NO814045L - Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-bis-substituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 3, 4-bis-substituerte 1, 2, 5-oksadiazol-2-oksyder med formel I

og deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonsforbindelser.

I formelen betyr

R = -NHR<1>, -NR<2>R3, -NHR^OR<2>, -

R = alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med U til' 7 C-

atomer,

R<2>, B<?>= alkyl med 1 til A C-atomer,

R^= en alkylenrest med formel~C H2nf ^^e^ n De"tyr 2, 3 eller

U,

R 5= en alkylenrest med formel ~^m^2m~' i^e^ m De_tyr 1, 2 eller 3,

R6 = -OR<2>, -NHR<1>, -NH2. -NR<2>R<3>,R2

X = -(CH2) -(CH2)2-0-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-

p=U, 5 eller 6.

Alkylrestene som står for R 1, R 2 , R 3, samt alkyl-enresten som står for R^, kan være rettlinjet eller for-

grenet. Blant forbindelsene med formél I er de foretrukket som i R-restene inneholder en -NH-gruppering. Fortrinnsvis betyr R4" -(CH2)2-,. eller -(CH2)3- og R<5>betyr -CHg- eller

-<CH2V-

R betyr fortrinnsvis metyl eller etyl.

Forbindelsene med formel I fremstilles av hy-droksamoylklorider med formel II ved HC1-avspaltning, og etterfølgende dimerisering:

Reaksjonen gjennomføres i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel, som f. eks. dimetylformamid, di metylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, lavere alkohol som metanol, etanol, fortrinnsvis imidlertid i vann. Også blandinger av forskjellige oppløsnings- eller dispergeringsmidler, spesielt homogene men også heterogene blandinger med vann, som f. eks. vann/metanol eller vann/dietyleter kan anvendes. Reaksjonene gjennomføres vanligvis ved 0 til 50°C, fortrinnsvis i 10 til 25°C

Etter innføring av forbindelse II i oppløsning-eller dispergeringsmiddel, forløper reaksjonen hyppig av seg selv. Det kan imidlertid aksellereres betraktelig ved tilsetning av en base som binder det avspaltede klorhydrogen. Som slike baser kan det f. eks. benyttes: Sekundære eller tertiære organiske aminer, som f. eks. dimetylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, pyridin, alkalihydroksyder, som f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater og alkalibikarbonater'som f. eks. pottaske, soda og natriumbikarbonat, alkaliacetater, som f. eks. natrium-acetat. Soda og natriumbikarbonat er foretrukket. Basen kan også tilsettes i form av en oppløsning (f. eks. en vandig opp-løsning, som i tilfelle av lavere organiske aminer), eller en dispersjon av oppløsningen eller dispersjon av forbindelsen .II. På grunn av den inntredende reaks jon re r det hensikts-messig en tilsetning etter hvert eller porsjonsvis av basen og omrøring av reaksjonsblandingen. Basen tilsettes fortrinnsvis i molar mengde (på 2 mol av forbindelsen II 2 mol base), eventuelt med et inntil 20 %- ig overskudd. Etter avsluttet reaksjon adskilles -den • dannede forbindelse med-formel I, og overføres hvis ønsket i en syreaddisjonsforbindelse.

De nødvendigehydroksamoyl-klorid-utgangsfor-bindelser med formel II kan fremstilles etter i.lvog for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved at det i første rekke omsettes diketener III med et amin IV til et aceteddikamid V (sml. f. eks. US-patent 21 74 239):

Omsetningen mellom forbindelsene III og IV gjennomføres i et' egnet oppløsningsmiddel som eksempelvis vann éller en alkohol, normalt ved temperaturer fra 10 til 50°C, fortrinnsvis ved værelsestemperaturer.

Aceteddikamider V oksimeres ved hjelp av in situ frembrakte syrling i et egnet oppløsningsmiddel, som vann, iseddik eller en alkohol, idet det oppstår oksimet VI:

Denne reaksjonen .gjennomføres f. eks. ved en pH-verdi på ikke mindre enn i, 0, og ved temperaturer fra 10 til 50UC, fortr innsvis ved værelsestemperatur .

