BRPI0616801A2

BRPI0616801A2 - forma polimórfica e a forma amorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3- oxazolidin-5il}-metil)-2-tiofenocarboxamida

Info

Publication number: BRPI0616801A2
Application number: BRPI0616801-9A
Authority: BR
Inventors: Grunenberg Alfons; Lenz Jana; Arnold Braun Gerhard; Keil Birgit; R. Thomas Christian
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2011-06-28
Also published as: US8188270B2; ATE502937T1; CA2823159C; MY145616A; RU2578602C2; CA2624310C; IL190204A; NZ567092A; IL190204A0; CR9863A; ECSP088341A; DE502006009169D1; BRPI0616801B8; WO2007039132A1; HK1125103A1; SG166126A1; AU2006299126A1; SV2009002858A; CA2624310A1; AU2006299126B2

Abstract

FORMA POLIMóRFICA E A FORMA AMORFA DE 5-CLORO-N({5S)-2-OXO-3[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]1-3-O XAZOLIDIN-5-IL{-METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA . A presente invenção refere-se a uma polimórfica e à forma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, a processos para a sua preparação, a medicamentos compreendendo essas formas e ao seu uso no controle de doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA PO-LIMÓRFICA E A FORMA AMORFA DE 5-CLORO-N-({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2-TIOFENO-CARBOXAMIDA".

A presente invenção refere-se a uma nova forma polimórfica e àforma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, a processos para a sua prepa-ração, a medicamentos compreendendo essas formas e a seu uso no con-trole de doenças.

O composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida é conhecido a partir deWO 01/47949 e WO 2004/060887 e corresponde à fórmula (I):

<formula>formula see original document page 2</formula>

O composto da fórmula (I) é um inibidor de fator de coagulaçãodo sangue Xa oralmente administrável, de baixo peso molecular, que podeser empregado para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento devárias doenças tromboembolíticas (com relação a isso, ver WO 01/47919,cuja revelação é aqui incluída por meio de referência), em particular, de in-farto do miocárdio, angina pectoris (incluindo angina instável), reoclusões erestenose depois de angioplastia ou contorno (by-pass) aorto-coronário, der-rame cerebral, ataques de isquemia transitórios, doenças oclusivas arteriaisperiféricas, embolias pulmonares ou trombose venal profunda.

O composto da fórmula (I) pode ser preparado conforme descritoem WO 01/47949 and WO 2004/060887. O composto da fórmula (I) é obtidoaqui em uma modificação de cristal, que é designada abaixo como modifica-ção I. A modificação I tem um ponto de fusão de 230°C e difratograma deraios X, espectro de IV, espectro Raman, espectro de FIR e espectro de NIRcaracterísticos (Tabelas 1-6, Figuras 1-6). Constatou-se agora que a modifi-cação I tem uma solubilidade mais baixa pelo fator de 4 em comparação àmodificação II.

De maneira surpreendente, foram verificadas duas modificaçõesadicionais, um hidrato, um solvato de NMP e um composto de inclusão comTHF do composto da fórmula (I). O composto da fórmula (I), na modificaçãoII1 se funde em aproximadamente 203°C e tem um ponto de transição deaproximadamente 195°C, o composto da fórmula (I) na modificação Ill temum ponto de transição de aproximadamente 127°C. O hidrato contém apro-ximadamente 4% de água, o solvato de NMP contém 18,5% de N-metil-pirrolidona e o composto de inclusão com THF contém aproximadamente 5-7% de tetraidrofurano.

A presente invenção refere-se ao composto da fórmula (I) namodificação II. Por meio do uso, de acordo com a invenção, do composto dafórmula (I) na modificação II, assegura-se que uma maior solubilidade sejaalcançada em comparação à modificação conhecida.

A modificação Il do composto da fórmula (I), em comparação àmodificação I, à modificação III, à forma de hidrato, ao solvato de NMP e aocomposto de inclusão com THF, tem difratograma de raios X, espectro de IV,espectro NIR, espectro FIR e espectro Raman claramente distingüíveis (Fi-gura 2-6). O composto da fórmula (I) na modificação Il se funde em 203°C ese converte em aproximadamente 195°C e é, então, claramente distingüívelda modificação I (ponto de fusão de 230°C) e da modificação Ill (ponto detransição de aproximadamente 127°C). Ao contrário dessas formas livres desolvente, o hidrato do composto da fórmula (I), o solvato de NMP do com-posto da fórmula (I) e o composto de inclusão com THF do composto dafórmula (I) exibem perdas de massa em análise termogravimétrica (TGA) de4%, 18,5% e de 6-7%, respectivamente (Figura 1).

