BE816759A

BE816759A - Chano-e-homovincamones and indoles prepn. - from n-methyl-tryptamines and methyl 4-formyl-hexanoate

Info

Publication number: BE816759A
Application number: BE145795A
Authority: BE
Priority date: 1974-06-24
Filing date: 1974-06-24
Publication date: 1974-10-16

Abstract

Chaneo-E-homovincamones and indoles are of formulae: (I)-(IV) (where each R is Me, or both together with the attached N-atom form a heterocyclic ring, e.g. pyrrolidino, morpholino). N-methyltryptamine reacts with methyl 4-formyl-hexanoate to give (I) which is cyclized with alkali to give (II). Alkali hydrolysis of (I) gives (III), which reacts with 2-subst. ethylamines to give (IV). (I) also reacts with 2-aminoethanols to give (IV) directly.

Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
dérivés indoliques nouveaux..

  
La présenté invention qui est due à Monsieur

  
 <EMI ID=2.1> 

  
à 1180 BRUXELLES (Belgique) se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de Chano - E - Homovincamones et vise un ensemble d'opérations conduisant à l'obtention de dérivés indoliques nouveaux lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthèse des Chano - E Homovincamones. 

  
La présenta invention se rapporte à l'obten-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
pour donner l'ester (III).

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Dans un deuxième stade, l'ester (III) est cyclisé en présence d'un agent alcalin pour donner les.

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
Le dérivé (III) peut à son.tour servir de matière première pour l'obtention d'autres dérivés indoliques nouveaux. Par hydrolyse alcaline, le dérivé (III) donne l'acide correspondant (V) qui peut son tour, par réestérification donner des esters amino éthyliques N-disubstitués de formule générale (VI) dans laquelle les groupes R sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azoté auquel ils sont fixés un groupe hétérocyclique tel qu'un

  
 <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  
De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante :

  
Dans le premier stade, l'aldéhyde ester, (1)

  
 <EMI ID=9.1> 

  
pendant 4-5 heures, dans un solvant du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène avec distillation azéotropique de l'eau. La solution organique est éva- . porée à sec et le résidu est repris dans l'acide acétique

  
et chauffé à reflux sous azote. Après refroidissement/la solution acide est alcalinisée par dé la soude caustique,  extraite par un solvant organique non miscible à l'eau du  type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont la-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner l'ester (III).

  
Dans le second stade, l'ester (III) est traité par une base dans un solvant organique du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. La base utilisée est de préférence un alcoolate de sodium ou de

  
 <EMI ID=11.1> 

  
température du laboratoire sous atmosphère inerte. Après

  
une heure, la solution est additionnée d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 4 %. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par un solvant organique du type hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont ras-  semblées, séchées sur sulfate de magnésium, distillées à

  
sec. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner  les Chano - E - Homovincamones (IV). 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
(VI) peuvent être obtenus par différents procédés. L'acide
(V) obtenu par hydrolyse alcaline dans un milieu hydroun 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
substitué au sein d'un solvant organique en présence d'un:
carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. La réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux des réactifs, de préférence sous atmosphère inerte.

  
Comme solvants organiques utilisables; on peut citer les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol. Le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
peuvent également être obtenus.par transestérification; le produit de départ est l'ester (III). Comme catalyseur, on peut employer un alcoolate de métal alcalin mais la préfé-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ou au méthylate de sodium. -Le solvant peut être, un hydrecarbure aromatique. La réaction s'effectue généralement sous atmosphère inerte. Le produit peut être isolé parlavage à l'eau de la phase organique afin d'éliminer l'alcool non transformé. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec sous vide.

  
Le résidu.est chromatographié sur alumine.

