BRPI0612305A2 - moduladores de receptor de progesterona não-esteroidal - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA NãO-ESTEROIDAL. Esta invenção refere-se a moduladores de receptor de progesterona não-este roidais de fórmula geral 1. Um processo para sua produção, o uso de moduladores de receptor de progesterona para a produção de agentes farmacêuticos bem como composições farmacêuticas que contêm estes compostos. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para terapia e profilaxia de doenças ginecológicas, tais como endometriose, leio-miomas do útero, sangramento disfuncional e dismenorréia, bem como para a terapia e profilaxia de tumores dependentes de hormónio e para uso para controle da natalidade feminina, bem como para terapia de substituição de hormónio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA NÃO-ESTEROIDAL".

Esta invenção refere-se a moduladores de receptor de progesterona não-esteroidais, um processo para sua produção, o uso de moduladores de re-ceptor de progesterona para a produção de agentes farmacêuticos bem co-mo composições farmacêuticas que contêm estess compostos.

O hormônio esteróide progesterona regula o processo reproduti-vo no organismo feminino de um modo decisivo. Durante o ciclo e em gravi-dez, a progesterona é secretada em grandes quantidades do ovário ou aplacenta. Por interação com estrogênios, a progesterona produz mudançascíclicas da membrana mucosa uterina (endométrio) no ciclo menstrual. Soba influência de níveis de progesterona elevados após ovulação, a membranamucosa uterina é convertida em um estado que permite a nidação de umembrião (blastócito). Em gravidez, a progesterona controla o relaxamento domiométrio e retém a função do tecido decidual.

Além disso, sabe-se que a progesterona inibe a proliferação en-dometrial pela supressão da mitose mediada por estrogênio no tecido doútero (K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp1 W. Elger,Steroids 65, 2000, 741-751).

Um importante papel da progesterona e os receptores de pro-gesterona é também conhecido em processos patofisiológicos. Os recepto-res de progesterona são detectados em focos de endometriose, porém tam-bém em tumores do útero, da mama e do CNS. Além disso, sabe-se queIeiomiomas do útero desenvolvem-se de uma maneira dependente de pro-gesterona.

As ações de progesterona nos tecidos de órgãos genitais e emoutros tecidos são realizados por interações com receptores de progestero-na, que são responsáveis pelos efeitos celulares.

Moduladores de receptor de progesterona são ou agonistas pu-ros ou inibem parcialmente ou completamente a ação de progesterona. Con-seqüentemente, substâncias são definidas como agonistas puros, agonistasparciais (SPRMS) e antagonistas puros.De acordo com a capacidade dos moduladores de receptor deprogesterona influenciarem a ação do receptor de progesterona, estes com-postos têm um considerável potencial como agentes terapêuticos para indi-cações ginecológicas e oncológicas bem como para obstétricas e controlede natalidade.

Os antagonistas de receptor de progesterona puros inibem com-pletamente a ação de progesterona no receptor de progesterona. Eles têmpropriedades antiovulatórias bem como a capacidade de inibir os efeitos doestrogênio no endométrio até total atrofia. Eles são portanto especialmenteadequados para intermediar no processo reprodutivo feminino, por exemplo,em pós-ovulação, para prevenir nidação; em gravidez, para aumentar a rea-tividade útero às prostaglandinas ou oxitocina ou para assegurar a aberturae amaciamento ("maturação") do cérvix bem como para tornar o miométrioaltamente preparado para dores do parto.

Em focos de endometriose ou em tecido de tumor, que é(são)equipado(s) com receptores de progesterona, uma influência vantajosa doprocesso de doença é esperada após aplicação de receptor de progesteronapuro. Vantagens especiais para influenciar condições patológicas, tal comoendometriose ou Ieiomiomas de útero, podem então ser dadas se em adiçãouma inibição da ovulação pode ser obtida pelos antagonistas de receptor deprogesterona. Quando a ovulação é inibida, uma porção da produção de hor-mônio ovariano e desse modo o efeito estimulador que é devido a esta por-ção são também devido ao tecido fatologicamente alterado.

Um grande número de análogos com graus variáveis de ativida-de antagonística de receptor de progesterona seguiu o primeiro antagonistade receptor de progesterona descrito RU 486 (também mifepristona). En-quanto RU 486, em adição à ção antagonística de receptor de progesterona,também mostra uma ação antiglicocorticóide, compostos sintetizados poste-riormente são distingüidos primariamente por uma ação mais seletiva do queantagonista de receptor de progesteronas.

A partir da literatura, além dos compostos esteroidais tais comoonapristona ou lilopristona, que são distingüidos da ação antagonística dereceptor de progesterona para a ação antiglicorticoides com relação a RU486 por uma melhor dissociação de ação, várias estruturas não esteroidais,cuja ação antagonística sobre o receptor de progesterona é examinada, sãotambém conhecidos [veja, por exemplo, S. A. Leonhardt e D. P. Edwards,Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) e R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wro-bel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reprodutoive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)]. Compostos previamente conhecidos, entretanto, têm atividadeantagonística apenas moderadamente em comparação às estruturas este-roidais conhecidas. Os compostos não esteroidais eficazes são descritoscomo tendo atividades in vitro de 10% da atividade de RU 486.

A atividade antiglicocorticoide é desvantajosa para uma aplica-ção terapêutica em que a inibição do receptor de progesterona é um foco deterapia primária. Uma atividade antiglicocorticoide causa efeitos colateraisindesejados no caso de dosagens terapeuticamente necessárias. Isto podeprevenir a aplicação de uma dose terapeuticamente útil ou induzir à termina-ção do tratamento.

A redução parcial ou completa das propriedades antiglicocorti-coides é portanto, um importante requisito para a terapia com antagonista dereceptor de progesterona, em particular para aquelas indicações que reque-rem um tratamento que demora semanas ou meses.

Ao contrário dos antagonistas puros, os agonistas de receptor deprogesterona parciais (SPRMs) mostram uma propriedade agonística resi-dual, que pode ser fortemente pronunciada em diferentes graus. Isto induzao fato de que estas substâncias mostram ações agonísticas potenciais doreceptor de progesterona em sistemas de órgão específico (D. DeManno, W.Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Ch-walisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032). Uma tal ação dissociada e específicado órgão pode ser de uso terapêutico para as indicações descritas.

É portanto o objetivo desta invenção formar moduladores adicio-nais disponíveis de receptor de progesterona não-esteroidais. Estes com-postos devem ter uma ação antiglicocorticoide reduzida e são portanto ade-quados para a terapia e profilaxia de doenças ginecológicas tais como en-dometriose, Ieiomiomas do útero, sangramento disfuncional e dismenorréia.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção devem ser adequadospara a terapia e profilaxia de tumores dependentes de hormônio, por exem-plo, cânceres de mama, endometrial, ovariano e próstata. Além disso, oscompostos devem ser adequados para uso em controle de nascimento emfêmeas e para terapia de substituição de hormônio feminino.