Salpetersyrlingen frembringesenkle st ved natriumnitrit og saltsyre. Oksimet VI kloreres nå i'et egnet opp-løsningsmiddel som vann eller, en alkohol/, f. eks. ved temperaturer fra 10 til 70°C, fortrinnsvis 30 til-50°C idet det oppstår hydroksamoyl-klorid II..

Hydroksampylkloridet II kan også fremstilles av .aceteddikamid V således at man ombytter rekkefølgen av oksy-mering og klorering. Med kloreringen oppstår da i første rekke fra aceteddikamidet V klo rforbindelsen VII: 'CH^COCHCICOR,

som deretter ved omsetning .med salpetersyrling overføres til forbindelsen II.

Overføring av aceteddikamider V til forbindelse med formel II etter overnevnte muligheter er f. eks. omtalt i Tysk utlegningsskrift, 19<'63 061 . Idet det gåes ut fra diketener III og aminer IV kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles etter overnevnte synteseskritt uten isolering av mellomprodukter i et eneste reaksjonskar. ' Utbyttene be-regnet over alle trinn ligger vanligvis ved 20 til 70 % av det teoretiske.

Hydroksamoylkloridene II kan også fremstilles ved omsetning av et glyoksylsyreesteroksim VII met et amin IV, idet det først oppstår oksimforbindelsen VIII.

R 7betyr lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl. Forbindelsen VIII overføres deretter med klorering til forbindelse II....

Forbindelsene med formel I som har en basisk syre-kjede danner med uorganiske eller organiske .syrer salter. Slike syrer er eksempelvis, klorhydrogensyre-, bromhydrogen-syre, fosforsyre-, svovelsyre, oksalsyre-, melkesyre-, vin-syre, eddiksyre-, salisylsyre-, benzosyre-, sitronsyre-, ascor-binsyre-, adipinsyre-, naftalindisulfonsyre. Syreaddisjons-forbindelsene fåes på kjent måte ved forening av komponentene i et egnet oppl.øsnings- eller dispergeringsmiddel.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonsforbindels er har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt utpreget er deres virkning på hjertekretsløpsystemet. De senker i lav dosering.blodtrykket, nedsetter den perifere motstand, og fører over en senkning av pulmonalarterietrykket ved bare lite påvirket hjertefrekvens til en nedsettelse av hjertearbeidet..

Forbindelsene med formel I og deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter kan derfor administreres på mennesker som helbredelsesmiddel alene, i blanding med hver-andre, eller i.i form av farmasøytiske tilberedninger som mulig-gjør en enteral eller parenteral anvendelse, og som som aktiv bestanddel inneholder en virksom dosis av minst en forbindelse med formel' I, eller et syreaddisjonssalt herav ved siden av vanlig farmasøytisk godtagbare bære- og tilsetningsstoffer.

Legemidlene kan administreres oralt, f. eks. i form av piller, tabletter, lakktabletter,'drageer, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner, eller suspensjoner, eller aerosolblandinger. Administrering kan imidlertid også foregå rektalt, f. eks. i form av supposi-torer eller parehteralt, f. eks. i form av injeksjonsopp-løsninger eller perkutant, f. eks. i form av salver eller tinkturer.

Til fremstilling av farmasøytiske preparater anvendes farmasøytiske inerte uorganiske eller organiske bærestoffer. For fremstillingen av piller, tabletter, drageer, eller hårdgelatinkapsler anvender man f. eks. laktose, mais-stivelse eller derivater herav, talkum, stearinsyre eller deres salter, etc. Bærestoffer for mykgelatinkapsler og supposi-torer er f. eks. fett-, voks, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede' oljer, etc. Som bærestoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper egner det seg f. eks.

vann, sakkarose, invertsukker, glukose, polyoler, etc. Som bærestoffer for fremstilling av injeksjonsoppløsninger egner det seg- f. eks. vann, alkoholer, glyserol,'polyoler, plante-oljer, etc.

