das vias aéreas inflamatórias, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, sindrome do estresse respiratório agudo, bronquite, pneumonia, asma. Eles podem ser usados para controlar, restringir ou reverter a hiperreatividade das vias aéreas na asma, para tratar asma intrínseca e extrínseca incluindo asma alérgica (atópica ou não-atópica), asma ocupacional, asma virai ou bacteriana exacerbada, outras asmas não-alérgicas, "sindrome da criança ofegante", assim como broncoconstrição induzida por exercício. Eles podem ser eficazes contra pneumoconiose, incluindo aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose. Adicionalmente, eles podem ser eficazes em alguns distúrbios neurológicos, por exemplo, contra esclerose múltipla, doença de Alzheimer, epilepsia, edema cerebral, dor de cabeça incluindo dor de cabeça em salvas, enxaqueca incluindo profilática e de uso agudo, assim como trauma de cabeça fechada.
Avaliação biológica Ensaio funcional Avaliação da potência do antagonista nos receptores Bl e B2 in vitropela medição da concentração de ion cálcio citosólica com um fluorimetro leitor de placa nas células expressando os receptores Bl ou B2 recombinantes humanos Cultura celular
[0045] Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando estavelmente receptores Bl recombinantes humanos (CHO-B1, Euroscreen) ou B2 (CHO-B2, Perkin-Elmer) foram cultivados em Meio Eagle Modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro de bezerro fetal (FCS), penicilina 100 U/mL, estreptomicina 0,1 mg/mL, anfotericina B 0,25 jig/mL, Meio Eagle Essencial Minimo 1% (MEM), solução de aminoácidos não-essenciais, G418 600 gg/mL, piruvato 1% (para a linhagem celular B2) . As células foram mantidas a 37 °C em um incubador umidifiçado em uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar e foram passadas 1:4 três vezes por semana. As células foram plaqueadas a 1,5 - 2,5 x 104 células/poço em microplacas de 96 poços padrões, medições da concentração de ion cálcio citosólica ( [Ca2+] i) foram executadas de 1 - 2 dias depois do plaqueamento celular.
MediçãoFluorimétricadaConcentraçãodeCálcio Citosólica
[0046] Medições de [Ca2+]i foram executadas em células CHO-B1 e CHO-B2 expressando estavelmente os receptores Bl e B2 humanos, respectivamente. As células cresceram em microplacas de 96 poços padrões e antes da medição foram carregadas com um corante sensivel ao Ca2+ fluorescente, fluo-4/AM (2 |1M) : depois da remoção do meio de cultura, o corante foi adicionado às células (dissolvido em tampão de ensaio: NaCl 145 mM, KC1 5 mM, MgC12 2 mM, CaC12 2 mM, HEPES 10 mM, D-glicose 20 mM, probenecida 2 mM, 100 pL/poço) e as células foram incubadas a 37 °C em uma incubadora umidifiçada em uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar por 40 a 120 min. Para interromper o carregamento com tinta as células foram lavadas duas vezes com tampão de ensaio. Depois da lavagem, várias concentrações dos compostos de teste (diluidos em meio extracelular a partir de uma solução estoque de DMSO, concentração final de DMSO sendo de < 0,1%) ou tampão foram adicionadas em cada poço dependendo do ajuste experimental. Depois da incubação a 37 °C por 20 - 25 min a linha de base e as alterações provocadas pelo agonista de [Ca2+]i foram medidas coluna por coluna com um fluorimetro leitor de placa (Fluoroskan Ascent, Labsystems). A excitação e a detecção da emissão foram executadas a partir do fundo da placa. Os filtros usados para Fluo-4:filtro de excitação - 485 nm, filtro de emissão - 538 nm. 0 processo de medição como um todo foi efetuado a 37 °C e foi controlado por um software feito sob encomenda. A potência inibitória dos compostos de teste foi avaliada pela medição da redução na elevação de [CA2+] i provocada pelo agonista na presença de diferentes concentrações dos compostos. Os agonistas foram LysDABK para as células CHO- B1 e bradicinina para as células CHO-B2. Os agonistas foram aplicados em uma concentração ECso, os valores de ECso foram derivados a partir de curvas dose-resposta determinadas diariamente. Os dados de fluorescência foram expressos como ΔF/F (alteração de fluorescência normalizada para a linha de base) . Todos os tratamentos em uma única placa foram medidos em múltiplos poços. Dados a partir de todos os poços com o mesmo tratamento foram divididos proporcionalmente e os valores médios foram usados para análise. A potência inibitória de um composto em um ponto de concentração único foi expressa como inibição porcentual da resposta do agonista de controle. As curvas de concentração-inibição sigmóides foram ajustadas para os dados (derivadas a partir de pelo menos três experimentos independentes) e os valores de IC50 foram determinados como a concentração que produz a metade da inibição máxima causada pelo composto.
[0047] Os compostos de referência examinados medidos em testes funcionais e de ligação foram os seguintes: 1) 4-{2-[(2,2-difeniletil)-amino]-5-{4-[4-[(4-metil-l- piperazinil)-carbonil]-1-piperidini1]-sulfonil}-benzoil}- morfolina (NVP-SAA164, Br. J. Farmacol. 144 (2005) 889-899); Ki 8 nM; IC50: 33 nM; 2) (R)-N-[2,3-diidro~2-oxo-5-(2-feniletil)-1-propil- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-{4-[4-(4-piridinil)-1- piperazinil]-fenil}-uréia (j. Med. Chem. 46 (2003) 1803- 1806); Ki 0,59 nM; IC50 1,9 nM; 3) N-[4-(4'-bipiperidin)-1'-ilfenil]-N'-[(3R)-2,3- diidro-5-(4-metilfenil)-2-oxo-l-propil-lH-l,4- benzodiazepin-3-il]-uréia (J. Med. Cem. 46 (2003) 1803- 1806); Ki 13,4 nM; IC50 64,5 nM.
[0048] Os dados de Ki e IC50 medidos por nós para os compostos de referência estão em boa concordância com os dados fornecidos pela literatura.
[0049] Na Tabela 1, os compostos mais eficazes dessa invenção medidos no ensaio funcional estão listados.
