NO762735L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori

betyr en fenylgruppe, som eventuelt er monosubstituert med fluor eller er mono/ eller di-substituert med klor eller er mono-,di-, eller tri-substituert med metyl eller metoksy, eller en sekundær 1-fenoksyalkylgruppe, hvis sekundære alkylrest inneholder 3-5 karbonatomer og hvis fenylring eventuelt er monosubstituert med klor,

I?2 betyr hydrogen eller metyl og

R^står for metyl eller, R~betyr metyl, også for hydrogen,

og deres syreaddisjonssalter.

Substituenten R utgjør foretrukket en foretrukket usubstituert fenylring. Hvis R^betyr en i det foregående definert fenoksyalkylgruppe, utgjør den foretrukket l-(p-klorfenoksy)-1-metyletyl. .Forbindelsene med formel I har i (3-stillingen til nitrogenatornet i sidekjeden et asymmetrisk karbonatom og kan følgelig foreligge i form av optisk aktive forbindelser eller rasemater. Foretrukket er enantiomere med (S)-konfigurasjon på dette karbonatom. Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at forbindelser med formel II

hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, asyleres og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssal ter.

Asyleringen av forbindelsene med formel II kan skje etter for acylering av analoge sekundære alkoholer i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning med syreanhydrider eller halogenider av- syrer med formel R^COOH, hvori R^ har den ovennevnte betydning, foretrukket deres anhydrider. Hvis det som acyleringsmiddel anvendes syreanhydrider, kan omsetningen f.eks. skje ved temperaturer mellom 0 og 100°C, foretrukket under anvendelse av et overskudd av syreanhydrid. Det kan også være hensiktsmessig først å protonisere aminogruppen, f.eks. ved tilsetning av en syre, spesielt syren R^COOH, idet forbindelsen med formel II anvendes i form av syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider.

Ved anvendelse av syrehalogenider gjennomføres asyleringen foretrukket ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur.

Ved asyleringen forblir konfigurasjonen på det asymmetriske' karbonatom uforandret, slik at det fra rasemiske utgangsforbindelser erholdes rasemiske sluttprodukter og fra optisk aktive utgangsforbindelser optisk aktive sluttprodukter.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel' I kan foreligge i form av de fri baser eller deres syreaddisjonssalter. De fri baser kan på i og for seg kjent måte overføres i sine syreaddisjonssalter og omvendt.

Således kan forbindelsene med formel I f.eks. ved uorganiske

syrer som saltsyre eller organiske syrer som fumarsyre danne syreaddisjonssal ter.

Utgangsforbindelsene er kjente eller kan fremstilles etter

i og for seg kjente metoder henhv. analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare syre-addis j onssal ter utmerker seg ved interessante formakologiske egeskaper og kan følgelig anvendes som medisin.

Spesielt har substansene en mer langvarig og mer utpreget blokkerende virkning på de adrenergiske |3-reseptorer enn det kunne forventes for forbindelser av denne strukturtype, påvist ved standard-test f.eks. vedi.hemming av den positive inotrope. adrenalenvirkning på spontant slående isolert marsvinforkammer og ved hemming av den ved isoproterenol betingede tachykardi og blodtrykkssehking ved infusjonsforsøk ved narkotiserte katter.

På grunn av deres[3-réseptor-blokkerende virkning er substansene blant annet nyttige ved propylakse og terapi av coronarlidelser. Forbindelsene fremviser også antiarrytmiske virkninger. På grunn av disse virkninger egner forbindelsene seg også for behandling av hj erterytme-forstyrrelser.

Forbindelsene har utover dette interessante stoffskiftevirkninger. På grunn av disse metaboliske virkninger kan substansene anvendes for behandling av tilstander hvor det på grunn av psykisk stress opptrer uønsket mobilisering av fri fettsyre og glukose.

Som medisin kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter sammen med egnede farmasøytiske hjelpestoffer inneholdes i for enteral, foretrukket oralreller parenteral tilførsel egnede faste eller flytende galeniske preparater, eventuelt med forsinket virkestoffavgivelse. Eksempler på slike preparater for enteral tilførsel er blant annet pulveret, granulater, tabletter, kapsler, drageer, siruper, dråper,etc. Som eksempel på preparater for parenteral tilførsel nevnes injeksjonsløsninger eller injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner.

Fremstillingen av de galeniske preparater kan skje ved hjelp

av i den farmsøytiske teknikk vanlige metoder under anvendelse av vanlige faste eller flytende bærer- og hjelpestoffer.

1 de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivel ser i

°C -

EKSEMPEL 1: 4-(2-benzoyloksy-3-tert-butylamino-propoksy)-2-metylindol.

26 g benzosyre løses varmt i 50 ml heksametylfosforsyre-triamid og tilsettes 3,5 g l-tert-butylamino-3-(2-metylindol-4-yloksy)-2-p^ropanol. Etter avkjøling tilsettes 3,0 g benzosyre-anhydrid og det omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Den klare gule løsning uthviles på is, tilsettes 0,5 1 eter og "omrøres i 2 timer. Etter alkalisk innstilling ved konsentrert ammoniakk fra- skilles eterfasen, utrystes med vinsyre, innstilles alkalisk under isavkjøling med sodaløsning og ekstraheres medinmetylenklorid. Etter avdamping av løsningsmidlet krystalliserer resten med 1 mol fumarsyre fra metanol og aceton (smeltepunkt av hydrogenfumaratet av den i overskriften nevnte forbindelse 189-191°C).

Analogt med eksempel 1 erholdes ved acylering av tilsvarende forbindelser med formel II følgende forbindelser med formel I:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

   hvori betyr en fenylgruppe/ som eventuelt er monosubstituert med fluor eller er mono- eller di-substituert med klor eller er mono-, eller di-, eller tri-substituert med metyl eller metoksy, eller betyr en sekundær ul-fenoksyalkylgruppe, hvor den sekundære alkylrest inneholder 3-5 karbonatomer og hvor fenylringen eventuelt er monosubstituert med klor R^ betyr hydrogen eller metyl, og R3 står for metyl eller, hvis R2 betyr metyl også for hydrogen, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at forbindelser med formel II

   hvori Rp og R^ har den ovennevnte betydning, asyleres og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.