BR9707709B1 - Derivados da eritromicina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e medicamentos - Google Patents

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS

DE ERITROMICINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS, E MEDICAMENTOS". A presente invenção refere-se a novos derivados da eritromici- ma, seu processo de preparação e sua aplicação como medicamentos. A invenção tem por objeto os compostos de fórmula (I): na qual: X representa um radical CH2 ou S02 ou um átomo de oxigênio; Y representa um radical (CH2)m - (CH=CH)n (CH2)0, com m + n + o < 8, n = 0 ou 1;

Ar representa um radical arila, eventualmente substituído; W representa um átomo de hidrogênio, ou o resíduo de uma função carbamato em que R" representa um radical alquila, contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arila, eventualmente substituído; Z representa um átomo de hidrogênio ou o resíduo de um ácido, assim como seus sais de adição com os ácidos.

Dentre os sais de adição com os ácidos, podem-se citar os sais formados com os ácidos acético, propiônico, trifluoroacético, maléico, tartá- rico, metano-sulfônico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico e, especial- mente, os ácidos esteárico, etilsuccínico ou laurilsulfônico. O radical arila pode ser um radical fenila ou naftila. O radical arila pode ser igualmente um radical heterocíclico, substituído ou não, como radical tienila, furila, pirolila, tiazolila, oxazolila, i- midazolila, tiadiazolila, pirazolila ou isopirazolila, um radical piridila, pirimidila, piridazinila ou pirazinila, ou ainda um radical indolila benzofuranila, benzotia- zila ou quinoleinila.

Esses radicais arila podem comportar um ou vários grupamen- tos escolhidos no grupo constituído pelos radicais hidroxila, os átomos de halogênio, os radicais NO2, os radicais C ξ N, os radicais alquila, alquenila ou alquinila, O-alquila, O-alquenila ou O-alquinila, S-alquila, S-alquenila ou S-alquinila e N-alquila, N-alquenila ou N-alquinila, contendo até 12 átomos de carbono eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogê- nio, 0 radical Ra e Rb, idênticos ou diferentes, representando um átomo de hi- drogênio ou um radical alquila, contendo até 12 átomos de carbono, 0 radi- cal R3 representando um radical alquila contendo até 12 átomos de carbono, ou um radical arila ou heteroarila com 5 ou 6 cadeias comportando um ou vários heteroátomos, eventualmente substituídos por um ou vários dos substituintes mencionados acima.

Como heterociclo preferido, podem-se citar, dentre outros: e os radicais heterocíclicos considerados nos pedidos de patentes européias 487411, 596802, 676409 e 680967. Esses radicais heterocíclicos preferidos podem ser substituídos por um ou vários grupamentos funcionais. A invenção tem mais particularmente por objeto os compostos de fórmula (I), na qual Z representa um átomo de hidrogênio, aqueles na qual W representa um átomo de hidrogênio, aqueles na qual X representa um radical CH2, aqueles na qual Y representa um radical (CH2)3, (CH2)4 ou (CH2)5.

Dentre os compostos preferidos da invenção, podem-se citar os compostos de fórmula (I), na qual Ar representa um radical arila heterocícli- co, como, por exemplo, aqueles na qual Ar representa um radical 4- quinoleína eventualmente mono ou poli-substituído sobre um e/ou o outro dos dois ciclos da quinoleína, e, particularmente, os compostos de fórmula (I), na qual Ar representa um radical 4-quinoleína não-substituído, ou ainda, por exemplo, os compostos de fórmula (I), na qual Ar representa um radical: eventualmente substituído.

Dentre os compostos preferidos da invenção, podem-se citar, naturalmente, os produtos cuja preparação é dada a seguir na parte experi- mental.

Os produtos de fórmula geral (I) possuem uma atividade antibió- tica muito boa sobre as bactérias gram positivas, tais como os estafilococos, os estreptococos, os pneumococos.

Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados como medicamentos no tratamento das infecções com germes sensíveis e nota- damente naquele das estafilococcias, tais como as septcemias com estafilo- cocos, estafilococcias malignas da face ou cutâneas, piodermites, ferimen- tos sépticos ou supurantes, furúnculos, carbínculo, flegmão, erisipelas e ac- ne, estafilococcias, tais como as anginas agudas primitivas ou pós-gripais, broncopneumonias, supurações pulmonares, as estreptococcias, tais como as anginas agudas, as otites, as sinusites, a escarlatina, as pneumococcias, tais como as pneumonias, as bronquites; a brucelose, a difteria, a gonococ- cia.

Os produtos da presente invenção são igualmente ativos contra as infecções, devido a germes como Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou a germes do tipo Mycobactérium. A presente invenção tem, portanto, igualmente por objeto, a títu- lo de medicamentos e, notadamente de medicamentos antibióticos, os pro- dutos de fórmula (I), tais como definidos acima, assim como seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais particularmente por objeto, a título de me- dicamentos e, notadamente de medicamentos antibióticos, os produtos dos exemplos 1 ou 2 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem igualmente por objeto as composições farma- cêuticas contendo como princípio ativo pelo menos um dos medicamentos definidos acima.