  
Les exemples suivante illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention : 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(II) et de 30 g de l'aldéhyde ester (I) dans 1500 ml de benzène anhydre est portée à reflux 4 heures 1/2 sous azote,  <EMI ID=17.1> 

  
Le benzène est alors évaporé sous vide. Le  résidu est mis en solution dans 1500 ml d'acide acétique.  La solution est maintenue à reflux 90 minutes sous azote ,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
neutralisée par de la lessive de soude. Une extraction par  trois fois 1 litre de chlorure de méthylène permet d'isoler. 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
61 g de produit brut . Ce produit/ est soumis à une chroma-  . tographie sur colonne d'alumine (1.500 g), montée dans le chlorure de méthylène. 42 g d'un produit unitache, amorphe est élué au chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
16 g d'ester (III) sont ajoutés à 200 ml d'une solution de t-amylate de sodium dans le toluène,  titrant 15 g de sodium par litre de toluène. Cette solu-  tion est laissée 1 heure sous agitation à température ambiante, sous atmosphère d'azote^ 900 ml d'une solution 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Le toluène est décanté et la phase aqueuse 

  
est extraite par deux fois 500 ml de chlorure de méthylène.  Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sul- 

  
fate de magnésium, filtrées, distillées sous vide. On obtient :

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1>  dans le chlorure de méthylène... 

  
Au chlorure de méthylène, sont successivement

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Exemple 3 : Hydrolyse basique de l'ester (III).

  
 <EMI ID=32.1> 

  
dans 350 ml d'éthanol sont additionnés de 2,5 g de soude  caustique dans 150 ml d'eau et chauffés à reflux, sous atmosphère d'azote pendant 1 h 30. Après refroidissement,  la solution est lavée l'éther, neutralisée par l'acide

  
 <EMI ID=33.1> 

  
La phase organique, lavée, séchée sur sulfate

  
 <EMI ID=34.1> 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
Exemple 4 : Ester (VI) -R-R = morpholino.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
fé à reflux pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, puis filtré et évaporé à sec. L'huile obtenue est dissoute dans
250 ni de chlorure de méthylène et la solution organique est lavée par de l'eau. La phase chlorure de méthylène est alors extraite par 2 x 300 ml d'acide chlorhydrique 2 N.

  
La solution acide est alcalinisée et extraite par le chlorure de méthylène. Après évaporation de la solution organique, on obtient 10,4 g d'huile qui est chromatographiée sur alumine. Le mélange benzène-éther (90-10) élue 5,3 g d'ester unitache.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
4,2

  
Spectre R.M.N. : 2,3-2,7 ; 3,6-3,8 ;/7-7,5 ; 8,3 ppm.

  
 <EMI ID=38.1>  

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
porte à reflux sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière pendant 7 heures. Le mélange réactionnel.est ensuite

  
 <EMI ID=41.1> 

  
chée sur sulfata de sodium anhydre et distillée à sec sous

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
Exemple 6. : Ester (VI) R-R = pyrrolidino.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
chloroéthylpyrrolidine et 2,44 g de carbonate de sodium sont chauffés à reflux sous atmosphère d'azote dans 50 ml d'isopropanol. En opérant comme dans l'exemple 4, on obtient 0,7 g d'ester unitache.

  
 <EMI ID=45.1>  

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Procédé de préparation de Chano - E ......

  
Homovincamones caractérisé en ce que cette obtention a lieu

  
 <EMI ID=49.1> 



   <EMI ID = 1.1>

  
new indole derivatives.

  
The presented invention which is due to Mr.

  
 <EMI ID = 2.1>

  
in 1180 BRUSSELS (Belgium) relates to a synthesis process relating to the preparation of Chano - E - Homovincamones and aims at a set of operations leading to the production of new indole derivatives which constitute intermediate stages in the synthesis of Chano - E Homovincamones.

  
The present invention relates to obtaining

  
 <EMI ID = 3.1>

  
to give the ester (III).

  

 <EMI ID = 4.1>


  
In a second stage, the ester (III) is cyclized in the presence of an alkaline agent to give them.

  
 <EMI ID = 5.1>

  

 <EMI ID = 6.1>
 

  
The derivative (III) can in turn serve as a raw material for obtaining other new indole derivatives. By alkaline hydrolysis, the derivative (III) gives the corresponding acid (V) which can in turn, by reesterification, give N-disubstituted amino ethyl esters of general formula (VI) in which the R groups are alkyl radicals or together form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocyclic group such as a

  
 <EMI ID = 7.1>

  

 <EMI ID = 8.1>
 

  
In more detail, the various stages of the invention are achieved as follows:

  
In the first stage, the aldehyde ester, (1)

  
 <EMI ID = 9.1>

  
for 4-5 hours, in an aromatic hydrocarbon type solvent such as benzene or toluene with azeotropic distillation of water. The organic solution is evacuated. porée to dryness and the residue is taken up in acetic acid

  
and heated to reflux under nitrogen. After cooling / the acid solution is alkalized with caustic soda, extracted with an organic solvent immiscible with water of the chlorinated aliphatic hydrocarbon type such as methylene chloride or chloroform. The organic phases are the-

  
 <EMI ID = 10.1>

  
dry under vacuum. The residue is chromatographed on alumina to give the ester (III).

