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BRPI0613565A2 - compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que os compreende, sua utilização e métodos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúbios alimentares, dislipidemia, hipertensão e do diabetes tipo ii - Google Patents

compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que os compreende, sua utilização e métodos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúbios alimentares, dislipidemia, hipertensão e do diabetes tipo ii Download PDF

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BRPI0613565A2
BRPI0613565A2 BRPI0613565-0A BRPI0613565A BRPI0613565A2 BR PI0613565 A2 BRPI0613565 A2 BR PI0613565A2 BR PI0613565 A BRPI0613565 A BR PI0613565A BR PI0613565 A2 BRPI0613565 A2 BR PI0613565A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
triene
undeca
diaza
trimethyl
Prior art date
Application number
BRPI0613565-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Hunziker
Bernd Kuhn
Alexander V Mayweg
Werner Neidhart
Kurt Amrein
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0613565A2 publication Critical patent/BRPI0613565A2/pt

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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE, SUA UTILIZAçãO E METODOS PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DIABETES, OBESIDADE, DISTúREIOS ALIMENTARES, DISLIPIDEMIA, HIPERTENSãO E DO DIABETES TIPO II Expõem-se compostos da fórmula bem como seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R^1^ a R^4^ têm o significado apresentado na reivindicação 1 que podem ser usados na forma de composições farmacêuticas.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, SUA UTILIZAÇÃO E MÉTO-DOS PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DIABETES, OBESI-DADE, DISTÚRBIOS ALIMENTARES, DISLIPIDEMIA, HIPERTENSÃOE DO DIABETES TIPO II
Refere-se a presente invenção a novos de-rivados de piridazina, de utilidade como inibidores deIlb-HSDl (T2D).
Com particularidade, a invenção relaciona-se com compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é cicloalquila, arilalquila ou ariloxialquila;
R2 é ciclalquila, arilalquila ou ariloxialquila; ou
R1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ca e Cb aosquais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 2</formula>R3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou trifluorometil;
R4 é benzil, cicloalquila, arilcicloalquila, adamantil,arila ou heterociclil, em que benzil, cicloalquila, a-rilcicloalquila, arila e heterociclil são opcionalmentesubstituídos com de um a três substituintes seleciona-dos independentemente a partir de alquila, cicloalqui-la, alcoxila, hidroxila, halogênio, trifluorometil,trifluorometoxi, benzil, fenilo e fenilo substituídocom de um a três substituintes selecionados independen-temente a partir de alquila, alcoxila, hidroxila, ci-cloalquila, halogênio e trifluorometil;
R5 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;
R6 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;
R7 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;com a condição de que 3-(2-furanil)-5,6,7,8-tetraidro-5-metil-quinolina é excluído e que no caso de R4 serfenilo não-substituído pelo menos um de R5, R6 e R7 nãoé hidrogênio ou metil.
Os glicocorticóides (cortisol em seres hu-manos, corticosterona em camundongos e ratos) constitu-em uma classe importante de adrenocorticosteróides queregulam muitos dos processos metabólicos e homeostáti-cos e formam um componente chave da resposta ao estres-se. Os glicocorticóides agem por meio dos receptoresde glicorticóides intracelulares e, em alguns tecidos,dos receptores de mineralocorticóides; sendo os doisfatores de transcrição nuclear. A ação dos glicorti-cóides nos tecidos visados depende não somente das con-centrações de esteróides circulantes e da expressão ce-lular de receptores, mas também das enzimas intracelu-lares que de forma critica determina em que extensão osglicocorticóides obtêm acesso aos receptores de umaforma ativa. As deidrogenases llbeta-hidroxiesteróides(llbeta-HSD's) catalisam a interconversão do 11-hidróxi-glicocorticóide ativo principal (Cortisol noshomens) e seus 11-ceto metabolitos inativos (cortisonanos homens).
A enzima llbeta-hidroxiesteróide deidroge-nase tipo 1 (Ilbeta-HSDl) inter-converte glicocorticói-des inativos em ativos, desempenhando assim uma funçãoprincipal na modulação local de concentração de agonis-tas celulares e, desta forma, a ativação dos receptoresde corticosteróides nos tecidos visados. Em um estudorecente realizado pela F. Hoffmann-La Roche analisaram-se as diferenças na expressão de genes em homens magrose obesos utilizando-se tecnologia de matriz de genes afim de identificar alterações especificas na expressãode genes que pode estar associada com resistência a in-sulina ou metabolismo alterado. Este estudo revelouque o mRNA para Ilbeta-HSDl é regulado aproximadamenteduas vezes mais em tecido adiposo em indivíduos obesos.
Além disso, a sobre-expressão de Ilbeta-HSDl em adipó-citos de camundongos conduziu a obesidade visceral e aum fenótipo semelhante a síndrome-X (Masuzaki H. etal., Science. 2001 Dec 7; 294 (5549) :2166-70.) . Tomadosem conjunto, estes dados sustentam muito fortemente umafunção importante do Ilbeta-HSDl na indução de obesida-de e no enfraquecimento dos parâmetros de homeostase deglicose e lipideos. Desta forma, a inibição seletivadesta enzima poderia abaixar os níveis de glicose dosangue nos pacientes diabéticos do Tipo 2, normalizarparâmetros de lipideos elevados e/ou reduzir o peso empacientes obesos.
A primeira indicação farmacológica de quea inibição da Ilbeta-HSDl nos homens pode ter efeitosbenéficos foi obtida pelo uso de carbenoxolona, umadroga anti-úlcera que inibe tanto a Ilbeta-HSDl quantoa enzima llbeta-HSD2 relacionada. 0 tratamento comcarbenoxolona conduziu a um aumento na sensibilidade àinsulina, indicando que essa inibição da Ilbeta-HSDlpode reduzir os níveis de cortisol celular e, portanto,reduzir ao mínimo alguns de seus efeitos prejudiciais.(Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,31155-3159).
A Ilbeta-HSDl é expressada em muitos teci-dos, incluindo o fígado, tecido adiposo, músculos lisosvasculares, pâncreas e cérebro. A sua atividade é de-pendente de NADP(H) e tem uma afinidade relativamentebaixa para o seu substrato (em comparação com a llbeta-HSD2). A Ilbeta-HSDl no tecido é homogeneizada e quan-do purificada é bidirecional, exibindo reações dellbeta-deidrogenase e de llbeta-reductase, com maiorestabilidade da atividade de deidrogenase (P.M. Stewarte Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324).Entretanto, quando a atividade da enzima é testada emcélulas intactas, a atividade da llbeta-reductase pre-domina, o que regenera os glicorticóides ativos a par-tir das suas formas 11-ceto inertes. Essa regeneraçãode glicocorticóides aumentará os níveis de glicorticói-des intracelulares efetivos e desse modo amplificará aatividade de glicorticóide. É esta concentração decortisol celular elevada que poderá conduzir à produçãode glicose hepática aumentada, diferenciação de adipó-citos e resistência à insulina.
A inibição da Ilbeta-HSDl deverá não so-mente reduzir os sintomas associados à Sindrome-X / Di-abetes típica, mas também deverá ser segura e sem maiorefeito colateral. Estudos realizados com a carbenoxo-Iona inibidora não-específica realçaram a importânciade desenvolver inibidores de Ilbeta-HSDl específicos.
A inibição da enzima llbeta-HSD2 é insuficientementetolerada e resulta em pressão sangüínea aumentada. Emcontraste, a inibição da Ilbeta-HSDl deverá ser bem to-lerada, uma vez que se constatou que camundongos subme-tidos a Ilbeta-HSDl eram saudáveis e resistiram a hi-perglicemia provocada por obesidade ou estresse (Kote-levtsev Y. et al. , Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec23;94(26):14924-9). De forma semelhante quando subme-tidos à fome, estes camundongos tiveram ativação atenu-ada das enzimas hepáticas chave que estão envolvidas nagliconeogênese. Além disso, estes camundongos tiveramperfis de lipideos e lipoproteinas aperfeiçoados, suge-rindo que a inibição de HSDl pode ser altamente eficaze segura. Relatórios recentes indicam que os inibido-res de Ilbeta-HSDl também podem ser benéficos para re-duzir pressão sangüínea alta (Masuzaki H. et al., JClin Invest. 2003 July; 112 (1): 83-90; Rauz S. et al.,QJM. 2003 July;96(7):481-90), para aperfeiçoar a per-cepção (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA.2004 Apr. 27;101 (17):6734-9) ou para aperfeiçoar os dé-ficits associados com Alzheimer. Tomada em conjunto ainibição da Ilbeta-HSDl poderá ser uma abordagem segurae eficaz para tratar os sintomas de diabetes, obesidadee outras enfermidades.
Os compostos da fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis são novos e têmpropriedades farmacológicas valiosas. Com particulari-dade, eles são inibidores de Ilb-HSDl e eles exibem se-letividade contra a enzima llbeta-HSD2 relacionada.
Consequentemente, os compostos que são inibidores espe-cíficos de Ilbeta-HSDl representam uma abordagem para,por exemplo, abaixar os níveis de glicose no sangue enormalizar os parâmetros de lipideos em pacientes dia-béticos do Tipo 2 pela modulação da concentração localdo cortisol glicocorticóide ativo no tecido visado (fí-gado, tecido adiposo).
Os compostos de acordo com a presente in-venção podem ser usados na profilaxia e/ou tratamentode distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hi-pertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetesdo Tipo II.
Os compostos desta invenção podem ser usa-dos ainda na profilaxia e/ou no tratamento de pressãoocular do olho elevada, discernimento, Alzheimer e/ouneurodegeneração.
Além disso, os compostos desta invençãopodem ser usados para promover a cura de ferimentos,com particularidade por aplicação tópica. Além disso,os compostos da presente invenção podem ser usados paramelhorar a deterioração cognitiva, com particularidadea deterioração desenvolvida com a idade, e melhoramentoda memória.
Os objetivos da presente invenção são oscompostos da fórmula I e os seus sais e ésteres anteri-ormente mencionados por si e o seu uso como substânciasterapeuticamente ativas, um processo para a manufaturados referidos compostos, intermediários, composiçõesfarmacêuticas, medicamentos que contêm os referidoscompostos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ouso dos ditos compostos e sais para a profilaxia e/outerapia de enfermidades, especialmente no tratamento ouprofilaxia de distúrbios alimentares, obesidade, disli-pidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidadediabetes do Tipo II, e o uso dos ditos compostos, saise ésteres para a produção de medicamentos destinados aotratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, o-besidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, comparticularidade diabetes do Tipo II.
Os compostos da presente invenção podemser ainda combinados com agonistas de PPAR (alfa, gama,delta), DHEA (deidroepiandrosterona), inibidores de DP-PIV, inibidores de insulina e/ou de lipases, com parti-cularidade orlistat.
Na presente descrição o termo "alquila",individualmente ou em combinação, significa um grupo dealquila de cadeia normal ou cadeia ramificada com de 1a 8 átomos de carbono, preferentemente um grupo de al-quila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 6 áto-mos de carbono e particularmente preferido um grupo dealquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 4 á-tomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila Ci-C8de cadeia normal e ramificada são metil, etil, propil,isopropil, butil, isobutil, tert.-butil, os pentilosisoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméri-cos e os octilos isoméricos, preferentemente metil eetil e com maior preferência metil.
O termo "cicloalquila", individualmente ouem combinação, significa um anel de cicloalquila com de3 a 8 átomos de carbono e preferentemente um anel decicloalquila com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplosde cicloalquila C3-C8 compreendem ciclopropil, metil-ciclopropil, dimetilciclopropil, ciclobutil, metil-ciclobutil, ciclopentil, metil-ciclopentil, cicloexil,metil-cicloexil, dimetil-cicloexil, cicloeptil e ciclo-octil. Cicloalquila preferido compreende metil-
ciclopropil e particularmente 1-metil-ciclopropil.Particularmente preferido é ciclopropil.
O termo "alcoxilo", individualmente ou emcombinação, significa um grupo da fórmula alquila-O-,em que o termo "alquila" tem o significado anteriormen-te exposto, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopro-póxi, n-butóxi, isobutóxi, séc.butóxi e tert.butóxi,preferentemente metóxi e etóxi, e com maior preferênciametóxi.
0 termo "hidroxialquila", individualmenteou em combinação, significa um grupo de alquila tal co-mo definido anteriormente, em que um ou mais átomos dehidrogênio, preferentemente um átomo de hidrogênio, ésubstituído por um grupo de hidroxila. Exemplos de hi-droxialquila são hidroximetilo e hidroxietilo.
0 termo "arilo", individualmente ou emcombinação, significa um grupo de fenilo ou naftílio,preferentemente um grupo de fenilo, que opcionalmentecarrega um ou mais substituintes, preferentemente de uma três, cada um selecionado independentemente a partirde halogênio, trifluorometil, trifluorometóxi, amino,alquila, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo,alcoxicarbamoílo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicar-bonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialqui-laminocarbonilo, hidroxilo, nitro, alquil-S02-, amino-SO2-, cicloalquila e assemelhados. Exemplos compreen-dem fenil ou naftil, particularmente fenil opcionalmen-te substituído com de um a três, preferentemente um oudois substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, halogênio, alcoxilo, trifluorometo-xilo, nitro e trifluorometilo.
O termo "ariloxilo", individualmente ou emcombinação, significa um grupo de arilo-O- em que otermo "arilo" tem o significado apresentado anterior-mente.
O termo "heterociclilo", individualmenteou em combinação, significa um heterociclo de 5- a 10-elementos saturados, parcialmente não-saturados ou aro-máticos que contém um ou mais heteroátomos selecionadosa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se deseja-do, ele pode ser substituído em um ou mais átomos decarbono, por exemplo, por halogênio, alquila, alcoxilo,oxo e assemelhados e/ou em um átomo de nitrogênio se-cundário (isto é, -NH-) por alquila, cicloalquila, a-ralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo ou fenilalquila ouem um átomo de nitrogênio terciário (isto é, = N-) poróxido, com halogênio, alquila, cicloalquila e alcoxilosendo preferidos. Exemplos desses grupos de heteroci-clil são pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfo-linil, tiomorfolinil, pirazolil, imidazolil (por exem-plo, imidazol-4-il e 1-benziloxicarbonil- imidazol-4-il) , pirazoil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hexai-dro-pirimidinil, furil, tienil, tiazolil, oxazolil, in-dolil (por exemplo, 2-indolil), quinolil (por exemplo,2-quinolil, 3-quinolil e l-óxido-2-quinolil), isoquino-Iil (por exemplo, 1-isoquinolil e 3-isoquinolil), te-traidroquinolil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidro-2-quinolil), 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil (por exemplo,1, 2, 3, 4-tetraidro-l-oxo-isoquinolil) e quinoxalinil.
0 termo "amino", individualmente ou emcombinação, significa um grupo amino primário, secundá-rio ou terciário aglutinado por meio do átomo de nitro-gênio com o grupo amino secundário que carrega um subs-tituinte de alquila ou cicloalquila e com o grupo aminoterciário carregando dois substituintes de alquila oucicloalquila similares ou diferentes ou os dois substi-tuintes de nitrogênio em conjunto formando um anel, talcomo, por exemplo, -NH2-, metilamino, etilamino, dime-tilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilou piperidino, e assemelhados, preferentemente aminoprimário, dimetilamino e dietilamino e particularmentedimetilamino.
O termo "halogênio", individualmente ou emcombinação, significa flúor, cloro, bromo ou iodo e,preferentemente, fluoro, cloro ou bromo.
O termo "carbonilo", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de -C(O)-.
0 termo "oxi", individualmente ou em com-binação, significa o grupo de -O-.
0 termo "nitro", individualmente ou emcombinação, significa o grupo de -N02.
