[go: up one dir, main page]

NO840557L - Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse - Google Patents

Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse

Info

Publication number
NO840557L
NO840557L NO840557A NO840557A NO840557L NO 840557 L NO840557 L NO 840557L NO 840557 A NO840557 A NO 840557A NO 840557 A NO840557 A NO 840557A NO 840557 L NO840557 L NO 840557L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
formula
acid
dihydro
fluoro
Prior art date
Application number
NO840557A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO840557L publication Critical patent/NO840557L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kdnolonkarboksylsyrer, fremgangsmåte for fremstilling derav samt antibakterielle midler som inneholder disse.
Det ble funnet at de nye kinolonkarboksylsyrer med formel
(I)
hvor
A står for rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1
til 6 karbonatomer eller en rest<*>^C=CH-
R 1står for alkoksykarbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karboksy, eventuelt substituert karbamoyl, cyano, dialkoksyfosfonyl eller alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,
R 2 står for hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, cyano, klor, acetyl, alkyl med 1 til 3 karbonatomer
1 2
eller fenyl, idet R og R sammen med karbonatomet som de substituerer, også kan danne en 2-okso-tetrahydrofurylring og
,R^, R~<*>og R^ kan være like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, etyl, n- eller i-propyl, og
X står for hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor,
eller nitro,
samt deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-, alkali-og jordalkalisalter og hydrater, har en god antibakteriell virkning såvel mot grampositive som også mot gramnegative bakterier.
Foretrukket er slike forbindelser med formel (I), hvor symbolene har de følgende betydninger:
A = rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1 til 5 C-
atomer eller
R1 = alkoksykarbonyl med 1 til 5 C-atomer i alkyldelen,
benzyloksykarbonyl, karboksy, karbamoyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 metyl- eller etylrester, cyano, metyl- eller etylsulfonyl,
2
R = hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 5 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, cyano, klor, acetyl, alkyl med 1 til 2 karbonatomer, fenyl,
1 2
idet R og R sammen med C-atomet, som de substituerer, også kan danne en 2-okso-tetra-hydrofurylring,
3 4 5 6
R , R , R og R = hydrogen, metyl eller etyl,
X = hydrogen, fluor, klor eller nitro.
Særlig foretrukket er slike forbindelser med formel (I), hvor symbolene har de følgende betydninger:
A = rettkjedet alkylen med 1 til 5 C-atomer eller
R^" = alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkyldelen,
benzyloksykarbonyl, karboksy, karbamoyl, cyano, metylsulfonyl,
R 2= hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, cyano, klor, acetyl, fenyl, idet R og R 2 sammen med C-atomet som de substituerer, også kan danne en 2-okso-tetrahydro-3-furylring,
3
R = hydrogen, metyl, etyl,
R = hydrogen,
R~* = hydrogen, metyl,
R = hydrogen,
X = hydrogen, fluor, klor, nitro.
Videre ble det funnet at forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen fåes ved å omsette en forbindelse med formel (II)
hvor
X, R"^, R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning,
med en forbindelse med formel (III)
hvor
1 2
R R og A har den ovenfor angitte betydning, og
Y står for halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod,
CH30-S02-0, C2H50-S02-0, metoksy eller etoksy, (fremgangsmåte A).
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen fåes også ved å omsette forbindelser med formel (II)
med forbindelser med formel (IV)
hvor
R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning,,
hvorved det fåes forbindelser med formel' (Ia) ifølge oppfin-
nelsen (I; A =
(Fremgangsmåte B). Forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen fåes også når forbindelser med formel (V)
hvor
R^, R^, R^ , R^, R^ og X har den ovenfor angitte betydning og
R' står for alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller benzyl,
omsettes7 under alkaliske eller sure betingelser eller i tilfellet med R<1>= benzyl også under hydrogenolyttiske betingelser, hvorved det fåes forbindelser med formel (Ib) =
(I, b}" = COOH) ifølge oppfinnelsen (fremgangsmåte C) .
