NO820903L

NO820903L - Fremgangsmaate ved fremstilling av amido-aminosyrer.

Info

Publication number: NO820903L
Application number: NO820903A
Authority: NO
Inventors: John T Suh; Jeffrey N Barton; John R Regan
Original assignee: Usv Pharma Corp
Priority date: 1981-03-19
Filing date: 1982-03-18
Publication date: 1982-09-20
Also published as: ES521030A0; IE53076B1; AU8158482A; SE8201654L; ZA821833B; ES8307718A1; KR830009065A; CH658455A5; FR2502149A1; FR2502149B1; ES8404317A1; IL65247A; BE892552A; JPS57165355A; PH18657A; NZ200047A; IL65247A0; GB2095252A; ES510498A0; FI820974A7

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser

med verdifull farmakologisk aktivitet. Oppfinnelsen angår i særdeleshet forbindelser med antihypertensiv og angiotensin-omdannende enzyminhiberende aktivitet og strukturen

hvori R 1 og R? hver er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl lavere alkyl; R 2, B.^' R4' R5°9R6er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, kondensert aryl-cycloalkyl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclisk gruppe, og kan være lik eller forskjellig; hver Rg er alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, mercapto,alkylmercapto, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, halogen, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfonamido, methylendioxy og trifluormethyl, og hvor det er mere enn en Rg gruppe kan gruppene være lik eller forskjellig; m er et helt tall fra 0 til 2; og m<1>er et helt tall fra 1 til 3, forutsatt at når m er 0 er m<1>2 eller 3 og når lite m er forskjellig fra 0 er m' 1 eller 2; n er et helt tall fra 0 til 4; og salter derav, spesielt salter med farmasøytisk akseptable syrer og baser.

Alkylgruppene i alkyl per se, aralkyl, alkoxy, aminoalkyl, thioalkyl, haloalkyl og hydroxyalkyl er fortrinnsvis lavere alkyl inneholdende 1 til 6 carbonatomer og kan være forgrenet eller rettkjedet.

Alkenyl og alkynylgruppene inneholder fra 2 til 6 carbonatomer og kan være forgrenet eller rettkjedet.

Alkyl, alkenyl og alkynylgruppene kan bære substituenter slik som hydroxy, alkoxy, halo, amino, akylamino, mercapto og alkylmercapto.

Cycloalkylgruppene inneholder fra 3 til 7 carbonatomer. Slike cycloalkylgrupper innbefatter cycloalkyl-

alkyl og cycloalkylgruppene kan bære substituenter slik som alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, amino, aminoalkyl, alkylamino, trif luor methyl, og nitro.

Arylgruppene kan ha fra 6 til 10 carbonatomer og innbefatter fenyl og a- og g-nafthyl. Arylgruppene kan inne-holde substituenter slik som alkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, mercapto, alkylmercapto, mercaptoalkyl,. halo, haloalkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methylendioxy, trifluormethyl, ureido, og guanidino.

Kondensert aryl-cycloalkyl omfatter fenylringer kondensert til cycloalkylringer med fra 3 til 7 carbonatomer. Disse grupper innbefatter også kondensert aryl-cycloalkyl-alkyl.

Den heterocycliske gruppe kan være mettet, delvis mettet eller umettet og innbefatter slike grupper som pyridin, piperdin, morfolin, pyrrol, pyrrolidin, thiomorfolin, kinolin, isokinolin, tetrahydrokinolin, thiazolidin, thiazolin, thiazol, imidazolidin, imidazolin, imidazol, thiofen, tetrahydrothiofen, furyl, tetrahydrofuran og lignende. Disse heterocycliske grupper kan også bære substituenter som beskrevet for arylgruppene. Den heterocycliske gruppe innbefatter også heterocyclisk lavere alkyl.

Halogengruppene innbefatter fluor, klor, brom og jod.

Fortrinnsvis er -COOR^ gruppen bundet til et carbon-atom tilstøtende nitrogenet i ringsystemet.

Egnede syreaddisjonssalter innbefatter uorganiske salter slik som hydroklorid, fosfat og sulfat; organiske carboxylater slik som acetat,.malat, maleat, furmarat, succi-nat, citrat, lactat, benzoat, hydroxybenzoat, aminobenzoat, nicotinat og lignende, og organiske sulfon og fosfonsyrer slik som toluensulfonsyre.