Essas composições podem ser administradas por via bucal, re- tal, parenteral ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as muco- sas, mas a via de administração preferida é a via bucal.

Elas podem ser sólidas ou líquidas e se apresentar sob as for- mas farmacêuticas comumente utilizadas em medicina humana, como, por exemplo, os comprimidos simples ou em drágeas, as geléias, os granulados, os supositórios, os preparados injetados, as pomadas, os cremes, os géis; elas são preparadas conforme os métodos usuais. O ou os princípios ativos pode(m) ser aí incorporado(s) a excipientes habitualmente empregados nes- sas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lacto- se, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos a- quosos ou não, os corpos graxos de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes umedecedores, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

Essas composições podem igualmente se apresentar sob a for- ma de um pó destinado a ser dissolvido extemporaneamente em um veículo apropriado, por exemplo a água estéril apirógena. A dose administrada é variável, conforme a afecção tratada, o sujeito em causa, a via de administração e o produto considerado. Ela pode estar, por exemplo, compreendida entre 50 e 500 mg por dia por via oral, no adulto para o produto do exemplo 1 ou do exemplo 2. A invenção tem igualmente por objeto um processo de prepara- ção, caracterizado pelo fato de se submeter um composto de fórmula (II): na qual X, Y e Ar são definidos como acima, à ação de um agente de diva- gem da cladinose para obter-se o composto de fórmula (IA) correspondente: na qual X, Y e Ar conservam sua significação precedente que se submete, se desejado, à ação de um agente de esterificação ou à ação de um agente capaz de introduzir o radical carbamato.

Em um modo de realização preferido a divagem da cladinose em 3 é feita por meio de um ácido.

Os produtos de fórmula (II) utilizados como produtos de partida são produtos que podem ser preparados conforme o processo descrito no pedido de patente européia 076093 depositado aos 6 de dezembro de 1995 pela Sociedade ROUSSEL UCLAF.

Os produtos de fórmula (II) podem ser preparados conforme um processo caracterizado pelo fato de submeter-se um composto de fórmula (III) : na qual Bn representa um radical benziloxicarbonila e Ac um radical acila, contendo de 2 a 20 átomos de carbono, à ação de um composto de fórmula (IV) : R3NH2 (IV) na qual R3 representa 0 radical X-Y-Ar, X, Y e Ar sendo definidos como anteriormente para obter-se 0 composto de fórmula (V): que se submete, se desejado, à ação de um agente de divagem da função éster em 2' para obter-se o composto 2'- OH correspondente, depois se submete, se desejado, o composto assim obtido à ação de um agente de redução para efetuar a divagem do grupamento benzilóxi carbonila em 4“ e obter-se o produto de fórmula (II).

Os compostos de fórmula (III), utilizados como produtos de par- tida, são produtos conhecidos descritos na patente européia 0 248 279.

As aminas de fórmula (IV) são conhecidas de uma forma geral e podem ser preparadas conforme os processos descritos em J. Med. Chem. (1982) vol. 25, p.947 e seguintes ou ainda Tetrahedron Letters vol. 32 No 14, p.1699,1702(1991). A divagem do acetato em 2' é feita com o auxílio do metanol. A divagem do grupo benziloxicarbonila em 4" é feita por redu- ção, por exemplo por meio do hidrogênio em presença de um catalisador ao paládio. A salificação é feita por meio de ácido, conforme os processos tradicionais.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem, todavia, limitá- la. EXEMPLO 1: 11, 12-dideóxi-3-de ((2,6-dideóxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L- ribo-hexopiranosil)óxi)-3-hidróxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil(2-(3-(4- quinoleinil)propil)hidrazono))-eritromicina.