O objetivo é alcançado de acordo com esta invenção pela prepa-ração de compostos não-esteroidais compostos de fórmula geral I

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em que

R1 e R21 independentemente um do outro, significam um átomode hidrogênio, um grupo de CrC5-alquila linear ou não-linear, ramificado ounão ramificado, também juntamente com o átomo de C da cadeia formandoum anel com um total de 3 a 7 membros,

R3 significa um radical O= C-Ra, pelo qual

Ra significa um hidrogênio ou uma CrC8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, ou heterocicloalquila que op-cionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, com K1 ou uma arila ou heteroarila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,com L,

K é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro, -C(O)Rb, CO2Rb,-O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd,

ou -C=NORb -NRcRd ou um C3-Ci0-cicloalquila que opcionalmen-te é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferente-mente, com M, heterocicloalquila, ou arila ou heteroarila que opcionalmenteé substituída em um ou mais lugares com L,

L significa CrC8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, CrCe-perfluoroalquila, CrC6-perfluoroalcóxi, CrC6-alcóxi-Ci-C6-alcóxi, (CH2)p-C3-Cio-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)pCN1 (CH2)faI1 (CH2)pNO2,(CH2)p-C6-C12^riIa, (CH2)p-heteroarila, -(CH2)pPO3(Rb)2,-(CH2)pNRcRd1 -(CH2)pNReCORb1-(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb,-(CH2)pNReS(O)2Rb1 -(CH2)pNReCONRcRd1-(CH2)pNReCOORb1 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd1-(CH2)pNReCSNRcRd1 -(CH2)pNReS(O)NRcRd,-(CH2)pNReS(O)2NRcRd1-(CH2)pCORb,-(CH2)pCSRb1 -(CH2)pS(O)Rb,-(CH2)pS(O)(NH)Rb1 -(CH2)pS(O)2Rb,-(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb1-(CH2)pCO2Rb, -(CH2)pCONRcRd,-(CH2)pCSNRcRd1 -(CH2)pORb1 -(CH2)pSRb1-(CH2)pCRb(OH)-Re, -(CH2)p-C=NORb1-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-ou -(CH2)n+2-, pelo qual η = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio e/ou átomos decarbono terminais são ligados a átomos de carbono de anel diretamente ad-jacentes,

M significa CrC6-alquila ou um grupo -CORb, CO2Rb, -O-Rb,ou -NRcRd, pelo qual

Rb significa um hidrogênio ou um C-i-C6-alquila, C2-C8-alque-nila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, C6-Ci2-arila ou Ci-C3-perfluoroal-quila, e

Rc e Rd, independentemente um do outro, significam um grupohidrogênio, CrC6-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila,C6-Ci2-arila, C(O)RbOu um hidróxi, pelo qual se

Rc for um grupo hidróxi, Rd pode ser apenas um hidrogênio,uma C1-C6-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila ou C6-C12-aril e vice versa, e

Re significa a hidrogênio, CrC6-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila ou C6-Ci2-arila, eρ pode ser um número de 0- 6,

ou

R3 é um radical C = C-R9Rh1 pelo qual

R9 e Rh1 independentemente um do outro, são um hidrogênio ouum C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila ou C2-C e-alquinila que opcionalmente ésubstituída em um

ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, com X, em que

X é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro, -C(O)Rb, CO2Rb,-O-Rb, -C(O)-NRcRd, -NRcRd com os significados jáfurther mentioned above para Rb, Rc e Rd, e

R4a e R4b, independentemente um do outro, significam um átomode hidrogênio, uma C^C^alquila,

uma C2-C4-alquenila ou juntamente como átomo de carbono deanel formando um anel de 3 a 6 membros,

A significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico, carbo-cíclico ou heterocíclico, que opcionalmente pode ser substituído em um oumais lugares com Ci-C8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, CrC6-perfluoroalquila, Ci-C6-perfluoroalcóxi, Ci-C6-alcóxi-Ci-C6-alquila, C1-C6-alcóxi-Ci-C6-alcóxi, (CH2)p-C3-Cio-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila,(CH2)pCN, (CH2)faI, (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-C12-arila, (CH2)p-heteroarila,-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd, -(CH2)pNReCORb1 -(CH2)pNReCSRb,-(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd, -(CH2)pNReCSNRcRd,-(CH2)pNReS(O)NR0Rd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd, -(CH2)pCORb1-(CH2)pCSRb, -(CH2)p S(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb,-(CH2)pS(O)2Rb, -(CH2)pS(O)2NRcRd, -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb,-(CH2)pCONRcRd, -(CH2)pCSNRcRd, -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb,-(CH2)pCRb(OH)-Rd, -(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-,-O-CH=CH- ou

-(CH2)n+2-, pelo qual η = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio e/ou átomos decarbono terminais são ligados a átomos de carbono de anel diretamente ad-jacentes, ouA significa um radical -CO2Rb, C(O)NRcRd1 CORb, ou

A significa um grupo alquenila -CR5 = CR6 R7 , pelo qual

R5 R6 e R7 são iguais ou diferentes, independentemente umdo outro, significam átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, radicaisarila ou um grupo C1-C5-alquila não substituído ou parcialmente ou comple-tamente fluorado, ou

A significa um grupo alquinila -C=CR5, com o significado cita-do acima para R5 , e

B significa um grupo carbonila ou um grupo CH2bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção po-dem estar presente como diferentes estereoisômeros por causa da presençade centros de assimetria. Ambos os racematos e os estereoisômeros sepa-radamente presentes são parte do objeto desta invenção.

Além disso, esta invenção compreende os novos compostoscomo ingredientes ativos farmacêuticos, sua produção, sua aplicação tera-pêutica e formas de dispensamento farmacêutico que contém as novassubstâncias.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para a produçãode um agente farmacêutico, especialmente para o tratamento e profilaxia dedoenças ginecológicas, tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, san-gramento disfuncional e dismenorréia. Além disso, os compostos de acordocom a invenção podem ser usados para o tratamento e profilaxia de tumoresdependentes de hormônio, tais como, por exemplo, para cânceres de mama,próstata e cânceres endometriais.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para uso para con-trole de natalidade feminina ou para terapia de substituição de hormônio fe-minino.

Um processo para a produção dos compostos de fórmula geral(I), além disso, é também um objetivo desta invenção. O substituinte R3 éintroduzido em um grupo ceto por adição seletiva de compostos organome-tálicos tal como lítioalquinileno ou haloalquileno de magnésio. Isto resulta, oudiretamente ou após implementação de modificações adicionais, nos com-postos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção.

A produção dos compostos de acordo com a invenção é realiza-da por adição seletiva de compostos organometálicos às cetoamidas, queforam descritas, por exemplo, em especificações abertas ao público WO200375915 e WO 9854159. Os compostos organometálicos podem ser, porexemplo, compostos de lítioalquinila ou compostos de haloalquinila e mag-nésio. Os últimos são produzidos, por exemplo, por reação das alquinas cor-respondentes com compostos butillítio ou Grignard. Analogamente a isto, oscompostos de alquenila organometálicos correspondentes potem tambémser produzidos. A reatividade do grupo ceto em comparação ao amidocarbo-nila ou ao ftaleto é neste caso significantemente maior, tal que com seleçãoadequada das condições de reação, uma adição seleltiva é obtida. Comouma alternativa, os radicais alquinila ou alquenila que podem ser introduzi-dos como R3 podem também ser ainda modificados posteriormente. Paraestas modificações, reações que tornaram-se conhecidas por alguém versa-do na técnica, tal como oxidação, redução, substituição, alquilação, ou rea-ção catalizada por paládio são adequadas. Opcionalmente presentes osgrupos protetores presentes estão clivados em um tempo adequado.

Os compostos não esteroidais de fórmula geral I de acordo coma invenção têm um ação fortemente antagonística ou fortemente parcialmen-te agonística sobre o receptor de progesterona receptor. Eles exibem umaforte dissociação de ação com respeito à sua intensidade de ligação sobre oreceptor de progesterona e sobre o receptor de glicocorticóide. Enquantoantagonista de receptor de progesteronas, tal como Mifepristona (RU 486),além da afinidade de ligação elevada desejada para o receptor de progeste-rona igualmente mostra uma afinidade elevada para o receptor de glicocorti-cóide, os compostos de acordo com a invenção são distingüidos por umaligação de receptor de glicocorticóide muito baixa com receptor elevado deafinidade de progesterona simultaneamente presente.