0 termo combinação, significa o grupo de -CN.O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos,tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico, e ácidos orgâni-cos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléi-co, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, áci-do etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico, N-acetilcisteína e assemelhados. Adicio-nalmente, estes sais poderão ser preparados a partir daadição de uma base inorgânica ou uma base orgânica aoácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica in-cluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ossais de sódio, de potássio, de lítio, de amônio, decálcio, de magnésio e assemelhados. Os sais derivadosde bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limi-tado aos mesmos, os sais de aminas primárias, secundá-rias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminasque se apresentam naturalmente substituídas, aminas cí-clicas e resinas permutadoras de íons básicas, tais co-mo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trieti-lamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,N-etilpiperidina, piperidina, resinas de polimina e as-semelhadas. 0 composto da fórmula I também pode estarpresente na forma de zuiterions. Sais farmaceuticamen-te aceitáveis particularmente preferidos dos compostosda fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvidos, por exemplo, hidratados. A solvatação poderáser realizada no decorrer do processo de manufatura oupoderá ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência depropriedades higroscópicas de um composto inicialmenteanidrico da fórmula I (hidratação) . 0 termo sais far-maceuticamente aceitáveis também inclui os solvatos u-tilizáveis fisiologicamente.
"Esteres farmaceuticamente aceitáveis"significam que compostos da fórmula geral (I) podem serderivados em grupos funcionais para proporcionarem de-rivados que são capazes de conversão de volta aos com-postos de origem in vivo. Exemplos de tais compostosincluem derivados de ésteres fisiologicamente aceitá-veis e metabolicamente instáveis, tais como ésteres demetoximetil, ésteres de metiltiometil e ésteres de pi-valoiloximetil. Adicionalmente, quaisquer equivalentesfisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmulageral (I), semelhantes aos ésteres metabolicamente ins-táveis, os quais são capazes de produzir os compostosde origem da fórmula geral (I) in vivo , estão dentrodo escopo desta invenção.
Os compostos da fórmula I podem conter vá-rios centros assimétricos e poderão estar presentes naforma de enantiômeros opticamente puros, misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas deracematos diastereoisoméricos.
0 termo "átomo de carbono assimétrico"(C*) significa um átomo de carbono com quatro substitu-intes diferentes. De acordo com a Cahn-Ingold-PrelogConvention, o átomo de carbono assimétrico pode ser daconfiguração "R" ou "S".
Preferidos são os compostos da fórmula I eos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particular-mente os compostos da fórmula I.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R4 é cicloalquila, arilcicloalquila, adamantil,aril ou heterociclil, em que arilcicloalquila, aril eheterociclil são opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, alcoxila, hidroxila, halogênio, tri-fluormetil, fenil e fenil substituído com de um a trêssubstituintes selecionados independentemente a partirde alquila, alcoxila, hidroxila, cicloalquila,halogênio e trifluorometil.
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R3 é hidrogênio ou alquila. Particular-mente preferidos são aqueles compostos da fórmula I, emque R3 é metil. Ainda particularmente preferidos sãoos compostos da fórmula I, em que R3 é hidrogênio.
Preferidos são aqueles compostos da fórmu-la I, em que o termo "heterociclil" usado na definiçãode R4 significa pirazolil, tiazolil, imidazolil, pirro-lil, tiofenil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pia-zinil, oxetanil ou indolil. Particularmente preferidossão aqueles compostos da fórmula I, em que o termo "he-terociclil" usado na definição de R4 significa pirazo-lil, tiazolil ou indolil e em particular lH-pirazol-4-il, tiazol-4-il ou lH-indol-3-il.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R4 é benzil, cicloalquila, fenilcicloalquila,adamantil, fenil, indolil, pirazolil, pirrolil ou tia-zolil, em que benzil, cicloalquila, fenilcicloalquila,fenil, indolil, pirazolil, pirrolil e tiazolil são op-cionalmente substituídos com de um a três substituintesselecionados independentemente a partir de alquila, ci-cloalquila, alcoxila, hidroxila, halogênio, trifluorme-til, trifluorometoxi, benzil, fenil e fenil substituídocom de um a três substituintes selecionados independen-temente a partir de alquila, halogênio e trifluorometil.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R4 é benzil, ciclopropil, metil-ciclopropil, ciclobutil, fenilciclopropil, fenilciclo-butil, adamantil, fenil, indolil, pirazolil, pirrolilou tiazolil, em que benzil, ciclopropil, fenilciclopro-pil, fenilciclobutil, fenil, indolil, pirazolil, pirro-Iil e tiazolil são opcionalmente substituídos com de uma três substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, cicloalquila, alcoxila, halogênio,trifluormetil, trifluorometoxi, benzil, fenil e fenilsubstituído com de um a três substituintes selecionadosindependentemente a partir de alquila, halogênio e tri-fluorometil.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção compreende os compostos de acordo comfórmula I, em que R4 é cicloalquila, fenilcicloalquila,adamantil, fenil, indolil, pirazolil, oxetanil ou tia-zolil, em que fenilcicloalquila, fenil, indolil, pira-zolil, oxetanil e tiazolil são opcionalmente substituí-dos com de um a três substituintes selecionados inde-pendentemente a partir de alquila, alcoxila, hidroxila,halogênio, trifluormetil, fenil e fenil substituído comde um a três substituintes selecionados independente-mente a partir de alquila, halogênio e trifluorometil.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R4 é oxetanil ou oxetanil substituídocom alquila.
Particularmente preferidos são aquelescompostos da fórmula I, em que R4 é ciclopropil, fenil-ciclopropil, fenilciclobutil, adamantil, fenil, indo-lil, pirazolil ou tiazolil, em que fenilciclopropil,fenilciclobutil, fenil, indolil, pirazolil e tiazolilsão opcionalmente substituído com de um a três substi-tuintes selecionados independentemente a partir de al-quila, alcoxila, halogênio, trifluormetil, fenil e fe-nil substituído com de um a três substituintes selecio-nados independentemente a partir de alquila, halogênioe trifluorometil.
outros compostos preferidos de acordo coma fórmula I são aqueles em que R2 é cicloalquila. Par-ticularmente preferidos são aqueles compostos da fórmu-la I, em que R2 é ciclopropil.
Ainda mais preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 é cicloalquila, preferentementeciclopropil.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ca eCb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos decarbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 18</formula>
Tem a seguinte fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>
Igualmente preferidos são os compostos dafórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos decarbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 19</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ca eCb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 19</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos decarbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 20</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos decarbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 20</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 e R2 formam em conjunto com os átomosde carbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados<formula>formula see original document page 21</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
Ainda preferidos são os compostos da fór-mula I, em que R1 e R2 formam em conjunto com os átomosde carbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados
<formula>formula see original document page 21</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
Igualmente preferidos são os compostos deacordo com fórmula I, em que R1 e R2 formam em conjuntocom os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estãovinculados
<formula>formula see original document page 21</formula>
têm a seguinte fórmula<formula>formula see original document page 22</formula>
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R1 e R2 formam em conjunto com os átomos de car-bono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados
<formula>formula see original document page 22</formula>
têm a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
Particularmente preferidos são os compos-tos da fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com os á-tomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão vincula-dos formam
<formula>formula see original document page 22</formula>
Preferidos são os compostos quiral da fórmula I.Preferidos são aqueles compostos da fórmu-la I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos de car-bono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que o átomo de carbono da posição 1 é da configura-ção Reo átomo de carbono da posição 8 é da configuração S.
Ainda preferidos são aqueles compostos dafórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomos decarbono Ca e Cb aos quais eles estão vinculados formam
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que o átomo de carbono da posição 1 é da configura-ção Seo átomo de carbono da posição 8 é da configuração R.
Particularmente preferidos são aquelescompostos da fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto comos átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão vin-culados formam<formula>formula see original document page 24</formula>
em que o átomo de carbono da posição 1 é da configura-ção Seo átomo de carbono da posição 8 é da configuração R.
Além disso, particularmente preferidos sãoaqueles compostos da fórmula I, em que R1 e R2 em con-junto com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais elesestão vinculados formam
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que o átomo de carbono da posição 1 é da configura-ção Reo átomo de carbono da posição 8 é da configuração S.
além disso, particularmente preferidos sãoos compostos de acordo com fórmula I, em que R1 e R2 emconjunto com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais e-Ies estão vinculados formamDe acordo com a fórmula retro, o átomo de carbono daposição 1 é da configuração Seo átomo de carbono daposição 8 é da configuração R.
Um outro aspecto particular preferido dapresente invenção compreende os compostos de acordo coma fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com os átomosde carbono Ca e Cb aos quais eles se encontram vincula-dos formam
<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com a fórmula acima, o átomo de carbono daposição 1 é da configuração Seo átomo de carbono daposição 8 é da configuração R.
Preferidos são os compostos da fórmula I,em que R5, R6 e R7 são selecionados independentemente apartir de hidrogênio ou alquila. Particularmente pre-feridos são aqueles em que R5, R6 e R7 são compreendidospor hidrogênio.
Exemplos preferidos de compostos da fórmu-la (I) são:
1. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno;
2. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorome-til-fenil) -3, 4-diazatriciclo [ 6 . 2 .1.02'7] undeca-2(7),3,5-trieno;3. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
4 . (1S, 8R)-5-Adamantan-l-il-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
5. (1S,8R)-5-[2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2,7] undeca-2, 4, 6-trieno;
6. (IR,8S)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
7 . (1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
8. (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
9. (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
10. (IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
11. (1S, 8R)-5-(4-Fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
12. (1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
13. (1S,8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;14 . (IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
15. (IR,8S)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
16. (IR,8S)-1,11,11-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-IH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
17. (1S,8R)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
18. (1S, 8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
19. (1S,8R)-5-(2,5-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
20. (1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) - 3, 4-diazatriciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7),3,5-trieno;
21. (1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-metil-lH-indol-3-il)-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
22. (1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
23. (1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
24. 3-Adamantan-1-i1-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;25. 3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;
26. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;
27. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;
28. 3-(2-Trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
29. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
30. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicIohepta[c]piridazina;
31. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
32. 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
33. (1S,8R)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diazatriciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
34. (1S,8R)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
35. 3,4-Diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridazina;
36. 3,4-Diciclopropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridazina;
37. 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-3,4-diciclopropil-piridazina;38. 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3, 4-diciclopropil-piridazina;
39. (1SR,8RS)-5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
40. (1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[ 6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
41. 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
42. (1S,8R)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1, 11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
43. 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
44. (1SR,8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
45. (1SR,8RS)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
46. (1SR,8RS)-5-(2-Fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
47. (1SR, 8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
48. 3-(3-Trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
49. 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
50. 3-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;51. (1S,8R)-5-(5-Metoxi-2-trifluorometil-fenil) -1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
52. 3-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
53. (1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11, ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2, 4, 6-trieno;
54. 3-(2,5-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
55. 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4.-i 1 ] -6, 7,8, 9-tetraidro-5H-ciclohepta [c] piridazina;
56. 3-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
57. 3-(2-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
58. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(3-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 . 1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
59. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
60. (1S,8R)-5-(5-Butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1, 11, ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6. 2 . 1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
61. 3-(l-Fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
62. 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5, 6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;63. 3,4-Diciclopropi1-6-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-piridazina;
64 . 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; e
65. 3-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina.
Outros exemplos de compostos preferidos dafórmula (I) são:
66. 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
67. (1SR,8RS)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
68. (1SR,8RS)-5-Ciclopropil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
69. (1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
70. (1SR,8RS)-5-(I-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
71. (1S,8R)-5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-dia za-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
72. 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5, 6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
73. 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;74. (1S,8R)-5-(2-Cloro-4-fluoro-5-metoxi-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
75. (1S,8R)-5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
76. 3-Ciclopropil-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
77. 3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
78. (1SR,8RS)-5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [ 6 .2 . 1 . O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
79. (1SR,8RS)-5-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
80. (1SR,8RS)-5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
81. 3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
82. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
83. 3-(4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta [c]piridazina;
84. (1SR,8RS)-5-(2-Metoxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
85. (1SR,8RS)-5-o-Tolil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;86. (1S,8R)-5-(2-Metoxi-fenil)-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2, 4, 6-trieno;
87. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-o-tolil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
88. 3-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
89. 3-(2-Metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
90. 3-o-Tolyl-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piri-dazina;
91. 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
92. 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
93. (1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3, 4-diaza-triciclo[ 6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
94. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-metil-lH-pirrol-2-il) - 3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
95. 3-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
96. 3-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
97. (1SR,8RS)-5-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
98. (1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno;99. 3-(1-Metil-ciclopropil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
100. (1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
101. 6,6-Dimetil-3-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
102. (1S,8R)-5-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1, 11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
103. (1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
104 . 6, 6-Dimetil-3-(2-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
105. (1S, 8R)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno;
106. 3-(2-Cloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
107. 3-(2,4-Difluoro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[C]piridazina;
108. (1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
109. (1S,8R)-5-(1-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pira-zol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
110. (1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometoxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;111. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-ciclopropil)-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
112. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometoxi-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
113. (1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] un-deca-2, 4,6-trieno;
114. (1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
115. 6,6-Dimetil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
116. 3-(1-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
117. (1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
118. (1S,8R)-5-(1-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
119. 3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
120. (1S,8R)-5-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] un-deca-2, 4,6-trieno;121. (1SR,8RS)-5-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
122. 3-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-6, 6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
123. (1S,8R)-5-Ciclobutil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
124. (1SR,8RS)-5-Ciclobutil-3,4-diaza-triciclo[6.2 . 1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
125. 3-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6, 6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
126. (1S,8R)-5-(1,3-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2,4,6-trieno;
127. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1 . O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
128. (1S,8R)-5-(l-Benzil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno;
129. (1S, 8R)-5-(l-Benzil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno;
130. (1S,8R)-5-(l-Benzil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] un-deca-2 ,4,6-trieno;
131. (1SR,8RS)-5-Ciclopropil-6-metil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7]undeca-2, 4, 6-trieno;132. (1S,8R)-5-Ciclopropil-l,6,11,ll-tetrametil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
133. (1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno;
134. (1S,8R)-5-(4-Cloro-benzil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
135. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;
136. 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
137. (IR,8S)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;138. 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
139. (1SR,8RS)-5-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
140. (1SR,8RS)-5-(2,3-Dimetil-fenil)-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7] undeca-2 (7 ) ,3,5-trieno;
141. 3-(2,5-Dicloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
142. 3-(2,3-Dimetil-fenil)-6,6-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
143. (1SR,8RS)-5-(2,4-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 . 1 . O2'7] undeca-2 (7),3,5-trieno;
144. (1SR, 8RS)-5-(2,3-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;145. (1SR,8RS)-5-(2,4-Dimetil-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
146. (IR,8S)-5-Ciclopropil-8,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7] undeca-2 (7 ) ,3,5-trieno e
147. (1S, 8R)-5-Ciclopropil-8,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno.
Exemplos de compostos particularmente pre-feridos da fórmula (I) são:
(1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-3, 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3, 5-trieno;
(1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno;
(1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
(1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
(1S,8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
(1S,8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;(1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3,5-trieno;
(1S, 8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
(1S, 8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;
3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;
3-(2-Trifluorometi1-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7, 8, 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;
(1S,8R)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7),3,5-trieno;
3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8, 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il] -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1.02'7] undeca-2,4,6-trieno;
(1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8, 9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
(1S, 8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;
3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; and
3-(1-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8, 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina.
Outros compostos da formula (I) particu-larmente preferidos são:
(1S, 8R)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;(1SR, 8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno;
3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;
(1SR,8RS)-5-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;
(1S, 8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-ciclopropil)-3,4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;(1S,8R)-5-Ciclopropil-l,6,11,ll-tetrametil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;(ISf8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-trifluororaetil-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;
3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; e
(IR, 8S)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 . 1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno.
Constituem objetivos da invenção os pro-cessos para a manufatura de compostos da fórmula I.
A preparação dos compostos da fórmula I dapresente invenção pode ser realizada em vias sintéticassucessivas ou convergentes. Nos Esquemas seguintes es-tão ilustradas sínteses da invenção. As tecnologiasrequeridas para a realização da reação e purificaçãodos produtos resultantes são conhecidas daqueles versa-dos na técnica. Os substituintes e os índices usadosna descrição seguinte dos processos têm o significadoque foi fornecido anteriormente, a não ser que indicadoem contrário.
De uma maneira geral, os compostos do tipoI são facilmente acessíveis pelo tratamento dos compos-tos da fórmula II com hidrazina: podem ser utilizadascondições de reação diferentes para realizar a reaçãode condensação, por exemplo: aquecimento de II com mo-noidrato de hidrazina em tolueno na presença de um áci-do, tal como ácido p-tolueno sulfônico, (ii) aquecimen-to de II e monoidrato de hidrazina em uma mistura deágua / ácido acético sob temperatura de refluxo, (iii)aquecimento de II e monoidrato de hidrazina em uma mis-tura de água / ácido acético sob temperatura de refluxoque é então seguida, depois de operação, por um trata-mento básico com NaOMe em n-butanol sob temperatura derefluxo para completar a reação de fechamento de anelpara piridazina.
