NO801813L - Mellomprodukt for fremstilling av tienylpenicilliner - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av 3-tienylmalonsyre, en forbindelse som er nyttig som mellomprodukt ved fremstilling av penicilliner av den generelle formel (I):

Forbindelsen av formel (I) hvor R er hydrogen, er beskrevet i søkerens britiske patentskrift nr. 1.004.670, og natriumsaltet derav er kjent som ticarcillin. Forbindelser av formel (I)

hvor R er alkyl, aralkyl eller ring-substituert aralkyl, er beskrevet i søkerens britiske patentskrift nr. 1.125.557, og forbindelser av formel (I) hvor R er aryl, er beskrevet i søkerens britiske patentskrift nr. 1.133.886.

I henhold til britisk patent nr. 1.125.557 ble penicillinet av formel (I) fremstilt ut fra en 3-tienylmalonsyreester selv syntetisert ut fra 3-tienylacetonitril via 3-tienyleddiksyre og en diester av 3-tienylmalonsyre. Det har nå vist seg at 3-tienylmalonsyre kan fremstilles med godt utbytte i en ett-trinns-prosess direkte ut fra et 3-tienylcyanoacetat, via den intermediære utfelling av et alkalimetall- eller ammoniumsalt av 3-tienylmalonsyre.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et salt av 3-tienylmalonsyre av formel (II):

hvor M representerer et alkalimetallion eller et amraoniumion, NH4.

Egnede alkalimetallioner inkluderer natrium, kalium og litium. En foretrukket forbindelse av formel (II) er mononatriumsaltet av 3-tienylmalonsyre, som viser seg å eksistere i form av monohydratet.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av 3-tienylmalonsyre av formel (III):

omfattende hydrolyse av et 3-tienylcyanoacetat av formel (IV): hvor R*- representerer en alkyl- eller arylgruppe, med et alkalimetallhydroksyd, isolering av en forbindelse av formel (II) ovenfor og omdannelse av den til 3-tienylmalonsyre. I forbindelse (IV) kan gruppen R"<*>" passende være C, ,-alkyl, 1 J-~& fenyl eller substituert fenyl. Gruppen R er fortrinnsvis C^_ g-alkyl, for eksempel metyl eller etyl, spesielt etyl.

Forbindelsen (IV) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved behandling av 3-tienylacetonitril med. en forbindelse av formel R^<O>.CO.OR^" i nærvær av en sterk base, f.eks. et alkalimetall-alkoksyd, spesielt natrium-metoksyd. Alternativt kan anhydrider av formel R^.CO.O.CO.R^<*>eller kloro-form-estere av formel Cl.CC^R^ anvendes i nærvær av et alkalimetall-alkoksyd

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvender et alkalimetallhydroksyd.Egnede slike hydroksyder inkluderer natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Det mest egnede løsnings-middel for denne hydrolysereaksjon er vann, selv om det er mulig å tilsette et hjelpeløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur over 40°C. Generelt er hydrolysen, hvis temperaturen holdes på 75-80°C, ferdig i løpet av |ca. 2~|-2,5 timer. Ved høyere temperatur, f.eks. 100-110°C, reduseres hydrolysetiden til ca. 30-40 minutter.

Det foretrekkes at et hjelpemiddel tilveiebringes for fjerning av ammoniakkdamp som utvikles under reaksjonen i henhold til oppfinnelsen. Dette kan foretas for eksempel ved å blåse en inertgass, f.eks. nitrogen, gjennom reaksjonsblandingen eller ved å evakuere rommet over reaksjonsblandingen. Hvis ingen slike hjelpemidler tilveiebringes for fjerning av ammoni-akken, går prosessen langsommere.

Etter at hydrolysereaksjonen er ferdig, kan forbindelsen av formel (II) isoleres ved vasking med et vann-ublandbart løsningsmiddel, f.eks. metylisobutylketon, passende ved pH 5,5-6, for fjerning av biprodukter fra reaksjonen, deretter surgjøring av reaksjonsblandingen, f.eks. med saltsyre, og ekstrahering av den resulterende vandige løsning som inneholder 3-tienylmalonsyre, inn i et vann-ublandbart løsningsmiddel, f.eks. metylisobutylketon. Saltet av formel (II) kan utfelles fra en slik løs-ning ved tilsetning av et alkalimetall- eller ammoniumsalt av en alkansyre. Et foretrukket slikt salt er et alkalimetall- eller ammoniumetylheksoat, spesielt natrium-etylheksoat, og det tilsettes passende i løsning i det samme løsningsmiddel som det som inneholder den rå 3-tienylmalonsyre.

Saltet av 3-tienylmalonatet som således utfelles, trenger ikke å renses ytterligere. Dets utfelling alene er tilstrekke-lig til å fjerne forurensninger fra reaksjonsblandingen som ellers ville hindre isoleringen av 3-tienylmalonsyre.