Os substituintes dos compostos de fórmula geral I de acordocom a invenção que são definidos como grupos podem ter os significadosabaixo em cada caso:

Grupos C1-C5-, C1-C6- ou CrC8-alquila são definidos como radi-cais alquila ramificados ou não ramificados lineares ou não lineares. Nestecaso, por exemplo, este é um grupo metila, etila, n-propila, iso-propila, n-,iso-, terc-butila, um n-pentila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, hexila, heptilaou octila.

Em termos de Ra, neste caso, o grupo metila, etila, n-propila oun-butila bem como um grupo n-pentila é preferido.

Em termos de R1 e R2, metila ou etila é preferido.

De acordo com a invenção, um hidrogênio é preferido para R4a e R4b.

Alquenila é definida como radicais de alquenila ramificados ounão ramificados, lineares ou não lineares. Em termos de a invenção, umgrupo C2-C8^lquenila é definido, por exemplo, como segue: vinila, alila, 3-buten-1-il- ou 2,3-dimetil-2-propenila. Se aromático o composto A é substitu-ído com um radical C2-C8-alquenila, este é preferivelmente um grupo vinila.

Alquinila é definida como radicais de alquinila lineares ou nãolineares, ramificados ou não ramificados. Por exemplo, um grupo etinila,propinila, butinila, pentinila, hexinila ou octinila, porém preferivelmente umgrupo etinila ou propinila, deve significar um radical C2-C8-Alquinila.

Para C3-Cio-cicloalquila, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano,ciclopentano e cicloexano podem ser mencionados. Ciclopropila, ciclopentilae cicloexila são preferidos.

Em termos de Ra, K ou L, heterocicloalquila é definida como ra-dicais heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Exemplos de heterocicloalquilasão morfolina, tetraidrofurano, pirano, piperazina, piperidina, pirrolidina, oxi-rano, oxetano, aziridina, dioxolano e dioxario. Neste caso, a posição do hete-roátomo em relação ao ponto de ligação pode ser qualquer posição quimi-camente possível.

Por exemplo, metoximetóxi, etoximetóxi ou 2-metoxietóxi podesignificar um grupo Ci-C6-alcoxil -Ci-C6-alcóxi.

Em termos da invenção, um radical ORb é um grupo hidróxi, me-tóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-, iso-, ou terc-butóxi, ou um grupo n-pentóxi, 2,2-dimetilpropóxi ou 3-metilbutóxi. Hidróxi, metóxi e etóxi sãos pre-feridos.

Para um grupo CrC5-alquila parcialmente ou completamentefluorado, os grupos de alquila perfluorinados que aparecem acima são con-siderados. Por último, primariamente o grupo trifluorometila ou o grupo pen-tafluoroetila bem como grupos alquila parcialmente fluorados, por exemplo ogrupo 5,5,4,4-pentafluoropentila ou o grupo 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentila,são preferidos.

Um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo pode significar um áto-mo de halogênio.

Preferido aqui é o flúor, cloro ou bromo.

Se R1 e R2 juntamente com o átomo de C da cadeia formam umanel de 3 a 7 membros, isto é, por exemplo, um anel ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila. O anel de ciclopropila bem como o anel de ciclo-pentila são preferidos.

O anel A carbocílico monocíclico ou bicíclico, que pode ser subs-tituído em diversos locais, é um radical arila carbocíclico ou heterocíclico.

No primeiro caso, isto é, por exemplo, um radical fenila ou nafti-la, preferivelmente um radical fenila.

Como um radical heterocíclico, por exemplo, um radical hetero-cíclico monocíclico, por exemplo, um radical tienila, furila, piranila, pirrolila,imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxa-zolila, furazanila, pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, tiazolinila, triazolila, outetrazolila, e especificamente todos os isômeros possíveis com relação àsposições dos heteroátomos, podem ser usados.

Em termos de R31 um radical arila é um radical de opcionalmentesubstituída fenila, 1- ou 2-naftila, pelo qual o radical fenila é preferido. Exem-plos do radical heteroarila são o radical 2-, 3- ou 4-piridinila, o radical 2- ou3-furila, o radical 2- ou 3-tienila, o radical 2- ou 3-pirrolila, o radical 2-, 4- ou5-imidazolila, o radical pirazinila, o radical 2-, 4- ou 5-pirimidinila ou o radical3- ou 4-piridazinila.

O número ρ para o radical (CH2)p pode ser um número de O a 6,preferivelmente O a 2. "Radicais" são definidos de acordo com a invençãocomo todos os grupos funcionais que são apresentados com relação a (CH2)p.

No caso em que os compostos de fórmula geral I (B = -CH2-)estão presentes como sais, estes podem ser, por exemplo, na forma de hi-drocloreto, sulfato, nitrato, tartarato, citrato, fumarato, sucinato ou benzoato.

Se os compostos de acordo com a invenção estão presente co-mo misturas racêmicas, eles podem ser separados nas formas oticamenteativas, puras, de acordo com os métodos de separação de racemato quesão familiares para aqueles versados na técnica. Por exemplo, as misturasracêmicas podem ser separadas em isômeros puros por cromatografia emum ainda material portador oticamente ativo (CHIRALPAK AD0). É tambémpossível esterificar o grupo hidróxi livre em um composto racêmico de fórmu-la geral I com um ácido oticamente ativo e para separar os ésteres diastere-oméricos que são obtidos por cristalização fracionada ou por cromatografia epara saponificar os ésteres separados em cada caso para formar os isôme-ros oticamente puros. Como um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácidomandélico, ácido canforsulfônico ou ácido tartárico pode ser usado.Os compostos que são mencionados abaixo, bem como o usodestes são preferidos de acordo com a invenção:

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Caracterização Biológica dos compostos de acordo com a invenção

A identificação de moduladores de receptor de progesterona po-de ser realizada usando métodos simples, programas de teste que são co-nhecidos por alguém versado na técnica. Para esta finalidade, por exemplo,um composto que deve ser testado pode ser incubado juntamente com umgestágeno em um sistema teste para receptores de progesterona, e ele podeser examinado se a ação mediada pela progesterona neste sistema de testefor alterada na presença de moduladores.

As substâncias de fórmula geral I de acordo com a invenção fo-ram testadas nos seguintes modelos:

Receptor de Teste de Ligação de Progesterona

Avaliação da Afinidade de Ligação do Receptor:

A afinidade de ligação de receptor foi determinada por ligaçãocompetitiva de um hormônio rotulado por 3H de ligação específica (traçador)e o composto a ser testado nos receptores no citosol de órgãos alvo de ani-mal. Neste caso, saturação de receptor e equilíbrio de reação foram procurados.

Os traçadores e concentrações crescentes dos compostos a se-rem testados (competidor) foram co-incubados com a fração de citosol con-tendo receptora 0 - 4eC durante 18 horas. Após a separação do traçador nãoligado com suspensão de carbono-dextrano, a porção de traçador ligada aoreceptor foi avaliada para cada concentração concentration, e o IC50 foi de-terminado da seqüência de concentração. Como um quociente dos valoresde IC50 da substância de referência e o composto a ser testado (x 100%), aafinidade de ligação molar relativa (RBA) foi calculada (RBA da substânciade referência = 100%).

Para os tipos de receptor, as seguintes condições de incubaçãoforam selecionadas:

Receptor Progesterona:

Citosol de útero do coelho preparado com estradiol, homogenei-zado em tampão de TED (20 mmol de Tris/HCI, pH 7,4; 1 mmol de tetraace-tato etilenodiamina, 2 mmol de ditiotreitol) com 250 mmol de sacarose; ar-mazenado a -305C. Traçador: 3H-ORG 2058, 5 nmol; substância de referên-cia: progesterona.