Figure img0032
Figure img0033
+ ICso >0,5 pM +++ IC50 está entre 20 e 100 nM ++ IC50 está entre 0,1 e 0,5 nM ++++ IC50 < 20 nM
Ensaios de ligação do receptor 1. Ligação do receptor Bl da bradicinina recombinante humana
[0050] Os ensaios de ligação foram executados em receptores de bradicinina 1 recombinantes humanos (expressos em células CHO) de acordo com a Planilha de Dados Técnicos Euroscreen (No. Cat.: ES-091). 20 pg de proteina/tubo foram incubadas com [3,4-prolil-3, 4-3H (N) ] - [Des-Arg10] calidina como radioligante. A ligação não-específica foi determinada na presença de Lys-des-Arg9-bradicinina 10 pM. O volume de incubação final foi de 250 |1L. As amostras foram incubadas por 15 min a 25 °C, a seguir foram rapidamente filtradas a vácuo através de filtros GF/B pré-embebidos por pelo menos 1 h em PEI 0,5%. A radioatividade foi determinada por espectroscopia de cintilação líquida.
[0051] Na Tabela II os compostos mais eficazes dessa invenção medidos no ensaio de ligação estão listados.
Figure img0034
Figure img0035
+ Ki > 0,5 pM +++ Ki está entre 20 e 100 nM ++ Ki está entre 0,1 e 0,5 nM ++++ Ki < 20 nM
2. Ligação do receptor B2 da bradicinina recombinante humana
[0052] Os ensaios de ligação foram executados em receptores de bradicinina 2 recombinantes humanos (expressos em células CHO) de acordo com a Planilha de Dados Técnicos de Biologia do Receptor (No. Cat.: RBHB2M) com modificações secundárias. 8,4 pg de proteina/tubo foram incubadas com [2,3-prolil-3,4-3H(N) ]-bradicinina como radioligante. A ligação não-especifica foi determinada na presença de 5 pM de bradicinina. O volume de incubação final foi de 200 pL. As amostras foram incubadas por 90 min a 4 °C, a seguir foram rapidamente filtradas a vácuo através de filtros GF/B pré- embebidos por pelo menos 1 h em PEI 0,5%. A radioatividade foi determinada por espectroscopia de cintilação liquida.
[0053] Os compostos exibiram elevada afinidade e seletividade (> de 50 vezes) para o receptor Bl humano em relação ao receptor B2 humano de acordo com os ensaios tanto funcional quanto de ligação.
[0054] A sintese dos compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção está ilustrada pelos exemplos não-limitativos a seguir.
Exemplo de referência 1 Cloridrato de (4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-4- ilmetanona a) Ésterterc-butilicodoácido4-(4-metilpiperazino- 1-carbonil)-piperidino-l-carboxilico
[0055] A solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)- 4-piperidinocarboxilico (Aldrich) (21,88 g, 95,4 mmol), trietilamina (13,3 mL, 95,4 mmol) e HBTU hexafluorfosfato de [O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (Advanced Chem. Tech.)] (38,36 g, 101,0 mmol) em dimetilformamida seca (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos antes da N-metilpiperazina (10,6 mL, 95,5 mmol) ser adicionada. O pH da mistura reacional foi ajustado para 8 pela adição de trietilamina, a mistura obtida dessa forma foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, a seguir foi concentrada in vacuo.O residuo foi tratado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (350 mL) , extraida com acetato de etila (3 x 250 mL) , as camadas orgânicas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, água e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O residuo foi submetido a cromatografia em coluna usando Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) (Merck) como adsorvente e clorofórmio/metanol = 9.1 como eluente para produzir 25,8 , diclorometano/acetato de etila ou clorofórmio/acetona como eluentes, ou em fase reversa usando empacotamentos tipo YMC-Pack ODS-AQ (produzidos por YMC) g (87%) do composto titulo como um óleo.
b) Cloridrato de (4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-4- ilmetanona
[0056] Uma mistura de éster terc-butilico do ácido 4-(4-metilpiperazino-l-carbonil)-piperidino-l-carboxilico (25,8 g, 82,8 mmol), dioxano seco (500 mL) e cloreto de hidrogênio 6,5 N em dioxano (275 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, a seguir diluida com éter dietilico e agitada a 0 °C por 1 h. Os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados com éster dietilico e secos para produzir 12,44 (54%) do composto titulo. Pf: 305 - 307 °C (decomposição).
Exemplo 1.1 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2- [4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida a) 2,4-dicloro-l-(2-nitrofenóxi)-benzeno
[0057] Uma mistura de 1-flúor-2-nitrobenzeno (4,8 mL, 45,42 mmol), carbonato de potássio (13,8 g, 0,1 mol) e 2,4-diclorofenol (8,16 g, 50,06 mmol) em dimetilformamida seca (70 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo.O residuo foi dividido entre éter dietilico e hidróxido de sódio 1 N, a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N, água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para produzir 11,69 g (91%) do composto titulo como um óleo amarelado, o qual solidifica no repouso. Pf: 58-59 °C. MS (EI) 285,2 (MH+) . Lit. [Cem. Eterocicl. Compd. (Engl. Transi) 11 (1975) 1356- 1358] Pf: 57-58 °C.
b)2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilamina[Chem.Abstr.84 (1976) 164313g]
[0058] Em uma solução agitada de 2,4-dicloro-l-(2- nitrofenóxi)-benzeno (3,5 g, 12,32 mmol) em acetato de etila (60 mL) coreto estanoso diidratado (13,89 g, 61,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo por 2 h antes de ela ser suprimida com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (192 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada várias vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuopara produzir 3,1 g (99%) do composto titulo como um óleo amarelado: MS (EI) 255,2 (MH+) .
c) Ácido 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzóico
[0059] Sob uma atmosfera de argônio para uma solução esfriada em gelo de 2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilamina (0,5 g, 1,97 mmol) em piridina seca (5 mL) ácido 4- clorossulfonilbenzóico (0,45 g, 1,97 mmol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada in vacuo,o residue foi tratado com ácido clorídrico 1 N (20 mL) e extraido com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 1 N, água e salmoura, secas em sulfato de ódio, filtradas e concentradas in vacuo.O residuo foi submetido a cromatografia em coluna flash usando Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) como adsorvente (Merck) e clorofórmio:metanol:ácido acético = 294:6:1 como um eluente para produzir 0,6 g (70%) do composto titulo como um sólido rosa claro, o qual foi cristalizado a partir de éter dietilico-éter de petróleo. MS (EI) 439,3 (MH+) .