Em geral, sabe-se que as formas polimórficas cristalinas têmuma solubilidade em água mais pobre do que a forma amorfa. Isso conduz abiodisponibilidade mais baixa, em comparação à forma amorfa.

A presente invenção, além disso, refere-se ao composto da fór-mula (I) em forma amorfa. Por meio do uso de acordo com a invenção docomposto da fórmula (I) na forma amorfa, assegura-se que biodisponibilida-de máxima é alcançada.

A forma amorfa do composto da fórmula (I) tem um difratogramade raios X, espectro de NIR1 espectro de FIR e espectro de Raman caracte-rísticos (Figuras 8-12). O composto da fórmula (I) na forma amorfa tem umatemperatura de transição vítrea de aproximadamente 83°C (DSC, Figura 7).

O composto da fórmula (I), de acordo com a invenção, na modi-ficação Il ou na forma amorfa, é empregado em elevada pureza em formula-ções farmacêuticas. Por razões de estabilidade, uma formulação farmacêuti-ca contém, principalmente, o composto da fórmula (I) na modificação Il ou naforma amorfa e nenhumas outras proporções relativamente grandes de outraforma, tais como, por exemplo, da outra modificação ou de um solvato docomposto da fórmula (I). De preferência, o medicamento contém mais doque 90 porcento em peso, particularmente, de preferência, mais do que 95porcento em peso, do composto da fórmula (I) na modificação Il ou na formaamorfa, com base na quantidade total do composto da fórmula (I) contido.

Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do compostoda fórmula (I) na modificação Il ou na forma amorfa, para o tratamento e/oua profilaxia de doenças, de preferência, de doenças tromboembolíticas e/oucomplicações tromboembolíticas.

As "doenças tromboembolíticas" com o significado da presenteinvenção, em particular, inclui doenças, tais como infarto do miocárdio comelevação do segmento ST (STEMI) e sem elevação do segmento ST (nãoSTEMI), angina pectoris estável, angina pectoris instável, reoclusões e res-tenoses depois de intervenções coronárias, tais como angioplastia ou con-torno aorto-coronário, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pul-monares, tromboses venais profundas, ataques isquêmicos transitórios ederrame cerebral trombótico e tromboembolítico.

Portanto, o composto de acordo com a invenção é também ade-quado para a prevenção e o tratamento de tromboembolias cardiogênicas,tais como, por exemplo, isquemias cerebrais, derrame e tromboemboliassistêmicas e isquemias em pacientes com arritmias cardíacas agudas, in-termitentes ou persistentes, tais como, por exemplo, fibrilação atrial, e aque-les que estejam sujeitos a cardioversão, além disso, no caso de pacientescom doenças de válvulas cardíacas ou com válvulas cardíacas artificiais.

Além disso, o composto de acordo com a invenção é adequado para o tra-tamento de coagulação intravasal disseminada (DIC).

Complicações tromboembólicas, além disso, ocorrem em ane-mias hemolíticas microãngiopáticas, circulações de sangue extracorpóreas,tais hemodiálise, e próteses de válvulas do coração.

Além disso, o composto de acordo com a invenção é tambémadequado para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças vasculares ateros-cleróticos e doenças inflamatórias, tais como doenças reumáticas e doençasinflamatórias, tais como doenças reumáticas do sistema locomotor, alémdisso, também para a profilaxia e/ou o tratamento de Mal de Alzheimer. Alémdisso, o composto de acordo com a invenção pode ser empregado para ainibição de crescimento de tumor e de formação de metástase, em microan-giopatias, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética,nefropatia diabética e outras doenças microvasculares, e para a prevenção eo tratamento de complicações tromboembólicas, tais como, por exemplo,tromboembolias venosas, em pacientes com tumores, em particular, aquelesque estejam sujeitos a intervenções cirúrgicas relativamente grandes ouquímio ou radioterapia.