Overraskende oppviser kinolonkarboksylsyrene ifølge oppfinnelsen en betydelig høyere antibakteriell virkning enn de kjente l-ety-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre (Norfloxacin). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør derved en berikelse for farmasien. Dersom det ved omsetningen av II)med (III) etter fremgangsmåte A eksempelvis anvendes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og bromeddiksyreetylester som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved det følgende formelskjerna:
Dersom det ved omsetningen av (II) med (IV) etter fremgangsmåte B eksempelvis anvendes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og akrylnitril som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsfor-løpet gjengis ved det følgende formelskjema
Dersom det ved forsåpningen av (v) eller fremgangsmåte C eksempelvis anvendes l-cykloprpyl-7-(4-etoksy-karbonyl-metyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og svovelsyre som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved det følgende formelskjerna: De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (VI) med piperazin eller piperazinderivater med formel (VII)
Det arbeides her i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol eller pyridin ved temperaturer fra 20 til 200°C, fortrinnsvis ved 80° til 180°C. Ved gjennomføringen av fremgangsmåten tilsettes til 1 mol av karboksylsyre VI 1 til 15 mol av forbindelsen VII, fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelse VII. Ved anvendelse av-ekvivalente mengder av karboksylsyre VI og piperazinderivatet VII gjennomføres omsetningen i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis trietylamin, 1,4-diaza-bicyklo-[2,2,2]oktan eller 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en.
Som eksempler på utgangsforbindelser med formel (II) som
lar seg fremstille på denne måten, skal nevnes: l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimetyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-etyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dietyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5-trimetyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(2,3,5,6-tetrametyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
6-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
Den som mellomprodukt anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med formel Via (VI; X = F) kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjerna: Deretter acyleres malonsyredietylester (2) i nærvær av magnesiumalkoholat med 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1)(DE patentsøknad nr. 3.142 856.8) til acylmalonester (3)
(Organikum, 3. Auflage, 1 964, s. 438).
Ved delvis forsåpning og dekarboksylering av (3) i vandig medium med katalyttiske mengder p-toluensulfonsyre fåes i godt utbytte aroyleddiksyreetylesteren (4), som med 0- maursyretrietylester/acetanhydrid går over i 2 -(2,4-di-klor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylesteren (5). Omsetningen av (5) med cyklopropylamin i et oppløsnings-middel, som f.eks. metylenklorid, alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen, fører i lett eksoterm reaksjon til det ønskede mellomprodukt (6).
Ringslutningsreaksjonen (6) ^ (7) gjennomføres i et temperaturområde fra ca. 60° til 280°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan, heksametylfosfor-syretriamid og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid.
Som syrebinder kommer det for dette reaksjonstrinnet i betraktning kalium-tert.-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenylmagnesiumbromid, natriummetylat, natriumhydrid og særlig foretrukket kalium- eller natriumkarbonat. Det kan være fordelaktig å tilsette et overskudd på 10 mol-%.
Esterhydrolysen av (7) under basiske eller sure betingelser som følger etter det sistnevnte trinnet, fører til 7-klor-1- cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre Via.
Det som utgangsmateriale for denne synteseveien anvendte 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1) og den tilsvarende karboksylsyre samt det for fremstillingen av (1) nødvendige 3-fluor-4,6-diklortoluen (10) fremstilles ifølge formel-skjemaet nedenunder, idet man går ut fra 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8):
Deretter diazoteres 2,4-diklor-5-metyl-anilin (8) ved hjelp av NaN02og diazoniumsaltet som derved oppstår overføres med dimetylamin i triazenet (9).
Triazenet (9) oppløses i overskudd av vannfri HF. Derved spaltes triazenet i 2,4-diklor-5-mety1-diazoniumfluorid og dimetylamin. Oppløsningen spaltes termisk ved 130-140°C under ^-avspaltning i 3-fluor-4,6-diklortoluen (10) uten mellomisolering. Utbytte: 77% av det teoretiske.
3-fluor-4,6-diklortoluenet (10) kloreres i et temperaturområde fra 110 til 160°C under UV-bestråling til 2,4-diklor-5-fluor-l-triklorraetylbenzen (11).
Forsåpningen av (11) med 95%-ig svovelsyre fører til 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre (12), som går over i karboksyl-syrekloridet (1) med tionylklorid (kokepunkt 121°/20 mbar;
20
n^<u>1,5722).
På analog måte fremstilles de følgende som mellomprodukt anvendte kinolonkarboksylsyrer: 7-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (VIb) (smeltepunkt 308°C) fra 2,4-diklorbenzoylklorid (J,Chem. Scoc. 83, 1213 (1903))f
6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (VIc) (smeltepunkt 265°C) fra 2,4,5-tri-klorbenzoylklorid (Liebigs Ann. Chem. 152, 238 (1869)); 7-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (Vid) (smeltepunkt 265 til 275°C dekomponering) fra 2,4-diklor-5-nitro-benzoylklorid (Liebigs Ann. Chem. 677, 8 (1964)).