d) Éster etilico do ácido {4-[2-(2,4-diclorofenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0060] A solução de ácido 4-[2-(2,4-diclorofenóxi))- fenilsulfamoil]-benzóico (8,207 g, 18,7 mmol), trietilamina (5,2 mL, 37,4 mmol) e HBTU (8,24 g, 21,7 mmol) em dimetilformamida seca (150 mL) foi seca em temperatura ambiente por cinco minutos antes de cloridrato do éster glicinoetilico (Aldrich) (2,614 g, 18,7 mmol) ser adicionado. O pH da mistura reacional foi ajustado para 8 pela adição de trietilamina, a mistura obtida dessa forma foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, a seguir, foi concentrada in vacuo.O residuo foi tratado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (300 mL), os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e secos. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) (Merck) como adsorvente, e n-hexano:acetato de etila = 2:1 como eluente para produzir 7,68 g (78%) do composto titulo. MS (EI) 524 (MH+) .
e) Ácido {4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético
[0061] A uma solução agitada de éster etilico do ácido {4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (7,68 g, 14,67 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (36 mL) , água (18 mL) e metanol (18 mL) hidróxido de litio monoidratado (3,09 g, 73,64 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada, o residuo foi dissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico 1 M, o sólido precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco para produzir 6,76 g (93%) do composto titulo como um sólido amarelado. NS (EI) 496,2 (MH+) .
f) 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida
[0062] A uma solução agitada de ácido{4-[2-(2,4- diclorofenóxi) -fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (42 mg, 0,085 mmol) em uma mistura de diclorometano (2 mL) e dimetilformamida (0,2 mL) 1-(2-pirrolidin-l-iletil)- piperazina (EMKA-Chemie) (18 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (60 pL, 0,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, a seguir purificada por cromatografia em coluna usando Kieselgel 60 (0,015 - 0,040 mm) como adsorvente (Merck) e eluição por gradiente iniciou-se com 100% de eluente A e processando para uma mistura de 70% de A e 30% de eluente B por um periodo de 15 minutos (eluente A: clorofórmio; eluente B: metanol contendo 5% de hidróxido de amónio) para produzir 45,8 mg (82%) do composto titulo. MS (EI) 661,2 (MH+) .
[0063] Os compostos da Tabela 1 foram preparados a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 1.1/e) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 1
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Exemplo 2.1 CloridratodeN-{2-oxo-2- [ (S) -2- (piperazino-1- carbonil)-pirrolidin-l-il]-etil}-4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida a) Ácido 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzóico
[0064] O composto titulo foi preparado a partir de 2-fenoxifenilamina (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (El) 370,2 (MH+) .
b) Ésteretílicodoácido[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]-acético
[0065] O composto título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzóico e cloridrato do éster glicinoetílico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d. MS (EI) 455,2 (MH+) .
c) Ácido[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- acético
[0066] O composto título foi preparado a partir de éster etílico do ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 427,2 (MH+) .
d) Éster benzílico do ácido (S)-1-(2-[4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acetil)-pirrolidino-2- carboxilico
[0067] O composto título foi preparado a partir do ácido [4-(2-fenoxifeilsulfamoil)-benzoilamino]-acético e cloridrato do éster L-prolina benzílico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d. MS (EI) 614,3 (MH+) .
e)Ácido(S) -1- (2- [4- (2-fenoxifenilsulfamoil) - benzoilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carboxílico
[0068] O composto título foi preparado a partir do éster benzílico do ácido (S)—l—{2—[4—(2— fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acetil}-pirrolidino-2- carboxílico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 524,2 (MH+) .
f) Éster terc-butílico do ácido 4-((S)-1-{2-[4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acetil}-pirrolidino-2- carbonil)-piperazino-l-carboxílico
[0069] O composto titulo foi preparado a partir do ácido (S)—1—{2 —[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- acetil}-pirrolidino-2-carboxilico e do éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxilico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d. MS (EI) 714,3 (M + Na+) .
g) Cloridrato de N-{2-oxo-2-[(S)-2-(piperazino-1- carbonil)-pirrolidin-l-il]-etil}-4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida
[0070] A uma solução agitada de éster terc-butilico do ácido 4-((S)—1—{2—[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonil)-piperazino-l- carboxilico (0,115 g, 0,166 mmol) em diclorometano (2 mL) cloreto de hidrogênio 9 M em etanol (0,2 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, a seguir éter dietilico (20 mL) foi adicionado, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com éter dietilico e secos para formar 0,089 g (89%) do composto titulo. MS (EI) 592,2 (MH+) .
[0071] Os compostos da Tabela 2 foram preparados a partir do ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- acético (Exemplo 2.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 2
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Exemplo 3.1 4-(2-benzoifenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida a) Ácido 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzóico
[0072] 0 composto titulo foi preparado a partir de 2-aminobenzofenona de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) (MH+) .
b) Éster etilico do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)- benzoilamino]-acético
[0073] O composto titulo foi preparado a partir de ácido 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzóico e cloridrato de éster licinoetilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d. MS (EI) 867,2 (MH+).
c) Ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoilbenzoilamino]- acético
[0074] O composto titulo foi preparado a partir de éster etilico do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)- benzoilamino] -acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 439,2 (MH+) .
d)4- (2-benzoilfenilsulfamoil) -N-{2-oxo-2- [4- (2- pirrolidin-l-iletil)piperazin-l-il]-etil}-benzamida
[0075] O compose titulo foi preparado a parte de ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilaminoacético e 1- (2-pirrolidin-l-iletil)-piperazina (EMKA-Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 604,2 (MH+) .
[0076] Os compostos da Tabela 3 foram preparados a partir do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilamino]- acético (Exemplo 3.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 3
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Exemplo 4.1 4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-N-(2-oxo- 2-piperidin-l-iletil)-benzamida a) Ácido 4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzóico
[0077] O composto titulo foi preparado a partir de 5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilamina [Yakugaku Zasshi; 88 (1968) 1361, 1365; Chem. Abstr.; 70 (1969) 68312] de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 406.3 (MH+).
b) Éster etilico do ácido {4-[5-flúor-2-(4- fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0078] O composto titulo foi preparado a partir de ácido 4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato do éster glicinoetilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
c) Ácido{4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil- benzoilamino}-acético
[0079] O composto titulo foi preparado a partir do éster etilico do ácido {4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 463, 1 (MH+) .
d) 4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-N-(2- oxo-2-piperidin-l-iletil)-benzamida
[0080] 0 composto titulo foi preparado a partir do ácido {4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético e piperidina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 533.3 (MH+) .