O composto de acordo com a invenção pode, além disso, serempregado para a prevenção de coagulação ex vivo, por exemplo, para apreservação de produtos de sangue e de plasma, para a limpeza/pré-trata-mento de cateteres e outros auxiliares e equipamentos médicos, para o re-vestimento de superfícies artificiais de auxiliares e equipamentos médicosempregados in vivo ou ex vivo ou em amostras biológicas, que contenhamfator Xa.

A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso do com-posto de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou a profilaxia de do-enças, em particular, das doenças anteriormente mencionadas.

Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do compostode acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tra-tamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças anterior-mente mencionadas.

A presente invenção, além disso, refere-se a um processo parao tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças ante-riormente mencionadas, usando uma quantidade do composto de acordocom a invenção tendo atividade anticoagulante.

A presente invenção, além disso, refere-se a um processo paraa prevenção de coagulação do sangue in vitro, em particular, em preserva-dos de sangue ou amostras biológicas, que contenham fator Xa, que é ca-racterizado pelo fato de que é adicionada uma quantidade do composto deacordo com a invenção tendo atividade anticoagulante.

A presente invenção, além disso, refere-se a medicamentoscompreendendo o composto de acordo com a invenção e uma ou mais ou-tras substâncias ativas, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia dasdoenças anteriormente mencionadas. Combinações adequadas de substân-cias ativas, que podem ser mencionadas por meio de exemplos e de prefe-rência são:

• lipídeo-agentes de redução, em particular, inibidores de HMG-CoA-(3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A)-redutase;

• agentes terapêuticos/vasodilatadores coronários, em particular, inibido-res de ACE (enzima conversora de angiotensina); antagonistas de re-ceptor de All (angiotensina II); antagonistas de β-adrenoreceptores; an-tagonistas de alfa-1-adrenoreceptores; diuréticos; bloqueadores de ca-nais de cálcio; substâncias, que provoquem um aumento de monofosfa-to de guanosina cíclica (cGMP), tais como, por exemplo, estimuladoresde guanilato ciclase solúvel;

• ativadores de plasminogênio (trombolíticos/fibrinolíticos) e compostosque aumente trombólise/fibrinólise, tais como inibidores do inibidor deativador de plasminogênio (inibidores de PAI) ou inibidores do inibidorde fibrinólise ativado por trombina (inibidores de TAFI);

• substâncias tendo atividade anticoaguladora (anticoagulantes);• substâncias que inibem a agregação de plaquetas (inibidores de agre-gação de plaquetas, inibidores de agregação de trombócitos);

• e antagonistas de receptores de fibrinogênio (antagonistas de glicopro-teína llb/llla).

A presente invenção refere-se adicionalmente a medicamentosque contenham o composto de acordo com a invenção, costumeiramente emconjunto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamen-te adequados, e seu uso para as finalidades anteriormente mencionadas.

O composto de acordo com a invenção pode atuar sitemicamen-te e/ou localmente. Para essa finalidade, ele pode ser administrado de umamaneira adequada, tal como, por exemplo, oralmente, parenteralmente, pul-monarmente, nasalmente, sublingualmente, lingualmente, bucalmente, retal-mente, dermicamente, transdermicamente, conjuntivalmente, oticalmente oucomo um implante ou stent.

Para essas rotas de administração, o composto de acordo com ainvenção pode ser administrado pode ser administrado em formas de admi-nistração adequadas.

Para a administração oral, formas de administração que funcio-nem de acordo com a técnica anterior, liberando o composto de acordo coma invenção, rapidamente e/ou de forma modificada, que contenha o compos-to da fórmula (I), na modificação Il ou na forma amorfa, tal como, por exem-plo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo,com revestimentos entéricos ou revestimentos que se dissolvam com umademora ou que sejam insolúveis, que controlem a liberação do composto deacordo com a invenção), comprimidos que se desintegrem rapidamente nacavidade oral ou filmesIwafers, filmes/liofilizados, cápsulas(por exemplo,cápsulas de gelatina dura ou macia), comprimidos revestidos, grânulos, pé-letes, pós, suspensões ou aerossóis são adequados.

A administração parenteral pode ocorrer com o contorno de umaetapa de absorção (por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, in-tracardialmente, intraespinalmente ou intralombarmente) ou com intervençãode uma absorção (por exemplo, intramuscularmente, subcutaneamente, in-tracutaneamente, percutaneamente ou intraperitonealmente). Para adminis-tração parenteral, formas de administração adequadas são, entre outras,preparações para injeção e infusão na forma de suspensões, Iiofilizados oupós estéreis.

Para as outras rotas de administração, por exemplo, formas far-macêuticas para inalação (entre outras, inaladores de pós, nebulizadores(,comprimidos para serem administrados lingualmente, sublingualmente oubucalmente, filmes/wafers ou cápsulas, supositórios, preparações para osouvidos ou para os olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções,misturas agitadas), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas tera-pêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas,pós finos, implantes ou stents são adequados.

A administração oral ou parenteral é preferida, em particular,administração oral.

O composto de acordo com a invenção pode ser convertido nasformas de administração mencionadas. Isso pode ocorrer de uma maneiraem si conhecida, por mistura com excipientes farmaceuticamente adequadosinertes, não tóxicos. Esses excipientes incluem, entre outros, veículos (porexemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo,polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umec-tantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, polioxissorbitano), aglutinantes(por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exem-plo, albumina), estabilizadores (por exemplo, tal como, por exemplo, ácidoascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como, porexemplo, óxidos de ferro) e corretores de sabor e/ou de odor.

Em geral, provou-se vantajoso, no caso de administração paren-teral, para administrar quantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/Kg,de preferência, aproximadamente, 0,01 a 0,5 mg/Kg de peso corporal, parase conseguir resultados eficazes. No caso de administração oral, a dose éde aproximadamente 0,01 a 100 mg/Kg, de preferência, de aproximadamen-te 0,01 a 20 mg/Kg, e muito particularmente de preferência, 0,1 a 10 mg/Kgde peso corporal.Apesar disso, opcionalmente, pode ser necessário se desviardas quantidades mencionadas, a saber, dependendo do peso corporal, darota de administração, do comportamento individual em face do medicamen-to, do tipo de preparação e do tempo e do intervalo, em que a administraçãoocorre. Portanto, em alguns casos, pode ser adequado gerenciar com me-nos do que a quantidade mínima anteriormente mencionada, embora, emoutros casos, o limite superior mencionado tenha que ser excedido. No casoda administração de quantidades relativamente grandes, pode ser aconse-lhável dividir estas em inúmeras doses individuais durante o curso do dia.

A invenção refere-se adicionalmente a um processo para a pre-paração do composto de fórmula (I) na modificação II, por dissolução docomposto de fórmula (I) na modificação I em um solvente inerte e precipitan-do-se a substância ativa, por adição de um agente de precipitação, em umatemperatura entre O0C e 80°C, de preferência, desde 20 a 25°C. O precipita-do é isolado e secado. O composto de fórmula (I) é assim obtido na modifi-cação II.

A invenção igualmente refere-se a um processo para a prepara-ção do composto de fórmula (I) na modificação II, por dissolução do compos-to de fórmula (I) na modificação I, em um solvente inerte e armazená-lo, depreferência, em elevada temperatura, em particular, em uma temperatura de30°C até a temperatura de refluxo do solvente, até a evaporação completado solvente, e cristalização da substância ativa. O composto de fórmula (I) éassim obtido na modificação II.

A invenção igualmente refere-se a um processo para a prepara-ção do composto de fórmula (I) na modificação II, por suspensão do com-posto de fórmula (I) na forma amostra em um solvente inerte anidro e agitá-lo ou sacudí-lo até se alcançar o grau desejado de conversão, em particular,até a conversão quantitativa, para a modificação II. O cristalizado obtido éisolado e secado. O composto de fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

Solventes inertes adequados são álcoois inferiores, tais como,por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol,isobutanol, 1-pentanol, ou cetonas, tal como acetona, ou alcanos, tais comon-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclohexano ou tetraidrofurano, ou ace-tonitrila, ou tolueno, ou acetato de etila, ou 1,4-dioxano, ou misturas dos sol-ventes mencionados, ou misturas dos solventes mencionados com água.

Acetona, tetraidrofurano, 1-pentanol ou misturas dos solventes mencionadossão preferidas. Agentes de precipitação adequados são solventes anidrosinertes, nos quais a substância ativa seja muito pouco solúvel, tais como, porexemplo, n-heptano, ciclohexano ou tolueno. n-heptano é preferido.

De preferência, o composto da fórmula (I) é preparado na modi-ficação II, por dissolução do composto da fórmula (I) na modificação I emacetona ou tetraidrofurano e precipitando-se a substância ativa por adiçãode n-heptano, em uma temperatura entre 0 e 80°C, de preferência, em umatemperatura desde 20 a 25°C. O precipitado é isolado e secado. O compostode fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

Igualmente de preferência, o composto da fórmula (I) é prepara-do na modificação II, por dissolução do composto da fórmula (I) na modifica-ção I em 1,4-dioxano e armazenando em elevada temperatura, em particu-lar, em uma temperatura desde 30°C até a temperatura de refluxo do solven-te, por exemplo, 50°C, até a evaporação completa do solvente e cristaliza-ção da substância ativa. O composto de fórmula (I) é assim obtido na modifi-cação II.

Igualmente de preferência, o composto da fórmula (I) é prepara-do na modificação II, por suspensão do composto da fórmula (I) na formaamorfa em um solvente anidro inerte e agitando ou sacudindo, em uma tem-peratura de 20 a 25°C, até se alcançar o grau desejado de conversão para amodificação II. O cristalizado obtido é isolado e secado. O composto da fór-mula (I) é assim obtido na modificação II.

A invenção refere-se adicionalmente a um processo para a pre-paração do composto da fórmula (I) na forma amorfa, em que o composto dafórmula (I) em uma forma cristalina é fundido e subseqüentemente resfriadode maneira rápida. O composto da fórmula (I) é assim obtido na forma amor-fa.De preferência, o composto da fórmula (I) é preparado na formaamorfa, por fusão do composto da fórmula (I) em uma forma cristalina, emuma temperatura de pelo menos 230°C, em particular, em uma temperaturade 240 a 250°C, e resfriando-se ele subseqüentemente de maneira rápida. Ocomposto da fórmula (I) é assim obtido na forma amorfa.

Das formas cristalinas, as modificações I, Il e III, de preferência,as modificações I ou II, são aqui empregadas, em particular, a modificação I.

Por meio de resfriamento rápido, a temperatura do composto (I)é, de preferência, levada à ou próximo à temperatura ambiente, por exem-plo, a uma temperatura de aproximadamente 15 a 30°C, em particular, deaproximadamente 20 a 25°C. O resfriamento rápido é realizado, de prefe-rência, no curso de uns poucos segundos, por exemplo, no curso de aproxi-madamente 5 segundos. Resfriamento por choque é, de preferência, empre-gado para resfriamento rápido.

O composto da fórmula (I) na modificação Ill pode ser preparadopor dissolução do composto da fórmula (I) na modificação I em um solventeinerte, por exemplo, acetona. A solução é tratada com água e deixada re-pousar à temperatura ambiente, até que o solvente tenha se evaporadocompletamente. O composto da fórmula (I) é assim obtido na modificação III.

O hidrato do composto da fórmula (I) pode ser preparado pordissolução do composto da fórmula (l)na modificação I em etanol: água(1:1). A solução é armazenada em uma temperatura de aproximadamente -20°C até que o solvente tenha se evaporado. O hidrato do composto da fór-mula (I) é assim obtido.

O solvato de NMP do composto da fórmula (I) pode ser prepara-do por suspensão do composto da fórmula (I) na modificação I em 1-metil-2-pirrolidona e agitando à temperatura ambiente. Depois de 2 dias, a suspen-são é filtrada e o produto é secado. O solvato de NMP do composto da fór-mula (I), com um teor de NMP de 18,6 porcento em peso é assim obtido.

O composto de inclusão de THF do composto da fórmula (I) po-de ser preparado por dissolução do composto da fórmula (I) na modificação Iem tetraidrofurano. A solução é armazenada à temperatura ambiente atéque o solvente tenha se evaporado. O composto de inclusão com THF docomposto da fórmula (I) é assim obtido.

As porcentagens nos testes e exemplos seguintes, se não afir-mado de outra maneira, são porcentagens em peso;partes são partes empeso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração desoluções líquido/líquido, em cada caso, referem-se ao volume.Exemplos de Preparação

Os termogramas foram obtidos usando-se um calorímetro devarredura diferencial DSC 7 ou Pyris-1 e analisador termogravimétrico TGA7 a partir de Perkin-Elmer. Os difratogramas de raios X foram registrados emum difratômetro de transmissão Stoe. Os espectros de IV, FIR, NIR e Ramanforam registrados usando-se espectrômetros IFS 66v Fourier IR (IV, FIR),IFS 28/N (NIR) e RFS 10O (Raman) a partir de Bruker.Exemplo 1: 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1,3-oxazo-lidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I

A preparação da modificação I do composto do título é descritaem WO 01/47949 e WO 2004/060887.

Exemplo 2: Preparação de 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação IlExemplo 2.1

208 g de ácido clorotiofenocarboxílico foram suspensos em1.100 ml_ de tolueno e aquecidos para 75 a 80°C. 112 mL de cloreto de tioni-Ia foram adicionados gota a gota nesta temperatura, no curso de 2 horas. Asolução de reação resultante foi agitada durante um adicional de 2 horas, atéo final da evolução de gás. No curso disso, a temperatura interna foi aumen-tada para 100-110°C em 5 etapas. A mistura foi resfriada e a solução do clo-reto de ácido foi concentrada em um evaporador rotativo.

350 g de cloridrato de oxamina foram suspensos em 2.450 mLde NMP, tratado com 385 mL de trietilamina e agitado durante 15 minutos. Amistura foi resfriada para 10°C, tratada com a solução do cloreto de ácido e70 mL de tolueno e agitada. 350 mL de água potável foram adicionados àsuspensão e ela foi aquecida a 82°C. Depois de filtração, a substância ativafoi precipitada usando-se 3,5 L de água e a mistura foi subseqüentementeagitada durante 2 horas. Secagem a 70°C em vácuo.Exemplo 2.2

Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 80 mL de tetraidrofurano. A soluçãofoi filtrada e dividida aó meio. Metade foi tratada, à temperatura ambiente,com n-heptano até que a substância ativa se precipitou. O resíduo foi remo-vido por filtração e secado à temperatura ambiente. Ele foi investigado pordifratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modifica-ção II.

Exemplo 2.3

Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mor-folinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 40 mL de 1-pentanol. A solução foifiltrada e dividida ao meio. Metade foi tratada, à temperatura ambiente, comn-heptano até que a substância ativa se precipitou. O resíduo foi removidopor filtração e secado à temperatura ambiente. Ele foi investigado por difra-tometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.4

Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 40 mL de 1,4-dioxano. A solução foifiltrada e dividida ao meio. Metade foi armazenada a 50°C em um forno desecagem até que o solvente se evaporou. O resíduo foi investigado por difra-tometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.5

Cerca de 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na forma amorfa,preparada por fusão em uma bancada de aquecimento de Kofler em cercade 240°C e subseqüente resfriamento por choque para temperatura ambien-te, foram suspensos em cerca de 2 mL de etanol e agitados a 25°C, durante0,5 horas. O cristalizado foi isolado e secado. O resíduo foi investigado pordifratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modifica-ção II.

Exemplo 2.6

Cerca de 100 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 50 ml_ de acetona. A solução foifiltrada e tratada com n-heptano em um banho de gelo, até que a substânciaativa se precipitou. O resíduo foi removido por filtração e secado à tempera-tura ambiente. Ele foi investigado por difratometria de raios X e correspon-deu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 3: Preparação de 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenill-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Ill

Cerca de 120 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 50 mL de acetona. A solução foifiltrada, tratada com cerca de 50 mL de água e deixada repousar à tempera-tura ambiente, até que o solvente tivesse evaporado. O resíduo foi investi-gado termoanaliticamente e correspondeu ao composto do título na modifi-cação III.

Exemplo 4: Preparação do hidrato de 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida

Cerca de 400 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 60 mL de etanol: água (1:1) e filtra-dos. Uma parte da solução foi armazenada em um freezerem uma tempera-

Exemplo 5: Preparacao do solvato de NMP de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida

Cerca de 3,5 g de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam suspensos em 10 mL de 1-metil-2-pirrolidona e agitados à temperatu-ra ambiente. Depois de umas poucas horas, cerca de 20 mL de NMP foramulteriormente adicionados. Depois de dois dias, a suspensão foi removidapor filtração com sucção e o resíduo foi secado à temperatura ambiente. Oresíduo foi investigado termoanaliticamente e correspondeu ao solvato deNMP do composto do título tendo um teor de NMP de 18,5 porcento em pe-so.

Exemplo 6: Preparação do composto de inclusão com THF de 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida

Cerca de 400 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam dissolvidos a quente em cerca de 50 mL de tetraidrofurano e filtrados.Uma parte da solução foi armazenada à temperatura ambiente, até que osolvente tivesse evaporado. O resíduo foi investigado termoanaliticamente ecorrespondeu ao composto de inclusão com THF do composto do título.

Tabela 1:

<table>table see original document page 15</column></row><table>Tabela 2: Difratometria de raios X

<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 3: Espectroscopia de IV

<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>

Tabela 4: Espectroscopia de Raman

Máximos de picos

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 5: Espectroscopia de FIR

<table>table see original document page 20</column></row><table>Tabela 6: Espectroscopia de NIR

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Exemplo 7: Preparação de 5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenill-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida em forma amorfa

Exemplo 7.1

Cerca de 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação Iforam fundidos, em uma bancada de aquecimento de Kofler, em cerca de240°C e subseqüentemente levados à temperatura ambiente por resfriamen-to por choque. A substância ativa foi investigada por difratometria de raios Xe estava presente na forma amorfa.

Exemplo 7.2

Cerca de 3 g de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foramfundidos, em um forno de secagem, em cerca de 250°C, e subseqüentemen-te levados à temperatura ambiente por resfriamento por choque. O compostoativo foi investigado por difratometria de raios X e estava presente na formaamostra.

Tabela 7: Calorimetria por varredura diferencial e termoqravimetria (formaamorfa)

Temperatura de transição vítrea: Cerca de 83°CTabela 8: Espectroscopia (forma amorfa)

Máximos de picos

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

Claims

1. Composto da fórmula (I)(I)na modificação Il ou na forma amorfa.

2. Processo para a preparação do composto da fórmula (I) namodificação II, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) namodificação I é dissolvido em um solvente inerte e de que o composto é pre-cipitado por adição de um agente precipitante.

3. Processo para a preparação do composto da fórmula (I) namodificação II, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) namodificação I é dissolvido em um solvente inerte e de que a solução é arma-zenada em uma temperatura elevada até a completa evaporação do solven-te.

4. Processo para a preparação do composto da fórmula (I) namodificação II, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) naforma amorfa é suspenso em um solvente inerte anidro e de que a suspen-são é agitada ou sacudida até a conversão quantitativa da modificação II.

5. Processo para a preparação do composto da fórmula (I) naforma amorfa, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) emuma forma cristalina é completamente fundido e subseqüentemente resfria-do de maneira rápida.

6. Composto da fórmula (I), obtenível na forma amorfa fundindo-se completamente o composto da fórmula (I) em uma forma cristalina e res-friando-o rapidamente.

7. Um composto da fórmula (I) na modificação Il ou na formaamorfa, para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças.

8. Uso do composto da fórmula (I) na modificação Il ou na formaamorfa para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a profi-Iaxia de doenças tromboembólicas.

9. Uso do composto da fórmula (I) na modificação Il ou na formaamorfa para a prevenção de coagulação do sangue in vitro.

10. Medicamento compreendendo o composto da fórmula (I) namodificação Il ou na forma amorfa em combinação com um excipiente inerte,não tóxico, farmaceuticamente adequado.

11. Medicamento compreendendo o composto da fórmula (I) namodificação Il ou na forma amorfa em combinação com uma outra substân-cia ativa.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10 ou 11, parao tratamento e/ou a profilaxia de doenças tromboembólicas.

13. Processo para o tratamento e/ou a profilaxia de doençastromboembólicas em seres humanos e animais usando uma quantidade docomposto da fórmula (I) tendo atividade anticoaguladora na modificação Il ouna forma amorfa ou de um medicamento como definido em uma das reivin-dicações de 10 a 12.

14. Processo para a prevenção de coagulação de sangue in vi-tro, caracterizado pelo fato de que é adicionada uma quantidade do compos-to da fórmula (I) tendo atividade anticoaguladora na modificação Il ou naforma amorfa.