  
In the second stage, the ester (III) is treated with a base in an organic solvent of the aromatic hydrocarbon type such as benzene or toluene. The base used is preferably a sodium or sodium alcoholate.

  
 <EMI ID = 11.1>

  
laboratory temperature under inert atmosphere. After

  
one hour, the solution is added with a 4% aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with an organic solvent of the chlorinated hydrocarbon type such as methylene chloride or chloroform. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, distilled at

  
dry. The residue is chromatographed on alumina to give Chano - E - Homovincamones (IV).

  
 <EMI ID = 12.1>

  
(VI) can be obtained by different methods. Acid
(V) obtained by alkaline hydrolysis in a hydrous medium

  
 <EMI ID = 13.1>

  
substituted in an organic solvent in the presence of a:
alkaline carbonate insoluble in the reaction medium. The reaction is advantageously carried out by heating the reactants under reflux, preferably under an inert atmosphere.

  
As usable organic solvents; there may be mentioned anhydrous alcohols and in particular isopropanol. The preferred alkaline carbonate is potassium carbonate.

  
 <EMI ID = 14.1>

  
can also be obtained by transesterification; the starting material is the ester (III). As the catalyst, an alkali metal alcoholate can be employed, but it is preferred.

  
 <EMI ID = 15.1>

  
or sodium methoxide. -The solvent may be an aromatic hydrocarbon. The reaction is generally carried out under an inert atmosphere. The product can be isolated by washing the organic phase with water in order to remove the unconverted alcohol. The organic phase is then dried over sodium sulphate and vacuum distilled to dryness.

  
The residue is chromatographed on alumina.

  
The following examples illustrate without limitation the characteristics of the invention:

  
 <EMI ID = 16.1>

  
(II) and 30 g of the aldehyde ester (I) in 1500 ml of anhydrous benzene is brought to reflux for 4 1/2 hours under nitrogen, <EMI ID = 17.1>

  
The benzene is then evaporated off under vacuum. The residue is dissolved in 1500 ml of acetic acid. The solution is maintained at reflux for 90 minutes under nitrogen,

  
 <EMI ID = 18.1>

  
neutralized with sodium hydroxide solution. Extraction with three times 1 liter of methylene chloride allows isolation.

  
 <EMI ID = 19.1>

  
61 g of crude product. This product / is subjected to chroma-. tography on an alumina column (1,500 g) mounted in methylene chloride. 42 g of an amorphous unitache product is eluted with methylene chloride.

  
 <EMI ID = 20.1>

  

 <EMI ID = 21.1>


  
 <EMI ID = 22.1>

  

 <EMI ID = 23.1>


  
 <EMI ID = 24.1>

  
16 g of ester (III) are added to 200 ml of a solution of sodium t-amylate in toluene, titrating 15 g of sodium per liter of toluene. This solution is left for 1 hour with stirring at room temperature, under a nitrogen atmosphere ^ 900 ml of a solution.

  
 <EMI ID = 25.1>

  
The toluene is decanted and the aqueous phase

  
is extracted with twice 500 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over sul-

  
magnesium fate, filtered, vacuum distilled. We obtain :

  
 <EMI ID = 26.1>

  
 <EMI ID = 27.1> in methylene chloride ...

  
With methylene chloride, are successively

  
 <EMI ID = 28.1>

  

 <EMI ID = 29.1>


  
 <EMI ID = 30.1>

  

 <EMI ID = 31.1>


  
Example 3: Basic hydrolysis of ester (III).

  
 <EMI ID = 32.1>

  
2.5 g of caustic soda in 150 ml of water are added to 350 ml of ethanol and heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 1 hour 30 minutes. After cooling, the solution is washed with the ether and neutralized with acid

  
 <EMI ID = 33.1>

  
The organic phase, washed, dried over sulfate

  
 <EMI ID = 34.1>

  

 <EMI ID = 35.1>


  
Example 4: Ester (VI) -R-R = morpholino.

  
 <EMI ID = 36.1>

  
Fe at reflux for 5 hours under a nitrogen atmosphere, then filtered and evaporated to dryness. The oil obtained is dissolved in
250 μl of methylene chloride and the organic solution is washed with water. The methylene chloride phase is then extracted with 2 x 300 ml of 2N hydrochloric acid.

  
The acidic solution is alkalinized and extracted with methylene chloride. After evaporation of the organic solution, 10.4 g of oil are obtained which is chromatographed on alumina. The benzene-ether mixture (90-10) elutes 5.3 g of unitache ester.

  
 <EMI ID = 37.1>

  
4.2

  
R.M.N. : 2.3-2.7; 3.6-3.8; / 7-7.5; 8.3 ppm.

  
 <EMI ID = 38.1>

  

 <EMI ID = 39.1>


  
 <EMI ID = 40.1>

  
refluxed under a nitrogen atmosphere and protected from light for 7 hours. The reaction mixture is then

  
 <EMI ID = 41.1>

  
cured on anhydrous sodium sulphate and dry distilled under

  
 <EMI ID = 42.1>

  

 <EMI ID = 43.1>


  
Example 6: Ester (VI) R-R = pyrrolidino.

  
 <EMI ID = 44.1>

  
chloroethylpyrrolidine and 2.44 g of sodium carbonate are heated to reflux under a nitrogen atmosphere in 50 ml of isopropanol. By operating as in Example 4, 0.7 g of unitache ester is obtained.

  
 <EMI ID = 45.1>

  
 <EMI ID = 46.1>

  

 <EMI ID = 47.1>

CLAIMS

  
 <EMI ID = 48.1>

  
Preparation process for Chano - E ......

  
Homovincamones characterized in that this obtaining takes place

  
 <EMI ID = 49.1>

Claims

and in that in a second stage the ester (III) is cycled in the presence of an alkaline agent to give the Chano - E - Homovincamones <EMI ID = 52.1> <EMI ID = 53.1>

characterized in that by alkaline hydrolysis, the derivative (III) gives the corresponding acid (V) which can in turn, by reesterification, give Ndisubstituted amino ethyl esters of general formula (VI) in which the R groups are alkyl radicals or form together with

as such as piperidino, morpholino, pyrroiidino, N-methylpiperazino.

<EMI ID = 55.1> 4. Method according to any one of claims 1-3 characterized in that in the first

are heated under reflux for 4-5 hours, in an aromatic hydrocarbon type solvent such as benzene or toluene with azeotropic distillation of water; the organic solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in

ble with water of the chlorinated aliphatic hydrocarbon type such as methylene chloride ,. the chloroform the organic phases are washed and dried over anhydrous sodium sulphate

5. A method according to any one of claims 1-4 characterized in that in the second stage.- the ester (III) is treated with a base in an organic solvent of the aromatic hydrocarbon type such as benzene or toluene, the base used preferably being a sodium or potassium alkoxide; the solution is left under stirring at laboratory temperature under an inert atmosphere; after -one hour, the solution is added with a 4% aqueous solution of ammonium chloride: the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with an organic solvent of the chlorinated hydrocarbon type such as

organic products are combined, dried over magnesium sulphate, distilled to dryness; the residue is chromatographed on alumina to give the Chano - E - Homovincamones (IV). 6. Method according to any one of claims 1-5 characterized in that for obtaining

obtained by alkaline hydrolysis in a hydroalcoholic medium is condensed with an amino ethane halide substituted in an organic solvent in the presence of an insoluble alkaline carbonate in a reaction medium.

7. Process according to Claim 6, characterized in that, as organic solvents, anhydrous alcohols and in particular isopropanol can be used.

8. A method according to claim. 6 characterized in that the preferred alkali carbonate is potassium carbonate.

9. A method according to any one of.

ethyls. N-disubstituted can be obtained by transesterification, the starting material being the ester (III).

terized in that the solvent can be an aromatic hydrocarbon: the reaction generally takes place under an inert atmosphere; the product can be isolated by washing with water from

the organic phase is dried over sodium sulphate and vacuum distilled to dryness while the residue is chromatographed on alumina.

11. A method according to any one of claims 1 to 10 substantially according to the specific data of the Examples.

12. The ester (III), this ester having the following properties: <EMI ID = 64.1>

15. The ester (VI) - R - R = morpholino