Det isolerte salt av formel (II) kan passende omdannes til den ffrje syre, 3-tienylmalonsyre, ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved behandling av en vandig løsning derav med saltsyre. Det er ofte å foretrekke å kimsette løsningen med en krystall av 3-tienylmalonsyre slik at krystalliseringen opp-muntres.

Omdannelsen av 3-tienylmalonsyre til et penicillin av formel (I) kan utføres ved enhver passende metode. Spesielt kan de metoder som er beskrevet i britiske patentskrifter nr. 1.004.670, 1.125.557, 1.133.886 og 1.197.973 anvendes på fordel-aktig måte.

En betydelig fordel ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at utgangsmaterialene kan anvendes i rå form. Eksempelvis kan 3-tienylcyanoacetatet av formel (IV) anvendes med en renhet på 70% eller mindre. Hvis 3-tienylmalonsyre fremstilles ut fra slike urene utgangsmaterialer ved direkte utfelling fra vandige eller organiske løsningsmidler, uten den intermediære isolasjon av saltene av formel (II) i henhold til oppfinnelsen, er den resulterende 3-tienylmalonsyre farvet og uren. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har derfor be-tydelige kommersielle fordeler ved det at 3-tienylmalonsyre kan fremstilles i ren form under anvendelse av utgangsmaterialer i

urenset rå form.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av mononatrium- 3- tienylmalonat

Sats i en 2 liters rundkolbe 208 g natriumhydroksyd og

650 ml vann og oppvarm til 105°C. Tilsett 130,5 g etyl-3-tienylcyanoacetat i løpet av 20-30 minutter, hold temperaturen på 100-105 C, hvorved det destilleres ut lavtkokende materiale. Rør i 10 minutter, avkjøl til 15-20°C, tilsett 300 ml konsentrert HC1, 500 ml metylisobutylketon (MIBK) og tilnærmet ytterligere 65 ml konsentrert HCl til pH 5,8-6,0. Rør i 15 minutter, filtrer gjennom filterhjelpemiddel, vask filterkaken med 100 ml vann og separer sjiktene. Til vannsjiktet tilsett 500 mlMIBK, rør i 15 minutter ved 20-25°C, pH 5,5-6,0 (juster med ca. 2 ml konsentrert HCl). Separer sjiktene. Vask MIBK-sjiktet med 30 ml vann og separer sjiktene igjen. Behandle de kombinerte vannsjikt med 20 g trekull (Nuchar SN) i 0,5 time ved 20-25°C, filtrer gjennom et filterhjelpemiddel, vask filterkaken med 4 x 60 ml vann. Til filtratet tilsett 150 g natriumklorid, rør til alt er oppløst, tilsett 350 ml MIBK, og ved 20-25°C tilsett konsentrert HCl til pH 1,0-1,5 (ca. 130 ml). Rør i 10-15 minutter og separer sjiktene. Reekstraher vannsjiktet med 100 ml MIBK ved pH 1,0-1,5, 20-25°C i 10-15 minutter, og separer. Kombiner MIBK-sjiktene og tilsett natriumetylheksoat i MIBK

(eh 2N løsning) i løpet av 1,5 timer til pH:. 5, 5, (ca. 315-

320 ml). Rør i 0,5 time ved 20-25°C og 0,5 time ved 0-5°C, filtrer og vask med 75 ml MIBK og 100 ml metylendiklorid (MDC). Tørk ved 35°C, slik at man får 125 g mononatrium-3-tienylmalonat.

Eksempel 2

Fremstilling av 3- tienylmalonsyre ut fra mononatriumsaltet

100 g mononatrium-3-tienylmalonat tilsettes til 200 ml vann ved en temperatur på 15-20°C og røres til alt er oppløst. Konsentrert HCl (i alt 34 ml) tilsettes i løpet av 15 minutter til pH 1,6-2,0. Løsningen kimsettes med 3-tienylmalonsyre og røres i 30 minutter, og i dette tidsrom inntreffer krystallisasjon.

40 g natriumklorid tilsettes, og blandingen røres i 15 minutter. 6 ml konsentrert HCl tilsettes i løpet av 15 minutter til pH 1,0-1,3. Blandingen avkjøles til 0-5°C og røres i 90 minutter ved 0-5 C. Den filtreres, vaskes med 200 ml metylendiklorid og tørkes ved 35°C natten over. Denne fremgangsmåte gir følgende gj ennomsnittsprodukt

Claims (5)

1. Salt av 3-tienylmalonsyre av formel (II):

<+> hvor M representerer et alkalimetallion eller et ammoniumion.

2. Mononatriumsaltet av 3-tienylmalonsyre.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-tienylmalonsyre,karakterisert vedå hydrolysere.et 3-tienylcyanoacetat av formel (IV):

hvor R representerer en alkyl- eller arylgruppe, med et alkaliraetallhydroksyd, å isolere et salt i henhold til krav 1 og å omdanne det til 3-tienylmalonsyre.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisertvedat mononatriumsaltet av 3-tienylmalonsyre isoleres.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,karakterisert vedat R er C1_6~alkyl.