Acrescenta-se 1 cm3 de uma solução de ácido clorídrico no eta- nol (22,6 g/l) em uma solução contendo 250 mg de 11,12-dideóxi-6-0-metil- 12,11-(oxicarbonil(2-(3-(4-quinoleinil) propil) hidrazono) eritromicina. Agita-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante uma hora. Derrama-se na água, extrai-se ao acetato de etila, retoma-se a fase aquosa, leva-se em meio básico, extrai-se ao acetato de etila, seca-se, filtra-se, evapora-se a seco. Obtêm-se assim 271 mg de um produto que se dissolve no acetato de etila, acrescenta-se em seguida o éter sulfúrico até que o produto se cristali- ze. Lava-se com éter sulfúrico, obtêm-se 169 mg que se recristalizam. Ob- têm-se, após secagem a 80 °C, 120 mg de produto que se funde a 166 °C. O produto 11,12-dideóxi-6-0-metil-12,11 - (oxicarbonil (2- (3- (4- quinoleinil) propil) hidrazono) eritromicina foi preparado como a seguir: ESTÁGIO A: Preparo de 11, 12-dideóxi 6-O-metil 12, 11 -(óxi-carbonil (2- hidrazono)) eritromicina (produto P) a) Condensação Mergulha-se em um banho a 80 °C, durante 10 min, uma mistu- ra de 3 g de 2'-acetato 12-(1 H-imidazol-1 -carboxilato 4"-(fenilmetilcarbonato) de 10,11-dide-hidro 11-deóxi 6-O-metil eritromicina, 3 ml de hidrato de hi- drazina, 30 ml de acetonitrila e 492 mg de carbonato de césio. Concentra-se a seco, retoma-se ao cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, filtra- se e leva-se a seco. b) Desacetilacão Dissolvem-se 3 g do produto obtido em 30 ml de metanol e agi- ta-se à temperatura ambiente, durante 15 horas e concentra-se a seco. Ob- têm-se 2,7 g de produto desacetilado. c) Hidroaenólise Dissolve-se o produto obtido no estágio b) em 100 ml de meta- nol. Hidrogenolisa-se em presença de 600 mg de paládio a 10 % sobre car- vão ativo. Filtra-se, enxagua-se com metanol e com cloreto de metileno, de- pois concentra-se a seco o filtrado. Obtêm-se 2,52 g de um produto que se purifica, misturando-se com a mistura éter isopropílico-metanol-trietilamina (80-10-10). Obtêm-se 941,8 mg de um produto que se cromatografa de no- vo, misturando-se com a mistura éter isopropílico-metanol-trietilamina (80- 10-10). Obtêm-se assim 761 mg de 6-0-metil-12, 1 l-(oxicarbonil) (2- hidrazono)) eritromicina.

Microanálise Calculado Encontrado C % 59,45 58,8 H % 8,83 8,5 N % 5,33 5,2 Espectro de massa 788+ = MH+ 810+ = MNa+ ESTÁGIO B: 11,12-dideóxi 6-O-metil 12,11-(oxicarbonil-(2-(3-(4-quinoleinil) propil) hidrazono) eritromicina Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente uma mistura de 230 mg do produto obtido no estágio A acima, 5 ml de metanol, 0,3 g de quinoleína 4-propanal, 0,055 ml de ácido acético. Acrescentam-se 0,065 g de cianoboro-hidreto de sódio. Agita-se à temperatura ambiente, durante 24 horas. Evapora-se o metanol, extrai-se ao acetato de etila, lava-se com o auxílio de uma solução de soda, depois com água, seca-se, filtra-se e eva- pora-se a seco. Obtêm-se 220 mg de um produto que se cromatografa so- bre sílica, misturando-se com a mistura acetato de etila-trietilamina (95-5).

Obtêm-se 80 mg do produto buscado.

Microanálise Calculado Encontrado C % 63,99 64,1 H % 8,42 8,3 N % 5,85 5,7 Espectro de massa 158+ = OH em 2' 957+ = (M+H)+ 979+= (M+Na)+ EXEMPLO 2: 11, 12-dideóxi-3-de ((2,6-dideóxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L- ribo-hexopiranosil)óxi)-3-hidróxi-6-0-metil-12,11 -(oxicarbonil((4-(4-(3- piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)-butil)imino))-eritromicina Operando-se como no exemplo 1, a partir da 11,12-dideóxi-6-0- metil-12,11 -(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butil)imino))- eritromicina, obteve-se o produto buscado. F = 210 °C. O produto de partida, a saber: a 11,12-dideóxi-6-0-metil-12,11 - (oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1 H-imidazol-1 -il)butil)imino))-eritromicina, foi preparado conforme o processo indicado acima para a preparação de pro- duto de partida do exemplo 1.

EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Preparam-se compostos contendo: produto do exemplo 1.....................................150 mg excipiente q.s.p......................................... 1 g detalhe do excipiente: amido, talco, estearato de magnésio.

ESTUDO FARMAC0LÓ6IC0 DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO Método das diluições em meio líquido.

Preparou-se uma série de tubos na qual se repartiu uma mesma quantidade de meio nutritivo estéril. Foram distribuídas, em cada tubo, quan- tidades crescentes do produto a ser estudado, depois em cada tubo foi inje- tada uma cepa bacteriana. Após incubação de vinte e quatro horas na estu- fa a 37 °C, a inibição do crescimento foi apreciada por transiluminação, o que permite determinar as concentrações mínimas inibidoras (C.M.I.) ex- pressas em microgramas/cm3.

Claims (3)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são os compos- tos: - 11,12-dideóxi-3-de((2,6-dideóxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L- ribo-hexopiranosil)óxi)-3-3-hidróxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3- piridinil)-1 H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromicina; e - 11,12-dideóxi-3-de((2,6-dideóxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L- ribo-hexopiranosil)óxi)-3-hidróxi-6-0-metil-12,11-(oxicarbonil(2-(3-(4- quinoleinil)propil)hidrazono))-eritromicina.

2. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm, como princípio ativo, pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou seus sais de adição com ácidos farmaceuticamente acei- táveis.

3. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem as composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 2.