A aplicação das condições diferentes de-pende dos materiais de partida respectivos usados e es-tá salientada na parte experimental. As geometrias daligação dupla dos compostos do tipo II podem ser E ouZ, ou misturas de E e Z. Independentemente da geome-tria de ligação dupla, eles podem ser convertidos paraI pela escolha das condições de reação mais apropriadassalientadas anteriormente, e conforme e exemplificadasna parte experimental.
Nos casos onde Rl e R2 formam anéis de 5 a8 elementos, a síntese destes análogos da fórmula IIpor meio de uma reação Horner-Wittig (capítulo adiante)pode dar origem a isoméricos compostos, com a ligaçãodupla migrada para o sistema de anel, e tal como exem-plificado na fórmula IIa para o sistema de anel de 7elementos. Também, estes isômeros podem ser diretamen-te convertidos para II pelo emprego das condições dereação salientadas anteriormente.Esquema 1
<formula>formula see original document page 43</formula>
0 composto do tipo II, empregado no esque-ma 1 como materiais de partida, pode ser preparado con-forme sumariado no esquema 2:
Desta forma, na reação de uma 1,2-dicetonada fórmula III com um fosfonato da fórmula IV em umareação de Horner-Emmons (ou Wittig-Horner) , isto dá o-rigem aos compostos da fórmula II. As condições quepodem ser usadas são, por exemplo: tert-butóxido de po-tássio como uma base em tert-butanol como solvente sobcondições de refluxo. Na dependência do material departida, poderá ocorrer migração de ligação dupla ondepossível, tal como ilustrado na fórmula IIa para com-postos onde RI, R2 formam um anel de 7 elementos, e talcomo exemplificado na parte experimental.
As geometrias de ligação dupla dos compos-tos da fórmula II podem ser Ε, Z ou uma mistura de E eZ, na dependência dos grupos RI, R2; R3, R4. Em muitoscasos somente um isômero (o isômero E termodinamicamen-te mais estável) é formado predominantemente. Nos ca-sos onde são obtidas misturas estas podem ser separadaspor cromatografia ou usadas como misturas na reação deformação de anel. A éstereoquimica da ligação duplapode ser designada por NMR para os compostos de fórmulaII (parte experimental). Em vez de um fosfonato do ti-po IV também é possível utilizar-se um análogo de ceto-na alfa-halo correspondente e realizar-se uma reação deReformatsky seguida por eliminação de água (para um e-xemplo deste tipo de reação: Huang, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1, 1989, 2397).
Para compostos de fórmula III que não sãosimétricos, os compostos de fórmula II são obtidos di-retamente no casos onde o grupo de carbonil Cb é maisreativo do que carbonil Ca. Nos casos onde os doisgrupos de carbonil são semelhantes, podem ser obtidasmisturas, as quais podem ser separadas por cromatogra-fia e processadas ainda correspondentemente.
Nos casos onde o grupo de carbonil Ca é omais reativos em relação à reação de Horner-Emmons (ouWittig-Horner) - compostos de fórmula II podem ser ob-tidos por meio de diversos caminhos, por exemplo: (i)conversão do grupo carbonil Ca em um grupo de cetal cí-clico na reação com, por exemplo, etano-1,2-diol (aná-logos a: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), exe-cutando-se a reação de Wittig-Horner em Cb segueda porclivagem cetal de Ca; ou, alternativamente: (ii) redu-ção do grupo de carbonil Ca para hidroxila e proteção,por exemplo, como um t-butil-dimetil-silil éter (paraum exemplo: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549),realizando-se então a reação de the Horner-Wittig emCb, desproteção e oxidação final de hidroxila de voltaao carbonil - utilizando-se, por exemplo, as condiçõesde oxidação de Swern (por exemplo, da reação: Albright,J. Org. Chem., 1965 30, 1107).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
As +1,2-dicetonas III usadas no esquema II são ou co-merciais, conhecidas na literature ou podem ser prepa-radas por meio de combinação de métodos que são conhe-cidos na técnica.
Os fosfonatos de fórmula IV são ou conhe-cidos na literature ou podem ser preparados por meio deprocedimentos padrão. Um exemplo de preparação doscompostos IV consiste do tratamento de um dimetil ésterde ácido alquil-f osf ônico com uma base tal como N-butilítio, em THF como solvente a -780C e subseqüentereação com um carboxilato de alquila para proporcionarIV. Alternativamente, dimetil éster de ácido metil-fosfônico (R3=H) pode ser usado na reação, com uma eta-pa de alquilação subseqüente para introduzir R3 - rea-ção de IV (R=H) com um reagente de alquilação (R3-hal)na presença de uma base tal como t-butóxido de potássioou N-butilitio ou carbonato de potássio (para uma rea-ção análoga: B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11,926).
Maneiras alternativas de se prepararem oscompostos de fórmula II consistem da reação de uma ce-tona de fórmula V com compostos de fórmula VI de acordocom o Esquema 3. A reação pode ser conseguida em ana-logia a um método descrito por Mukaiyama (J. Am. Chem.Soc., 1974, 96, 7503) por meio de uma reação de aldoltransversa, reação de V, por meio do seu enol-éter desilil pré-formado, com um formil carbonil da fórmulaIV, na presença de tetracloreto de titânio, para pro-porcionar II depois de desidratação do produto de aco-plamento principal. Os compostos VI são ou encontradosdisponíveis comercialmente ou preparados em analogiaaos métodos descritos na literatura, por exemplo, aPartir de correspondentes metil cetonas e oxidação deSeO2 (para um exemplo de literatura: K.C. Joshi, Hete-rocycles, 1981, 16, 1545), ou a partir de alfa-halo ce-tonas e oxidação de Swern (como um exemplo; D. Swern,Synthesis, 1981, 165).Esquema 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
R3 significa hidrogênio
Os compostos da fórmula V são ou comerciais, descritosna literatura ou podem ser preparados pela aplicação deprocedimentos conhecidos.
Uma outra maneira alternativa de se prepa-rarem compostos de fórmula I está salientada no esquema4: Ela consiste em fazer reagir 1,4-dicetonas de fórmu-la VII com hidrazina sob as condições discutidas ante-riormente para proporcionarem as diidropiridazinas dafórmula VIII (uma das várias formas isoméricas possí-veis traçadas). Estas podem ser então aromatizadascom, por exemplo, Pd em carvão vegetal ou um outro rea-gente de oxidação, tal como Br2 (para procedimentos a-nálogos: Baumgarten, J. Am. Chem. Soe. 1958, 80, 6609)para proporcionar compostos da fórmula I. As 1,4 dice-tonas da fórmula VII são blocos de construção sintéti-cos amplamente usados e numerosos métodos para a suapreparação são conhecidos na literatura (por exemplo:Corey J. Am. Chem. Soe. 1969, 91, 4926; Katritzky, J.Org. Chem. 1991, 56, 6917) . Um exemplo mais recentepara se prepararem estes compostos consiste em usar oprocedimento estabelecido por A. Baba (J. Org. Chem,1997, 62, 8282): Ele consiste em fazer-se reagir a ce-tona V, por meio da conversão anterior para o corres-pondente enolato de estanho, com a alfa-halo cetona IXna presença de quantidades cataliticas de ZnCl2 (Esque-ma 4).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 48</formula>
hal significa Cl1 Br ou I
Um processo preferido para a preparação deum composto da fórmula
<formula>formula see original document page 48</formula>
compreende a reação de um composto de acordo com fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>
com hidrazina a fim de obter-se um composto de acordocom a fórmula I;
em que R1 a R4 são tais como definidos anteriormente.
Os intermediários preferidos são compreen-didos por:
Dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido 2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico;
(1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido 2-adamantan-l-il-2-oxo-etil)-fosfônico;(1S, 4R)-3-[2-Adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido {2-[2- (3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-[2-(3-Cloro-fenil)-thiazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(IR, 4S)-3-[2-(2-CIoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(1S, 4R)-1,7,7-Trimetil-3- [2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilide-no]-biciclo [ 2 . 2 .1 ] heptan-2-ona e (1S,4R)-1,7,7-trime-til-3-[2-oxo-2-fenil-et- (Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR, 4S)-1,7,7-Trimeti1-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilide-no]-biciclo [2 .2 .1] heptan-2-ona e (IR,4S)-1,7,7-Trime-til-3-[2-οχο-2-fenil-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR, 4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-OXO-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3- [2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;(1S,4R)-3-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico;
(1S, 4R)-3-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-1,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona;
(1S,4R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR, 4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR,4S)—3—{2—[1—(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(IR, 4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;(1S,4R)-3-[2- (2-Fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico;
(1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-ΟΧΟ-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)- eth-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona e
(1S, 4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopro-pil]-2-oxo-etil}-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobu-til]-2-oxo-etil}-fosfônico;
(1S,4R)-3-[2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;2-[2-Adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-cicloexa-nona;
2-[2-0x0-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -et-(E)-ilideno]-cicloexenona;
2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona;
2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-enona;
2-[2-0x0-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclohept-2-enona;
2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona;
2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona;
2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil Ι-clohept-2-enona;
Dimetil éster de ácido [2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etil]-fosfônico;
2-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;
Dimetil éster de ácido {2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico;
(1S, 4R)—3—{2—[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;Dimetil éster de ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico;
(1S,4R)-3-[2-Ciclopropil-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(E or Ζ)-1,2-Diciclopropil-4-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona;
(Z/E)-1,2-Diciclopropil-4- (2-trifluorometil-fenil)-but-2-eno-l,4-diona;
(E/Z)-4-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona;
(Z/E)-4-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona;
(1SR, 4RS)-3-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona;
(E or Z)-(1SR,4RS)-3-[2-Oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
2-[2-0XO-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclooct-2-enona;
Dimetil éster de ácido [2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona ;
2-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;(1S, 4R)-3-[2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-ΙΗ-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1] hep-tan-2-ona;
(1SR,4RS)-3-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(1SR,4RS)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1SR, 4RS)-3-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et- (E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
Dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico;
(Z)-2-[2-0XO-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclooct-2-enona;
(Z)-2-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-enona;
(Z)-2-[2-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-enona;
(1S,4R)-3-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
2-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;(1S, 4R)-3-[2-(4-Fluoro-2-trifluororaetil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;
2-{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona;
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;
2-[2-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;
(1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(3-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il)-et-E-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
(Z)-2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona;
Dimetil éster de ácido[2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico;
(1S, 4R)-3-[2-(5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona;
2-[2-Oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclohept-2-enona;
(Z) -2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona;
(E or Z)-1,2-Diciclopropil-4-(1-fenil-5-propil-IH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona;2-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona;
Dimetil éster de ácido [2-(l-metil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico; e
2-[2-(1-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona.
Os compostos da fórmula I descritos ante-riormente para o uso como uma substância terapeutica-mente ativa constituem outro objetivo da invenção.
Também um objetivo da presente invençãosão compostos tais como descritos anteriormente para apreparação de medicamentos para a profilaxia e terapiade enfermidades que são provocadas por distúrbios asso-ciados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide deidrogena-sei (IlbHSDl).
De forma assemelhada, um objetivo da in-venção compreende as composições farmacêuticas que com-preendem um composto da fórmula I tal como descrita an-teriormente e um carreador terapeuticamente inerte.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção compreende o uso de um composto da fór-mula I tal como descrita anteriormente para a prepara-ção de medicamentos para o tratamento e profilaxia dediabetes, obesidade, distúrbios alimentares, dislipide-mia e hipertensão.
Particularmente preferido é o uso de umcomposto de acordo com a fórmula I tal como descritaanteriormente para a preparação de medicamentos para otratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II.
Mais outros objetivo da presente invençãocompreende um composto de acordo com a fórmula I talcomo descrita anteriormente, quando manufaturado de a-cordo com qualquer um dos processos descritos anteriormente.
Também um objetivo da invenção é um métodopara o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade,distúrbios alimentares, dislipidemia e hipertensão, mé-todo esse que compreende administrar uma quantidade e-fetiva de um composto da fórmula I tal como descritaanteriormente.
Particularmente preferido é um método Parao tratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II, méto-do esse que compreende administrar uma efetiva de umcomposto de acordo com a fórmula I tal como descritaanteriormente.
Procedimentos de Ensaio
Expressão transitória e Purificação parcial:
O cDNA de codificação da proteína llbeta-HSDl humana foi clonado no vetor de expressão pcDNA3(Stratagene). Esta construção (para detalhes vide AlexOdermatt et al.; J Biol Chem.,1999, Vol. 274, Issue 40,28762-28770) foi usada para expressar de forma transi-tória a proteína em células HEK293 (ATCC number: CRL-1573, descritas em Graham, F.L., Smiley, J., Russell,W.C., Nairn, R.; (1977)) utilizando-se lipofectamina.48 horas depois da transfecção as células foram lavadasduas vezes com PBS gelado (Solução salina Amortecidacom Fosfato) . A 1 volume de suspensão de células emPBS adicionaram-se 2 volumes de amortecedor de Iise ge-lado (50 mM Tris; pH 7,5; 1 mM EDTA; IOOmM NaCl) . Ascélulas foram lisadas por homogeneização-Potter (20cursos). O homogeneizado resultante foi submetido averificação sônica com um aparelho de verificação sôni-ca de uma ponta (rendimento 10%; 2 χ 30 seg.) e clari-ficado por uma centrifugação de baixa velocidade (10min χ 9000g; 4°C) . A fração microssômica foi coletadapor uma centrifugação de alta velocidade (60 min χ110'000g). A pílula resultante foi novamente colocadaem suspensão em amortecedor de armazenamento (20 mMTris pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% Glycerol) e tornou a repe-tir-se a centrifugação. A pílula resultante que conti-nha a fração microssômica foi novamente recolhida emamortecedor de armazenamento e mantiveram-se alíquotascongeladas em Nitrogênio líquido até serem utilizadas.Geração de linhas de células estáveis para expressão deIlbeta-HSDl:
A mesma construção utilizada para a ex-pressão transitória de Ilbeta-HSDl humana também foiusada para estabelecer linhas de células que expressa-ram a proteína de uma maneira estável. Sucintamente,células (HEK293) foram transfectadas com construção deIlbeta-HSDl utilizando-se o reagente de lipofectamina(Gibco BRL) de acordo com a instrução do fabricante.Dois dias depois da transfecção, iniciou-se seleção degeneticina (0,8 mg/ml) e isolaram-se vários clones es-táveis. Um clone foi ainda usado para caracterizaçãofarmacológica.
Ensaio de microssona:
Microssomas isolados a partir de célulasHEK293, expressaram transitoriamente Ilbeta-HSDl humana(para detalhes vide retro) foram incubados em amortece-dor de ensaio (100 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mMMgCl; 250 mM Sacarina; 20 mM Tris pH 7.4; Cortisona 50-200nM e NADPH ImM) em conjunto com diferentes concen-trações de substâncias de teste. Depois de 60 min. deincubação a 370C o ensaio foi sustado por meio de aque-cimento a 80°C (5 min.) e por adição do inibidor Carbe-noxolone (1 uM). A quantidade de Cortisol produzidoneste ensaio foi determinada utilizando-se um kit dedetecção-Cortisol baseado em ELISA commerciallydisponí-vel comercialmente (Distribuído pela Assay Design,Inc.). Os inibidores foram caracterizados por valoresde IC50 nos mesmos, por exemplo, a concentração sob aqual a produção de cortisol foi reduzida em 50%.
Neste teste os compostos preferidos taiscomo descritos anteriormente tiveram valores de IC50abaixo de 1000 nM; os compostos de maior preferênciativeram valores de IC50 abaixo de 100 nM. De maiorpreferência são os compostos dotados de valores de IC50abaixo de 10 nM.Ensaio Celular
Para se medir o efeito de inibidores emcélulas HEK293 intactas, cultivaram-se células que ex-pressaram de forma estável Ilbeta-HSDl humana (vide an-teriormente) em placas de 96 cavidades em DMEM. Pri-meiramente inibidores e 60 minutos depois Cortisone fo-ram adicionados às células. Depois de 60 min de incu-bação a 370C em uma atmosfera de CO2 a 5% parte do meiofoi removido e a conversão de Cortisona para Cortisolfoi medida utilizando-se um kit ELISA disponível comer-cialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.).
