[go: up one dir, main page]

MX2007016352A - Derivados de piridazina. - Google Patents

Derivados de piridazina.

Info

Publication number
MX2007016352A
MX2007016352A MX2007016352A MX2007016352A MX2007016352A MX 2007016352 A MX2007016352 A MX 2007016352A MX 2007016352 A MX2007016352 A MX 2007016352A MX 2007016352 A MX2007016352 A MX 2007016352A MX 2007016352 A MX2007016352 A MX 2007016352A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
undeca
tricyclo
diaza
trimethyl
Prior art date
Application number
MX2007016352A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Neidhart
Bernd Kuhn
Daniel Hunziker
Kurt Amrein
Alexander V Mayweg
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36781523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007016352(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007016352A publication Critical patent/MX2007016352A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Los compuestos de la formula (I) asi como las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que de R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicacion 1, pueden utilizarse en forma de composiciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE PIRADA-EIB?A DESCRIPCIÓN DE LA I-WE-flCXQ-S. La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazina útiles como inhibidores de llb-HSDl (T2D) . La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula I en donde es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; R¿ es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; o R1 y R2 junto con loe átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman RJ es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o trifluormetilo; R es bencilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, adamantilo, arilo o heterociclilo, en deonde bencilo, cicloalquilo, Ref.s 1887S9 arilcicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi, bencilo, fenilo y fenilo sustituido con una a tres sustituyentes independietemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y trifluormetilo; R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que 3- (2-furanil) -5,6, 7, 8-tetrahidro-5-metil-quinolina sea excluida y de que en el caso de que R4 sea fenilo sin sustituir, por lo menos uno de R5, R6 y R7 no sea hidrógeno ni metilo. Los glucocorticoides {cortisol en los humanos, corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y hemostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores intracelularee de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides; ambos son factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los tejidos objetivo depende no solo de las concentraciones de ésteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de modo crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a los receptores en formas activas. Las llbeta-hidroxiésteroide-deshidrogenasas (las llbeta-HSD) catalizan la interconversión del principal 11-hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en los hombres) . La enzima llbeta-hidroxiésteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (llbeta-HSDl) interconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel importante en la modulación local de la concentración de agonistas celulares y de este modo en la activación de receptores de cortioosteroides en los tejidos objetivo. En un estudio reciente realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas, empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de identificar los cambios específicos de expresión genética que puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el mRNA de la llbeta-HSDl está regulado hasta el doble en el tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de la llbeta-HSDl en adipocitos de ratones conduce a la obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X ( asuza i, H. y col., Science, 7 de diciembre de 2001; 294 (5549), 2166-70). Tomados en su conjunto, estos datos apoyan en gran manera el rol importante de la llbeta-HSDl en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de glucosa y de los parámetros lípidos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lípidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos obesos . La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la llbeta-HSDl en los hombres puede tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona, un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto la llbeta-HSDl como la enzima afín llbeta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que indica que la inhibición de la llbeta-HSDl puede reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus efectos nocivos (Waiker y col. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) . La llbeta-HSDl se expresa en muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de la NADP(H) y tiene una afinidad relativamente baja con su sustrato (si se compara con la llbeta-HSD2) . La llbeta-HSDl de materiales homogeneizados de tejidos y si se purifica es bidireccional, presentando reacciones tanto de llbeta-deshidrogenasa como de llbeta-reductasa, con una mayor estabilidad en la actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Sin embargo, cuando se ensaya la actividad de la enzima en células intactas, predomina la actividad de la llbeta-reductasa, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas 11-ceto inertes. Tal regeneración de glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el hígado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la insulina.
La inhibición de la llbeta-HSDl podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de inhibidores específicos de llbeta-HSDl. La inhibición de la enzima llbeta-HSD2 es mal tolerada y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la llbeta-HSDl debería tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones "knockout" llbeta-HSDl están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev Y. y et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 23 de diciembre de 1997; 94(26), 14924-9). De forma similar, si se someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis. Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lípidos y de lipoproteínas, lo cual sugiere que la inhibición de la HSDl podría ser muy segura y eficaz . Los artículos recientes indican que los inhibidores de la llbeta-HSDl podrían ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki, H. et al., J. Clin. Invest., julio de 2003; 112(1), 83-90; Rauz, S. et al, CJTM, julio de 2003; 96(7), 481-90), mejorar el conocimiento (Sandeep, TC. Et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 27 de abril de 2004; 101(17), 6734-9) o mejorar las deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en su conjunto, la inhibición de la llbeta-HSDl podría ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades . Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la llb-HSDl (T2D) y despliegan selectividad contra la enzima afín, la llbeta-HSD2. Por consiguiente, los compuestos que son inhibidores específicos de la llbeta-HSDl (T2D) pueden utilizarse en una estrategia por ejemplo para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para normalizar los parámetros de lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2 modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el cortisol, en el tejido objetivo (hígado, tejido adiposo) . Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes tipo II. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el tratamiento de la alta presión ocular, la cognición, la enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración. Además, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados para promover la cicatrización de la herida, particularmente por aplicación tópica. Por otra parte, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para mejorar la discapacidad cognoscitiva, particularmente la discapacidad desarrollada con la edad, y la mejora de la memoria. Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales y steres ya mencionados antes de por sí y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la manufactura de los compuestos, los productos intermedios, las composiciones farmacéuticas, los medicamentos que contienen los compuestos, sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos, esteres y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial el tratamiento o la profilaxis de trastornos de alimentación, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, y el uso de los compuestos, sales y esteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse además con agonistas PPAR (alfa, gamma, delta) , DHEA (deshidroepiandrosterona) , inhibidores DPPIV, insulina y/o inhibidores de lipasa, en particular el orlistato. En esta descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, con mayor preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-Cß de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, preferiblemente el metilo y el etilo y lo más preferiblemente el metilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-Cs son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, etil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciciohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos preferidos son el metil-ciclopropilo y en particular el 1-metil-ciclopropilo. Particularmente preferido es el ciclopropilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi; preferiblemente el metoxi y el etoxi y más preferiblemente el metoxi . El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo ya definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Ejemplos de hidroxialquilo son el hidroximetilo y el hidroxietilo. El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia de uno a tres, cada uno es seleccionado independientemente de halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoílo, alcoxicarbamoílo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquilo y similares. Ejemplos son el fenilo o el naftilo, particularmente el fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluormetoxi, nitro y trifluormetilo. El término "ariloxi", solo o en combinación, significa un grupo aril-O-, en el que el término "arilo" tiene el significado definido anteriormente. El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo saturado, parcialmente ineaturado o aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene uno o varios heteroátomos seleccionadoe de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea puede estar sustituido sobre uno o varios átomos de carbono, por ejemplo por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (en este caso, -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (en este caso, =N-) por oxido, siendo preferidos en especial el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazolilo (por ejemplo imidazol-4-il y 1-benciloxicarbonil-imidazol-4-il) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (por ejemplo 2-indolil) , quinolilo (por ejemplo 2-quinolil, 3-quinolil y l-oxido-2-quinolil) , isoquinolilo (por ejemplo 1-isoquinolil y 3-ieoquinolil) , tetrahidroquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolil) , 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolil (por ejemplo 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolil) y quinoxalinilo. El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes similares o diferentes de tipo alquilo o cicloalquilo o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., preferiblemente amino primario, dimetilamino y dietilamino y en particular dimetilamino. El término "halógeno", solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo . El término "carbonilo", solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -0-. El término "nitro", solo o en combinación, significa el grupo -N02. El término "ciano", solo o en combinación, significa el grupo -CN. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico y ácidos orgánicos, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ealicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por la adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: la sal sódica, potáeica, la sal de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, la lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, las resinas de poliamina y similares. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la forma de zwitterión. Lae sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatadoe, por ejemplo hidratadoe . La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I que era inicialmente anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también solvatos fisiológicamente aceptables. Los "esteres farmacéuticamente aceptables" significan que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivadoe que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, como son los ésteree de metoximetilo, los esteres de metiltiometilo y los esteres de pivaloiloximetilo. Se incluyen además dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestoe de la fórmula general (I) , al igual que los esteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I) . Los compuestoe de la fórmula I pueden tener varioe centroe aeimétricoe y pueden eetar preeentee, en forma de enantiómeroe ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematoe, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoieómeros, racematos diastereoméricoe o mezclas de racematos diastereoméricoe. El término "átomo de carbono aeimétrico" (CM indica un átomo de carbono que tiene cuatro euetituyentee distintos. De acuerdo con la convención de Cahn-ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S" . Son preferidos los compuestos de la fórmula I y las salee farmacéuticamente aceptablee de loe mismoe, en particular loe compueetos de la fórmula I. Son preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R4 ee cicloalquilo, arilcicloalquilo, adamantilo, arilo o heterociclilo, en donde arilcicloalquilo, arilo y heterociclilo eetán opcionalmente eustituidos con uno a tres suetituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluormetilo, halógeno, fenilo y fenilo euetituido con uno o tres sustituyentee eeleccionadoe independientemente de alquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y trifluormetilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Son preferidos particularmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R3 es metilo. Son también particularmente preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R3 ee hidrógeno. Son preferidoe loe compuestos de la fórmula I, en donde el término "heterociclilo" empleado para la definición de R4 significa pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiofenilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxetanilo o indolilo. Son preferidos particularmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde el término "heterociclilo" empleado para la definición de R4 significa pirazolilo, tiazolilo o indolilo y en particular lH-pirazol-4-il, tiazol-4-il o lH-indol-3-il . Son preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R4 ee bencilo, cicloalquilo, fenilcicloalquilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo o tiazolilo, en donde bencilo, cicloalquilo, fenilcicloalquilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidoe con uno a tree eustituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi, bencilo, fenilo y fenilo sustituido con uno a tres suetituyentee eeleccionados independientemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo. Son también preferidoe aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R4 es bencilo, ciclopropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo o tiazolilo, en donde bencilo, ciclopropilo, fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi, bencilo, fenilo y fenilo eustituido con uno a tree eustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo . Otra modalidad preferida de la presente invención son los compuestoe de conformidad con la fórmula I, en donde R4 ee cicloalquilo, fenilcicloalquilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo o tiazolilo, en los que fenilcicloalquilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo y tiazolilo eetán opcionalmente euetituidoe con uno a tres suetituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, fenilo y fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes eeleccionadoe independientemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo . Son también preferidoe aquelloe compueetoe de la fórmula I, en donde R4 es oxetanilo o oxetanilo suetituido con alquilo. Son preferidoe particularmente aquelloe compuestoe de la fórmula I, en donde R4 ee ciclopropilo, fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo o tiazolilo, en donde fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, fenilo, indolilo, pirazolilo y tiazolilo están opcionalmente suetituidos con uno a tres sustituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, alcoxi, halógeno, trifluormetilo, fenilo y fenilo sustituido con uno a tres suetituyentes seleccionadoe independientemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en donde R2 es cicloalquilo. Son preferidos particularmente aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R2 es ciclopropilo. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 ee cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo. Son preferidoe los compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidoe forman Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y C a los que están unidos forman y tienen la siguiente fór Son también preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman y tienen la fórmula Son preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman y tienen la fórmula siguiente Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman y tienen la fórmula siguiente Son también preferidos los compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con loe átomos de carbono Ca y Cb a los que eetán unidoe forman y tienen la fórmula eiguiente Son también preferidos loe compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman y tienen la fórmula siguiente Son también preferidos loe compueetoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que eetán unidoe forman y tienen la fórmula siguiente Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman y tienen la fórmula siguiente Son preferidos en particular los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman Son preferidos los compuestos quirales de la fórmula I. Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman en donde el átomo de carbono de la posición 1 tiene configuración S y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración R. Son también preferidos aquellos compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con loe átomoe de carbono Ca y Cb a loe que están unidoe forman en donde el átomo de carbono de la poeición 1 tiene configuración S y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración R. Son particularmente preferidos aquelloe compueetos de la fórmula I , en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman en donde el átomo de carbono de la posición 1 tiene configuración S y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración R. Son también particularmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con loe átomoe de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman H en donde el átomo de carbono de la posición 1 tiene configuración R y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración S. Son también especialmente preferidos los compuestos de conformidad con la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman De conformidad con la fórmula anterior, el átomo de carbono de la posición 1 tiene configuración S y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración R. Otro aspecto particularmente preferido de la presente invención son los compuestoe de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con loe átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman De conformidad con la fórmula anterior, el átomo de carbono de la posición 1 tiene configuración S y el átomo de carbono de la posición 8 tiene configuración R. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo. Son particularmente preferidos aquellos, en los que R5, R6 y R7 son hidrógeno. Son ejemplos de compuestoe preferidoe de la fórmula (I) : 1. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, -diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 2. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trif luormetil- fenil) -3,4-diazatriciclo[6.2.1.02'7]undeca-2(7) ,3,5-trieno; 3. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza- riciclo [6.2.1.02'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno; 4. (ÍS, 8R) -5-adamantan-l-il-l, 11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 5. (lS,8R)-5-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-l,ll,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 6. (IR, 8S) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 7. (lS,8R)-l,ll,ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 8. (lR,8S)-l,ll,ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 9. (IR, 8S) -1 , 11 , ll-trimetil-5- (2-trif luormetil-fenil) -3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 10. (1R,8S)-1,11, ll-trimetil-5- ( 4- tr if luormet i 1-fenil)-3,4-diazatriciclo[6.2.1. O2 ' 7 ] undeca- 2 ,4,6-trieno ; 11. (ÍS, 8R) -5- (4-f luor- fenil ) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 12. (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 13. ( 1S,8R) -5- (2-cloro-f enil) -1,11, 11- rimetil-3, 4-diaza-triciclo{6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 14. (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno; 15. (IR, 8S) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 16. (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno; 17. (lS,8R)-5-(2,4-difluor-fenil)-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4 , 6-trieno; 18. (ÍS, 8R) -5- (2-f luor-f enil) -1, 11, ll-trimetil-3, -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 19. (ÍS, 8R) -5- (2, 5-dif luor-f enil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 20. (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- ( 1-f eni 1-5 -propi 1- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diazatriciclo{6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 21. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-lH-indol-3-il) -3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno; 22. (1S,8R) -5- [l-(4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4,6-trieno; 23. (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 24. 3-adamantan-1-il-5, , 7, 8-tetrahidro-quinolina; . 3-(l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-5,ß,7,8-tetrahidro-quinolina; 26. 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5 ,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 27. 3-[l-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 28. 3- (2-trifluormetil-fenil ) -6,7,8, 9-tetrahidro-dH-cicloheptatcjpiridazina; 29. 3- [l-(4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta{c]piridazina; 30. 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 31. 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 32. 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 33. (ÍS, 8R) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1,11, ll-trimetil-3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3,5-trieno; 34. (ÍS, 8R)-5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) , 3,5-trieno; 35. 3 , 4-diciclopropil-6- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -piridazina; 36. 3 , 4-diciclopropil-6- (2-trifluormetil-fenil) -piridazina; 37. 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina; 38. 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina; 39. (lSR,8RS)-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; 40. (ISR, 8RS) -5- (2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; 41. 3- ( 2-trif luormetil-fenil ) -5,6,7,8,9, 10- hexahi r o -cicloocta[c]piridazina; 42. (ÍS, 8R) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4 -diaza- triciclo {6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 43. 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c] piridazina; 44. (ISR, 8RS) -5- [1- (4-f luor-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4,6-trieno; 45. (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-dif luor-f enil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4,6-trieno; 46. (lSR,8RS)-5-(2-fluor-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 47. (ISR, 8RS) -5- (4-f luor-2- trif luormetil-fenil) -3 , -diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; 48. 3- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 49. 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil ) -5, 6, 7, 8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c] piridazina; 50. 3-(2-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 51. (1S,8R) -5- (5-metoxi-2-trifluormetil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 52. 3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 53. (lS,8R)-5-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-l,ll,ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4,6-trieno; 54. 3- (2, 5-difluor-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 55. 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta(c]piridazina; 56. 3-(2,4-difluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 57. 3- (2-fluor-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c] piridazina; 58. (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 59. 3- [l-(4-cloro-fenil) -ciclopropil 1-5,6,7, 8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c] piridazina; 60. (ÍS, 8R) -5- (5-butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) - 1 , 11 , 11- trimetil-3 , -diaza- triciclo [6 .2 . 1 . O2'7] undeca-2 , , 6-trieno; 61. 3- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 62. 3- [1- (4-cloro-fenil ) -ciclobutil] -5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 63. 3 , 4-diciclopropil-6- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -piridazina; 64. 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta{c]piridazina; y 65. 3- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6, 7,-8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina. Otros ejemplos de compueetos preferidos de la fórmula (I) son: 66. 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 67. (ISR, 8RS) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , -diaza-triciclo(6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 68. (ISR, 8RS) -5-ciclopropil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; 69. (ISR, 8RS) -5- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , -diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 70. (lSR,8RS)-5-(l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 71. (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4-fluor-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 72. 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 73. 3- (5-f luor-2-trif luormetil-fenil) -5, , 7, 8,9, 10-hexahidro-ciclooctafc] piridazina; 74. (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4-fluor-5-metoxi-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo{6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; 75. (1S,8R) -5- (2-cloro-4 , 5-dif luor-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; 76. 3-ciclopropil-5, 6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 77. 3- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -5, 6, 7,8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 78. (ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4-f luor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2 (7) ,3, 5 -trieno; 79. (ISR, 8RS) -5- (5-cloro-2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5 -trieno; 80. (ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4, 5-dif luor-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5- trieno; 81. 3- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7,8,9, 10 -hexahidro-cicloocta [c] piridazina ; 82. (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 4 -metil -2 - feni 1-tiazol-5-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca- 2,4, 6- trieno; 83. 3-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 84. (1SR,8RS) -5- (2-metoxi-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 85. (ISR, 8RS) -5-o-tolil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6 - trieno; 86. (ÍS, 8R) -5- (2-metoxi-f enil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 87. (lS,8R)-l,ll,ll-trimetil-5-o-tolil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 88. 3- ( 2 -metoxi- fenil ) -5, 6, 7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c] piridazina; 89. 3- (2-metoxi-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 90. 3-o-tolil-6,7, 8, 9 -tetrahidro- 5H-ciclohepta [c] piridazina; 91. 3-(4-cloro-2-metil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c] piridazina; 92. 3- (4-cloro-2-metil-fenil)-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 93. (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5- rieno; 94. (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1-metil -1H-pirrol-2-il) -3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7] ndeca- 2,4, 6- trieno ; 95. 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 96. 3-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 97. (ISR, 8RS)-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -3 , -diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 98. (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno; 99. 3- (1-metil-ciclopropil) -5,6,7,8, 9 , 10 -hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 100. (ISR, 8RS) -5- (4-f luor-2 -metil -f. enil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno; 101. 6, 6-dimetil-3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ) -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c] piridazina, • 102. (ÍS, 8R) -5- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6 -trieno ; 103. (ISR, 8RS) -5- (5-f luor-2-metoxi-f enil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 104. 6, 6-dimetil-3- (2-trif luormetil-fenil) -6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [c]piridazina; 105. (lS,8R)-5- ( 4-f luor-2 -metil- fenil ) -1,11, 11- trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno; 106. 3- (2-cloro-f enil) -6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 107. 3-(2,4-difluor-fenil)-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [C]piridazina; 108. (ISR, 8RS) -5- ( 1 - ter-butil - 5 -trif luormet il - 1H-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.O2,7] undeca-2,4, 6 -trieno; 109. (lS,8R)-5- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2,4, 6-trieno; 110. (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetoxi-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 111. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-metil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 112. (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (2-trifluormetoxi-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 113. (lS,8R)-5-(l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-l,ll,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; 114. (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 115. 6, 6-dimetil-3- (2-trifluormetoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 116. 3- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6,6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 117. (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno; 118. (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6- trieno; 119. 3- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 120. (ÍS, 8R) -5- <5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno; 121. (ISR, 8RS) -5- ( 5 -ciclopropil - 1 -metil - 1H-pirazol-4-il ) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.O2,7] undeca-2,4, 6- trieno ; 122. 3- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 123. (ÍS, 8R) -5-ciclobutil-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4, 6- trieno; 124. (1SR,8RS) -5-ciclobutil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; 125. 3- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta{c]piridazina; 126. (lS,8R)-5-(l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-l, 11, ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo {6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 127. (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il ) -3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno; 128. (lS,8R)-5-(l-bencil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il ) -1,11, 11- trimetil-3, 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2,4, 6-trieno; 129. (ÍS, 8R) -5- (l-bencil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 ,4,6-trieno; 130. (lS,8R)-5- (l-bencil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, 11- trimetil-3, 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, , 6-trieno; 131. (lSR,8RS)-5-ciclopropil-6-metil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6- trieno; 132. (lS,8R)-5-ciclopropil-l,6,ll,ll-tetrametil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6 -trieno; 133. (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, 11- trimetil-3, 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2' 7]undeca-2, , 6-trieno; 134. (ÍS, 8R)-5- (4-cloro-bencil)-l, 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 135. (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1- tri f luormet i 1-ciclopropil) -3 , -diaza-triciclo[6.2.1.O2,7] undeca-2,4, 6-trieno; 136. 3- (4-f luor-2- trifluormetil- fenil) -6, 6-dime.til-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c] piridazina; 137. (IR, 8S) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4 -diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; 138. 3-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,6-dimetil-d,7-dihidro- 5H- ciclopenta [c] piridazina; 139. (ISR, 8RS) -5- (2 , 5-dicloro-f enil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 140. (lSR,8RS)-5- (2 , 3 -dimetil- fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; 141. 3- (2, 5-dicloro-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridazina, • 142. 3- (2, 3-dimetil-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridazina; 143. (lSR,8RS)-5- (2 , 4-dicloro-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 144. (ISR, 8RS) -5- (2, 3-dicloro-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; 145. (lSR,8RS)-5-(2,4-dimetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 146. (IR, 8S) -5-ciclopropil-8, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) ,3, 5- trieno y 147. (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-8, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 (7) ,3, 5-trieno. Son ejemploe de compuestoe particularmente preferidos de la fórmula (I) : (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) - 3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2(7) , 3, 5- trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; (1S,8R) -1,11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno; (lS,8R)-l,ll,ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. 2' 7]undeca-2, 4, 6 -trieno; (1S, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] - 1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza- riciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2, ,6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (2-f luor-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) - 3 , 4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- rieno; (lS,8R)-5-[l- (4 -cloro- fenil) -ciclopropil] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno ; (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; 3- [1- (4-cloro-f enil ) -ciclopropil] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3- (2-trifluormetil-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; 3- (2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (4-f luor-2- trif luormetil-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [ 6.2.1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; y 3- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina. Otros compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno ; (ISR, 8RS) -5- (2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; 3- (2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-metil-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 6, 11, ll-tetrametil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-trifluormetil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina y (IR, 8S) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno. Los procesos para la manufactura de los compuestos de la fórmula I son objeto de la invención. La preparación de los compuestoe de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por vías de síntesis sucesivas o convergentes. Las síntesis de la invención se representan en los esquemae eiguientes. Los métodos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantee eon ya conocidoe de loe expertos en la materia.
Los suetituyentee e índicee empleadoe en la deecripción eiguientes de los procesoe tienen loe significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
En general, los compuestos del tipo I pueden obtenerse fácilmente por tratamiento de compuestos de formula II con hidrazina: pueden aplicarse diferentes condiciones de reacción para realizar la condensación, por ejemplo calentar el compuesto II con hidrazina monohidratada en tolueno en la presencia de un ácido, por ejemplo el ácido p-toluenosulfónico, (ii) calentar a la temperatura de reflujo el compuesto II e hidrazina monohidratada en una mezcla de agua / ácido acético, (iii) calentar a la temperatura de reflujo el compuesto II e hidrazina monohidratada en una mezcla de agua / ácido acético, aislar, purificar y tratar en condiciones básicae con NaOMe en n-butanol a la temperatura de reflujo para completar la reacción de cierre de anillo que conduce a la piridazina. La aplicación de lae distintas condiciones dependerá de los materiales de partida empleados y se describe en la parte experimental . Las geometrías del doble enlace de los compuestos de tipo II pueden ser trans (E) o cis <Z) o mezclas de E y Z. Con independencia de la geometría del doble enlace, pueden convertirse en el compuesto I eligiendo las condiciones apropiadas para la reacción, ya definidas antes e ilustradas en la parte experimental . En los casos, en los que Rl y R2 formen anillos de 5 a 8 miembros, la síntesis de estos análogos de la fórmula II mediante una reacción de Horner-Wittig (ver capítulo siguiente) puede dar lugar a compuestos isómeroe, migrando el doble enlace al sistema de anillo, tal como se ilustra en la fórmula lia para el sietema de anillo de 7 miembroe. También eetos isómeroe pueden convertiree directamente en el compuesto II aplicando las condiciones de reacción descritas anteriormente. Esquema de reacción 1 (Jl) (i) hidrazina (lia) El compuesto de tipo II, empleado como material de partida en el esquema de reacción 1, puede ser preparado del modo descrito en el eequema de reacción 2: Por reacción de una 1,2-dicetona de la fórmula III con un fosfonato de la fórmula IV en una reacción de Horner-Emmons (o ittig-Horner) ee obtienen loe compueetos de la fórmula II. Las condiciones que pueden utilizarse son por ejemplo ter-butóxido potásico como base en ter-butanol como disolvente en condiciones de reflujo. En función del material de partida es poeible que ocurra una migración de doble enlace, tal como se indica en la fórmula lía para loe corrpueetoe en loe que Rl, R2 forman un anillo de 7 miembros, tal como se ilustra en la parte experimental. Las geometrías de doble enlace de los compuestos de la fórmula II pueden ser E, Z o una mezcla de E y Z en función de los grupos Rl , R2 , R3 y R4. En muchos casoe solamente se forma de modo predominante un isómero (el isómero E, termodinámicamente más estable) . En los casos en los que se obtienen mezclae, eetas pueden separaree por cromatografía o emplearee como mezclas en la reacción de formación de anillo. La estereoquímica del doble enlace puede asignaree por RMN de los compuestoe de la fórmula II (parte experimental) . En lugar de un foefonato del tipo IV es posible emplear un análogo de tipo alfa-halogeno-cetona y efectuar una reacción de Reformatsky con posterior eliminación de agua (véase un ejemplo este tipo de reacción en: Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397) . En el caso de los compuestos de la fórmula III que no son simétricoe, los compuestoe de la fórmula II ee obtienen directamente cuando el grupo carbonilo Cb ee máe reactivo que el carbonilo Ca. En los casos en los que los dos grupos carbonilo son similaree, pueden obteneree mezclae, que pueden eepararse por cromatografía y procesarse posteriormente según convenga.
En los casoe, en loe que el grupo carbonilo Ca es el más reactivo en lo que reepecta a la reacción de Horner-Emmone (o Wittig-Horner) , los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse por varios métodos, por ejemplo (i) conversión del grupo carbonilo Ca en un grupo cetal cíclico por reacción por ejemplo con etano-1, 2-diol (véase casos similares en: Boeckman, J. A . Chem. Soc. 5549, 1986), efectuando la reacción de Wittig-Horner en el carbonilo Cb y eliminando despuée el cetal Ca; o como alternativa: (ii) reducción del grupo carbonilo Ca a hidroxi y protección, por ejemplo, en forma de un éter de t-butil-dimetil-eililo (véaee un ejemplo en: Boeckman, J. Am. Chem. Soc. 5549, 1986), efectuando entoncee la reacción de Horner- ittig en el carbonilo Cb, desprotección y oxidación final del grupo hidroxi para volver a generar un grupo carbonilo - empleando, por ejemplo, las condiciones de oxidación de Swern (véase un ejemplo de esta reacción en: Albright, J. Org. Chem. 30, 1965, 1107).