De farmasøytiske preparater kan ved siden av

de virksomme stoffer og bærestoffer dessuten inneholde tilsetningsstoffer som.f. eks. fyllstoffer, drøyemidler, spreng-midler, bindemidler, glidemidler, fuktemidler, stabiliserings-midler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtnings-midler, farvestoffer, smaks- eller aromatiseringsmidler, for-tykningsmidler, fortynningsmidler, pufferstoffer, videre opp-løsningsmidler eller oppløsningsformidlere, eller middel til oppnåelse av en depoteffekt, samt salter til endring'av det osmotiske trykk, overtrykksmiddel eller antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter, og dessuten andre terapeutiskevirksomme stoffer.

Slike andre terapeutiske virksomme stoffer er eksempelvis: 3-reseptorblokkerere, som f. eks. propanolol, pin-dolol, metroprolol, vasodilatorer, som f. eks. karbokromen, beroligel ses midler som f. eks. barbitursyrederivater, 1,4-benzo-diazepiner og meprobamat, diuretika, som f. eks. klorotiazid, hjertetoniserende midler, som f. eks. digitalispreparater, blodtrykksenkende midler, som f. eks. hydralazin, dihydralazin, prazosin, clonidin, rauwolfia-alkaloider, midler, som senker fettsyrespeilet i blodet, som f. eks. benzafibrat, fenofibrat, midler for tromoboseprofylaks, som f. eks. fenprocoumon.

Forbindelsene med fommel I, deres farmakologiske godtagbare syreaddisjonssalter og farmasøytikse preparater som inneholder forbindelsene med formel I eller deres farmakologiske godtagbare syreaddisjossalter som virksomt stoff, kan anvendes på mennesker ved bekjempelser, resp. forebyggelse av syk-dommer i det kardiovaskulære system, eksempelvis som anti-hypertensiv helbredelsesmiddel ved de forskjellige former av høyt blodtrykk ved bekjempelse resp. forebyggelse av Angina pectoris, osv. Doseringen kan variere innen vide grenser, og er i et hvert tilfelle å tilpasse de individuelle tilstander. Vanligvis er det ved oral administrering pr. menneskelig ■■. indi-vid å tilmåle en dagsdose på ca. 0,2 til 150 mg, fortrinnsvis 1 til 30 ml., Også ved andre, applikasjonsformer ligger dagsdosen på grunn av det virksomme stoffs dose resorpsjon i lignende mengdeområde, dvs .. vanligvis likeledes ved 0,2 til-

150 mg pr. menneske.. Dagsdosen oppdeles normalt i flere, f. eks. 2 eller 3 deladministrasjoner.

De farmasøytiske tilberedninger inneholder av de virksomme stoffer med formel I eller deres farmakologisk godtagbare syreaddis^jonssalter, vanligvis 0,1 til 50 mg, fortrinnsvis 0,5 til 10 mg pr-, dose

Undersøkelsene over den antianginøse og antihyper-tensive virkning av forbindelsene med formel I ble gjennomført på bastardhunder av begge kjønn i Pentobarbital-narkose (30 til-4-0 mg pr. kg i.v.) eller i Uretan-kloralose-narkose

(3 ml pi*, kg Uretan-kloraloseblanding ,i.v.= 20 mg/kg kloralose og 250 mg/kg Uretan). Dyrenes ånding følges med en Bird-Mark-7-respirator. Sluttekspiratoriske karbonsyreinnhold

(målt med Uras) utgjorde mellom 4> 5 og 5 vol%. Under det samlede forsøk fikk dyrene ved Pentobarbital-narkose en permanent infusjon av Pentobarbital i.v. = 4 mg/kg/6ml/time, for

å sikre en konstant narkosedybde, dyrene med uretan-kloralose-narkose fikk ingen permanent infusjon. Infusjonen ble gitt gjennom Vena cephalica. Etter preparering av forsøksdyret ble det ventet ca. 1 time inntil alle hemodynamiske parametere hadde innstillet seg, (steady state). Deretter ble det be-gynt med de egentlige forsøk.

Det systoliske og diastoliske blodtrykk ble målt perifert i Arteria femoralis over en Statham-trykkopptager.