Os resultados obtidos no ensaio de micros-somo utilizando-se os compostos representativos da in-venção como os compostos de teste estão ilustrados natabela seguinte:
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Os compostos tais como descritos anterior-mente têm valores de IC50 inferiores a 1000 nM; compos-tos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 100 nM.
Os compostos de maior preferência têm valores de IC5oinferiores a 10 nM. Estes resultados foram obtidos me-diante utilização do teste exposto anteriormente.
Os compostos de fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadoscomo medicamentos (por exemplo, na forma de preparadosfarmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem seradministrados internamente, tal como oralmente (por e-xemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revesti-dos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, solu-ções, emulsões ou suspensões) , de forma nasal (por e-xemplo,na forma de sprays nasais) ou de forma retal(por exemplo, na forma de supositórios). Entretanto, aadministração também pode ser realizada de forma paren-teral ou intravenosamente (por exemplo, na forma de so-luções para injeções).
Os compostos da fórmula I e os seus sais eésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser proces-sados com adjuvantes orgânicos ou inorgânicos farmaceu-ticamente inertes para a produção de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina du-ra. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco,ácido esteárico ou seus sais e outros, podem ser utili-zados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimi-dos, drágeas è cápsulas de gelatina dura.
Adjuvantes que são adequados para cápsulasde gelatina macia são, por exemplo, cápsulas de gelati-na macia, óleos vegetais, ceras, gorduras, substânciassemi-sólidas e polióis líquidos e assemelhados.
Adjuvantes que são adequados para a produ-ção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poli-óis, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros.Adjuvantes que são adequados para soluçõesinjetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis,glicerol, óleos vegetais, e outros.
Os adjuvantes adequados para supositórioscompreendem, por exemplo, óleos naturais e endurecidos,ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e as-semelhados.
Além disso, os preparados farmacêuticospoderão conter preservativos, agentes de solubilização,substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores,agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes co-rantes aromatizantes, sais para variação da pressão os-mótica, amortecedores, agentes de cobertura ou antioxi-dantes. Eles poderão conter, ainda, outras substânciasterapeuticamente valiosas.
De acordo com a invenção, os compostos dafórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis po-dem ser usados para a profilaxia e tratamento de artri-te, enfermidades cardiovasculares, diabetes, deficiên-cia renal e com particularidade distúrbios alimentíciose obesidade. A dosagem poderá variar dentro de limitesamplos e será adaptada, naturalmente, aos requisitosindividuais de acordo com cada caso particular. De umamaneira geral, no caso de administração oral uma dosediária de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg, depeso corpóreo, preferentemente cerca de 0,5 mg até cer-ca de 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cercade 300 mg por pessoa), divididos preferentemente em 1-3individuais, que poderão consistir, por exemplo, dasmesmas quantidades, serão apropriadas. Será evidente,não obstante, que o limite superior fornecido anterior-mente poderá ser excedido quando isto mostrar que é in-dicado.
Doravante a invenção é ilustrada por meiode exemplos, os quais têm caráter não limitativo.
Exemplos
Exemplo 1: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-i.l) -3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2(7),3,5-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico
Uma solução de dimetil éster de ácido me-til-fosfônico (2,1 g) em THF (20 ml) sob uma atmosferade argônio foi refrigerada para a -780C e tratada gotaa gota com 10.98 ml de uma solução 1,6 M de N-butilitioem hexano mantendo-se a temperatura da mistura de rea-ção abaixo de -65°C. Depois da agitação durante 15 mi-nutos adicionou-se lentamente metil éster de ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,9 g em 2 mlde THF) e a mistura foi submetida a agitação durante 30minutos (temperatura abaixo de -65°C). A mistura dereação foi deixada aquecer para 0°C, resfriada com HClIN aquoso, e dividida entre ACOEt e água. As camadasforam separadas, a camada orgânica foi lavada com água,secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para propor-cionar dimetil éster de ácido [2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (2,34 g) na formade um oleo castanho escuro o qual foi usado na reaçãoseguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI) :309, 1 (MH+).
Etapa B]: (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona)
Tratou-se dimetil éster de ácido [2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico(1,1 g) em tert-butanol (60 ml) sob temperatura ambien-te sob uma atmosfera de argônio com tert-butoxido depotássio (0,412 g) e a mistura foi submetida a agitaçãodurante 30 minutos. Então, adicionou-se (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0.499 g) sobtemperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob re-fluxo durante 12 horas sob uma atmosfera de argônio. Amistura de reação foi dividida entre água e AcOEt, ascamadas foram separadas, a camada aquosa extraída duasvezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água, secadas sobre Na2SO4, filtradas e e-vaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (heptano/AcOEt 100% a 80%) para proporcio-nar (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]hep-tan-2-ona (0,78 g) , na forma de um sólido amarelo cla-ro. MS (EI) : 348, 2 (M+) .
Etapa C]: (IS,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno
(i) Uma solução de (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.78 g) em etanol(60 ml) foi tratada sob temperatura ambiente com água(10 ml), monoidrato de hidrazina (1,09 ml) e ácido acé-tico (10 ml), e a mistura foi então aquecida para re-fluxo durante 20 horas (temperatura do banho de óleo: 105°C). A mistura de reação was dividida entre água eAcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom KHCO3 aquoso 2M, secadas sobre Na2SO4, filtradas eevaporadas. 0 resíduo obtido foi composto de uma mis-tura 2:1 de intermediário de hidrazona [MS (EI): 362,2(M+)] e a piridazina de anel fechado desejada [MS (EI):344,2 (M+)], em conjunto com algumas impurezas. Nestenível o produto desejado pôde ser separado por cromato-grafia, mas obtiveram-se rendimentos mais elevados pelasujeição da mistura a um procedimento de anel fechado,tal como se segue:
(ii) A mistura foi primeiro submetida acromatografia instantânea (heptano/AcOEt 100% a 75%)para remover impurezas, e obteve-se uma espuma branca(0,556 g) que foi dissolvida em n-butanol (20 ml), tra-tada sob temperatura ambiente com 0,56 ml de uma solu-ção 5,4 M de NaOMe em MeOH e aquecida para refluxo du-rante 12 horas (até que de acordo com análise de TLC eMS todo o intermediário de hidrazona foi fechado em a-nel para a piridazina desejada). 0 resíduo foi dividi-do entre AcOEt e salmoura, as camadas foram separadas ea camada orgânica lavada com HCL aquoso 1M, então KHCO3aquoso 2M, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada.
0 resíduo foi purified por cromatografia instantânea(heptano/AcOEt 100% a 70%) e o material obtido crista-lizado a partir de dietil éter/ heptano para proporcio-nar (1S,8R)-1,11,1I-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno, 0,32 g na forma de um sólido cristali-no não-branco. MS (EI): 344,2 (M+).
Exemplo 2: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil) -3,4-diazatriciclo [6 .2 .1. O2'7] un-deca-2(7), 3,5-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido 2-oxo-2-(2-trifluoro-metil-fenil)-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 2-trifluorometil-benzóico (5 g) e de dimetil éster de á-cido metil-fosfônico (5,687 g) para proporcionar dime-til éster de ácido 2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (5,8 g) na forma de um sólido branco.
MS (EI) : 296, 1 (M+) .Etapa B]: (IS,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-οχο-2-(2-trifIu-orometil-fenil)-et- (E)-ilideno]-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,89g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,5 g) para proporcionar (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,749 g) na formade um óleo amarelo. MS (EI): 336,1 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-1,11,ll-trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.13 g) e de monoidrato dehidrazina (0,193 g) para proporcionar (1S,8R)-1,11,11-trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-3,4-diazatriciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0, 023 g) na formade um sólido cristalino amarelo claro. MS (EI): 332,0 (M+).
Exemplo 3: (1S,8R) -1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-tri-2 5 fluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trienoEtapa A]: Dimetil ester de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazole-4-carboxíIico (5 g)e de dimetil éster de ácido metil-fosfônico (4,35 g)para proporcionar dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico(4,384 g) na forma de um óleo castanho claro. MS (ESI):362, 9 (MH+).
Etapa B]: (IS,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (1,2 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (1,097 g) para propor-cionar (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2 . 2 .1 ] heptan-2-ona (1.5 g) na forma de um óleo amare-
MS (EI) : 402, 1 (M+) .
Etapa C]: (IS,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-fenil-5-trifIu-orometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7]undeca-2(7),3,5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-οχο-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1,5 g) emonoidrato de hidrazina (1,866 g) para proporcionar(1S, 8R)-1,11,ll-trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0,9 g) na forma de uma goma amarela.MS (EI) : 398, 1 (M+) .
Exemplo 4: (1S,8R)-5-Adamantan-l-il-l,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
Etapa A] : Dimetil éster de ácido 2-adamantan-l-il-2-oxo-etil)-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido ada-mantano-l-carboxílico (5 g) e de dimetil éster de ácidometil-fosfônico (5,597 g) para proporcionar dimetil és-ter de ácido (2-Adamantan-l-il-2-oxo-etil)-fosfônico(8,2 g) na forma de um óleo incolor that foi usado naetapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (Ε-ΞΙ) : 286, 9 (MH+) .
Etapa B]: (1S,4R)-3-[2-Adamantan-l-il-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido(2-adamantan-l-il-2-oxo-etil)-fosfônico (1,72 g) e de(1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona(1 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1,57 g) na forma de um sólido amorfo amarelo.MS (EI) : 326, 3 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-Adamantan-l-il-l,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi preparado de acordo como exemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato dehidrazina (0,117 g) com as seguintes modificações: to-lueno como solvente (5 ml) na presença de ácido p-tolueno sulfônico (0,117 g), aquecimento durante 12 ho-ras sob temperatura de refluxo e isolamento do produtodesejado por cromatografia (sem outro tratamento de Na-OMe como no exemplo 1, etapa C] . Isto proporcionou(1S, 8R)-5-adamantan-l-il-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 027 g) naforma de um sólido amarelo claro amorfo. MS (EI): 322,4(M+).
Exemplo 5: (1S,8R)-5-[2-(3-Cloro-fenil)-thiazol-4-il] -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] un-deca-2 ,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil ester de ácido{2-[2-(3-cloro-fenil)-thiazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-carboxíIico (1,93 g) e de di-metil éster de ácido metil-fosfônico (1,789 g) paraproporcionar dimetil éster de ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-thiazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (2,8 g) naforma de um óleo viscoso vermelho escuro. MS (ESI):346, 1 (MH+).
EtapaB]: (1S,4R)-3-[2-[2-(3-Cloro-fenil)-thiazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[2-(3-cloro-fenil)-thiazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,732 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptano-2, 3-diona (0,35 g) para propor-cionar (1S,4R)-3-[2-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,643 g) na forma de um sólido amorfo castanhoclaro. MS (EI): 385,1 (M+). Designação de estequiome-tria experimental.
Etapa C]: (1S,8R)-5-[2-(3-Cloro-fenil)-thiazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 4 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoi-drato de hidrazina (0,099 g) para proporcionar (1S,8R)-5-[2-(3-cloro-fenil)-thiazol-4-il]-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno(0,021 g) na forma de um sólido cor laranja amorfo. MS(EI) : 381, 2 (M+).
Exemplo 6: (IR, 8S)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
Etapa A]: Dimetil ester de ácido [2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 2-cloro-benzóico (5 g) e de dimetil éster de ácido metil-fosfônico (7,273 g) para proporcionar dimetil éster deácid [2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (10 g) naforma de um liquido incolor o qual foi usado sem qual-quer outra purificação. MS (EI): 263,1 (M+).
Etapa B]: (IR,4S)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (1,58 g) e de(IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona(1 g) para proporcionar (IR,4S)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,772 g) na forma de um sólido amarelo. MS(EI) : 302 (M+).
Etapa C]: (IR,8S)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. 02'7] undeca-2, 4 , 6-trienoEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (IR,4S)-3-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato dehidrazina (0,165 g) para proporcionar (IR,8S)-5-(2-cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7] undeca-2, 4 , 6-trieno (0, 036 g) naforma de um sólido amarelo claro. MS (EI): 298,2 (M+).
Exemplo 7: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2,4, 6-trieno
Etapa A]: (IS,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona e (1S,4R)-1,7, 7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido(2-oxo-2-fenil-etil)-fosfônico (1,69 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona (1 g)para proporcionar (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,962g) e (1S, 4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(Z) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,672 g) na formade um sólido amarelo, respectivamente. MS (EI): 268,2(M+).
EtapaB]: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. 02'7] undeca-2, 4, 6-trienoEste material foi obtido em analogia aoexemplo 4 etapa C] a partir de: (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g ) e de monoidrato de hidrazina (0,187 g)para proporcionar (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 036 g) ,na forma de um sólido amarelo. MS (ESI): 265,2 (MH+).
Exemplo 8: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2,4, 6-trieno
EtapaA]: (1R,4S)-1,7,7-Trimeti1-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona e (1R,4S)-1, 7, 7-Trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido(2-oxo-2-fenil-etil)-fosfônico (1,69 g) e de (1R,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (1 g)para proporcionar (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,515g) e (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(Z) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,478 g) na formade um sólido amarelo, respectivamente. MS (EI): 268,2 (M+).
Etapa B]: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 4 etapa C] a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et- (Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g ) e de monoidrato de hidrazina (0,187 g)para proporcionar (IR,8S)-1,11,ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 042 g)na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI): 265,2 (MH+).
Exemplo 9: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorome-til-fenil) -3,4-diazatriciclo [6.2.1.02'7]undeca-2 ,4,6-trieno
EtapaA]: (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluo-rometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,312g) e de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,35 g) para proporcionar (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,237 g) na formade um óleo amarelo. MS (EI): 336,2 (M+).
Etapa B]: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,23 g) e de monoidrato dehidrazina (0,17 g) para proporcionar (IR,8S)-1,11,11-trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-3,4-diazatriciclo[6.2.1.O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno (0, 024 g) na forma de umsólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 333,0 (MH+).
Exemplo 10: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-trifluoro-metil-fenil) -3,4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno
Etapa A]: (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(4-triflu-orometil-fenil)-et- (E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,534g, síntese descrita em DE 2322142) e (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,3 g) paraproporcionar (IR, 4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(4-tri-fluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0, 476 g) , na forma de um sólido amarelo MS(EI) : 336, 1 (M+) .
Etapa B]: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 4 etapa C] a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato dehidrazina (0,149 g) para proporcionar (IR,8S)-1,11,11-trimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3, 4-diazatriciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,03 g) naforma de um sólido amarelo claro amorfo. MS (EI): 332,1(M+).
Exemplo 11: (1S,8R)-5-(4-Fluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil ester de ácido[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido A-fluoro-benzóico (5 g) e de dimetil éster de ácido me-til-fosfônico (8,05 g) para proporcionar dimetil ésterde ácido [2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (7,4g) na forma de um óleo incolor. MS (ESI): 246,9 (MH+).
Etapa B]: (IS, 4R)-3-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,5 g) e de(1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona(0,675 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-(4-fluoro-fenil) -2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,46 g) na forma de um óleo amare-lo. MS (EI) : 286, 1 (M+) .
Etapa C]: (1S,8R)-5-(4-Fluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trienoEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapas C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato de hidrazi-na (0,175 g) para proporcionar (1S,8R)-5-(4-fuoro-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno (0,033 g) na forma de um sólido a-marelo. MS (ESI): 282, 2 (MH+).
Exemplo 12: (1S,8R) -5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
Etapa A]: dimetil éster de ácido{2-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxi-Iico (2,5 g) e de dimetil éster de ácido metil-fosfônico (1,94 g) , para proporcionar dimetil éster deácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (3,1 g), na forma de umóleo amarelo o qual foi usado na etapa seguinte semqualquer outra purificação.
Etapa B]: (IS,4R)-3-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (1,69 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (1,468 g) paraproporcionar (1S,4R) -3-{2- [1-(4-cloro-fenil)-5-trifluo-rometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1,236 g) na formade um sólido amarelo. MS (EI): 436,1 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-[1- (4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E) -ilideno}-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.87 g) e de monoidrato de hidrazina (1 g) , paraproporcionar (1S,8R)-5-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 256 g) naforma de um cristalino sólido branco. MS (ESI): 433,0 (MH+).