Las 1, 2-dicetonas III utilizadae en el eequema II eon productoe comercialee o compueetos ya conocidos de la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por una combinación de los métodos ya conocidos del arte previo. Los fosfonatoe de la fórmula IV ya eon conocidoe por la bibliografía técnica o pueden obteneree por procedimientoe eetándar. Un ejemplo de obtención de loe compuestos IV consiste en el tratamiento de un dimetil éster del ácido alquil-fosfonico con una baee, tal como el n-butil-litio, en THF como dieolvente a -78°C y poeterior reacción con un carboxilato de alquilo para obtener el compuesto IV. Como alternativa puede utilizarse el dimetil éster del ácido alquil-fosfonico (R3=H) para esta reacción, con un paso posterior de alquilación para introucir R3 - por reacción del compuesto IV (R=H) con un agente alquilante (R3-hal) en presencia de una base, tal como t-butóxido potásico o n-butil-litio o carbonato potásico (véase una reacción similar en: B. Kirschberger, Syntheeie 1986, 11, 926) . Los métodos alternativos para preparar los compuestos de la fórmula II consisten en la reacción de una cetona de la fórmula V con compuestoe de la fórmula VI de acuerdo con el esquema de reacción 3. La reacción puede efectuarse de un modo similar al método descrito por Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503) mediante una reacción aldólica cruzada, reacción con el compuesto V, a través de silil-enol-éter formado previamente, con un carbonilo formilo de la fórmula IV, en preeencia de tetracloruro de titanio, para obtener el compueeto II despuée de la deehidratación del producto primario de la adición. Loe compuestos VI son productos comerciales o que pueden obtenerse de modo similar al descrito en métodos de la bibliografía técnica, por ejemplo a partir de lae metil-cetonae correepondientee y oxidación con Se02 (véaee un ejemplo en la bibliografía técnica: K.C. Joehi, Heterocyclee 1981, 16, 1545), o a partir de alfa-halo-cetonas y oxidación de Swern (véase un ejemplo en: D. Swern, Synthesis, 1981, 165). Esquema de reacción 3 JR significa hidrógeno Los compuestos de la fórmula V son productos comerciales o compuestoe descritoe en la bibliografía técnica o que pueden obteneree aplicando procedimientoe ya conocidoe. Otro método alternativo para preparar loe compuestos de la fórmula I se describe en el esquema de reacción 4: consiete en hacer reaccionar lae 1, 4-dicetonae de la fórmula VII con hidrazina en las condiciones descritae anteriormente para obtener lae dihidropiridazinas de la fórmula VIII (ee representa solo una de las varias formas isómerae posibles ) . Estas pueden aromatizarse a continuación, por ejepplo, con Pd sobre carbón u otro agente de oxidación, tal como Br2 (véanse procedimientos similares en: Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609) para obtener los compuestoe de la fórmula I . Lae 1 , 4-dicetonas de la fórmula VII son bloques de sínteeie e-tpleados con frecuencia y en la bibliografía técnica ee conocen nu eroeoe métodoe para eu preparación (por ejemplo: Corey, J. Am. Chem. Soc , 4926, 91, 1969 ; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917) . Un ejemplo máe reciente para preparar eetos cortpuestos consiste en aplicar el procedimiento publicado por A. Baba (J. Org. Chem. 1997 , 62 , 8282 , ) : que consiste en hacer reaccionar la cetona V, a través de la conversión previa en el correspondiente enolato de estaño , con la alfa-halo-cetona IX en preeencia de cantidadee catalíticamente euficientes de ZnCl2 ( esquema de reacción 4 ) . Esquema de reacción 4 (VDII) (V) ox hal significa Cl„ Br Un proceeo preferido para la preparación de un compueeto de la fórmula consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula con hidrazina para obtener un compuesto de la fórmula I; en donde R1 a R4 tienen los significadoe definidoe antes. Los compuestos intermedios preferidos son: Dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) - 2-oxo-etil] -fosfonico; (1S,4R)-1,7, 7 -trimetil -3- [2- ( 5-metil-l - fenil -1H-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1]heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trif luormetil-fenil) -etil] -f oef onico ; (1S,4R)-1,7, 7 -trimetil-3- [2 -oxo -2- ( 2 - tri f luormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona ; Dimetil éeter del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico; (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-OXO-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo{2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido 2-adamantan-l-il-2-oxo-etil) -foefónico; (ÍS, 4R) -3- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1 ] heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido {2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-etil}-foefonico; (ÍS, 4R) -3- [2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ]heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico; (1R,4S) -3- [2- (2-cloro-fenil)-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona; (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-3- [2-oxo-2-fenil-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1]heptan-2-ona y (1S, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-3- [2-oxo- 2-fenil-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; (1R,4S)-1,7, 7 -trimetil-3- [ 2 -oxo-2 -fenil-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1 ] heptan-2 -ona y ( IR, 4S ) -1 , 7 , 7-trimetil-3- [ 2 -oxo-2-f enil-et- ( Z ) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona ; (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (2-trif luormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo{2.2.1 ] hep tan- 2 -ona; (IR, 4S) -1, 7 , 7 -trimetil- 3- [2-oxo-2- (4-trif luormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico; (ÍS, 4R) -3- [2- (4-fluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -fosfonico; (ÍS, 4R) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan- 2-ona; (lS,4R)-3-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-l,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; (1R,4S) -1,7, 7-trimetil-3-[2-oxo-2- (1-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; (IR, 4S) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E) -ilideno} -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan- 2-ona; (1R,4S)-1,7, 7 -trimetil- 3- [2- ( 5-metil-l-fenil -1H-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -bici clo [ 2 . 2 . 1 ] hep tan - 2 - ona ; Dimetil éster del ácido [2- (2 , 4-dif luor-fenil ) -2-oxo-etil ] -f oef onico; (ÍS, 4R) -3- [2- (2 , 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] foefónico; (1S,4R) -3-[2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-et-(E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfónico; (ÍS, 4R) -3- [2- (2, 5-difluor-fenil ) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo{2.2.1 ] heptan-2-ona; Dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol- 4-il) -etil] -fosfonico; (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -foefonico; (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona y (ÍS, 4R) -1,7, 7-trimetil-3- [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil} -foefonico; (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil } -foefonico; (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] eptan-2-ona; 2- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -ciciohexanona; 2- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -i1ideno] -cic1ohexanona; 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona; 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona; 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclohept-2-enona; 2-{2-[l-(4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona; 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona; 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona; Dimetil éeter del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico; 2- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona; Dimetil éster del ácido (2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -foefonico; (lS,4R)-3-{2-[l- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno} -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan- 2-ona; Dimetil éeter del ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -fosfonico; (ÍS, 4R) -3- [2-ciclopropil-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; (E o Z) -l,2-diciclopropil-4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l, 4-diona; (Z/E) -1, 2-diciclopropil-4- (2-trifluormetil-fenil) -but-2-eno- 1, 4-diona; (E/Z) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 2-diciclopropil-but- 2-eno-l, 4-diona; (Z/E) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 2-diciclopropil-but- 2-eno-l , 4-diona; (ISR, 4RS) -3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et-(E) -ilideno] -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona; (E o Z) - (lSR,4RS)-3-[2-oxo-2-(2-trifluormetil-fenil) -etilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclooct-2-enona; Dimetil éeter del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico; (ÍS, 4R) -3- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; 2- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona; (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-fluor-fenil ) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; (ISR, 4RS) -3- [2- (2 , 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona; (ISR, 4RS) -3- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo{2.2.1] he tan-2-ona; Dimetil éeter del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico; (ISR, 4RS) -3- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; Dimetil éeter del ácido [2-oxo-2- ( 3-trifluormetil-lH-pirazol- 4-il) -etil] -foefonico; (Z)-2-[2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclooct-2-enona; (Z) -2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona; (Z) -2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona; (ÍS, 4R) -3- [2- (5-f luor-2-trif luormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7 -trimetil -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona; 2- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2 - enona ; (lS,4R)-3-[2- (4-f luor -2- trifluormetil- fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7 -trimetil -biciclo [2.2.1 ] hep tan- 2-ona; 2- [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona; 2-{2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona; 2- [2- (2 , 4-difluor-fenil ) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona; 2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona; (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et-E-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona; (Z) -2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclooct- 2-enona; Dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) - 2-oxo-etil] -fosfonico; (lS,4R)-3-[2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7- trimetil -biciclo [2.2.1 ] hep t andona; 2- [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclohept- 2 -enona; (Z)-2-{2-[l- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclooct- 2 -enona; (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l, 4-diona; 2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona ; Dimetil éster del ácido [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico y 2- [2- (l-metil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona . Los compuestos de la fórmula I descritoe anteriormente destinados al uso de suetancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. Son también objeto la presente invención los compuestoe descritoe anteriormente para la fabricación de medicamentoe deetinados a la profilaxis y terapia de enfermedades causadae por traetornos asociadoe con la enzima llbeta-hidroxiésteroide-deshidrogenasa 1 (llbHSDl) . De igual manera eon un objeto de la invención las compoeicionee farmacéuticae que contienen un compuesto de la fórmula I, descrita anteriormente, y un excipiente terapéuticamente inerte. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita antes, para la fabricación de medicamentos destinadoe al tratamiento y profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornos de ingestión de comida, la dislipidemia y la hipertensión. Es preferido particularmente el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita antee, para la preparación de medicamentoe deetinadoe al tratamiento y profilaxis de la diabetes de tipo II. Otro objeto de la presente invención consiete en un compuesto de acuerdo con la fórmula I, ya descrita anteriormente, cuando son manufacturados con cualquiera de los procesos descritos. La invención se refiere además a un método para el tratamiento y profilaxis de la diabetes, la obesidad, los trastornoe por ingestión de comida, la dielipidemia y la hiperteneión, el método coneiete en administrar una cantidad eficaz de un compueeto de la fórmula I, ya definido anteriormente . Es preferido particularmente un método para el tratamiento y profilaxis de la diabetes de tipo II, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compueeto de acuerdo con la fórmula I, ya descrita anteriormente. Procedimientos de ensayo Expresión transitoria y purificación parcial: Se clona el cDNA que codifica la proteína llbeta-HSDl humana en el vector de expresión pcDNA3 (Stratagene) . Se utiliza este constructo (para más detalles, véase Alex Odermatt y col., J. Biol. Chem. 1999 vol. 274, Issue 40, 28762-28770,) para la expresión transitoria de la proteína en las células HEK293 (número de ATCC: CRL-1573, descritas en Graham, F.L., Smiley, J., Ruseell, .C., Nairn, R. ; (1977)) empleando la lipofectamina. 48 horae deepuée de la tranefección ee lavan lae célulae dos veces con PBS (solución salina amortiguada con fosfato) enfriada con hielo. A 1 volumen de suepeneión celular en PBS ee le agregan 2 volúmenee de eolución amortiguadora de lieie (50 mM Trie; pH 7,5; 1 mM EDTA; 100 mM NaCl) enfriado con hielo. Se lisan lae célulae mediante homogeneización de Potter (20 vecee) . Se eomete el material homogeneizado reeultante a ultraeonidos en un aparato giratorio (salida: 10%; 2 x 30 seg.) y se clarifica con una centrifugación de baja velocidad (10 min x 9000 rpm; 4°C) . Se recoge la fracción microsómica mediante una centrifugación de alta velocidad (60 min x 110,000 rpm) . Se euepende de nuevo el sedimento resultante en solución amortiguadora de almacenaje (20 mM Tris, pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% de glicerina) y se repite la centrifugación. Se recoge de nuevo el sedimento resultante, que contiene la fracción microeómica, en eolución amortiguadora de almacenaje y ee divide en partes alícuotas que se guardan congeladas en nitrógeno líquido hasta el momento de su utilización. Generación de líneas celulares estables que expresan la llbeta-HSDl: Se utiliza también el mismo constructo empleado para la expreeión transitoria de la llbeta-HSDl humana para establecer líneas celulares que expresen de modo estable la proteína. En resumen, se transfectan las célulae (HEK293) con el constructo llbeta-HSDl empleando el reactivo lipofectamina (Gibco BRL) y siguiendo las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la selección con geneticina (0.8 mg/ml) y se aislan varios clones estables. Un clon se utiliza despuée para la caracterización farmacológica. Eneayo microeómico Se incuban loe microeomas aisladoe de lae célulae HEK293 que expreean traneitoriamente la llbeta-HSDl humana (para máe detallee, ver párrafoe anteriores) en solución amortiguadora de ensayo (100 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA; 1 M MgCl; 250 mM sucroea; 20 mM Tris, pH 7,4; cortisona 50-200 nM y NADPH 1 mM) con diferentes concentraciones de las suetanciae a eneayar. Deepuée de una incubación a 37°C durante 60 min se interrumpe el ensayo por calentamiento a 80°C (5 min) y por adición del inhibidor carbenoxolona (1 µM) . Se determina la cantidad de cortisol producido en este ensayo utilizando un kit de detección de cortieol basado en el ELISA, que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc.). Se caracterizan los inhibidores por sue valoree IC50, por ejemplo, la concentración que coneigue reducir al 50 % la producción del cortieol . En este ensayo se prefieren los compuestos descritoe anteriormente que tienen valores IC50 inferiores a 1000 nM; son más preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 100 nM . Son muy especialmente preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 10 nM. Ensayo celular Para determinar el efecto de los inhibidores en las células HEK293 intactas se cultivan células que expresen de modo estable la llbeta-HSDl humana (ver antes) en placas de 96 hoyos en DMEM. A estas células se les añaden en primer lugar los inhibidores y 60 min después la cortisona. Después de una incubación a 37°C de 60 min en una atmósfera con un 5% de C02 se retira una parte del medio y se determina la conversión de la cortisona en cortisol empleando un kit ELISA que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc.). Los resultadoe obtenidoe en el eneayo microeómico empleando como compueeto de ensayo los compuestos representativos de la invención se recogen en la tabla eiguiente: Los compuestos descritoe anteriormente tienen valores IC50 inferioree a 1000 nM; loe compueetoe preferidos tienen valores IC50 inferiores a 100 nM. Los compuestoe especialmente preferidos tienen valores IC50 inferiores a 10 nM. Estos resultadoe ee han obtenido mediante el eneayo recién deecrito.
Loe compueetos de la fórmula I y sus salee y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía interna, por ejemplo oral (por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, solucionee, emulsiones o euepeneionee) , naeal (por ejemplo, en forma de nebulizadores nasalee) o rectal (por ejemplo, en forma de eupoeitorioe) . Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de eolucionee inyectablee) . Loe compueetoe de la fórmula I y eue ealee y esteres farmacéuticamente aceptables pueden procesaree con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápeulae de gelatina dura. Como adyuvantee para tabletas, grageas y cápsulae de gelatina dura pueden utilizaree por ejemplo la lactoea, el almidón de maíz o eue derivados, el talco, el ácido esteárico o sue sales, etc. Los adyuvantes apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasae, lae euetancias semisólidas y los polioles líquidos, etc. Loe adyuvantes apropiadoe para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacaroea, el azúcar invertido, la glucoea, etc. Loe adyuvantes apropiados para las solucionee inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los adyuvantes apropiados para los supoeitorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasae, loe polioles semisólidoe o líquidoe, etc. Loe preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, suetanciae que aumentan la viscoeidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes , edulcorantes, colorantes, aromas, salee para variar la preeión oemótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. De acuerdo con la invención, los compuestoe de la fórmula I y eue ealee farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de la artritis, de enfermedades cardiovascularee, diabetee, fallo renal y en particular de los trastornos en la ingestión de comida y de la obesidad. La dosificación puede variar dentro de amplios límitee y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos peculiares de cada caeo particular. En general, en el caeo de la administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona) , dividida preferiblemente en 1-3 subdoeie, que pueden eer, por ejemplo, de la miema cantidad. Sin embargo ee da por supuesto que el límite superior indicado podrá rebasarse, si se -considera oportuno . La invención se ilustra a continuación mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante.
Ejemploe Ejemplo 1 (ÍS, 8R) -1 , 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno Paeo A]: dimetil éeter del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico En atmóefera de argón ee enfría a -78SC una solución de dimetil éster del ácido metil-fosfonico (2.1 g) en THF (20 ml) y ee trata por goteo con 10.98 ml de una eolución 1.6 M de n-butil-litio en hexano manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante por debajo de -65°C. Despuée de agitar durante 15 minutoe ee agrega lentamente el metil éster del ácido 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxilico (1.9 g en 2 ml THF) y se agita la mezcla durante 30 minutos (la temperatura por debajo de -65°C) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a 0°C, se interrumpe la reacción con HCl acuoso 1N y despuée se reparte entre ACOEt y agua. Se separan las fasee, se lava la fase orgánica con agua, ee eeca con MgS04, se filtra y se concentra, obteniéndose el dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (2.34 g) en forma de aceite marrón oscuro, que se emplea sin máe purificación para la reacción eiguiente. EM (ESI) = 309.1 (MH+) . Paeo B] : (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se trata en atmósfera de argón a temperatura ambiente el dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (1.1 g) en ter-butanol (60 ml) con ter-butóxido potásico (0.412 g) y se agita la mezcla durante 30 minutos . Despuée se le agrega a temperatura ambiente la (ÍS, 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.499 g) y ee mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 12 horae en atmóefera de argón. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y AcOEt, ee eeparan lae faeee, se extrae la fase acuosa dos veces con AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (heptano del 100% al 80% en AcOEt), obteniéndose la (1S,4R)-1, 7, 7-trimetil-3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.78 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 348.2 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno (i) A temperatura ambiente se trata una solución de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) - 2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.78 g) en etanol (60 ml) con agua (10 ml) , hidrazina monohidratada (1.09 ml) y ácido acético (10 ml) y deepuée ee mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 20 horas (temperatura del baño de aceite: 105 °C) . Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y AcOEt. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 2M de KHC03, se secan con Na2SO , se filtran y se concentran. El residuo resultante se compone de una mezcla 2:1 del compuesto intermedio hidrazona [EM (El) = 362.2 (M+) ] y de la piridazina de anillo cerrado deseada [EM (El) = 344.2 (M+) ] , junto con algunas impurezas. En este momento, el producto deeeado podría eepararee ya por cromatografía, pero ee obtienen rendimientoe máe elevados cuando se eo ete la mezcla a un procedimiento de cierre de anillo como el eiguiente: (ii) En primer lugar ee eomete la mezcla a cromatografía flaeh (heptano del 100% al 75% en AcOEt) para eliminar lae impurezae y ee dieuelve la eepuma blanca reeultante (0.556 g) en n-butanol (20 ml) , ee trata a temperatura ambiente con 0.56 ml de una eolución 5.4 M de NaOMe en MeOH y ee calienta a reflujo durante 12 horae (haeta que loe análisis de cromatografía de capa fina (CCF) y EM indican que se ha consumido todo el compueeto intermedio hidrazona y se ha convertido en la piridazina de anillo cerrado deseada) . Se reparte el residuo entre AcOEt y salmuera, se separan las faeee y ee lava la faee orgánica con HCl acuoeo ÍM, deepuée con una eolución acuosa 2M de KHC03, se eeca con Na2S04, ee filtra y ee concentra. Se purifica el reeiduo por cromatografía flaeh (heptano del 100 % al 70 % en AcOEt) y se cristaliza el material resultante en éter de dietilo/heptano, obteniéndose el (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7) ,3,5-trieno, 0.32 g, en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (El) = 344.2 (M+) . Ejemplo 2 (ÍS, 8R) -1, 11 , ll-trimetil-5- (2-trif luormetil-fenil ) -3 , 4-diazatriciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno Paso A]: 2-oxo-2- (2-trif luormetil-fenil) -etil] -fosfonato de dimetilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir del etil éster del ácido 2- trif luormetil-benzoico (5 g) y dimetil éster del ácido metil-f osf ónico (5.687 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido 2-oxo-2- ( 2-trif luormetil-fenil ) -etil ] -fosf onico (5.8 g) en forma de sólido blanco. EM (El) = 296.1 <M+) . Paso B] : (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trif luormetil-fenil ) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trif luormetil-fenil) -etil] -fosfonico (0.89 g) y (1S.4R) -l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0.5 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (2-trif luormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2- ona (0.749 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 336.1 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (2-trif luormetil-fenil ) -3 , 4-diazatriciclo [6.2.1.02'7] undeca-2 ( 7 ) , 3 , 5- trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2 -oxo -2- ( 2- trif luormetil-fenil ) -et-(E) -ilideno] -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0,13 g) e hidrazina monohidratada (0.193 g) , obteniéndose el (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 2 -trif luormetil-fenil ) -3,4-diazatriciclo[6.2.1.02'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno (0.023 g) en forma de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (El) = 332.0 (M+) . Ejemplo 3 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-f enil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Paso A]: Dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il ) -etil] -foefonico Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo A] del ejemplo 1 a partir de etil éeter del ácido 1-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-carboxilico (5 g) y dimetil éeter del ácido metil-fosfonico (4.35 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido (2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico (4.384 g) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ESI) = 362.9 (MH+) .