Et over Arteria carotis i de venstre ventrikel skjøvet Millar-tip-kateter ga signalet for LVEDP (linksventikulær end-diastolisk- trykk) og hjertefrekvensen. Med et annet over Vena jugularis innskjøvet Tip-kateter ble det iakttatt det midlere blodtrykk i Arteria pulmonalis. De dannede resultater er angitt i følgende tabell.

Eksempel

1,2,5-oksdiazol-2-oksyd-3,4-bis-(karboksylsyre - metylamid).

12,5 g metylamin oppløses i 400 ml vann. 34 g diketen tildryppes langsomt ved værelsestemperatur (20°CJ idet det har innstillet seg en stabil pH-verdi på 7. I den dannede oppløsning oppløses deretter 28 g natriumnitrit. Kon-sentrert saltsyre (40 g) tildryppes deretter således at pH-verdien av oppløsningen ikke synker under 4- Etteromrøres

30 minutter, og deretter innføres ved 20-40°C 30 g -klor.

Etter oppløsningens avkjøling avkjøles til -10°C, og det

faste stoff suges fra. Det oppslemmes i 100 ml vann og blandes ved 20°C forsiktig porsjonsvis med tilsammen .'34-'" < g natriumbikarbonat.. Oppløsningen har nå en pH-i-verdi på 7,5-8. Nå avkjøles til 0°C, og det utfelte faste'stoff suges fra og omkrystalliseres fra isopropanol. Farveløse krystaller av s.p. 164-165°C.

På analog måte kan det fremstilles de i.følgende tabell angitte forbindelser ved de nevnte reaksjonstemperaturer i de angitte oppløsningsmidler, og under anvendelse av de nevnte baser.

Strukturen av de syntetiserte forbindelser kan bekreftes ved elementæranalyse, og ved IR- og NMR-spektrene.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3,4--bis-substituerte 1,2, 5-oksdiazol-2-oksyder med formel I

og deres farmakologisk godtagbare syreaddi.gjonssforbindelser, hvori R = -NHR <1> , -NR <2> R <3> , -NHR^OR <2> ,

R = betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med U til 7 C-atomer, R 2 , R 3 betyr alkyl med 1 til U C-atomer, R^" betyr en alkylenrest med formel '^^ 2^'' idet n betyr 2, 3 eller Ut R 5 betyr alkylenrest med formel" ^H^ -, idet m betyr ,1i, 2 eller 3. R <6> = -OR <2> , -NHR <1> , -NR <2> R <3> , -NH'2 ,R 2 X = -(CH2 )p-, -(CH2 )2 -0-(CH2 )2 -, -(CH2 )2 -N-(CH2J2 p= kt 5 eller 6, /karakterisert ved at et hydroksy-amoylklorid med formel II

innføres i et oppløsnings-: eller dispergeringsmiddel ved temperaturer på 0 til 50°C, hvorved det under HC1-avspaltning og dimerisering dannes en forbindelse med formel I som eventuelt på i og 'for seg kjent måte overføres til et syre-addis jonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydroksamoylkloridet med formel II innføres i oppløsnings- eller dispergeringsmiddel ved temperaturer på 10 til 25°C

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det tilsettes en base, fortrinnsvis i molar mengde.

4. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at resten R inneholder en -NH-gruppering.

5. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4>karakterisert ved at R betyr -(CH2 )2 - eller -( CK2) y.

6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4f karakterisert ved at R 5 betyr -CH2 - eller -( CK2) 2~.

7. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 4»karakterisert ved at R 2 betyr metyl eller etyl.

8. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det som opp-lø sningsmiddel anvendes dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, en lavere alkohol, dietyleter, vann eller en blanding av disse opplø sningsmidler.

9. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene' 1 til 8, karakterisert ved at det som base tilsettes sekundært eller tertiært amin, alkalihydroksyd, alkalikarbonat, alkalibikarbonat eller alkaliacetat.

10. Fremgangsmåte ifølge en eller flere av kravene 1 til 9»karakterisert ved at basen tilsettes etter hvert eller porsjonsvis.