Receptor de glicocorticóide:

Citosol de timos do rato adrenalectomizado, timos armazenado a-30-C; tampão: TED. Traçador: 3H-Dexametasona, 20 nmol; substância dereferência: dexametasona.

As afinidades de ligação de receptor relativas (valores RBA) doscompostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção no receptor deprogesterona são entre 3 e 100% com relação à progesterona. No receptorde glicocorticóide, os valores RBA são na faixa de 3 a 30% com relação àdexametasona.

Os compostos de acordo com a invenção conseqüentementetêm uma alta afinidade para o receptor de progesterona, porém apenas umabaixa afinidade para o o receptor de glicocorticóide.

Antagonismo de Receptor de progesterona PR-B

O ensaio de transativação é realizado como descrito no WO02/054064.

Agonismo de Receptor de progesterona PR-B

O ensaio de transativação é realizado como descrito em Fuhr-mann e outro (Fuhrmann1U.; Hess-Stump, H.; Cleve, A.; Neef, G.; Schwede,W.; Hoffmann, J.; Fritzemeier, K.-H., Chwalisz, K.; Journal de MedicinalChem., 43, 26, 2000, 5010-5016).

<table>table see original document page 84</column></row><table>Dosagem

Para uso de acordo com a invenção, os moduladores de recep-tor de progesterona podem ser administrados oralmente, enteralmente, pa-renteralmente ou transdermicamente.

Em geral, resultados satisfatórios podem ser esperados no tra-tamento das indicações acima mencionadas se as doses diárias abrangeremuma faixa de 1 pg a 500 mg do composto de acordo com a invenção.

As dosagens adequadas dos compostos de acordo com a inven-ção em humanos para o tratamento de endometriose, Ieiomiomas do útero esangramento disfuncional bem como para uso em controle de natalidade,bem como para terapia de substituição de hormônio são de 50 pg a 500 mgpor dia, dependendo da idade e constituição do paciente, pelo qual a dosediária necessária pode ser administrada uma ou mais vezes.

Para o tratamento de câncer de mama, a faixa de dosagem paraos compostos de acordo com a invenção compreende de 10 mg a 1000 mgdiariamente.

A formulação das preparações farmacêuticas com base nos no-vos compostos é realizada de uma maneira que é conhecida na técnica, peloingrediente ativo sendo processado com os veícuos, cargas, substânciasque influenciam a decomposição, agentes de ligação, umidificantes, lubrifi-cantes, absorventes, diluentes, corretivos aromatizantes, corantes, etc., quesão comumente usados em galênicos e sendo convertidos na forma deseja-da de administração. Neste caso, referência é feita à Remington's Farma-ceutical Science, 15s Ed. Mack Publishing Company, East Pennsilvania(1980).

Para administração oral, em comprimidos particulares, compri-midos de película, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos,lozangos, suspensões, emulsões ou soluções são adequados.

Para administração parenteral, preparações de injeção e infusãosão possíveis.

Para injeção intraarticulada, correspondientemente suspensõesde cristal preparadas podem ser usadas.Para injeção intramuscular, soluções ou suspensões de injeçãoaquosas e oleosas e correspondentes preparações de depósito podem serusadas.

Para administração retal, os novos compostos podem ser usa-dos na forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, na forma deenemas) e ungüentos tanto para terapia sistêmica quanto para terapia local.

Além disso, agentes para aplicação vaginal podem também sermencionados como preparações.

Para administração pulmonar dos novos compostos, o últimopode ser usado na forma de aerosóis e inalantes.

Para administração transdérmica, emplastros são possíveis, oupara aplicação tópica, formulações de géis, ungüentos, ungüentos graxos,cremes, pastas, pós, leite e tinturas são possíveis. A dosagem dos compos-tos de fórmula geral I deve ser de

0,01% - 20% nestas preparações para obter uma ação farmacológica adequada.

Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exem-plo, misturando o ingrediente ativo com adjuvantes conhecidos, por exemplodiluentes inertes tais como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirroli-dona, explosivos tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantestais como amido ou gelatina, lubrificantes tais como estearato de magnésioou talco e /ou agentes para obter um efeito de depósido tal como carboxilpo-limetileno, carboxil metil celulose, ftalato de acetato de celulose ou acetatode polivinila. Os comprimidos podem também consistir em diversas camadas.

Conseqüentemente, comprimidos revestidos podem ser produzi-dos revestindo núcleos, produzidos analogamente aos comprimidos, comagentes que são comumente usados nos revestimentos de comprimido, porexemplo polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, óxido de titâ-nio ou açúcar. Neste caso, a casca de comprimido revestido pode tambémconsistir em diversas, pelo qual os adjuvantes que são mencionados acimanos comprimidos podem ser usados.Soluções ou suspensões dos compostos de fórmula geral I deacordo com a invenção podem conter agentes de melhora do sabor adicio-nais tais como sacarina, ciclamato ou açúcar, bem como, por exemplo, subs-tâncias aromatizantes, tais como vanila ou extrato de laranja. Além disso,eles podem conter adjuvantes de suspensão tais como carboximetilcelulosesódica ou preservativos tais como p-hidroxibenzoatos.

As cápsulas que podem conter compostos de fórmula geral I po-dem ser produzidas, por exemplo, pelo(s) composto(s) de fórmula geral Isendo misturados com um veículo inerte tal como Iactose ou sorbitol e en-capsulado em cápsulas de gelatina.

Supositórios adequados podem ser produzidos, por exemplo,misturando com veículos que são fornecidos para este propósito, tais comogorduras neutras ou polietileno glicol, ou derivados destes.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados com base emsua ação antagonística ou agonística parcial para a produção de um agentefarmacêutico, em particular para o tratamento e profilaxia de doenças gine-cológicas, tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, sangramento dis-funcional e dismenorréia. Além disso, eles podem ser usados para neutrali-zar irregularidades hormonais, para disparar menstrução e sozinho ou emcombinação com prostaglandinas e /ou oxitocina para induzir partoh.

Além disso, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com ainvenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aprodução de preparações para a contracepção para mulher (veja tambémWO 93/23020, WO 93/21927).

Além disso, os compostos de acordo com a invenção ou seussais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados sozinhos ou em com-binação com um Modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM) paraterapia de substituição de hormônio feminino.

Além disso, os compostos acima mencionados exercem umaação antiproliferativa em tumores dependentes de hormônio. Eles são por-tanto adequados para a terapia de carcinomas dependentes de hormônio,tais como, por exemplo, para carcinomas de mama, próstata ou endometrial.

Os compostos de acordo com a invenção ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser usados para o tratamento de carcinomasdependentes de hormônio, tanto em terapia de primeira linha quanto em te-rapia de segunda linha, em particular após a falência de tamoxifen.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção que têm açãoantagonística ou agonística parcial ou seus sais farmaceuticamente aceitá-veis podem também ser usados em combinação com compostos que têmuma ação antiestrogênica (antagonistas de receptor de estrogênio ou inibi-dores de aromatase) ou Modulador de receptor de estrogênio seletivos(SERM) para a produção de preparações farmacêuticas para o tratamentode tumores dependentes de hormônio, para o tratamento de endometrioseou leiomiomas do útero, os compostos de acordo com a invenção podemtambém ser usados em combinação com SERMs ou um antiestrogênio (an-tagonistas de receptor de estrogênio ou inibidores de aromatase). No trata-mento de tumores dependentes de hormônio, o receptor de progesteronamodulator e o antiestrogênio (antagonistas de receptor de estrogênio ou ini-bidores de aromatase) ou o SERM pode ser fornecido para administraçãosimultânea ou senão para administração seqüencial. Em administração se-qüencial, preferivelmente primeiro o antiestrogênio (antagonistas de receptorde estrogênio ou inibidor de aromatase) ou SERM é administrado, e em se-guida o receptor de modulador de progesterona é administrado.