De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser med formel (III) er allerede kjent eller kan erholdes etter kjente fremgangsmåter. Som eksempler skal nevnes: Bromeddiksyremetylester, bromeddiksyreetylester, 2-klor-propionsyremetylester, 3-jodpropionsyrebenzylester, 4-bromsmørsyreetylester, 6-jodheksansyrebenzylester, a-bromfenyleddiksyrebenzylester, bromeddiksyre, kloracetamid, N-metyl-kloracetamid, N-pentylkloracetamid, kloracetonitril, a-kloraceteddiksyremetylester, a-bromaceteddiksyreetylester, brommalonsyredietylester, bromcyaneddiksyreetylester, brommalonsyrediamid, brommalonsyredinitril, bromcyaneddik-syreamid, 3-brom-2-tetrahydrofuranon, metoksymetylenmalon-syredimetylester, etoksymetylenmalonsyredietylester, metoksymetylenaceteddiksyremetylester, etoksymetylenmalonsyredinitril, metoksymetylen-cyaneddiksyremetylester.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser med formel (IV) er kjent. Som eksempler skal nevnes: Akrylsyremetylester, akrylsyreetylester, akrylsyrebutyl-ester, akrylsyreheksylester, akrylsyrebenzylester, metakrylsyremetylester, akrylnitril, 2-klorakrylnitril, metyl-vinyl-sulfon, vinylfosfonsyredietylester.
De ifølge oppfinnelsen anvendbare., forbindelser med formel (V) kan erholdes etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter A og
B.
Omsetningen av (II) med (III) (fremgangsmåte A) foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel, som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, sulfolan, dioksan, pyridin, eller også i blandinger av disse fortynningsmidler ved temperaturer fra 0 til 150° £ ... , . n , , „o^
r C, fortrinnsvis 30 til 110 C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også
ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Som syrebinder kan alle vanlige uorganiske og organiske syrebindingsmidler anvendes. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, pyridin og tert.-aminene som trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan. Omsetningen kan lettes ved tilsetning av kaliumjodid.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsetter man til 1 mol av forbindelse (II) 1 til 4 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, av forbindelse (III).
Omsetningen av (II) med (IV)(fremgangsmåte B)gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, glykolmonometyleter eller også
i blandinger av disse fortynningsmidler.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et større område. Vanligvis arbeides det mellom ca. 20°C og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides det ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsettes til 1 mol av forbindelse (II) 1-5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol, av forbindelse (IV).
Omsetningen av forbindelsen (V) til dikarboksylsyrene (Ib)
(fremgangsmåte C) skjer enten i alkoholisk natronlut eller
kalilut eller under sure betingelser i blandinger av svovelsyre eller klorhydrogen i eddiksyre og/eller vann. Hydro-genolysen av benzylesteren (V; R<1>= benzyl) kan skje i eddiksyre i nærvær av palladium-katalysatorer.
Det arbeides vanligvis ved temperaturer fra 20° C til 160°C, fortrinnsvis ved 30 til 140°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides det ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Som nye antibakterielt virksomme forbindelser skal særskilt nevnes: 7-[4-(metoksykarbonylmetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(etoksykarbonylmetyl)-1-piperiazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- [4-(2-benzyloksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4- (5-benzyloksykarbonylpentyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- [4-(2-etoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- {4-(2-propyloksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- [4-(2-n-butoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoiinkarboksylsyre, 7- [4-(2-cyanoetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(3-cyanopropyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7--^4-[a-(benzyloksykarbonyl)-benzyl]-1-piperazinyl} -1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-karbamoylmetyl-l-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-cyanometyl-l-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(N-metylkarbamoylmetyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- [4-(N-etylkarbamoylmetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7- i,4-[2-okso-l- (metoksykarbonyl) -1-propyl] -1-piperazinyl}- - l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-okso-tetrahydrofuryl-3-)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7- [4-(karboksymetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-karboksyetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-karboksypropyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(3-karboksypropyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(5-karboksypentyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(a-karboksybenzyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-klor-2-cyanoetyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(2-metylsulfonyl-etyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(2-dietoksyfosfonyl-etyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksyl syre, 7- [4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-6-klor-l-cyklo-propyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
7-[4-(2-benzyloksykarbonyletyl)-3-metyl-l-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[4-(2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetyl-l-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan eventuelt overføres i et salt med en organisk eller uorganisk syre. Syrer som egner seg for saltdannelse er f.eks. halogenhydrogensyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, askorbinsyre og benzensulfonsyre. Som alkali- hhv. jordalkalisalter er fortrinnsvis natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter egnet.
Fremstillingseksempler for utgangsforbindelsene:
Eksempel A
En blanding av 19,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 30,1 g vannfri piperazin og 100 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 2 timer ved 135 til 140°C. Oppløsningsmidlet avdestiLleres under finvakuum, resten suspenderes i f^O, frasuges og vaskes med vann. For ytterligere rensning utkokes det fuktige råproduktet med 100 ml vann, frasuges ved værelsetemperatur, vaskes med H20
og tørkes i vakuumtørkeovn over CaCl2ved 100 C inntil konstant vekt. Det erholdes 19,6 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre
med dekomponeringspunkt 255 til 257°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre Via fremstilles på følgende måte:
24,3 g magnesiumspon suspenderes i 50 ml vannfri etanol.
Det tilsettes 5 ml karbontetraklorid og når reaksjonen er kommet igang, tildryppes det en blanding av 160 g malonsyredietylester, 100 ml absolutt etanol og 400 ml vannfri eter, hvorved det må passes på et heftig tilbakeløp. Etter reak-sjonens avslutning, oppvarmes det ennu i 2 timer til koking, avkjøles med tørris/aceton til -5°C til -10°C og ved denne temperaturen tildryppes langsomt en oppløsning av 227,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid (1) i 100 ml absolutt eter. Det omrøres 1 time ved 0°C til -5°C, temperaturen får stige til værelsetemperatur i løpet av natten og under isavkjøling får en blanding av 400 ml isvann og 25 ml konsentrert svovelsyre tilflyte. Fasene adskilles og etter-ekstraheres to ganger med eter. De forenede eteroppløsninger vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Det erholdes 349,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyre-dietylester (3) som råprodukt.
En emulsjon av 34,9 g rå 2,4-diklor-5-fluor-benzoylmalon-syre-dietylester (3) i 50 ml vann blandes med 0,15 g p-toluensulfonsyre. Det oppvarmes under god omrøring i 3 timer til koking, den avkjølte emulsjonen ekstraheres flere ganger med metylenklorid, de forenede CH2Cl2-oppløsninger vaskes en gang med mettet NaCl-oppløsningtørkes med Na2S04og oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum. Fraksjoneringen av resten under vakuum gir 21,8 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester (4) med kokepunkt 127 til 142°C/0,09 mbar.
En blanding av 21,1 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyre-etylester (4), 16,65 g o-maursyreetylester og 18,55 g acetanhydrid oppvarmes i 2 timer ved 150°C. Deretter avdestilleres i vannstrålevakuum og til slutt i finvakuum ved en badtemperatur på 120°C de flyktige bestanddelene. Det blir tilbake 25,2 g rå 2-(2,4-diklor-5-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5). Det er tilstrekkelig rent for de videre omsetninger.
En oppløsning av 24,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester (5) i 80 ml etanol blandes under isavkjøling og omrøring dråpevis med 4,3 g cyklopropylamin. Når den eksoterme reaksjonen er avsluttet, omrøres ennu i 1 time ved værelsetemperatur. Oppløsnings-midlet fjernes under vakuum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter. Det fåes 22,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester (6)
med smeltepunkt 89 til 90°C.
En oppløsning av 31,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyre-etylester (6) i 100 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring porsjons-vis med 3,44 g 80%-ig natriumhydrid. Deretter omrøres i 30 minutter ved værelsetemperatur og i 2 timer under til-bakeløp og dioksanet fjernes under vakuum. Resten (40,3 g) suspenderes i 150 ml vann, blandes med 6,65 g kaliumhydroksyd og tilbakeløpkokes i 1 1/2 time. Den varme oppløsningen filtreres og ettervaskes med ^0. Deretter surgjøres det med halvkonsentrert saltsyre under isavkjøling ved pH = 1-2, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 100°C. På denne måten fåes 27,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre Via med smeltepunkt 234 til 237°C.
Eksempel B
En blanding av 2,8 g (0,01 mol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 5,1 g (0,051 mol) 2-metylpiperazin i 6 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 2 timer ved 140°C. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet i høyvakuum, resten blandes med 6 ml varmt vann og holdes i 1 time ved 95°C. Det avkjøles med is, det utfelte bunnfall frasuges, vaskes med litt vann og oppløses i en blanding av 0,8 ml eddiksyre og 10 ml vann ved 90 til 100°C. Filtratet bringes med kalilut (0,75 g K0H i 0,7 ml vann) til pH 8 og det utfelte bunnfall omkrystalliseres fra metanol. Det fåes 1,8 g (52% av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre-semihydrat med et dekomponeringspunkt fra 230 til 232°C.
Eksempel C
En blanding av 9,3 g (0,03 mol) 7-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 12,9 g (0,15 mol) piperazin oppvarmes i 15 minutter ved 120°C i 60ml dimetylsulfoksyd. Fra den varme oppløsningen faller det etter kort tid ut et bunnfall. Det inndampes under høyvakuum, utrøres med 30 ml vann og oppvarmes i ytterligere 30 minutter ved 95°C. Blandingen innstilles på pH 8 med 2n-saltsyre, bunnfallet frasuges og vaskes med vann og metanol. Det isoleres 5,8 g (54% av det teoretiske) 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 296 til 298°C.
Eksempel D
Analogt med eksempel C omsettes 6,7-diklor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolonkarboksylsyre til 1-cyklopropyl-6-klor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 295 til 298°C.
Eksempel E
Analogt med eksempel C omsettes 7-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med piperazin til 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på
298 til 300°C.
Fremstillingseksempler for sluttproduktene ifølge oppfinnelsen:
Eksempel 1
3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 50 ml dimetylformamid med 2,5 g (0,015 mol) bromeddiksyreetylester, 2,1 g (0,02 mol) trietylamin og 2,5 g kaliumjodid i 5 timer ved 90°C, Reaksjonsblandingen helles over i 30 ml vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Det fåes 2,5 g l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(etoksykarbonylmetyl)-1-piperaz inyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smeltepunkt på 192 til 194°C.
Analogt med eksempel 1 fåes de følgende forbindelser:
Eksempel 5
Det arbeides analogt med eksempel 1 med a-brombutyrolakton som alkyleringsmiddel, reaksjonsproduktet behandles med fortynnet saltsyre og det erholdes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-okso-tetrahydrofuryl-3)-1-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid med et dekomponeringspunkt på 2 70°C.
Massespektrum: m/e 415 (M<+>), 371, 342, 331, 301, 298,
289, 287, 275, 257, 245, 229, 36 (100%, HC1).
Eksempel 6
6,6 g (0,02 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes med 4,5 g 2-kloraceteddiksyremetylester og 4,2 g trietylamin i 100 ml dimetylformamid i 3 timer ved 80°C. Deretter inndampes oppløsningen under vakuum, utrøres med 50 ml vann, det erholdte faste produktet vaskes med vann og metanol og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Det isoleres 3,9 g (44% av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- 4-[2-okso-l-(metoksykarbonyl)-1-propyl]-1-piperazinyl}- -3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 224 tii 228°C. Eksempel 7
3,3 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i 50 ml dimetylformamid med 5,8 g 3-jodpropionsyrebenzylester og 2,1 g trietylamin i 2 1/2 time under omrøring ved 70 til 80°C. Oppløsningen inndampes under vakuum, blandes med 30 ml vann og innstilles på pH 5. Utfellingen frasuges og utkokes med metanol, hvorved det erholdes 2,8 g 7-[4-(2-benzyloksy-karbonyletyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydrojodid med et dekomponeringspunkt på 206 til 210°C.
Den som utgangsforbindelse anvendte 3-jodpropionsyrebenzylester erholdes på følgende måte: 99 g 3-klorpropionsyrebenzylester oppvarmes med 90 g natriumjodid i 460 ml aceton i 1 dag under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, blandes med 200 ml metylenklorid og vaskes med 3 x 100 ml vann. Etter tørking med natriumsulfat inndampes det og resten avdestilleres under høyvakuum; Utbytte: 91 g 3-jodpropionsyrebenzylester med et kokepunkt
på 105 til 108°C/0,1 mmHg.
Eksempel 8
Det arbeides analogt med eksempel 7 med 6-jodheksansyrebenzylester og det erholdes 7-[4-(5-benzyloksykarbonyl-pentyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smeltepunkt■på
176 til 178°C.
Den som utgangsprodukt anvendte 6-jodheksansyrebenzylester fåes på følgende måte: 46,5 g (0,3 mol) 6-klorheksansyre og 35,6 g benzylalkohol oppvarmes i 500 ml toleuen i nærvær av 1 g p-toluensulfonsyre på vannseparator. Etter avsluttet omsetning vaskes det med 5% natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat, inndampes og resten avdestilleres , hvorved det fåes 61,5 g (85% av det teoretiske) 6-klorheksansyrebenzylester, kokepunkt 163 til 165°C/ 4 mmHg.
60 g (0,25 mol) 6-klorheksansyrebenzylester oppvarmes med
45 g natriumjodid i 230 ml aceton i 5 timer under tilbakeløp. Suspensjonen inndampes, blandes med 300 ml metylenklorid
og vaskes med 2 x 200 ml vann. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat, inndampes og resten destilleres i et kulerørdestillasjonsapparat. Ved 220 til 230°C (ovntempera-tur)/0,4 mmHg går 63,8 g (77% av det teoretiske) 6-jodheksansyrebenzylester over.
Eksempel 9
En blanding av 3,31 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og 5 g (0,058 mol) akrylsyremetylester i 50 ml etanol oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningen helles over i 10 ml vann, bunnfallet frasuges, vaskes med metanol og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Det fåes 2,9 g (70% av det teoretiske) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 192 til 194°C.
Analogt med eksempel 9 fåes de følgende forbindelser:
Eksempel 17
En blanding av 3,31 g (0,01 mol) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre og 4,2 g (0,058 mol) akrylamid i 50 ml dimetylformamid oppvarmes i 6 timer ved 140°C. Suspensjonen inndampes under høyvakuum, resten utrøres med vann og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Det erholdes 2 g. (50% av det teoretiske) 7-[4-(2-karbamoyletyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med dekomponeringspunkt 283 til 286°C.
Eksempel 18
2,9 g av forbindelsen ifølge eksempel 9 oppløses i en blanding av 14 ml eddiksyre og 9,5 ml vann, og blandes med 1,4 ml konsentrert svovelsyre. Det oppvarmes i 1,5 time ved 150 til 160°C og blandingen overføres i 90 ml vann. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og metanol og tørkes. Det isoleres 2,3 g (72% av det teoretiske) 7-[4-(2-karboksy-etyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-semisulfat-semihydrat med dekomponeringspunkt 258 til 261°C.
<C>20<H>22FN3°5'1// 2 H2S04 * H2° (461'4)
beregnet: C 52,06 H 5,24 N 9,11 S 3,47
Funnet: C 51,7 H5,3 N 9,1 S3,9
Analogt med eksempel 12 fåes de følgende forbindelser:
Eksempel 22
537 mg (0,0015) 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i en blanding
av 7,5 ml glykolmonometyleter og 3 ml dimetylsulfoksyd med 2 g akrylsyremetylester i 8 timer under tilbakeløp. Oppløsningen blandes med 10 ml vann, utfellingen frasuges, vaskes med metanol og tørkes. Det fåes 0,5 g 1-cyklbpropyl-1,4-dihydro-7-[4-(2-etoksykarbonyletyl)-1-piperaz inyl]-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponering-punkt på 208 til 211°C.
Eksempel 23
I en blanding av 0,4 g natriumhydroksyd i 5 ml vann og
25 ml dioksan omrøres 3,3 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med 2,8 g etoksymetylenmalonsyredietylester i 5 timer ved værelsetemperatur. Man lar det stå over natten, frafiltrerer litt uoppløst stoff, og inndamper filtratet. Resten tas opp i ca. 30 ml vann, innstilles med fortynnet saltsyre på pH 4 og det utfelte bunnfall frasuges straks og vaskes med vann. Det fåes et fettaktig produkt som stivner under utrøring med isopropanol.
Utbytte: 2,4 g(48% av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-[4-(2,2-dietoksykarbonyl-vinylen)-1-piperazinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 184 til 188°C.
Eksempel 24
Det arbeides analogt med eksempel 23, imidlertid med 2,2 g etoksymetylencyaneddiksyreetylester og det fåes 2,35 g 1-cyklopropyl-7-[3-(2-cyano-2-etoksykarbonyl-vinylen)-1-piperazinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et dekomponeringspunkt på 245 til 255°C.
Eksempel 25
Det arbeides analogt med eksempel 23, imidlertid med 1,6 g etoksymetylenmalonsyredinitril og det fåes 4 g 1-cyklopropyl-7-[4-(2,2-dicyano-vinylen)-1-piperazinyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre som tungtløselig produkt, som vaskes med etanol. Dekomponeringspunkt 275
til 283°C.
+
Massespektrum: m/e = 363 (M<+>-C02). , 362 (M - COOH) ,
315, 287, 245, 44 (100%, C02).
Eksempel 2 6
Analogt med eksempel 9 omsettes 3,4 5 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre (eksempel B) med 4,5 g akrylnitril og det fåes 3 g 7-[4-(2-cyanoetyl)-3-metyl-l-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med et smeltepunkt på 203-206°C.
C21H23FN4°3<398'4)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gode virkninger mot grampositive og gramnegative bakterier. I tabellen nedenunder er de minimale hemningskonsentrasjoner for forbindelsene ifølge oppfinnelsen hos enkelte bakterier angitt. De fåes i Agar-fortynningsprøve ved hjelp av "Multipoint-Inokulator"
(Denley) på "Isosensitestagar".

Claims (9)

1. Kinolonkarboksylsyrer, karakterisert ved formel (I)
hvor A betyr rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1 til 6 karbonatomer eller en rest "^.C=CH-, R"*" betyr alkoksykarbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karboksy, eventuelt substituert karbamoyl, cyano, dialkoksyfosfonyl eller alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, R 2 betyr hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, cyano, klor, acetyl, alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller fenyl, 1 2 idet R og R sammen med karbonatomer, som de substituerer, også kan være en 2-okso-tetrahydrofurylring og , R^, R"* og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, n- eller i-propyl, og X betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor eller nitro, og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-, alkali- og jordalkalisalter og hydrater.
2. Kinolonkarboksylsyrer med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1 til 5C-atomer eller
R^" betyr alkoksykarbonyl med 1 til 5 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karboksy, eventuelt med 1 eller 2 metyl- eller etylrester substituert karbamoyl, cyano, metyl- eller etylsulfonyl, R 2 betyr hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 5 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, cyano, klor, acetyl, alkyl med 1 til 2 karbonatomer, 1 2 fenyl, idet R og R sammen med C-atomet, som de substituerer, også kan danne en 2-okso-tetrahydrofurylring, R"^, R^, R~* og R^ betyr hydrogen, metyl eller etyl og X betyr hydrogen, fluor eller nitro.
3. Kinolonkarboksylsyre med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr rettkjedet alkylen med 1 til 5 C-atomer eller
R"*" betyr alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkyldelen, benzyloksykarbonyl, karboksy, karbamoyl, cyano, metylsulfonyl,
2 R betyr hydrogen, alkoksykarbonyl med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, cyano, klor, acetyl, fenyl, idet 1 2 R og R sammen med C-atomet, som de substituerer, også kan danne en 2-okso-tetrahydro-3-furylring, R"^ betyr hydrogen, metyl, eller etyl,
4 R betyr hydrogen, R 5betyr hydrogen eller metyl, R betyr hydrogen og X betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro.
4. l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7- {4-[2-okso-1- (metoksykarbonyl) -1-propyl] -1-piperazinylJ; -3-kinolinkarboksylsyre.
5. 7-[4-(2-klor-2-cyano-etyl)-1-piperazinyl]-1-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
6. Anvendelse av kinolonkarboksylsyrer med formel (I) ifølge krav 1 til behandling av bakterielle sykdommer hos mennesker og/eller dyr.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av kinolonkarboksylsyrer med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at entena) forbindelser med formel (II)
hvor X, R"^, R^, R^ og R^ har ovennevnte betydninger, omsettes med forbindelser med formel (III)
hvor
1 2 R , R og A har ovennevnte betydning, og Y betyr halogen, fortrinnsvis klor brom eller jod, CH3 0-S02~ 0, C2 H5 0-S02~ 0, metoksy eller etoksy, eller b) forbindelser med formel (II) omsettes med forbindelser med formel (IV)
hvor
1 2 R og R har ovennevnte betydning, ellerc) forbindelser med formel (V)
hvor R^, R"*, R^, R~*, R^ og X har ovennevnte betydning og R <1> betyr alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller benzyl, omsettes under alkaliske eller sure betingelser eller i tilfellet når R <1> = benzyl, også under hydrogenolyttiske betingelser.
8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst en kinolonkarboksylsyre med formel (I) ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle legemidler, karakterisert ved at kinolonkarboksylsyrer med formel (I) ifølge krav 1 blandes med inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.
NO840557A 1983-02-25 1984-02-15 Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse NO840557L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833306772 DE3306772A1 (de) 1983-02-25 1983-02-25 Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840557L true NO840557L (no) 1984-08-27

Family

ID=6191897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840557A NO840557L (no) 1983-02-25 1984-02-15 Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559342A (no)
EP (1) EP0117474B1 (no)
JP (1) JPS59157068A (no)
KR (1) KR870000891B1 (no)
AR (1) AR244669A1 (no)
AT (1) ATE23152T1 (no)
AU (1) AU562184B2 (no)
CA (1) CA1216849A (no)
DE (2) DE3306772A1 (no)
DK (1) DK103284A (no)
ES (1) ES8500931A1 (no)
FI (1) FI83955C (no)
GR (1) GR79988B (no)
HU (1) HU192398B (no)
IE (1) IE56924B1 (no)
IL (1) IL71036A (no)
NO (1) NO840557L (no)
NZ (1) NZ207238A (no)
PH (3) PH21906A (no)
PT (1) PT78114B (no)
ZA (1) ZA841375B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
NZ217650A (en) * 1985-09-24 1989-09-27 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPH0811749B2 (ja) * 1986-03-06 1996-02-07 富山化学工業株式会社 新規なキノリン誘導体およびその塩
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
JPH04502317A (ja) * 1988-12-06 1992-04-23 ジ・アップジョン・カンパニー 抗菌性キノロン化合物
AU2003285963A1 (en) * 2002-11-11 2004-06-03 Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. Fluorquinolines labelled with fluorine-18
EP2712911A3 (en) 2009-06-04 2014-08-06 JX Nippon Oil & Energy Corporation Lubricant oil composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR870000891B1 (ko) 1987-05-02
IE56924B1 (en) 1992-01-29
KR840008013A (ko) 1984-12-12
US4559342A (en) 1985-12-17
IL71036A0 (en) 1984-05-31
FI840747L (fi) 1984-08-26
JPH0430391B2 (no) 1992-05-21
CA1216849A (en) 1987-01-20
GR79988B (no) 1984-10-31
PH22443A (en) 1988-09-12
NZ207238A (en) 1986-05-09
FI83955C (fi) 1991-09-25
DK103284D0 (da) 1984-02-24
DE3306772A1 (de) 1984-08-30
PT78114A (en) 1984-03-01
IE840443L (en) 1984-08-25
AU562184B2 (en) 1987-06-04
PH21906A (en) 1988-04-08
AU2428384A (en) 1984-08-30
DE3461087D1 (en) 1986-12-04
ES530045A0 (es) 1984-11-01
ZA841375B (en) 1984-10-31
ATE23152T1 (de) 1986-11-15
ES8500931A1 (es) 1984-11-01
IL71036A (en) 1987-12-31
HU192398B (en) 1987-06-29
DK103284A (da) 1984-08-26
PH23079A (en) 1989-04-10
AR244669A1 (es) 1993-11-30
FI840747A0 (fi) 1984-02-23
EP0117474B1 (de) 1986-10-29
JPS59157068A (ja) 1984-09-06
EP0117474A1 (de) 1984-09-05
PT78114B (en) 1986-04-30
FI83955B (fi) 1991-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000892B1 (ko) 퀴놀론카복실산의 제조방법
NO840557L (no) Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
DK166276B (da) 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer
NO158018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
EP0191185B1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
NO170150B (no) 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
US5914401A (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
JPWO2000015596A1 (ja) 弗素置換安息香酸の製造法
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
EP0675880B1 (en) Quinoline disulfides as intermediates
JP2716952B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
JPH089598B2 (ja) ４―オキソ―３―キノリンカルボン酸アリルエステル類
AU2019260015A1 (en) Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.