Paeo B] : (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonato de dimetilo (1.2 g) y (lS,4R)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (1,097 g) , obteniéndoee la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (1,5 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 402.1 (M+) . Paeo C] : (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (1.5 g) e hidrazina monohidratada (1.866 g) , obteniéndose el (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1- fenil- 5- rifluorme i 1- 1H-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca- 2 (7 ), 3 , 5- trieno (0.9 g) en forma de goma amarilla. EM (El) = 398, 1 (M+) . Ej emplo 4 ( ÍS , 8R) -5-adamantan-l-il-l , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [ 6 .2 . 1 .02 , 7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Paeo A] : Dimetil éeter del ácido 2-adamantan-l-il-2-oxo-etil) -foefonico Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de adamantano-1-carboxilato de etilo (5 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfónico (5.597 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido (2-adamantan-l-il-2-oxo-etil) -foefonico (8.2 g) en forma de aceite amarillo, que ee emplea ein máe purificación para el paeo eiguiente. EM (ESI) = 286.9 (MH+) . Paeo B] : (ÍS, 4R) -3- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1]hep an-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido (2-adamantan-l-il-2-oxo-etil) -fosfonico (1.72 g) y (1S,4R)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona (1 g) , obteniéndoee la (ÍS, 4R) -3- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno]-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (1.57 g) en forma de eólido amorfo de color amarillo. EM (El) = 326.3 (M+) . Paeo C] : (ÍS, 8R) -5-adamantan-l-il-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se eintetiza este material con arreglo al método descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et-(E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] eptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.117 g) con las modificaciones siguientee: tolueno como disolvente (5 ml) en presencia de ácido p-toluenosulfónico (0.117 g) , calentamiento a la temperatura de reflujo durante 12 horas y aislamiento del producto deseado por cromatografía (sin el tratamiento con NaOMe indicado en el ejemplo 1 paso C] . De este modo se obtiene el (ÍS, 8R) -5-adamantan-1-il-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2, 4,6-trieno (0.027 g) en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (El) = 322.4 (M+) . Ejemplo 5 (ÍS, 8R) -5- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] - 1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4 , 6-trieno Paso A]: Dimetil éster del ácido {2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-etil} -foefonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir del etil éster del ácido 2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-carboxilico (1.93 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (1.789 g) , obteniéndoee el dimetil éeter del ácido {2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-etil} -fosfonico (2.8 g) en forma de aceite viscoso de color rojo oscuro. EM (ESI) = 346.1 (MH+) . Paso B] : (lS,4R)-3-[2-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido {2-{2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-etil}-fosfonico (0.732 g) y (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.35 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.643 g) en forma de sólido amorfo, de color ligeramente marrón. EM (El) = 385.1 (M+) . Atribución provisional de estereoquímica. Paso C] : (lS,8R)-5-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02 , 7]undeca-2, , 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 4 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.099 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno (0.021 g) en forma de eólido amorfo de color anaranjado. EM (El) = 381.2 (M+) . Ejemplo 6 (IR, 8S) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Paeo A]: [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonato de dimetilo Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-cloro-benzoico 5 g) y dimetil éster del ácido metil-foefonico (7.273 g) , obteniéndoee el dimetil éeter del ácido [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (10 g) en forma de líquido incoloro que se emplea sin más purificación. EM (El) = 263.1 (M+) . Paso B] : (lR,4S)-3-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-fenil)-2-oxo-etil] -fosfonico (1.58 g) y (1R,4S)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (1 g) , obteniéndose la (IR, 4S) -3- [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.772 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 302 (M+) . Paso C] : (IR, 8S)-5-(2-cloro-fenil)-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (IR, 4S) -3- [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.165 g) , obteniéndoee el (IR, 8S) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 , 4, 6-trieno (0.036 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 298.2 (M+) . Ejemplo 7 ( ÍS , 8R) -1 , 11 , ll-trimetil-5-fenil-3 , 4-diaza-triciclo { 6 .2 .1 .02 , 7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Paso A]: (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona y (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [ 2 -oxo-2-f enil-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2.1] hep tan- 2 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido (2-oxo-2-f enil-etil) -foefonico (1.69 g) y (1S,4R)-1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [ 2.2.1 ] heptano-2 , 3 -diona (1 g) , obteniéndoee la ( ÍS , 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-3 - [2-oxo-2-f enil-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.962 g) y la ( ÍS , 4R) -1 , 7 , 7- trimetil-3 -[ 2 -oxo-2 -f enil-et- ( Z) -ilideno] -biciclo[2.2.1] hep tan- 2 -ona (0.672 g) , reepectivamente, en forma de eólidos amarillos. EM (El) = 268.2 (M+) . Paso B] : (1S,8R) -1, ll,ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 4 a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2-f enil-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.187 g) , obteniéndose el (1S,8R)-1, 11, ll-trimetil-5-fenil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2, 7 ] undeca-2 , 4 , 6-trieno (0,036 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) = 265.2 (MH+) . Ejemplo 8 (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5-fenil-3 , 4-diaza-triciclo{6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno Paeo A]: (lR,4S)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-fenil-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona y (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2-fenil-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éeter del ácido (2-oxo-2-fenil-etil) -foefonico (1.69 g) y la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3 -diona (1 g) , obteniéndose la ( IR, 4S ) -1 , 7 , 7-trimetil-3 - [2-oxo-2-f enil-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] hep tan- 2 -ona (0.515 g) y la ( IR, 4S ) -1 , 7 , 7 -trimetil-3 -[ 2-oxo-2-f enil-et- ( Z ) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.478 g) , respectivamente, en forma de sólidos amarillos. EM (El) = 268.2 (M+) . Paso B] : (ÍS, 8R) -1 , 11 , ll-trimetil-5-f enil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6 -trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 4 a partir de la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2-fenil-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2.1] hep tan- 2 -ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.187 g) , obteniéndose el (IR, 8s) -1 , 11 , ll-trimetil-5-fenil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno (0.042 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 265.2 (MH+) . Ejemplo 9 (IR, 8S) -1 , 11 , ll-trimetil-5- (2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6 -trieno Paso A]: (lR,4S)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(2-trifluormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del 2-oxo-2-(2-trifluormetil-fenil) -etil] -fosfonato de dimetilo (0.312 g) y ( IR, 4S) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1] heptano-2 , 3-diona (0.35 g) , obteniéndose la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.237 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 336.2 (M+) . Paso B] : (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (IR, 4S) -1 , 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.23 g) e hidrazina monohidratada (0.17 g) , obteniéndose el (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4,6-trieno (0.024 g) en forma de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 333.0 (MH+) . Ejemplo 10 (IR, 8S) -1, 11 , ll-trimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A]: (lR,4S)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(4-trifluormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del 2-oxo-2-(4-trifluormetil-fenil) -etil] -foefonato de dimetilo (0.534 g, síntesis descrita en DE 2322142) y (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.3 g) , obteniéndose la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (4-trifluormetil-fenil) -et-(E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.476 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 336,1 (M+) . Paso B] : (lR,8S)-l,ll,ll-trimetil-5-(4-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diazatriciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 4 a partir de la (IR, 4S) -1 , 7 , 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (4-trifluormetil-fenil) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.149 g) , obteniéndose el (IR, 8S) -1 , 11 , ll-trimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.03 g) en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (El) = 332.1 (M+) . Ejemplo 11 (lS,8R)-5- (4-fluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido 4-fluor-benzoico (5 g) y dimetil éster del ácido metil- fosfonico (8.05 g) , obteniéndose [2- (4-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -f oef onato de dimetilo (7.4 g) en forma de aceite incoloro. EM (ESI) = 246.9 (MH+) . Paeo B] : (ÍS, 4R) -3- [2- (4-f luor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-fenil)-2-oxo-etil] -fosfonico (0.5 g) y (13, 4R)-1,7, 7 -trimetil -biciclo [2.2.1] hep taño -2 , 3 -diona (0.-675 g) , obteniéndose la ( ÍS , 4R) -3- [2- ( 4-f luor-f enil ) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7- trimetil -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0.46 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 286.1 (M+) . Paso C] : (lS,8R)-5-(4-fluor-fenil)-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2- (4-fluorfenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.175 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1 ,02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.033 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) = 282.2 (MH+) . Ejemplo 12 (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno Paeo A]: dimetil éeter del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-fosfónico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir del metil éster del ácido 1-(4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-carboxílico (2.5 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (1.94 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-fosfonico (3.1 g) en forma de aceite amarillo que se emplea sin más purificación para el paso siguiente. Paso B] : (ÍS, 4R) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno} -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del .dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -foefonico (1.69 g) y (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2 , 3-diona (1.468 g) , obteniéndose la (1S,4R) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et-(E) -ilideno} -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (1.236 g) en forma de eólido amarillo. EM (El) = 436.1 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R)-5-[l-(4-cloro-fenil)-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.87 g) e hidrazina monohidratada (1 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- [1-(4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno (0.256 g) en forma de sólido cristalino blanco. EM (ESI) = 433.0 (MH+) . Ejemplo 13 (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A]: (lS,4R)-3-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-fenil)-2-oxo-etil] -fosfonico (0.316 g) y la (ÍS , 4R) -1,7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1] eptano-2 , 3-diona (0.4 g) , obteniéndoee la (ÍS, 4R) -3- [2- <2-cloro-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.2 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 302.2 (M+) . Paeo B] : (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-fenil ) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.19 g) e hidrazina monohidratada (0.157 g) , obteniéndoee el (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.06 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 298.0 (M+) . Ejemplo 14 (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il ) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Paeo A]: (lR,4S)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-etil]-fosfonico (0.434 g) y (IR, 4S) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.166 g) , obteniéndose la (IR, S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.32 g) en forma de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (El) = 402.2 (M+) . Paso B] : (lR,8S)-l,ll,ll-trimetil-5-(l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 paso C, a partir de la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] hep tan- 2 -ona (0.318 g) e hidrazina monohidratada (0.396 g) , obteniéndose el (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.25 g) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (El) = 398.2 (M+) . Ejemplo 15 (IR, 8S) -5- [1- (4-cloro- fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A] : (lR,4S)-3-{2-{l-(4-cloro-fenil)-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-2-oxo-et- (E) -ilideno} -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] hep tan- 2 -ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-foefonico (0.459 g) y (IR, 4S) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.166 g) , obteniéndose la (IR, 4S) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno} -1, 7, 7 -trimetil -biciclo (2.2.1 ] hep an- 2 -ona (0.367 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 436.2 (M") . Paso B] : (lR,8S)-5-[l-(4-cloro-fenil)-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (IR, 4S) -3-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno} -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.18 g) e hidrazina monohidratada (0.206 g) , obteniéndose el (lR,8S)-5-tl-(4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1,11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno (0.1 g) en forma de sólido cristalino blanco. EM (El) = 432.2 (M+) .
Ejemplo 16 (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2,4, 6-trieno Paso A] : (lR,4S)-l,7,7-trimetil-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico de (0.296 g) y (IR, 4S) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hep ano-2 , 3-diona (0.133 g) , obteniéndose la (IR, 4S) -1, 7 , 7-trimetil-3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.148 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 348.1 (M+) . Paso B] : (IR, 8S) -1,11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza- riciclo [ 6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et-(E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]hep an-2-ona (0.145 g) e hidrazina monohidratada (0.208 g) , obteniéndose el (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno (0.033 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 344.2 <M+) . Ejemplo 17 (ÍS, 8R) -5- (2 , 4-difluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, ]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de etil éster del ácido 2,4-difluor-benzoico (5 g) y dimetil éster del ácido metilfosfonico (6.65 g) , obteniéndoee el dimetil éeter del ácido [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (5.755 g) en forma de líquido incoloro. EM (ESI) = 264.9 (MH+) . Paso B] : (ÍS, 4R) -3- [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.38 g) y (lS,4R)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0.2 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] he tan-2-ona (0.324 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 304.1 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R) -5- (2 , 4-difluor-fenil) -1 , 11 , 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (lS,4R)-3-[2- (2,4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.164 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- (2 , 4-difluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza- riciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.062 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 300.2 (M+) . Ejemplo 18 (lS,8R)-5- (2-fluor-fenil ) -1, 11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-fluor-benzoico (5 g) y dimetil éster del ácido metilfosfonico (7.378 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido [2- (2-fluor-fenil) -2-o?o-etil] -fosfonico (4.935 g) en forma de líquido incoloro. EM (ESI) = 246.9 (MH+) . Paso B] : (lS,4R)-3-[2-{2-fluor-fenil)-2-oxo-et-<E)-ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (2-fluor-fenil)-2-oxo-etil] -fosfonico (0.355 g) y (1S,4R)- 1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona (0.2 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7, 7-tri etil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.321 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 286.2 (M+) . Paso C] : (1S,8R) -5- (2-fluor-fenil) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de la (1S,4R) -3- [2- (2-fluorfenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.3 g) e hidrazina monohidratada (0.262 g) , obteniéndoee el (ÍS, 8R) -5- (2-fluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno (0.1 g) en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 282.2 (M+) . Ejemplo 19 (lS,8R)-5- (2 , 5-difluor-fenil) -1 , 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Paeo A]: dimetil éeter del ácido [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de 2, 5-difluor-benzoato de metilo (4.9 g) y dimetil éeter del ácido metil-fosfonico (7.122 g) , obteniéndoee el dimetil éster del ácido [2-(2,5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (8.166 g) en forma de líquido ligeramente amarillo que se emplea sin más purificación en el paso siguiente. EM (ESI) = 264.9 <MH+) . Paso B] : (lS,4R)-3-[2-(2,5-difluor-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.38 g) y (lS,4R)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dioha (0.2 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- (2 , 5-difluor-fenil) -2-oxo-et-(E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.474 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 304.1 (M+) . Paso C] : (lS,8R)-5- (2 , 5-difluor-fenil) -1, 11 , 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo eimilar al deecrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -3- [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.164 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- (2 , 5-difluor-fenil) -1,11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4,6-trieno (0.063 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 300.2 (M+) . Ejemplo 20 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de etil éster del ácido 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (4.8 g) , obteniéndoee el [2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico (6.32 g) en forma de aceite marrón. EM (ESI) = 336.9 (MH+) . Paeo B] : (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de 2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico (0.4 g) y (1S,4R)-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-diona (0.198 g) , obteniéndoee (ÍS, 4R) -1,7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.132 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI) = 377.3 (MH+) . Paeo C] : (ÍS, 8R) -1 , 11, ll-trimetil-5- (1-feni1-5-propi1-1H-pirazol-4-il ) -3 , 4-diazatriciclo [6.2.1. O2, 7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.132 g) e hidrazina monohidratada (0.088 g) , obteniéndoee (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diazatriciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno (0,044 g) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (El) = 372.2 (M+) .
Ejemplo 21 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-metil-lH-indol-3-il ) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido [2- ( 1-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de l-metil-lH-indol-3-carboxilato de metilo (0.7 g) y dimetil éster del ácido metilfosfonico (0.908 g) , obteniéndoee el dimetil éeter del ácido [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2 -oxo-etil] -foefonico (0.8 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 282.0 (MH+) . Paso B] : (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1]heptan-2-ona y (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (Z) -ilideno] -biciclo[2.2. l]heptan-2-ona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-etil] -foefonico (0.406 g) y (ÍS, R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona (0.2 g) se obtiene la (1S,4R)-1, 7, 7-trimetil-3- [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.098g), aceite ligeramente amarillo, y la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3-{2- (1-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (Z) -ilideno] -biciclo[2.2. l]he?tan-2-ona (0.079 g) , sólido ligeramente amarillo, respectivamente. EM (El) = 321.3 (M+) .
Paeo C] : (1S,8R) -1,11, ll-trimetil-5- (l-metil-lH-indol-3-il ) -3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al déecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-et- (Z) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.07 g) e hidrazina monohidratada (0.055 g) , ein el tratamiento con NaOMe, obteniéndose el (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-lH-indol-3-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno (0.054 g) en forma de sólido blanco. EM (El) = 317.2 (M+) . Ejemplo 22 (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] - 1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-foefonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido 1- ( 4-cloro-f nil ) -ciclopropanocarboxilico (5.29 g) y dimetil éster del ácido metil-f osf onico (6.23 g) , obteniéndoee dimetil éeter del ácido { 2- [ 1- ( 4-cloro-f enil ) -ciclopropil ] -2-oxo-etil } -foefonico (7.28 g) en forma de aceite blanco mate. EM (ESI) = 303.0 (MH+) . Paso B: (1S,4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] e tan- 2 -ona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-fosfonico (0.437 g) y (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.2 g) se obtiene la (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.334 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 342.1 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R) -5- [1- {4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4,6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.32 g) e hidrazina monohidratada (0.234 g) , obteniéndose el (1S,8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno (0.134 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 338.2 (M+) . Ejemplo 23 (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.O2,7] undeca-2, 4,6-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil} -foefonico Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 1- (4-cloro-fenil) -ciclobutanocarboxílico (5.493 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (6.067 g) , obteniéndoee el dimetil éeter del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil} -foefonico (7.458 g) en forma de líquido blanco mate. EM (ESI) = 317.3 (MH+) . Paeo B] : (1S,4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éeter del ácido (2- {1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil} -foefonico (0.48 g) y (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.2 g) ee obtiene la (1S,4R)-3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -l,7,7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.347 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 357.2 (MH+) . Paeo C] : (ÍS, 8R) -5-[l- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2, , 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de la (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.33 g) e hidrazina monohidratada (0.231 g) , obteniéndoee el (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [ 6 . 2 . 1 . O2 , 7 ] undeca-2 , 4 , 6-trieno (0 . 033 g) en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 352.1 (M+) .
Ejemplo 24 3-adamantan-1-il-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina Paso A]: 2- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -cic1ohexanona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-adamantan-l-il-2-oxo-etil) -fosfonico (0.894 g) y ciciohexano-1, 2-diona (0.35 g) , obteniéndose la 2-[2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -ciciohexanona (0.173 g) en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (El) = 272.3 (M+) . Paso B] : 3-adamantan-1-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina Se obtiene este material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 4 a partir de 2- [2-adamantan-l-il-2-oxo-et- (E) -ilideno] -ciciohexanona (0.13 g) e hidrazina monohidratada (0.119 g) , obteniéndose la 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina (0.037 g) en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (El) = 268.3 (M+) . Ejemplo 25 3- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina Paso A]: 2- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -ciciohexanona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2-OXO-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico (0.646 g) y ciclohexano-1, 2-diona (0.4 g) , obteniéndose la 2- [2-o?o-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -ciciohexanona (0.504 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (ESI) = 348.1 (M+) . Paso B] : 3- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de 2- [2-oxo-2- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et- (E) -ilideno] -ciciohexanona (0.48 g) e hidrazina monohidratada (0.345 g) , obteniéndose la 3- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina (0.188 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 344.1 (M+) . Ejemplo 26 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5,6,7,8-tetrahidro-quinolina Paso A]: 2- {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil} -foefonico (0.594 g) y ciclohexano-1, 2-diona (0.2 g) se obtiene la 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona (0.097 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 388.1 (M+) . Paso B] : 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5,6, 7,8-tetrahidro-quinolina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2-{2-[1- (4-cloro- fenil) -ciclopropil] -2 -oxo-etil } -ciclohex-2-enona (0.09 g) e hidrazina monohidratada (0.078 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3-[l-(4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5, 6, 7, 8- tetrahidro-quinolina (0.067 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 274.2 (M+) . Ejemplo 27 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-quinolina Paso A: 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil} -c i c 1 ohex- 2 - enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido (2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-fosfonico (0.653 g) y ciclohexano-1, 2-diona (0.2 g) ee obtiene la 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona (0.078 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 303 (MH+) . Paeo B] : 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de 2- (2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohex-2-enona (0.07 g) e hidrazina monohidratada (0.0588 g) , ein el tratamiento con NaOMe, obteniéndoee la 3- [1- (4 -cloro- fenil) -ciclopropil] -5, 6, 7,8-tetrahidro-quinolina (0.045 g) en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 298.2 (M+) . Ejemplo 28 3- (2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paeo A: 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclohept-2-enona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éeter del ácido 2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -foefonico (0.296 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.252 g) eínteeie deecrita en R.W. Van der Haar, J. Org. Chem. 14, 1949, 836 - ee obtiene la 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclohept-2-enona (0.03g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 296.1 (MH+) . Paeo B] : 3- (2-trifluormetil-fenil)-6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclohept-2-enona (0.03 g) e hidrazina monohidratada (0.025 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3- (2- trifluormetil-fenil ) -6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-ciclohepta [c]piridazina (0.017 g) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ESI) = 293.2 (M+) . Ejemplo 29 3- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A: 2-{2-[l- (4-cloro-fenil)-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de {2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-fosfonico (0.334 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.2 g) se obtiene la 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.034 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 396.0 (M+) Paso C] : 3- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de 2- {2- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil }-ciclohept-2-enona (0.03 g) e hidrazina monohidratada (0.019 g) , ein el tratamiento con NaOMe, obteniéndoee la 3- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-cicloheptafc]piridazina (0.007g) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ESI) = 394.1 (MH+) . Ejemplo 30 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta{c]piridazina Paeo A: 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-foefonico (0.319 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.631 g) se obtiene la 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.157 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI) = 304.2.0 (M+) Paso B] : 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.14 g) e hidrazina monohidratada (0.116 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndoee la 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.097 g) en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 298.2 (M+) . Ejemplo 31 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Paeo A: 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éeter del ácido { 2- [ 1- ( 4-cloro-fenil ) -ciclobutil ] -2-oxo-etil }- fosfonico (0.317 g) y cicloheptano-1 , 2-diona (0.631 g) se obtiene la 2-{2- [1- (4-cloro- fenil) -ciclobutil] -2 -oxo-etil } -ciclohept-2-enona (0.086 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI) = 317.2 (MH+) Paso B] : 3-{l-(4-cloro-fenil) -ciclobutil] -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.075 g) e hidrazina monohidratada (0.059 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.041 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 312.2 (M+) . Ejemplo 32 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A]: Dimetil éster del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al deecrito en el paeo A] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido 5-fluor-2-trifluormetil-benzoico (3.659 g) y dimetil éeter del ácido metil-foefonico (4.087 g) , obteniéndoee el dimetil éster del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (5.418 g) en forma de aceite ligeramente amarillo que se emplea sin más purificación en el paso siguiente. EM (ESI) = 314.9 (MH+) . Paso B: 2- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.598 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.2 g) se obtiene la 2- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.092 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 314.1 (M+) Paso C] : 3-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta{c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.07 g) e hidrazina monohidratada (0.056 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.058 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 310.1 (M+) . Ejemplo 33 (ÍS, 8R) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno Paso A]: dimetil éster del ácido (2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -fosfonico Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo A] del ejemplo 1 a partir de 1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5.0 g) y metil-fosfonato de dimetilo (3.923 g) , obteniéndose el {2-[l- (4-fluor-fenil) -5- trif luormetil-lH-pirazol-4-il ] -2-oxo-etil } -foefonato de dimetilo (6.635 g) en forma de aceite ligeramente marrón que ee emplea ein más purificación en el paso siguiente. EM (ESI) = 381.1 (MH+) .
Paso B: (ls,4R)-3-{2-[l- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno}-l, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido {2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -fosfonico (0.4 g) y (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.175 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3-{2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno} -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.082 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI) = 420.2 (MH+) . Paso C] : (ÍS, 8R) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-l,ll, ll-trimetil-3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Se obtiene este material de modo similar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -3-{2- [1- (4-fluorfenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno}-l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (0.082 g) e hidrazina monohidratada (0.049 g) , obteniéndose el (lS,8R)-5-[1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno (0.025 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) = 417.0 (MH+) .
Ejemplo 34 (1S,8R) -5-ciclopropil-l , 11, 11-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno Paso A] : dimetil éster del ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de ciclopropanocarboxilato de metilo (4.0 g) y dimetil éeter del ácido metil-foefonico (9.914 g) , obteniéndoee dimetil éeter del ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -foefonico (1.546 g) en forma de líquido incoloro. EM (ESI) = 193.0 (MH+) . Paeo B: (ÍS, 4R) -3- [2-ciclopropil-2-oxo-et- (E) -ilideno] -l,7,7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir de (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -foefonico (0.416 g) y (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.3 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [ 2 -ciclopropil-2 -oxo-et- (E) -ilideno] -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.315 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 232.1 (M+) . Paeo C] : (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5 -trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -3- [2 -ciclopropil -2 -oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0.3 g) e hidrazina monohidratada (0.323 g) , obteniéndose (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l ,11, ll-trimetil-3, 4 -di aza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno (0.168 g) en forma de sólido blanco. EM (El) = 228.2 (M+) . Ejemplo 35 3 , 4-diciclopropil-6- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -piridazina Paso A: (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l, 4-diona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.459 g) y 1, 2-diciclopropil-etano-l, 2-diona (0.245 g)-preparación descrita de acuerdo con J. Kelder, Synth. Commun. 2, 1972, 125 -, obteniéndose la (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0.175 g) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (ESI) = 321.1 (M+) - y el otro isómero de doble enlace, aislado por cromatografía como componente menos polar (según el análisis por CCF): la (Z o E) -1, 2-diciclopropil-4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-but-2-eno-l,4-diona (0.053 g) . EM (ESI) = 321.1 (M+) . Paso B] : 3 , 4-diciclopropil-6- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1], sin tratamiento con NaOMe, a partir de (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l, 4-diona - 0.17 g, principal isómero del anterior paeo B] - e hidrazina monohidratada (0.266 g) , obteniéndoee la 3 , 4-diciclopropil-6- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -piridazina (0.12 g) en forma de sólido crietalino de color blanco mate. EM (ESI) = 316.9 (MH+) . Ejemplo 36 3 , 4-diciclopropil-6- (2-trifluormetil-fenil) -piridazina Paeo A: (Z/E) -1, 2-diciclopropil-4- (2-trifluormetil-fenil) -but-2-eno-l, 4-diona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -fosfonico (0.462 g) y 1,2-diciclopropil-etano-l, 2-diona (0.18 g) , obteniéndose la (Z/E) -1, 2-diciclopropil-4- (2-trifluormetil-fenil) -but-2-eno-1,4-diona (0.275 g) en forma de mezcla 2,3/1 de isómeros Z/E (de acuerdo al análisie por RMN) , eólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 308.2. Paeo B] : 3, 4-diciclopropil-6- (2-trifluormetil-fenil) -piridazina Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1 a partir de (Z/E) -1, 2-diciclopropil-4- (2-trifluormetil-fenil) -but-2-eno-l, 4-diona (0.28 g, mezcla de isómeroe Z/E recién descrita) e hidrazina monohidratada (0.455 g) , obteniéndose la 3 , 4-diciclopropil-6- (2-trifluormetil-fenil) -piridazina (0.049 g) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (ESI) = 305.1 (MH+) .
Ejemplo 37 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina Paeo A: (E/Z) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil} -foefonico (0.492 g) y 1, 2-diciclopropil-etano-l, 2-diona (0.18 g) , obteniéndose la (Z/E) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona (0.306 g) en forma de mezcla 3/1 de isómeros Z/E (de acuerdo al análisis por RMN) , sólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 314.2 Paeo B] : 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -3, 4-diciclopropil-piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1, ein tratamiento con NaOMe, a partir de (Z/E) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -1, 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona (0.3 g, mezcla de ieómeroe Z/E recién deecrita) e hidrazina monohidratada (0.477 g) , obteniéndoee 6-[l-(4-cloro-fenil)-ciclcprc il]-3,4-dicicloprcpil-piridazina (0.164 g) en forma de eólido cristalino blanco. E-M (ESI) = 311 (MH+) . Ejemplo 38 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina Paso A: (Z/E) -4-[l- (4-cloro-fenil ) -ciclobutil ] -1 , 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-fosfonico (0.494 g) y 1, 2-diciclopropil-etano-l, 2-diona (0.18 g) , obteniéndose una mezcla de (Z/E) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona (0.265 g) en forma de mezcla 4/1 de isómeroe Z/E (de acuerdo con el análisis por RMN) , sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 329.4 Paso B] : 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1, sin tratamiento con NaOMe, a partir de (Z/E) -4- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -1, 2-diciclopropil-but-2-eno-l, 4-diona (0.26 g, mezcla de ieómeroe Z/E recién deecrita) e hidrazina monohidratada (0.396 g) , obteniéndoee la 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina (0.129 g) en forma de eólido crietalino blanco. EM (ESI) = 325.1 (MH+) . Ejemplo 39 (ISR, 8RS) -5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno Paeo A: (lSR,4RS)-3-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.386 g) y biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.135 g) obtención descrita por Alder et al, Justue Liebige Ann. Chem. 593, 1955, 1, 17 - obteniéndoee la (ISR, 4RS) -3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.155 g) en forma de goma amarilla. EM (ESI) = 307.2. Paeo B] : (lSR,8RS)-5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-3, 4-diaza-triciclo{6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1, ein tratamiento con NaOMe, a partir de (ISR, 4RS) -3- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et-(E) -ilideno] -biciclo{2.2. l]heptan-2-ona (0.15 g) e hidrazina monohidratada (0.245 g) , obteniéndoee el ISR, 8RS) -5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno (0.085 g) en forma de eólido crietalino blanco. EM (ESI) = 303.1 (MH+) . Ejemplo 40 (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Paeo A: (E o Z) - (lSR,4RS)-3-[2-oxo-2- (2-trifluor etil-fenil) -etilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -fosfonico (0.573 g) y biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona (0.2 g) , obteniéndose la (E o Z) - (ISR, 4RS) -3- [2-OXO-2- (2-trifluormetil-fenil) -etilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.39 g) en forma de goma amarilla. EM (El) = 294.1. Paso B] : (lSR,8RS)-5-(2-trifluormetil-fenil)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Se obtiene este material de modo eimilar al descrito en el paso C del ejemplo 1, sin tratamiento con NaOMe, a partir de (E o Z)- (ISR, 4RS) -3- [2-OXO-2- (2-trifluormetil-fenil) -etilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.39 g) e hidrazina monohidratada (0.663 g) , obteniéndose el (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca- 2 (7) , 3 , 5-trieno (0.23 g) en forma de goma ligeramente amarilla. EM (El) = 290.2 (M+) . Sometiendo el racemato a una cromatografía HPLC preparativa empleando una columna quiral, la Chiral Cel OD, y como eluyente heptano al 95% en isopropanol, se obtienen los dos enantiómeros separados, en forma ópticamente pura. Ejemplo 41 3- (2-trifluormetil-fenil ) -5 , 6 , 7 , 8 , , 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Paso A: 2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclooct-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -foefonico (0.634 g) y ciclooctano-1, 2-diona (0.25 g) - preparación descrita por H. Meier, Syntheeie 1971, 215, - obteniéndoee la (Z) -2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclooct-2-enona (0.23 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 310.1 Paeo B] : 3-(2-trifluormetil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c] piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1] , ein tratamiento con NaOMe, a partir de (Z) -2- [2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -ciclooct-2-enona (0.231 g) e hidrazina monohidratada (0.187 g) , obteniéndoee la 3- (2-trifluormetil-fenil ) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina (0.128 g) en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 306.2 (M+) . Ejemplo 42 (ÍS, 8R) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo(6.2.1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno Paeo A]: dimetil éeter del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de 3-fluor-2-trifluormetil-benzoato de metilo (2.4 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (2.68 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido [2- ( 3-fluor-2- trifluormetil-fenil ) -2 -oxo-etil ] -fosfonico (2.7 g) en forma de líquido incoloro. EM (ESI) = 315.0 (MH+) . Paso B] : (1S,4R) -3- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (0.454 g) y (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.2 g) , obteniéndoee la (ÍS, 4R) -3- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.115 g) en forma de eólido amarillo. EM (El) = 354.2 (M+) . Paeo C] : (1S,8R) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paso C] del ejemplo 1, sin el tratamiento con NaOMe, a partir de (ÍS, 4R) -3- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] he tan-2-ona (0.105 g) e hidrazina monohidratada (0.074 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7) ,3,5-trieno (0.008 g) en forma de sólido ligero de color blanco mate. ?M. (El) = 350.1 (M*") . Ejemplo 43 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c] piridazina Paso A]: 2- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.598 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.2g diona (0.2 g) , obteniéndose la 2- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.216 g) en forma de líquido amarillo. EM (El) = 314.1 (M+) . Paso B] : 3-(3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1, sin el tratamiento con NaOMe, a partir de 2- [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.159 g) , obteniéndose la 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.141 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 310.1 (M+) . Ejemplo 44 (ISR, 8RS) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A: (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2. l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [{2-[l- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-foefonico (0.418 g) y biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.125 g) , obteniéndoee la (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.26 g) en forma de eólido amarillo. EM (El) = 378.1. Paso B] : (ISR, 8RS) -5- [l-(4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4,6-trieno Se obtiene este material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1] , ein tratamiento con NaOMe, a partir de (ÍS, 4R) -3- [2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.26 g) e hidrazina monohidratada (0.344 g) , obteniéndose el (ISR, 8RS) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno (0.094 g) en forma de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (El) = 374.2 (M+) . Ejemplo 45 (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-difluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A: (lSR,4RS)-3-[2- (2 , 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (2, 4-difluor-fenil)-2-oxo-etil] -fosfonico (0.219 g) y biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona (0.124 g) , obteniéndose la (ISR, 4RS) -3- [2- (2 , 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.18 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 262.1.
Paeo B] : (ISR, 8RS) -5- (2, 4-difluor-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1], ein tratamiento con NaOMe, a partir de (ISR, 4RS) -3- [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.18 g) e hidrazina monohidratada (0.344 g) , obteniéndoee el (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-difluor-fenil) - 3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno (0.104 g) en forma de eólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (El) = 258.1 (M+) . Ejemplo 46 (ISR, 8RS) -5- <2-fluor-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paeo A: (ISR, 4RS) -3- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (0.27 g) y biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.124 g) , obteniéndoee la (ISR, 4RS) -3- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona (0.20 g) en forma de goma amarilla. EM (El) = 244.1. Paeo B] : (lSR,8RS)-5-(2-fluor-fenil)-3,4-diaza-triciclo [ 6.2.1. O2, 7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de (lSR,4RS)-3-[2-(2-fluor-fenil)-2-oxo-et-(E)-ilideno]-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.198 g) e hidrazina monohidratada (0.406 g) , obteniéndose el (ISR, 8RS) -5- (2-fluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno (0.092 g) en forma de sólido cristalino amarillo. EM (El) = 240.2 (M+) . Ejemplo 47 (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Paso A: dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido 4-fluor-2-trifluormetil-benzoico (4.468 g) y dimetil éster del ácido metil-foefonico (4.99 g) , obteniéndoee el dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (5.687 g) en forma de eólido blanco mate. EM (ESI) = 314.9 (MH+) . Paeo B: (ISR, 4RS) -3- [2- (4-f luor-2-trif luormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.346 g) y biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.124 g) , obteniéndoee la ( ISR, 4RS ) -3 - [ 2 - ( 4-f luor-2 -trif luormetil-fenil ) -2 -oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0.242 g) en forma de eólido amarillo. EM (El) = 312.1.
Paso C] : (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1, sin tratamiento con NaOMe, a partir de (lSR,4RS)-3-[2-(4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.238 g) e hidrazina monohidratada (0.382 g) , obteniéndose la (ISR, 4RS) -3- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.083 g) en forma de goma ligeramente amarilla. EM (El) = 308 (M+) . Ejemplo 48 3- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Paso A: dimetil éeter del ácido [2-oxo-2-(3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de 3-trifluormetil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (5.585 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico (5.462 g) en forma de eólido blanco mate que se epplea ein más purificación en el paso siguiente. EM (ESI) = 286.8 <MH+) . Paso B: (Z)-2-[2-oxo-2-(3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-etil] -ciclooct-2-enona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico (0.612 g) y ciclooctano-1, 2-diona (0.25 g) , obteniéndose la (Z) -2- [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclooct-2-enona (0.069 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 300(M+). Paso C] : 3- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1], sin tratamiento con NaOMe, a partir de (Z) -2- [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclooct-2-enona (0.06 g) e hidrazina monohidratada (0.05 g) , obteniéndose la 3- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina (0.019 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 296.2 (M+) . Ejemplo 49 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Paso A: (Z) -2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.672 g) y ciclooctano-1 , 2-diona (0.25 g) , obteniéndose la (Z) -2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona (0.224 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 328.1(M+) .
Paso B] : 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de la (Z) -2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona (0.215 g) e hidrazina monohidratada (0.164 g) , obteniéndose la 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina (0.194 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 324.1 (M+) . Ejemplo 50 3- (2-fluor-fenil) -5, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Paso A: (Z)-2-[2-(2-fluor-fenil)-2-oxo-etil]-ciclooct-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.527 g) y ciclooctano-1, 2-diona (0.25 g) , obteniéndose la (Z)-2-[2-(2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona (0.305 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 260.2 (M+) . Paso B] : 3-(2-fluor-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de la (Z) -2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclooct-2-enona (0.305 g) e hidrazina monohidratada (0.294 g) , obteniéndose la 3- (2-fluor-fenil) -5, 6 ,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina (0.171 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 256.2 (M+) . Ejemplo 51 (ÍS, 8R) -5- (5-metoxi-2-trifluormetil-fenil ) -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno Paso A]: (1S,4R) -3- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.l]heptan-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.416 g) y (ÍS, 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.2 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.139 g) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 354.1 <M+) . Paso B] : (ÍS, 8R) -5-(5-metoxi-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo eimilar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1, realizando un tratamiento con NaOMe con intercambio flúor/metoxi, a partir de la (ÍS, R) -3- [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7,7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptan-2-ona (0.12 g) e hidrazina monohidratada (0.082 g) , obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- (5-metoxi-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno (0.019 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 362.2 (M+) . Ejemplo 52 3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Paeo A: 2- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico (0.357 g) y cicloheptano-l,2-diona (0.133 g) , obteniéndoee la 2-[2-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-etil]-ciclohept-2-enona (0.024 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI) = 309.3 (MH+) . Paso B] : 3-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene este material de modo eimilar al descrito en el paso C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de la 2- [2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.024 g) e hidrazina monohidratada (0.039 g) , obteniéndose 3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.01 g) en forma de sólido crietalino. EM (ESI) = 305.1 (MH+) . Ejemplo 53 (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1,11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 ,4,6-trieno Paeo A]: (1S,4R) -3- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir de [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (0.416 g) y (ÍS, 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.2 g) , obteniéndoee la (1S,4R) -3- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptan-2-ona (0.389 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 354.1 (M+) . Paeo B] : (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2, 4,6-trieno Se obtiene este material de modo similar al deecrito en el paeo C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -3- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptan-2-ona (0.38 g) e hidrazina monohidratada (0.268 g) , obteniéndoee el (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno (0.089 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 350 (M+) . Ejemplo 54 3- (2, 5-difluor-fenil) -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Paso A: 2- [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-o?o-etil] -ciclohept-2-enona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éeter del ácido [2- (2 , 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.317 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.126 g) se obtiene la 2- [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.163 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (El) = 264.1 (M+) Paso B] : 3- (2,5-difluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2- [2- (2, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.16 g) e hidrazina monohidratada (0.303 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3- (2 , 5-difluor-fenil) -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.057 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 260.2 (M+) . Ejemplo 55 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A: 2-{2-[l- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción del {2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil} -foefonico (0.456 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.126 g) ee obtiene la 2-{2- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.203 g) en forma de eólido amarillo. EM (El) = 380.1 (M+) .
Paso B] : 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2- {2- [1- (4-fluor-fenil ) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -2-oxo-etil}-ciclohept-2-enona (0.2 g) e hidrazina monohidratada (0.26 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndose la 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.069 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (El) = 376.2 (M+) . Ejemplo 56 3- (2, 4-difluor-fenil ) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Paso A: 2- [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona De modo similar al paso B] del ejemplo 1, por reacción de dimetil éster del ácido [2- (2 , 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico (0.503 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.2 g) ee obtiene la 2- [2- (2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.12 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 264.1 (M+) . Paso B] : 3- (2, 4-difluor-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de 2- [2-(2, 4-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.1 g) e hidrazina monohidratada (0.1 4 g) , sin el tratamiento con NaOMe, obteniéndoee la 3- (2 , 4-difluor-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.073 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (El) = 260.2 (M+) . Ejemplo 57 3- (2-fluor-fenil) -6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Paeo A: 2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona De modo eimilar al paeo B] del ejemplo 1, por reacción del dimetil éeter del ácido [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.468 g) y ciclohep ano-1 , 2-diona (0.2 g) ee obtiene la 2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.075 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 246.2 (M+) . Paso B] : 3-(2-fluor-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1], sin tratamiento con NaOMe, a partir de 2- [2- (2-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.085 g) e hidrazina monohidratada (0.086 g) , obteniéndose la 3- (2-flúor-fenil) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.048 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 242.1 (M+) . Ejemplo 58 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Paeo A: (lS,4R)-l,7,7-trimetil-3-[2-oxo-2-(3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et-E-ilideno] -biciclo [2.2.1]heptan-2-ona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico y (ÍS, 4R) -1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, obteniéndoee la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et-E-ilideno] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona, que se utiliza sin más purificación. EM (El) = 326.3 (M+) . Paso B] : (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (3-trifluor etil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. 2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-3- [2-oxo-2- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -et-E-ilideno] -biciclo[2.2.1] heptan-2-ona e hidrazina monohidratada, obteniéndose la ( ÍS , 8R) -1 , 11 , ll-trimetil-5- ( 3-trifluormetil- lH-pirazol -4-il ) -3 , 4-diaza-triciclo [ 6.2.1. O2, 7] undeca-2 , 4 , 6- trieno en forma de eólido blanco mate. EM (El) = 322.2 (M+). Ejemplo 59 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Paso A: (Z) -2-{2- [1- (4-cloro-fenil ) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona Se obtiene eete material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éeter del ácido {2- {1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-foefonico (0.432 g) y ciclooctano-1, 2-diona (0.2 g) , obteniéndose la (Z) -2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona (0.146 g) en forma de aceite amarillo. EM (El) = 316.2(M+) . Paso B] : 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5,6, 7,8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1] , sin tratamiento con NaOMe, a partir de (Z) -2-{2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona (0.12 g) e hidrazina monohidratada (0.095 g) , obteniéndose la 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina (0.067 g) en forma de sólido blanco mate. EM (El) = 312.3 (M+) . Ejemplo 60 (ÍS, 8R) -5- (5-butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno Paso A: dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso A] del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (5 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (6.578 g) , obteniéndose el dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (2.18 g) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI) = 266.9 (MH+) . Paso B: (lS,4R)-3-[2-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-et- (E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]hep an-2-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.577 g) y (ÍS , 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona (0.3 g) , obteniéndose la (ÍS, 4R) -3- [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- <E) -ilideno] -1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1] heptan-2-ona (0.534 g) en forma de sólido amarillo. EM (El) = 306.1 (M+) . Paso C] : (ÍS, 8R)-5-(5-butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-1,11, 11- trimetil-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1. O2' 7]undeca-2, , 6-trieno Se obtiene este material de modo similar al -descrito en el paso C] del ejemplo 1 a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7- (ÍS, 4R) -3- [2- (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-et- (E) -ilideno] -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ona (0,52 g) e hidrazina monohidratada (0.424 g) , realizando el intercambio de cloro por butanol en el paso del tratamiento con NaOMe/butanol para completar el cierre del anillo, obteniéndose el (ÍS, 8R) -5- (5-butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno (0.068 g) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (El) = 342.2 {U+ ) . Ejemplo 61 3- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A]: 2-[2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclohept-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico (0.37 g) y cicloheptano-1 , 2-diona (0.126 g) , obteniéndose la 2-(2-oxo-2- (1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclohept-2-enona (0.15 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 336.2 (M+) . Paso B] : 3- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paeo C] del ejemplo 1, ein el tratamiento con NaOMe, a partir de la 2- [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -ciclohept-2-enona (0.15 g) e hidrazina monohidratada (0.223 g) , obteniéndose la 3- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.059 g) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (El) = 332.3 (M+) . Ejemplo 62 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta{c]piridazina Paeo A: (Z) -2- {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona Se obtiene eete material de modo eimilar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido {2- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil} -fosfónico (0.475 g) y ciclooctano-1, 2-diona (0.2 g) , obteniéndose la (Z)-2-{2-[1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona (0.106 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI) = 331.4 (MH+) .
Paso B] : 3-[l-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C del ejemplo 1, sin tratamiento con NaOMe, a partir de la (Z)-2-{2-[l- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -2-oxo-etil}-ciclooct-2-enona (0.1 g) e hidrazina monohidratada (0.076 g) , obteniéndose la 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5,6 , 7 , 8 , 9, 10-hexahidro-ciclooctafc]piridazina (0.04 g) en forma de líquido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 327.1 (MH+) . Ejemplo 63 3 , 4-diciclopropil-6- (1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -piridazina Paso A: (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il ) -but-2-eno-l , 4-diona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paeo B] del ejemplo 1 a partir de dimetil éster del ácido [2-oxo-2- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -etil] -fosfonico (0.525 g) y 1, 2-diciclopropil-etano-l , 2-diona (0.18 g) , obteniéndoee la (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l , 4-diona (0.19 g) en forma de goma crietalina ligeramente amarilla. EM (ESI) = 349.9 (MH+) . Paeo B] : 3, 4-diciclopropil-6- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -piridazina Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paeo C del ejemplo 1] , pero ein tratamiento con NaOMe, a partir de la (E o Z) -1, 2-diciclopropil-4- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -but-2-eno-l, 4-diona (0.19 g) e hidrazina monohidratada (0.273 g) , obteniéndoee la 3 , 4-diciclopropil-6- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -piridazina (0.084 g) en forma de eólido cristalino de color blanco mate. EM (ESI) = 345.1 (MH*) . Ejemplo 64 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A]: 2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.747 g) y cicloheptano-1 , 2-diona (0.8 g) , obteniéndose la (2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.408 g) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (El) = 314.1 (M+) . Paso B] : 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-6,7, 8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paso C] del ejemplo 1, sin el tratamiento con NaOMe, a partir de la 2- [2- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.4 g) e hidrazina monohidratada (0.319 g) , obteniéndose la 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c] piridazina (0.22g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 310.1 (M+) . Ejemplo 65 3- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Paso A]: dimetil éster del ácido [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico Se obtiene este material de modo similar al descrito en paso a] del ejemplo 1 a partir del dimetil éster del ácido 1-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-carboxilico (3.3 g) y dimetil éster del ácido metil-fosfonico (3.934 g) , obteniéndoee el dimetil éster del ácido [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (4.48 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI) = 301.0 (MH+) . Paso B] : 2- [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona Se obtiene eete material de modo eimilar al deecrito en el paso B] del ejemplo 1 a partir del [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico (0.714 g) y cicloheptano-1, 2-diona (0.25 g) , obteniéndose la 2-[2-(l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0,263 g) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (El) = 300.1 (M+) . Paso C] : 3- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Se obtiene este material de modo similar al descrito en el paeo C] del ejemplo 1, sin el tratamiento con NaOMe, a partir de 2- [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -ciclohept-2-enona (0.25 g) e hidrazina monohidratada (0.208 g) , obteniéndoee la 3- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina (0.06 g) en forma de eólido ligeramente rojo. EM <EI) = 296.2 <M+) . Otroe compueetoe que ee obtienen con arreglo al método de loe paeoe de A] a C] del ejemplo 1 eon: Ejemplo 66 3- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Sólido blanco mate. EM (El) = 390.1 (M+). Se obtiene a partir de la ciclooctano-1 , 2-diona, dimetil éster del ácido (2- [ 1- ( 4-f luor-fenil ) -5- trif luormetil-lH-pirazol-4-il ] -2-oxo-etil } -fosfonico , hidrazina monohidratada . Ejemplo 67 (ISR, 8RS) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4,6-trieno Goma ligeramente amarilla. EM (El) = 308.1 (M+) . Se obtiene a partir de la biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 68 (ISR, 8RS) -5-ciclopropil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno EM (El) = 186.2 (M+) , eólido crietalino de color blanco mate. Se obtiene a partir de biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 69 (ISR, 8RS) -5- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Goma amarilla. EM (El) = 308.0 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 70 (ISR, 8RS) -5- (l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido cristalino de color blanco mate. EM (El) = 294.2 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 71 (ÍS, 8R) -5- ( 2 -cloro-4- flúor- fenil ) -1,11, ll-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2, 7 ] undeca-2,4, 6- trieno Sólido amarillo. EM (El) = 316.0 (M+) . Se obtiene a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (2-cloro-4-fluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 72 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina EM (El) = 324.2 (M+) , eólido ligeramente amarillo. Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éeter del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 73 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Aceite amarillo. EM (El) = 324.2 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, [2- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 74 (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4-fluor-5-metoxi-fenil) -1,11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2,4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (El) = 347.1 (M+) . Se obtiene a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo{2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-4-fluor-5-metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 75 (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4, 5-difluor-fenil) -1 , 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno Aceite amarillo. EM (El) = 334.1 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-4, 5-difluor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 76 3-ciclopropil-5, 6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Aceite amarillo. EM (ESI) = 292.9 (MH+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 77 3- ( 5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Aceite amarillo. EM (ESI) = 340.1 <MH+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 78 (ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4-fluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2, 7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Goma amarilla. EM (El) = 274.1 (MH+) . Se obtiene a partir de la biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (2-cloro-4-fluor-fenil ) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 79 (ISR, 8RS) -5- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3,5-trieno Goma amarilla. EM (El) = 324.1 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 80 (ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4, 5-dif luor-f enil) - 3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno Sólido amarillo. EM (El) = 292.1 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona, [2- (2-cloro-4, 5-dif luor-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 81 3- (l-fenil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8,9, 10 -hexahidro- cicloocta[c] piridazina Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 372.3 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, [2-oxo-2- (1-fenil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 82 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4,6-trieno Sólido anaranjado. EM (El) = 361.0 <M+) . Se obtiene a partir de ( ÍS , 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3 -diona, dimetil éster del ácido [2- ( 4-metil-2-f enil- tiazol-5-il ) -2-oxo-etil ] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 83 3- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) - 5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c] piridazina Sólido ligeramente marrón. EM -(ESI) = 335.1 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 84 (ISR, 8RS) -5- (2 -metoxi- fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno Goma ligeramente amarilla. EM (ESI) = 253.3 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3-diona, [ 2 - (2-metoxi-f enil ) -2-oxo-etil ] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 85 (ISR, 8RS) -5-o-tolil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Goma ligeramente amarilla. EM (El) = 236.3 <M+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, (2-oxo-2-o-tolil-etil) -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 86 (ÍS, 8R) -5- (2-metoxi-f enil) -1 , 11 , ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (El) = 294.3 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, [2- (2-metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada Ejemplo 87 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5-o-tolil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno Goma amarilla. EM (ESI) = 278.2 (MH') . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclot2.2.l]heptano-2, 3-diona, (2-oxo-2-o-tolil-etil) -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 88 3- (2 -metoxi -f enil) -5,6,7,8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Aceite amarillo. EM (El) = 268.2 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 89 3- (2-metoxi-fenil) -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Goma ligeramente amarilla. EM (ESI) = 255.2 ( H+) . Se obtiene a partir de cicloheptaño-1,2-diona, dimetil éster del ácido [2- (2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 90 3-o-tolil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 238.2 (M+) . Se obtiene a partir de cicloheptano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido (2-oxo-2-o-tolil-etil) -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 91 3- (4-cloro-2-metil-fenil) -5, 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 286.1 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 92 3- (4-cloro-2-metil-fenil) -6, 7, 8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Sólido ligeramente marrón. EM (El) = 272.2 (M+) . Se obtiene a partir de cicloheptano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 93 (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno EM (El) = 270.2 (M+) , sólido ceroso de color amarillo. Se obtiene a partir de biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 94 (ÍS, 8R) -1 , 11, ll-trimetil-5- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido amorfo de color ligeramente marrón. EM (El) = 267.2 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il ) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 95 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -5, 6 , 7 , 8, 9 , 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina Sólido blanco mate. EM (ESI) = 241.2 (M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 96 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina Sólido ligeramente marrón. EM (El) = 227.2 (M+) . Se obtiene a partir de cicloheptano-1, 2-diona, [2- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 97 (ISR, 8RS) -5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Sólido blanco mate. EM (El) = 225.29 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo(2.2. l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 98 (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno Sólido amarillo. EM (El) = 312.2 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 99 3- (1-metil-ciclopropil) -5,6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina Aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 216.3 <M+) . Se obtiene a partir de ciclooctano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (1-metil-ciclopropil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 100 (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-metil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno Aceite amarillo. EM (El) = 254.2 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éster del ácido (2- (4-fluor-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 101 6 , 6-dimetil-3- ( 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 305.2 (MH+) . Se obtiene a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-1, 2-diona (sínteeie deecrita en: J. Chem. Soc. 121, 1922, 523), dimetil éeter del ácido [ 2- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 102 (lS,8R)-5- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. 2'7] undeca-2, 4,6-trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 312.9 (MH+) . Se obtiene a partir de la (1S, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éster del ácido [2-(5-fluor-2-metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 103 (ISR, 8RS) -5- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 271.1 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, [2-(5-fluor-2-metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 104 6 , 6-dimetil-3- (2-trifluormetil-fenil) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Aceite amarillo. EM (El) = 292.2 (M+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, dimetil éster del ácido 2-oxo-2- (2-trifluormetil-fenil) -etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 105 (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-metil-fenil) -1,11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 297.3 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, [2- (4-fluor-2-metil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 106 3- (2-cloro-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Aceite viscoeo amarillo. EM (El) = 258.2 (M+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (2-cloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 107 3- (2 , 4-difluor-fenil) -6, 6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Sólido amarillo. EM (El) = 260.1 (M+) . Se obtiene a partir de 4 , 4-dimetil-ciclopentano-l , 2-diona, [[2- (2 , 4-difluor-fenil ) -2-oxo-etil ] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 108 (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-trifluormetil-1H-pirazol-4-il) -3 , -diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, -trieno Sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 336.9 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2.1] eptano-2,3-diona, [2- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 109 (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 379.2 (MH+) . Se obtiene a partir de 1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, {2-(l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 110 (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetoxi-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Goma amarilla. EM (El) = 306.2 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2.l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éeter del ácido [2-oxo-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 111 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-metil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.0 ,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI) = 243.2 (MH+) . Se obtiene a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éeter del ácido [ 2- (1-metil-ciclopropil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ej emplo 112 ( ÍS , 8R) -1 , 11 , ll-trimetil-5- (2-trif luormetoxi-f enil ) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2 .1.02 , 7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 348.0 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [ 2 -oxo-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 113 (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-l,ll, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno Sólido crietalino amarillo. EM (ESI) = 325.2 (MH+) . Se obtiene a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 114 (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, -trieno Sólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 283.2 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2.l]heptano-2,3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 115 6, 6-dimetil-3- (2-trifluormetoxi-f.enil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI) = 309.0 (MH+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimeti1-ciclopentano-1, 2-diona, dimetil éeter del ácido [2-oxo-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 116 3- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) 339.0 (MH+) . Se obtiene a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-1, 2-diona, dimetil éster del ácido [2-(l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 117 (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido blanco mate. EM (ESI) = 309.1 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2.1] heptano-2 , 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 118 (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 351.2 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 119 3- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -6,6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina Sólido amarillo. EM (El) = 326.2 <M+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, dimetil éster del ácido [2- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 120 (ÍS, 8R) -5- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Espuma amarilla. EM (ESI) = 309.1 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7 , 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, dimetil éeter del ácido [2- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 121 (ISR, 8RS) -5- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Eepuma amarilla. EM (ESI) = 267.1 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona, dimetil éster del ácido [2- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 122 3- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il ) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Goma amarilla. EM (ESI) = 269.2 (MH+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, éeter del ácido [2- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 123 (ÍS, 8R) -5-ciclobutil-l, 11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 242.2 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido (2-ciclobutil-2-oxo-etil) -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 124 (ISR, 8RS) -5-ciclobutil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (ESI) = 200.2 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2.l]heptano-2, 3-diona, éeter del ácido (2-ciclobutil-2-oxo-etil) -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 125 3- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta{c]piridazina Sólido cristalino amarillo. EM (ESI) = 285.1 <MH+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, éster del ácido [2- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 126 (ÍS, 8R) -5- (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2, 4,6-trieno Sólido amarillo. EM (El) = 282.3 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido [2- (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 127 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno Aceite amarillo. EM {ESI) = 337.0 (MH+) . Se obtiene a partir de la (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido [2- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 128 (ÍS, 8R) -5- (l-bencil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno Aceite amarillo. EM (El) = 413.2 (M+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, éeter del ácido [2- ( l-bencil-5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il) -2 -oxo-etil] -foefonico , hidrazina monohidratada . Ejemplo 129 (ÍS, 8R) -5- (l-bencil-5-metil^lH-pirazol-4-il) -1, 11, 11-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Sólido amorfo de color ligeramente marrón. EM (ESI) = 359.1 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3-diona, éster del ácido [2- (1-bencil- 5-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 130 (ÍS, 8R) -5- (l-bencil-3-metil-lH-pirazol-4-il ) -1,11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2,4, 6-trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 359.1 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3- diona, éster del ácido [ 2- ( l-bencil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -2 -oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 131 (ISR, 8RS) -5 -ciclopropil-6 -metil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 , 4 , 6- trieno Sólido crietalino de color blanco mate. EM (El) = 200.2 (M+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3 -diona, éster del ácido (2-ciclopropil- l-metil-2 -oxo-etil) -fos fónico , hidrazina monohidratada. Ejemplo 132 (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l , 6, 11, 11-tetrametil-3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 242.2 (M+) . Se obtiene a partir de (1S, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]heptano-2 , 3 -diona, éster del ácido (2-ciclopropil-l-metil-2-oxo-etil) -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 133 (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 386.3 (M+) . Se obtiene a partir de ( ÍS , 4R) -1 , 7 , 7- trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3-diona, éster del ácido [2- ( 1- ter-butil-5- fenil-lH-pirazol-4-il ) -2 -oxo-etil ] -fosfonico, hidrazina monohidratada.
Ejemplo 134 (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-bencil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2' 7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno Aceite ligeramente amarillo. EM (El) = 313.2 (M+) . Se obtiene a partir de ( ÍS , 4R) -1 , 7 , 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] heptano-2 , 3-diona, éster del ácido [3- (4-cloro- fenil) -2 -oxo -propil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 135 (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-trifluormetil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-tri ciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4 , 6 -trieno Sólido amarillo. EM (ESI) = 297.1 (MH+) . Se obtiene a partir de (ÍS, 4R) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido [ [2-oxo-2- (1-trif luormetil-ciclopropil) -etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 136 3- (4-f luor-2-trif luormetil-fenil) -6, 6-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta{c]piridazina Aceite ligeramente amarillo. EM (ESI) = 311.0 MH+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, éster del ácido [2- (4-f luor-2-trif luormetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 137 (IR, 8S) -5-ciclopropil-l , 11, 11-trimetil- 3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5 -trieno Aceite incoloro. EM (El) = 228.3 <M+) . Se obtiene a partir de (IR, 4S) -1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, (2-ciclopropil-2-oxo-etil) -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 138 3- (3-fluor-2-trifluormetil-f.enil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina Sólido ligeramente amarillo. EM (El) = 310.2 (M+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-l, 2-diona, éster del ácido [2- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 139 (ISR, 8RS) -5- (2 , 5-dicloro-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Sólido cristalino amarillo. EM (ESI) = 291.0 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido [2- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 140 (ISR, 8RS) -5- (2, 3-dimetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 251.0 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo [2.2. l]heptano-2,3-diona, éster del ácido [2- (2 , 5-dimetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico de dimetilo, hidrazina monohidratada. Ejemplo 141 3- (2, 5-dicloro-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina Sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM (El) 294.2 (MH+) . Se obtiene a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-1, 2-diona, éeter del ácido [2- (2, 5-dicloro-fenil) -2-oxo-etil] -foefonato de dimetilo, hidrazina monohidratada . Ejemplo 142 3- (2, 3-dimetil-fenil) -6, 6-dime i1-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina Sólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (El) = 252.3 (M+) . Se obtiene a partir de 4, 4-dimetil-ciclopentano-1,2-diona, éeter del ácido [2- (2, 5-dimetil-fenil) -2-oxo-etil] -foefonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 143 (ISR, 8RS) -5- (2, 4-dicloro-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Sólido crietalino de color ligeramente amarillo. EM (ESI) = 291.0 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2. l]heptano-2,3-diona, éeter del ácido [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada. Ejemplo 144 (lSR,8RS)-5- (2 , 3-dicloro-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5-trieno Aceite viscoso amarillo. EM (ESI) = 291.0 MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2.l]heptano-2, 3-diona, éster del ácido [2- (2 , 3-dicloro-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 145 (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-dimetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Sólido blanco mate. EM (ESI) = 251.0 (MH+) . Se obtiene a partir de biciclo[2.2. l]heptano-2 , 3-diona, éster del ácido [2- (2, 4-dimetil-fenil) -2-oxo-etil] -fosfonico, hidrazina monohidratada . Ejemplo 146 (IR, 8S) -5-ciclopropil-8, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno Aceite amarillo. EM (ESI) = 229.0 (MH+) . Se obtiene este compuesto como componente minoritario de la obtención del ejemplo 34, como regioisómero correspondiente del ejemplo 34, se aiela y purifica por cromatografía a travée de gel de eílice. Ejemplo 147 (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-8, 11, 11-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 (7) ,3, 5-trieno Aceite amarillo. EM (ESI) = 229.1 (MH+) . Se obtiene eete compueeto como componente minoritario de la obtención del ejemplo 137, como regioieómero correepondiente del ejemplo 137, ee aíela y purifica por cromatografía a travée de gel de sílice. Ejemplo A Puede utilizarse de una manera de por sí conocida un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente: por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilceluloea 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizaree de una manera de por eí conocida un compueeto de la fórmula I como ingrediente activo para la fabricación de cápeulae de la compoeición eiguiente: por cápeula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactoea 95.0 mg talco 4.5 mg eetearato magnéeico 0.5 mg 220.0 mg Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la preeente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVIETOICM-IOS-aEg Habiéndoee descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestoe de la fórmula caracterizadoe porque R1 ee cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; Rz ee cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; o R1 y R2 junto con loe átomos de carbono Ca y Cb a loe que están unidos forman
  2. R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o trifluormetilo; R4 es bencilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, adamantilo, arilo o heterociclilo, en los que bencilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por suetituyentee elegidoe con independencia entre eí entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi, bencilo, fenilo y fenilo suetituido de una a tree veces por euetituyentes elegidos con independencia entre sí entre alquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y trifluormetilo; R5 ee hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; y salee y éeteree farmacéuticamente aceptablee de loe mismos; con la condición de que se excluya la 3- (2-furanil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-5-metil-quinolina y de que en el caso de que R4 sea fenilo sin sustituir, por lo menos uno de R5, R6 y R7 no sea hidrógeno ni metilo. 2. Los compuestoe de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadoe porque R4 ee cicloalquilo, arilcicloalquilo, adamantilo, arilo o heterociclilo, en donde arilcicloalquilo, arilo y heterociclilo eetán opcionalmente euetituidoe con uno a tree eustituyentes seleccionados independíeteente de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, fenilo y fenilo sustituido oon uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, halógeno y trifluormetilo.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
  4. 4. Los compuestoe de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizadoe porque R3 ee metilo.
  5. 5. Loe compueetos de conformidad una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 es bencilo, cicloalquilo, fenilcicloalquilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo o tiazolilo, en donde bencilo, cicloalquilo, fenilcicloalquilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente suetituidoe con uno a tree euetituyentee seleccionadoe independietemente de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluormetilo, trif luormetoxi , bencilo, fenilo y fenilo eustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independietemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo .
  6. 6. Los compuestoe de conformidad con una cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R4 es bencilo, ciclopropilo, metil-ciclopropilo, ciclobutilo, fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, adamantilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo o tiazolilo, en donde bencilo, ciclopropilo, fenilciclopropilo, fenilciclobutilo, fenilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente suetituidoe con uno a tree eustituyentes eeleccionadoe independietemente de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, trifluormetilo, trifluormetoxi , bencilo, fenilo y fenilo sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados independietemente de alquilo, halógeno y trifluormetilo.
  7. 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2 es ciclopropilo.
  8. 8. Los compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 7, caracterizadoe porque R1 ee ciclopropilo.
  9. 9. Loe compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y C a los que están unidos forman
  10. 10. Los coppues os de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 y 9, caracterizados porque R1 y R2 junto con los átomos de carbono C3 y & a los que están unidos forman
  11. 11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 9, caracterizados porque R1 y R2 junto con los átomos de carbono C3 y & a los que están unidos forman
  12. H 12. Los compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 6 y 9, caracterizadoe porque R5 , R6 y R7 eon hidrógeno.
  13. 13. Loe compueetoe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque son seleccionados de: (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 5-metil - 1 - fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.O2,7] undeca- 2(7) , 3 , 5- trieno; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 2- trifluormetil- fenil ) - 3,4-diazatriciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5 -trieno ; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1- fenil -5 -trifluorme il-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2' 7 ] undeca- 2(7) , 3 , 5- rieno ; (ÍS, 8R) -5-adamantan-l-il-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (lS,8R)-5-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-l,ll,ll-trimetil- 3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (IR, 8S) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5-fenil-3, 4-diaza-triciclo{6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5-fenil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trifluormetil-fenil) -3,4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (IR, 8S) -1 , 11 , ll-trimetil-5- (4-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (4-f luor-f enil) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] 1, 11, ll-trimetil-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4 , 6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (IR, 8S) -1,11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4,6-trieno; (IR, 8S) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] 1, 11, 11- trimetil-3, 4-diaza- triciclo {6.2.1. O2'7] undeca-2, ,6-trieno; (IR, 8S) -1, 11, ll-trimetil-5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) - 3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2, 4-difluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02, 7] undeca-2 , 4 , 6- trieno ; (ÍS, 8R) -5- (2-fluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4,6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2, 5-difluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) - 3 , 4-diazatriciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-lH-indol-3-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno; (lS,8R)-5-[l- (4 -cloro- fenil) -ciclopropil] -1,11,11-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2' 7 ] undeca-2 ,4,6-trieno ; (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil ]-l, 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 3-adamantan-1-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3-(l-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3- (2-trifluormetil-fenil ) -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3-[l- (4-cloro-fenil)-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3-[l- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] - 1,11, 11-trimetil-3, 4-diazatriciclo [ 6.2.1. O2, 7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 3, 4-diciclopropil-6-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -piridazina; 3 , 4-diciclopropil-6- (2-trifluormetil-fenil) -piridazina; 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina; 6- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -3 , 4-diciclopropil-piridazina; (ISR, 8RS) -5- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; 3- (2-trif luormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil- 3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-difluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo- [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-fluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 3- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6,7,8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5, 6,7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3- (2-fluor-fenil) -5, 6, 7 ,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c] piridazina; (lS,8R)-5- (5-metoxi-2-trif luormetil-fenil) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [ 6.2.1. O2,7] undeca-2 ,4,6-trieno; 3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; (lS,8R)-5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil)-l,ll,ll-trimetil- 3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 3- (2, 5-difluor-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3-[l- (4-fluor-fenil ) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3- (2,4-difluor-fenil)-6,7, 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina,• 3- (2-fluor-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ÍS, 8R) -1,11, ll-trimetil-5- (3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il ) - 3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 3- [1- (4 -cloro- fenil) -ciclopropil] -5,6,7,8,9, 10 -hexahidro-cicloocta [c] pir idaz ina; (lS,8R)-5-(5-butoxi-l-metil-lH-pirazol-4-il)-l, 11,11-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 ,4,6-trieno ; 3- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5, 6, 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3 , 4-diciclopropil-6- (l-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -piridazina; 3- ( 4- fluor-2- trif luormetil- fenil) -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-ciclohepta [c]piridazina; y 3- (1-metil- 5- ri fluormetil-lH-pirazol-4-il) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c] piridazina.
  14. 14. Coppuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque son elegidos entre: 3- [1- (4-f luor-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5-ciclopropil-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca- 2,4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4-f luor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno ; 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4-fluor-5-metoxi-fenil) -1, 11 , 11-trimetil- 3, 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (2-cloro-4, 5-difluor-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; 3-ciclopropil-5, 6,7,8,9, 10-hexahidro-ciclooctatc]piridazina; 3- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4-fluor-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ISR, 8RS) -5- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; ( ISR, 8RS) -5- (2-cloro-4, 5-difluor-fenil ) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2 ( 7 ) , 3 , 5- trieno ; 3- ( 1-fenil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -5, 6,7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; (1S,8R) -1,11, ll-trimetil-5- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; 3- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -5, 6,7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (2-metoxi-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (ISR, 8RS) - 5-o-toli 1-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02'7] undeca-2, 4,6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (2-metoxi-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (lS,8R)-l,ll,ll-trimetil-5-o-tolil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3- (2-metoxi-fenil) -5,6,7, 8 , 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3- (2-metoxi-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3-o-tolil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3- (4-cloro-2-metil-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3-(4-cloro-2-metil-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; (1S,8R) -1,11, ll-trimetil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-2-metil-fenil) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno; 3- (1-metil-ciclcprcpil) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-ciclooctalc]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-metil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2, 7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno; 6, 6-dimetil-3- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -6, 7-dihidro- 5H-ciclopenta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (5-fluor-2-metoxi-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 6, 6-dimetil-3- (2-trifluormetil-fenil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-metil-fenil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 3- (2-cloro-fenil) -6,6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c] piridazina; 3- (2, 4-difluor-fenil ) -6, 6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) - 1,11, ll-trimetil-3 , 4 -diaza- triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 ,4,6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetoxi-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- (1-metil-ciclopropil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (2-trif luormetoxi-f enil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6- trieno; (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ISR, 8RS) -5- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 6,6-dimetil-3- (2-trifluormetoxi-fenil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; 3- (1-ter-butil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina,• (lSR,8RS)-5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S,8R) -5- (l-ter-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-il) -1,11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,71undeca-2 , 4, 6 -trieno; 3- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c] piridazina; (ÍS, 8R) -5- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -1 , 11 , ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6- trieno; 3- (5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina,- (ÍS, 8R) -5-ciclobutil-l, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; (ISR, 8RS) -5-ciclobutil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; 3- (l-ter-butil-5-metil-lH-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (1, 3 -dimetil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trieno; (ÍS, 8R) -5- (l-bencil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6-trieno; (lS,8R)-5- (l-bencil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-l,ll,ll-trimetil-3, 4 -diaza- triciclo [6.2.1.0 ,7]undeca-2 , 4, 6- trieno; (lS,8R)-5- (l-bencil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-l,ll,ll-trimetil- 3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6 -trieno ; (ISR, 8RS) -5-ciclopropil-6-metil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (lS,8R)-5-ciclopropil-l,6,ll,ll-tetrametil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (l-ter-butil-5-f enil-lH-pirazol-4-il) -l,ll,ll-trimetil-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca- 2,4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (4-cloro-bencil) -1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2,7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -1 , 11, ll-trimetil-5- (1-trifluormetil-ciclopropil) -3 , -diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 6-dimeti1-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; (IR, 8S) -5-ciclopropil-1, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (2, 5-dicloro-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2 , 3-dimetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno; 3- (2, 5-dicloro-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; 3- (2, 3-dimetil-fenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (2, 4-dicloro-f enil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno; (ISR, 8RS) -5- (2, 3 -dicloro- fenil) -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2'7] undeca-2 (7 ) , 3 , 5- trieno; (ISR, 8RS) -5- (2 , 4-dimetil-f enil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno; (IR, 8S) -5-ciclopropil-8, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) ,3,5-trieno y (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-8, 11, ll-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno.
  15. 15. Loe compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque son eeleccionadoe de: (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 5-me il-l- f enil-lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2(7) , 3 , 5-trieno; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 2 -trif luormetil-fenil ) -3,4-diazatriciclo[6.2.1. O2' 7 ] undeca-2 (7) , 3 , 5 -trieno ; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1 - fenil - 5- tri f luormetil -lH-pirazol-4-il)-3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2(7) , 3 , 5-trieno; (1S,8R) -1,11, ll-trimetil-5- f enil-3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1.02'7]undeca-2 , 4, 6 -trieno; (ÍS, 8R) -5- [1- (4-cloro-fenil) -5-trif luormetil-lH-pirazol-4-il] -1, 11, 11- trimetil-3, 4-diaza- triciclo í 6.2.1. O2,7] undeca-2, 4,6-trieno ; (ÍS, 8R) -5- (2 -cloro- fenil) -1,11, 11- trimetil-3 , 4 -diaza -triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5- (2-f luor-fenil) -1,11, ll-trimetil-3 , 4 -di aza -triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 , 4 , 6 -trieno ; (1S,8R)-1,11, ll-trimetil-5- ( 1-f enil-5-propil-lH-pirazol-4-il) -3 , 4-diazatriciclo[6.2.1. O2'7] undeca-2 (7) , 3 , 5-trieno; (lS,8R)-5-[l- (4 -cloro- fenil) -ciclopropil] -1, 11 , ll-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7] undeca-2 ,4,6-trieno ; (lS,8R)-5-[l- (4 -cloro- fenil) -ciclobutil] -1,11,11-trimetil-3 ,4-diaza-triciclo[6.2.1. O2, 7 ] undeca-2 ,4,6-trieno; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropil] -5, 6, 7, 8- te rahidroquinolina ; 3- [1- (4-cloro-fenil) -ciclobutil] -5,6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3- (2-trifluormetil-fenil ) -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; 3-[l- (4-cloro-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; 3- (5-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6,7, 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta{c]piridazina; (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5- trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-trifluormetil-fenil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; 3- (2-trif luormetil-fenil ) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; 3- (3-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- [1- (4-fluor-fenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -3 , 4-diaza-triciclo [6.2.1. O2, 7] undeca-2 , 4 , 6-trieno; (ISR, 8RS) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -3,4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -5,6,7, 8, 9 , 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ÍS, 8R) -5- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -1, 11, 11-trimetil- 3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina; y 3-(l-metil-5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridazina.
  16. 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque son seleccionadoe de: (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2(7) ,3,5-trieno; (ISR, 8RS) -5- (2-trif luormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2 (7) , 3 , 5- trieno; 3- (2-trifluormeti1-fenil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [c]piridazina; (ISR, 8RS) -5- (5-cloro-2-trifluormetil-fenil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) , 3, 5- trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-metil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 ,7]undeca-2 , 4, 6 -trieno ; (ÍS, 8R) -5-ciclopropil-l, 6, 11, 11-tetrametil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4, 6-trieno; (ÍS, 8R) -1, 11, ll-trimetil-5- (1-trifluormetil-ciclopropil) -3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3- (4-fluor-2-trifluormetil-fenil ) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina y (IR, 8S) -5-ciclopropil-l, 11, ll-trimetil-3 , 4-diaza-triciclo[6.2.1.02,7]undeca-2 (7) ,3, 5-trieno.
  17. 17. Un proceso para la obtención de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 caracterizado porque consiete en la reacción de un compuesto de la fórmula con hidrazina; en donde R a R tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  18. 18. Los compuestoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 16, caracterizadoe prque son para el uso como suetanciae terapéuticamente activae.
  19. 19. Los compueetoe de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 16, caracterizadoe porque son para la preparación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades causadae por traetornoe aeociadoe con la enzima llbeta-hidroxiésteroide-deehidrogenasa-1.
  20. 20. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un excipiente terapéuticamente inerte.
  21. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes, la obesidad, loe traetornoe de ingeetión de comida, la dielipidemia y la hiperteneión .
  22. 22. El ueo de un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de medicamentos destinadoe al tratamiento y profilaxie de la diabetee de tipo II .
  23. 23. Un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 16, caracterizado porque se obtiene de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 17.
  24. 24. Un método para el tratamiento y profilaxie de ladiabetee, la obesidad, los trastornos de ingestión de comida, la dislipidemia y la hipertensión, caracterizado porque consiete en adminietrar una cantidad eficaz de un compueeto de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 16.
  25. 25. Un método para el tratamiento y profilaxie de la diabetee de tipo II, caracterizado porque coneiete en adminietrar una cantidad eficaz de un compueeto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16.
MX2007016352A 2005-07-05 2006-06-26 Derivados de piridazina. MX2007016352A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05106098 2005-07-05
PCT/EP2006/063533 WO2007003521A2 (en) 2005-07-05 2006-06-26 Pyridazine derivatives as 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007016352A true MX2007016352A (es) 2008-03-05

Family

ID=36781523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007016352A MX2007016352A (es) 2005-07-05 2006-06-26 Derivados de piridazina.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7678795B2 (es)
EP (1) EP1904455B1 (es)
JP (1) JP4787321B2 (es)
KR (1) KR100979582B1 (es)
CN (1) CN101528713B (es)
AR (1) AR054814A1 (es)
AT (1) ATE520670T1 (es)
AU (1) AU2006265201C1 (es)
BR (1) BRPI0613565A2 (es)
CA (1) CA2612740C (es)
CL (1) CL2009001936A1 (es)
CR (1) CR9587A (es)
CY (1) CY1112401T1 (es)
DK (1) DK1904455T3 (es)
EC (1) ECSP088082A (es)
ES (1) ES2370039T3 (es)
HR (1) HRP20110808T1 (es)
IL (1) IL188182A (es)
MA (1) MA29909B1 (es)
MX (1) MX2007016352A (es)
MY (1) MY144209A (es)
NO (1) NO20076431L (es)
NZ (1) NZ564260A (es)
PL (1) PL1904455T3 (es)
PT (1) PT1904455E (es)
RS (1) RS51994B (es)
RU (1) RU2401832C2 (es)
SI (1) SI1904455T1 (es)
TW (1) TWI323258B (es)
UA (1) UA94052C2 (es)
WO (1) WO2007003521A2 (es)
ZA (1) ZA200710972B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834178B2 (en) 2006-03-01 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US8501940B2 (en) * 2008-07-15 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydrocinnoline derivatives
US20100022572A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
TW201010975A (en) 2008-08-29 2010-03-16 Kowa Co 1-adamantylazetidin-2-one derivatives and drugs containing same
US8252781B2 (en) 2008-10-29 2012-08-28 Kowa Company, Ltd. 1,2-diazetidin-3-one derivatives and drugs containing same
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100267706A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9556166B2 (en) * 2011-05-12 2017-01-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015067575A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases
WO2016177760A1 (en) * 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRIDAZINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2018083105A1 (en) * 2016-11-01 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine derivatives as rorc modulators
KR102780960B1 (ko) * 2021-10-19 2025-03-12 조선대학교산학협력단 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL149493A0 (en) * 1999-11-10 2002-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
TWI314455B (en) * 2002-12-10 2009-09-11 Nippon Kayaku Kk 3-phenyl-cinnoline derivatives and anti-tumor agent containing the same
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ES2338656T3 (es) * 2003-04-11 2010-05-11 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmaceutico de 1,2,4-triazoles fusionados.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1904455E (pt) 2011-10-04
AU2006265201C1 (en) 2010-12-09
MA29909B1 (fr) 2008-11-03
RU2401832C2 (ru) 2010-10-20
UA94052C2 (uk) 2011-04-11
KR20080019272A (ko) 2008-03-03
HRP20110808T1 (hr) 2011-12-31
JP2009500370A (ja) 2009-01-08
CN101528713A (zh) 2009-09-09
US7678795B2 (en) 2010-03-16
CA2612740A1 (en) 2007-01-11
PL1904455T3 (pl) 2012-01-31
IL188182A0 (en) 2008-03-20
RS51994B (sr) 2012-04-30
CL2009001936A1 (es) 2010-02-19
EP1904455A2 (en) 2008-04-02
ECSP088082A (es) 2008-02-20
HK1134087A1 (en) 2010-04-16
IL188182A (en) 2011-10-31
AU2006265201B2 (en) 2010-07-15
CY1112401T1 (el) 2015-12-09
TW200738241A (en) 2007-10-16
NZ564260A (en) 2010-12-24
NO20076431L (no) 2008-04-01
WO2007003521A2 (en) 2007-01-11
AU2006265201A1 (en) 2007-01-11
AR054814A1 (es) 2007-07-18
WO2007003521A3 (en) 2009-02-05
SI1904455T1 (sl) 2011-11-30
DK1904455T3 (da) 2011-09-12
RU2008103483A (ru) 2009-08-10
TWI323258B (en) 2010-04-11
MY144209A (en) 2011-08-15
ATE520670T1 (de) 2011-09-15
ZA200710972B (en) 2008-10-29
JP4787321B2 (ja) 2011-10-05
CR9587A (es) 2008-01-25
EP1904455B1 (en) 2011-08-17
KR100979582B1 (ko) 2010-09-01
CA2612740C (en) 2011-07-26
BRPI0613565A2 (pt) 2011-01-18
US20070010519A1 (en) 2007-01-11
CN101528713B (zh) 2013-05-22
ES2370039T3 (es) 2011-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007016352A (es) Derivados de piridazina.
ES2391583T3 (es) Derivados de alquil-piridazina como inhibidores de 11 betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1(11B-HSD 1)
RU2541533C2 (ru) Производные тетрагидроциннолина
HK1134087B (en) Pyridazine derivatives as 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration