BRPI0619999A2 - derivados de quitina para hiperlipidemia - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE QUITINA PARA HIPERLIPIDEMIA. A presente invenção refere-se a derivados de quitina para prevenção ou tratamento de hiperlipidemia, tal como hipercolesterolemia e a aterosclerose resultante em um mamífero. As modalidades preferidas são úteis para reduzir colesterol sérico e/ou éster colesterílico, triglicerídeos, fosfolipídeos e ácidos graxos em um mamífero.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUITINA PARA HIPERLIPIDEMIA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao campo de agentes terapêuti- cos úteis na redução de colesterol (particularmente colesterol de baixa den- sidade) e/ou, ésteres colesterílicos, triglicerídeos, fosfolipídeos e ácidos gra- xos em um mamífero, tal como um ser humano. Mais particularmente, a in- venção refere-se a composições que compreendem derivados de quitina.
Descrição do Estado da Técnica
Sabe-se bem que condições hiperlipidêmicas associadas à con- centrações elevadas de colesterol total e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) são fatores de risco principal de doença cardiovascular, tal como aterosclerose. Numerosos estudos têm demonstrado que uma baixa concentração plasmática de colesterol de lipoproteína de alta densidade (H- DL) (colesterol bom) é um fator de risco potente para o desenvolvimento de aterosclerose (Barter e Rye, Atherosclerosis (Aterosclerose), 121, 1-12 (1996). HDL é uma das classes principais de lipoproteínas que funciona no transporte de lipídeos por meio do sangue. Os lipídeos principais encontra- dos associados a HDL incluem colesterol, ésteres colesterílicos, triglicerí- deos, fosfolipídeos e ácidos graxos. As outras classes de lipoproteínas en- contradas no sangue são lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL) e lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Uma vez que baixos níveis de colesterol HDL aumentam o risco de aterosclerose, métodos de elevar colesterol HDL no plasma seriam terapeu- ticamente benéficos para o tratamento de doenças cardiovasculares, tal co- mo aterosclerose. Doenças cardiovasculares incluem mas sem se limitar as mesmas, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, e acidente vascular cerebral.
Uma abordagem terapêutica para condições hiperlipidêmicas tem sido a redução de colesterol total. Faz-se uso conhecido do entendimen- to que HMG CoA reductase catalisa a etapa Iimitante de taxa na biossíntese de colesterol (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9-. Ed., J. G. Hardman e L. E. Limberd, ed., McGraw-HiII, Inc., Nova Iorque, pp. 884-888 (1996)). Inibidores de HMG CoA reductase (incluindo a classe de produtos terapêuticos comumente chamados "estatinas") reduzem níveis séricos san- güíneos de colesterol LDL por meio de inibição competitiva dessa etapa bi- ossintética (M. S. Brown e outros, J. Biol. Chem. 253, 1121-28 (1978)). Di- versas estatinas são desenvolvidas ou comercializadas em todo o mundo. Atorvastatina cálcio vendida na América do Norte sob a marca registrada Lipitor® é um potente inibidor de reductase. É descrito na Patente Européia 409,281.
Advertências de efeitos colaterais de uso de inibidores de HMG CoA reductase incluem disfunção hepática, miopatia do músculo esqueléti- co, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. Alguns desses efeitos são exa- cerbados quando inibidores de HMG CoA reductase são tomados em gran- des doses. Por exemplo, um paciente tratado com 10 mg/dia de Lipitor® po- derá notificar efeitos colaterais moderados. Esses efeitos colaterais poderão grandemente aumentar simplesmente elevando a dose diária para 20 mg/dia.
Além disso, foi mostrado que pacientes com perfis de lipídeos bem controlados quando tratados com 10 mg/dia de Lipitor® ou uma outra baixa dose de estatina experimenta um retorno a perfis de lipídeos elevados e exigem um aumento na dosagem.
É também conhecido no estado da técnica que quitosana natural derivada de quitina poderá apresentar propriedades de redução de coleste- rol. Jing e outros, descrevem os efeitos de redução de colesterol de quitosa- na natural que apresenta um peso molecular de 27 kDa e um grau de desa- cetilação de 89%. Observa-se que os níveis de colesterol total sérico e Iipo- proteína dos pacientes foram significativamente reduzidos (Jing e outros, J. Pharm. PharmacoL 1997, 49: 721-723).
Ylitalo e outros, ensinam que uma quitosana natural que apre- senta um peso molecular de 8 kDa é mais eficaz na redução de colesterol em ratos do que quitosana com um peso molecular de 2 ou 220 kDa. Além disso, descreveu-se também que preparações apresentando quitosana natu- ral com um peso molecular de 5 a 120 kDa parecem ser as mais eficientes na redução de colesterol (Ylitalo e outros, Arzneim.-Forsh. Drug Res. 52, No. 1,1-7 (2002). Contudo, deve-se observar que quitosanas de pesos molecu- lares mais baixos são mais expansivas para se produzir devido a diferentes fatores relacionados com o processo de produção. Por exemplo, uma quan- tidade maior de enzima é necessária para se produzir uma quitosana de pe- so molecular mais baixo. Deve-se também observar que a quitosana usada no estado da técnica é o polímero de glicosamina natural obtido por meio de desacetilação de quitina. Entretanto, tal polímero apresenta diversas desvan- tagens tal como uma vida útil reduzida; uma pobre solubilidade em um meio ácido fisiológico tal como o meio gástrico do estômago.
Desse modo, embora haja uma variedade de terapias de hiper- colesterolemia, há uma necessidade contínua e uma pesquisa sucessiva nesse campo do estado da técnica de terapias aperfeiçoadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
As modalidades preferidas aperfeiçoam esforços para prevenir e/ou tratar hiperlipidemia, tal como reduzindo colesterol sérico, proporcio- nando uma composição que compreende derivados de quitina.
Uma modalidade proporciona uma composição farmacêutica que compreende derivado de quitina.
Uma modalidade proporciona um método para a prevenção ou tratamento de hiperlipidemia ou condição associada à hiperlipidemia que compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo de- rivado de quitina que apresenta um peso molecular de pelo menos 10 kDa a aproximadamente 240 kDa.
O derivado de quitosana das modalidades preferidas é vantajo- samente estável quando comparado com a quitosana de polissacarídeo na- tural e desse modo poderá ser vantajosamente usada em uma composição farmacêutica/nutracêutica em relação a um período prolongado e assim pro- longar a vida útil do último. Quitosana de polissacarídeo natural permanece estável por um período de poucas semanas visto que os derivados de quito- sana das modalidades preferidas permanecerão estáveis na composição por pelo menos 2 anos.
A composição de derivado de quitosana das modalidades prefe- ridas adicionalmente apresenta a vantagem de significativamente reduzir o tempo e custo de produção ao mesmo tempo aumentando o rendimento total de produção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
Conforme usada neste relatório, a palavra "um" ou "uma", quan- do usada em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo poderá significar "um" mas isso é também consis- tente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais que um".
Conforme usado neste relatório, usa-se o termo "aproximada- mente" para designar uma possível variação de até 10%. Portanto, uma va- riação de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10% de um valor é incluída no termo "a- proximadamente".
Finalmente, conforme usadas no relatório descritivo e reivindica- ções, as palavras "compreendendo", "apresentando", "incluindo" ou "conten- do" são inclusivas ou ilimitadas e não excluem elementos adicionais não- relatados ou etapas de métodos.
Verificou-se que derivados de quitina conforme definidos neste relatório abaixo como um sal de quitosana formado de qualquer molécula de quitosana associada a um ânion negativamente carregado, apresentando um peso molecular de pelo menos 10 kDa pode baixar níveis de colesterol. Em uma modalidade preferida, o derivado de quitina apresenta um peso mo- lecular de pelo menos 10 kDa a aproximadamente 120 kDa. Em uma moda- lidade adicional preferida, o derivado de quitina apresenta um peso molecu- lar de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 kDa. Em uma outra mo- dalidade preferida, o derivado de quitina apresenta um peso molecular de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 kDa.
Quitina é um polímero de β-1-4-N-acetil-D-glicosamina. Quitina, um derivado de amino celulose, é o segundo polímero mais abundante que ocorre na natureza. Uma fonte comum de quitina pode ser encontrada nas paredes celulares de fungos, cartilagem bovina, e as cascas duras de inse- tos, e crustáceos. Resíduos de plantas microbiológicas industriais usando métodos de fermentação com organismos fúngicos é uma outra fonte de qui- tina. Resíduos das indústrias de frutos do mar de camarão, lagosta e caran- guejo podem conter aproximadamente 10-30% de quitina.
Embora existam muitos métodos de extração da quitina das cas- cas de crustáceos, os princípios de extração de quitina são relativamente simples. Em um certo tratamento, as proteínas são removidas em uma solu- ção de hidróxido de sódio diluída (tal como aproximadamente 1-10%) sob alta temperatura (tal como aproximadamente 85 - 100°C). As cascas são em seguida desmineralizadas para remover carbonato de cálcio. Isso pode ser realizado por meio de tratamento em uma solução de ácido clorídrico diluída (1-10%) sob temperatura ambiente. Dependendo da severidade desses tra- tamentos tais como temperatura, duração, concentração dos produtos quí- micos, concentração e tamanho das cascas trituradas, as características físico-químicas da quitina extraída podem variar. Por exemplo, três caracte- rísticas da quitina, tais como o grau de polimerização, acetilação e pureza, podem ser afetadas. Casca também contêm lipídeos e pigmentos. Portanto, uma etapa de descolorização é algumas vezes necessária para obter uma quitina branca. Isso pode ser feito por meio de impregnação em solventes orgânicos ou em uma solução muito diluída de hipoclorito de sódio. Nova- mente, esses tratamentos podem influenciar as características da molécula de quitina.
Quitina pode ser desacetilada parcial ou totalmente. Tal polímero desacetilado é chamado quitosana. Compostos de quitosana em uma faixa de até e excedendo 1 χ 106 kDa de peso molecular são derivados comerci- almente de quitina. Na natureza, quitosana está presente em paredes celula- res de Zigomicetós, um grupo de fungos fitopatogênicos. Devido a seu teor significativo de grupos amino livres, quitosana apresenta um caráter nota- damente catiônico e apresenta uma carga positiva no máximo pHs. Quitosa- nas de cadeia curta podem ser produzidas por um processo descrito na Pa- tente Canadense 2.085.292, cuja descrição é incorporada neste relatório como referência.
Conforme usada neste relatório, "quitina" refere-se a um políme- ro formado principalmente de unidades de repetição de β (1-4) 2-acetamido- 2-desóxi-D-glicose (ou N-acetilglicosamina). Nem toda unidade de quitina que ocorre naturalmente é acetilada, com aproximadamente 16% de desace- tilação.
Conforme usada neste relatório, "quitosana" refere-se à quitina que foi parcial ou totalmente desacetilada. Quitosana é um polissacarídeo formado principalmente de unidades de repetição de β (1-4) 2-amino-2- desóxi-D-glicose (ou D-glicosamina). Desacetilação adicional de quitosana pode ser obtida por meio de processamento de quitina. Valores de desaceti- lação podem variar com fontes de quitina e com métodos de processamento.
Conforme usado neste relatório, "derivado" refere-se a uma composição química derivada de uma outra substância diretamente ou por meio de modificação ou substituição parcial.
Uma vez que quitina e quitosana derivam-se uns dos outros, os termos "derivado de quitina" e "derivado de quitosana" podem ser usados intercambiavelmente e podem abranger um ao outro neste relatório. Conse- qüentemente, o termo "derivado de quitina" entende-se abranger quitina, quitosana e seus derivados.
Conforme usados neste relatório, os termos "derivado de quitina" e "derivado de quitosana" podem ser usados intercambiavelmente e podem abranger um ao outro neste relatório. O termo "derivado de quitina" entende- se também neste relatório abranger um sal de quitosana formado a partir de qualquer molécula de quitosana associada a um ânion negativamente carre- gado. Uma série de ânions é usada para essa finalidade. Por exemplo, â- nions podem ser derivados de ácidos inorgânicos. Ânions inorgânicos prefe- ridos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, ácido sulfúrico (sulfato), áci- do fosfórico (fosfato), ácido clorídrico (cloreto), ácido bromídrico, ácido iodí- drico, ácido nítrico, ácido clórico, ácido perclórico, ácido bórico, ácido carbô- nico, ácido fluorídrico, ácido pirofosfórico e tiossulfato. Ânion pode também ser derivado de ácidos orgânicos. Ânions orgânicos preferidos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, ácido málico (malato), ácido tartárico (tartrato), ácido cítrico (citrato), ácido láctico (Iactato)1 ácido succínico (succinato), áci- do acético, ácido benzóico, ácido butírico, ácido fórmico, metanoetiol, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido valérico, ácido mandélico, ácido adípico, ácido algínico, ácido bórico, ácido carbônico, ácido carmínico, ácido ciclâmi- co, ácido eritorbina, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido guanílico, ácido clorídrico, ácido inosínico, ácido metatartárico, ácido nicotí- nico, ácido oxálico, ácido péctico, ácido fosfórico, ácido sórbico, ácido esteá- rico, ácido sulfúrico, ácido tânico e aminoácidos (por exemplo, aspartato e glutamato). Ânions poliméricos orgânicos e inorgânicos são também úteis para formar o sal de quitosana, tal como poliaspartato. Antioxidantes, inclu- indo mas sem se limitar aos mesmos, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido eritórbico e ácido tártrico poderão ser também usados para formar o sal de quitosana quando eles impedem degeneração oxidante do sal de cátion (qui- tosana).
Derivados de quitina podem ser produzidos pelo processo des- crito na Patente Canadense 2.085.292, e recuperados a partir de solução usando o processo descrito no WO 2005/066213-A1, em que a quitosana é dessalificada com um sal de dessalificação tais como sulfatos, fosfatos, citra- tos, nitratos, malatos, tartratos, succinatos, propionatos, Iactatos e fosfatos de hidrogênio. Mais preferencialmente, esses sais de dessalificação poderão ser orgânicos ou inorgânicos e poderão ser selecionados do grupo que con- siste em: sulfato de amônio ou sódio; fosfatos de sódio ou potássio; citrato de sódio ou potássio; tartrato de sódio, malato de sódio; nitrato de sódio; Iactato de sódio; malonato de sódio; succinato de sódio; acetato de sódio; propionato de sódio. Desse modo, as modalidades preferidas incluem qual- quer derivado de quitosana obtido por qualquer um dos sais acima mencio- nados.
Como um exemplo, o sal de citrato de quitosana pode ser ilus- trado como segue: <formula>formula see original document page 9</formula>
Uma abordagem para dirigir-se a hiperlipidemia é o uso de deri- vados de quitina.
Conforme usado neste relatório, "nutracêuticos" entende-se a- branger qualquer alimento ordinário que apresenta componentes ou ingredi- entes adicionados para fornecer um benefício médico ou fisiológico específi- co diferente de um efeito puramente nutricional. Entende-se também incluir alimentos funcionais, suplementos dietéticos e produtos farmacêuticos de consumo vendidos sem uma prescrição.
Conforme usado neste relatório, "alimentos funcionais" enten- dem-se abranger qualquer alimento consumido como parte de uma dieta usual que é similar na aparência a, ou poderá ser, um alimento convencio- nal, e é demonstrado apresentar benefícios fisiológicos e/ou reduzir o risco de doença crônica além de funções básicas nutricionais.
Em um mecanismo de ação, derivados de quitina, em particular, quitosana, podem conter grupos amino livres que ligam eles próprios a lipí- deos, tal como colesterol, e ácidos biliares via ligações iônicas enquanto no trato intestinal, formando um complexo indissociável que é eventualmente excretado. Derivados de quitina, portanto, podem impedir lipídeos, tal como colesterol, de sempre entrar na corrente sangüínea, e ácidos biliares de ser reabsorvidos e adicionar ao teor de colesterol total. Também, na reação, o fígado elimina mais colesterol produzindo e segregando ácidos biliares nos intestinos. Portanto, há eliminação tanto de colesterol de alimento quanto que de ácidos biliares ricos em colesterol.
Peso Molecular
Derivados de quitina apresentam muitas aplicações potenciais dependendo de seu peso molecular. O peso molecular pode ser medido por qualquer de várias técnicas bem conhecidas, incluindo, sem limitação, por meio de SDS-PAGE ou espectrometria de massa. Essas técnicas podem produzir vários tipos de pesos moleculares, incluindo sem limitação, peso molecular aparente, um peso molecular ponderai médio, ou um número de peso molecular médio. Um derivado de quitina de peso molecular médio alto é de aproximadamente 650 kDa. Algumas aplicações são típicas de deriva- dos de quitina de peso molecular médio ou baixo que variam tipicamente em torno de 2-500 kDa. Essas aplicações incluem seu uso como um agente an- tifúngico; um revestimento de semente para aperfeiçoar rendimento de cultu- ra; um elicitor de reações antipatogênicas naturais em vegetais; um agente hipocolesterolêmico em animais; um acelerador de reprodução de bactérias de ácido láctico; e um agente que retém umidade para loções, tônicos capi- lares e outros cosméticos.
O peso molecular de derivados de quitina é uma característica que é particular para uma certa aplicação. O peso molecular da quitina nati- va foi relatado ser tão alto quanto muitos milhões de Dáltons. Contudo, tra- tamento químico tende a abaixar o peso molecular do derivado de quitina, que varia de 100 kDa a 1.500 kDa. Tratamento adicional do derivado de qui- tina pode baixar o peso molecular ainda mais. Baixo peso molecular pode ser produzido por diferentes meios, incluindo métodos enzimáticos ou quími- cos. Peso molecular do derivado de quitina pode ser medido por meio de métodos analíticos, tais como cromatografia de permeação em gel, disper- são da luz, ou viscosimetria. Devido à simplicidade, viscosimetria é o método mais comumente usado.
Nas modalidades preferidas, o derivado de quitina apresenta um peso molecular de pelo menos 10 kDa. Preferencialmente, o derivado de quitina apresenta um peso molecular que varia de pelo menos 10 kDa a a- proximadamente 240 kDa.
Em uma outra modalidade preferida, o derivado de quitina apre- senta um peso molecular que varia de aproximadamente 20 kDa a aproxi- madamente 100 kDa.
Em uma outra modalidade, o derivado de quitina preferencial- mente apresenta um peso molecular de aproximadamente 30 a aproxima- damente 80 kDa.
Em uma outra modalidade, o derivado de quitina preferencial- mente apresenta um peso molecular de aproximadamente 40 a aproxima- damente 70 kDa.
Preferencialmente, o derivado de quitina apresenta um peso mo- lecular listado na Tabela 1.
Tabela 1: peso molecular de derivado de quitina de modalidades preferi- das
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Nas modalidades preferidas, o peso molecular particular fornece vantagens às propriedades da composição. Com o peso molecular preferido, o derivado de quitina é menos vulnerável à reação de Maillard, a qual pode alterar a composição do derivado de quitina durante o processo de secagem, levando desse modo à eficácia reduzida. Uma outra vantagem do peso mo- lecular preferido do derivado de quitina é a quantidade reduzida de enzima usada e tempo de reação mais curto. Ainda, outras vantagens para o deriva- do de quitina da modalidade preferida são um efeito antimicrobiano reduzido e um maior rendimento de derivado de quitina quando comparados com de- rivados de quitina que apresentam um peso molecular menor que 10 kDa.
As seguintes vantagens são observadas com valor crescente de peso molecular do derivado de quitina.
a) redução de tempo de reação ou quantidade de enzima;
b) maior rendimento;
c) efeito antimicrobiano reduzido; e
d) susceptibilidade reduzida à reação de Maillard.
Redução de Tempo de Reação ou Quantidade de Enzima
Um derivado de quitina que apresenta um peso molecular maior exigiria utilizar menos enzima ou um tempo menor para hidrólise, e desse modo geraria muitos benefícios. Por exemplo, em uma certa condição expe- rimental de produção industrial, a quantidade de tempo exigida para obter um derivado de quitina com um peso molecular de aproximadamente 30 kDa é de 170 minutos. A fim de obter um derivado de quitina com um peso mole- cular de 40 kDa, o tempo exigido para hidrólise é reduzido em aproximada- mente 30%. A quantidade de enzima exigida para obter um derivado de qui- tina que apresenta um peso molecular de 40 kDa é também menor. Portan- to, há um corte no custo de produção de um derivado de quitina que apre- senta um maior peso molecular atribuível a uma redução de tempo de rea- ção ou pelo uso de uma quantidade menor de enzimas exigida de hidrólise. Rendimento Maior
O rendimento da precipitação de um derivado de quitina com pesos moleculares de pelo menos 10 kDa é maior que aquele de um deriva- do de quitina com pesos moleculares que variam menor que 10 kDa. Resul- tados anteriores obtidos pelos inventores indicam diferenças de 5% a 4°C e de 10% sob temperatura ambiente, respectivamente (ver WO 2005/066213). Portanto, há uma possibilidade de cortar o custo de produção usando um derivado de quitina com um peso molecular igual a ou maior que 10 kDa.
Efeito Antimicrobiano Reduzido
O efeito antimicrobiano seria menos pronunciado usando um derivado de quitina com um peso molecular maior que 10 kDa; na verdade, à medida que o tamanho da molécula diminui, o efeito antimicrobiano torna-se mais pronunciado. Experimentos no laboratório dos inventores demonstra- ram que o efeito antimicrobiano de derivado de quitina contra E. coli, uma bactéria dominante na microflora intestinal, e sob um máximo quando se usa um derivado de quitina com um peso molecular que varia entre 8 e 15 kDa, e diminui quando os inventores usaram um derivado de quitina com peso mo- lecular fora daquele usado dentro da faixa anterior. À medida que o derivado de quitina das modalidades preferidas é tomado durante longos períodos de tempo em um modo contínuo, dia após dia, o pequeno efeito diário é amplifi- cado por várias semanas, e mesmo sobre vários meses. Portanto, acredita- se que o derivado de quitina das modalidades preferidas deve interferir me- nos com a flora intestinal.
Susceptibilidade Reduzida à Reação de Maillard
À medida que aquele versado na técnica entenderia, se uma quitosana com um peso molecular de 500.000 Dáltons (g/mol) é hidrolisada a 40.000 Dáltons, (500.000 g/mol)/(40.000 g/mol) = 12,5 divisões ou 12,5 unidades de redução serão geradas. Portanto, hidrólise adicional produz grupos mais redutores (33,6% no exemplo acima mencionado) e acentua susceptibilidade à reação de Maillard. Ao conduzir testes em ratos, os inven- tores têm demonstrado que uma quitosana modificada pela reação de Mail- lard (resultando em uma coloração marrom) perde sua eficácia hipocoleste- rolêmica. Desse modo, um derivado de quitina de um peso molecular supe- rior deve sofrer a reação de Maillard com um grau menor que aquele de um peso molecular inferior durante a secagem ou o processo de atomização. Em princípio, o processo de produção desenvolvido pelos inventores minimi- za a reação de Maillard durante atomização a fim de obter um produto que seja tão branco quanto possível. Contudo, desvios dos parâmetros ótimos são sempre possíveis em uma linha de produção rotineira em grande escala. O derivado de quitina preferido das modalidades preferidas seria, portanto, menos suscetível de tornar-se marrom nessas condições subótimas e desse modo conservaria uma proporção maior de sua atividade hipocolesterolêmi- ca.
Desacetilação
Quitina pode ser desacetilada parcial ou totalmente. Quitina que ocorre naturalmente é acetilada, com aproximadamente 16% de desacetila- ção. Quitosana refere-se à quitina que foi parcial ou totalmente desacetilada. Quitosana é um polissacarídeo formado principalmente de unidades de repe- tição de β (1-4) 2-amino-2-desóxi-D-glicose (ou D-glicosamina). Desacetila- ção de quitina adicional pode ser obtida por meio de processamento de qui- tina. Valores de desacetilação podem variar com fontes de quitina e com métodos de processamento.
Uma vez que quitosana é produzida por meio de desacetilaçao de quitina, o termo grau de desacetilação (DAC) pode ser usado para carac- terizar quitosana. Esse valor fornece a proporção de unidades monoméricas do qual esses grupos acetílicos foram removidos, indicando a proporção de grupos amino livres (reativos após dissolução em ácido fraco) no polímero. DAC pode variar de aproximadamente 70 a aproximadamente 100%, de- pendendo do método de fabricação usado. Esse parâmetro indica a carga catiônica da molécula após dissolução em um ácido fraco. Há muitos méto- dos de medições de DAC, tais como espectroscopia UV e infravermelha, titulação de base ácida, ressonância magnética nuclear, absorção de coran- te, e similares. Uma vez que não há métodos padrões oficiais, números ten- dem a ser diferente de métodos diferentes. Em produto de alto valor, RMN pode fornecer um número preciso de DAC. Contudo, titulação ou absorção de corante pode servir como um método rápido e conveniente e produzir resultados similares como RMN.
Desacetilação de quitina no sentido de quitosana pode ser obti- da por meio de vários métodos. O método mais usado é aquele de tratamen- to alcalino (Horowitz, S. T. e outros, 1957). Com esse método, cerca de 80% de desacetilação pode ser obtido sem diminuição significativa de peso mole- cular. Uma desacetilação mais intensa não pode ser obtida por esse método sem uma diminuição simultânea descontrolada do grau de polimerização. Um método mais promissor é desacetilação por meio de um tratamento ter- mo-mecanoquímico (Pelletier e outros, 1990). Esse método permite um con- trole mais cuidadoso das várias características do produto final (grau médio de polimerização e desacetilação). Finalmente, um terceiro método (Domard e Rinaudo, 1983) permite obtenção de um produto totalmente desacetilado.
Em um certo protocolo de desacetilação, quando quitina é aque- cida em uma solução básica, tal como uma solução forte de hidróxido de sódio (tal como > aproximadamente 40%) sob alta temperatura (tal como aproximadamente 90-120°C), quitosana é formada por meio de desacetila- ção. Esse tratamento pode remover agrupamento acetílico nos radicais ami- na com um produto (quitosana) que pode ser dissolvido. Diz-se que pelo menos 65% dos grupos acetílicos devem ser removidos em cada quitina monomérica para obter a capacidade de ser colocada em solução. O grau de desacetilação variará de acordo com as condições de tratamento, tal co- mo duração, a temperatura, e a concentração da solução básica.
Nas modalidades preferidas, o derivado de quitina apresenta uma desacetilação maior que aproximadamente 80%. Preferencialmente, o derivado de quitina apresenta uma desacetilação maior que aproximada- mente 89%. Mais preferencialmente, o derivado de quitina apresenta uma desacetilação maior que aproximadamente 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100%. Em um derivado de quitina que foi desacetilado em torno de 100%, a vantagem de ser o derivado de quitina, forma uma composição rela- tivamente homogênea.
Composições Farmacêuticas
Os compostos úteis nas modalidades preferidas podem ser a- presentados com um veículo aceitável na forma de uma composição farma- cêutica. O veículo é aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não é deletério ao recipiente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é preferencialmente formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, que pode conter de aproximadamente 0,05% a a- proximadamente 95% em peso do composto ativo. Exemplos de veículos adequados, diluentes e excipientes, incluem mas sem se limitar aos mes- mos, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose, carbonato de magnésio, ou um fosfolipídeo com o qual o polímero pode formar uma mice- la. Outras substâncias farmacologicamente ativas podem estar também pre- sentes. As composições farmacêuticas das modalidades preferidas podem ser preparadas por meio de quaisquer técnicas de farmácia bem conhecidas, as quais compreendem mistura dos componentes.
Conforme anteriormente mencionado, o uso de derivado de qui- tosana permite a produção de uma composição farmacêutica que poderá apresentar uma vida útil prolongada comparado com o uso de quitosana na- tural. É um fato bem estabelecido que aminas primárias não-carregadas são mais suscetíveis a oxidação. Em contraste, os sais correspondentes confe- rem aumento de estabilidade devido ao fato de protonação do par isolado de elétrons do átomo de nitrogênio. Esse princípio básico também se aplica ao polímero de quitosana devido à presença do grande número de grupos ami- no primários (unidades de D-glicosamina) compondo sua estrutura. A este respeito, os sais de quitosana descritos acima conferirão estabilidade por períodos longos de armazenagem.
Visto que vários sais de quitosana podem ser usados para au- mentar sua estabilidade sob condições de armazenagem, a seleção da natu- reza do sal de quitosana poderá ser ditada pelo propósito pretendido de seu uso. Por exemplo, sais de quitosana que são compatíveis com alimentos oferecem uma vantagem definitiva para seu uso como um suplemento de dieta ou para outros propósitos relacionados a aplicações em seres huma- nos ou animais. Verificou-se que o sal citrato de quitosana preenche essa exigência de duas maneiras. Primeiro, ele é um sal compatível com alimento e segundo, ele confere à molécula natural de quitosana uma vida útil prolon- gada.
Na prática dos métodos das modalidades preferidas, administra- ção das modalidades preferidas poderá ser realizada por via oral, ou por meio de injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas, ou uma com- binação destas.
Em relação à administração oral, modalidades preferidas podem ser na forma de, por exemplo, mas sem se limitar a mesma, comprimido, cápsula, suspensão, pós (por exemplo, para aspersão sobre alimentos), ou líquidos. A formulação de produto líquido poderá também abranger um co- lóide/emulsão em água ou solvente tal como um solvente ou um óleo. Cáp- sulas, comprimidos, líquidos ou pós, e similares podem ser preparados por meio de métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica. Os compostos são preferencialmente produzidos na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade especificada do composto. Em uma modalidade, a composição é na forma de uma formulação de liberação sus- tentada.
Quando se obtém o derivado de quitosana na forma de pó, en- capsulação prossegue. Se o pó é composto de bateladas múltiplas, um "ar- queador triangular" é desse modo usado para proporcionar uma mistura uni- forme das várias bateladas. Em alguns casos, a granulometria do pó não é uniforme e uma peneiração do pó é, portanto, necessária a fim de obter a granulometria exigida para o tipo de equipamento de encapsulação que é usado. Tal peneiração do pó é realizada por meio de remoção do núcleo ou gravidade. Durante encapsulação, algumas cápsulas são amostradas e pe- sadas para proporcionar um enchimento uniforme. Cápsulas de tamanho 00 são usadas para manter 800 mg de derivado de quitosamina por cápsula. Cápsulas de tamanho 00 ou 01 poderão ser também usadas para doses menores de derivado de quitosamina, por exemplo, de 400 mg a 600 mg.
Uma dose diária total preferida, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 4,8 gramas por dia e, preferencialmente, entre aproxima- damente 800 mg e 3,2 gramas por dia, poderá geralmente ser apropriada. Mais preferencialmente, a dose diária total poderá variar de 1,6 grama a 2,4 gramas por dia. O derivado de quitina preferencialmente será tomado três vezes por dia, ou preferencialmente duas vezes por dia, e mais preferenci- almente, uma vez ao dia em um sistema (modo) de liberação sustentada. O derivado de quitina, preferencialmente, será tomado com refeições.
As doses diárias para as modalidades preferidas podem ser ad- ministradas ao paciente em uma dose única, ou em subdoses múltiplas pro- porcionais. Subdoses podem ser administradas aproximadamente 2 a apro- ximadamente 6 vezes por dia. Doses podem ser em forma de liberação sus- tentada eficaz para obter resultados desejados.
O regime de dosagem para tratar hiperlipidemia e condições as- sociadas a hiperlipidemia e, reduzir colesterol plasmático com as modalida- des preferidas é selecionado de acordo com uma variedade de fatores. Es- ses fatores incluem, mas sem se limitar aos mesmos, o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, consideração farmacológica, tal como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicologia do composto particular empregado, se um sistema de transferência do fármaco é utilizado, e se o composto é ad- ministrado como parte de uma combinação de fármaco. Desse modo, o re- gime de dosagem realmente empregado poderá variar amplamente e, por- tanto, desviar-se do regime de dosagem preferido apresentado acima.
Tratamento inicial de um paciente que sofre de uma condição hiperlipidêmica, tais como, mas sem se limitar a, hipercolesterolemia e ate- rosclerose, pode iniciar-se com as dosagens indicadas acima. Tratamento deve geralmente ser continuado conforme necessário por um período de diversas semanas a diversos meses ou anos até que a condição seja contro- lada ou eliminada. Pacientes que passam por tratamento com os compostos ou composições descritas neste relatório podem ser rotineiramente monito- rados mediante, por exemplo, medição de níveis de LDL sérica e colesterol total por meio de quaisquer dos métodos bem conhecidos no estado da téc- nica, para determinar a eficácia da terapia. Nutracêuticos
O derivado de quitina útil na modalidade preferida pode ser in- corporado em um alimento funcional ou nutracêutico. Esse composto poderá ser apresentado na forma de agentes ativos, tais como agentes de redução de colesterol. Como tais, esse composto poderá ser útil na produção de nu- tracêuticos e/ou alimentos funcionais úteis para prevenir condições associa- das a hiperlipidemia.
Em uma modalidade preferida, o composto derivado de quitina é incorporado em alimentos funcionais, incluindo mas sem se limitar aos mesmos: bebidas, incluindo mas sem se limitar a sodas, água, bebidas es- portivas/energéticas, sucos enlatados e em garrafas, sucos frescos e refrige- rados, sucos congelados, bebidas lácteas (iogurte), vitaminas, chás e cafés; pães e grãos, incluindo mas sem se limitar aos mesmos, cereais para café da manhã, pães, produtos panificados, ingredientes de panificação, tais co- mo farinha, pães congelados, pães congelados e bolachas, pastas; alimen- tos para lanche, incluindo mas sem se limitar a barras de nutrição, barras para perda de peso, barras energéticas/esportivas, barras de chocolate, fati- as finas, gomas; alimentos embalados e preparados, incluindo mas sem se limitar a alimentos congelados tais como pizzas e refeições, sopas enlatadas e secas, sobremesas, incluindo biscoitos; condimentos, incluindo mas sem se limitar aos mesmos molhos, pastas; condimentos; laticínios e derivados lácteos, incluindo mas sem se limitar aos mesmos, leite, queijo, manteiga, sorvete, iogurte, margarina e bebida de soja.
De acordo com uma outra modalidade, o derivado de quitina po- derá ser na forma de um suplemento dietético ou um medicamento de venda livre (OTC). Desse modo, a invenção também refere-se a um alimento fun- cional ou suplemento dietético, o qual compreende uma quantidade eficaz de um derivado de quitina. Prevenção e Tratamento de Condições
As modalidades preferidas podem ser usadas para prevenir, for- necer alívio de, ou melhorar uma condição de doença que apresenta hiperli- pidemia como um elemento de uma doença, tal como aterosclerose ou do- ença cardíaca coronariana, ou proteger contra ou tratar níveis plasmáticos ou sangüíneos de alto colesterol adicionais com os compostos e/ou compo- sições das modalidades preferidas. A composição farmacêutica das modali- dades preferidas assim previne, fornece alívio de, ou melhora as doenças associadas a hiperlipidemia acima mencionadas aumentando o nível de H- DL, diminuindo o nível de LDL e/ou diminuindo o nível de colesterol total por meio de aumento da razão de HDL/LDL. Hiperlipidemia é uma elevação de lipídeos (gorduras) na corrente sangüínea. Esses lipídeos incluem colesterol (incluindo, HDL, LDL), ésteres de colesterol (compostos), fosfolipídeos, trigli- cerídeos e ácidos graxos. Esses lipídeos são transportados no sangue como parte de moléculas grandes chamadas lipoproteínas.
Efeitos adversos de hiperlipidemia incluem aterosclerose e do- ença cardíaca coronariana. Aterosclerose é uma doença caracterizada pela deposição de lipídeos, incluindo colesterol, na parede arterial do vaso, resul- tando em um estreitamento das passagens nos vasos e ultimamente endu- recimento do sistema vascular. A causa primária de doença cardíaca coro- nariana (CHD) é aterosclerose. CHD ocorre quando as artérias que suprem sangue ao músculo cardíaco (artérias coronárias) tornam-se endurecidas e estreitas. Como resultado de CHD, pode ser angina ou ataque cardíaco. Com o tempo, CAD pode enfraquecer seu músculo cardíaco e contribuir pa- ra insuficiência ou arritmias cardíacas.
Hipercolesterolemia está também ligada com doença cardiovas- cular. Doença cardiovascular refere-se a doenças do coração e doenças do sistema dos vasos sangüíneos (artérias, capilares, veias) no corpo inteiro de uma pessoa, tal como o cérebro, pernas e pulmões. Doenças cardiovascula- res incluem, mas sem se limitar as mesmas, doença cardíaca coronariana, doença vascular periférica e acidente vascular cerebral.
Conseqüentemente, as modalidades preferidas poderão ser u- sadas na prevenção ou tratamento de hiperlipidemia e condições associadas a hiperlipidemia, tal como hipercolesterolemia, aterosclerose, doença cardía- ca coronariana e doença cardiovascular.
As modalidades preferidas também apresentam um efeito anti- bacteriano mais baixo, portanto, apresentando poucos efeitos colaterais. As modalidades preferidas possuem um peso molecular de tal modo que ele seja menos disruptivo para flora intestinal. O intestino serve como o habitai natural para um grande número de bactérias - alguma benéfica para o hos- pedeiro, outras prejudiciais. Um dos efeitos colaterais mais comum de uma composição antibacteriana é diarréia, o qual resulta da composição que rompe o equilíbrio de flora intestinal.
Exemplo:
Estudos feitos pelo inventor têm mostrado a eficácia da redução de colesterol dos derivados de quitina da modalidade preferida.
A descrição abaixo é de exemplos específicos apresentando métodos preferidos. Esses exemplos não pretendem limitar o escopo, mas em vez disso exemplificar modalidades preferidas.
Claims (42)
1. Composição farmacêutica que compreende derivado de quiti- na que apresenta um peso molecular de pelo menos 10 kDa.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de quitina apresenta um peso molecular de pelo menos kDa a aproximadamente 240 kDa.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, em que o derivado de quitina apresenta um peso molecular de pelo menos kDa a aproximadamente 80 kDa.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, em que o derivado de quitina apresenta um peso molecular de pelo menos -40 kDa a aproximadamente 70 kDa.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de quitina é adicionalmente desacilado por meio de tra- tamento químico ou biológico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que o derivado de quitina é desacilado pelo menos aproximadamente 80%.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que o derivado de quitina é desacilado pelo menos aproximadamente 89%.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que o derivado de quitina é desacilado em aproximadamente 93%.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de quitina compreende um ânion negativamente carregado.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que o ânion é um ânion orgânico ou inorgânico.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -10, em que o ânion é um ânion orgânico selecionado do grupo que consiste em malato, tartrato, citrato, lactato, succinato e aminoácidos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -11, em que o ânion orgânico é citrato.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -10, em que o ânion é um ânion inorgânico selecionado do grupo que consis- te em sulfato, fosfato, cloreto e tiossulfato.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -13, em que o ânion inorgânico é fosfato.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que o ânion é um antioxidante.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que o ânion é um ânion polimérico.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, para a prevenção ou tratamento de hiperlipidemia ou condições associadas a hiperlipidemia.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação -17, em que as condições associadas a hiperlipidemia são selecionadas do grupo que consiste em hipercolesterolemia, ate rose Ie rose, doença cardíaca coronariana e doença cardiovascular.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, a qual adicionalmente compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Método para a prevenção ou tratamento de hiperlipidemia ou condições associadas a hiperlipidemia que compreende administrar uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a condi- ção associada à hiperlipidemia é selecionada do grupo que consiste em hi- percolesterolemia, aterosclerose, doença arterial coronariana e doença car- diovascular.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o deriva- do de quitina apresenta um peso molecular de pelo menos 10 kDa a aproxi- madamente 240 kDa.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o deriva- do de quitina é adicionalmente desacetilado por meio de tratamento químico ou biológico.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que o deriva- do de quitina é desacetilado pelo menos 80%.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que o deriva- do de quitina é desacetilado pelo menos 89%.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que o deriva- do de quitina é desacetilado 100%.
27. Derivado de quitina que apresenta um peso molecular de pelo menos 10 kDa a aproximadamente 240 kDa.
28. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual apresenta um peso molecular de pelo menos 30 kDa a aproximadamen- te 80 kDa.
29. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual apresenta um peso molecular de aproximadamente 40 kDa a aproxima- damente 70 kDa.
30. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual é desacetilado pelo menos aproximadamente 80%.
31. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual é desacetilado pelo menos aproximadamente 89%.
32. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual é desacetilado em aproximadamente 93%.
33. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 27, o qual compreende um ânion negativamente carregado.
34. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 33, em que o ânion é um ânion orgânico ou inorgânico.
35. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 34, em que o ânion é um ânion orgânico selecionado do grupo que consiste em ma- lato, tartrato, citrato, lactato, succinato e aminoácidos.
36. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 35, em que o ânion orgânico é citrato.
37. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 34, em que o ânion é um ânion inorgânico selecionado do grupo que consiste em sulfato, fosfato, cloreto e tiossulfato.
38. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 37, em que o ânion inorgânico é fosfato.
39. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 33, em que o ânion é um antioxidante.
40. Derivado de quitina, de acordo com a reivindicação 33, em que o ânion é um ânion polimérico.
41. Alimento funcional que compreende um derivado de quitina, conforme definido na reivindicação 27.
42. Alimento funcional, de acordo com a reivindicação 41, sele- cionado do grupo que consiste em bebidas, pães, grãos, alimentos para lan- che, alimentos embalados e preparados, condimentos, laticínios e derivados de laticínios.
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