Exemplo 13: (1S,8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2 ,4,6-trieno
Etapa A] : (1S,4R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,316 g) e de(1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona(0,4 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) na forma de um óleo amarelo. MS(EI) : 302, 2 (M+).
Etapa B]: (1S,8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,19 g) e de monoidrato de hidra-zina (0,157 g) para proporcionar (IS,8R)-5-(2-Cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno (0,06 g) , na forma de um sólido a-marelo claro. MS (EI): 298, 0 (M+).
Exemplo 14: (IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-tri-fluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
EtapaA]: (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-ΙΗ-pirazo1-4-il)-etil]-fosfônico (0,434 g) e de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptano-2, 3-diona (0,166 g) para propor-cionar (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,32 g) na forma de um só-lido amarelo claro cristalino. MS (EI): 402,2 (M+).
Etapa B]: (IR,8S)-1,11,11-trimetil-5-(1-fenil-5-trifIu-orometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,318 g) ede monoidrato de hidrazina (0,396 g) para proporcionar(IR,8S)-1,11,ll-trimetil-5-(1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno ' (0,25 g) , na forma de uma espuma amareloclaro. MS (EI): 398,2 (M+).
Exemplo 15: (IR, 8S)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
Etapa A]: (IR,4S)-3-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,459 g) e de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,166 g) paraproporcionar (IR, 4S)-3-{2- [1-(4-cloro-fenil)-5-trifluo-rometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-l, 7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,367 g) na formade um sólido amarelo. MS (EI): 436,2 (M+).
EtapaB]: (IR,8S)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorome-til-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-trici-clo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (IR,4S)-3-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E)-ilideno}-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,18 g ) e de monoidrato de hidrazina (0,206 g)para proporcionar (IR,8S)-5-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,A-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2,7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,1 g) naforma de um sólido branco cristalino. MS (EI): 432,2 (M+).
Exemplo 16: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,296 g) e de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,133 g) para propor-cionar (IR,4S)-1,7,7-trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]hep-tan-2-ona (0,148 g) na forma de um sólido amarelo. MS(EI) : 348, 1 (M+) .
Etapa B]: (IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (IR,4S)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(5-metil-l-feni1-1H-pirazo1-4-il)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,145 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,208 g) para proporcionar(IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno(0, 033 g) na forma de um sólido não-branco. MS (EI):344, 2 (M+).
Exemplo 17: (1S,8R)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 2,4-difluoro-benzóico (5 g) e de dimetil éster de ácido me-til-fosfônico (6,65 g), para proporcionar dimetil ésterde ácido [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico(5,755 g) na forma de um líquido incolor. MS (ESI):264, 9 (MH+).
Etapa B] : (1S,4R)-3- [2- (2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,38 g)e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona (0,2 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2-ona (0,324 g) na forma de um só-lido amarelo. MS (EI): 304, 1 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(2, 4-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato dehidrazina (0,164 g) para proporcionar (1S,8R)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [ 6 . 2 . 1 . O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno (0, 062 g) naforma de um sólido não-branco. MS (EI): 300,2 (M+).
Exemplo 18: (1S,8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2,4,6-trienoEtapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 2-fluoro-benzóico (5 g) e de dimetil éster de ácido me-til-fosfônico (7, 378 g) , para proporcionar dimetil és-ter de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico(4,935 g) na forma de um liquido incolor. MS (ESI):246, 9 (MH+).
EtapaB]: (1S,4R)-3-[2-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0, 355 g) ede (1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,321 g) na forma de um óleo ama-relo. MS (EI) : 286, 2 (M+).
EtapaC]: (1S,8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,3 g) e de monoidrato de hidrazi-na (0,262 g) para proporcionar (1S,8R)-5-(2-fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno (0,1 g) na forma de umsólido não-branco. MS (EI): 282,2 (M+).
Exemplo 19: (1S,8R)-5-(2,5-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido2,5-difluoro-benzóico (4,9 g) e de dimetil éster de á-cido metil-fosfônico (7,122 g) para dimetil éster deácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico(8,166 g) na forma de um liquido amarelo claro o qualfoi usado sem qualquer outra purificação na etapa se-guinte. MS (ESI): 264, 9 (MH+).
Etapa B]: (1S,4R)-3-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,38 g)e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) para proporcionar (1S,4R)-3-[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2-ona (0,474 g) na forma de um só-lido amarelo. MS (EI): 304, 1 (M+).Etapa C]: (1S,8R)-5-(2,5-Difluoro-fenil)-1, 11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(2, 5-difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,2 g) e de monoidrato dehidrazina (0,164 g) para proporcionar (1S,8R)-5-(2,5-difluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 063 g) na forma de umsólido não-branco. MS (EI): 300,2 (M+).
Exemplo 20: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diazatriciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2(7),3,5-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g) e de di-metil éster de ácido metil-fosfônico (4,8 g) para pro-porcionar dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (6,32 g) naforma de um óleo castanho . MS (ESI): 336,9 (MH+).
Etapa B]: (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-onaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-0x0-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (0,4 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,198 g), para propor-cionar (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,132 g), na forma de um óleo amarelo. MS(ESI): 377, 3 (MH+).
EtapaC]: (IS,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diazatriciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5~-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,132 g ) e de mo-noidrato de hidrazina (0,088 g) para proporcionar(1S, 8R)-1,11,ll-trimetil-5-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diazatriciclo [6. 2.1. O2'7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0,044 g) na forma de uma espuma amarelo claro.MS (EI) : 372, 2 (M+).
Exemplo 21: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-lH-indol-3-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(1-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-etil]-fosfônicoEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 1-metil-lH-indol-3-carboxílico (0,7 g) e de dimetil ésterde ácido metil-fosfônico (0,908 g) para proporcionardimetil éster de ácido [2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,8 g) na forma de um liquido ama-relo claro. MS (ESI): 282, 0 (MH+).
Etapa B]: (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona e (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-(1-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de [2-(l-Metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-etil]-fosfônicoacid dimetil éster (0,406 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) obte-ve-se (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona(0,098g), óleo amarelo claro, e (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,079 g), sólido amareloclaro. MS (EI): 321,3 (M+), respectivamente.
Etapa C]: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-lH-indol-3-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. 02'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-et-(Z)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,07 g ) e de monoidrato dehidrazina (0, 055 g) , sem o tratamento de NaOMe, paraproporcionar (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-lH-indol-3-il) -3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno (0,054 g) na forma de um sólido branco.
MS (EI) : 317,2 (M+).
Exemplo 22: (1S,8R) -5-[1- (4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido {2-[ 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxilico (5,29 g) e dedimetil éster de ácido metil-fosfônico (6,23 g) paraproporcionar dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (7,28 g) , naforma de um óleo não-branco. MS (ESI): 303,0 (MH+).
Etapa B: (IS,4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2 . 2.1]heptan-2-ona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,437 g) e de(1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona(0,2 g) obteve-se (1S,4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,334 g) na forma de um ó-leo amarelo. MS (EI): 342, 1 (M+).
EtapaC]: (IS,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,32 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,234 g) para proporcionar(1S, 8R)-5-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 . 1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,134 g), na forma de um sólido não-branco. MS(EI) : 338,2 (M+) .
Exemplo 23: (1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. 02,7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarboxilico (5,493 g) e dedimetil éster de ácido metil-fosfônico (6,067 g), paraproporcionar {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico acid dimetil éster (7,458 g) na formade um liquido não-branco. MS (ESI): 317,3 (MH+).Etapa Β]: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hep-tan-2-ona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[ 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,48 g) e de(1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona(0,2 g) obteve-se (1S,4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,347 g) na forma de um ó-Ieo amarelo claro. MS (EI): 357,2 (MH+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapas C] a partir de (1S,4R)-3-[2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,33 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,231 g) para proporcionar(1S, 8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11,ll-
trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2,7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,033 g) na forma de um sólido não-branco. MS(EI) : 352, 1 (M+).
Exemplo 24: 3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Etapa A]: 2-[2-Adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-cicloexanonaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-adamantan-l-il-2-oxo-etil)-fosfônico (0,894 g) e decicloexano-1,2-diona (0,35 g) para proporcionar 2- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-cicloexanona(0,173 g) na forma de um sólido amorfo amarelo claro.
MS (EI) : 272, 3 (M+).
Etapa B]: 3-Adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 4 etapa C] a partir de 2-[2-adamantan-l-il-2-oxo-et-(E)-ilideno]-cicloexanona (0,13 g) e de monoi-drat o de hidrazina (0,119 g) para proporcionar 3—adamantan-l-il-5,6,7,8-tetraidro-cinolina (0,037 g) naforma de um sólido amorfo amarelo claro. MS (EI): 268,3 (M+).
Exemplo 25: 3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Etapa A]: 2-[2-Oxo-2-(1-fenil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-cicloexanona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-ΙΗ-pirazol-4-il) -etil]-fosfônico (0,646 g) e de cicloexano-1,2-diona(0,4 g) para proporcionar 2-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-cicloexanona (0, 504 g) , na forma de um óleo amareloclaro. MS (ESI): 348, 1 (M+).Etapa B]: 3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-oxo-2-(1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-(E)-ilideno]-cicloexanona (0,48 g) e de monoi-drato de hidrazina (0,345 g) para se proporcionar 3-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5, 6,7,8-tetraidro-cinolina (0,188 g) na forma de um sólido não-branco. MS (EI): 344, 1 (M+).
Exemplo 26: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Etapa A]: 2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,594 g) e de ci-cloexano-1,2-diona (0,2 g), obteve-se 2-{2-[1-(4-cloro-fenil) -ciclopropil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona(0, 097g) na forma de um óleo amarelo claro. MS (EI):388, 1 (M+)
Etapa B]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapas C] from 2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclohex-2-anona (0,09 g) emonoidrato de hidrazina (0,078 g), sem o tratamento deNaOMe, para se proporcionar 3-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinoline (0,067 g) naforma de um sólido não-branco. MS (EI): 274,2 (M+).
Exemplo 27: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil] -5, 6, 7 , 8-tetraidro-cinolina
Etapa A: 2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,653 g) e de ciclo-exano-1,2-diona (0,2 g) obteve-se 2-{2-[1-(4-cloro-fenil) -ciclobutil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona (0,078g) na forma de um óleo amarelo claro. MS (EI): 303 (MH+)
Etapa B]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-cicloex-2-anona (0,07 g ) e demonoidrato de hidrazina (0,0588 g), sem o tratamento deNaOMe, para se proporcionar 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina (0,045 g) naforma de um sólido não-branco. MS (EI): 298,2 (M+).
Exemplo 28: 3-(2-Trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazinaEtapa A: 2-[2-Oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de 2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônicoacid dimetil éster (0,296 g) e de cicloheptano-1,2-diona (0,252 g) - síntese de acordo com R. W. VanderHaar, J. Org. Chem. 14, 1949, 836 - obteve-se 2-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclohept-2-anona(0,03g) na forma de um óleo amarelo. MS (EI): 296,1 (MH+)
Etapa B]: 3-(2-Trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclohept-2-anona (0,03 g)e de monoidrato de hidrazina (0,025 g), sem o tratamen-to de NaOMe, para proporcionar 3-(2-trifluorometil-fenil) -6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina(0,017 g) na forma de um óleo castanho claro. MS (ESI):293,2 (M+).
Exemplo 29: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piri-dazina
Etapa A: 2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anonaEm analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico(0,334 g) e de cicloheptano-1,2-diona (0,2 g) obteve-se2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,034 g) na forma deum sólido amarelo. MS (EI): 396,0 (M+)
Etapa C]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,03 g) e de monoidrato de hidrazina(0,019 g), sem o tratamento de NaOMe, para proporcionar3-[1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,007g),na forma de um óleo castanho claro. MS (ESI): 394,1(MH+) .
Exemplo 30: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-6,7,8 , 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil }-ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,319 g) e de ci-cloheptano-1, 2-diona (0,631 g) obteve-se 2-{2—[1— (4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona(0,157 g), na forma de um óleo amarelo. MS (ESI):304, 2.0 (M+)
Etapa B]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,14 g) ede monoidrato de hidrazina (0,116 g) , sem o tratamentode NaOMe, para se proporcionar 3-[ 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]pirida-zina (0, 097 g) na forma de um sólido não-branco. MS(EI) : 298, 2 (M+) .
Exemplo 31: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil } -ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,317 g) e de ciclo-eptano-1,2-diona (0,631 g) obteve-se 2-{2-[1-(4-cloro-fenil) -ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,086g) na forma de um óleo amarelo. MS (ESI): 317,2 (MH+)
Etapa B]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6, 7, 8, 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-{2- [1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,075 g) ede monoidrato de hidrazina (0, 059 g) , sem o tratamentode NaOMe, para se proporcionar 3-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]pirida-zina (0,041 g) na forma de um sólido não-branco. MS(EI) : 312,2 (M+) .
Exemplo 32: 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico Es-te material foi obtido em analogia ao exemplo 1 etapaA] a partir de metil éster de ácido 5-fluoro-2-trifluorometil-benzóico (3,659 g) e de dimetil éster deácido metil-fosfônico (4,087 g) para se proporcionardimetil éster de ácido [2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (5,418 g) na forma de umóleo amarelo claro, o qual foi usado sem qualquer outrapurificação na etapa seguinte. MS (ESI): 314,9 (MH+).
Etapa B: 2-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil] -ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido [2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,598 g) ede cicloeptano-1,2-diona (0,2 g) obteve-se 2- [2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0, 092 g) na forma de um óleo amarelo. MS (EI):314,1 (M+)
Etapa C]: 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona(0,07 g) e de monoidrato de hidrazina (0, 056 g) , sem otratamento de NaOMe, para se proporcionar 3-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,058 g) na forma de um sólido amareloclaro. MS (EI) : 310, 1 (M+) .
Exemplo 33: (1S,8R)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diazatriciclo[6.2.1.O2'7 ]undeca-2(7),3,5-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (5,0 g) e de dimetil éster de ácido metil-fosfônico (3,923 g) para se proporcionar dimetil ésterde ácido {2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (6,635 g) na formade um óleo castanho claro o qual foi usado sem qualqueroutra purificação nae etapa seguinte. MS (ESI): 381,1(MH+).Etapa Β: (1S,4R)-3-{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,4 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,175 g) parase proporcionar (IS,4R)-3-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno}-1, 7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0, 082 g) naforma de um óleo amarelo. MS (ESI): 420,2 (MH+).
Etapa C]: (IS,8R)-5-[1- (4-Fluoro-fenil)-5-trifluorome-til-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diazatri-ciclo[6.2.1.02,7] unde ca-2 (7) ,3,5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E)-ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,082 g) e de monoidrato de hidrazina (0,049 g)para se proporcionar (IS,8R)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diazatriciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0, 025g) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI): 417,0(MH+) .
Exemplo 34: (1S,8R)-5-Ciclopropil-l,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2 .1. O2'7]undeca-2 (7) ,3, 5-trienoEtapa A] : Dimetil éster de ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido ci-clopropanocarboxilico (4,0 g) e de dimetil éster de á-cido metil-fosfônico (9,914 g) para se proporcionar di-metil éster de ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico (1,546 g) na forma de um liquido incolor. MS(ESI): 193,0 (MH+).
Etapa B: (1S,4R)-3-[2-Ciclopropil-2-oxo-et-(E)-ilide-no]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido(2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico (0,416 g) e de(1S, 4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona(0,3 g) para se proporcionar (1S,4R)-3-[2-ciclopropil-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptan -2-ona (0,315 g) na forma de umóleo amarelo. MS (EI): 232,1 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-ciclopropil-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,3 g) e de monoidrato dehidrazina (0,323 g) para se proporcionar (lS,8R)-5-ciclopropil-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7] undeca-2 (7 ) , 3, 5-trieno ' (0,168 g) na forma deum sólido branco. MS (EI): 228,2 (M+).