Egnede basiske salter innbefatter alkali og jord-alkalimetallsalter slik som lithium, natrium, kalium, magnesium og calcium og jern såvel som ammonium og kvartære ammonium-salter.

Det skal forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan ha en eller flere asymmetriske carbonatomer, og de forskjellige racemiske blandinger så vel som de individuelle optisk aktive forbindelser betraktes som å falle innen oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene kan fremstilles ved amiddannende reaksjon av en aminforbindelse av formel

med et acyleringsderivat av en syre av formel Alternativt kan forbindelsene hvori R 3 og R^er hydrogen, lett fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel under amid-dannende betingelser, under dannelse av en forbindelse av formel hvoretter carbobenzyloxygruppen splittes av under dannelse av et fritt amin av formel og aminet omsettes med en a -ketosyre eller ester av formel hvorpå det resulterende imin reduseres under dannelse av en forbindelse av formel I hvor R 3 og R^er hydrogen. Forbindelser av formel VI kan også omsettes med en a-halosyre eller ester av formel

under dannelse av forbindelser av formel I hvor R^og R^kan være H eller hvilket som helst av de andre substituenter beskrivende for R^og R^.

I den ovenfor angitte reaksjonsrekke er til Rg,

m, m' og n som tidligere definert og Hal er halogen.

Fortrinnsvis er R^ , R^, R^, R[- og R7og Rg hydrogen. R2er lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl, R^er lavere alkyl.

De amiddannende betingelser angitt her innbefatter bruk av kjente derivater av de beskrevne syrer, slik som acylhalogenider, anhydrider, blandede anhydrider, lavere alkyl-estere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler og lignende. Reaksjonene utføres i organiske løsningsmidler slik som acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, eddiksyre, methylenklorid, ethylenklorid og lignende løsningemidler. Den amid-dannende reaksjon vil finne sted ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Anvendelse av forhøyet temperatur er hensiktsmessig idet at det muliggjør en noe kortere reaksjonsperiode. Temperaturer varierende fra 0 opp til reaksjonssystemets tilbakeløpstemperatur kan anvendes. Ytterligere hensiktsmessig kan den amiddannende reaksjon utføres i nærvær av en base slik som tertiære organiske aminer, for eksempel trimethylamin, pyridin, picolin og lignende, særlig hvor hydrogenhalogenid dannes ved den amiddannende reaksjon, for eksempel acylhalogenid og aminof orbindelse..

I de reaksjoner hvor hydrogenhalogenid dannes kan selvsagt enhver av de vanlig anvendte hydrogenhalogenidakseptorer også anvendes.

Ved kondensasjonen av alfa halosyrederivat av

formel VIII kan lignende reaksjonsbetingelser, løsnings-midler og hydrogenhalogenidakseptorer anvendes som for amiddannelsen.

Forskjellige substituenter på de nye forbindelser, for eksempel som definert for Rg, kan være til stede i utgangsforbindelsene eller tilsettes etter dannelsen av amidproduktene ved kjente substitusjonsmetoder eller omdannelsesreaksjoner. Således kan nitrogruppen adderes til sluttproduktet ved nitrering av den aromatiske ring og nitrogruppen kan omdannes til andre grupper slik som amino ved reduksjon, og halo ved diazotering av aminogruppen og fortrengning av diazogruppen. Andre reaksjoner kan utføres på det dannede amidprodukt. Aminogrupper kan alkyleres under dannelse av mono og dialkylaminogrupper, mercapto og hydroxygrupper kan alkyleres under dannelse av de tilsvarende ethere. Således kan substitusjons- eller omdannelsesreaksjoner anvendes for å tilveiebringe et utall substituenter på molekylet i sluttproduktene. Hvor reaktive grupper er til stede må disse selvsagt beskyttes med egnede blokkerende grupper under hvilke som helst av de ovenfor angitte reaksjoner, i særdeleshet kondensasjonsreaksjonene under dannelse av amidbindingene.

Syre og basesaltene av de nye forbindelser kan

dannes etter standardprosedyrer. Ofte dannes disse in situ under fremstilling av de nye amido-aminosyrer.

De nye forbindelser eksisterer i stereoisomere

former og de erholdte produkter kan således være blandinger av isomerene, som kan oppløses. Ved valg av spesifikke isomerer som utgangsforbindelser kan alternativt de foretrukne stereoisomerer fremstilles. De foretrukne former hvor hvert asymmetrisk senter (chiralt senter) er S-konfigurasjon fremstilles derfor fortrinnsvis stereospesifikt i stedet for at blandingen av isomerer oppløses. Forbindelsene hvori S-konfigurasjonen eksisterer ved alle asymmetriske sentra

er mest aktive; de hvori R-konfigurasjonen eksisterer er mindre aktive og de hvori både R- og S-konfigurasjon eksisterer har en mellomliggende aktivitet.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

A. 2-( N- Benzyloxycarbonyl- L- alanyl)- L- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre methyl ester

Til en suspensjon av 10,0 g (43,9 mmol) L-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre methyl ester hydroklorid og 10,4 g (46,6 mmol) carbobenzyloxy-L-alanin i 150 ml tørr

acetonitril ble tilsatt 4,4 g (43,6 mmol) triethylamin.

En løsning av 9,2 g (44,6 mmol) N,N-dicyclohexylcarbodiimid

i 5 ml tørr acetonitril ble deretter dråpevis tilsatt under omrøring. Den resulterende oppslemming ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuuet ble oppløst på nytt i ether, vasket suksessivt med 1N HC1, mettet NaHC03og saltvann, ble tørket over MgSP^/filtrert og konsentrert under dannelsen av 18,3 g (105%) av urent amid som ble anvendt uten ytterligere rensing.

B 2-( N- Benzyloxycarbonyl- L- alanyl)- L- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

8,0 g av den urene amidester fra A ble løst i 25 ml 1N NaOH/MeOH. Til denne ble tilsatt 5 ml vann. Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble deretter helt over i 150 ml vann og ekstrahert med ether. Det vandige lag ble deretter surgjort og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktene ble tørket over MgSO^og konsentrert ved suge-trykk under dannelse av 5,5 g produkt. Etter forlenget konsentrering ved oljepumpevakuum ble erholdt et skjørt skum.

C. 2- L- Alanyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre hydrobromid

Til en løsning av 4,8 g (12,5 mmol) urent carboben-zyloxycarboxylsyre i 7 ml eddiksyre ble tilsatt 5 ml mettet HBr i eddiksyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur inntil all gassutvikling hadde stanset (1-1,5 time). En langsom strøm av luft ble passert gjennom løsningen for å fjerne overskuddet av HBr, deretter ble 25 ml ether tilsatt for å utfelle produktet. Det faste materiale ble vasket med ytterligere porsjoner av ether, ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 2,2 g av et lyst gult fast materiale med smeltepunkt 180°C.

D. N-( 1- Carboxy- 3- fenylpropyl) alanyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

Til en løsning av 1,3 g (6,63 mmol) benzylpyruvic-syrehydrat i 5 ml mettet NaHC03ble tilsatt 0,307 g (0,93 mmol) alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre etterfulgt av 0,238 g (3,79 mmol) natriumcyanoborhydrid.Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter overført til en kolonne med 20 g Dowex 50X8. Kolonnen ble eluert med 50% MeOH, deretter 3% NH^OH. De første ammoniakkfraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert under dannelse av 85 mg produkt som et dunet hvitt pulver med smeltepunkt 9 7-101°C.

Eksempel 2

A. 2-( N- Carbobenzyloxy- L- valyl)- L- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin-3- carboxylsyre methylester

Til en suspensjon av 4,4 g (19,3 mmol) L-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre methylester hydroklorid i 50 ml tørr acetonitril ble tilsatt 5.2 g (20,7 mmol) N-carbobenzyloxy-L-valin; 2,7 g (20,0 mmol) 1-hydroxybenzotriazol og 2,1 g (20,7 mmol) triethylamin. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur og en løsning av 4,5 g (21,8 mmol) dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml tørr acetonitril ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble deretter filtrert og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1 A. Sluttkonsentrering ga 8,3 g (101%) av en tykk olje.

B. 2-( N- Carbobenzyloxy- L- valyl)- L- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin-3- carboxylsyre

4,5 g (106 mmol) uren methylester fremstilt i henhold til den ovenfor angitte prosedyre, ble behandlet med 10 ml 10%-ig NaOH og tilstrekkelig methanol (35-40 ml) til å gi en homogen løsning. Denne løsning ble omrørt ved romtemperatur i 32 timer, ble deretter fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med to 25 ml porsjoner ether. Den vandige fraksjon ble deretter surgjort og ekstrahert med fire 10 ml porsjoner

methylenklorid. Ekstraktene ble tørket over MgS04og konsentrert under dannelse av 3,8 g (9,3 mmol, 87%) av homogen carboxylsyre.

Eksempel 3

A. 2-( N- Carbobenzyloxy- L- isoleucyl)- L- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

4,5 g (19,8 mmol) L-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre methylester hydroklorid, 5,3 g (20,0 mmol) N-carbobenzyloxy-L-isoleucin, 2,7 g (20,0 mmol) 1-hydroxy-bentriazol og 2,1 g (20,7 mmol) triethylamin ble behandlet

som beskrevet i eksempel 2A med 4,4 g (21,3 mmol) dicyclohexyl-cabodiimid og ble deretter opparbeidet under dannelse av 7,8 g (90%) av uren methylester. Denne ble oppløst i 30 ml methanol og behandlet med 10 ml 10%-ig NaOH. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble deretter opparbeidet som tidligere beskrevet under dannelse av 1,8 g (21,4% totalt utbytte) av denønskede syre som en gul olje.

Eksempel 4

2- [ n-( 1- Ethoxycarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanylj - isokinaldinsyre

En ethanolisk løsning av benzyl 2-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-isokinaldat ble hydrogenert med palladium på carbon. Løsningen ble filtrert og behandlet med ethyl 2-oxo-4-fenyl-smørsyre, alkali og natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 1D. Produktet ble renset ved kromatografi og lyofilisering.

Eksempel 5

2-N-( 1- Carboxyethyl)- L- alanyl- isokinaldinsyre

En ethanolisk løsning av benzyl 2-(N-carbobenzoxy-L-alanyl)-isokinaldat og pyruvsyre ble hydrogenert med palladium på carbon. Den filtrerte løsning ble konsentrert og renset som beskrevet i eksempel 1D.

Eksempel 6

A. 1-( N- Carbobenzoxy- L- alanyl)- 2- benzoxycarbonylindolin

En methylenkloridløsning av N-carbobenzyloxy-L-alanin og 2-benzyloxycarbonyl-indolin ble behandlet med N, N<1->dicyclohexylcarbodiimid. Rensing av produktet ble utført ved kromatografi på silika gel.

B. 1- [ n-( 1- Ethoxycarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl]- 2-carboxy- indolin

En ethanolisk løsning av 1-(N-carbobenzyloxy-L-alanyl)-2-benzyloxycarbonyl-indolin ble hydrogenert med palladium på carbon. Til den filtrerte løsningen ble tilsatt ethyl 2-oxo-4-fenyl-smørsyre, alkali og natriumcyanborhydrid som beskrevet i eksempel 1D. Produktet ble renset ved kromatografi og lyofilisering.

Eksempel 7

1 -[ n-( 1- Carboxyethyl)- L- alanyl]- 2- carboxy- indolin

En ethanolisk løsning av 1 -(N-carbobenzyloxy-L-alanyl)-2-benzyloxycarbonyl-indolin ble hydrogenert med palladium på carbon. Til den filtrerte løsning ble tilsatt ethylpyruvat, alkali og natriumcyanborhydrid. Produktet ble renset ved kromatografi og lyofilisering.

Eksempel 8

1- Benzyloxycarbonyl- 2-( N- carbobenzyloxy- L- alanin)- 5H- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- benzazepin

En methylenkloridløsning av N-carbobenzyloxy-L-alanin og 1-benzyloxycarbonyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin ble behandlet medN,N<1->dicyclohexylcarbociimid som beskrevet i eksempel 3A. Rensing av sluttproduktet ble utført ved silikagelkromatografi.

Eksempel 9

1- Carboxy- 2- N-( 1- carboxy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- 5H- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- benzazepin

En ethanolisk løsning av 1-benzyloxycarbonyl-2-(N-carbobenzyloxy-L-alanyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin ble hydrogenert med palladium på carbon. Den filtrerte løsning ble behandlet med alkali, natriumcyanborhydrid og 2-oxo-4-fenylsmørsyre som i beskrevet i eksempel 1D. Produktet ble renset ved kromatografi.

Eksempel 10

1- Carboxy- 2-[ N-( 1- carboxy- 3- methylbutyl)- L- alanyl]- 5H- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- benzazepin

En ethanolisk løsning av 1-benzyloxycarbonyl-2-(n-carbobenzyloxy-alanyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepin ble hydrogenert med palladium på carbon. Den filtrerte løsning ble behandlet med 2-oxo-4-methylpentansyre , natriumcyanborhydrid og alkali som beskrevet i eksempel 1D. Kromatografi og lyofilisering ga det rene produkt.

Eksempel 11

2- ( N-( 1- Carboethoxy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl)- 6, 7- methylendioxy- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

Ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1A

ble 6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre methylester koplet med carbobenzyloxy-L-alanin under anvendelse av dicyclohexylcarbodiimid i acetonitril. Det urene nøytrale produkt ble deretter hydrolysert med to ekvivalenter NaOH i 80% MeOH under dannelse av den ønskede, carboxylsyre.

Det ovenfor erholdte carbobenzyloxy-dipeptid ble avbeskyttet etter en prosedyre som er beskrevet i eksempel 1C med en begynnelsesreaksjonstemperatur på 0°C. 0,675 g (1,81 mmol) av dette dipeptid ble tilsatt til en løsning av 1,47 g (7,13 mmol) ethyl 2-oxo-4-fenylbutyrat i 25 ml EtOh.

pH ble justert til 6,80 med ethanolisk NaOH og 0,35 g

(5,57 mmol) natriumcyanborhydrid ble tilsatt. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble ytterligere 0,70 g ester og 0,2 g NaBH^CN tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere•48 timer. Reaksjonsblandingen ble overført til en kolonne av Dowex 50X8 og kolonnen ble eluert med 50% EtOH, H20, 1% NH^OH, og 3% NH^OH. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert under dannelse av 0,3 47 g av den diasteromere blanding.

Eksempel 12

2-( N-( 1- Carboethoxy- 1-( 2- indanyl) methyl)- L- alanyl)- 6- klor-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

På lignende måte ble det egnede dipeptid fremstillet fra 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyremethyl-ester og carbobenzyloxy-L-alanin ved DCC kopling etterfulgt av forsåpning og splitting med HBr/OHAc.

0,427 g (1,17 mmol) av det ovenfor erholdte dipeptid ble alkylert som tidligere beskrevet med 1,5 g (6,87 mmol) ethyl a -oxindan-2-acetat og 0,32 g (5,09 mmol) NaBH^CN ved pH 6,75. Etter 24 timer ble en andre 0,85 grams porsjon av ketoesteren og 0,2 g NaBH^CN tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 40 timer. Ionebytterkromatografi ga deretter 0,183 g av det ønskede produkt.

Eksempel 13

2-( N-( 1- Carboethoxy- 3-( 2- pyridyl) propyl) L- valyl)- 6- methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

Utgangsdipeptidet ble fremstillet fra 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyremethylester og carbobenzyloxy-L-valin. Hydroxybenzotriazol-formidlet DCC-kopling, etterfulgt av forsåpning•og avblokkering som tidligere beskrevet, ga dipeptidsaltet. Reduktiv alkylering med ethyl 2-oxo-4-(2-pyridyl)butyrat i nærvær av natriumcyanborhydrid under standardbetingelser ga den urene monoester. Denne ble renset ved ionebyttekromatografi og lyofilisering som tidligere beskrevet, under dannelse av en blanding av diasteromerer av det ønskede produkt.

Eksempel 14

2-( N- 1- carboethoxy- 3-( 4- methoxyfenyl) propyl)- L- isoleucyl)-6, 7- dimethoxy- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyre

Utgangsdipeptidet ble fremstilt fra carbobenzyloxy-L-isoleucin og 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyremethylester under anvendelse av hydroxybenzotriazol og DCC som tidligere beskrevet. Forsåpning og avbeskyttelse som tidligere angitt ga deretter dipeptidhydrobromimidet.

Behandling med ethyl 2-oxo-4-(4-methoxyfenyl)butyrat

og natriumcyanborhydrid under standardbetingelser ga de reduktive alkyleringsproduktet. Dette ble renset som tidligere beskrevet under dannelse av tittelforbindelsen som en diasterome]blanding.

Eksempel 15

2-( N-( 1- carboethoxy- 3-( 4- klorfenyl)- L- alanyl)- 7- methoxy- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 5H- benz [ c3 azepin- 3- carboxylsyre

Acylering av 1,2,3,4-tetrahydro-5H-benz[c]azepin-3-carboxylsyremethylester med carbobenzyloxy-L-alanin under anvendelse av DCC som koplingsreagens som beskrevet i eksempel 1A ga det bestkyttede dipeptid. Forsåpning og avblokkering ga deretter det frie dipeptid som tidligere beskrevet.

N-alkylering med ethyl 2-oxo-4-(4-klorfenyl)butyrat

og natriumcyanborhydrid som beskrevet i eksempel 12 ga en blanding inneholdende det ønskede produkt. Dette ble isolert ved ionebyttekromatografi og lyofilisering som tidligere beskrevet.

Eksempel 16

2-( N-( 1- Carboethoxy- 3-( 4- pyridyl) propyl)- L- alanyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 5H- benz [ c] azepin- 3- carboxylsyre

Utgangsdipeptidet ble fremstillet fra carbobenzyloxy-L-alanin og 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-5H-benz [ c] ,azepin-3-carboxyl- syremethylester etter den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 1. Reduktiv alkylering som tidligere beskrevet, under anvendelse av ethyl 2-oxo-4-(4-pyridyl)-butyrat og natriumcyanborhydrid ga urent N-alkylert peptid. Rensing ved ionebyttekromatografi og lyofilisering ga den rene tittelforbindelse som en blanding av diasteromerer.

Eksempel 17

2-( N- 1 -( carboethoxy- 3-( 3- trifluormethylfenyl) propyl)- L- valyl)-7, 8- methylendioxy- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H- benz[ cj azepin- 3- carboxylsyre

Acylering av 7,8-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-5H-benz[ c] azepin-3-carboxylsyremethylester med carbobenzyloxy-L-valin under anvendelse av hydroxybenzotriazol og DCC som beskrevet i eksempel 2A ga det beskyttede dipeptid. Dette ble deretter forsåpet og behandlet med HBr/HOAc under dannelse av det ønskede peptid.

Behandling av dipeptidet med ethyl 2-oxo-4-(3-trifluormethylfenyl)butyrat og natriumcyanborhydridet ved pH 6,55 som beskrevet i eksempel 12 ga det N-alkylerte produkt. Ionebyttekromatografi og lyofilisering ga den rene forbindelse som en blanding av diasteromerer.

Eksempel 18

Stereospesifikk syntese av forbindelser med S-konfigurasjon utføres etter følgende prosedyre.

A. 2-( N-( 1- carboethoxy- 3- fenylpropyl) alanyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyrebenzylester

Til en suspensjon av 2,60 g (9,31 mmol) (S,S)-N-(1-carboethoxy-3-fenylpropyl)alanin i 20 ml tørr THF ble tilsatt 1,51 g (9,3 mmol) 1,1<1->carbonyldimidazol. Når en klar løsning ble erholdt (5-10 min.) .ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og 3,12 g (7,44 mmol) (S)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyrebenzylestermonotartrat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter konsentrert i vakuum og oppløst på nytt i ether.

Etherløsningen ble vasket med mettet NaHCO^løsning og vann,

og ble konsentrert under dannelse av 2,2 g (56%) av det ønskede amid, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

CIMS: 529(n=1),234, 91

NMR: 7,3, 5,1, 3,15, 2,8, 1,2-1,5

B. 2-( N-( 1- carboethoxy- 3- fenylpropyl) alanyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3- carboxylsyrehydroklorid

Til en løsning av 2,10 g (3,97 mmol) (S,S,S)-2-(N-(1-carboethoxy-3-fenylpropyl)alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyrebenzylester i 20 ml ethanol ble tilsatt 0,2 g 10%-ig Pd/C katalysator. Blandingen ble ristet under ca. 2 atm. hydrogen inntil opptaket avtok. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, deretter delt mellom ether og 2N HC1. Den vandige løsning ble lyofilisert og det resulterende pulver vasket med ether, under dannelse av 0,70 g (37%) produkt med smeltepunkt 101-105°C.

Beregnet for C25H3^2°5•HC1'H2° C 60'91 H 6,74 N 5,18 Funnet C 61,16 H 6,47 N 5,48

Ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer ble følgende ytterligere forbindelser fremstilt: 2-[N-l-Ethoxycarbonyl-3-methylbutyl)-L-alanyl] -isokinolinsyre 2- [N-l-Ethoxycarbonyl-4-methylhexyl)-L-alanyl] -isokinolinsyre 2-[N-l-Ethoxycarbonyl-5-methylhexyl)-L-alanyl] -isokinolinsyre 2-[N-l,3-Dicarboxypropyl)-L-alanyl] - isokinolinsyre 2- [N-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl') -L-alanyl] -6-hydroxy-isokinolinsyre

2- [N-l-Ethoxycarbonyl-5-methylhexyl)-L-valyl] - isokinolinsyre 2- [N-l,3-Dicarboxypropyl) -L-alanyl] -6-methoxy- isokinolinsyre 2-[N-l-Ethoxycarbonylhexyl-L-våiyl]-8-methyl-isokiholinsyfe 2-[N-l-Ethoxycarbonyl-3 - f ;enylpropyl)-L - f enylalanyl]-6-klor-isokinolinsyre

2- [N-l-Ethoxycarbonyl-3 - f enylpropyl)-L-histidyl]-8-hydroxy-isokinolinsyre

1-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3-methylbutyl)-L-alanyl]-2-carboxy-indoline

1- [N- (l-Ethoxycarbonyl-3 - f .enylpropyl) -L - f enylalanyl] -2-carboxy-indoline

1-[N-(1-Ethoxycarbonylhexyl)-L-alanyl]-2-carboxyindoline 1-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3 - fenylpropyl)-L-alanyl]-2-carboxy-5,6-dimethylindoline

1-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3 - £enylpropyl)-L-valyl]-2-carboxy-indoline

1-[N-(1,3-Dicarboxypropyl)-L-alanyl]-2-carboxy-5,6-dimethyl-indoline

1-[N-(1,3-Dicarboxypropyl)-L-histidyl]-2-carboxy-4-<k>lo<r>~indoline

1-[N-(1-Ethoxycarbonylhexyl)-L-valyl]-2-carboxy-4-methoxy-indoline

1-[N-(1-Ethoxycarbonylheptyl)-L- f enylalanyl]-2-carboxy-6-methy]-indoline

1-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-valyl]-2-carboxy-3- hydroxymethyl-5,6-dimethylindoline

l-Carboxy-2-[N-(l-ethoxycarbonyl-3- f enylpropyl)-L-valyl]-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl-L-histidyl]-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2- [N- (l-ethoxycarbonyl-4-methylpentyl) -L- f.enylalanyl]-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2-[N-(1,3-dicarboxypropyl)-L-alanyl]-7,8-dimethyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2- [N- (l-ethoxycarbonyl-3 - f.enylpropyl) isoleucyl] - 6-klor -1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2-[N- (1-ethoxycarbonylhexyl)-L-valyl]-6-methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine l-Carboxy-2-[N-(l-ethoxycarbonyl-3 - f enylpropyl)-L-histidyl]-6 - klor - 1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine V-Carboxy-2-jN-(1-carboxy-2-fenylthioethyl)-L-alanyl)] -7-methyl-5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine

1-Carboxy-2 [n-(1-ethoxycarbonyl -3-p-klorfenylpropyl)-L-valylJ-7 , 8-dimethyl-5H-1 ,2,3, 4-tetrahydro-2-benzazepine 1- Carboxy-2 [n-(1-carboxy-2-(3-indolyl) ethyl] -L-valyl] - 5H-1,2,3,4-tetrahydro-2-benzazepine

2- (N-1(1-Carboethoxy-3-(4-klorfenyl)propyl)-L-leucyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-trifluormethylfenyl)propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre 2-(N-1 (1-Carboethoxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl)-L-methionyl) - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2- (N-1(1-Carboethoxy-3-(4-pyridyl)propyl)-L-alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propyl)-L-lysyl) - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-pyridyl)propyl)-L-leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-(1-Carboethoxy-2-(2-thienyl)ethyl)-L-Arginyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(methylthio)propyl)-L-isoleucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-thienyl)propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-2-fenylethyl)-L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-2-(fenoxy)ethyl)-L-lysyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(2-furyl)propyl)-L-valyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3,4-methylendioxy-fenyl)propyl)-L-alanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre 2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-klorfenyl)propyl)-L-fenylalanyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(2-methoxyfenyl)propyl)-L-tyrosyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-2-(benzofuran-3-yl)ethyl)-L-leucyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propyl)-L-alanyl)-6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre 2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(fenoxy)propyl)-L-arginyl)-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre 2-(N-1 (1-Carboethoxy-2-(indol-3-yl)ethyl)-L-leucyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

2-(N-1 (1-Carboethoxy-3-(4-methoxyfenyl)propyl)-L-leucyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz £c]azepin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-pyridyl)propyl)-L-methionyl)-5H-1,2,3, 4-tetrahydrobenz £c]azepin-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(methylthio)propyl)-L-leucyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz [c] azepin-3-carboxylsyre

2 - (N-1(1 -Carboethoxy-2-(4-imidazolyl)ethyl)-L-valyl)-7-methoxy-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz [c]azepine-3-carboxylsyre 2- (N-1 (1 -Carboethoxy-3-(3-methoxyfenyl)propyl)-L-lysyl)-6,7-methylendioxy-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz [cj azepin-3-carboxylsyre 2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-klorfenyl)propyl)-L-histidyl)-5H-1,2,3,4-tetrahydrobenz [c]azepine-3-carboxylsyre

2-(N-1(1-Carboethoxy-3-(3-thienyl)propyl)-L-arginyl)-7-methoxy-5H-1 ,2,3, 4-tetrahydrobenz [_ c] azepin-3-carboxylsyre 2-(N-1(1-Carboethoxy-2-fenylethyl)-L-tryosyl)-7-klor-5H-1 ,2,3, 4-tetrahydrobenz [c]azepin-3-carboxylsyre

N-(1-Carboxy-2-indanylmethyl)-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-carboxylsyre

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har

vist kraftig aktivitet (i størrelsesorden I^q på 0,02 til 0,20 mikromol) ved inhibering av angiotensin omdannende enzym (ACEI aktivitet) når disse ble testet ved den metode som er beskrevet i Science 196, 441-4 (1977). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også utvist en 1,-q på 1 til 2 mg/kg p.o. ved inhibering av infuserte angiotensiner I i rotter. Som sådanne vil disse forbindelser være meget anvendbare ved behandling av hypertensjon.

Forbindelsene kan administreres oralt eller parehte-ralt ved behandling av hypertensjon, og fagmannen vil bestemme den mengde som må administreres i hvert tilfelle. Egnede doseringsformer innbefatter tabletter, kapsler, eleksirer og injiserbare løsninger.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel

hvori R.jog R 7 er hydrogen, lavere alkyl eller f enyl lavere alkyl, R2, R^, R^, R^og Rg er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, aryl, kondensert aryl-cycloalkyl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclisk gruppe, substituert lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynylgrupper hvori substituenten er hydroxy, alkoxy, halo, amino, alkylamino, mercapto og alkylmercaptogrupper, og substituert cycloalkyl, aryl og heterocycliske grupper hvori substituentene er alkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, halo, mercapto, alkylmercapto, mercaptoalkyl, haloalkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, nitro, methylendioxy og trifluormethyl; hver Rg er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylmercapto, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, halogen, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfonamid, methylendioxy, eller trifluormethyl, m er et helt tall fra 0 til 2; m' er et helt tall fra 1 til 3, forutsatt at når lite m er 0 er lite m' 2 eller 3 og når m er forskjellig fra 0 er lite m<1>1 eller 2; n"er et helt tall fra 0 til 4, og salter derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter med en syre eller en base,karakterisertved at a) en forbindelse av formel

omsettes under amid-dannende betingelser med et acylerende derivat av en syre av formel III

eller formel IV

eller b) at en forbindelse av formel VI omsettes med en -ketosyre eller ester av formel VII

hvorpå det resulterende imin reduseres, eller c) at en forbindelse av formel VI omsettes med en -halosyre eller ester av formel VIII

og eventuelt at en erholdt forbindelse underkastes substitusjons-eller omdannelsesreaksjoner for å innføre forskjellige substituenter i forbindelsen; og eventuelt at en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en syre eller base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert'ved at COOR7 substituenten er bundet til et carbon-atom tilstøtende ringnitrogenatomet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R 7 er hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat R.j er ethyl eller hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,karakterisert vedat R2er fenyl-lavere alkyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat R2er fenethyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6,karakterisert vedat Rg er methyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6,karakterisert vedat Rg er isopropyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6,karakterisert vedat Rg er isobutyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5,karakterisert vedat R2er fenethyl og Rg er methyl.