[0081] Os compostos da Tabela 4 foram preparados a partir do ácido {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 4.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 4
Figure img0054
Figure img0055
Exemplo 5.1 4-[2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida a) 2-cloro-4-flúor-1-(2-nitrofenóxi)-benzeno
[0082] 0 composto titulo foi preparado a partir de 2-cloro-4-fluorfenol de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/a.
b) 2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilamina
[0083] O composto titulo foi preparado a partir de 2-cloro-4-flúor-1-(2-nitrofenóxi)-benzeno de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/b.
c) Ácido 4-[2- (2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzóico
[0084] 0 composto titulo foi preparado a partir de 2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilamina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 422,1 (MH+) .
d) Ésteretílicodoácido{4-[2-(2-cloro-4- fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0085] O composto título foi preparado a partir do ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato do éster glicinoetílico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
e)Ácido{ 4 - [2 - (2-cloro-4-f luorfenoxi) - fenilsulfamoil]-benzoilamino}acético
[0086] O composto título foi preparado a partir do éster etílico do ácido {4-[2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 479 (MH+) .
f) 4-[2- (2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2- (4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida
[0087] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2- (2-cloro-4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético e 4-hidroxipiperidina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 562,3 (MH+) .
[0088] Os compostos da Tabela 5 forma preparados a partir do ácido {4-[2-(2-cloro-4-fluorfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 5.1/e) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f.Tabela 5
Figure img0056
Figure img0057
Exemplo 6.1 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2- [4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida a)Ácido 4- [2- (2,4-diclorobenzoil) -fenilsulfamoil]benzóico
[0089] O composto titulo foi preparado a partir de(2-aminofenil)-(2,4-diclorofenil)-metanona [Synthesis,(1980) 677-688] e do ácido 4-clorossulfonilbenzóico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 451 (MH+) .
b) Éster etílico do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0090] O composto título foi preparado a partir do ácido 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato de éter glicinoetílico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d. MS (EI) 536, 1 (MH+) .
c) Ácido{4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético
[0091] O composto título foi preparado a partir do éster etílico do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 508 (MH+) .
d) 4-[2-[2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida
[0092] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético e 1-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperazina (EMKA-Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 673,2 (MH+) .
[0093] Os compostos da Tabela 6 foram preparados a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 6.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f.
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Exemplo 7.1 4-[2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida a) Ácido 4-[2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico
[0094] O composto titulo foi preparado a partir de 2-(4-fluorfenóxi)-fenilamina [Helv. Chim. Acta; 48 (1965) 336-347] de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (ei) 388,2 (MH+) .
b) Éster etílico do ácido {4-[2-(4-fluorfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0095] O composto título foi preparado a partir do ácido 4-[2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato de éster glicinoetílico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
c)Ácido{ 4 - [2 - (4-fluorfenóxi) - fenilsulfamoil] - benzoilamino}-acético
[0096] O composto título foi preparado a partir do éster etílico do ácido {4-[2-(4-fluorfenóxi) - fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 445, 1 (MH+) .
d)4- [2- (4-fluorfenóxi) -fenilsulfamoil] -N- [2- (4- hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida
[0097] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}- acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 528,4 (MH+) .
[0098] Os compostos da Tabela 7 foram preparados a partir do ácido {4-[2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 7.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 7
Figure img0061
Exemplo 8.1 N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4-trifluormetilfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida a) Ácido 4-[2-(4-trifluormetilfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzóico
[0099] O composto titulo foi preparado a partir de 2-(4-trifluormetilfenóxi)-fenilamina [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (1976) 1279-1285] de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 438,0 (MH+) .
b)Éster etilico do ácido{ 4- [2- (4-trifluormetilfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0100] O composto titulo foi preparado a partir de ácido 4-[2-(4-trifluormetilfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato de éster glicinoetilico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
c)Ácido(4- [2- (4-trifluormetilfenóxi) - fenilsulfamoil]-benzoilamino|-acético
[0101] O composto titulo foi preparado a partir do éster etilico do ácido {4-[2-(4-trifluormetilfenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 475,2 (MH+) .
d) N-[2-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4- trifluormetilfenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0102] O composto titulo foi preparado a partir do ácido {4-[2-(4-trifuormetilfenoxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético e de 4-hidroxipiperidina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 578,3 (MH+) .
Exemplo 9.1 N-[2-(4-Hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4- trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida a)Ácido 4- [2- (4-trifluormetoxifenóxi) -fenilsulfamoil]- benzóico
[0103] O composto titulo foi preparado a partir de 2-(4-trifluormetoxifenóxi)-fenilamina [J. Med. Chem. 13 (1970) 295-297] de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 454,1 (MH+) .
b)Éster etilico do ácido(4- [2- (4-trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino) acético
[0104] O composto titulo foi preparado a partir de ácido 4-[2-(4-trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e de cloridrato do éster glicinoetilico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
c)Ácido{ 4- [2- (4-trifluormetoxifenóxi) - fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0105] O composto titulo foi preparado a partir de éster etílico do ácido {4-[2-(4-trifluormetoxifenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 511 (MH+) .
d)N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil-4-[2-(4- trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0106] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(4-trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético e de 4-hidroxipiperidina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 594,3 (MH+) .
[0107] Os compostos da Tabela 9 foram preparados a partir do ácido {4-[2-(4-trifluormetoxifenóxi)- fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 9.1/c) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 9
Figure img0062
Exemplo 10.1 4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida a) 4-bromo-2-cloro-l-(2-nitrofenóxi)-benzeno
[0108] O composto título foi preparado a partir de 4-bromo-2-clorofenol de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/a. MS (EI) 329, 3 (MH+) .
b) 2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilamina
[0109] O composto titulo foi preparado a partir de 4-bromo-2-cloro-l-(2-nitrofenóxi)-benzeno de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/b. MS (EI) 300,2 (MH+) .
c) Ácido 4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzóico
[0110] O composto titulo foi preparado a partir de 2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilamina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/c. MS (EI) 483, 4 (MH+) .
d) Éster etilico do ácido (4-[2-(4-bromo-2- clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0111] O composto titulo foi preparado a partir do ácido 4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzóico e cloridrato de éster glicinoetilico de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/d.
e)Ácido{4 - [2 - (4-bromo-2-clorofenóxi) - fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético
[0112] O composto titulo foi preparado a partir de éster etilico do éster etilico do ácido (4-[2-(4-bromo-2- clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/e. MS (EI) 541,1 (MH+) .
f) 4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida
[0113] O composto titulo foi preparado a partir de ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético e 4-hidroxipiperidina de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. MS (EI) 623,3 (MH+) .
[0114] Os compostos da Tabela 10 foram preparados a partir do ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 10.1/e) de acordo com o método descrito no Exemplo 1.1/f. Tabela 10
Figure img0063
Exemplo 11.1 Cloridrato de N-(2-[l,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida
[0115] A uma solução agitada de ácido [4—(2— fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 2.1/c) (36 mg, 0,085 mmol) em uma mistura de diclorometano (2 mL) e dimetilformamida (0,2 mL) e éster terc-butilico do ácido [1,4]diazepano-l-carboxilico (Fluka) (20 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (30 pL, 0,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h, a seguir purificada por cromatografia em coluna usando Kieselgel 60 (0,015 - 0,040 mm) como adsorvente (Merck) e gradiente de eluição iniciando em 100% de eluente A e processando até 100% de eluente B em um periodo de 20 minutos (eluente A: n-hexano; eluente B: acetato de etila). O composto purificado foi dissolvido em acetato de etila (0,5 mL) ácido clorídrico 2,5 M em acetato de etila (2,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. O produto precipitado foi filtrado, lavado com éter dietilico e seco em vácuo para produzir 29 mg (62%) do composto titulo. MS (EI) 509,2 (MH+) .
Exemplo 11.2 Cloridrato de N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida
[0116] O composto titulo foi preparado a partir do ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 2.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperazino- 1-carboxilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 495,2 (MH+) .
Exemplo 11.3 Cloridrato de N-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-2-oxoetil]- 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida
[0117] O composto título foi preparado a partir do ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 2.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperidin-4- ilcarbâmico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 509, 0 (MH+) .
Exemplo 11.4 Cloridrato de 4- [2- (2,4-diclorofenóxi) -fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-benzamida
[0118] O composto título foi preparado a partir do ácido (4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 1.1/e) e éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 564.2 (MH+) .
Exemplo 11.5 Cloridrato de N-(2-[1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-4-[2- (2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0119] O composto título foi preparado a partir do ácido {4 - [2- (2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 1.1/e) e éster terc-butilico do ácido [1,4]diazepano-l-carboxílico (Fluka) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 578,2 (MH+) .
Exemplo 11.6 Cloridrato de 4- (2-benzoilfenilsulfamoil) -N- (2-[1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-benzamida
[0120] O composto título foi preparado a partir do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 3.1/c) e éster terc-butilico do ácido [1,4]diazepano-l-carboxílico (Fluka) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 521,2 (MH+) .
Exemplo 11.7 Cloridrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2- piperazin-l-iletil)-benzamida
[0121] 0 composto titulo foi preparado a partir do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 3.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperazino- 1-carboxilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 507,2 (MH+) .
Exemplo 11.8 Cloridrato de N-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-2-oxoetil]- 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzamida
[0122] O composto titulo foi preparado a partir do ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético (Exemplo 3.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperidin-4- ilcarbâmico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 521,2 (MH+) .
Exemplo 11.9 Cloridrato de N-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-2-oxoetil]- 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0123] O composto titulo foi preparado a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 1.1/e) e éster terc-butilico do ácido piperidin-4-ilcarbâmico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 577,2 (MH+) .
Exemplo 11.10 Cloridrato de 4- [5-flúor-2- (4-fluorfenóxi) -fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-l-il-etil)-benzamida
[0124] O composto titulo foi preparado a partir do ácido {4-[5-flúor-2-(4-fluorfenóxi)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 4.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 531,2 (MH+) .
Exemplo 11.11 Cloridrato de N-(2-[1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-4-[2- (2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0125] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 6.1/c)) éster do ácido [1,4]diazepano-l-carboxilico (Fluka) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 589, 3 (MH+) .
Exemplo 11.12 Cloridrato de 4- [2- (2,4-diclorobenzoil) -fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-benzamida
[0126] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]- benzoilamino}-acético (Exemplo 6.1/c)) e éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 575,3 (MH+) .
Exemplo 11.13 Cloridrato de N-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-2-oxoetil]- 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0127] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 6.1/c)) e éster terc-butilico do ácido piperidin-4-il-carbâmico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 589,3 (MH+) .
Exemplo 11.14 Cloridrato de N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-4-[2-(4- trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida
[0128] O composto título foi preparado a partir do ácido {4-[2-(4-trifluormetoxifenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 9.1/c) e éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 579,3 (MH+) .
Exemplo 11.15 Cloridrato de 4- [2- (4-bromo-2-clorofenóxi) -fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-benzamida
[0129] O composto titulo foi preparado a partir do ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzoilamino}-acético (Exemplo 10.1/e) e éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxilico (Aldrich) de acordo com o método descrito no Exemplo 11.1. MS (EI) 609,2 (MH+) .
Exemplo 12 N-((S)-2-2,5-diazabiciclo[2.2.l]hept-2-il-2-oxoetil)- 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida
[0130] Uma mistura agitada de N-[2-((S)-5-benzil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxoetil] - 4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida (Exemplo 2.61) (46 mg, 0,077 mmol) e 10 % Pd/C (10 mg) em ácido acético (5 mL) foi hidrogenada a 5 bar em temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando Kieselgel 60 (0,015 - 0,040 mm) (Merck) como adsorvente e clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio = 9:1:0,1 comoeluente para produzir 37,9 mg (97%) do composto titulo. MS (EI) 507,1 (MH+) .
