BRPI0610818A2 - uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares - Google Patents
uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0610818A2 BRPI0610818A2 BRPI0610818-0A BRPI0610818A BRPI0610818A2 BR PI0610818 A2 BRPI0610818 A2 BR PI0610818A2 BR PI0610818 A BRPI0610818 A BR PI0610818A BR PI0610818 A2 BRPI0610818 A2 BR PI0610818A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- alkyl
- compound
- rapamycin
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 40
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 61
- -1 ethyl n-propyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 4
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N chembl140442 Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C(=O)C1=O)O[C@H]([C@H](C)C[C@@H](CCO)CCC(=O)OC)CC(=O)[C@H](C)\C=C(C)\[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@]1(O)O2 WIAGFHVCTJFWDT-ASDRUYPJSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
USO DE DERIVADOS DE RAPAMICINA PARA O TRATAMENTO E/OU PARA A PREVENçãO DE DISTúRBIOS CARDIO VASCULARES. A presente invenção refere-se a processos para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares que compreendem a administração de compostos derivados da rapamicina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE-RIVADOS DE RAPAMICINA PARA O TRATAMENTO E/OU PARA A PRE-VENÇÃO DE DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES".
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de rapamici-na para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares,particularmente insuficiência cardíaca.
A rapamicina é um antibiótico macrolídeo conhecido produzidopelo Streptomvces hyngroscopicus que tem a estrutura representada naFórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Vide, por exemplo, McAlpine. J. B. e outros, J. Antibiotics (1991) 44: 688;Schreiber. S. L. e outros, J. Am. Chem. Soe. (1991) 113: 7433; Patente U.S.NQ 3.929.992. A rapamicina é um imunossupressor extremamente potente etambém foi demonstrado que tem atividade antitumor e antifúngica. A suautilidade como um produto farmacêutico, no entanto, é restrita por sua bio-disponibilidade muito baixa e variável assim como por sua alta toxicidade.
Além disso, a rapamicina é altamente insolúvel, tornando difícil formularcomposições galênicas estáveis. Como a doença cardiovascular é uma dasdoenças mais predominantes, existe uma grande necessidade de agentesativos que sejam adequados para o tratamento e/ou a prevenção de doen-ças cardiovasculares.
De acordo com esta necessidade, a presente invenção refere-sea um novo uso, em particular a um novo uso para um grupo de compostosque compreende derivados de rapamicina, em forma livre ou na forma de salou de complexo farmaceuticamente aceitável. Os derivados adequados derapamicina incluem, por exemplo, os compostos de fórmula Iem que
X é (H, H) ou O;
Y é (H, OH) ou O;
R1 e R2 são independentemente selecionados entre
H, alquila, arilalquila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxicarbonilal-quila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, aciloxialquila, aminoal-quila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, acilaminoalquila, arilsul-fonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila, dialquil- dioxolanilali-la, di alcoxicarbonil)-triazolil-alquila e hidróxi-alcóxi-alquila; em que "alq-" ou"alquila" é C1-6 alquila, ramificada ou linear; "arila" é fenila ou tolila e acila éum radical derivado de um ácido carboxílico eR4 é metila ou
R4 e R1 juntos formam C2-6 alquila;contanto que R1 e R2 não sejam ambos H e hidroxalcoxialquila não é hidro-xalcoximetila.
Tais compostos são descritos na Patente US NQ 5.665.772 con-cedido em 9 de setembro de 1997, cujo teor, em particular em relação aoscompostos, é aqui incorporado como referência se apresentado em cheioneste caso.
Acila como pode estar presente em Ri ou R2, é de preferênciaRa CO-- em que Ra é Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-6 cicloalquila, arila, arilCi-6 alquila (em que arila é como definido acima) ou heteroarila, por exem-plo, um resíduo derivado de um heterociclo de 5 ou 6 elementos que com-preende N, S ou O como um heteroátomo e opcionalmente um ou dois Ncomo outros heteroátomos. O heteroarila adequada inclui, por exemplo, piri-dila, morfolino, piperazinila e imidazolila.
Exemplos de tais compostos incluem:
1. 40-O-Benzil-rapamicina
2. 40-O-(4'-Hidroximetil) benzil-rapamicina
3. 40-O-[4'-(1, 2-Dihidroxietil)] benzil-rapamicina
4. 40-O-Alil-rapamicina5. 40-O-[3'-(2, 2-Dimetil-í, 3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-1'-il]-rapamicina
6. (2'E, 4'S)-40-O-(4\ 5'-Dihidroxipent-2'-en-r-il)-rapamicina
7. 40-O-(2-Hidróxi) etoxicarbonilmetil-rapamicina
8. 40-O-(2-Hidróxi) etil-rapamicina
9. 40-O-(3-Hidróxi) propil-rapamicina
10. 40-O-(6-Hidróxi) hexil-rapamicina
11. 40-O-[2-(2-Hidróxi) etóxi] etil-rapamicina
12. 40-O-[(3S)-2, 2-Dimetildioxolan-3-il] metil-rapamicina
13. 40-O-[(2S)-2, 3-Dihidroxiprop-1-il]-rapamicina
14. 40-O-(2-Acetóxi) etil-rapamicina
15. 40-O-(2-Nicotinoilóxi) etil-rapamicina
16. 40-O-[2-(N-Morfolino) acetóxi] etil-rapamicina
17. 40-O-(2-N-lmidazolilacetóxi) etil-rapamicina
18. 40-O-[2-(N-Metil-N'-piperazinil) acetóxi] etil-rapamicina
19. 39-0-Desmetil-39, 40-O, O-etileno-rapamicina
20. (26R)-26-Dihidro-40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina
21. 28-O-Metil-rapamicina
22. 40-O-(2-Aminoetil)-rapamicina
23. 40-O-(2-Acetaminoetil)-rapamicina
24.40-O-(2-Nicotinamidoetil)-rapamicina
25. 40-O-(2-(N-Metil-imidazo-2'-ilcarboxamido) etil)-rapamicina
26. 40-O-(2-Etoxicarbonilaminoetil)-rapamicina
27. 40-O-(2-Tolilsulfonamidoetil)-rapamicina
28. 40-O-[2-(4', 5'-Dicarboetóxi-1', 2', 3'-triazol-1'-il)-etil]-rapamicina
Um composto preferido é, por exemplo, 40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina (citado a seguir como Composto A).
Foi descoberto que os compostos de fórmula I têm, na base deatividade observada, por exemplo, ligação a macrofilina-12 (também conhe-cida como proteína de ligação de FK-506 ou FKBP-12), por exemplo, comodescrito na US Patente N9 5.665.772, são úteis como imunossupressores,por exemplo, no tratamento de rejeição aguda de haloenxerto.
Além disso, os derivados adequados de rapamicina incluem, porexemplo, compostos de fórmula II como descrito nas U.S. Patentes N—5.352.671 e 5.912.238, cujo teor, em particular em relação aos compostos, éaqui incorporado como referência. Os compostos de fórmula II são represen-tados pela estrutura genérica a seguir:
Fórmula II
em que Ri é um grupo (a) de fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R5 é cloro, bromo, iodo ou azido e R6 é hidróxi ou metóxi;R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; hidróxi opcionalmenteprotegido e é uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; ou ausente ehá uma dupla ligação na posição 23, 24 e
R4 é hidróxi e há uma ligação simples na posição 10, 11 ou ausente e háuma dupla ligação na posição 10,11;ou Ri é um grupo (b) ou (d) de fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
em que R6 é como definido acima;
R2 é como definido acima e
R4 é hidroxi e há uma ligação simples na posição 10, 11;ou R1 é um grupo (c) de fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R6 é como definido acima e
R7 é oxo; hidroxi; metóxi opcionalmente protegidos; metiltio metóxi opcio-nalmente protegidos; isobutanoilóxi; aminooxalilóxi; R8 Rg CHCOO-- em queR8 é hidroxi opcionalmente protegido ou amino opcionalmente protegido e Rgé hidrogênio ou metila; ou p-toliloxitiocarbonilóxi;
R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; ausente e há uma du-pla ligação na posição 23, 24; ou é hidroxi, metóxi, metiltiometóxi, isobuta-noilóxi, aminooxalilóxi opcionalmente protegidos ou Rs Rg CHCOO-- em queR8 e R9 são como definidos acima e há uma ligação simples ou uma duplana posição 23, 24; em que para o grupo (c), 1) quando R7 for oxo, hidroxidesprotegido ou metóxi então R2 não é ausente e não é hidroxi ou metóxidesprotegido, e há uma ligação simples na posição 23, 24; 2) quando R6 formetóxi e R7 for metiltiometóxi então R2 não é ausente e não é hidroxi des-protegido; 3) quando R6 for metóxi e R7 for hidroxi protegido então R2 não éhidroxi opcionalmente protegido e 4) quando R6 for hidroxi então R7 não éhidroxi opcionalmente protegido e R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11 e R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre e, quandoexistem tais formas, na forma de sal, aqui a seguir denominados "os com-postos da invenção".quando houver uma ligação simples na posição 10, 11 o átomo de carbonoao qual está ligado o grupo metila na posição 11 tem a configuração beta e
Como é evidente pela fórmula II e a definição dos substituinteshá um átomo de hidrogênio com a configuração alfa ligada ao átomo de car-bono na posição 11; quando houver uma dupla ligação na posição 10, 11este grupo metila fica no plano do papel e não há átomo de hidrogênio naposição 11. Quando R2 for oxo nenhum átomo de hidrogênio está ligado aoátomo de carbono na posição 24. Quando R7 for oxo o átomo de hidrogênioapresentado no grupo (c) ligado ao mesmo átomo de carbono que R7 estáausente.
Ri de preferência é um grupo(c) ou (d). R2 de preferência é hidróxi despro-tegido e há uma ligação simples na posição 23, 24. R3 de preferência é etilaou alila. R4 de preferência é hidróxi. R5 de preferência é cloro. R6 de prefe-rência é metóxi. R7 de preferência é isobutanoilóxh aminooxalilóxi ou R8 RgCHCOO-. Rs de preferência é hidróxi desprotegido ou amino desprotegido,especialmente hidróxi desprotegido. Rg de preferência é hidrogênio. QuandoR9 não for hidrogênio o átomo de carbono ao qual eles está ligado de prefe-rência tem a configuração (S).
Hidróxi protegido de preferência é hidróxi protegido por um gru-po protetor de hidróxi convencional tais como formila, terc-butoxicarbonila outrialquilsilila; ele especialmente é terc-butildimetilsililóxi.
Hidróxi opcionalmente protegidos como definido acima sob afórmula I para R2 e R7 não devia ser entendido como incluindo um grupo R2ou R7 que é especificado de outro modo, tal como, por exemplo, aminooxali-lóxi ou R8 Rg CHCOO-.
Amino protegido de preferência é amino protegido por um grupoamino-protetor convencional tal como benziloxicarbonila ou trialquilsilila; eleespecialmente é terc-butoxicarbonila.
Um composto da invenção de preferência está na forma livre.Ele de preferência está na forma desprotegida.
Um subgrupo de compostos da invenção é o dos compostos lp1fisto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (a) em que R6 émetóxi e R5 é cloro ou bromo e R4 é hidróxi e há uma ligação simples na po-sição 10, 11 ou R5 é azido e R4 é hidróxi e há uma ligação simples na posi-ção 10, 11 ou ausente há uma dupla ligação na posição 10, 11; R2 é hidróxiopcionalmente protegido e há uma ligação simples ou dupla na posição 23,24 e R3 é como definido acima sob a fórmula II; na forma livre e, quando e-xistirem tais formas, na forma de sal.
Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos lp2, isto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (c) em queR6 é metóxi e R7 é oxo; hidroxi; metóxi; metiltiometóxi; aminooxalilóxi opcio-nalmente protegidos; Rs CH2COO-- em que Rs é amino opcionalmente pro-tegido; ou p-toliloxitiocarbonilóxi; R2 é ausente e há uma dupla ligação naposição 23, 24; ou hidroxi, metóxi, metiltiometóxi ou aminooxalilóxi opcio-nalmente protegidos e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24;sendo que 1) quando R7 for oxo, hidroxi ou metóxi desprotegido então R2não é ausente e não é hidroxi ou metóxi desprotegido e há uma ligação sim-ples na posição 23, 24; 2) quando R7 é metiltiometóxi então R2 não está au-sente e não é hidroxi desprotegido; e 3) quando R7 é hidroxi protegido então
R2 não é hidroxi opcionalmente protegido e R4 é hidroxi e há uma ligaçãosimples na posição 10, 11 e R3 é como definido acima na fórmula II; na for-ma livre e, quando existirem tais formas, na forma de sal.
Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos Ip3, isto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo(b) em que
R6 é metóxi, R2 é hidroxi opcionalmente protegido e há uma ligação simplesna posição 23, 24 ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4é hidroxi e há uma ligação simples na posição 10, 11; e R3 é como definidoacima na fórmula II; na forma livre e, quando existirem tais formas, na formade sal.
Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos lp4, isto é, dos compostos de fórmula II em que Ri é um grupo(d), R2 éhidroxi opcionalmente protegido e há uma ligação simples na posição 23, 24;ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há umaligação simples na posição 10, 11; e R3 é como definido acima na fórmula II;na forma livre e, quando existirem tais formas, na forma de sal.
Um subgrupo preferido de compostos da invenção é o dos com-postos de fórmula II em que Rt é um grupo (a) em que R5 é como definidoacima na fórmula II e Re é metóxi; R2 é hidroxi opcionalmente protegido e háuma ligação simples na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há uma ligação sim-ples na posição 23, 24; ou ausente e há uma dupla ligação na posição 10,11; e R3 é etila ou alila.
Um outro grupo de compostos é o dos compostos de fórmula IIem que Ri é um grupo(b) em que Re é metóxi; R2 é hidroxi opcionalmenteprotegido e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou ausente e há umadupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11; e R3 é etila ou alila.
Um outro grupo de compostos é o dos compostos de fórmula IIem que Ri é um grupo (c) em que R6 é metóxi e R7 é como definido acimana fórmula II; R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou hi-droxi opcionalmente protegido, metiltiometóxi, aminooxalilóxi, R8 CH2COO-em que R8 é amino opcionalmente protegido e há uma ligação simples oudupla na posição 23, 24; sendo que 1) quando R7 for oxo, hidroxi ou metóxidesprotegido então R2 não é hidroxi ou metóxi desprotegido e há uma liga-ção simples na posição 23, 24; 2) quando R7 for metiltiometóxi então R2 nãoé hidroxi desprotegido e 3) quando R7 for hidroxi protegido então R2 não éhidroxi opcionalmente protegido; R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11; e R3 é etila ou alila.
Um outro subgrupo de compostos preferido dos compostos dainvenção é dos compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (d), R2 é hi-droxi opcionalmente protegido e há uma ligação simples na posição 23, 24ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há umaligação simples na posição 10, 11; e R3 é etila ou alila.
Os compostos especialmente preferidos incluem os compostosdescritos nos Exemplos 1 a 71 da Patente U.S. N5 5. 912. 238.
Além disso, os derivados de rapamicina adequados incluem, porexemplo, os compostos de fórmula III como descrito na Patente U.S. N95.985.890, cujo teor, em particular em relação aos compostos, é aqui incor-porado como referência. Os compostos de fórmula III são representados pe-la estrutura genérica a seguir:Fórmula III
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialquenila, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila, R2 é selecionado entrefórmula IV ou fórmula V:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alquinila, arila, tioalquila,arilalquila, hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidro-xialcóxialquila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcóxialquila,alquilcarboniloxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilami-noalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxial-quilalila, dioxolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;
R4 é H, metila ou juntamente com R3 forma C2.6 alquileno;
R5 é R60--CH2 --, em que R6 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alqui-nila, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcar-bonila, aminoalquilcarbonila, formila, tioalquila, arilalquila, hidroxiarilalquila,hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquila-rilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcóxialquila, alquilcarboniloxialquila, ami-noalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilami-noalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila ecarbalcoxialquila;R7CO--, em que R7 é selecionado entre H, alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, a-mino, alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou N, N-amino dissubstitu-ído em que os substituintes (a) são selecionados entre alquila, arila ou arilal-quila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; R8NCH--, em que R8 é al-quila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilamino;--0--CH--0--; ou dioximetilina substituída;
Y é selecionado entre O (H, OH), e (H, OR9) em que R9 é selecionado entreC1-4 alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquil-carbonila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila e
X é OH ou H; em que "alq" ou "alquila" refere-se a um substituinte d-10 alifá-tico opcionalmente interrompido por uma ligação óxi, e "ar" ou "arila" refere-se a um substituinte monocíclico, opcionalmente heterocíclico, opcionalmen-te substituído, um substituinte C4-u aromático, contanto que, quando X forOH, R-\ é alquila e R2 é um resíduo de fórmula IV, então R3 não é H.
Nos compostos de fórmula III, são preferidos os seguintes signi-ficados seja individualmente ou em qualquer combinação ou subcombina-ção:
1. X é OH e Ri e C3-10 -alquinila ou C3-10 hidroxialquinila, de pre-ferência C3-10 alqu-2-inila ou C3-10 hidroxialqu-2-inila, mais preferivelmenteC3-6 alqu-2-inila;
2. X é H e R, é Cmo alquila, C3-10 alqu-2-enila, C3.10 hidroxialqu-2-enila, C3-10 alqu-2-inila C3-10 hidroxialqu-2-inila ou d-10 alcóxiCi-10 alquila,de preferência C1.6 alquila ou C3-6 alqu-2-inila mais preferivelmente C1-4 al-quila, maispreferivelmente ainda mais preferivelmente ainda metila;
3. C3-6 alquinila como Ri é 2-propinila ou pent-2-inila, de prefe-rência pent-2-inila;
4. Y é O, (H, OH) ou (H, d-4 alcóxi), de preferência O;
5. R2 é um resíduo de fórmula IV;
6. No resíduo de fórmula IV, R3 é H, Ci-6 hidroxialquila, hidróxi-C1-6 alcóxi-Ci-e alquila, (C-|.6 alquil)-carbonil-amino-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-d-
6 alcóxi ou amino-Ci-6 alquila, de preferência H, hidroxietila, hidroxipropila,hidroxietoxietila, metoxietila ou acetilaminoetila; especialmente H quando Xfor H ou quando X for OH e Ri é alquinila;
7. No resíduo de fórmula IV, R4 é metila.
8. R2 é um resíduo de fórmula V em que R5 é R6 OCH2 -- em queR6 é selecionado entre H, d-6 alquila, C3-e alqu-2-enila, C3.6 alqu-2-inila, ari-la, Ci-6 alquil-carbonila, arilcarbonila, hidróxi C1-6 alquila, C-i-6 alcóxi-Ci.6 al-quila ou amino C1-6 alquila; R7 CO-- em que R7 é selecionado entre H, hidró-xi, C-i-6 alcóxi, amino, Ci-6 alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou a-mino N, N-dissubstituído em que os substituintes (a) são selecionados entreCi-6 alquila ou arila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; R8 NCH-- emque Rs é alquila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsul-fonilamino; --0-CH--0--; ou dioximetilina substituída.
Os compostos preferidos são compostos de fórmula IIIa:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2e Y são como definidos acima, de preferência têm qualquerum dos significados preferidos fornecidos em 1 e 3 a 8 acima e de fórmulalllb:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Ri, R2 e Y são como definidos acima, de preferência têm qualquerum dos significados preferidos fornecidos em 2 a 8 acima.
Os compostos especialmente preferidos incluem (i) 32-desoxo-rapamicina; (ii) 16-0-pent-2-inil-32-desoxo-rapamicina; (iii) 16-0-pent-2-inil-32-desoxo 40-O-(2-hidróxi- etil)-rapamicina (iv) 16-0-pent-2-inil-32(S)-dihidro-rapamicina; (v) 16-O-pent-2-inil-32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina; (vi) 32(S)-dihidro40-O-(2-metoxitetil-rapamicina; (vii) 32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
Foi agora surpreendentemente descoberto que os compostos defórmula l-lll são úteis para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios car-diovasculares. Os compostos da presente invenção são adequados comoagentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particular-mente para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares. Acomposição farmacêutica tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz dopresente agente ativo juntamente com outros excipientes, veículos, cargas,diluentes e similares, farmaceuticamente aceitáveis. O termo quantidadefarmaceuticamente eficaz como usado neste caso indica uma quantidadenecessária para administrar a um hospedeiro para se conseguir um resulta-do terapêutico.
Os compostos descritos acima são freqüentemente usados naforma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem, quando apropriado sais de adição de base e sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de metal, taiscomo sais de metal alcalino e alcalino-terroso, sais de amônio, sais orgâni-cos de adição de amina e sais de adição de aminoácido. Os sais de adiçãode ácido incluem os sais de adição de ácido inorgânico tais como cloridrato,sulfato e fosfato e os sais de adição de ácido orgânico tais como sulfonatode alquila, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lacta-to. Exemplos de sais de metal são sais de metal alcalino, tais como sal delítio, sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcalino-terroso tais comosal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exemplos desais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exemplos desais de adição de amina são sais com morfolina e piperidina. Exemplos saisde adição de aminoácido são sais com glicina, fenilalanina, ácido glutâmicoe lisina. Os sais sulfonato incluem mesilato, tosilato e sais de ácido benze-nossulfônico.
Como é evidente para os versados na técnica, muitos dos com-postos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos. Deve-ria ser entendido, portanto, que os estereoisômeros individuais são conside-rados como estando incluídos no âmbito desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos porprocessos de síntese orgânica como descrito na Patente U.S. NQ 5. 665.772,na Patente U.S. N9 5. 352.671, na Patente U.S. Ne 5. 985.890, e na PatenteU.S. N- 5. 912.238.
A presente invenção inclui ainda composições farmacêuticasque compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oumais dos compostos descritos acima como ingrediente ativo. As composi-ções farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas para adminis-tração enteral, tal como oral ou retal e parenteral a mamíferos, inclusive aoser humano, para o tratamento de hipertrofia cardíaca patológica e insufici-ência cardíaca, sozinhas ou em combinação com um ou mais veículos far-maceuticamente aceitáveis.
O composto é útil na fabricação de composições farmacêuticasque tenham uma quantidade eficaz do composto em associação ou em mis-tura com excipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou pa-renteral. Os preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina que compre-endem o ingrediente ativo juntamente com (a) diluentes; (b) lubrificantes, (c)aglutinantes (comprimidos); se desejado, (d) agentes de desintegração e/ou(e) absorventes, colorantes, sabores e adoçantes. As composições injetáveissão de preferência soluções aquosas isotônicas ou suspensões e supositó-rios são vantajosamente preparados partindo de emulsões gordurosas ou desuspensões. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvan-tes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, umidificadores ou e-mulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, as composições também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas. As composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de misturação de granulação ou de re-vestimento, respectivamente e conter de preferência aproximadamente 1 a50 % do ingrediente ativo.
As formulações adequadas também incluem formulações paraadministração parenteral, incluem soluções aquosas e não aquosas estéreisque podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos quetornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido e sus-pensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de sus-pensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadasem recipientes de dose unitária ou de dose múltiplas, por exemplo, ampolase pequenos frascos selados e podem ser armazenadas em um estado secopor congelamento (liofilizado) que requer apenas a adição do veículo líquidoestéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Po-dem ser preparadas soluções e suspensões extemporâneas para injeçãopartindo de pós estéreis, grânulos e comprimidos da espécie descrita anteri-ormente.
Em uma outra modalidade, é considerado o uso de um compos-to da presente invenção em combinação com outras modalidades terapêuti-cas. Assim, além das terapias descritas acima, pode-se também fornecer aopaciente terapias cardíacas farmacêuticas mais "padronizadas".Exemplos deterapias padronizadas incluem, sem limitação, os chamados "beta bloquea-dores, "anti-hipertensivos, cardiotônicos, antitrombóticos, vasodilatadores,antagonistas a hormônio, iontropos, diuréticos, antagonistas a endotelina,bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, inibidores deACE, antagonistas receptores de angiotensina do tipo 2 e bloqueado-res/inibidores de citocina.
Podem ser conseguidas combinações por contato das célulascardíacas com uma composição simples ou com uma formulação farmacoló-gica que inclua ambos os agentes ou por contato da célula com duas com-posições ou formulações distintas, ao mesmo tempo, em que uma composi-ção inclui a construção de expressão e a outra inclui o agente. Alternativa-mente, a terapia com o composto pode preceder ou seguir a administraçãodo outro agente por intervalos na faixa de desde minutos até semanas. Emmodalidades em que o outro agente e a construção de expressão são apli-cados separadamente à célula, seria geralmente garantido que um períodode tempo significativo não expirasse entre a ocasião de cada aplicação, talque o agente e a construção de expressão fossem ainda capazes de exercerum efeito vantajosamente combinado sobre a célula. Em tais casos, é consi-derado que tipicamente a célula entrasse em contato com ambas as modali-dades dentro de aproximadamente 12-24 horas entre si e, mais preferivel-mente, dentro de aproximadamente 6-12 horas entre si, com um tempo deatraso de apenas aproximadamente 12 horas sendo o mais preferido. Emalgumas situações, pode ser desejável estender o período de tempo paratratamento significativamente, entretanto quando se passam vários dias (2,3, 4, 5, 6 ou 7) até diversas semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) entre as res-pectivas administrações.
Como discutido acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares.
Distúrbios cardiovasculares como o termo é usado neste caso inclui, porémnão está limitado à hipertensão (seja do tipo maligno, essencial, re-no-vascular, diabético, sistólico isolado ou outro tipo secundário), insuficiên-cia cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva, angina (seja estávelou instável), infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatia diabética, mio-patia cardíaca diabética pré e pós-infarto, hipertrofia cardíaca, fibrose cardí-aca, insuficiência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículoesquerdo, tal como hipertrofia do ventrículo esquerdo, disfunção cognitiva(tal como de Alzheimér etc), doença cerebrovascular relacionada à pressãosangüínea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar ou hipertensãopulmonar e cefaléia, proteção de órgãos finais, inclusive rins e coração, porexemplo proteção contra hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertrofia doventrículo direito, por exemplo, quando associadas com hipertensão pulmo-nar e similares, cardiomiopatia, vasculopatia e neuropatia e doenças dosvasos coronarianos.
Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção e não sãoconsiderados como sendo limitações para a mesma.Exemplo 1
Os modelos de camundongos com estenose aórtica ascendenteou transversal são usados como modelos de sobrecarga com pressão paraconfirmar os efeitos vantajosos dos agentes da invenção (agentes do teste)na hipertrofia cardíaca patológica. Os processos descritos por Tarnavski eoutros (2004) ou por Ogita e outros (2004) são usados para esta finalidade.Em resumo, 6 camundongos C57BL/6 machos anestesiados (idade de 11 a12 semanas) são sujeitos ao procedimento cirúrgico de estenose aórtica as-cendente ou transversal. Camundongos submetidos à cirurgia Sham sãosujeitos a procedimentos cirúrgicos similares sem constrição da aorta.
A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamente em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólico terminal e sistólico-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo ventricular diastólico.
Depois das avaliações acima, os animais são segregados alea-toriamente em grupos com estenose aórtica ou grupos de controle de proce-dimentos cirúrgicos ("sham operated group"). No final da operação de este-nose aórtica, os animais são atribuídos ao grupo de controle (tratado comveículo) grupo ou ao grupo do teste (tratado com fármaco). Todos os grupossão seguidos por não menos do que 4 semanas antes de serem utilizadospara análise dos dados.
Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções doscorações são preparadas como descrito anteriormente por Tarnavski e ou-tros (2004), coradas com hematoxilina-eosina e tricromo de Masson e ob-servados sob microscopia com iluminação.
Exemplo 2
Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca também são confirmados em camundongos sujeitos a infusão crô-nica com um agonista adrenorreceptor. Nestes estudos, camundongosC57B1/6 machos (22 - 26 g) são implantados cirurgicamente com minibom-bas osmóticas que aplicam isoproterenol (30 mg/kg/dia) durante períodos detempo não menores do que 14 dias para induzir hipertrofia cardíaca. Os a-nimais de controle recebem minibombas carregadas com veiculo.
A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamente em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólica terminal e sistólica-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo do ventrículo diastólico.
Depois das avaliações acima, os animais são segregados alea-toriamente em grupos implantados com minibomba (veículo/fármaco) ougrupos de controle de procedimentos cirúrgicos. Todos os grupos são segui-dos por não menos do que 14 dias antes de serem utilizados para a análisedos dados.
Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções trans-versais dos corações são preparadas como descrito anteriormente por Tar-navski e outros (2004), coradas com hematoxiíina-eosina e tricromo de Mas-son e observados sob microscopia com iluminação.Exemplo 3
Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca e insuficiência cardíaca são confirmados em um modelo murino deinfarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. O infarto do miocárdio é induzi-do em camundongos (idade, 11 -12 semanas) por ligação da artéria corona-riana descendente anterior esquerda (LAD) sob anestesia como descrito porTarnavski e outros (2004). Os animais que foram submetidos a cirurgiaSham são submetidos aos mesmos procedimentos experimentais, porémsem ligação coronariana.
A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamentè em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólica terminal e sistólica-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo do ventrículo diastólico.
É usado um processo invasivo para a medida da pressão san-güínea antes do sacrifício do animal. É inserido um cateter micromanômetrocom ponta de Millar (1.4 French) na artéria carótida direita e avançado paraa câmara LV para medir a pressão do LV.
Depois das avaliações acima, os animais (ligados submetidos aprocedimentos cirúrgicos ("sham operated") são segregados em 2 grupos etratados com os compostos da invenção ou com os veículos corresponden-tes. Todos os grupos são seguidos por não menos do que 14 dias antes deserem utilizados para a análise dos dados.
Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções trans-versais dos corações são preparadas como descrito anteriormente por Tar-navski e outros (2004), coradas com hematoxilina-eosina e tricromo de Mas-son e observados sob microscopia com iluminação.
Exemplo 4
Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca induzida por taquicardia em cães também são confirmados. Sãousadas nestes estudos as técnicas descritas por Motte e outros (2003) commodificações mínimas. Em resumo, um condutor de marca-passo bipolar éavançado cirurgicamente através da veia jugular direita e implantado no ápi-ce do ventrículo direito de cães domésticos anestesiados. É inserido um ge-rador de pulso programável em uma bolsa subcuticular cervical e conectadoao condutor de marca-passo.
Os animais são submetidos a um protocolo de ação do marca-passo com um aumento em etapas de freqüência de estimulação como des-crito por Motte e outros (2003). A ação do marca-passo é iniciada por ativa-ção do gerador de pulso a 180 batimentos/minuto e continuou durante 1 se-mana, seguido por 200 batimentos/minuto durante uma segunda semana,220 batimentos/minuto durante uma terceira semana e finalmente 240 bati-mentos/minuto durante as últimas 2 semanas. As investigações são realiza-das na linha base (semana 0) e uma vez por semana durante todo o períodode ação do marca-passo (isto é, desde a semana 1 até a semana 5). No ter-ceiro dia de ação do marca-passo, o agente do teste ou o placebo que com-bina com o mesmo é administrado e continua-se com a mesma dose diáriaaté o final do estudo em cinco semanas.
São monitorados: o peso do corpo, a temperatura retal, a taxade batimentos cardíacos (HR), a taxa de respiração (RR) e a pressão san-güínea. É realizada eco cardiografia Doppler sob ECG contínuo monitoran-do-se com uma sonda de setor mecânico a 3,5- a 5-MHz. São determinadosos diâmetros internos dos ventrículos esquerdos do terminal diastólico(LVIDd) e sistólico (LVIDs) assim como a espessura da parede livre do ven-trículo esquerdo diastolica e sistolica (LVFWs e LVFWd) e a espessura dosepto interventricular (IVSs e IVSd). Uma imagem do fluxo da aorta é obtidapor efeito Doppler de onda dupla. São usados espectros de velocidade paramedir o período de pré-ejeção (PEP) e o tempo de ejeção do ventrículo es-querdo (LVET). Partindo destes dados, são calculados o volume do ventrícu-lo esquerdo diastólico terminal (EDV) e o volume sistólico (ESV), a fração deejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e a velocidade de encurtamento dafibra circunferencial (MVCF).
Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalheconsiderável com referência a certas versões preferidas da mesma, outrasversões são possíveis sem sair do espírito e do âmbito das versões preferi-das aqui contidas.
Todas as referências aqui citadas e apresentadas na página dereferência anexa são aqui incorporadas como referência em sua totalidade.
Claims (15)
1. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 22</formula>em queX é (H, H) ou O;Y é (H, OH) ou O;R1 e R2 são independentemente selecionados entreH, alquila, arilalquila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxicarbonilal-quila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, aciloxialquila, aminoal-quila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, acilaminoalquila, arilsul-fonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila, dialquil-dioxolanilalquila, di(alcoxicarbonil)-triazolil-alquila e hidróxi-alcóxi-alquila; emque "alq" ou "alquila" é Ci-6 alquila, ramificada ou linear; "arila" é fenila outolila e acila é um radical derivado de um ácido carboxílico eR4 é metila ouR4 e R1 juntos formam C2-6 alquila;contanto que R1 e R2 não sejam ambos H; e hidroxalcoxialquila não é hidro-xialcoximetila.ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compostode fórmula I é 40-O-(2-hidróxi)etil-rapamicina.
3. Método para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios car-diovasculares que compreende administrar uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de 40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina a um sujeito que necessite amesma.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o distúrbiocardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão, insufi-ciência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatiadiabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufici-ência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.
5. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 é um grupo(a) de fórmula: <formula>formula see original document page 23</formula> em que R5 é cloro, bromo, iodo ou azido e R6 é hidróxi ou metóxi;R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; hidróxi opcionalmenteprotegido e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; ou ausentee há uma dupla ligação na posição 23, 24; eR4 é hidróxi e há uma ligação simples na posição 10, 11; ou ausente e háuma ligação dupla em 10, 11;R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre ou, quando tais formasexistirem, na forma de sal.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que no compos-to de fórmula (II), R5 é cloro ou bromo; R6 é metóxi; e R4 é hidróxi e há umaligação simples na posição 10, 11; R2 é hidróxi ou hidróxi protegido por umgrupo hidróxi protetor selecionado entre formila, terc-butoxicarbonila ou terc-butildimetilsilila e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; e R3 émetila, etila, n-propila, ou alila, na forma livre.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o compostode fórmula (II) é 33-epi-33-cloro-FR 520 (composto do Exemplo 66a).
8. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 24</formula>em que Ri é um grupo(b) ou (d) de fórmula<formula>formula see original document page 25</formula> em que R6 é como definido acima;R2 é como definido acima eR4 é hidroxila e há uma ligação simples na posição 10, 11;R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre ou, quando existirem taisformas, na forma de sal.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que no compos-to de fórmula (II), Ri é um grupo (b), R6 é metóxi; R2 é hidróxi protegido porterc-butildimetilsililóxi e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou ausen-te e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidróxi e há uma ligaçãosimples na posição 10, 11; e R3 é etila ou alila; na forma livre ou, quandoeistirem tais formas, na forma de sal.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o compos-to de fórmula (II) é 29-des-(4-hidróxi-3-metoxiciclohexil)-29-(3-formilciclopentil) -FR 520.
11. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 8, em que o dis-túrbio cardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão,insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropa-tia diabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufi-ciência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidepte vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.
12. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúr-bios patológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 25</formula>Fórmula III<formula>formula see original document page 26</formula>em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialqueníla, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila, R2 é selecionado entrea fórmula IV ou a fórmula V:<formula>formula see original document page 26</formula>em que R3 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alquinila, arila, tioalquila,arilalquila, hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidro-xialcoxialquila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcoxialquila,alquilcarboniloxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilami-noalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxial-quilalila, dioxolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;R4 é H, metila ou juntamente com R3 forma C2-6 alquileno;R5 é R60--CH2 --, em que R6 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alqui-nila, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcar-bonila, aminoalquilcarbonila, formila, tioalquila, arilalquila, hidroxiarilalquila,hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquila-rilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, ami-noalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilami-noalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila ecarbalcoxialquila;R7CO-, em que R7 é selecionado entre H, alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, a-mino, alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou N, N- -amino dissubsti-tuído em que os substituintes (a) são selecionados entre alquila, arila ou ari-lalquila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; RsNCH-, em que Rs éalquila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilami-no; --0--CH--0-; ou dioximetilina substituída;Y é selecionado entre O (H, OH), e (H, ORg) em que Rg é selecionado entreC1-4 alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquil-carbonila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila eX é OH ou H; em que "alq" ou "alquila" refere-se a um substituinte Cmo alifá-tico opcionalmente interrompido por uma ligação óxi e "ar" ou "arila" refere-se a um substituinte C4-14 aromático monocíclico, opcionalmente heterocícli-co, opcionalmente substituído, contanto que, quando X for OH, Ri é alquila eR2 é um resíduo de fórmula IV, então R3 não é H.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (II) é a 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro-rapamicina ou a 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (II) é a 32-desoxo-rapamicina ou a 16-pent-2-inilóxi-32-desoxo-rapamicina.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o distúr-bio cardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão, in-suficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatiadiabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufici-ência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68155005P | 2005-05-16 | 2005-05-16 | |
| US60/681,550 | 2005-05-16 | ||
| US68165405P | 2005-05-17 | 2005-05-17 | |
| US60/681,654 | 2005-05-17 | ||
| PCT/US2006/018656 WO2006124739A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-05-15 | The use of rapamycin derivatives for the treatment and/or prevention of cardiovascular disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0610818A2 true BRPI0610818A2 (pt) | 2010-07-27 |
Family
ID=36950170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0610818-0A BRPI0610818A2 (pt) | 2005-05-16 | 2006-05-15 | uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080214595A1 (pt) |
| EP (1) | EP1888062A1 (pt) |
| JP (1) | JP2008540659A (pt) |
| KR (1) | KR20080007607A (pt) |
| AU (1) | AU2006247473A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0610818A2 (pt) |
| CA (1) | CA2607325A1 (pt) |
| MX (1) | MX2007014326A (pt) |
| RU (1) | RU2007146387A (pt) |
| WO (1) | WO2006124739A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0808635B1 (pt) | 2007-03-07 | 2022-06-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Uso de uma composição farmacêutica compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um seu derivado e uma proteína veículo, composição para uso em um método de tratamento de câncer em um indivíduo, forma de dosagem unitária para o referido tratamento, e kit |
| WO2008137148A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
| ES2435452T3 (es) | 2007-06-01 | 2013-12-19 | Abraxis Bioscience, Llc | Métodos y composiciones para tratar un cáncer recurrente |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| KR102108959B1 (ko) * | 2011-04-28 | 2020-05-11 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 나노입자 조성물의 혈관내 전달 및 그의 용도 |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
-
2006
- 2006-05-15 EP EP06759807A patent/EP1888062A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-15 AU AU2006247473A patent/AU2006247473A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-15 RU RU2007146387/14A patent/RU2007146387A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-05-15 BR BRPI0610818-0A patent/BRPI0610818A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-05-15 WO PCT/US2006/018656 patent/WO2006124739A1/en not_active Ceased
- 2006-05-15 US US11/914,314 patent/US20080214595A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-15 MX MX2007014326A patent/MX2007014326A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-15 JP JP2008512392A patent/JP2008540659A/ja active Pending
- 2006-05-15 KR KR1020077026603A patent/KR20080007607A/ko not_active Withdrawn
- 2006-05-15 CA CA002607325A patent/CA2607325A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080214595A1 (en) | 2008-09-04 |
| WO2006124739A1 (en) | 2006-11-23 |
| KR20080007607A (ko) | 2008-01-22 |
| CA2607325A1 (en) | 2006-11-23 |
| MX2007014326A (es) | 2008-02-11 |
| AU2006247473A1 (en) | 2006-11-23 |
| JP2008540659A (ja) | 2008-11-20 |
| EP1888062A1 (en) | 2008-02-20 |
| RU2007146387A (ru) | 2009-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220313668A1 (en) | Method of treating liver fibrosis | |
| US10183925B2 (en) | Substituted naphtho[2,3-b]furans as water-soluble prodrugs for preventing and/or treating cancer | |
| BRPI0715492A2 (pt) | uso de inibidores diretos de trombina | |
| US9556154B2 (en) | Pyrrole-substituted indolone derivative, preparation method therefor, composition comprising same and use thereof | |
| JP2009513713A (ja) | ｐ３８阻害剤化合物による心房細動の治療方法 | |
| US10975070B2 (en) | Ghrelin receptor agonist for treatment of cachexia | |
| CN103717219A (zh) | 左心室舒张功能改善剂 | |
| JPWO2006088193A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| PT2151439E (pt) | Derivado de anel aromático azotado com seis átomos no ciclo e agente farmacêutico que compreende o mesmo | |
| BRPI0610818A2 (pt) | uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares | |
| EP3906969A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| US20240293405A1 (en) | (1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)pyrimidin-2-yl-amino-phenyl-acrylamide inhibitors of egfr for use in the treatment of brain tumors | |
| JP2013538197A (ja) | パンテニルドコサヘキサエノアート、ならびに心血管疾患を治療および予防するためのその使用 | |
| CN101171007A (zh) | 雷帕霉素衍生物在治疗和/或预防心血管障碍中的用途 | |
| EP3833354B1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| US20040106662A1 (en) | Use of the disorazoles and their derivatives for the treatment of benign and malignant oncoses | |
| JP2008505145A (ja) | 排出ポンプ阻害剤を用いてペプチドデホルミラーゼ阻害剤の感受性を増加するための方法 | |
| CN115974719B (zh) | 化合物、包括所述化合物的药物组合物及其用途 | |
| RU2407738C1 (ru) | Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний | |
| CN108774220A (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
| CN118684631A (zh) | 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)抑制剂及其组合物和用途 | |
| EP0392663A1 (en) | Carboline derivative as a 5-HT3 receptor antagonist | |
| WO1992001468A1 (fr) | Inhibiteur d'enzyme de conversion d'endoserine ou remede contre les contractions vasculaires | |
| JP2001213783A (ja) | 動物用治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |