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CN118684631A - 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)抑制剂及其组合物和用途 - Google Patents

外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)抑制剂及其组合物和用途 Download PDF

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CN118684631A
CN118684631A CN202310280027.XA CN202310280027A CN118684631A CN 118684631 A CN118684631 A CN 118684631A CN 202310280027 A CN202310280027 A CN 202310280027A CN 118684631 A CN118684631 A CN 118684631A
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amino
alkoxy
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Application number
CN202310280027.XA
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吴小伟
郑明月
王强
杨瑞瑞
张素林
黄林
杨佩玲
王义天
孟海方
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Zhongke Zhongshan Pharmaceutical Innovation Research Institute
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Zhongke Zhongshan Pharmaceutical Innovation Research Institute
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明涉及一类外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)抑制剂及其组合物和用途，具体地，本发明涉及式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药以及含有它们的药物组合物和其用途。所述化合物可以作为ENPP1抑制剂，用于治疗和/或预防与ENPP1功能障碍相关的疾病。

Description

外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)抑制剂及其组合物 和用途
技术领域
本发明涉及ENPP1抑制剂领域，具体地，本发明涉及式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药以及含有它们的药物组合物，和上述化合物或药物组合物在制备ENPP1抑制剂，或者在制备用于预防和/或治疗与ENPP1功能障碍相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族由七个成员组成(ENPP1-7)，为II型跨膜糖蛋白或胞外酶。其中，ENPP1是一种具有核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶活性的II型跨膜糖蛋白。它在人体多种组织和细胞中表达，例如肝脏、大脑、心脏、肾脏、淋巴细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞和软骨细胞。ENPP1可水解核苷酸和核苷酸衍生物，形成核苷酸-5′-单磷酸盐。它通过N端跨膜结构域插入质膜中。ENPP1具有小的N端细胞质结构域和一个大的C末端区域，在细胞外空间中包含两个生长激素B样结构域，一个催化结构域和一个核酸酶样结构域。研究表明，ENPP-1的突变或异常与多种疾病的发生、发展密切相关。例如ENPP1水平升高与钙化性主动脉瓣疾病和二水合焦磷酸钙疾病相关，ENPP-1多态性或过表达也与肥胖、II型糖尿病和胰岛素抵抗有关。另外，ENPP1活性还与细菌或病毒引起的疾病相关。
近年来研究发现ENPP1在肿瘤免疫中也发挥重要作用。cGAS-STING通路是细胞内的一套预警系统，染色体不稳定性会导致微核(micronuclei)的形成，后者易于破裂的特性使双链DNA暴露于胞质中，结合双链DNA感受器cGAS。cGAS催化信使分子cGAMP的合成，激活接头分子STING，从而活化IFN通路，增加肿瘤细胞的免疫原性及免疫细胞的浸润。除了胞内通路，肿瘤细胞合成的cGAMP亦会释放至胞外，被浸润于肿瘤微环境中的免疫细胞所摄取，激活后者胞内的STING通路，增强其杀伤力。ENPP1可水解cGAS-STING通路中重要的信使分子cGAMP (2’-3’-cyclic GMP-AMP)，水解后形成的AMP则可在NT5E的催化下进一步转化为腺苷，而腺苷则对免疫细胞产生抑制。ENPP1在肝细胞癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌和甲状腺癌中过度表达。因此，靶向ENPP1的抑制剂可以起到双管齐下的作用，从而在肿瘤免疫治疗中起到重要作用。首先，可以提高癌细胞外的警告信号水平，即增加cGAMP浓度，激活邻近免疫细胞，同时也可以减少免疫抑制腺苷的产生。
因此，ENPP1是治疗与其相关的疾病的重要药物靶标，开发具有高活性，高选择性的ENPP1抑制剂具有重要的研究价值。
发明内容
本发明目的之一是提供具有ENPP-1抑制作用的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药。
本发明的另一目的是提供包含式(I)所示的化合物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述式(I)所示的化合物或药物组合物在制备ENPP1抑制剂中的用途。
本发明的又一目的是提供上述式(I)所示的化合物或药物组合物在制备治疗和/或预防与ENPP1异常相关疾病的药物中的用途。
因此，在第一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，
其中，
表示单键或双键；
Z1选自CH、N或者NH；
Z2选自CR2、N或者NR2a；
Z3选自CR3、N或者NR3a；
Z4选自CR4、N或者NR4a；
且Z2、Z3、Z4不同时为N；Z1、Z2、Z3、Z4共存的环为芳香环；
其中，R2、R3独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；
R4为氢、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C1-C3烷氧基；
R2a、R3a、R4a独立地选自H、氘(D)、取代或未取代的C1-C3烷基；
或者，当Z2为CR2或NR2a，Z3为CR3或NR3a时，R2或R2a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
或者，当Z4为CR4或NR4a，Z3为CR3或NR3a时，R4或R4a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
R1选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C6烷基、取代或未取代的-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的3-15元杂环基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C6-C15芳氧基、取代或未取代的C6-C15芳胺基、取代或未取代的5-15元杂芳氧基、取代或未取代的5-15元杂芳胺基；
X为O、S、或者各个R7独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C3烷基；
A环为C6-C14芳环或者5-15元杂芳环；
B环为饱和或部分不饱和的单环或多环非芳香性4-15元杂环；
n、m各自独立地为0，1，2或者3；
各个R5、R6分别独立地选自氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；
Y不存在；或Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、O、S、-NR8-、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-、-NR8-(CH2)j-NR8-、-O-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-O-、-O-(CH2)j-O-或者-O-(CH2)j-；各个R8独立地选自H、C1-C3烷基；各个j独立地为1，2，3，4，5或者6的整数；当Y为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基时，W不存在；
W选自或者其中Rb、Rc独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；
所述杂环、杂环基、杂芳环或杂芳基的环中有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
上述取代是指被一个或多个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代。
在具体的实施方式中，式(I)化合物中，R1选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C6烷基(特别是三氟甲基)、取代或未取代的C1-C6烷氧基(特别是三氟甲氧基)、取代或未取代的-NH-C1-C6烷基、取代或未取代的-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C6-C10芳胺基、取代或未取代的5-10元杂芳氧基或取代或未取代的5-10元杂芳胺基；优选地，R1为H、取代或未取代的C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基取代的乙氧基、异丙氧基)、取代或未取代的苯基(特别是苯基、被氟和甲氧基取代的苯基)、取代或未取代的苯并二恶烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的苯氧基，所述取代是指被一个或多个选自卤素(特别是氟、氯)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代；其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，R2、R3独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，R2为H、氨基(-NH2)；R3为H；
R4为H、氘(D)，优选为H；
R2a、R3a、R4a独立地选自H、氘(D)，优选为H；
或者，当Z2为CR2或NR2a，Z3为CR3或NR3时，R2或R2a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
或者，当Z4为CR4或NR4a，Z3为CR3或NR3a时，R4或R4a与R3或R3a和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，X选自各个R7独立地选自H、D或者取代或未取代的C1-C3烷基；各个R7优选为H；其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，环A为C6-C10芳环或者5-10元杂芳环；优选地，A环为苯环；其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，环B为环中含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环非芳香性5-10元杂环；优选地，环B选自以下结构：其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，
Y不存在；或，当Y与B环中的C原子连接时，Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、O、S、NR8、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-、-NR8-(CH2)j-NR8-、-O-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-O-、-O-(CH2)j-O-或者-O-(CH2)j-；当Y与B环中的N连接时，Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-；R8选自H、C1-C3烷基；各个j独立地为1，2，3，4，5或者6的整数；当Y为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基时，W不存在；优选地，Y不存在，或选自H、取代或未取代的C1-C6烷基(特别是甲基)、NH、-(CH2)j-NH-；其中，j为1或2；
W选自或者优选为其中Rb、Rc独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，Rb、Rc为H；其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示的化合物中，n、m各自独立地为0，1，2或者3，优选为0，1或者2；
各个R5、R6独立地选自氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，各个R5、R6独立地选自D、卤素(特别是氟)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是甲基)；
其余取代基定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)化合物具有以下结构：
其中，式(I-I)中：
Z1、Z4、Z3各自独立地选自N或者CH；优选地，Z1、Z4、Z3中至少一个为N；更优选地，Z1、Z4、Z3中至少两个为N；进一步优选地，Z1、Z3为N，Z4为CH；
R2选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基，其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；优选地，R2选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R2为H、氨基(-NH2)；
式(I-II)或(I-III)中，
Z1，Z2或Z4分别独立地选自N、CH、NH；
Z3为N、C；
Z5选自N、NR9、CR10、CR10R10、O或者S；
Z6选自N、NR9、CR10、CR10R10、O或者S；
且Z5、Z6不同时为O或S，Z1、Z2或Z4、Z5、Z6不同时为CH或CR10；Z3、Z5、Z6共存的环为芳香环或者部分不饱和的5元杂环；
优选地，Z1，Z2或Z4，Z5分别独立地选自N、CH、NH，Z3为N、C，Z6选自N、NR9、CR10；且Z1、Z2或Z4、Z5、Z6不同时为CH或CR10；进一步优选地，Z1、Z3、Z5为N，Z2或Z4为CH，Z6为CR10；
其中，各个R9独立地选自H、氘(D)、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基；优选地，R9选自H、氘(D)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R9选自H；
各个R10、R11独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代C1-3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基，取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；优选地，R10、R11独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R10、R11为H；
上述取代是指被一个或多个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代；
式(I-I)、(I-II)、(I-III)中，R1、X、A环、B环、n、m、R5、R6、Y、W定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I-I)所示的化合物选自如下结构：
其中，各个p独立地为1、2、3或4；
Z7为CH、CR6、N；
Z1、Z4、Z3、R1、R2、R5、R6、n、m、X、Y和W的定义如前所述。
优选地，式(I-I)所示的化合物选自如下结构：
其中，q为0，1，2，3，4，5，6；
各个R12独立地选自卤素(特别是氟)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基或者卤代C1-C3烷氧基；
R2、R5、R6、Z7、p、n、m、Y和W的定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I-II)或(I-III)所示的化合物选自如下结构：
其中，各个p独立地为1、2、3或4；
Z7为CH、CR6、N；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、R1、R11、R5、R6、n、m、X、Y和W的定义如前所述。
优选地，式(I-II)或(I-III)所示的化合物选自如下结构：
其中，q为0，1，2，3，4，5，6；
各个R12独立地选自卤素(特别是氟)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基或者卤代C1-C3烷氧基；
R5、R6、R10、n、m、p、Z7、Y和W的定义如前所述。
在具体的实施方式中，式(I)所示化合物或者其药学上可接受的盐选自如下结构：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包括：
(1)治疗有效量的选自上述的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药中的一种或多种作为活性成分；和
(2)可选地，药学上可接受的载体。
另一方面，提供上述的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，或所述的药物组合物在制备ENPP1抑制剂中的用途。
又一方面，提供上述化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，或所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与ENPP1异常相关疾病的药物中的用途。
在具体的实施方式中，所述与ENPP1异常相关疾病包括：
实体瘤癌症，如肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤；
牙周疾病；
革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的感染；
以及由疱疹病毒、人体免疫缺陷病毒、肝炎病毒或登革热病毒、寨卡病毒、黄热病毒、埃博拉病毒等引起的病毒感染。
另一方面，提供上述的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，或所述的药物组合物在制备促进牙骨质形成的药物中的用途。
附图说明
图1是化合物对THP-1细胞中STING通路下游IFNB1(A)、CXCL10(B)、IL6(C)转录水平的影响结果。
具体实施方式
术语说明
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，当基团价键上带有波浪线时，例如在中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。
在本发明中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
本文所用的术语“取代的”或“被......取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。
在本发明中，术语“C1-C10”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，依此类推。“4-15元”杂环基或杂芳基是指环基上具有4-15个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基、庚基、辛基等；优选为“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”，更优选为“C1-C3烷基”。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明中，如无特殊说明，所述C1-6烷基在本发明中，术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的本文所定义的烷基基团。例如术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，即，-O-(C1-6烷基)基团，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“杂环”、“杂环基”表示包含至少一个碳原子和至少一个（如1-3个)选自N、O、S的环杂原子的非芳香族环或环状基团，也包括前述非芳香族环与芳香环并环形成的环或环状基团。“杂环基”包括单环及稠合环、桥环、螺环等二环结构并且可为部分或完全饱和的，例如3-15元饱和或不饱和杂环基、3-10元饱和或不饱和杂环基、4-8元杂环基，4-6元杂环基，5-6元杂环基等；如四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁基、吗啉基、氧杂环己基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烷基、1，3-二硫杂环丁基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、苯并二恶烷基等。
在本发明中，术语“芳基”是指由一个环或多个如两个稠环组成的碳环烃基，其中对于多个环的芳基，要求至少一个环是芳族环，其余的环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。本发明优选C6-C14芳基、C6-C10芳基，芳基的例子包括但不限于苯基、萘基等。
在本发明中，术语“5-15元杂芳基”是指具有5-15个环原子，例如5-10元、5-7元的单环或二环或稠合多环的环芳族烃基，其在环中包含至少一个（如1-4个、1-3个)独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；如咪唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1，2，4-三氮唑基等；优选为五元杂芳基，如咪唑基、异噁唑基、1，2，4-三氮唑基。二环杂芳基包括，例如苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。在多取代的情况下，所述取代基可以彼此相同或不同。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与本发明化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与本发明化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者本发明化合物与无机碱形成的盐例如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、铝盐、锰盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的盐例如甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括，但不限于，光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
本发明的化合物还可以存在前药，其在体内转化为本发明的化合物，因此，这些前药也包括在本发明化合物的保护范围内。
本发明的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药和药学上可接受的盐，可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水，有机溶剂，例如乙醇、二甲亚砜等)的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化形式即溶剂合物，例如水合物。
本发明的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药和药学上可接受的盐，可以以无定形形式存在，或者存在多晶型物，例如在某一溶剂中单独形成特定晶型，或者以溶剂合物形式形成特定晶型。因此，这些晶型也包括在本发明化合物的保护范围内。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。被较重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作是本发明的化合物的取代基。
“治疗有效量”指的是：可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。通常情况下，活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。“治疗有效量”可以由参与医师或兽医执业者来确定，并且将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。
如本文所用，“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个体是人。
如本文所用，“抑制”指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程基线活性的显著降低。
如本文所用，在一个实施方案中术语″治疗″任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗″指身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。
如本文所用，“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明的化合物和/或其可药用盐，用以防止个体罹患该疾病。
如本文所用，“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂（如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物（如抗肿瘤药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物（如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例化合物制备方法：
实施例1
6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物1)的合成
反应式：
步骤1：制备6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(217mg，1.35mmol)，6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(577mg，3.3mmol)，Pd(PPh3)4(91mg，0.0816mmol)和K2CO3(562mg，4.1mmol)置于25mL反应瓶中，加入1，4-二氧六环(7mL)和水(1mL)，氮气保护。90℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1，v/v)分离纯化，共得白色固体199mg，产率55％。LCMS(ESI)[M+H]+＝263。
步骤2：制备6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡嗪-2-甲酰胺
将6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(169mg，0.47mmol)，NaOH(112.8mg，2.8mmol)置于100mL反应瓶中，加入EtOH(8mL)和水(8mL)，60℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(118mg，0.56mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(212.8mg，0.56mmol)，Et3N(95.0mg，0.94mmol)，二氯甲烷(DCM)(5mL)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体163mg，产率79％。LCMS(ESI)[M+H]+＝440。
实施例2
6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物2)的合成
反应式：
步骤1：制备4-[4-氟-2-({[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
除了将5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替换为4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯，按照实施例1步骤2的方法制得目标化合物，270mg，产率81％。LCMS(ESI)[M+H]+＝526。
步骤2：制备6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯基]吡嗪-2-甲酰胺
将化合物4-[4-氟-2-({[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(270mg，0.51 mmol)溶于DCM(15mL)，冰浴条件下滴加3mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入Et3N调至pH＝8，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝15/1，v/v)分离纯化，共得白色固体123mg，产率56％。LCMS(ESI)[M+H]+＝426。
实施例3
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)三氟乙酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备{[1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将化合物1，4-二氟-2-硝基苯(2.0g，12.5mmol)，4-Boc-氨基哌啶(3.9g，18.8mmol)和Na2CO3(5.2g，37.7mmol)置于100mL反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)，80℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1，v/v)分离纯化，共得白色固体4.2g，产率98％。LCMS(ESI)[M+H]+＝340。
步骤2：制备1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-胺
将化合物{[1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.2g，3.5mmol)，溶于DCM(50mL)，冰浴条件下滴加15mLHCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入Et3N调至pH＝8，减压蒸除溶剂，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝240。
步骤3：制备[({[1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将叔丁醇(619mg，8.3mmol)，溶于DCM(20mL)，冰浴条件下滴加氯磺酸异氰酸酯(1.3g，9.2mmol)，搅拌30min，加入1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-胺(1.0g，4.2mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.2g，9.2mmol)室温搅拌，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体1.4g，产率81％。LCMS(ESI)[M+H]+＝419。
步骤4：制备[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将[({[1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g，2.6mmol)，溶于EtOH(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Fe(1.1g，21mmol)，NH4Cl(0.83g，15mmol)，HOAc(0.98g，5.3mmol)，60℃搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体0.81g，产率79％。LCMS(ESI)[M+H]+＝389。
步骤5：制备{[({1-[4-氟-2-({[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸(50mg，0.2mmol)，[({[1-(4-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.1g，2.6mmol)，HATU(85.3mg，0.22mmol)，Et3N(44.4mg，0.44mmol)，溶于DCM(5mL)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体69mg，产率56％。LCMS(ESI)[M+H]+＝619。
步骤6：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将{[({1-[4-氟-2-({[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(69mg，0.11mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加3mL三氟乙酸(TFA)(1mL)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得白色固体40mg，产率59％。LCMS(ESI)[M+H]+＝519。
实施例4
5-氨基-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)的合成
除了将6-溴吡嗪-2-甲酸乙酯替换为5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸乙酯，按照实施例1的方法合成得到目标化合物，浅黄色固体30mg，收率35％。LCMS(ESI)[M+H]+＝455。
实施例5
5-氨基-N-{2一[4-(氨基磺酰)哌嗪-1-基]-5-氟苯基}-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物5)的合成
除了将步骤1中4-Boc-氨基哌啶替换为4-Boc-哌啶，将步骤5中6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸替换为5-氨基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸，按照实施例3类似的方法合成得到目标化合物，浅黄色固体33mg，收率71％。LCMS(ESI)[M+H]+＝520。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79-10.47(m，1H)，9.23(s，1H)，9.01(s，1H)，8.25(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，7.45(td，J＝8.5，6.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，6.92(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.64(s，2H)，3.75(s，3H)，3.06-2.98(m，4H)，2.84-2.75(m，4H).
实施例6
N-{2-[4-(氨基磺酰)哌嗪-1-基]-5-氟苯基}-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物6)的合成
除了将步骤1中4-Boc-氨基哌啶替换为4-Boc-哌啶，按照实施例3的方法合成得到目标化合物，棕色固体，33mg，收率73％。LCMS(ESI)[M+H]+＝505。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79-10.47(m，1H)，9.23(s，1H)，9.01(s，1H)，8.25(dd，J＝1 1.1，3.0Hz，1H)，7.45(td，J＝8.5，6.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，6.92(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.64(s，2H)，3.75(s，3H)，3.06-2.98(m，4H)，2.84-2.75(m，4H).
实施例7
N-[2-(4-{2-[(氨基磺酰)氨基]乙基}六氢吡啶-1-基)-5-氟苯基]-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物7)盐酸盐的合成
除了将步骤1中4-Boc-氨基哌啶替换为4-Boc-氨基乙基哌啶，按照实施例3步骤1-5的方法合成得到Boc保护的化合物({[(2-{1-[4-氟-2-({[6-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}乙基)氨基]磺酰}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，棕色固体，61mg，收率76％。LCMS(ESI)[M+H]+＝647。
反应式：
步骤6：N-[2-(4-{2-[(氨基磺酰)氨基]乙基}六氢吡啶-1-基)-5-氟苯基]-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
将({[(2-{1-[4-氟-2-({[6-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}乙基)氨基]磺酰}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(61mg，0.1mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HC1的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得白色固体51mg，产率88％。LCMS(ESI)[M+H]+＝547。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.03-10.94(m，1H)，9.33(s，1H)，9.07(s，1H)，8.29(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，7.59(td，J＝8.5，6.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，1H)，6.95(dd，J＝8.6，3.0Hz，2H)，6.83-6.44(m，3H)，3.81(s，3H)，2.85(d，J＝11.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.1Hz，2H)，2.66-2.58(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.37(q，J＝5.4，4.1Hz，1H)，1.06-1.00(m，4H)。
实施例8
5-氨基-N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物8)盐酸盐
除了将步骤步骤5中6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸替换为5-氨基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸，按照实施例3步骤1-5的方法合成得到{[({1-[2-({[5-氨基-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4-氟苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，黄色固体126mg，收率71％。
反应式：
步骤1：制备5-氨基-N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
将{[({1-[2-({[5-氨基-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4-氟苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(126mg，0.2mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得棕色固体62mg，产率52％。LCMS(ESI)[M+H]+＝534。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.69(s，1H)，8.14(d，J＝10.9Hz，1H)，7.60(td，J＝8.5，6.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.6Hz，1H)，6.86-6.78(m，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.97(s，2H)，2.89-2.72(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.54-1.39(m，2H).
实施例9
[1-(4-氟-3-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺(化合物9)盐酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备{[1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
2-溴-6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪(150mg，0.46mmol)，{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(142mg，0.46mmol)，Pd(OAc)2(7.7mg，0.046mmol)，XantPhos(53.8mg，0.093mmol)和Cs2CO3(303mg，0.93mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，氮气条件下，100℃搅拌反应12h，减压蒸除溶剂。经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体142mg，产率60％。LCMS(ESI)[M+H]+＝511。
步骤2：制备[({[1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
{[1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(142mg，0.27mmol)，溶于DCM(50mL)，冰浴条件下滴加1.5mLHCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂得1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-胺盐酸盐。取25mL反应瓶，将叔丁醇(25mg，0.33mmol)，溶于DCM(20mL)，冰浴条件下滴加氯磺酸异氰酸酯(47g，0.33mmol)，搅拌30min，加入1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-胺盐酸盐，室温搅拌，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体120mg，产率73％。LCMS(ESI)[M+H]+＝590。
步骤3：制备[1-(4-氟-3-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺盐酸盐
[({[1-(4-氟-2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(120mg，0.20mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mLHCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得黄色固体83mg，产率77％。LCMS(ESI)[M+H]+＝547。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-6.89(m，2H)，6.45-6.11(m，3H)，3.82(s，3H)，3.47-3.38(m，1H)，3.34-3.01(m，4H)，2.22-2.09(m，2H)，2.04-1.87(m，2H).
实施例10
[1-(2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺(化合物10)盐酸盐的合成
除了将步骤1中{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为{[1-(2-氨基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，按照实施例9的方法合成得到目标化合物，黄色色固体，44mg，收率54％。LCMS(ESI)[M+H]+＝473。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.89(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.51-7.40(m，1H)，7.37-7.13(m，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-6.90(m，1H)，5.56-5.26(m，2H)，3.79(s，3H)，3.60-3.54(m，1H)，3.52-3.37(m，3H)，3.25-3.21(m，1H)，2.24-2.09(m，2H)，2.05-1.86(m，2H)。
实施例11
8-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-[5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯基]咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物11)的合成
反应式：
步骤1：制备8-溴-咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸乙酯(2.0g，8.1mmol)溶于20mL异丙醇中，缓慢滴加氯乙醛的水溶液(40％，w/w，9mL)，105℃搅拌反应13h，减压蒸除溶剂。经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)分离纯化，共得白色固体1.0g，产率50％。LCMS(ESI)[M+H]+＝270。
步骤2：合成8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
8-溴-咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(500mg，1.8mmol)，6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(943mg，5.5mmol)，Pd(PPh3)4(206mg，0.18mmol)和K2CO3(766mg，5.5mmol)置于50mL反应瓶中，加入1，4-二氧六环(21mL)和水(3mL)，氮气保护。90℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)分离纯化，共得白色固体300mg，产率51％。LCMS(ESI)[M+H]+＝316。
步骤3-4：除了将实施例2中步骤1中6-(6-氟-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯替换为8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯按照实施例2步骤1-2的方法合成得到目标化合物，浅黄色固体155mg，收率96％。LCMS(ESI)[M+H]+＝465。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.61(q，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.05-6.93(m，1H)，3.76(s，3H)，2.63-2.42(m，8H)。
实施例12
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物12)三氟乙酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备8-溴-咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
将5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸乙酯(2.0g，8.1mmol)溶于20mL异丙醇中，缓慢滴加氯乙醛的水溶液(40％，w/w，9mL)，105℃搅拌反应13h，减压蒸除溶剂。经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)分离纯化，共得白色固体1.0g，产率50％。LCMS(ESI)[M+H]+＝271。
步骤2：制备8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
将8-溴-咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(500mg，1.8mmol)，6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(943mg，5.5mmol)，Pd(PPh3)4(206mg，0.18mmol)和K2CO3(766mg，5.5mmol)置于50mL反应瓶中，加入1，4-二氧六环(21mL)和水(3mL)，氮气保护。90℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)分离纯化，共得白色固体300mg，产率51％。LCMS(ESI)[M+H]+＝316。
步骤3：制备{[({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(217mg，0.69mmol)，NaOH(112.8mg，2.8mmol)置于100mL反应瓶中，加入EtOH(15mL)和水(15mL)，60℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(270mg，0.69mmol)，HATU(344mg，0.90mmol)，Et3N(141 mg，1.4mmol)，DCM(10mL)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体229mg，产率50％。LCMS(ESI)[M+H]+＝658。
步骤4：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
将{[({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(78mg，0.11mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加3mL TFA(1mL)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得白色固体67mg，产率85％。LCMS(ESI)[M+H]+＝558。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ11.28(s，1H)，9.17(s，1H)，8.37(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69-7.54(m，1H)，7.06(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.03-6.93(m，2H)，6.82-6.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.32-3.18(m，1H)，3.03-2.88(m，2H)，2.71(dtd，J＝26.4，11.6，2.3Hz，2H)，2.02-1.56(m，4H).
实施例13
N-{2-[4-(氨基磺酰)哌嗪-1-基]-5-氟苯基}-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物13)的合成
除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例12方法合成得到目标化合物，浅黄色固体36mg，产率85％。LCMS(ESI)[M+H]+＝544。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.92-10.70(m，1H)，9.52(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(td，J＝8.4，6.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03-6.92(m，2H)，6.64(s，2H)，3.73(s，3H)，3.04(s，4H)，2.86(t，J＝4.9Hz，4H)。
实施例14
N-[2-(4-{2-[(氨基磺酰)氨基]乙基}六氢吡啶-1-基)-5-氟苯基]-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物14)的合成
除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为{[({2-[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]乙基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例12方法合成得到目标化合物，浅黄色固体39mg，产率67％。LCMS(ESI)[M+H]+＝586。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.03(d，J＝1.4Hz，1H)，9.51(s，1H)，8.40(d，J＝1.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69-7.54(m，1H)，7.28(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，1H)，6.92(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.49(s，2H)，6.40(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.81(dt，J＝12.8，9.1Hz，4H)，2.61(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.35(dt，J＝14.7，5.0Hz，1H)，0.99(q，J＝8.4，7.4Hz，4H)。
实施例15
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物15)盐酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
将5-氨基吡嗪-2-甲酸乙酯(1.67g，10mmol)溶于20mL异丙醇中，缓慢滴加氯乙醛水溶液(40％，w/w，10mL)，105℃搅拌反应13h，减压蒸除溶剂。经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)分离纯化，共得白色固体890mg，产率46％。LCMS(ESI)[M+H]+＝192。
步骤2：制备({[(1-{4-氟-2-[(咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基羰基)氨基]苯基}六氢吡啶-4-基)氨基]磺酰}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(85.9mg，0.45mmol)，NaOH(108mg，2.7mmol)置于25mL反应瓶中，加入EtOH(5mL)和水(5mL)，60℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(70mg，0.18mmol)，HATU(82.2mg，0.22mmol)，Et3N(91.1mg，0.9mmol)，DCM(5mL)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体69mg，产率71％。LCMS(ESI)[M+H]+＝658。
步骤3：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
({[(1-{4-氟-2-[(咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基羰基)氨基]苯基}六氢吡啶-4-基)氨基]磺酰}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(69mg，0.13mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得白色固体53mg，产率85％。LCMS(ESI)[M+H]+＝432。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.72-9.61(m，2H)，8.67-8.61(m，1H)，8.48-8.43(m，1H)，8.09(d，J＝32.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.10-6.94(m，1H)，3.52(s，1H)，3.29-2.95(m，4H)，2.27(d，J＝12.6Hz，2H)，2.10-1.98(m，2H)。
实施例16
N-[2-(4-{[(氨基磺酰)氨基]甲基}六氢吡啶-1-基)-5-氟苯基]-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物16)的合成
除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为{[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]甲基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例12方法合成得到目标化合物，浅黄色固体39mg，产率67％。LCMS(ESI)[M+H]+＝572。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.3Hz，1H)，7.03(d，J＝1.3Hz，1H)，6.87-6.77(m，1H)，6.43(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，6.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.17(t，J＝8.7Hz，1H)，6.04-5.96(m，1H)，2.96(s，3H)，2.10(td，J＝7.5，3.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，0.92(m，2H)，0.69(m，1H)，0.32(m，2H)。
实施例17
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-2-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物17)盐酸盐的合成
步骤1：除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为[({[2-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例12步骤1-3的方法合成得到{[({2-[4-氟-2-({[8-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，黄色固体38mg，产率32％。LCMS(ESI)[M+H]+＝656。
反应式：
步骤2：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-2-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
将{[({2-[4-氟-2-({[8-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(38mg，0.06mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，得白色固体29mg，产率88％。LCMS(ESI)[M+H]+＝556。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.58-9.48(m，1H)，8.56-8.48(m，1H)，8.25-8.19(m，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.69-7.56(m，1H)，7.25(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，6.83-6.74(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.56(s，3H)，3.37-3.23(m，3H)，2.60(q，J＝1.8Hz，1H)，1.86-1.75(m，2H)。
实施例18
8-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-{2-[(1R，5S)-3-[(氨基磺酰)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-氟苯基}咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物18)盐酸盐的合成
除了将[({[2-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为[({[8-(2-氨基-4-氟苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例17方法合成得到目标化合物，黄色固体55mg，产率85％。LCMS(ESI)[M+H]+＝584。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.87-9.78(m，1H)，8.72(d，J＝4.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.95(s，1H)，7.77-7.64(m，1H)，7.68-7.47(m，3H)，7.16(t，J＝10.1Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，4.23(d，J＝24.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.79-3.72(m，1H)，2.30-2.16(m，4H)，2.14-1.90(m，4H)。
实施例19
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]-4-甲基六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物19)盐酸盐的合成
除了将[({[2-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3，3a，4a-四氢-1H-环丙并[1，2-c]吡咯-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)-4-甲基六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，按照实施例17方法合成得到目标化合物，黄色固体39mg，产率72％。LCMS(ESI)[M+H]+＝584。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.69(s，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.81-7.66(m，1H)，，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，3.87(s，3H)，3.31(m，5H)，2.86(d，J＝23.7Hz，2H)，2.07(d，J＝14.0Hz，2H)，1.61(s，2H)。
实施例20
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物20)的合成
除了将步骤2中2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2-甲氧基苯硼酸外，按照实施例12步骤1-3的方法合成得到{[({1-[4-氟-2-({[8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，黄色固体95mg，产率66％。LCMS(ESI)[M+H]+＝640。
反应式：
步骤1：N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
{[({1-[4-氟-2-({[8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(95mg，0.15mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mLHC1的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入Et3N(2mL)，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，得黄色固体73mg，产率90％。LCMS(ESI)[M+H]+＝540。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.35-9.28(m，1H)，8.33-8.25(m，2H)，7.85(d，J＝1.4Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.50-6.42(m，1H)，6.37-6.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.21(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.99-2.88(m，2H)，2.12(m，2H)，1.78-1.66(m，2H)。
实施例21
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(呋喃-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物21)盐酸盐的合成
除了将步骤2中2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为呋喃-3-硼酸外，按照实施例12步骤1-3的方法合成得到{[({1-[4-氟-2-({[8-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，黄色固体147mg，产率97％。LCMS(ESI)[M+H]+＝600。
反应式：
将{[({1-[4-氟-2-({[8-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(135mg，0.22mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HC1的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，得黄色固体109mg，产率90％。LCMS(ESI)[M+H]+＝500。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.38(d，J＝4.0Hz，1H)，9.07(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.31(d，J＝10.1Hz，1H)，8.07-7.94(m，2H)，7.48(s，1H)，7.43(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.06-6.96(m，1H)，6.83-6.57(m，3H)，3.54-3.33(m，3H)，3.06(d，J＝10.9Hz，2H)，2.77(d，J＝12.3Hz，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.82(tt，J＝10.3，5.0Hz，2H)。
实施例22
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-甲基吡咯-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物22)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为N-甲基吡咯-3-硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-甲基吡咯-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体15mg，产率99％。LCMS(ESI)[M+H]+＝513。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.20(s，1H)，8.37-8.30(m，3H)，7.91(d，J＝1.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，7.04-6.94(m，2H)，3.81(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.76(t，J＝9.9Hz，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)。
实施例23
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物23)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为N-甲基吡唑-4-硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体106mg，产率86％LCMS(ESI)[M+H]+＝514。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.60(s，1H)，8.36(t，J＝0.9Hz，1H)，8.34-8.22(m，1H)，7.96(t，J＝0.9Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.03-6.96(m，1H)，3.57(s，3H)，3.38(d，J＝8.6Hz，1H)，3.11-3.03(m，2H)，2.77(s，2H)，2.07(dd，J＝10.8，5.8Hz，2H)，1.80(d，J＝10.4Hz，2H)。
实施例24
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物24)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2，6-二氟苯硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体17mg，产率100％。LCMS(ESI)[M+H]+＝514。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.75-9.65(m，1H)，8.71-8.64(m，1H)，8.43-8.35(m，1H)，8.27(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，6.93(s，1H)，3.14-3.00(m，2H)，2.94-2.83(m，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)。
实施例25
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物25)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2，6-二氯苯硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体86mg，产率100％。LCMS(ESI)[M+H]+＝579。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，9.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.51-8.35(m，1H)，8.23(dd，J＝10.8，3.0Hz，1H)，7.98-7.87(m，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，6.91(td，J＝8.6，3.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87-5.25(m，4H)，3.07(dt，J＝7.8，3.8Hz，1H)，2.88(d，J＝8.7Hz，2H)，2.58(s，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.43-1.27(m，2H)。
实施例26
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物26)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2，6-二甲基苯硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体16mg，产率100％。LCMS(ESI)[M+H]+＝538。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.45(s，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H)，8.01(d，J＝1.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，6.91-6.81(m，1H)，3.14(m，1H)，2.95-2.86(m，2H)，2.73(t，J＝10.5Hz，2H)，2.09(s，6H)，1.86-1.77(m，2H)，1.37-1.23(m，6H)。
实施例27
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物27)盐酸盐的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为噻唑-3-硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，黄色固体51mg，产率87％。LCMS(ESI)[M+H]+＝516。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.04(s，1H)，9.39(s，1H)，9.25(dd，J＝3.0，1.1Hz，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.99(d，J＝1.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.9，5.9Hz，1H)，7.03-6.93(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.02(d，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝10.6Hz，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.82(m，2H)。
实施例28
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物28)的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2-氟苯硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，黄色固体21mg，产率89％。LCMS(ESI)[M+H]+一528。
实施例29
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物29)的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为2-氟-6-甲基苯硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，黄色固体23mg，产率91％。LCMS(ESI)[M+H]+＝542。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.73(s，1H)，8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.42(d，J＝1.9Hz，1H)，8.18-8.09(m，1H)，7.70(td，J＝8.1，5.9Hz，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.32(t，J＝9.1Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，3.36-3.28(m，4H)，3.21-2.85(m，4H)，2.38(s，3H)，2.12-1.91(m，2H)，1.67-1.46(m，2H)。
实施例30
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(苯并-1，4-二氧六环-6-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物30)的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为苯并-1，4-二氧六环-6-硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(苯并-1，4-二氧六环-6-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，黄色固体16mg，产率81％。LCMS(ESI)[M+H]+＝568。
实施例31
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物31)的合成
除了将2-氟-6-甲氧基苯硼酸替换为1-(三异丙基硅烷基)吡咯-3-硼酸外，按照实施例21方法合成得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，白色固体71mg，产率81％。LCMS(ESI)[M+H]+＝499。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，10.94(s，2H)，9.24(s，1H)，8.43-8.35(m，2H)，8.36-8.29(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.54(s，1H)，7.45(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.14-7.07(m，1H)，7.04-6.96(m，1H)，3.13-3.02(m，3H)，2.80(t，J＝10.0Hz，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.87(m，2H)。
实施例32
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-4-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物32)的合成
反应式：
步骤1：制备{[1-(5-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将2，4-二氟-1-硝基苯(2.0g，12.5mmol)，4-Boc-氨基哌啶(3.9g，18.8mmol)和Na2CO3(5.2g，37.7mmol)置于100mL反应瓶中，加入DMF(50mL)，80℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1，v/v)分离纯化，共得白色固体4.2g，产率98％。LCMS(ESI)[M+H]+＝340。
步骤2：制备{[1-(2-氨基-5-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将{[1-(5-氟-2-硝基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.0g，3.0mmol)，溶于EtOH(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入Fe(1.1g，21mmol)，HOAc(0.9g，15mmol)，60℃搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，过滤，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体0.83g，产率89％。LCMS(ESI)[M+H]+＝310。
步骤3：制备({1-[5-氟-2-({[8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酸(200mg，0.69mmol)，{[1-(2-氨基-5-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(215mg，0.69mmol)，HATU(317mg，0.83mmol)，Et3N(211mg，2.1mmol)，DCM(8mL)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体260mg，产率65％。LCMS(ESI)[M+H]+＝579。
步骤4：制备{[({1-[5-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
({1-[5-氟-2-({[8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(260mg，0.44mm0l)溶于15mL DCM中，滴加HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)2mL，室温搅拌12h，减压蒸出溶剂，得到脱Boc的中间体待用；将叔丁醇(619mg，8.3mmol)，溶于DCM(20mL)，冰浴条件下滴加氯磺酸异氰酸酯(1.3g，9.2mmol)，搅拌30min，加入到上述脱Boc中间体，室温搅拌，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体1 63mg，产率55％。LCMS(ESI)[M+H]+＝658。
步骤5：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-4-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
{[({1-[5-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(163mg，0.25mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加2mLHC1的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。加入Et3N(5mL)，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，得白色固体61mg，产率43％。LCMS(ESI)[M+H]+＝658。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.32(d，J＝1.3Hz，1H)，8.49(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.93-6.85(m，1H)，3.79(s，3H)，3.21(m，1H)，2.99(dd，J＝11.2，5.1Hz，2H)，2.73(m，2H)，1.91(d，J＝12.7Hz，2H)，0.90(m，2H)。
实施例33
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-3-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物33)盐酸盐的合成
除了将步骤1中2，4-二氟-1-硝基苯替换为2，3-二氟-1-硝基苯外，参照实施例32步骤1-4的方法，制备得到{[({1-[6-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯，黄色固体63mg，产率62％。LCMS(ESI)[M+H]+＝658。
反应式：
步骤1：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-3-氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
{[({1-[6-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)磺酰]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(63mg，0.10mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴条件下滴加1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，得白色固体52mg，产率87％。LCMS(ESI)[M+H]+＝558。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.62(d，J＝14.9Hz，1H)，8.60(d，J＝20.3Hz，1H)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35-8.23(m，1H)，7.86-7.72(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98-6.84(m，1H)，3.88(d，J＝2.0Hz，3H)，3.27-3.13(m，3H)，3.02-2.87(m，2H)，2.13-1.86(m，2H)，1.64-1.23(m，2H)。
实施例34
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-3，5-二氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物34)的合成
除了将2，4-二氟-1-硝基苯替换为2，3，5-三氟-1-硝基苯外，参照实施例32的方法，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-3，5-二氟苯基)-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，白色固体51mg，产率45％。LCMS(ESI)[M+H]+＝576。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.39-9.24(m，1H)，8.31-8.13(m，2H)，7.86(s，1H)，7.75-7.61(m，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝8.5Hz，1H)，6.67-6.55(m，1H)，3.80(s，3H)，3.27-3.12(m，3H)，2.92(t，J＝15.0Hz，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)。
实施例35
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物35)盐酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸
将8-溴咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入无水乙醇(170mg，3.7mmol)，90℃下搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，加入水(4mL)，60℃下搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时减压蒸除溶剂，得白色固体，未经纯化直接进行下一步反应。LCMS(ESI)[M+H]+＝208。
步骤2：制备[({[1-(2-{[(8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基)羰基]氨基}-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酸(55mg，0.26mmol)，[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(103mg，0.26mmol)，HATU(121mg，0.31mmol)，Et3N(80mg，0.79mmol)溶于DCM(5mL)中，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体69mg，产率45％。LCMS(ESI)[M+H]+＝578。
步骤3：制备N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐
将[({[1-(2-{[(8-乙氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基)羰基]氨基}-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(69mg，0.12mmol)溶于DCM(5mL)中，加入1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，得白色固体44mg，产率86％。LCMS(ESI)[M+H]+＝478。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.22(s，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11-7.82(m，1H)，7.73-7.51(m，1H)，7.17-6.96(m，1H)，5.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62-3.52(m，1H)，3.27-3.11(m，2H)，2.38-2.22(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.75-1.64(m，3H)。
实施例36
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-[(2-甲氧基乙基)氧基]咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物36)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为乙二醇单甲醚外，参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-[(2-甲氧基乙基)氧基]咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体70mg，产率99％。LCMS(ESI)[M+H]+＝508。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.13(s，1H)，8.33(d，J＝1.4Hz，1H)，8.29-8.21(m，1H)，7.89(q，J＝1.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，6.97(td，J＝8.6，3.1Hz，1H)，4.93-4.80(m，2H)，3.96-3.80(m，2H)，3.37(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，2.94(s，2H)，2.74(s，2H)，2.05(d，J＝12.5Hz，2H)，1.65(d，J＝11.3Hz，2H)。
实施例37
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(丙-2-基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物37)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为异丙醇外参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(丙-2-基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体22mg，产率97％。LCMS(ESI)[M+H]+＝492。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65-10.45(m，1H)，9.16(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.29(d，J＝11.7Hz，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.05-6.95(m，1H)，5.94-5.84(m，1H)，3.37(d，J＝12.7Hz，1H)，3.10-2.94(m，3H)，2.77(s，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.60-1.51(m，6H)。
实施例38
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物38)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为甲醇外参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-甲氧基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体45mg，产率91％。LCMS(ESI)[M+H]+＝464。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.16-9.07(m，1H)，8.36-8.23(m，2H)，7.93-7.81(m，1H)，7.42(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.02-6.92(m，1H)，4.30(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，2.95(d，J＝11.5Hz，2H)，2.73(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.65(m，2H)。
实施例39
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(丙基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物39)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为正丙醇外参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(丙基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体43mg，产率91％。LCMS(ESI)[M+H]+＝492。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.25-9.21(m，1H)，8.58-8.49(m，1H)，8.32-8.26(m，1H)，8.05-7.85(m，1H)，7.75-7.61(m，1H)，7.24-7.04(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.47-3.34(m，2H)，3.21(q，J＝7.3Hz，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.17-1.94(m，4H)，1.32(t，J＝7.3Hz，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例40
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(苯基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物40)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为苯酚外参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(苯基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体29mg，产率83％。LCMS(ESI)[M+H]+＝526。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.24(s，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，6.91(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，3.16(dt，J＝8.4，5.0Hz，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.45(d，J＝12.6Hz，2H)，1.56(d，J＝13.6Hz，2H)，1.37(d，J＝10.2Hz，2H)。
实施例41
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1，4-氧杂氮杂环己-4-基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物41)盐酸盐的合成
除了将步骤1中乙醇替换为苯酚外参照实施例35，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰胺)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(苯基氧基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸盐，白色固体29mg，产率83％。LCMS(ESI)[M+H]+＝526。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.24(s，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝11.0，3.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，5.8Hz，1H)，6.91(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.45(d，J＝12.6Hz，2H)，1.56(d，J＝13.6Hz，2H)，1.37(d，J＝10.2Hz，2H)。
实施例42
[1-(4-氟-2-{[8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺(化合物42)盐酸盐的合成
除了将2-溴-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡嗪替换为6-溴-8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪外，参照实施例9，制备得到[1-(4-氟-2-{[8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺盐酸盐，白色固体31mg，产率79％。LCMS(ESI)[M+H]+＝530。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.65-8.51(m，1H)，8.50-8.35(m，1H)，8.28-8.10(m，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.61(m，1H)，7.51(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(t，J＝8.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.77-3.56(m，5H)，2.34(s，2H)，2.17(s，2H)。
实施例43
[1-(2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺(化合物43)盐酸盐的合成
反应式：
步骤1：制备[(1-{2-[(6-溴咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}六氢吡啶-4-基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将化6，8-二溴咪唑并[3，2-a]吡嗪(302mg，1.1mmol)，{[1-(2-氨基苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(320mg，1.1mmol)，和Na2CO3(233mg，2.2mmol)置于50mL反应瓶中，加入DMF(7mL)，90℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体360mg，产率67％。LCMS(ESI)[M+H]+＝487。
步骤2：制备{[1-(2-{[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将合成[(1-{2-[(6-溴咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基)氨基]苯基}六氢吡啶-4-基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(360mg，0.74mmol)，6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(377mg，2.2mmol)，Pd(PPh3)4(41 mg，0.037mmol)和K2CO3(303mg，2.2mmol)置于25mL反应瓶中，加入1，4-二氧六环(7mL)和水(1mL)，氮气保护。90℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得白色固体201mg，产率51％。LCMS(ESI)[M+H]+＝533。
步骤3：制备[({[1-(2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯
将{[1-(2-{[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(201mg，0.37mmol)溶于DCM(50mL)，冰浴条件下滴加1.5mLHCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂得1-(2-{[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-胺盐酸盐。取25mL反应瓶，将叔丁醇(30mg，0.39mmol)，溶于DCM(20mL)，冰浴条件下滴加氯磺酸异氰酸酯(56mg，0.39mmol)，搅拌30min，加入1-(2-{[6-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-胺盐酸盐，DIPEA(100mg，0.78mmol)室温搅拌，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离纯化，共得黄色固体120mg，产率56％。LCMS(ESI)[M+H]+＝612。
步骤4：制备[1-(2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氮烷磺酰胺盐酸盐
[({[1-(2-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-8-基]氨基}苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(120mg，0.21mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴条件下滴加1mL HCl的1，4-二氧己烷溶液(4M)，室温搅拌反应，待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂。得黄色固体103mg，产率89％。LCMS(ESI)[M+H]+＝548。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.30-8.27(m，2H)，8.18-8.11(m，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.53-7.44(m，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-6.81(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77-3.70(m，2H)，3.62-3.52(m，3H)，2.14(d，J＝13.4Hz，2H)，1.88(s，2H)。
实施例44
N-({1-[4-氟-2-({[8-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)膦酸(化合物44)的合成
除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}膦酸二乙酯外，参照实施例12步骤1-3的方法，制备得到({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)膦酸二乙酯，浅黄色固体97mg，产率75％。LCMS(ESI)[M+H]+＝615。
反应式：
步骤1：制备({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)膦酸
将合成的({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}氨基)膦酸二乙酯(90mg，0.15mmol)，置于25mL反应瓶中，加入乙腈(10mL)，缓慢滴加TMSBr(222mg，1.5mmol)。60℃搅拌反应。待TLC检测原料反应完全时，减压蒸除溶剂，经快速分离柱层析(DCM/MeOH＝5/1，v/v)分离纯化，共得白色固体60mg，产率73％。LCMS(ESI)[M+H]+＝559。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.50(d，J＝1.1Hz，1H)，8.42(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.68-7.54(m，1H)，7.31(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，7.00-6.89(m，1H)，3.71(s，3H)，3.07(s，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.73-2.64(m，2H)，1.72-1.57(m，4H).
实施例45
({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}甲基)膦酸(化合物45)的合成
除了将步骤3中{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}膦酸二乙酯替换为{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]甲基}膦酸二乙酯外，参照实施例44的方法，制备得到({1-[4-氟-2-({[8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}甲基)膦酸，白色固体53mg，产率83％。LCMS(ESI)[M+H]+＝558。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.62-9.47(m，1H)，8.48-8.38(m，1H)，8.30(ddd，J＝11.0，3.1，1.0Hz，1H)，7.97-7.85(m，1H)，7.54(q，J＝8.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(t，J＝8.7Hz，1H)，6.90(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.79(d，J＝11.4Hz，2H)，2.63(t，J＝11.2Hz，1H)，2.56(t，J＝11.4Hz，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.61-1.49(m，1H)，1.11-0.94(m，4H).
实施例46
氨基磺酸-{1-[4-氟-2-({[8-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}甲基酯(化合物46)盐酸盐的合成
除了将步骤3中{[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}膦酸二乙酯替换为{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氮烷磺酸-[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]甲基酯外，参照实施例44的方法，制备得到氨基磺酸-{1-[4-氟-2-({[8-(6-氟-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]羰基}氨基)苯基]六氢吡啶-4-基}甲基酯盐酸盐，浅黄色固体10mg，产率17％。LCMS(ESI)[M+H]+＝573。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ11.15(s，1H)，9.15(d，J＝1.4Hz，1H)，8.44-8.32(m，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.90-7.81(m，1H)，7.63-7.50(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，7.00-6.86(m，2H)，6.83-6.73(m，1H)，3.75(d，J＝2.0Hz，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.07-2.99(m，3H)，2.69-2.60(m，3H)，1.79-1.67(m，3H).
实施例47
N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-氟-3-甲氧基苯-2-基)-2-甲基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物47)三氟乙酸盐的合成
除了将步骤1中氯乙醛水合物替换为溴丙酮外，参照实施例12步骤的方法，制备得到N-(2-{4-[(氨基磺酰)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(1-氟-3-甲氧基苯-2-基)-2-甲基咪唑并[3，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三氟乙酸盐，浅黄色固体29mg，产率55％。LCMS(ESI)[M+H]+＝572。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，9.40(s，1H)，8.25(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.0Hz，1H)，7.63-7.49(m，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.57(s，2H)，3.72(s，3H)，3.12-3.05(m，1H)，2.96-2.85(m，2H)，2.59(t，J＝10.1Hz，2H)，2.43-2.34(m，3H)，1.76-1.60(m，2H)，1.48一1.36(m，2H).
实施例48
N-(2-{4-[(氨基磺酰)(甲基)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物48)的合成
除了将步骤3中[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基]氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯替换为[({[1-(2-氨基-4-氟苯基)六氢吡啶-4-基](甲基)氨基}磺酰)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯外，参照实施例12步骤的方法，制备得到N-(2-{4-[(氨基二氧亚基-λ6-硫基)(甲基)氨基]六氢吡啶-1-基}-5-氟苯基)-8-(3-氟-1-甲氧基苯-2-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，白色固体21mg，产率56％。LCMS(ESI)[M+H]+＝572。1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ10.78(s，1H)，9.21(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.85(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.12(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.84-6.76(m，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.05(t，J＝11.3Hz，2H)，2.77(dt，J＝11.2，5.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.76(dq，J＝15.0，3.5Hz，4H).
生物学评价：
测试实施例1：ENPP1酶活测试
使用重组人源ENPP1蛋白(本实验室用Expi293F GNTI-/-细胞(赛默飞世尔科技，货号：A39240)纯化自制的人源重组ENPP1蛋白(Gene ID：5167))，以对硝基苯基-5’-胸苷单磷酸盐(p-Nph-5’-TMP，购买自sigma，货号T4510)为底物进行酶活实验。
待测化合物溶液配制：将化合物溶于DMSO形成浓度为50mM的母液，再用DMSO进行5倍梯度稀释得到12个浓度的化合物的DMSO溶液；将上述1μL不同浓度的化合物的DMSO溶液加入到500μLNPP缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 8.5)、130mM NaCl、1mM CaCl2、5mM KCl)中得到待测化合物溶液(待测化合物溶液中的DMSO含量为0.2％)。
ENPP1蛋白酶溶液：用NPP缓冲液配制。
p-Nph-5’-TMP溶液配制：底物p-Nph-5’-TMP母液用纯净水来配制成100mM，酶活反应前用NPP缓冲液稀释成1mM。
酶活反应在96孔透明板中进行，反应体积为100μL，酶活反应体系中包含NPP缓冲液、1nM ENPP1蛋白酶、100μM的底物p-Nph-5’-TMP和不同浓度的化合物。酶反应步骤如下：
在96孔透明板中先加入10μL不同浓度的待测化合物溶液或者含0.2％的DMSO的NPP缓冲液(DMSO组空白对照)，再加入80μL的ENPP1蛋白酶溶液，最后加入10μL的底物p-Nph-5’-TMP溶液，启动反应。在37℃下，通过监测产物对硝基苯酚的吸光度A(405nm)变化来表征酶活反应进程。
数据处理时，首先根据时间和产物生产量计算酶活反应速度，以DMSO组反应速度为空白对照，计算各个化合物的抑制率，根据化合物浓度和抑制率拟合IC50。
抑制率＝(A化合物组-A空白对照组)/A空白对照*100％
实验结果如下表1所示：
表1化合物的ENPP1抑制活性
备注：IC50＞10μM：+；5μM＜IC50＜10μM：++；1μM＜IC50＜5μM：+++；
0.5μM＜IC50＜1μM：++++；0.001μM＜IC50＜0.5μM：+++++
测试实施例2：化合物对THP-1细胞中STING通路下游IFNB1转录水平的影响
实验方法：
THP-1细胞(购自中国科学院细胞库，货号SCSP-567)以5x105个/毫升的密度种于细胞培养六孔板中，加入100ng/mL的Phorbol 12-myristate 13-acetate(购自MedChemExpress，货号HY-18739)过夜培养，第二天提前1小时用10μM本发明化合物或者DMSO处理THP-1细胞，然后培养基中加入4μM的cGAMP，孵育12小时后，收集细胞总RNA，通过RT-qPCR分析IFNB1、CXCL10、IL6的mRNA转录水平变化。实验结果如下图1所示，加入STING内源性配体cGAMP促进了STING通路下游IFNB1、CXCL10和IL6等细胞因子的转录，而加入化合物6、14、19、20、24、25、35、36以及37不同程度地增强了cGAMP的作用。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，
其中，
表示单键或双键；
Z1选自CH、N或者NH；
Z2选自CR2、N或者NR2a；
Z3选自CR3、N或者NR3a；
Z4选自CR4、N或者NR4a；
且Z2、Z3、Z4不同时为N；Z1、Z2、Z3、Z4共存的环为芳香环；
其中，R2、R3独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；
R4为氢、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C1-C3烷氧基；
R2a、R3a、R4a独立地选自H、氘(D)或者取代或未取代的C1-C3烷基；
或者，当Z2为CR2或NR2a，Z3为CR3或NR3a时，R2或R2a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
或者，当Z4为CR4或NR4a，Z3为CR3或NR3a时，R4或R4a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
R1选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C6烷基、取代或未取代的-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的3-15元杂环基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-15元杂芳基、取代或未取代的C6-C15芳氧基、取代或未取代的C6-C15芳胺基、取代或未取代的5-15元杂芳氧基或者取代或未取代的5-15元杂芳胺基；
X为O、S、或者各个R7独立地选自H、D或者取代或未取代的C1-C3烷基；
A环为C6-C14芳环或者5-15元杂芳环；
B环为饱和或部分不饱和的单环或多环非芳香性4-15元杂环；
n、m各自独立地为0，1，2或者3；
各个R5、R6分别独立地选自氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；
Y不存在；或Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、O、S、-NR8-、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-、-NR8-(CH2)j-NR8-、-O-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-O-、-O-(CH2)j-O-或者-O-(CH2)j-；各个R8独立地选自H或C1-C3烷基；各个j独立地为1，2，3，4，5或6的整数；当Y为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基时，W不存在；
W选自或者其中Rb、Rc独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；
所述杂环、杂环基、杂芳环或杂芳基的环中有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
上述取代是指被一个或多个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，其特征在于，式(I)化合物中，
R1选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、取代或未取代的C1-C6烷基(特别是三氟甲基)、取代或未取代的C1-C6烷氧基(特别是三氟甲氧基)、取代或未取代的-NH-C1-C6烷基、取代或未取代的-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C6-C10芳胺基、取代或未取代的5-10元杂芳氧基或者取代或未取代的5-10元杂芳胺基；优选地，R1为H、取代或未取代的C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基取代的乙氧基、异丙氧基)、取代或未取代的苯基(特别是苯基、被氟和甲氧基取代的苯基)、取代或未取代的苯并二恶烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基或者取代或未取代的苯氧基，所述取代是指被一个或多个选自卤素(特别是氟、氯)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代；
和/或，R2、R3独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，R2为H或氨基(-NH2)；R3为H；
R4为H或氘(D)，优选为H；
R2a、R3a、R4a独立地选自H、氘(D)，优选为H；
或者，当Z2为CR2或NR2a，Z3为CR3或NR3时，R2或R2a与R3或R3a，和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
或者，当Z4为CR4或NR4a，Z3为CR3或NR3a时，R4或R4a与R3或R3a和与其连接的C和N共同形成取代或未取代的5-6元杂芳环或者部分不饱和的5-6元杂环；
和/或，X选自各个R7独立地选自H、D或者取代或未取代的C1-C3烷基；各个R7优选为H；
和/或，环A为C6-C10芳环或者5-10元杂芳环；优选地，A环为苯环；
和/或，环B为环中含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环非芳香性5-10元杂环；优选地，环B选自以下结构：
和/或，Y不存在；或，当Y与B环中的C原子连接时，Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、O、S、NR8、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-、-NR8-(CH2)j-NR8-、-O-(CH2)j-NR8-、-NR8-(CH2)j-O-、-O-(CH2)j-O-或者-O-(CH2)j-；当Y与B环中的N连接时，Y选自H、D、取代或未取代的C1-C6烷基、-(CH2)j-、-(CH2)j-NR8-；R8选自H、C1-C3烷基；各个j独立地为1，2，3，4，5或者6的整数；当Y为H、D、取代或未取代的C1-C6烷基时，W不存在；优选地，Y不存在，或选自H、取代或未取代的C1-C6烷基(特别是甲基)、NH或-(CH2)j-NH-；其中，j为1或2；
W选自或者优选为其中Rb、Rc独立地选自H、D、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，Rb、Rc为H；
和/或，n、m各自独立地为0，1，2或者3，优选为0，1或者2；
各个R5、R6独立地选自氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；优选地，各个R5、R6独立地选自D、卤素(特别是氟)或者取代或未取代的C1-C3烷基(特别是甲基)。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，其特征在于，式(I)化合物具有以下结构：
其中，式(I-I)中：
Z1、Z4、Z3各自独立地选自N或者CH；优选地，Z1、Z4、Z3中至少一个为N；更优选地，Z1、Z4、Z3中至少两个为N；进一步优选地，Z1、Z3为N，Z4为CH；
R2选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基，其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；优选地，R2选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R2为H或氨基(-NH2)；
式(I-II)或(I-III)中，
Z1，Z2或Z4分别独立地选自N、CH或者NH；
Z3为N或C；
Z5选自N、NR9、CR10、CR10R10、O或者S；
Z6选自N、NR9、CR10、CR10R10、O或者S；
且Z5、Z6不同时为O或S，Z1、Z2或Z4、Z5、Z6不同时为CH或CR10；Z3、Z5、Z6共存的环为芳香环或者部分不饱和的5元杂环；
优选地，Z1，Z2或Z4，Z5分别独立地选自N、CH或NH，Z3为N或C，Z6选自N、NR9或CR10；且Z1、Z2或Z4、Z5、Z6不同时为CH或CR10；进一步优选地，Z1、Z3、Z5为N，Z2或Z4为CH，Z6为CR10；
其中，各个R9独立地选自H、氘(D)、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基；优选地，R9选自H、氘(D)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R9选自H；
各个R10、R11独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、-(CH2)iCHO、-COO-Ra、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代C1-3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C14芳基或者取代或未取代的5-15元杂芳基；其中，i为0，1，2或3；Ra为C1-C3烷基；优选地，R10、R11独立地选自H、氘(D)、卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、取代或未取代的C1-C3烷基(特别是羟甲基、羟乙基、三氟甲基)、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的-NH-C1-C3烷基、取代或未取代的-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、取代或未取代的C6-C10芳基或者取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选地，R10、R11为H；
上述取代是指被一个或多个选自卤素、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基(特别是甲基)、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基的取代基所取代；
式(I-I)、(I-II)、(I-III)中，R1、X、A环、B环、n、m、R5、R6、Y、W定义如相应权利要求所述。
4.根据权利要求3所述的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，其特征在于，式(I-I)所示的化合物选自如下结构：
其中，各个p独立地为1、2、3或4；
Z7为CH、CR6、N；
Z1、Z4、Z3、R1、R2、R5、R6、n、m、X、Y和W的定义如相应权利要求所述；
优选地，式(I-I)所示的化合物选自如下结构：
其中，q为0，1，2，3，4，5或6；
各个R12独立地选自卤素(特别是氟)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基或者卤代C1-C3烷氧基；
R2、R5、R6、Z7、p、n、m、Y和W的定义如相应权利要求所述。
5.根据权利要求3所述的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，其特征在于，式(I-II)或(I-III)所示的化合物选自如下结构：
其中，各个p独立地为1、2、3或4；
Z7为CH、CR6、N；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、R1、R11、R5、R6、n、m、X、Y和W的定义如相应权利要求所述；
优选地，式(I-II)或(I-III)所示的化合物选自如下结构：
其中，q为0，1，2，3，4，5或6；
各个R12独立地选自卤素(特别是氟)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、氰基(-CN)、羧基(-COOH)、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基(特别是甲氧基)、卤代C1-C3烷基或者卤代C1-C3烷氧基；
R5、R6、R10、n、m、p、Z7、Y和W的定义如相应权利要求所述。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药，其特征在于，式(I)所示化合物或者其药学上可接受的盐选自如下结构：
7.一种药物组合物，包括：
(1)治疗有效量的选自权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药中的一种或多种作为活性成分；和
(2)可选地，药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药或者，或权利要求7所述的药物组合物在制备ENPP1抑制剂中的用途。
9.权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药或者，或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与ENPP1异常相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述与ENPP1异常相关疾病包括：
实体瘤癌症，如肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、食道癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤；
牙周疾病；
革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的感染；
以及由疱疹病毒、人体免疫缺陷病毒、肝炎病毒或登革热病毒、寨卡病毒、黄热病毒、埃博拉病毒等引起的病毒感染。
10.权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氘代物或者前药或者，或权利要求7所述的药物组合物在制备促进牙骨质形成的药物中的用途。
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