Exemplo 13 Preparação de composições farmacêuticas a) Comprimidos:
[0131] 0,01 a 50% de ingrediente ativo de Fórmula (I), 15 a 50% de lactose, 15 a 50% de amido de batata, de 5 a 15% de polivinilpirrolidona, de 1 a 5% de talco, de 0,01 a 3% de estearato de magnésio, de 1 a 3% de dióxido de silicio coloidal e de 2 a 7% de ultra-amilopectina foram misturados, a seguir granulados por granulação úmida e pressionados em comprimidos.
b) Drágeas, comprimidos revestidos com filme:
[0132] Os comprimidos feitos de acordo com o método descrito acima foram revestidos por uma camada consistindo em filme entero ou gastrossolvente, ou de açúcar e talco. As drágeas foram polidas por uma mistura de cera de abelha e cera de carnaúba.
c) Cápsulas:
[0133] De 0,01 a 50% de ingrediente ativo de fórmula (I) , de 1 a 5% de laurilsulfato de sódio, de 15 a 50% de amido, de 15 a 50% de lactose, de 1 a 3% de dióxido de silicio coloidal e de 0,01 a 3% de estearato de magnésio foram completamente misturados, a mistura passou através de uma peneira e foi preenchida em cápsulas de gelatina dura.
d) Suspensões:
[0134] Ingredientes: de 0,01 a 15% de ingrediente ativo de fórmula (I), de 0,1 a 2% de hidróxido de sódio, de 0,1 a 3% de ácido citrico, de 0,05 a 0,2% de nipagin (metil- 4-hidroxibenzoato de sódio), de 0,005 a 0,02% de nipasol, de 0,01 a 0,5% de carbopol (ácido poliacrilico), de 0,1 a 5% de etanol 96%, de 0,1 a 1% de agente flavorizante, de 20 a 70% de sorbitol (solução aquosa a 70%) e de 30 a 50% de água destilada.
[0135] Carbopol foi adicionado à solução de nipagin e ácido citrico em 20 mL de água destilada em pequenas porções sob agitação vigorosa, e a solução foi deixada em repouso por 10 - 12 h. A seguir o hidróxido de sódio em 1 mL de água destilada, a solução aquosa de sorbitol e finalmente o flavor de framboesa etanólico foram adicionados com agitação. A esse veiculo o ingrediente ativo foi adicionado em pequenas porções e suspenso com um homogeneizador mergulhador. Finalmente a suspensão foi preenchida até o volume final desejado com água destilada e o xarope da suspensão passou pelo equipamento de moagem de colóide.
e) Supositórios:
[0136] Para cada supositório de 0,01 a 15% de ingrediente ativo de fórmula (I) e de 1 a 20% de lactose foram totalmente misturados, a seguir 50 a 95% de adeps pró- supositório (por exemplo, Witepsol 4) foi fundido, esfriado até 35 °C e a mistura do ingrediente ativo e de lactose foi misturada com um homogeneizador. A mistura obtida foi moldada em formas esfriadas.
f) Composições de ampolas de pó liofilizado
[0137] Uma solução 5% de manitol ou lactose foi feita com água bidestilada para uso em injeção, e a solução foi filtrada de modo a ter a solução estéril. Uma solução de 0,01 a 5% do ingrediente ativo de fórmula (I) também foi feita com água bidestilada para uso em injeção, e essa solução foi filtrada de modo a obter a solução estéril. Essas duas soluções foram misturadas sob condições assépticas, preenchidas em porções de 1 mL nas ampolas, o conteúdo das ampolas foi liofilizado, e as ampolas foram vedadas sob nitrogênio. Os conteúdos das ampolas foram dissolvidos em água estéril ou solução de cloreto de sódio aquoso estéril 0,9% (fisiológica) antes da administração.

Claims (9)

1. Compostos antagonistas do receptor Bl da bradicinina derivados de fenilsulfamoilbenzamida caracterizadospor possuir a fórmula (I):
Figure img0064
em que R1 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C4; R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo alquil linear ou ramificado Ci-Cε; (3) - (CH2) n_NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) - (CH2) n-CO-NH2; (6) - (CH2) n-COORc; (7) benzil opcionalmente substituido com um ou mais grupos hidroxila ou átomo de halogênio; ou R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados juntos formam um anel cicloalquilico de 3 a 7 membros; R3, R4 e R5 são independentemente um do outro átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituido com um ou mais grupos alquil C1-C4; trifluormetil; alquil C1-C4; alcóxi C1-C4; trifluormetóxi; alcoxicarbonil C1-C4; -C(=0)-NH2 ou grupo hidroxila; Z é selecionado de (1) uma ligação simples; (2) de átomo de oxigênio; (3) de grupo CH2; (4) de grupo CO; (5) de grupo NRC; (6) de átomo de S; (7) de grupo S02; Q é selecionado de (1)
Figure img0065
,opcionalmente substituído com o grupo-(CH2)m-OH, ou o grupo -(CH2)n-X-P; (2), opcionalmente substituído com um ou m rQ mais grupos alquil C1-C4, um ou mais átomos de halogênio,grupo -(CH2)m-OH, grupo -(CH2)m-NH2, grupo - (CH2) m-CO-NH2, grupo trifluormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo NH-CO-(alquil C1-C4) , grupo -NH-SO2- (alquil C1-C4) , grupo (CH2) m-COORc, grupo CO-NRcRd, grupo - (alcóxi C1-C4) , grupo NH-CO-(CH2)m-CF3, grupo -NH-SO2-CH2-CF3; (3) grupo
Figure img0066
(4)
Figure img0067
opcionalmente substituído com o grupo oxo, grupo -SO2- (alquil C1-C4), grupo alquil C1-C4, grupo CO-(alquil C1-C4) , grupo - (CH2)m-0-(CH2)m-0H, grupo (CH2)m OH, grupo -SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd; (5) grupo
Figure img0068
(6) grupo
Figure img0069
(7) grupo
Figure img0070
(8) grupo
Figure img0071
opcionalmente substituído com o grupo -(CH2)m-OH (9) grupo
Figure img0072
(10) grupo
Figure img0073
(11) grupo
Figure img0074
Y é selecionado de (1) - (CH2) n-NRaRb; (2) grupo - (CH2)n-X-P; n é um número inteiro de 0 a 6; m é um número inteiro de 0 a 3; X é selecionado de (1) ligação simples; (2) átomo de oxigênio; (3) grupo -CO-NRC; (4) grupo CO ou S02; P é selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (2) um anel de 4 a 7 membros saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxila, ciano, amino ou grupo alquil C1-C4; (3) grupo cicloalquil C5-C8; Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de que Ra e Rb não podem ser simultaneamente átomos de hidrogênio; (2) grupo alquil Ci-Cβ linear ou ramificado; (3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados juntos, formam um anel de 4 a 7 membros saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos contendo de 0 a 3 heteroátomos (além do átomo de nitrogênio ao qual Raθ Rb estão ligados) selecionados de 0, S, S02 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila ou grupo alquil C1-C4; Rc é átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-C4; Rd é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4/ grupo hidroxialquil C1-C4, grupo cicloalquil C3-C8; Re é átomo de hidrogênio, grupo alquil C1-C4, grupo benzil; A é (1) um anel cicloalquil C4-C7; (2) um anel de 5 a 7 membros saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos contendo de 0 a 4 heteroátomos, incluindo W1 selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; B é um anel de 4 a 7 membros saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxila, amino, fenil ou grupo alquil C1-C4; W1 é um átomo de carbono, átomo de nitrogênio ou grupo CH; W2 * 4 é um átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, CH2 ou grupo SO2; e antipodas óticas ou racematos e/ou sais.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor ser selecionado do grupo de 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2- [4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida; 4- [2- (2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4- (2-dimetilaminoetil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2 — [ 4 — (2-dietilaminoetil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida; 4- [2- (2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4- (l-metilpiperidin-3-ilmetil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}- benzamida; 4-[2-(2, 4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2- oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperidin-l-il]-etil}- benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-oxo- 2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-etil]-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4- (3-morfolin-4-ilpropil)-[1,4]diazepan-l-il]-2-oxoetil}- benzamida; 4- [2- (2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2-[4-(3-piperidin-l-ilpropil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4- (3-dimetilaminopropil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}- benzamida; 4-[2-(2, 4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-[1,4]diazepan-l-il]-etil}- benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4- (3-morfolin-4-ilpropil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}- benzamida; 4-[2-(2, 4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-oxo- 2-[4-(2-piperidin-l-iletil)-piperazin-l-il]-etil}- benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-oxo- 2-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)-etil]-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-(4- hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperazin-l- il] -etil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-l-il]-2-oxo- etill-4- (2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(2-dietilaminoetil)-piperazin-l-il]-2- oxoetil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-piperazin- l-il] -etil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-l-il]-2- oxoetil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-iletil)-piperidin-l- il] -etil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; Amida do ácido 1-{2-[ 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]-acetil}-piperidino-4-carboxilico; N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-l-il)-2-oxoetil]-4- (2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(l-metilpiperidin-4-il)-piperazin-l-il]-2- oxoetil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; Cloridrato de N-(2-[1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-4- (2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; Cloridrato de N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-4-(2- fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; Cloridrato de N-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-2- oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; Cloridrato de 4-[2-(2,4-diclorofenóxi)- fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-benzamida; Cloridrato de N-(2-[1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-4- [2-(2,4-diclorofenóxi)-fenilsulfamoil]-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2- pirrolidin-l-iletil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida; 4- (2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(2- dimetilaminoetil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-piperidin-l- iletil)-benzamida; N-(2-azepan-l-il-2-oxoetil)-4-(2- benzoilfenilsulfamoil)-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-cianopiperidin- 1-il)-2-oxoetil]-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-oxo-2-(4- trifluormetilpiperidin-l-il)-etil]-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-metilpiperidin- 1-il)-2-oxoetil]-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(1- metilpiperidin-3-ilmetil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}- benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4- hidroximetilpiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(2- hidroxietil)-piperidin-l-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(3- pirrolidin-l-il-propil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida; 4- (2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(3- dimetilaminopropil)-piperazin-l-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2- pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-il]-etil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4- hidroxipiperidin-l-il)-2-oxoetil]-benzamida; Amida do ácido 1-{2-[4-(2-benzoilfenilsulfamoil)- benzoilamino]-acetil}-piperidino-4-carboxilico; Cloridrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2- [1,4]diazepan-l-il-2-oxoetil)-benzamida; Cloridrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo- 2-piperazin-l-il-etil)-benzamida.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou antipodas óticas ou racematos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizadopor ser para uso em um método de tratamento e/ou prevenção de uma condição que requeira inibição de um receptor de bradicinina.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizadopor o receptor de bradicinina ser o receptor de bradicinina Bl.
5. Processo para preparar os compostos de fórmula (I) , conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reação de um derivado de amina de formula (II)
Figure img0075
em que o significado de R3, R4 e R5 é conforme definido para a fórmula (I) - com cloreto de sulfonila de fórmula (III)
Figure img0076
a seguir, reagindo derivado do ácido fenilsulfamoilbenzóico obtido dessa forma de fórmula (IV)
Figure img0077
em que o significado de R3, R4 e r5 é conforme definido acima para a fórmula (I) - com um aminoácido de fórmula (V)
Figure img0078
em que o significado de R1 e R2 é conforme definido acima para a fórmula (I) e R é grupo alquil C1-C4 - e hidrolisando o composto obtido desta forma de fórmula (VI)
Figure img0079
em que os significados de R1, R2, R3, R4, R5 e R são conforme definidos acima - para fornecer um derivado de ácido de fórmula (VII)
Figure img0080
em que os significados de R1, R2, R3, R4e R5 são conforme definidos acima - finalmente reagindo o derivado ácido de fórmula (VII) e o derivado de amina Q, e para obter um derivado de fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I) ou antípodas óticas ou racematos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Processo para preparar os compostos de Fórmula (I) , conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por compreender a transformação de um composto de fórmula (I) em um outro composto de Fórmula (I) pela introdução de novos substituintes e/ou modificação ou remoção dos existentes, e/ou formação de sal e/ou liberação do composto dos sais.
7. Composição farmacêutica caracterizadapor compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, ou antípodas óticas ou racematos ou sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso de um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, ou antípodas óticas ou racematos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizadopor ser para a produção de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de uma condição a qual requeira a inibição de um receptor de bradicinina.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopor o receptor de bradicinina ser o receptor de bradicinina Bl.
BRPI0718436A 2006-10-27 2007-10-27 compostos antagonistas do receptor b1 da bradicinina derivados de fenilsulfamoilbenzamida, processo para preparar os mesmos, uso dos mesmos e composição farmacêutica BRPI0718436B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP0600808 2006-10-27
HU0600808A HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2006-10-27 New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2007/000102 WO2008068540A1 (en) 2006-10-27 2007-10-27 New benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0718436A2 BRPI0718436A2 (pt) 2013-11-19
BRPI0718436B1 true BRPI0718436B1 (pt) 2020-11-17
BRPI0718436B8 BRPI0718436B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=89987105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0718436A BRPI0718436B8 (pt) 2006-10-27 2007-10-27 compostos antagonistas do receptor b1 da bradicinina derivados de fenilsulfamoilbenzamida, processo para preparar os mesmos, uso dos mesmos e composição farmacêutica

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8481527B2 (pt)
EP (1) EP2076491B1 (pt)
JP (1) JP5274470B2 (pt)
KR (1) KR101321257B1 (pt)
CN (1) CN101528685B (pt)
AU (1) AU2007330575B2 (pt)
BR (1) BRPI0718436B8 (pt)
CA (1) CA2667387C (pt)
CU (1) CU23857B1 (pt)
CY (1) CY1114354T1 (pt)
DK (1) DK2076491T3 (pt)
EA (1) EA014498B1 (pt)
ES (1) ES2431143T3 (pt)
GE (1) GEP20125382B (pt)
HR (1) HRP20130836T1 (pt)
HU (1) HUP0600808A3 (pt)
IL (1) IL197585A (pt)
MA (1) MA30916B1 (pt)
MX (1) MX2009004526A (pt)
MY (1) MY148476A (pt)
NO (1) NO342588B1 (pt)
NZ (1) NZ575764A (pt)
PL (1) PL2076491T3 (pt)
PT (1) PT2076491E (pt)
SI (1) SI2076491T1 (pt)
TN (1) TN2009000109A1 (pt)
UA (1) UA101602C2 (pt)
WO (1) WO2008068540A1 (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2215055A1 (en) * 2007-10-27 2010-08-11 Richter Gedeon Nyrt. New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
JP2012500801A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ Ｃｎｓ疾患の治療法
CA2734651A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
CA2759126C (en) * 2009-02-26 2017-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin b1 antagonists
ES2350077B1 (es) * 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
BR112016024473A2 (pt) * 2014-04-23 2018-01-23 X Rx Inc composto, composição farmacêutica, e, método para tratamento de uma doença e/ou condição
KR101676850B1 (ko) 2015-04-23 2016-11-18 한일화섬 주식회사 내구성이 우수한 스피커용 댐퍼 및 그 제조 방법
IL296716A (en) 2020-03-26 2022-11-01 Richter Gedeon Nyrt History of naphthyridine and pyrido[4,3-c]pyridazine as gabaa alpha 5 receptor modulators
HU231691B1 (hu) 2021-09-29 2025-10-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US5714497A (en) 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6017961A (en) 1999-07-08 2000-01-25 Flores; John Anthony Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002346048A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
KR100890676B1 (ko) 2001-07-24 2009-03-26 리히데 게데온 베기에스제티 기아르 알티 신규한 카르복시산 아미드 화합물
EP1501807A1 (en) 2002-05-03 2005-02-02 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
JP2007512251A (ja) 2003-11-12 2007-05-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ４−フェニルピペリジンスルホニルグリシン輸送体インヒビター
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0600809A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2215055A1 (en) 2007-10-27 2010-08-11 Richter Gedeon Nyrt. New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CA2717763A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 John Bilello Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple biomarker panels
CA2734651A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
JP2012500801A (ja) 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ Ｃｎｓ疾患の治療法
EP2529222A4 (en) 2010-01-26 2013-10-09 Ridge Diagnostics Inc MULTIPLE BIOMARKER PANELS FOR STRATIFYING ILLNESS HEAVY GRADES AND MONITORING THE TREATMENT OF DEPRESSIONS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2667387C (en) 2012-04-17
IL197585A0 (en) 2009-12-24
CU20090064A7 (es) 2011-07-11
BRPI0718436A2 (pt) 2013-11-19
MA30916B1 (fr) 2009-11-02
WO2008068540A1 (en) 2008-06-12
HU0600808D0 (en) 2006-12-28
HRP20130836T1 (en) 2013-10-11
NO342588B1 (no) 2018-06-18
HUP0600808A3 (en) 2008-09-29
EP2076491A1 (en) 2009-07-08
MY148476A (en) 2013-04-30
ES2431143T3 (es) 2013-11-25
CU23857B1 (es) 2013-02-26
NZ575764A (en) 2011-12-22
TN2009000109A1 (en) 2010-08-19
AU2007330575B2 (en) 2012-09-20
PL2076491T3 (pl) 2013-12-31
NO20092048L (no) 2009-07-17
HK1128472A1 (en) 2009-10-30
US20100087423A1 (en) 2010-04-08
CN101528685A (zh) 2009-09-09
CN101528685B (zh) 2012-09-05
SI2076491T1 (sl) 2014-02-28
MX2009004526A (es) 2009-07-02
HUP0600808A2 (en) 2008-08-28
JP2010507642A (ja) 2010-03-11
BRPI0718436B8 (pt) 2021-05-25
PT2076491E (pt) 2013-09-06
JP5274470B2 (ja) 2013-08-28
EP2076491B1 (en) 2013-07-17
IL197585A (en) 2014-12-31
EA200900604A1 (ru) 2009-08-28
KR101321257B1 (ko) 2013-10-25
CA2667387A1 (en) 2008-06-12
CY1114354T1 (el) 2016-08-31
UA101602C2 (ru) 2013-04-25
KR20090074050A (ko) 2009-07-03
WO2008068540A8 (en) 2009-05-14
US8481527B2 (en) 2013-07-09
DK2076491T3 (da) 2013-10-28
EA014498B1 (ru) 2010-12-30
GEP20125382B (en) 2012-01-25
AU2007330575A1 (en) 2008-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0718436B1 (pt) COMPOSTOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Bl DA BRADICININA DERIVADOS DE FENILSULFAMOILBENZAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
BRPI0718495A2 (pt) Derivados de sulfonamida como antagonistas de bradicinina
CA2667481C (en) New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists
BRPI0722156A2 (pt) Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1
US8034827B2 (en) Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
HK1128472B (en) New benzamide derivatives as bradykinin antagonists
HK1128157A (en) New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/10/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF