[go: up one dir, main page]

NO823683L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive acylanilider - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive acylanilider

Info

Publication number
NO823683L
NO823683L NO823683A NO823683A NO823683L NO 823683 L NO823683 L NO 823683L NO 823683 A NO823683 A NO 823683A NO 823683 A NO823683 A NO 823683A NO 823683 L NO823683 L NO 823683L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
hydroxy
acylanilide
trifluoromethyl
nitro
Prior art date
Application number
NO823683A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie Richard Hughes
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO823683L publication Critical patent/NO823683L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye arnid-derivater, og mer spesielt angår den fremstilling av nye acylanilider som. har antiandrogene egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et acylanilid med formelen:
hvor R"*" er cyano,- karbamoyl, nitro, . fluor, klor, brom, jod"'eller, hydrogen, eller alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio., alky 1 sul f.inyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulf inyl eller perfluoralkylsulfonyl hver med opptil ;4 karbonatomer, eller fenyltio, fenylsulfinyl eller, fenylsulfonyl;
2 R-er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor,; brom eller jod, eller, alkanoyl, alkyltio,'alkylsulf inyl , alkylsulfonyl-,■ pe.rfluor-alkyl, perfluoralkyltio, perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulf onyl, hver med opptil 4 karbonatomer-, eller fenyltio-, f enylsulf inyl eller f enylsulf.onyl.;
R 3 er' hydrogen -eller, halogen;
■R 4 er hydrogen eller ■ ' alkyl med opptil 4 karbonatom.er, eller er bundet-til R"' s<p>m angitt nedenfor; R 5 ér hydrogen, hydroksy eller alkoksy eller acyloksy, hver med
. • - 4
"opptil 15 karbonatomer, eller er bundet til R for å danne en oksykarbonylgruppe slik"a-t det sammen med -N-CO-C-delen av molekylet dannes en oksazol.idindion-gruppe;
R6 er alkyl eller halogenalky1.med opptil 4 karbonatomer;'og
R er en 5- eller 6-leddet mettet'eller umettet heteroeyklisk gruppe som inneholder ett, to eller tre■heteroatomer valgt fra oksygen; nitrogen og svovel, hvilken heterocykliske gruppe kan være'en enkelt ring eller, kan være kondensert til en benzoring,
og hvilken heterocykliske' gruppe er usubstituert eller bærer én. eller to substituenter valgt fra halogen, nitro, karboksy, karbamoyl og cyano, ' o.g alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio,.'alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio,
pérfluoralkylsulfinyl , perfluoralkylsulfonyl,■alkoksykarbony1 og
'N-alkylkarbamoyl, hver med opptil 4 karbonatomer , og f enyl,
fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl, og oksy, som- kan være.
.et N-oksyd ;eller, hvis. den heterocykliske•gruppe' er tilstrekkelig mettet,, kan være én eller-to okso-s.ubstituenter . Det vil være klart at acylanilid-derivatene fremstilt . ifølge oppfinnelsen har., et asymmetrisk karbonatom, nemlig det karbonatom som bærer substituentene R , R og R ,.og de. kan derfor eksistere i raceroiske og i optisk aktive former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter . fremstilling av den. .racemiske form av acylanilid-derivatene og "eventuelle racemiske former som har antiandrogen aktivitet,, idet. det er vanlig kjent ■hvordan en<.>'racemisk forbindelse kan' spaltes i sine optisk aktive former og hvordan antiandrogen aktivitet i.disse former kan bestemmes .' '■ 1 4 o ''■"'■ En egnet betydning for R- eller R nar de . er alkyl, eller- for en alky 1-subst ituent i R^ , er f. eks., metyl eller etyl.. 4 ■-''':■
.R -er fortrinnsvis hydrogen.
En egnet betydning for R''" når den. er alkoksy eller for
■■•.'• 7
en alkoksy-substituent i R , er f.eks. metoksy eller etoksy.
2
En egnet betydning, .for R 1 e' ll•e•' r R, 2-når de. er alkanoyl, eller for en alkanoyl-substituent i R er f.eks. formyl eller acetyl.
2
En egnet betydning forR" eller R. nar de er alkyltio, alkylsulf inyl-, alkylsulfonyl, perf luoralkyl; perf luoralkyl tio , perfluoralkylsulfinyl eller perfluoralkylsulfonyl, eller for.
en slik substituent i ■ R 7, er f.eks. metyltio, etyltio, metyl-sulfinyl, metylsulfonyl,.trifluormetyl, pentafluorety1, trifluor-metyltio, trif luo.rmetylsu.lf inyl eller trif luormetylsulfonyl.
En egnet .betydning for R 3 når den . er.halogen", eller for en halogens.ubstituent i R' , or fluor, klor, brom eller. jod.
R 3 e- r fortr' innsvis hydrogen el' ler klor,. s. ærlig hydrogen.• En egnet.betydning for en alkoksykarbony1- eller N-alkylkarbamoyl-substituent i R<7>er ■ f.eks; metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl eller N-metylkarbamoyl..■'■■..■
En egnet'betydning for R''nar den er alkoksy, er f.eks. metoksy, etoksy,.propyloksy, n-butyloksy eller decyloksy.
En egnet betydning for R^når den eriacyloksy er f.eks. alkanoyl eller aroyl,.hver med opptil 15■karbonatomer, f.eks. acetoksy , propidnyloksy , dekanoyloksy,dodekano<y>loks<y>.'eller benzoyloksy.
R~\er-fortrinnsvis hydroksy. En egnet betydning for R^ .når den er alkyl eller halogenalkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, fIuormetyl, difiuormetyl, trifluormety1, pentafluoretyl, klormetyl, diklormetyl.eller triklormetyl. ' R ■ 6 er fortrinnsvis .metyl.-R^ kan f. eks. være furyl, tiényl, pyrro-lyl,. pyridyl., pyrimidinyl, imidazolyl ,■ tiazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyi, benzotiazoly1, indolyl, benzotiényl, .benzofuryl, kinolyl, isoklnolyl,- 1, 2^dihydro-2-oksokinolyl eller 1, 3-ditiåny 1...
En foretrukket kombinasjon av betydninger for R og,R
er som følger:
Foretrukne ac.ylanilider fremstilt .ifølge oppfinnelsen er 12 de som har den ovenstående formel hvor R og R , som kan være-like eller forskjellige, hver er cyano, nitro., trif Iuormetyl - 3 4 • 5 eller klor, R og R begge er hydrogen, R -er hydroksy, R er metyl og R^'er 2-tienyl, 3-tienyl, '2-furyl, 2-tiazolyi, 4-tiazolyl',- 5-tiazolyl, 2-benzotiazoly 1, 2-pyridyl, 3-pyridyl,-4-pyridyl , 5-pyrimidinyl eller 1 ,.3.-ditian-2-yl', som. hver kan være - usubs tituert eller kan bære en halogen- (f.eks. fluor., klor, eller brom).,, cyano-, alkoks.y-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, '(f. eks-, metoksy, metyltio eller metylsulf ony 1) , trif luormetyl-eller ok.sy-substituent.
Spesielle acylanilidér fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet, i de følgende eksempler. Av disse, er følgende forbindelser'foretrukne pa grunn av sitt høye nivå av antiandrogen aktivitet: 4-nitro-3-trif.luormetyl-, ' 4-c.yano"-3'--tr if Iuormetyl- og-3-klor-4-cyano-N- [ 2-hydroksy -2- ( 5-metansulf onylti.en-2-y 1 ).- propionyl]anilin; 4-nitro-3-trifIuormetyl-, '3-klor-4-cyano- og 4-cyano-3-trif l.uormetyl-N-[2-hydroksy-2-(2-klor.tiazol-5-yl) propioyl] - .anilin;. '■ 4^nitro-3-trifIuormetyl-, 4-cyano-3-trifIuormetyl- og 3 , 4-diklor-N- [2-hydroksy-2- (6-cy'an.opyrid-3-yl) propionyl] - .anilin;
4~nitro-3--trif Iuormetyl-, 4-cyano-3-trifIuormetyl- pg-. 3-klor-4-cyano-N-[ 2-hydroksy-2-,(6-klorpyrid-3-yl) propionyl],-. anilin;
4-nitro-3-trifluprmetyl-, 3-klor-4-cyano- og. 4-cyano-'3-trif Iuormetyl-N- [ 2-hydroksy - 2- ( 6-f luorpyrid-3-yl) propionyl] - anilin-; og
4-nitr;o-3-trif Iuormetyl- , 3,4-diklor- og. 3-klor-4-cyano-N-[ 2-hydroksy^2-(pyrimid-5-yl ) propionyl] anilin .
De nye acy lani lidene kan - fremstilles ve;d en hvilken som helst kjemisk fremgangsmåte som er kjent å være egnet for
..fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av de nye
5 '"■■'•■• acylanilider hvor R er hy<r>droksy, omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:'
hvor pJ, R^>R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med en organometall■ isk for' b■ indelse med formelen R - 7 -M hvor
' ■ •■'■■'-.
R har den ovenfor-angitte betydning og M er ét raetall-radikal, f.eks. litium-radikalet...
Denne omsetning utføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, f . eks . ' dietyleter ' eller t.etr.ahydrof uran , ved en' lav temperatur, f. eks. mellom -70 og -10'0°C.
Eh. alternativ fre-mgangsmåte. for fremstilling av de hye-acylanilider omfatter omsetning av. et amin med formelen:
i 2 3 hvor R ,' R og. R; har de ovenfor angitte betydninger,. med en syre med -formelen :'..
5 6 7
hvor R , R og R har dé ovenfor angitte betydninger, e.llef med et reaktivt' derivat av nevnte syre'.
Et egnet reaktivt derivat av' syren er f .eks. et syre-anhydrid eller et acylhalogenid, f.eks- et acylklo.r id., eller e-n; lavere alkylester av. nevnte syre, f .eks. metyl- eller etyl-esteren -..
■ 4 5 De nye . acylanilider hvor R og R er bundet sammen for
å danne en ka.rbonyl-oksy-gruppe:, dvs. oksazol.idindioner , kan fremstilles'ved omsetning av et isocyanat med formelen:
1 2 3 ■ ' ..hvor R , R Og. R ' har dé ovenfor angitte betydninger, med en .ester- med formelen:'
hvor R- 6 og R<7>har de ovenfor angitte- betydninger, og hvor R er alkyl med opptil 6 karbonatomer, f.eks..metyl.eller. etyl. Denne .omsetning utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-middel, f . eks . dietyleter, ved labor.atorie-temperatur .
'■•■''' ■ ■ 5
De nye acylanilider hvor R er. hydroksy kan fremstilles ved hydrolyse' av de tilsvarende acylanilider hvor R^ er acyloksy, og nye acylanilider hvor- R 5' er hydroksy og R 4 er hydrogen kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende oksazolidindioner, som' på sin-side kan fremstilles som beskrevet i foregående
avsnitt.
De nye acylanilider ' hvor R 4er alkyl kan fremstilles
• 4
ved .alkylering av de tilsvarende acylanilider hvor R er hydrogen.
De. nye -acylanilider hvor R er ac-yloksy. kan'fremstilles
.ved acylefing av de tilsvarende.-acylanilider hvor R<5>er hydroksy..<;>OksazOlidindionene hvor R^ og R^ er bundet sammen for. å danne en karbonyloksygruppe kan fremstilles ved at det tilsva-'
4 .' 5 rende acylanilid hvor R. er hydrogen og R er hydroksy, om-. ■settes med f os gen (COCl--) ■ . r De. nye acylanilider hvor en eller- flefe-av gruppene. R .-, R- 'og substituenten i R er alkylsulfinyl,. perfluoralkylsulf inyl eller fenylsulfinyl, eller er alkylsulfonyl, perfiuor- alkylsulfony1 eller fenylsulfonyl,' kan ' fremstilles ved
■oksydasjon av de tilsvarende acylanilider hvor én eller flere
1 ■ • 2 7 av R , R og en 'substituent i R er- henholdsvis, alkyltio,
perf luoralkyltio eller -fenyltio. Oksydasjonsmidlet og' de anvendte betingelser vil være avg j.ørende for • hvorvidt man oppnår én sulfinyl- eller en sulfonyl-forbindelse.. Således vil
. oksydas jon m-ed natriummetaperjodat ,i metanoloppløsning ved eller 'under laboratorietemperatur normalt omdanne' en t'io-f orbindelse
til den tilsvarende sulfinyl-forbindelse, og oksydasjon méd hydrogenperoksyd i- éddiksyreoppløsning ellér med et persulfat i' vandig oppløsning, ved eller' over laboratorietemperatur vil normalt omdanne en tio-forbindelse til den tilsvarénde s.ulfonyl-forbindelse.
De.nye acylanilider hvor R er en nitrogen-holdig, h-eterocyklisk gruppe kan overføres til N-oksydet derav ved oksydasjon med f.eks. en persyre, f .eks. m-klorperbenzoesyre.
Som angitt ovenfor oppviser et acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen antiandrogénéegenskaper hvilket kan demonstreres •ved dets evne til å redusere vekten: av. sædblæren hos 'voksne hann-rotter når det . administreres oralt 4 påfølgende dager..
Et -acylanilid fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes ved behandling av f .eks. ondartede eller godartede sykdommer
i prostata eller androgen-avhengige 'sykelige tilstander, så som acne, h.irsutisme ■ eller seborré, i varmblodige virveldyr ,
innbefattet mennesker. Det kan også anvendes for å forbedre ovulasjon hos husdyr.-
Ved; den dose av acylanilidet fremstilt ifølge oppfinnelsen,' som gir antiandrogen aktivitet i rotter, påvises ingen symptomer på teksis i tet....
■ Acylanilidene.fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til varmblodige dyr i form.av farmasøytiske eller veterinær-medisinske preparater som omfatter 'acylanilidet_og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel...'
Preparatet kan-være i en form som.er egnet for oral administrering, som tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspens jon eller emuls jon. Det kan. alternativt .-•■' være i form av en steril oppløsning eller suspensjon som er egnet
for parehteral administrering, det kan være i form av en salve eller væske for lokal administrering, eller det kan være i form av en stikkpille.
Preparatet kan i- tillegg inneholde ett eller flere lege-... midler-valgt fra anti-østrogene midler, f.eks. tamoxifen;
åromatase-inhibitorer , f.eks. tes.tolakton eller . aminoglutetamid ;' progestiner, f. eks. me.droxy-progesteron-acetat; inhibitorer av gonadotropin sekresjon,' f.eks. danazol; LH-RH analoger, f.eks. buserelin; cytotoksiske midler, f.eks. cyklofosfamid; antibiotika,, f . eks . penicillin eller oksytet.racyklin ; og anti-inflammatoriske midler, 'f.eks., særlig for lokal anvendelse., f luocinolon.-acetonid. ■
Acylani lidene. fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres normalt til varmblodige dyr i en dose mellom 0,1 mg. og.' 125 mg pr. kg.kroppsvekt.
Oppfinnelsen illustreres, men'begrenses ikke, av følgende eksempler:
Eksempel ]_
Pyridin (2,3 ml) og acetylklorid (2,1 ml) ble suksessivt satt til en • omrørt'oppløsning av 2-hydro'ksy-2-(tien-2-yl)-propionsyre (5 g) i metyleriklorid (50 ml), og blandingen, ble Omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter inn^
dampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid (50 ml) pyridin (2,3 ml) og tionylklorid (2 ml) ble tilsatt suksessivt, og-blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter og derefter. inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i pyridin (50-ml), 3,4-dikloranilin (4,7.g) ble tilsatt, og blandingen ble- omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer
og derefter.inndampet til'tørrhet.' Residuet ble fordelt mellom
.etylacetat og fortynnet vandig saltsyre, og det organiske"■ lag ble fraskilt, vasket. suksessivt med fortynnet vandig saltsyre,-vann, mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en 20:1 volum./ volum blanding av etanol og tetfahydrofuran (50 ml), vandig
■5% natriumhydroksyd-oppløsning (12/6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 10 minutter og derefter inndampet til .-tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat .og mettet vandig natriumklorid-oppløsnihg-, 'og det organiske lag ble fraskilt,, tørret over magnesiumsulfat Og inndampet til tørr-het. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (150 g) under anvendelse av en 10:1 volum/volum blanding-av. toluen og. etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk således
. N- [2-hyd.roksy-2- .(tien^-y 1) propionyl] -3 , 4-dikloranilin ,
sm.p. 122-123°C.
Den 'som utgangsmatex i a l-e anvendte 2-hydroksy-2-(tien-2-yl)-propionsyre ble erholdt som følger: En 1,6 molar oppløsning -av n-buty 1-litium i' heks.an (37 ml) ble satt til en oppløsning av tiofen (5- g)- i dietyleter (50 ml) som ble . holdt ved 0°C, og'blandingen ble oppvarme t under
.tilbakelø.skjøling i 6 timer og derefter avkjølt til -78°C..
'En oppløsning ,av etylpyruvat (5,9 g) i dietyleter (20 ml) ble tilsatt 'dråpevis, blandingen fikk oppvarmes til laborator.ie-temperatur, og mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning (20 rnl) ble tilsatt. Blandingen ble'ekstrahert med etylacetat, og den
organiske ekstrakt ble vasket med vann og derefter med mettet vandig natriumkloridoppløsning,. tørret over magnesiumsulf at ..og
inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etanol (30 ml),
en oppløsning av. kaliumhydroksyd (1,4 g) i vann (5 ml) ble-tilsatt,'og-blandingen ble -omrørt ved laboratorietemperatur
i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med etylacetat., fortynnet, vandig saltsyre ble tilsatt, og
blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket méd vann' og derefter mettet, vandig- natriumklor idoppløsning,
..tørret over magnes.iumsulfat og inndampet- til tørrhet'..Man
fikk således' som residuum 2-hydroksy-2-(tien-2-yl) propionsyre, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel . 2
Fremgangsmåten' beskrevet, i' eksempel 1 ble gjentatt
bortsett fra at det passende anilin og 2-hydroksy-2-(tien-3-yl)-•propionsyre. (fremstilt ved en. fremgangsmåte lik den..som er beskrevet i annen del av eksempél 1, bortsett fra at 3-brom-tiofen ble anvendt istedenfor tiofen).ble anvendt som utgangs-matefialer. Man fikk således forbindelsene angitt i .den følgende tabell:..
Eksempel 3
En 1, 6 molar oppløsning åv n-b'uty 1 -1 it.ium 1 héksan (0,77 ml) ble .'satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-bromti'ofen
(0,2 g) i dietyleter (.10 ml) som 'ble holdt 'ved -70°C under'en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 90 minutter. En' oppløsning av N-pyruvy 1-3 ,.4-dikloranilin
(0,14 g) . i tetrahydrofuran (2' ml) ble.dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i. 1 time ved -70°C og fikk derefter oppvarmes til -2Q°C. Metanol (1 ml), og mettet vandig ammonium-klorid-oppløsning (5 ml) ble tilsatt, og det; .organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og.- derefter med mettet vandig natriu.m-klorld-opplø.sni.ng, tørret over magnesiumsulf at og inndampet' til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på én . silikagelkolonne under anvendelse av en 10:1 volum/volum blanding av
toluen og<:>etylacetat som élueringsmiddel-. Produktet ble krystallisert fra-toluen, og man fikk således N-! [2-hydroksy-2-(tien-3-yl) - propionyl]-3 , 4-diklorånilin, -sm.p. 12.0-121°C.
■ Det som utgangsmateriale anvendte N-pyruvyl-3,4-dikloranilin ble fremstilt-• som følger:
Tio.nylklorid (7 ml) ble satt dråpevis .til en omrørt
blanding av pyrOdruesyre ('6,7 ml) og d.imetylf ormamid -(1,5 g) , blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2-timer, og
en oppløsning* av 3 , 4-dikloranilin (7,7 g) i' metylenklor id . (100 ml) .
ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble avkjølt til 0°C, en opp- ■
løsning av trietylamin (21 ml) i metylenklorid (40 ml) ble. dråpevis: tilsatt, og blandingen ble hellet i vann.. Det organiske
lag ble fraskilt, det vandige lag ble vasket med dietyleter, og
de samlede .'organiske . oppløsninger ble vasket, med mettet,
.vandig natriumblkarbonatoppløsning og derefter med mettet, vandig . natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til. tørrhet. Residuet ble krystallisert fra toluen,'og man fikk'således N-pyruvyl-3,4-diklorånilin, sm-o.
Eksempel 4
3 , 4-d.ikloranilin .(1 g) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrld (0,29 g av en 50% dispersjoh i mineralolje) i
■ N, N-dime.ty lacetamid (30 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. En'oppløsning.av metyl-2-hydroksy-2-(pyrid-2-yl.) prø.pionat (1, 1 g) i N ,N-dimetylacetamid (10 ml)
ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt'ved laboratorietemperatur ' i 17 timer, og, derefter 'hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og ekstrakten ble vasket ,rned
vann og,derefter med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og Inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved.kromatografi over en silikagelkolonne under
anvendelse av toluen som élueringsmiddel, og produktet ble
krystallisert fra' en blanding av toluen og petroleter
■(k.p. 60-80°C) . Man fikk således N-[2-hydroksy-2-(pyrid-2-yl)-propionyl]-3 , 4-dikloranilin , sm.p.- 77,5-78,5°C.
Det som utgangsmateriale anvendte metyl-2-hydro'ksy-2-(pyrid-2-yl)-propionat ble fremstilt som' følger: Trimetylsilylcyanid ' (5,2 ml) og sinkjodid (o;l g) ble satt
. til en omrørt oppløsning, av 2-acetylpyridin (5 g) i metylen-'. klorid. (5.0 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppløst i metanol ('50 ml) ,; hydrogénkloridgass ble boblet.-■gjennom oppløsningen i 2 timer, og blandingen ble hellet i vann. Blandingen ble nøytralisert med , f or tynnet,' vandig, natr iu.mhydroksyd-oppløs.riing-og. ekstrahert med dietyleter'. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandighatriumklorid-oppløsning, tørret-over magnesiumsulfat<p>g inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved
kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av. én
3:1 volum/volum blanding av toluen .og etylacetat som elueringsmiddelvog man fikk således métyl-2-hy.d.roksy-2-(pyrid-2-yl)-propionat ..som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 5
En 1,6 molar oppløsning.av n-butyllitium i heksan (2,9 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning, av 4-brom-2-metyl-tio-tiofen (0,83 g); i dietyleter (10.ml) .som ble holdt ved -70°C
.under en atmosfære av.argon, og' blandingen ble omrørt ved denne temperatur i- 1 time. En oppløsning av M-pyruvy1-3,4-dikloranilin. (0,5 g) i tetrahydrof uran ,(2 m.l)..ble tilsatt dråpevis, "og blandingen ble omrørt i 1 time ved'-70°C og fikk derefter oppvarmes til -20°C. Metanol (1 ml) og mettet, vandig ammonium-klorid-oppløsning (5 ml).ble- tilsatt, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og derefter med mettet, vandig ' natriumkioridoppløsnin.g, tørret .over magnesiumsulf at og inndampet til tørrhet. • Residuet' ble renset ved kromatograf i på., en silikagelkolonne under anvendelse av en 10:1 yolurn/volum blanding av toluen og 'etylacetat som élueringsmiddel. Man fikk således N- [2-hydroksy-2'-,(5-metyltiotien-3-yl) propionyl]-3 , 4-dikloranil'in som en ikke-krystallinsk'gummi-, hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og protonmagnetisk resonansspektr<p>sk<p>pi. ,<:>Det som utgangsmateriale.anvendte N-pyruvy1-3,4-diklor-ani 1 in ble fremstilt 'som følger:
Tiohylklorid (6,6 ml) ble" satt til. en omrørt oppløsning
av. pyrodfuesyre• (8,1' g) og N-metylpyrrolidon (17,9 ml) 1
metylenklorid (75 ml) som ble holdt ved -20°C,' og blandingen
ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. En oppløsning . ,'åv 3,4-dikloranilin (11, 2 'g) i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt.
dråpevis, og blandingen ble omrørt 'ved -20°C i 30 minutter, fikk
■ 'oppvarmes til labora.toriétemperatur . og. ble derefter hellet i vann. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble vasket med etylacetat, og de samlede organiske oppløsninger ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter méd mettet, .vandig.natriumkloridoppløsning,. tørret 'over magnesium-. sulfat og'inndampet . til. tørrhet .. Residuet ble krystallisert frå toluen, og man fikk således N-pyruvyl-3,4-dikloranilin, . sm.p. 16 8-169°C. . Eksempel 6
Fremgangsmåten ' beskrevet f eksempel 5- ble gjentatt, bortsett ' fra at den pas.sende halogenerte (eller- ikke-halogenerte<*>) heterocykliske forbindelse'ble anvendt/som utgangsmateriale istedenfor 4-b.rom-2-metyltiofen, og at det passende anilin ble - anvendt som utgangsmateriale. Man .fikk således forbindelsene-angitt i' den følgende tabell:
De som utgangsmateriale anvendte pyruvylanilin-derivater
ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste del av eksempel. 5, bortsett'fra at det passende anilin ble -anvendt istedenfor .3, 4-diklorånilin.
-.' Eksempel 7
En oppløsning av 49% k.aliumhydrogenpersulf.at ("Oxon";
. "Oxon" er et registrert varemerke; 5,4 g) • i vann .(30. ml-) ble-
satt til en omrørt oppløsning .av 4~nitro-3-t.rifluormety1-N-'.[2-hydroksy-2- ('5-met<y>ltiotien-3-.y.l) propionyl] anilin (eksempel 6 ;
'2,.4 g.) i metanol (3.0 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i ,17 timer, fortynnet med vann- (50 ml) og ekstrahert tre ganger med kloroform (40' ml hver gang) .. De samlede ekstrakter-ble.vasket med vann og derefter med mettet, vandig natriumklorid-
oppløsning, tørret over'ma<g>nesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi
på en silikagelkolonne (100' g). under anvendelse av en 3:2 volum/ volum blanding av toluen og etylacetat som élueringsmiddel, og produktet ble krystallisert fra en'bianding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C) . Man fikk således 4-nitro-3-t-rifluor-mety l-N-:[-2-hydroksy-2-.( 5-me tyl sul f onyl tien-2-yl )propionyl]anilin, sra.p. 'l4 9-151°C. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse.av.den passende metyltio-substituerte forbindelse
som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i- den følgende- tabell:
Eksempel 8 m-klorperbenzoesyte '(0,28 g) ble satt. til eri omrørt opp-løsning av .3 , 4-diklor-N-[2-hydf oksy-2-p.yrid-4-y 1) propionyi]-• anilin (0,28.g) i met<y>lenklorid' (25 ml:), og blandingen blé omrørt ved .laboratorietemperatur i 17 timer,'- vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og'derefter med mettet, natriumkloridoppløsning, tørret' og inndampet til tørrhet.
Residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol, og man fikk så ledes -3,4-diklor-N-[2-hydroksy-2-(1-oksydo-pyrid-4-yl)propionyl]anilin, sm.p. 219-220°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det tilsvarende 3-klor-4-cyanoanilin-derivat, og man fikk således 3-klor-4-cyano-N-(2-hydroksy-2-(l-oks<y>do<p>yrid-4-yl) - propionyl]anilin, sm.p. 260-262°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det tilsvarende 3-pyridy1-derivat, og man fikk således 3-klor-4-cyano-M-[2-hydroksy-2-(1-oksydopyr id-3-y1)propionyl]anilin, sm.p. 2 6 3-26 4°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk.aktive acylanilider med.den generelle formel:
hvor R"*" . er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom,' jod eller hydrogen,'eller alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perf luoralky lsulf inyl. eller perfluoralkylsulf onyl • hver med opptil 4 karbonatomer, eller 'fenyltio,- f en<y>lsulf in<y>l eller fenylsulfonyl; R er cyano, karbamoyl, nitro, fluor, klor, brom. eller jod,. eller'alkanoyl,' alkyltio, • alkylsulf inyl, alkylsulfonyl, perf luoralkyl, perf luoralkyltio , perf luoralkyls-ulf inyl eller perfluoralkylsulfonyl, hver med opptil 4 karbonatomer,. eller fen<y>ltio.-,". f enylsulf inyl eller, f enylsulf onyl.; R'' er hydrogen eller halogen;
4 R . er hydrogen eller alkyl méd opptil 4. karbonatomer, eller er-bundet t• il R 5 som angitt nedenfor■ ;. ■ R 5 er hydrogen, hydroksy eller alkoksy eller acy loksy ,'-hver med opptil 15 karbonatomer, eller er bundet til R for' å danne, en. oksykarbonylgruppe slik at det.sammen med -N-CO-C-delen av molekylet dannes en oksazolidindicn-gruppe;. R^ er. alkyl.eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer; og. R^ er -en 5- eller 6-leddet. mettet eller umettet. heterocy.klisk gruppe som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen,.. nitrogen og svovel1, hvilken heterocykliske gruppe kan være en enkelt ring.eller kan være kondensert til en benzoring, og hvilken heterocykliske gruppe er usubstituert eller bærer én eller to substituenter valgt fra halogen, nitro', karboksy,-karbamoyl.og cyano, og alkyl, alkoksy, alkanoyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, perfluoralkyl, perfluoralkyltio, perf luoralkylsulf inyl, perf luoralkylsulf onyl, alkoksykarbony 1' og'1 N-alkylkarbamoyl, hver med opptil 4 karbonatomer, og .fenyl, fenyltio, fenylsulfinyl og fenylsulfonyl, og oksy, som kan være ét N-oksyd- eller., hvis. den. heterocykliske gruppe er tilstrekkelig mettet, kan være én. eller to okso-substituenter, k a r. a k t e r i s c r L ved at a) for.fremstilling av et acylanilid hvor Rb er hydroksy, omsettes en forbindelse med formelen:.. 123 4 6 ' hvor R ., R ,, R , R og R har de ovenf or angitte betydninger med en organometallisk forbindelse- med formelen p7-M, hvor . 7 , ' •' R har den ov.enfo.r angitte betydning,- og M er et metallradikal; eller b) et amin- med formelen: 1 2 3 hvor R , - R og R har de ovenfor angitte betydninger,, omsettes med en syre med formelen: H02C-CR R -R hvor R 5 , R 6 og R 7 har de ovenfor' angitte betydning■ e' r- , eller- med. et reaktivt derivat av denne syre; eller 4 5 c) for fremstilling a-v et acylanilid hvor R og R er bundet s-ammen for å danne én karbonyloksy-gruppe, omsettes et isocyanat. med formelen: 12 3 hvor R , R og • R har de ovenfor angitte betydninger,' med .en ester med formelen:.
hvor R^ og. R^ har de. ovenfor, angitte betydninger, og' hvor R', er alkyl med. opptil 6 karbonatomer; hvoretter eventuelt (i) et acylanilid'hvor R^ er hydrok. sy , kan . fremstilles.ved hydrolyse av det tilsvarende acylanilid hvor R5-er aeyloksy; eller ■ • . 5' 4 (ii) et acylanilid hvor R er hydroksy og R ' er hydrogen, kan ■fremstilles ved hydrolyse, av det tilsvarende oksazolidindion; eller ■-.'.'.'' ......4" .'•-•■ (ili-) et acylanilid hvor ■ R er alkyl, kan fremstilles ved-alky.lering av det tilsvarende acylanilid hvor, R er hydrogen;- -eller ... (iy) et.acylanilid h" vor R 5 er aeyloksy, kan fremstilles ved acyler' ing av det tilsvarende acylanilid - hvor R 5 -er hydroksy; eller- • (v). et oksazolidindibn .hvor R og R er bundet sammen for å danne- en karbonylo'k.sygruppe, 'kan fremstilles ved omsetning av 5 det-tilsvarende acylanilid hvor R' er hydrogen og ■ R er hydroksy , med fosgen: (CCC.1 „ ) eller.: ■'•'■■ ...-4■ ■ : 1 ■ 2 ' ■ ■ ■ ' ' (vi) et acylanilid hvor én eller flere av R , R 'og en substituent i R 7 ,er alkylsulfinyl, perfluoralkylsulfinyl eller fenylsulfinyl, eller er alkylsulfonyl, perfluoralkylsulfonyl- eller fenylsulfonyl, kan fremstilles, ved. oksyda.sjon av det tilsvarende acylanilid ■■ '[ ' ■ 2 '■ ' 7 ■ hvor én elder flere av'R", R'' og en substituent i R er henholdsvis alkyltio, perfluoralkyltio eller . fenyltio; eller..• '..'.'' 7 (vii) et acylanilid hvor R; er en nitrogenholdig heterocykl i s-k gruppe, kan oksyderes til, det tilsvarende N—oksyd..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert12ved at det fremstilles et acylanilid hvor R og R , som kan være . like eller forskjellige, hver er cyano , .. nitro , trifludr-3 t\ 5'' metyl eller klor, R og R er begge hydrogen, R er hydroksy, 6 ■1' R ér metyl, og R er 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyr imidiny 1 eller 1, 3-ditian-2-yl, som hver kan være usubstituert eller kan bære en halogen-, cyano-, alkoksy-, ■alkyltio-, alkylsulfonyl-, tr if luorme ty 1- eller oksy-substituent.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k'a r a k t- e r i s e r t ■v e.d at man.fremstiller 4-nitro-3-trifIuormetyl-, 4-cyano- • . 3-trif Iuormetyl- eller 3-klor-4-cyano-N-[ 2-hydroksy-2-( 5-metan-sulfonyltien-2-yl)propionyl]anilin. " A.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert'ved at.man fremstiller 4-nitro.-3-trifIuormetyl-, 3-klor-4- cyano- ' eller 4-cyano-3-trif luormetyl-N- [ 2-hydroksy-2- ( 2-kl'or- ■ tiazol-5--y 1) propionyl] anilin ..'..
5.. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert v e d at man fremstiller 4-nitro-3-trifIuormetyl-, 4-cyano-3-trifIuormetyl- eller 3,4-dtklor-N-f2-hydroksy-2-(6-cyanopyrid- 3-.yl) propionyl] anilin ..
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a. k t e r. i s e:- r t ved at man fremstiller 4-nitro-4-tr if Iuormetyl-4-cyano-3-trifIuormetyl- eller. 3-klor-4-cyano-N- [2-hydroksy-2-(6-kl'or-pyrid-3-yl) propionyl] anilin... 7., Fremgangsmåte ifølge krav 1, k 'a rakte.ris 'ert-y e d at man fremstiller 4-nitro-3-trifIuormetyl-, '3-klor-4-c.y.ano- eller 4-cyano-3-trif luormetyl-N- [ 2-hy.drok.sy-2-( 6-f luor-pyrid-3-yl)propionyl]anilin ..
8'. Fremgangsmåte ifølge krav 1,-karakterisert.v e d "at man ■ frems tiller 4-nitro^3-trifIuormetyl-, 3,4-diklor-eller 3-kl.or-4-cyano-N-[ 2-hydroksy-2-(pyrimid-5-yl) propionyl]-■• anilin .•
NO823683A 1981-11-06 1982-11-05 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive acylanilider NO823683L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8133613 1981-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823683L true NO823683L (no) 1983-05-09

Family

ID=10525706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823683A NO823683L (no) 1981-11-06 1982-11-05 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive acylanilider

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4535092A (no)
EP (1) EP0079191A1 (no)
JP (1) JPS5885862A (no)
AU (1) AU8961382A (no)
CA (1) CA1212675A (no)
DK (1) DK493082A (no)
ES (2) ES517160A0 (no)
FI (1) FI823785A7 (no)
GR (1) GR77372B (no)
IL (1) IL67127A0 (no)
NO (1) NO823683L (no)
NZ (1) NZ202406A (no)
PT (1) PT75806B (no)
ZA (1) ZA827722B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH064584B2 (ja) * 1984-02-29 1994-01-19 沢井製薬株式会社 新規アニリド誘導体
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
JPH0565258A (ja) * 1991-07-03 1993-03-19 Nippon Bayeragrochem Kk 酢酸アニリド誘導体および除草剤
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6194442B1 (en) * 1997-11-04 2001-02-27 Pfizer Inc 5-substituted picolinic acid compounds and their method of use
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
JP2003508514A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
JP2003508509A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド
MXPA02002319A (es) 1999-09-04 2002-07-30 Astrazeneca Ab Derivados 2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida con n-fenilo susbtituido que elevan la actividad de la deshidrogenasa de piruvato.
MXPA02010608A (es) * 2000-04-27 2003-05-14 Abbott Lab Inhibidores de farnesiltransferasa sustituidos con fenilo.
RU2186057C1 (ru) * 2001-03-22 2002-07-27 Аляутдин Ренад Николаевич 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
KR101061764B1 (ko) * 2008-02-29 2011-09-05 (주)에스에이치제약 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
FR2982261B1 (fr) * 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1878543A (en) * 1929-12-23 1932-09-20 Gen Aniline Works Inc Monoaroyldiamines of the benzene series
US2721216A (en) * 1953-02-18 1955-10-18 Bristol Lab Inc N-substituted mandelanilides
CH345016A (de) * 1955-03-10 1960-03-15 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von p-Oxy-phenylamiden
GB828695A (en) * 1955-03-10 1960-02-24 Farmaceutici Italia N-p-hydroxylphenyl amides with choleretic action
US3214469A (en) * 1958-01-15 1965-10-26 Polaroid Corp Dihydroxyphenylalkanoic acid amide derivatives
DE1160431B (de) * 1962-03-06 1964-01-02 Chem Fab Tempelhof Preuss & Te Verfahren zur Herstellung des pharmakologisch wirksamen ª‡-Phenyl-ª‡, ª‡-diallylessigsaeure-p-hydroxyanilids
US3282939A (en) * 1963-04-29 1966-11-01 Geigy Chem Corp Stabilization of organic material with stabilizers containing a substituted phenol group
US3225093A (en) * 1965-03-01 1965-12-21 Olin Mathieson Haloalkylenethiophenyl amides
DE1545803C3 (de) * 1965-04-09 1974-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-Carbostyril-verbindungen
US3632829A (en) * 1968-11-07 1972-01-04 Monsanto Co Halogenated mandelanilide carbanilates
US3706796A (en) * 1970-11-25 1972-12-19 Monsanto Co Substituted amides
US3933886A (en) * 1971-10-04 1976-01-20 Henkel & Cie Gmbh Diamino-nitro-benzene compounds
GB1405183A (en) * 1972-12-18 1975-09-03 Smidth & Co As F L Support of rotary drums
US4049713A (en) * 1974-07-23 1977-09-20 Ciba-Geigy Corporation Esters and amides of trisubstituted hydroxyphenylalkanoic acids
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
BG28977A3 (en) * 1978-02-02 1980-08-15 Montedison Spa Fungicide means and method for fungus fighting
US4230849A (en) * 1979-07-02 1980-10-28 Antibioticos, S.A. Process for the activation of carboxylic acids
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
FR2510573B1 (fr) * 1981-07-29 1985-07-26 Carpibem (2-substitue 4-(thienyl acetamido) phenoxy) hydroxy propylamines, leur preparation, leur utilisation en therapeutique, et nouveaux intermediaires

Also Published As

Publication number Publication date
CA1212675A (en) 1986-10-14
PT75806B (en) 1985-07-26
ES8404977A1 (es) 1984-05-16
GR77372B (no) 1984-09-11
DK493082A (da) 1983-05-07
ES523733A0 (es) 1984-11-01
ZA827722B (en) 1983-08-31
FI823785L (fi) 1983-05-07
US4535092A (en) 1985-08-13
PT75806A (en) 1982-12-01
IL67127A0 (en) 1983-03-31
FI823785A0 (fi) 1982-11-04
ES517160A0 (es) 1984-05-16
JPS5885862A (ja) 1983-05-23
ES8500893A1 (es) 1984-11-01
EP0079191A1 (en) 1983-05-18
FI823785A7 (fi) 1983-05-07
NZ202406A (en) 1985-11-08
AU8961382A (en) 1983-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO823683L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive acylanilider
NO164974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt.
US6369275B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
JP4068802B2 (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6001843A (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5932586A (en) Prostaglandin synthase inhibitors
CA2219115C (en) N-benzyl-3-indoleacetic acids as cyclooxygenase-2-inhibitors and antiinflammatory drugs
JP3337477B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
US5922742A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
CA3071015C (en) 1,3-di-substituted propenone compound and application thereof
CA2301742C (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
KR20120006027A (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
KR20000067891A (ko) 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제로서의 치환된 피리딘
WO2009103778A1 (en) Compounds and methods
US5843947A (en) N-pyridyl carboxamides and derivatives
BG108215A (bg) Амиди на антраниловата киселина, метод за тяхното получаване, използването им като антиаритмични средства и фармацевтични препарати, които ги съдържат
NO328599B1 (no) Ortosubstituerte og metasubstituerte bisarylforbindelser, deres anvendelse som et legemiddel, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, samt deres an-vendelse for fremstilling av medikamenter
JP2001517654A (ja) Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法
NO168355B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
Bonini et al. Smiles rearrangement for the synthesis of 5-amino-substituted [1] benzothieno [2, 3-b] pyridine
US3444175A (en) Certain picolylmethyl sulfones
JPH0649047A (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
AU2005219689A1 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
CA1338866C (en) Hydantoin derivatives