Neste caso, a combinação com os moduladores de receptor deprogesterona não-esteroidais de acordo com a invenção, por exemplo, osseguintes antiestrogênios (antagonistas de receptor de estrogênio ou inibido-res de aromatase) ou SERMs são considerados:

tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]-penti-loxi}fenil)-6-fenil-8,9-diidro-7H-benzocicloepten-2-ol (WO 00/03979), ICI 182780 (7alfa-[9-(4,4,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-beta-diol), 11 beta-fluoro-7alfa-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfa-nil]propil}amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (W098/07740), 11beta-fluoro-7alfa-{5-[metil(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecil)amino]pen-til}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (WO 99/33855), 11beta-fluoro-17alfa-metil-7alfa-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluorononil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol (WO 03/045972), clomifeno, raloxifeno bem como outroscompostos antiestrogenicamente ativos, e inibidores de aromatase, tais co-mo, por exemplo, fadrozol, formestano, letrozol, anastrozol ou atamestano.

Finalmente, esta invenção também refere-se ao uso dos com-postos de fórmula geral I, opcionalmente juntamente com um antiestrogênioou SERM, para a produção de um agente farmacêutico.

Este invenção também refere-se às composições farmacêuticasque contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, opcional-mente na forma de um sal farmaceuticamente / farmacologicamente compa-tível, sem ou juntamente com adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamentecompatíveis.

Estas composições farmacêuticas e agentes farmacêuticos po-dem ser fornecidos para administração oral, retal, vaginal, subcutânea, per-cutânea, intravenosa ou intramuscular. Em adição aos veículos e/ou diluen-tes comumente usados, eles contêm pelo menos um composto de acordocom a invenção.

Os agentes farmacêuticos da invenção são produzidos de ummodo conhecido com os veículos ou diluentes sólidos ou líquidos ou diluent-se e os adjuvantes farmacêuto-técnicos usualmente usados corresponden-tes ao tipo de administração desejado com uma dosagem adequada. Aspreparações preferidas podem existir em uma forma de dispensamento queé adequada para administração oral. Tais formas de dispensamento são, porexemplo, comprimidos, comprimidos de película, comprimidos revestidos,cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões ou então formas de depósito.

As composições farmacêuticas que contêm pelo menos um doscompostos de acordo com a invenção são preferivelmente administradosoralmente.

Preparações parenterais, tais como soluções de injeção, sãotambém consideradas.Além disso, por exemplo, supositórios e agentes para aplicaçãovaginal podem também ser mencionados como preparações.

Os seguintes exemplos são usados para uma explanação maisdetalhada do objetivo da invenção, sem pretender que ela seja limitada aestes exemplos.

A produção do composto de partida 5-{3-[1-(2-fluoro-5-trifluoro-metilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto é descrita na Patente WO200375915, e a produção de 5-{3-[1-fenil-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto é descrita no WO 9854159.

rac-5-{2-Etinil-2-hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-propionilamino}ftaleto 1

<formula>formula see original document page 90</formula>

Brometo de magnésio de etinila (6 ml, 0,5 M em tetraidrofurano)foi adicionado a uma solução gelada quê consiste em 5-{3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto (632 mg) em THF(4 ml). A solução de reação sob argônio foi deixada vir para a temperaturaambiente dentro de 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi despejadaem solução de cloreto de amônio saturada, gelada. Ela foi extraída com ace-tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução decloreto de sódio saturada e secadas em sulfato de sódio. O produto cru queé obtido foi cromatografado em em sílica gel. 2,2 g de produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,83 (1H), 0,92-1,10 (2H), 2,37(1H), 2,56 (1H), 2,59 (1H), 3,10 (1H), 5,28 (2H), 7,02 (1H), 7,31 (1H), 7,37(1H), 7,58 (1H), 7,86 (1H), 7,94 (1H), 8,70 (1H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-propi-nil-propionilamino}ftaleto 2

<formula>formula see original document page 90</formula>Analogamente ao Exemplo 1, 145 mg de produto foram obtidosfrom brometo de 1-propinilmagnésio (2 ml de 0,5 M de solução em tetraidro-furano) e 210 mg de 6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-oxovaleroilamino]-4-metil-2,3-benzoxazin-1 -ona.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,86 (1H), 0,90 - 1,05 (3H),1,72 (3H), 2,35 (1H), 2,49 (1H), 2,96 (1H), 5,27 (2H), 7,03 (1H), 7,30 (1H),7,36 (1H), 7,58 (1H), 7,85 (1H), 7,98 (1H), 8,73 (1H).(+)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-fenil-propionilamino}ftaleto 3a e

(-)-5-{2-Hidróxi-3-[1 -(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-(fenile-tinil)-propionilamino}ftaleto 3b

<formula>formula see original document page 91</formula>

n-Butillítio (625 μΙ, 1,6 M em hexano) foi adicionado a -78 -C auma solução de 110 μΙ de fenilacetileno em tetraidrofurano. A agitação foideixada continuar nesta temperatura durante 30 minutos, e em seguida umasolução de 5-{3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionila-mino} ftaleto (210 mg) em 5 ml de tetraidrofurano foi adicionada em gotas.Em seguida, ela foi deixada vir para 23eC durante cerca de 3 horas e emseguida agitada durante mais 10 horas. Em seguida, a mistura de reação foidespejada em solução de cloreto de amônio saturada, gelada. Ela foi extraí-da com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de cloreto de sódio saturada e secadas em sulfato de sódio. O pro-duto cru foi cromatografado em sílica gel. A mistura racêmica obtidas foi emseguida separada por HPLC quiral preparativa (Coluna Chiralpak AD,250x10 mm) em enantiômeros 3a (46 mg) e 3b (47 mg).3a e 3b:

1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0,88 (1H), 0,95 - 1,11 (3H),2,46 (1H), 2,65 (1H), 3,10 (1H), 5,27 (2H), 7,00 (1H), 7,24 - 7,42 (7H), 7,61(1 Η), 7,84 (IH)1 7,98 (1Η), 8,80 (1 Η).

3a: [oc]D20: + 12,9° (CHCI3, 1,06 g/100 ml; λ= 589 ηΜ)3b: [α]°20: - 14,4° (CHCI3, 1,03 g100 ml; λ= 589 ηΜ)

Analogamente ao Exemplo 3, compostos 4 e 5 foram produzidosde 5-{3-[1 -(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino} fta-Ieto e o respectivo acetileto de litioarila.

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-trifluorometilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 4

<formula>formula see original document page 92</formula>

1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0,92 (1H), 0,99 - 1,16 (3H),2,55 (1H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 5,30 (2H), 7,03 (1H), 7,30 - 7,52 (4H), 7,55-7,62 (2H), 6,67 (1H), 7,99 (1H), 8,03 (1H), 8,84 (1H).

(+)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluormetilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-tri-fluormetilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 4a e(-)-5-{2-Hidróxi-3-[1 -(2-fluoro-5-trifluormetilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-tri-fluormetilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 4b

A mistura racêmica (150 mg) que foi descrita no exemplo 4 foiseparada por HPLC quiral preparativa (column Chiralpak AD 250x10 mm)nos enantiômeros 4a (51 mg) e 4b (62 mg).