Exemplo 35: 3,4-Diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridazina
Etapa A: (E ou Z)-1,2-Diciclopropil-4-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,459 g) e de 1,2-diciclopropil-etano-l,2-diona (0, 245 g) - preparação de acordo com J. Kelder,Synth. Commun., 2 , 1972, 125 - para se proporcionar (Eou Ζ)-1,2-diciclopropil-4-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0,175 g) na forma de um só-lido cristalino não-branco. MS (ESI): 321,1 (M+) - e ooutro isômero de ligação dupla, isolado por cromatogra-fia de um componente menos polar (de acordo com análiseTLC) : (Z ou Ε)-1,2-diciclopropil-4-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0, 053 g) . MS (ESI):321, 1 (M+).
Etapa B]: 3,4-Diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem tratamento com NaOMe, a partirde (E ou Ζ)-1,2-diciclopropil-4-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona - 0,17 g, isômeroprincipal da etapa B] anterior - e monoidrato de hidra-zina (0,266 g) para seproporcionar 3,4-diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridazina (0,12 g)na forma de um sólido não-branco. MS (ESI): 316,9(MH+).
Exemplo 36: 3,4-Diciclopropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridazina
Etapa A: (Z/E)-1,2-Diciclopropil-4-(2-trifluorometil-fenil)-but-2-eno-l,4-diona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,462g) e de 1,2-diciclopropil-etano-l,2-diona (0,18 g) parase proporcionar (Z/E)-1,2-diciclopropil-4-(2-trifluorometil-fenil)-but-2-eno-l,4-diona (0,275 g) naforma de uma mistura Z/E: 2,3/1 (de acordo com análisede NMR), um sólido amarelo claro cristalino. MS (ESI):308, 2
Etapa B]: 3,4-Diciclopropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (Z/E)-1,2-diciclopropil-4-(2-trifluorometil-fenil)-but-2-eno-l,4-diona (0,28 g,mistura Z/E descrita anteriormente) e monoidrato de hi-drazina (0,455 g) para se proporcionar 3,4-diciclopropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridazina(0,049 g) na forma de um sólido cristalino não-branco.
MS (ESI): 305, 1 (MH+).Exemplo 37: 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-3,4-diciclopropil-piridazina
Etapa A: (E/Z)-4-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,492 g) e de 1,2-diciclopropil-etano-l,2-diona (0,18 g) para se proporcionar (Z/E)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-1,4-diona (0, 306 g) na forma de uma mistura Z/E: 3/1(de acordo com análise NMR), na forma de um sólido ama-relo claro cristalino. MS (ESI): 314,2
Etapa B]: 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-3,4-diciclopropil-piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partir de(Z/E)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona (0,3 g, mistura Z/Edeserta anteriormente) e monoidrato de hidrazina (0,477g) para se proporcionar 6-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-3,4-diciclopropil-piridazina (0,164 g), naforma de um sólido cristalino branco. MS (ESI) : 311(MH+).
Exemplo 38: 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-diciclopropil-piridazinaEtapa A: (Z/E)-4-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico(0,494 g) e de 1,2-diciclopropil-etano-l,2-diona (0,18g) para se proporcionar uma mistura (Z/E)-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-1,4-diona (0, 265 g) na forma de mistura Z/E: 4/1 (deacordo com análise NMR), na forma de um sólido amareloclaro. MS (ESI) : 329, 4
Etapa B]: 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-diciclopropil-piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partir de(Z/E)-4-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2-diciclopropil-but-2-eno-l,4-diona (0,26 g, mistura Z/Edescrita anteriormente) e de monoidrato de hidrazina(0,396 g) para se proporcionar 6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-diciclopropil-piridazina (0,129 g) naforma de um sólido cristalino branco. MS (ESI): 325,1(MH+).
Exemplo 39: (1SR, 8RS)-5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7]undeca-2 (7) , 3,5-trieno
Etapa A: (1SR,4RS)-3-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-onaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] ] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,386 g) e de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,135 g) - preparação descrita por by Alder etal, Justus Liebigs Ann. Chem., 593, 1955, 1 , 17 - parase proporcionar (1SR,4RS)-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,155 g) na forma de umagoma amarela. MS (ESI): 307,2
Etapa B]: (1SR,8RS)-5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partir de(1SR,4RS)-3-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2-ona (0,15 g) ede monoidrato de hidrazina (0,245 g) para seproporcio-nar 1SR,8RS)-5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0,085g) na forma de um sólido cristalino branco. MS (ESI):303, 1 (MH+).
Exemplo 40: (1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno
Etapa A: (E ou Z)-(1SR,4RS)-3-[2-Oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa Β] ] a partir de dimetil éster de ácido2-OXO-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,573g) e de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) para seproporcionar: (E ou Z)-(1SR,4RS)-3-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,39 g) na forma de uma goma amarela. MS (EI):294, 1
Etapa B]: (1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3, 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) ,3, 5-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partir de(E ou Z)-(1SR,4RS)-3-[2-Oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,39 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0.663 g) para se proporcionar(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7] undeca-2 (7 ) , 3, 5-trieno (0,23 g) na forma deuma goma amarelo claro. MS (EI): 290,2 (M+).
Submissão do racematos ao HPLC de prepara-ção, utilizando-se uma coluna quiral, Chiral Cel OD,com 95% heptano/isopropanol como eluente, proporcionouos dois enantiômeros separados, na forma opcticamentepura.
Exemplo 41: 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaldro-cicloocta[c]piridazina
Etapa A: 2-[2-Oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclooct-2-anonaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico (0,634g) e de ciclooctano-1,2-diona (0,25 g) - preparação de-scrita por H. Meier, Synthesis, 1971, 215' - para seproporcionar: (Z)-2-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclooct-2-anona (0,23 g) na forma de um sólidoamarelo claro. MS (EI): 310,1
Etapa B]: 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5, 6, 7, 8, 9, ΙΟ-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (Z)-2-[2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-ciclooct-2-anona (0,231 g) e de monoidrato de hidrazina(0,187g) para se proporcionar 3-(2-Trifluorometil-fenil) -5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina(0,128 g) na forma de um sólido não-branco. MS (EI):306,2 (M+).
Exemplo 42: (IS,8R)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1.02'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 3-fluoro-2-trifluorometil-benzóico (2,4 g) e de dimetiléster de ácido metil-fosfônico (2,68 g) para se propor-cionar dimetil éster de ácido [2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (2,7 g), naforma de um líquido incolor. MS (ESI): 315,0 (MH+).
Etapa B]: (IS,4R)-3-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fe-nil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfô-nico (0,454 g) e de (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) para se proporcionar(1S,4R)-3-[2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et- (E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,115 g) na forma de um sólido amarelo. MS (EI):354, 2 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem o tratamento de NaOMe, a partirde (1S,4R)-3-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.105 g) e de monoidrato de hidrazina (0,074 g)para se proporcionar (1S,8R)-1,11,ll-trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] un-deca-2(7),3,5-trieno (0,008 g) na forma de um sólidoclaro não-branco. MS (EI): 350,1 (M+).Exemplo 43: 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A]: 2-[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,598 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0.2gdiona (0,2 g) para se proporcionar 2-[2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona(0,216 g) na forma de um liquido amarelo. MS (EI):314,1 (M+).
Etapa B]: 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem o tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,2 g) e monoidrato de hidrazina(0,159 g) para se proporcionar 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,141 g) na forma de um sólidoamarelo claro. MS (EI): 310,1 (M+).
Exemplo 44: (1SR, 8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIu-orometil-lH-pirazol-4-il] -3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona !
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,418 g) e de bici-clo [ 2 . 2 . 1 ] heptano-2 , 3-diona (0,125 g) para se propor-cionar: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-met il-lH-pirazol-4 -il ] -2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0,26 g) na forma de um sólido a-marelo. MS (EI) : 378,1
Etapa B]: (1SR,8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluoro-met il-lH-pira zol- 4 -il ] -3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (1S, 4R)-3-[2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,26 g) e de monoidrato de hidrazina(0, 344 g) para se proporcionar (1SR,8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 094 g)na forma de um sólido crstalino amarelo claro. MS (EI):374, 2 (M+).
Exemplo 45: (1SR,8RS)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
Etapa A: (1SR,4RS)-3-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,219 g)e de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,124 g) para seproporcionar (1SR,4RS)-3-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,18 g) naforma de um sólido amarelo. MS (EI): 262,1
Etapa B]: (1SR,8RS)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (1SR,4RS)-3-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,18 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,344 g) para se proporcionar(1SR,8RS)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,104 g) na forma de umsólido cristalino amarelo claro. MS (EI): 258,1 (M+).
Exemplo 46: (1SR, 8RS)-5-(2-Fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2,4,6-trieno
Etapa A: (1SR, 4RS)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,27 g) e debiciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,124 g) para se pro-porcionar (1SR,4RS)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,20 g) na formade uma goma amarelo. MS (EI): 244,1
Etapa B]: (1SR,8RS)-5-(2-Fluoro-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (1SR,4RS)-3-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilide-no] -biciclo [2 . 2 . 1] heptan-2-ona (0,198 g) e de monoi-drato de hidrazina (0,406 g) para se proporcionar(1SR, 8RS)-5-(2-Fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 092 g) na forma de umsólido cristalino amarelo. MS (EI): 240,2 (M+).
Exemplo 47: (1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7]undeca-2 , 4 , 6-trieno
Etapa A: Dimetil éster de ácido [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de metil éster de ácido 4-Fluoro-2-trifluorometil-benzóico (4,468 g) e de dimetiléster de ácido metil-fosfônico (4,99 g) para se propor-cionar dimetil éster de ácido [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (5,687 g)na forma de um sólido não-branco. MS (ESI): 314,9 (MH+).
Etapa B: (1SR,4RS)-3-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0, 346 g) e de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,124 g) para se proporcionar (1SR,4RS)-3-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,242 g) na forma de um só-lido amarelo. MS (EI): 312,1
EtapaC]: (1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partirde: (1SR,4RS)-3-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,238g) e de monoidrato de hidrazina (0,382 g) para se pro-porcionar (1SR,4RS)-3-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) -2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona(0, 083 g) na forma de uma goma amarelo claro. MS (EI):308 (M+).
Exemplo 48: 3-(3-Trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Etapa A: Dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (5 g) e de di-metil éster de ácido metil-fosfônico (5,585 g) para seproporcionar dimetil éster de ácido [2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (5,462g) na forma de um sólido não-branco, o qual foi usadosem qualquer outra purificação na etapa seguinte. MS(ESI) : 286, 8 (MH+) .
Etapa B: (Z)-2-[2-Oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclooct-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (0,612 g) e de ciclooctano-1,2-diona (0,25 g)para se proporcionar (Z)-2-[2-oxo-2-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-etil]-ciclooct-2-anona (0.069 g) naforma de um óleo amarelo claro. MS (EI): 300(M+) .
Etapa C]: 3-(3-Trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (Z)-2-[2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclooct-2-anona (0,06 g) e de monoidrato de hi-drazina (0,05 g) para se proporcionar 3—(3—trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina (0,019 g) na forma de um sólidonão-branco. MS (EI): 296, 2 (M+).
Exemplo 49: 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Etapa A: (Z)-2-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,672 g) e de ciclooctano-1,2-diona (0,25 g)para se proporcionar (Z)-2-[2-(4-fluoro-2-trifluoro-metil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-anona (0.224 g) naforma de um óleo amarelo claro. MS (EI): 328,I(M+).
Etapa B]: 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde: (Z)-2-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil ]-ciclooct-2-anona (0,215 g) e de monoidrato de hi-drazina (0,164 g) para se proporcionar 3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta [c] piridazina (0,194 g) na forma de um sólidoamarelo claro. MS (EI): 324, 1 (M+).
Exemplo 50: 3-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta [c]piridazina
Etapa A: (Z)-2-[2-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,527 g) ede ciclooctano-1,2-diona (0,25 g) para se proporcionar(Z)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-anona(0,305 g) na forma de um óleo amarelo claro. MS (EI):2 60,2 (M+).
Etapa B]: 3-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem tratamento de NaOMe, a partirde (Z)-2-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-anona (0,305 g) e de monoidrato de hidrazina (0,294 g)para se proporcionar 3-(2-fluoro-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina (0.171 g) na forma de umsólido não-branco. MS (EI): 256,2 (M+).
Exemplo 51: (1S,8R)-5-(5-Metóxi-2-trifluorometil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1.02'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A]: (1S,4R)-3-[2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,416 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,2 g) para se propor-cionar (1S,4R)-3-[2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,139 g) na forma de um óleo amarelo cla-ro. MS (EI) : 354, 1 (M+) .
Etapa B]: (1S,8R)-5-(5-Metóxi-2-trifluorometil-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], enquanto no tratamento de NaOMe o-corria permute de fluoro/metóxi, a partir de (lS,4R)-3-[2-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
(0,12 g) e de monoidrato de hidrazina (0,082 g) para seproporcionar (1S,8R)-5-(5-metóxi-2-trifluorometil-
fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno (0,019 g) na forma de um sólido a-mareio claro. MS (EI): 362 2 (M+).
Exemplo 52: 3-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,357 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,133g) para se proporcionar 2-[2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,024 g)na forma de um sólido amarelo. MS (ESI): 309,3(MH+).Etapa B]: 3-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil] -ciclohept-2-anona (0,024 g) e de monoidrato de hidrazi-na (0,039 g) para se proporcionar 3-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,01 g) na forma de um sólido cristali-no. MS (ESI): 305, 1 (MH+).
Exemplo 53: (1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fe-nil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno
Etapa A]: (1S,4R)-3-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,416 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptano-2, 3-diona (0,2 g) para se propor-cionar (1S,4R)-3-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hep-tan-2-ona (0, 389 g) na forma de um óleo amarelo. MS(EI): 354, 1 (M+).
Etapa B]: (1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-3-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,38 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,268 g) para se proporcionar(1S, 8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0,089 g) na forma de um sólido amarelo claro.
MS (EI): 350 (M+).
Exemplo 54: 3-(2,5-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-2-oxo-etil] -ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido [2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,317 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,126 g) obteve-se: 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,163 g) na forma de umsólido castanho claro. MS (EI): 264,1 (M+)
Etapa B]: 3-(2,5-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,16 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,303 g), sem o tratamento deNaOMe, para se proporcionar 3-(2,5-difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,057 g)na forma de um sólido amarelo claro. MS (EI): 260,2(M+).
Exemplo 55: 3-[1- (4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piri-dazina
Etapa A: 2-{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido {2-[ 1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico(0,456 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,126 g) obteve-se 2-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,203 g)na forma de um sólido amarelo. MS (EI): 380,1 (M+)
Etapa B]: 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]pirida-zina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-{2-[1-(4-Fluoro-fenil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-ciclohept-2-anona (0,2 g) e de monoidrato de hidrazina(0,26 g), sem o tratamento de NaOMe, para se proporcio-nar 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pira-zol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina(0.069 g) na forma de a sólido castanho claro. MS(ΕΙ) : 376, 2 (M+).
Exemplo 56: 3-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclo-hept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,503 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,2 g) obteve-se 2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0.12 g) na forma de um ó-Ieo amarelo. MS (EI): 264, 1 (M+)
Etapa B]: 3-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de 2-[2-(2,4-difluoro-fenil ) -2-oxo-etil ] -ciclohept-2-anona (0,1 g) e de mo-noidrato de hidrazina (0,104 g) , sem o tratamento deNaOMe, para se proporcionar 3-(2,4-difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,073 g)na forma de um sólido amarelo claro. MS (EI): 260,2 (M+).
Exemplo 57: 3-(2-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A: 2-[2-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona
Em analogia ao exemplo 1 etapa B] na rea-ção de dimetil éster de ácido [2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,468 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,2 g) obteve-se 2-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,075 g) na forma de um óleoamarelo. MS (EI): 246, 2 (M+)
Etapa B]: 3-(2-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona(0,085 g) e de monoidrato de hidrazina (0,086 g) parase proporcionar 3-(2-fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,048 g) na forma de um só-lido não-branco. MS (EI): 242, 1 (M+).
Exemplo 58: (IS,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(3-trifIuo-rometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Etapa A: (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(3-trifIuo-rometil-lH-pirazol-4-il)-et-E-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona para se proporcionar (1S,4R)-1,7,7-Trimetil-3-[2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-E-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona, o qual foiusado sem qualquer outra purificação. MS (EI): 326,3(M+).
Etapa B]: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-et-E-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona e de monoidrato dehidrazina para se proporcionar (1S,8R)-1,11,11-trimetil-5-(3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno na formade um sólido não-branco. MS (EI): 322,2 (M+).
Exemplo 59: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Etapa A: (Z)-2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-fosfônico (0,432 g) e de ciclooctano-1,2-diona (0,2 g)para se proporcionar (Z)-2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-anona (0,146 g) naforma de um óleo amarelo. MS (EI): 316,2(M+).
Etapa B]: 3-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazinaEste material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] , sem tratamento de NaOMe, a partirde (Z)-2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-2-oxo-
etil}-ciclooct-2-anona (0,12 g) e de monoidrato de hi-drazina (0,095 g) para se proporcionar 3-[1-(4-cloro-fenil) -ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina (0,067 g) na forma de um sólido não-branco.
MS (EI) : 312, 3 (M+).
Exemplo 60: (1S,8R)-5-(5-Butóxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno
Etapa A: Dimetil éster de ácido [2-(5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa A] a partir de etil éster de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazole-4-carboxílico (5 g) e de di-metil éster de ácido metil-fosfônico (6,578 g) para seproporcionar dimetil éster de ácido [2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (2,18 g)na forma de um sólido não-branco. MS (ESI): 266,9 MH+).
Etapa B: (1S,4R)-3-[2-(5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfô-nico (0, 577 g) e de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0,3 g) para proporcionar(1S, 4R) -3- [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-.il) -2-oxo-et-(E)-ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.534 g) na forma de um sólido amarelo. MS (EI):306, 1 (M+).
Etapa C]: (1S,8R)-5-(5-Butóxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C] a partir de (1S,4R)-1,7,7-(1S, 4R)-3-[2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et-(E) -ilideno]-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona(0,52 g) e de monoidrato de hidrazina (0, 424 g) , en-quanto ocorria uma permute de cloro contra butanol naetapa de tratamento de NaOMe/butanol para fechamento deanel completo, para se proporcionar (1S,8R)-5-(5-Butóxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6. 2 .1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno (0, 068 g)na forma de um óleo castanho claro. MS (EI): 342,2 (M+).
Exemplo 61: 3-(l-Fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A]: 2-[2-Oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclohept-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-ΟΧΟ-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (0,37 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,126 g)para se proporcionar 2-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclohept-2-anona (0.15 g) na formade um sólido amarelo claro. MS (EI): 336,2 (M+).
Etapa B]: 3-(l-Fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-6, 7, 8 , 9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem o tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-ciclohept-2-anona (0,15 g) e de monoidrato de hidrazina(0,223 g) para se proporcionar 3-(l-Fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piri-dazina (0,059 g) na forma de um sólido cristalino não-branco. MS (EI): 332,3 (M+).
Exemplo 62: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Etapa A: (Z)-2-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-fosfônico(0, 475 g) e de ciclooctano-1,2-diona (0,2 g) para seproporcionar (Z)-2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-anona (0,106 g) na forma de um ó-Ieo amarelo. MS (ESI): 331,4 (MH+).Etapa B]: 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5, 6, 7, 8, 9, 10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C, sem tratamento de NaOMe, a partir de(Z)-2-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-oxo-etil}-ciclooct-2-anona (0,1 g) e de monoidrato de hidrazina(0,076 g) para se proporcionar 3-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina(0,04 g) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI):327, 1 (MH+).
Exemplo 63: 3,4-Diciclopropil-6-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-piridazina
Etapa A: (E ou Z)-1,2-Diciclopropil-4-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfônico (0,525 g) e de 1,2-diciclopropil-etano-l,2-diona (0,18 g) para se proporcionar (E ou Z)-l,2-diciclopropil-4- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0,19 g) na forma de uma goma crista-lina amarelo claro. MS (ESI): 349, 9 (MH+).
Etapa B]: 3,4-Diciclopropil-6-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], mas sem tratamento com NaOMe, apartir de (Ε ou Ζ)-1,2-diciclopropil-4-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0,19 g) ede monoidrato de hidrazina (0,273 g) para se proporcio-nar 3,4-diciclopropil-6-(1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-piridazina (0,084 g) na forma de um sólido não-branco. MS (ESI): 345, 1 (MH+).
Exemplo 64: 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A]: 2-[2-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico (0,747 g) e de cicloeptano-1,2-diona (0,8 g)para se proporcionar (2-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,408 g) na formade um óleo castanho claro. MS (EI): 314,1 (M+).
Etapa B]: 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem o tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,4 g) e de monoidrato de hidrazina(0,319 g) para se proporcionar 3-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,22g) na forma de um sólido amareloclaro. MS (EI) : 310,1 (M+) .Exemplo 65: 3-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Etapa A]: Dimetil éster de ácido [2-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico
Este material foi obtido em analogia aoexemplo etapa A] a partir de metil éster de ácido 1-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (3,3.g) e de dimetil éster de ácido metil-fosfônico (3,934g) para se proporcionar dimetil éster de ácido [2— {1 —metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico (4,48 g) na forma de um sólido branco. MS (Ε-ΞΙ) : 301, 0 (MH+).
Etapa B]: 2-[2-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa B] a partir de dimetil éster de ácido[2-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil ] -fosfônico (0,714 g) e de cicloeptano-1,2-diona(0,25 g) para se proporcionar 2-[2-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,263 g) na forma de uma espuma amarelo claro.
MS (EI) : 300, 1 (M+).
Etapa C]: 3-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
Este material foi obtido em analogia aoexemplo 1 etapa C], sem o tratamento de NaOMe, a partirde 2-[2-(1-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-anona (0,25 g) e de monoidrato dehidrazina (0,208 g) para se proporcionar 3-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0,06 g) na forma de um sólidovermelho claro. MS (EI): 296,2 (M+).
Outros compostos que foram preparados deacordo com o exemplo 1, etapas A] a C]:
Exemplo 66: 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il]-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
sólido não-branco. MS (EI): 390,1 (M+). Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-etil}-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 67: (1SR,8RS)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno
goma amarelo claro. MS (EI): 308.1 (M+). Preparada apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 68: (1SR,8RS)-5-Ciclopropil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
MS (EI): 186,2 (M+), sólido cristalino não-branco.
Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 69: (1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7]undeca-2 , 4, 6-trieno
goma amarela. MS (EI): 308,0 (M+). Preparada a partirde biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster deácido [2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil] -fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 70: (1SR,8RS)-5-(l-Metil-3-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il) -3,4-diaza-triciclo [6.2 .1.O2'7] undeca-2,4,6-trieno
sólido cristalino não-branco. MS (EI): 294,2 (M+).Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido [2-(l-Metil-3-trifIuorometil-III-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 71: (1S,8R) -5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo. MS (EI): 316,0 (M+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.IJheptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 72: 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
MS (EI): 324,2 (M+), sólido amarelo claro. Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 73: 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
óleo amarelo. MS (EI): 324,2 (M+). Preparado a partirde ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido [2-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 74: (1S,8R)-5-(2-Cloro-4-fluoro-5-metóxi-fe-nil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno
sólido amarelo. MS (EI): 347,1 (M+). Preparado a par-tir de (IS. 4R)-1. 7 . 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano2, 3-diona, dimetil éster de ácido [2-(2-cloro-4-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato dehidrazina.
Exemplo 75: (1S,8R) -5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
óleo amarelo. MS (EI): 334,1 (M+). Preparado a partirde (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 76: 3-Ciclopropil-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta [c]piridazinaóleo amarelo. MS (ESI): 292,9 (MH+). Preparado a par-tir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido(2-ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 77: 3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
óleo amarelo. MS (ESI): 340,1 (MH+). Preparado a par-tir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 78: (1SR,8RS)-5- (2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trienogoma amarela. MS (EI): 274,1 (MH+). Preparada a partirácido [2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 79: (1SR,8RS)-5-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
goma amarela. MS (EI): 324,1 (M+). Preparada a partirde biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster deácido [2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 80: (1SR,8RS)-5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7]undeca-2 (7) , 3,5-trienosólido amarelo. MS (EI): 292,1 (M+). Preparado a par-tir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil ésterde ácido [2-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 81: 3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[cjpiridazina
sólido amarelo claro. MS (EI): 372,3 (M+). Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazo1-4-il)-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 82: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
sólido laranja. MS (EI): 361,0 (M+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.I]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina .
Exemplo 83: 3-(4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
sólido castanho claro. MS (ESI): 335,1 (M+). Preparadoa partir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster deácido [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 84: (1SR,8RS)-5-(2-Metóxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7] undeca-2,4, 6-trieno
goma amarelo claro. MS (ESI): 253,3 (MH+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, [2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico acid dimetil ester,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 85: (1SR,8RS)-5-o-Tolil-3,4-diaza—triciclo[6.2 .1. O2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
goma amarelo claro. MS (EI): 236,3 (M+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido (2-Oxo-2-o-tolil-etil)-fosfônico, monoi-drato de hidrazina.
Exemplo 86: (1S,8R)-5-(2-Metóxi-fenil)-1,11,11-trime-til-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trienosólido amarelo. MS (EI): 294,3 (M+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina
Exemplo 87: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-o-tolil-3,4-diaza-triciclo [6.2 .1.02'7] undeca-2,4, 6-trieno
goma amarela. MS (ESI): 278,2 (MH~) . Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido (2-Oxo-2-o-tolil-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 88: 3-(2-Metóxi-fenil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-cicloocta[c]piridazina
óleo amarelo. MS (EI): 268,2 (M+). Preparado a partirde ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido [2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 89: 3-(2-Metóxi-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
goma amarelo claro. MS (ESI): 255,2 (MH+). Preparado apartir de cicloeptano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(2-Metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidratode hidrazina.
Exemplo 90: 3-o-Tolil-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
sólido amarelo claro. MS (EI): 238,2 (M+). Preparado apartir de cicloeptano-1,2-diona, dimetil éster de ácido(2-Oxo-2-o-tolil-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 91: 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5,6, 7,8 , 9, ΙΟ-exaidro-cicloocta[c]piridazina
sólido amarelo claro. MS (EI): 286,1 (M+). Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, mo-noidrato de hidrazina.
Exemplo 92: 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
sólido castanho claro. MS (EI): 272,2 (M+). Preparadoa partir de cicloeptano-1,2-diona, dimetil éster de á-cido [2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 93: (1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno
MS (EI): 270.2 (M+), sólido ceroso amarelo. Preparadoa partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetiléster de ácido [2-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 94: (1S,8R) -1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-lH-pirrol-2-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno
Sólido amorfo castanho claro. MS (EI): 267,2 (M+).
Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido[2-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, mo-noidrato de hidrazina.
Exemplo 95: 3-(l-Mefeil-lH-pirrol-2-il)-5,6,7,S,9,ΙΟ-exaidro-cicloocta[c]piridazina
Sólido não-branco. MS (ESI): 241,2 (M+). Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(I-Metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, mo-noidrato de hidrazina.
Exemplo 96: 3-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina
sólido castanho claro. MS (EI): 227,2 (M+). Preparadoa partir de cicloeptano-1,2-diona, dimetil éster de á-cido [2-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 97: (1SR, 8RS)-5-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
sólido não-branco. MS (EI): 225,29 (M+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(l-Metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 98: (1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno
sólido amarelo. MS (EI): 312,2 (M+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 99: 3-(1-Metil-ciclopropil)-5,6,7,8,9,10-exaidro-ciclooeta[c]piridazina
óleo amarelo claro. MS (EI): 216,3 (M+). Preparado apartir de ciclooctano-1,2-diona, dimetil éster de ácido[2-(1-Metil-ciclopropil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoi-drato de hidrazina.
Exemplo 100: (1SR, 8RS)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
óleo amarelo. MS (EI): 254,2 (M+). Preparado a partirde biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster deácido [2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfôni-co, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 101: 6,6-Dimetil-3-(5-metil-l-fenil- IH-pirazol-4-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazinaSólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 305,2 (MH+).Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona (síntese descrita em: J. Chem. Soc., 121, 1922,p523), dimetil éster de ácido [2-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 102: (1S,8R)-5-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2,7] undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo claro. MS (ESI): 312.9 (MH+). Preparadoa partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hep-tano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 103: (1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2,4, 6-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 271,1 (MH+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 104 : 6,6-Dimetil-3-(2-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
óleo amarelo. MS (EI): 292,2 (M+). Preparado a partirde 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster deácido 2-oxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.Exemplo 105: (1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1,11, ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2(7),3,5-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 297,3 (MH+). Preparado a5 partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 106: 3-(2-Cloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
Óleo viscoso amarelo. MS (EI): 258,2 (M+). Preparado apartir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetiléster de ácido [2-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 107: 3- (2 , 4-Difluoro-fer.il) -6, S-diiaetil S, 7diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
sólido amarelo. MS (EI): 260,1 (M+). Preparado a par-tir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 108: (1SR, 8RS)-5-(l-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. 02,7]undeca-2,4,6-trieno
sólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 336,9 (MH+).Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-trifIuo-rometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoi-drato de hidrazina.
Exemplo 109: (1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 379,2 (MH+). Preparado apartir de 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2, 3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 110: (1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometóxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 ,4 , 6-trieno
goma amarela. MS (EI): 306,2 (M+). Preparado a partirde biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster deácido [2-0x0-2-(2-trifluorometóxi-fenil)-etil]-fosfôni-co, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 111: 3 (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-metil-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2 ,4,6-trieno
óleo amarelo claro. MS (ESI): 243,2 (MH+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-Metil-ciclopropil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 112: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorome-tóxi-fenil) -3,4-diaza-triciclo[6.2 .1.02'7]undeca-2 ,4,6-trienosólido amarelo claro. MS (EI): 348,0 (M+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-Oxo-2-(2-trifluorometóxi-fenil)-etil]-fosfônico, monoidrato dehidrazina.
Exemplo 113: (1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
Sólido cristalino amarelo. MS (ESI): 325,2 (MH+). Pre-parado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(1-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 114: (1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1.02,7]undeca-2,4,6-trieno
sólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 283,2 (MH+).
Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 115: 6,6-Dimetil-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
óleo amarelo claro. MS (ESI): 309,0 (MH+). Preparado apartir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetiléster de ácido [2-Oxo-2-(2-trifluorometóxi-fenil)-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 116: 3-(l-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pira-zol-4-il)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piri-dazina
sólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 339,0 (MH+).Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-tert-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 117: (1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
sólido não-branco. MS (ESI): 309,1 (MH+). Preparado apartir de biciclo[2,2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(l-tert-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 118: (1S,8R) -5- (l-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7] undeca-2,4, 6-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 351,2 (MH+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, mo-noidrato de hidrazina.
Exemplo 119: 3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazinasólido amarelo. MS (EI): 326,2 (M+). Preparado a par-tir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil] -fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 120: (1S,8R)-5-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pira-zol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
espuma amarela. MS (ESI): 309,1 (MH+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidra-to de hidrazina.
Exemplo 121: (1SR,8RS)-5-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-i.l) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
espuma amarela. MS (ESI): 267,1 (MH+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 122: 3-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
goma amarela. MS (ESI): 269,2 (MH+). Preparado a par-tir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 123: (1S,8R)-5-Ciclobutil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2,4, 6-trieno
sólido amarelo claro. MS (EI): 242,2 (M+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido (2-Ciclobutil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 124: (1SR,8RS)-5-Ciclobutil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7 ]undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo claro. MS (ESI): 200,2 (M+). Preparadoa partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetiléster de ácido (2-Ciclobutil-2-oxo-etil)-fosfônico, mo-noidrato de hidrazina.
Exemplo 125: 3-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
sólido cristalino amarelo. MS (ESI): 285.1 (MH+). Pre-parado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona,dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.
Exemplo 126: (1S,8R)-5-(1,3-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo. MS (EI): 282,3 (M+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(1,3-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hi-drazina.Exemplo 127: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-metil-5-tri-fluorometil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7]undeca-2,4,6-trieno
óleo amarelo. MS (ESI): 337,0 (MH+). Preparado a par-tir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 128: (1S,8R) -5-(l-Benzil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2 .1.02'7] undeca-2,4, 6-trieno
óleo amarelo. MS (EI): 413,2 (M+). Preparado a partirde (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-Benzyl-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico,monoidrato de hidrazina.
Exemplo 129: (1S,8R)-5-(l-Benzyl-5-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] un-deca-2,4,6-trieno
sólido amorfo castanho claro. MS (ESI): 359,1 (MH+).Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo [2 . 2 . 1] heptano-2, 3-diona, dimetil éster de ácido[2-(l-benzil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 130: (1S,8R)-5-(l-Benzyl-3-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]un-deca-2,4,6-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 359,1 (MH+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido[2-(l-benzil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato dehidrazina.
Exemplo 131: (1SR, 8RS)-5-Ciclopropil-6-metil-3,4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trienosólido cristalino não-branco. MS (EI): 200,2 (M+).
Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dietil éster de ácido (2-Ciclopropil-l-metil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 132: (1S,8R)-5-Ciclopropil-l,6,11,11-tetrame-til-3. 4-diaza-triciclo [6,2.1. Q2'7] undeca-2 , 4, 6-trieno
sólido amarelo claro. MS (EI): 242,2 (M+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dietil éster de ácido(2-Ciclopropil-l-metil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 133: (1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo claro. MS (EI): 386,3 (M+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [2-(l-tert-Butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidra-to de hidrazina.Exemplo 134: (1S,8R) -5-(4-Cloro-benzil)-1,11,11-tri-metil-3, 4-diaza—triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno
óleo amarelo claro. MS (EI): 313,2 (M+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [3-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-propil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 135: (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-trifluorome-til-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno
sólido amarelo. MS (ESI): 297,1 (MH+). Preparado apartir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido [[2-Oxo-2-(1-trifluorometil-ciclopropil)-etil]-fosfônico, monoidratode hidrazina.
Exemplo 136: 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
óleo amarelo claro. MS (ESI): 311,0 (MH+). Preparado apartir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetiléster de ácido [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 137: (IR,8S)-5-Ciclopropil-l,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2 .1. O2'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno
óleo incolor. MS (EI): 228,3 (M+). Preparado a partirde (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil éster de ácido (2-Ciclopropil-2-oxo-etil)-fosfônico, monoidrato de hidrazina.Exemplo 138: 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
sólido amarelo claro. MS (EI): 310,2 (M+). Preparado apartir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetiléster de ácido [2-(3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 139: (1SR,8RS)-5-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.O2'7 ]undeca-2(7),3,5-trieno
sólido cristalino amarelo. MS (ESI): 291,0 (MH+). Pre-parado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, di-metil éster de ácido [2-(2,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 140: (1SR,8RS)-5-(2,3-Dimetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
sólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 251,0 (MH+).Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido [2-(2,5-Dimetil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 141: 3-(2,5-Dicloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
sólido cristalino amarelo claro. MS (EI): 294,2 (MH+).Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster de ácido [2-(2,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 142: 3-(2,3-Dimetil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazinasólido cristalino amarelo claro. MS (EI): 252,3 (M+).Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster de ácido [2-(2,5-Dimetil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 143: (1SR,8RS)-5-(2,4-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno
sólido cristalino amarelo claro. MS (ESI): 291,0 (MH+).Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona,dimetil éster de ácido [2-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 144: (1SR, 8RS)-5-(2,3-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2 (7) , 3,5 - tr ieno
óleo viscoso amarelo. MS (ESI): 291,0 (MH+). Preparadoa partir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetiléster de ácido [2-(2,3-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 145: (1SR,8RS)-5-(2,4-Dimetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
sólido não-branco. MS (ESI): 251,0 (MH+). Preparado apartir de biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona, dimetil és-ter de ácido [2-(2,4-Dimetil-fenil)-2-oxo-etil]-fosfônico, monoidrato de hidrazina.
Exemplo 146: (IR,8S)-5-Ciclopropil-8,11,11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6 .2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3,5-trieno
óleo amarelo. MS (ESI): 229,0 (MH+). Este composto foiobtido como um composto menor na preparação do exemplo- 34, como correspondente ao regioisômero do exemplo 34,isolado e purificado por cromatografia de silica gel.
Exemplo 147: (1S,8R)-5-Ciclopropil-8,11,11-trimetil-- 3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3, 5-trienoóleo amarelo. MS (ESI): 229,1 (MH+). Este composto foiobtido como um composto menor na preparação do exemplo- 137, como correspondente ao regioisômero do exemplo- 137, isolado e purificado por cromatografia de silicagel.
Exemplo A
Um composto da fórmula I pode ser usado deuma maneira por si conhecida como o ingrediente ativopara a produção de comprimidos da composição exposta emseguida:
Por comprimido
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Exemplo B
Um composto da fórluma I pode ser usado deuma maneira por si conhecida como o ingredie4nte ativopara a produção de cápsulas da composição seguinte:Por cápsula
<table>table see original document page 155</column></row><table>

Claims (26)

1. - Compostos, caracterizados pelo fato decompreenderem a fórmula I <formula>formula see original document page 156</formula> em queR1 é cicloalquila, arilalquila ou ariloxialquila;R2 é cicloalquila, arilalquila ou ariloxialquila; ouR1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ga e Cb aosquais eles estão vinculados formam <formula>formula see original document page 156</formula> R é hidrogênio, alquila, cicloalquila outrifluorometil;R4 é benzil, cicloalquila, arilcicloalquila, adamantil,arila ou heterociclil, em que benzil, cicloalquila,arilcicloalquila, arila e heterociclil sãoopcionalmente substituídos com de um a trêssubstituintes selecionados independentemente a partirde alquila, cicloalquila, alcoxila, hidroxila,halogênio, trifluorometil, trifluorometoxi, benzil,fenilo e fenilo substituído com de um a trêssubstituintes selecionados independentemente a partirde alquila, alcoxila, hidroxila, cicloalquila,halogênio e trifluorometil;R5 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;R6 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;R7 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou alcoxila;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;com a condição de que 3 -(2-furanil)-5,6,7,8-tetraidro-- 5-metil-quinolina é excluído e que no caso de R4 serfenilo não-substituído pelo menos um de R5, R6 e R7 nãoé hidrogênio ou metil.
2. - Compostos, de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que R4 é cicloalquila,arilcicloalquila, adamantil, aril ou heterociclil, emque arilcicloalquila, aril e heterociclil sãoopcionalmente substituídos com de um a trêssubstituintes selecionados independentemente a partirde: alquila, alcoxila, hidroxila, halogênio,trifluorometil, fenil e fenil substituído com de um atrês substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, alcoxila, hidroxila, cicloalquila,halogênio e trifluorometil.
3. - Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogênio.
4. - Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R3 é metil.
5. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de queR4 é benzil, cicloalquila, fenilcicloalquila,adamantil, fenil, indolil, pirazolil, pirrolil outiazolil, em que benzil, cicloalquila,fenilcicloalquila, fenil, indolil, pirazolil, pirrolile tiazolil são opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes os quais são selecionadosindependentemente a partir de alquila, cicloalquila,alcoxila, hidroxila, halogênio, trifluormetil,trifluorometoxi, benzil, fenil e fenil substituído comde um a três substituintes selecionadosindependentemente a partir de alquila, halogênio etrifluorometil.
6. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de queR4 é benzil, ciclopropil, metil-ciclopropil,ciclobutil, fenilciclopropil, fenilciclobutil,adamantil, fenil, indolil, pirazolil, pirrolil outiazolil, em que benzil, ciclopropil, fenilciclopropil,fenilciclobutil, fenil, indolil, pirazolil, pirrolil etiazolil são opcionalmente substituídos com de um atrês substituintes selecionados independentemente apartir de alquila, cicloalquila, alcoxila, halogênio,trifluormetil, trifluorometoxi, benzil, fenil e fenilsubstituído com de um a três substituintes selecionadosindependentemente a partir de alquila, halogênio etrifluorometil.
7. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de queR2 é ciclopropil.
8. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de queR1 é ciclopropil.
9. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de queR1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ca e Cb aosquais eles estão vinculados formam<formula>formula see original document page 159</formula>
10. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 e 9, em que R1 e R2 em conjuntocom os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estãovinculados formam<formula>formula see original document page 159</formula>
11. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 e 9, caracterizados pelo fato deque R1 e R2 em conjunto com os átomos de carbono Ca e Cbaos quais eles se encontram vinculados formam<formula>formula see original document page 160</formula>
12. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 e 9, caracterizados pelo fato deque R5, R6 e R7 são compreendidos por hidrogênio.
13. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-- 4-il) - 3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorome-til-fenil)--3 , 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(1S,8R)-5-Adamantan-1-il-1,11,ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-[2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-il] -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;(IR,8S)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IR,8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-3 , 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3 ,4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(4 -Fluoro-feni1)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S, 8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S, 8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) - 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2,4,6-trieno;(IR,8S)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IR, 8S)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(IS,8R)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S, 8R)-5-(2,5-Difluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,Il-Trimetil-5-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2(7),3,5-trieno;(1S,8R)-1,11,11-Trimetil-5-(l-metil-lH-indol-3-il)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11,ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno;(1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11,ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno;3-Adamantan-I-il-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;3-(2-Trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]--6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro--5H-ciclohepta[c]piridazina;(1S,8R)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il]-1,11,11-trimetil-3,4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-5-Ciclopropil-I,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;-3,4-Diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-piridazina;-3,4-Diciclopropil-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridazina;-6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-3,4-diciclopropil-piridazina;-6-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-diciclopropil-piridazina;(ISR,8RS)-5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;- 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;- 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il] -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-- 2,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-(2,4-Difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(3-Trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;- 3-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(5-Metoxi-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;-3-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-ciclohepta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;-3-(2, 5-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-(2,4-Difluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c] piridazina;-3-(2-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;(1S,8R)-1,11,11-Trimetil-5-(3-trifluorometil-lH--pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca--2,4,6-trieno;-3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S, 8R)-5-(5-Butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11,11--trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;-3-(l-Fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetraidro--5H-ciclohepta[c]piridazina;-3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8,9,10-hexaidro--cicloocta[c]piridazina;- 3,4-Diciclopropil-6-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-piridazina;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-ciclohepta[c]piridazina; e- 3-(1-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina.
14. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:- 3-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]- 5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR, 8RS) -5-Ciclopropil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7]undeca-2,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-(1-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-- 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta [c]piridazina;- 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(2-Cloro-4-fluoro-5-metoxi-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;-3-Ciclopropil-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;-3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3, 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Cloro-4,5-difluoro-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;-3-(l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)--5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(4-metil-2-fenil-tiazol-5--il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;-3-(4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta [c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(2-Metoxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-o-Tolil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Metoxi-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4, 6-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-o-tolil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;- 3-(2-Metoxi-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;- 3-o-Tolyl-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piri-dazina;- 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta [c]piridazina;- 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. 02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-1,11,Il-Trimetil-5-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-- 3 ,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(1-Metil-lH-pirrol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta [c]piridazina;- 3-(1-Metil-lH-pirrol-2-il)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(I-Metil-ΙΗ-pirrol-2-il)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4 -diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;- 3-(1-Metil-ciclopropil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;- 6,6-Dimetil-3-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1,11,11-trimetil-- 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 6 , 6-Dimetil-3-(2-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1,11,11-trimetil-- 3 ,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;- 3-(2-Cloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;- 3-(2 , 4-Difluoro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[C]piridazina;(1SR,8RS)-5-(1-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-- 4-il) - 3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-2, 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(1-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pira-zol-4-il)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometoxi-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,11-Trimetil-5-(1-metil-ciclopropil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,Il-Trimetil-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-- 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-- 1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] un-deca-- 2,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 6, 6-Dimetil-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;- 3-(1-tert-Butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(l-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -3 ,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(1-tert-Butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-- 1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-- 2,4,6-trieno;- 3-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(5-Ciclopropil-1-metil-lH-pirazol-4-il)-- 1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] un-deca-- 2,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-(5-Ciclopropil-1-metil-lH-pirazol-4-il)-- 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-- 6 , 7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1S,8R)-5-Ciclobutil-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1SR,8RS)-5-Ciclobutil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(l-tert-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-6,6-dimetil-- 6 , 7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(1,3-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-1,11,11-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;(1S, 8R)-1,11,Il-Trimetil-5-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-- 2,4,6-trieno;(1S,8R)-5-(l-Benzil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-- 1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-- 2,4,6-trieno;(1S,8R)-5-(I-Benzil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] un-deca-2 , 4,6-trieno;(1S, 8R)-5-(I-Benzil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] un-deca-2 ,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-Ciclopropil-6-metil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-Ciclopropil-l,6,11,ll-tetrametil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(l-tert-Butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)-- 1,11, ll-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] un-deca-- 2,4,6-trieno;(1S,8R)-5-(4-Cloro-benzil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,11-Trimetil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1R, 8S)-5-Ciclopropil-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;- 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(2,5-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2,3-Dimetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3, 5-trieno;- 3-(2,5-Dicloro-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta [c]piridazina;- 3-(2, 3-Dimetil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(2,4-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6 .2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2,3-Dicloro-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2,4-Dimetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6 .2 .1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(IR,8S)-5-Ciclopropil-8,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno e(1S,8R)-5-Ciclopropil-8,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno.
15. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-- 4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-- 3 , 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(l-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) - 3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-- 2 (7),3,5-trieno;(1S,8R)-1,11,Il-Trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S, 8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Cloro-fenil)-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-(2-Fluoro-fenil)-1,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-1,11,11-Trimetil-5-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diazatriciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-- 2(7),3,5-trieno;(1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1,11,ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno;(1S,8R)-5-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1,11,ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;- 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;- 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8-tetraidro-cinolina;- 3-(2-Trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;- 3-[1-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-- 6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina;- 3-(5-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-ciclohepta[c]piridazina;(1S,8R)-5-Ciclopropil-1, 11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3, 5-trieno;- 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;- 3-(3-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-ciclohepta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-[1-(4 -Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-IH-pirazol-4-il] - 3 , 4-diaza-triciclo [6 .2 .1. O2'7] undeca-- 2,4,6-trieno;(1SR,8RS)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1S,8R)-5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,11,11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,7,8,9-tetraidro-- 5H-ciclohepta[c]piridazina; e- 3-(1-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8,9-tetraidro-5H-ciclohepta[c]piridazina.
16. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir de:(1S,8R)-5-Ciclopropil-I,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1SR,8RS)-5-(2-Trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6. 2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno;- 3-(2-Trifluorometil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidro-cicloocta[c]piridazina;(1SR,8RS)-5-(5-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno;(1S,8R)-1,11,Il-Trimetil-5-(1-metil-ciclopropil)-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno;(1S,8R)-5-Ciclopropil-1,6,11,11-tetrametil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4 ,6-trieno;(1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(1-trifluorometil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 , 4,6-trieno;- 3-(4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil)-6,6-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; e(1R,8S)-5-Ciclopropil-1,11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno.
17. - Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de serselecionado a partir de:(1S,8R)-5-Ciclopropil-l,11,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo [6 . 2 .1. O2,7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno.
18. - Processo para a preparação de um compostoconforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1a 17, caracterizado pelo fato de compreender a reaçãode um composto da fórmula<formula>formula see original document page 177</formula>com hidrazina em que R1 a R4 são tais como definidos nareivindicação 1.
19. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato de sedestinarem ao uso como uma substância terapeuticamenteat iva.
20. - Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizados pelo fato de sedestinarem à preparação de medicamentos para aprofilaxia e terapia de enfermidades que são provocadaspor distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide deidrogenasel (IlbHSDl).
21. - Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender um composto conforme descrito emqualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um carreadorterapeuticamente inerte.
22. - Utilização de um composto conforme descritoem qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento e profilaxia dediabetes, obesidade, distúrbios alimentares,dislipidemia e hipertensão.
23. - Utilização de um composto conforme descritoem qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetesdo Tipo II.
24. - Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de sermanufaturado de acordo com um processo da reivindicação 18.
25. - Método para o tratamento e profilaxia dediabetes, obesidade, distúrbios alimentares,dislipidemia e hipertensão, caracterizado pelo fatodesse método compreender a administração de umaquantidade efetiva de um composto conforme descrito emqualquer uma das reivindicações 1 a 17.
26. - Método para o tratamento e profilaxia dediabetes do Tipo II, caracterizado pelo fato de queesse método compreende administrar uma quantidadeefetiva de um composto conforme descrito em qualqueruma das reivindicações 1 a 17.
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