4a: [Otf20: + 6,3° (CHCI3, 1,07 g/100 ml; λ = 589 ηΜ)4b: [α]°20: - 5,3° (CHCI3, 1,09 g/100 ml; λ = 589 ηΜ)

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-metilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 5

<formula>formula see original document page 92</formula>1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0,87 (1 Η), 0,93 - 1,15 (3Η),2,38 (3Η), 2,45 (1Η), 2,66 (IH)1 3,11 (IH)t 5,25 (2Η), 6,99 (1 Η), 7,10 (2Η),7,18 - 7,38 (4Η), 7,61 (1Η), 7,86 (1Η), 8,00 (IH)1 8,80 (1Η).

(+)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-me-tilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 5a e

(-)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-[(4-me-tilfenil)etinil]propionilamino}ftaleto 5b

A mistura racêmica (109 mg) que foi descrita no exemplo 5 foiseparada por HPLC quiral preparativa (column Chiralpak AD 250x10 mm)nos enantiômeros 5a (41 mg) e 5b (28 mg).

5a: [oc]D20: + 14,8° (CHCI3, 1,07 g/100 ml; λ= 589 nM)

5b: [Otf20: - 16,3° (CHCI3, 1,13 g100 ml; λ= 589 nM)

rac-5-{2-[(4-Acetoxifenil)etinil]-2-hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-propionilamino}ftaleto 6

<formula>formula see original document page 93</formula>

Uma suspensão do composto (104 mg) descrito sob o Exemplo1, trifenilfosfina (12,2 mg), iodeto de cobre (8,9 mg), acetato de 4-iodofenila(92 mg), acetato de paládio (5,3 mg) em THF (5 ml) e trietilamina (5 ml) foireagida durante 1 hora em um banho de ultrassom a 25°C sob argônio. Emseguida, ela foi despejada em solução de cloreto de amônio aquosa, satura-da. Ela foi extraída com acetato de etila e lavada com água e solução decloreto de sódio saturado. As fases orgânicas combinadas foram secadasem sulfato de sódio. Após cromatografia de coluna do produto cru em sílicagel, 55 mg de produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,88 (1H), 0,95 - 1,10 (3H),2,29 (3H), 2,45 (1H), 2,63 (1H), 3,17 (1H), 5,29 (2H), 6,97 - 7,07 (3H), 7,28 -7,37 (4H), 7,60 (1H), 7,84 (1H), 7,98 (1H), 8,80 (1H).rac-5-{2-Hidróxi-2-[(4-hidroxifenil)etinil]-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfe-nil)- ciclopropil]-propionilamino}ftaleto 7

<formula>formula see original document page 94</formula>

Uma solução do composto descrito sob 6 (45 mg) em 5 ml demetanol foram misturados com bicarbonato de sódio (130 mg). A agitação foicontinuada durante mais 2 horas a 23eC. Em seguida, a mistura de reaçãofoi diluída com acetato de etila. Em seguida, ela foi lavada duas vezes comsolução de cloreto de sódio saturado. Após secagem em sulfato de sódio, oproduto cru foi purificado em sílica gel por cromatografia de coluna. 38 mgde produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 300 MHz): 0,87 (1H), 0,92 - 1,11 (3H),2,43 (1H), 2,64 (1H), 3,11 (1H), 5,27 (2H), 5,67 (1H), 6,73 (2H), 6,98 (1H),7,14 (2H), 7,28 - 7,38 (2H), 7,60 (1H), 7,85 (1H), 7,97 (1H), 8,84 (1H).

rac-5-{2-[(4-Carboxifenil)etinil]-2-hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfe-nil)- ciclopropil]-propionilamino}ftaleto 8

<formula>formula see original document page 94</formula>

Analogamente ao Exemplo 6, o composto 8 foi produzido docomposto descrito sob o Exemplo 1 e ácido 4-iodobenzóico.

1H-RMN (ppm, CDCIs/MeOD (5%), 400 MHz): 0,82 (1H), 0,89 -1,05 (3H), 2,37 (1H), 2,65 (1H), 5,24 (2H), 6,97 (1H), 7,35 (1H), 7,44 (2H),7,50 - 7,65 (2H), 7,72 (1H), 7,80 (1H), 7,92 (2H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-(pen-tin-1 -il)-propionilamino}ftaleto 9<formula>formula see original document page 95</formula>

Uma solução que consiste em 1-pentina (0,94 ml) em THF (9 ml)foi misturada a -78°C com nBuLi (0,6 ml, 1,6 M em hexano). Ela foi deixadaagitar durante 30 minutos a -78°C, e em seguida uma solução de 5-{3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto (200 mg)em 3 ml de tetraidrofurano foi adicionada. Em seguida, ela foi deixada virpara 239C durante cerca de 3 hours, e foi agitada durante mais 10 horasnesta temperatura. Em seguida, a mistura de reação foi despejada em solu-ção de cloreto de amônio saturada, gelada. Ela foi extraída com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloretode sódio saturada e secadas em sulfato de sódio. O produto cru foi cromato-grafado em sílica gel. 130 mg de produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,82 (1H), 0,92-1,07 (6H), 1,45(2H), 2,08 (2H), 2,30 (1H), 2,53 (1H), 2,83 (1H), 5,27 (2H), 7,02 (1H), 7,29(1H), 7,36 (1H), 7,57 (1H), 7,84 (1H), 7,96 (1H), 8,72 (1H).

(+)-5-{2-Hidróxi-3-[1 -(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-(pentin-1-il)-propionilamino}ftaleto 9a e

(-)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-(pentin-1 -il)-propionilamino}ftaleto 9b

A mistura racêmica (120 mg) que foi descrita no exemplo 9 foiseparada por HPLC quiral preparativa (column Chiralpak AD 250x10 mm)nos enantiômeros 9a (46 mg) e 9b (47 mg).

9a: [α]°20: + 10,9° (CHCI3, 1,01 g/100 ml; λ=589 nM)

9b: [a]°2o'· -10,6° (CHCI3, 1,08 g100 ml; λ=589 nM)

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-(hexin-1-il)-propionilamino}ftaleto 10<formula>formula see original document page 96</formula>

O composto 10 foi sintetizado analogamente ao Exemplo 9.1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,80 - 1,06 (7H), 1,30 - 1,50(2H), 1,59 (2H), 2,10 (2H), 2,30 (1H), 2,52 (1H), 2,82 (1H), 5,28 (2H), 7,02(1H), 7,30 (1H), 7,36 (1H), 7,57 (1H), 7,84 (1H), 7,95 (1H), 8,72 (1H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(4-hidroxi)butin-1 -il]-propionilamino}ftaleto 11

<formula>formula see original document page 96</formula>

Estágio A: Reação de 4-(terc-butildimetilsililoxo)but-1-ina (175mg), nBuLi (0,59 ml, 1,6 M em hexano) 5-{3-[1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}-ftaleto (200 mg) em tetraidrofurano analo-gamente ao processo descrito sob o Exemplo 9 produziu 165 mg de produto.

Estágio Β: O produto foi obtido sob Estágio A (160 mg) foi dis-solvido em 5 ml de tetraidrofurano. 9C, 270 μΙ de uma solução de 1 molar defluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano foram adicionados e agitadosdurante uma hora a O9C e durante mais 2 horas a 239C. Em seguida, a mis-tura de reação foi despejada em solução de bicarbonato de sódio aquosa,saturada. Ela foi extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases or-gânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio satura-da e secadas em sulfato de sódio. Após cromatografia de coluna em sílicagel, 77 mg de produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,83 (1H), 0,90-1,03 (3H),2,20-2,40 (3H), 2,50 (1H), 3,39 (1H), 3,68 (2H), 5,25 (2H), 7,01 (1H), 7,32(2H), 7,57 (1H), 7,82 (1H), 7,93 (1H), 8,91 (1H).

Analogamente ao Exemplo 11, compostos 12 e 13 foram produ-zidos de 5-{3-[1 -(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionila-minojftaleto:

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(5-hidroxi)pentin-1 -j|]-propionilamino}ftaleto 12

<formula>formula see original document page 97</formula>

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,83 (1H), 0,90 - 1,03 (3H),1,70 (2H), 2,24 (2H), 2,33 (1H), 2,50 (1H), 3,09 (1H), 3,71 (2H), 5,26 (2H),7,02 (1H), 7,35 (2H), 7,57 (1H), 7,83 (1H), 7,97 (1H), 8,82 (1H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(3-hidroxí)propin-1 -il]-propionilamino}ftaleto 13

2,37 (1H), 2,52 (1H), 3,25 (1H), 4,17 (2H), 5,27 (2H), 7,02 (1H), 7,30 - 7,40(2H), 7,58 (1H), 7,83 (1H), 7,91 (1H), 8,77 (1H).

(+)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(3-hidroxi)propin-1-il]-propionilamino}ftaleto 13a e

(-)-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(3-hidroxi)propin-1 -il]-propionilamino}ftaleto 13b

A mistura racêmica (80 mg) que foi descrita no exemplo 13 foiseparada por HPLC quiral preparativa (coluna Chiralpak AD 250x10 mm)nos enantiômeros 13a (35 mg) e 13b (37 mg).

13a: [a]D20: + 28,3° (CHCI3, 1,01 g/100 ml; λ= 589 nM)

13b: [α]°20: - 29,3° (CHCI3, 1,08 g100 ml; λ= 589 nM)

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1 -(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-[(4-hidróxi-3-metil)butin-1 -il]-propionilamino}ftaleto 14

<formula>formula see original document page 97</formula>

H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,84 (1H), 0,90 - 1,03 (3H)<formula>formula see original document page 98</formula>

Estágio A: Analogamente ao Exemplo 11, 300 mg de 5-{3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto e 282 mgde terc-butil-(1,1-dimetilprop-2-inil-oxi)-dimetilsilano são reagidos. 15 mg deproduto A são obtidos.

Estágio B: 70 mg do composto que é obtido sob A foram dissol-vidos em 1 ml de diclorometano. 650 μΙ de ácido trifluoroacético (20% emdiclorometano) foram adicionados a 0QC, e foram agitados durante 3,5 horasa 0-C. Em seguida, ele foi evaporado para o estado seco em vácuo e o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. 27 mg de produ-to foram obtidos.

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,82 (1H), 0,90 - 1,00 (2H),1,04 (1H), 1,47 (6H), 2,28 (1H), 2,58 (1H), 3,08 (1H), 5,27 (2H), 7,03 (1H),7,30 (1H), 7,36 (1H), 7,59 (1H), 7,83 (1H), 7,91 (1H), 8,78 (1H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-(2-(terc-butilcarboxi)etin-1 -il)-propionilamino}ftaleto 15

<formula>formula see original document page 98</formula>

Composto 15 foi sintetizado analogamente ao Exemplo 9.1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,87 (1H), 0,93 - 1,05 (3H), 1,46 (9H), 2,42(1H), 2,59 (1H), 3,39 (1H), 5,28 (2H), 7,03 (1H), 7,30 - 7,42 (2H), 7,57 (1H),7,85 (1H), 7,92 (1H), 8,68 (1H).

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-ciclopro-pil]-2-(2-carboxietin-1 -il)-propionilamino}ftaleto 16<formula>formula see original document page 99</formula>

50 mg do composto que é descrito sob o Exemplo 15 foram dis-solvidos em 5 ml de diclorometano. 100 μΙ de ácido trifluoroacético foramadicionados, e ele foi agitado durante mais 12 horas a 239C. Em seguida, elefoi evaporado para o estado seco em um vácuo, e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel. 36 mg de produto foram obtidos.

1H-RMN (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 0,48 (1H), 0,78 (1H), 0,86(1H), 1,09 (1H), 1,73 (1H), 2,89 (1H), 5,27 (2H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,31(1H), 7,41 (1H), 7,53 (1H), 7,62 (1H), 7,68 (1H), 9,85 (1H).

Analogamente ao Exemplo 3, composto 17 foi produzido do 5-{3-[1-fenil-ciclopropil]-2-oxopropionilamino}ftaleto:

rac-5-{2-Hidróxi-3-[1-fenil-ciclopropil]-2-(fenil-etinil)propioni-laminoj-ftaleto 17

<formula>formula see original document page 99</formula>

1H-RMN (ppm, CDCI3, 400 MHz): 0,78 (1H), 0,90 (1H), 1,10 -1,21 (2H), 2,38 (1H), 2,72 (1H), 2,77 (1H), 5,28 (2H), 7,18 (1H), 7,25 - 7,42(6H), 7,41-7,52 (4H), 7,82 (1H), 8,06 (1H), 8,79 (1H).

Claims (26)

1. Compostos de fórmula geral I <formula>formula see original document page 100</formula> em queR1 e R2, independentemente um do outro, significam um átomode hidrogênio, um grupo C1-C5-alquila linear ou não linear, ramificado ounão ramificado, também juntamente com o átomo de C da cadeia formandoum anel com um total de 3 a 7 membros,R3 significa um radical C=C-Ra, pelo qualRa significa um hidrogênio ou uma CrC8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-Cio-cicloalquila, ou heterocicloalquila que op-cionalmente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira oudiferentemente, com K, ou uma arila ou heteroarila que opcionalmente ésubstituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente,com L,K é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro,-C(O)Rb, COaRb,-O-Rb, -S-Rb, SO2NRcRd, -C(O)-NRcRd, -OC(O)-NRcRd,ou -C=NORb -NRcRd ou um C3-C 10-cicloalquila que opcional-mente é substituída em um ou mais lugares, da mesma maneira ou diferen-temente, com M, heterocicloalquila, ou arila ou heteroarila que opcionalmen-te é substituída em um ou mais lugares com L,L significa CrC8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, CrC6-perfluoroalquila, Ci-C6-perfluoroalcóxi, C-t-C6-alcóxi-Ci-C6-alcóxi, (CH2)p-C3-C10-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila, (CH2)pCN, (CH2)faI, (CH2)pNO2,(CH2)p-C6-Ci2-arila, (CH2)p-heteroarila, -(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd,-(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb, -(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb,-(CH2)pNReCONRcRd, -(CH2)pNReCOORb, -(CH2)pNReC(NH)NRcRd,-(CH2)pNReCSNRcRd, -(CH2)pNReS(O)NRcRd, -(CH2)pNReS(O)2NRcRd,-(CH2)pCORb1 -(CH2)pCSRb1 -(CH2)pS(O)Rb, -(CH2)pS(O)(NH)Rb1-(CH2)pS(O)2Rb1 -(CH2)pS(O)2NRcRd1 -(CH2)pSO2ORb, -(CH2)pCO2Rb1-(CH2)pCONRcRd1 -(CH2)pCSNRcRd1 -(CH2)pORb1 -(CH2)pSRb1-(CH2)pCRb(OH)-Re1 -(CH2)p-C=NORb1 -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-,-O-CH=CH-ou -(CH2)n+2-, pelo qual η = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio e/ouátomos de carbono terminais são ligados a átomos de carbono de anel dire-tamente adjacentes,M significa CrC6-alquila ou um grupo -CORb, CO2Rb, -O-Rb,ou-NRcRd1 pelo qualRb significa um hidrogênio ou um CrC6-alquila, C2-C8-alque-nila, C2-C8-alquinila, C3-Ci0-cicloalquila, C6-Ci2-arila ou Ci-C3-perfluoro-alquila eRc e Rd1 independentemente um do outro, significam um grupohidrogênio, C1-C6-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-C10-cicloalquila,C6-C12-arila, C(O)Rb ou um hidróxi, pelo qual seRc para um grupo hidróxi, Rd pode ser apenas um hidrogênio,uma C1-C6-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-C10-cicloalquila ou C6-C12-aril e vice versa, eRe significa um hidrogênio, CrC6-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, C3-Cio-cicloalquila ou C6-Ci2-arila, eρ pode ser um número de O- 6,ouR3 é um radical C = C-R9Rh, pelo qualR9 e Rh, independentemente um do outro, são um hidrogênio ouum CrC8-alquila, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila que opcionalmente ésubstituída em umou mais lugares, da mesma maneira ou diferentemente, com X, em queX é um ciano, halogênio, hidróxi, nitro, -C(O)Rb, CO2Rb,-O-Rb, -C(O)-NRcRd1 -NRcRd com os significados, jáTambém mencionados acima, para Rb, Rc e Rd, eR4a e R4b1 independentemente um do outro, significam um átomode hidrogênio, a C1-C^alquila, uma C2-C4-alquenila ou juntamente como á-tomo de carbono de anel formando um anel de 3 a 6 membros,A significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico, carbo-cíclico ou heterocíclico, que opcionalmente pode ser substituído em um oumais lugares com Ci-C8-alquila, C2-C8-alquenila,C2-C8-alquinila, CrC6-perfluoroalquila, Ci-C6-perfluoroalcóxi, CrC6-alcóxi-Ci-C6-alquila, C1-C6-alcóxi-Ci-C6-alcóxi, (CH2)p-C3-Ci0-cicloalquila, (CH2)p-heterocicloalquila,(CH2)pCN1 (CH2)faI1 (CH2)pNO2, (CH2)p-C6-Ci2-arila, (CH2)p-heteroarila,-(CH2)pPO3(Rb)2, -(CH2)pNRcRd1 -(CH2)pNReCORb, -(CH2)pNReCSRb1-(CH2)pNReS(O)Rb, -(CH2)pNReS(O)2Rb, -(CH2)pNReCONRcRd,-(CH2)pNReCOORb1 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd1-(CH2)pNReCSNRcRd1-(CH2)pNReS(O)NRcRd1 -(CH2)pNReS(O)2NRcRd1 -(CH2)pCORb1-(CH2)pCSRb1 -(CH2)p S(O)Rb1 -(CH2)pS(O)(NH)Rb, -(CH2)pS(O)2Rb,-(CH2)pS(O)2NRcRd1 -(CH2)pSO2ORb1 -(CH2)pCO2Rb1-(CH2)pCONRcRd1-(CH2)pCSNRcRd1 -(CH2)pORb, -(CH2)pSRb1 -(CH2)pCRb(OH)-Rd1-(CH2)p-C=NORb, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- ou-(CH2)n+2-, pelo qual η = 1 ou 2, e os átomos de oxigênio e/ouátomos de carbono terminais são ligados a átomos de carbono de anel dire-tamente adjacentes, ouA significa um radical -CO2Rb1 C(O)NRcRd1 CORb,ouA significa um grupo alquenila-CR5= CR6R7, pelo qualR51 R6 e R7 são iguais ou diferentes, independentemente um dooutro, significamátomos de hidrogênio, átomos de halogênio, radicais arila ou um grupo CrC5-alquila não substituído ou parcialmente ou completamente fluorado, ouA significa um grupo alquinila -C=CR , com o significado cita-do acima para R , eB significa um grupo carbonila ou um grupo CH2bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2preferivelmente significam um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou umgrupo etila.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2preferivelmente juntamente com o átomo de C da cadeia formam um anelcom um total de 3 a 7 ligações.

4. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que R3preferivelmente significa alquenila.alquinila, arilalquinila, heteroarilalquinila,cicloalquilalquinila, ou heterocicloalquilalquinila.

5. Compostos de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, em que R3 preferivelmente significa um grupo vinila, etinila, propinila,butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, hidroxipropinila, hidroxibutinila, 3-hidróxi-3-metilbutinila, hidroxipentinila, carboxipropinila, t-butilcarboxipro-pinila, feniletinila, (hidroxifenil)etinila, (metoxifenil)etinila, (dimetilaminofenil)etinila, (metilfenil)etinila, (cianofenil)etinila, (trifluorometil)etinila, (difenil) etinila, (nitrofenil)etinila, (terc-butilfenil)etinila, (acetilfenil)etinila, (acetoxife-nil)etinila, (carboxifenil)etinila ou um benziletinila.

6. Compostos de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, em que A é preferivelmente um anel aromático.

7. Compostos de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, em que A é preferivelmente um radical fenila ou naftila.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, em que A prefe-rivelmente é um radical fenila não substituído ou opcionalmente um radicalfenila que é substituído em um ou mais lugares.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, pelo qual o radi-cal fenila é preferivelmente substituído com um ou dois átomos de halogênioou um grupo trifluorometila.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, em que os á-tomos de halogênio são preferivelmente cloro e /ou flúor.

11. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que Apreferivelmente é um anel fenila substituído por -O-(CH2)n-O- ou -O-(CH2)n-CH2-, pelo qual os átomos de anel-carbono respectivamente átomos de anel-carbono diretamente adjacentes são ligados.

12. Compostos de acordo com uma das reivindicações prece-dentes, em que R4a e R4b, independentemente um do outro, em cada casosão um átomo de hidrogênio.

13. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 12, a saber: <table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>

14. Composição farmacêutica que contém pelo menos um com-posto de fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, eopcionalmente pelo menos um ingrediente ativo adicional juntamente comadjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente compatíveis.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que o ingrediente ativo adicional é um SERM (modulador de receptor deestrogênio seletivo), um inibidor de aromatase, um antiestrogênio, ou umaprostaglandina.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, pelo qual os ingredientes ativos podem ser tamoxifen, 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,- 5-pentafluoropentil)sulfinil]-pentiloxi}fenil)-6-fenil-8,9-diidro-7H-benzocicloep-ten-2-ol, ICI 182 780 (7alfa-[9-(4,4,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-- 1,3,5(10)-trieno-3,17-beta-diol), 11beta-fluoro-7alfa-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pen-tafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol,- 11beta-fluoro-7alfa-{5-[metil(7,7,8,8,9)9l10,10,10-nonafluorodecil)amino]-pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol, 11 beta-fluoro-17alfa-metil-7alfa-{5-[metil(8,8,9,9,9-pentafluorononil)amino]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol, clomifeno, raloxifeno, fadrozol, formestano, letrozol, anastrozol ou ata-mestano.

17. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1a 13, para a produção de um agente farmacêutico.

18. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para a terapia e profilaxia de doençasginecological tais como endometriose, Ieiomiomas do útero, sangramentodisfuncional e dismenorréia.

19. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia e profilaxia de tumoresdependentes de hormônio.

20. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia e profilaxia de câncer demama.

21. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia e profilaxia de carcinomaendometrial.

22. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia e profilaxia de câncer ova-riano.

23. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia e profilaxia de câncer depróstata.

24. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, para aprodução de um agente farmacêutico para terapia de substituição de hormô-nio feminino.

25. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 17, páracontrole da natalidade feminina.

26. Processo para a adição seletiva de compostos de lítio alqui-nila e compostos de haloalquila de magnésio a cetoamida.