NO743667L - - Google Patents

Description

"Antibakterielle cefemderivater og frem-

gangsmåte for fremstilling derav"

Foreliggende oppfinnelse vedrører cefemderivater.

Forbindelsene er antibakterielle midler som er verdifulle som dyreffirtilsetninger, som terapeutiske midler for kontroll av infeksjonssykdommer som skyldes gram-positive og gram-negative bakterier, og for sterilisering av hospitaloverflatér o.l.j og nye mellomprodukter for fremstilling av disse. Mer spesielt er de antibakterielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse acylerte derivater av 7-amino-3-substituerte-A 3-cefemforbindelser som inneholder en 5-tetrazolylgruppe i 4-stllling.

Til tross for det store antall cefemderivater som er blitt foreslått som antibakterielle midler, eksisterer det enda et behov for nye midler.

De antibakterielle forbindelser Ifølge oppfinnelsen, og mellomproduktene som de fremstilles fra ved acylering, er nye forbindelser, og de kunne ikke forutsees ut fra det som var kjent på området. I U.S.-patentene 3.427.302 og 3.468.874 beskrives penamderivater som omfatter en tetrazolylgruppe som del av 6-acylaminosubstituenten og i japansk patent nr. 71-38503 beskrives cefemderivater som omfatter en tetrazolylgruppe som del av 7-acylaminosubstituenten. Cefemderivater med en tetrazolyl-tiometylgruppe i 3-stilling er også kjente forbindelser (U.S.-patent nr. 3.641.021). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kasakterisert ved at de har en tetrazolylgruppe bundet direkte til cefemkjernen.

En oversikt over de biologiske og ikke-biologiske anvendelser av tetrazoler er angitt av Benson, "Heterocyclic Compounds", Elderfield, Ed., Vol. 8, John Wiley&Sons, Inc., New York,

N.Y., 1967, kap. 1 mens en samling av cefemreferanser er angitt i U.S.-patent nr. 3.766.176.

Det har nå vist seg at visse 7-acylamino-3-substituerte-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefemderivater og salter av disse er anvendbare som antibakterielle midler/mens visse 7-substituerte amino-3-substituerte-4-karbamoyl- og 4- (tetrazol-5-yl)-A3*- og -A<2->cefemderivater er nyttige som mellomprodukter for fremstillingen av disse antibiotika.

En foretrukket gruppe av forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter er de som har formelen

hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen som består av 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og hvor R3, og Rg hver er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy eller fenyl» A er hydrogen, acetoksy, 1-metyltetrazolyltio eller 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio, og R2 er en potensiell tetrazolbeskyttende gruppe valgt fra gruppen som består av

hvor Rg er hydrogen, alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer eller fenyl, R^er hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder

fra 2 til 4 karbonatomer eller benzyloksy og Rq er hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyloksy og

hvor Rg og R1Qhver er hydrogen eller metyl og X er oksygen eller svovel. En annen foretrukket klasse av forbindelser er mellomprodukter med formlene og salter av disse hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe valgt fra gruppen som består av 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og

hvor R3, R4 og Rg hver er hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy eller fenyl, A er hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyl-tio eller 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio, ^ er hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer,

1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl eller ftalidyl, og R^ er hydrogen, alkanbyloksy-metyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl, ftalidyl eller en potensiell tetrazolbeskyttende gruppe valgt fra gruppen som består av

hvor Rg er hydrogen, alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer eller fenyl, R? er hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer eller benzyloksy og Rg er hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyloksy og hvor R9og R1Qhver er hydrogen eller metyl og X er svovel eller oksygen• En tredje klasse av foretrukne cefemderivater og salter derav er de som har formlene

hvor Ar er cyano, brom, fenyl mono- eller disubstituert fenyl hvor hver substituent er hydroksy, fluor, klor, brom, amino, metoksy eller metyl, fenoksy, fentyltio, pyridyltio, tienyl, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio eller 1-tetrazolyl, Q er hydrogen, hydroksy, azid, amino eller karboksy, n er et helt tall fra 0 til 1,

A er hydrogen, acetoksy, l-metyltetrazol-5-yltio eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio, og R. er hydrogen, alkanoyloksymetyl som Inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl eller ftalidyl, under forutsetning av at når Ar er pyridyltio, fenoksy, fehyltio, 2-raetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, cyano eller brom og n er lik 1, er Q hydrogen eller karboksy.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser av den teedje klassen hvor A, Q,n og R^ er som angitt og Ar er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer, alkenyl som inneholder fra 2 til 12 karbonatomer, cykloalkyl som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl som inneholder fra 5 til 8 karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-métyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-mety1-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-alkoksy-l-naftyl hvor alkoksygruppen inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, oydhonyl, furyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituert triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl, idet hver substituert gruppe kan være substituert med inntil to grupper som er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksyrnetyl,

amino, N,H-dialkylamin hvor hver alkylgruppe inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer,

aminometyl, aminoetyl, alkoksy som Inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyltio som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino som inneholder fra i til 4 karbonatomer.

Som fagmannen lett vil forstå er ct-karbonatomet av den antibakterielle oefemsidekjeden til hvilken amino eller hydroksy, (Q) gruppen er bundet, er et asymmetrisk karbonatoin som tillater eksistensen av to optisk aktive isomerer, D- og L-diastereo-isomerene såvel som racematet, DL-formen. I henhold til det som tidligere er funnet når det gjelder aktiviteten av slike cefemforbindelser som har asymmetriske a-karbonatomer, er.forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har D-konfigurasjonen, mer virksomme enn de som har L-konfigurasjonen og er de foretrukne forbindelser, skjønt L- og DL-formene av forbindelsene omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

Det er videre verdt å legge merke til at når det gjelder asymmetriske sentere, er det flere i A -céfem-kjernen, grunn-elementet som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er avledet fra. Disse potensielle ytterligere isomerér er ikke vesentlig i denne forbindelse siden den anvendte 7-amino-A 3-oefera-4-karboksylsyrén som fører til produktene ifølge oppfinnelsen er den som fremstilles ved fermentering og er av en konfigurasjon.

På lignende måte er betegnelsen "tetrazolrbeskyttende gruppe" eller "tetrazolyl-cefera-nitrogeh-beskyttende gruppe" ment å bety. alle kjente grupper, eller som er åpenbart for fagmannen, kan anvendes (a) for å tillate syntesen av forbindelser hvor R er en aminobeskyttende gruppe' og R er den tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppen,.efter fremgangsmåten som går ut fra 7-(beskyttet amino)cefem-4-karboksylsyre som angitt i det følgende» og (b) kan fjernes fra forbindelsen hvor R 2 er den tetrazolyl-cefeiti-nitrogen-beskyttende gruppen, hvor R er valgt fra gruppen

som består av hydrogen og en aminobeskyttende gruppe, og R 2 e.r den tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppen, ved å anvende en fremgangsmåte hvor cefem-ringsystemet forblir i alt vesentlig, intakt. Det er likeledes evnen til den tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppen å utføre en gitt funksjon, som skal omtales mer detaljert i det følgende, heller enn déns nøyaktige kjemiske struktur, som er viktig, og nyheten av de antibakterielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke avhengig av strukturen av den beskyttende gruppen. Valg og bestemmelse av de egnede beskyttende gruppene kan lett og enkelt gjøres av fagmannen, og eksempler på en rekke anvendbare grupper er gitt i det følgende.

Én utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser hvor arainogruppen i 7-stilling aoyleres.

En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter fremstillingen av forbindelser hvor aminogruppen i 7-stillingen béskyttes med én aminobeskyttende gruppe ved overføringen av amidet i 4-stilling til en tetrazolylgruppe, idet man beskytter amid- og den resulterende tetrazolylgruppe med en tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppe.

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye forbindelser og nye preparater som er anvendbare som antibakterielle midler, og som mellomprodukter for fremstillingen av disse. For enkelthets skyld betegnes forbindelsene som derivater av A 3-cefem. Betegnelsen "A 3-cefem" er angitt av Morin et al. i Journal of

the American Chemical Society, 84, 3400 (1962) og betyr strukturen

Ved å anvende denne terminologi betegnes det velkjente antibiotikum cefalosporin C som 7-(5-amino-5-karboksyvaleramido)-3-acetoksy-3

metyl-A -cefem-4-karboksylsyre.

Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også 5-substituerte tetrazoler som kan eksistere 1 to isomere former, nemligi

Fagmannen vil forstå at når substituenten L betyr hydrogen så eksisterer de to fonner samtidig i en dynamisk, tautomer, likevektsblanding. I det tilfelle hvor L imidlertid er forskjellig fra hydrogen representérer de to former forskjellige kjemiske strukturer som ikke spontant går over i hverandre.

Ifølge fremgangsmåten som anvendes for å syntetisere cefem-mellomproduktene og de antibakterielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse er det to preparative veier, ben første illustreres som følgers hvor R, A, X^, Ar, n og Q er som angitt tidligere og R^og R^ hver er hydrogen.

7-karboksamido-3-substituerte-'A 3-cefem-4-karboksylsyrer (1), fremstillas eksperimentelt ved acylering av den tilsvarende 7-amino-cefemforbindelse, overføres til 4-karbamoylforbindelser (2) ved å omsette 4-karboksygruppen, aktivert som 2,4-dinitrofenol-ester, med et egnet amin, R^H,,.

Fremstillingen av forbindelsene 2 hvor R er avledet fra trifenyImetyl, oppnås enten ved alkylering av 7-amino-forbindelsen, efterfulgt av dannelsen av 4-karbamoylgruppen som nevnt ovenfor, eller ved selektivt å fjerne R-acylgruppen i forbindelser med strukturen 2, slik som å fjerne 2,2,2-trihalogenetoksykarbonyl-gruppen ved å anvende eddiksyre og sinkstøv, og derefter alkylere 7-amino-4-karbamoylcefemforbindelsen med det6gnede trifenylmetyl-klorid.

Overføringen av 2 til 3 krever overføring av 4-karbamoylgruppen i 2 til det egnede iminoklorid, efterfulgt av omsetning av denne forbindelse mad azid. Dannelsen av iminokloridet utføres passende ved å anvende fosgen eller fosforpentaklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som kloroform, mens omsetningen av iminokloridet med saltet av hydrazonsyre og tetrametylguanidin fører til dannelsen av tetrazolringen. Som fagmannen vil forstå kan det anvendes mange kilder for azid ved denne omsetningen og disse kilder omfatter salter av hydrazonsyre med uorganiske baser slik som natriumazid, litiumazld, kaliumazid og ammoniumazid. Siden mange metallazider er eksplosive, er det fordelaktig, og

i dette tilfelle foretrukket, at det anvendes azider dannet £ra organiske baser} tetrametylguanidinhydrogenazid er særlig egnet for dette formål.

Sekvenstrinnet for overføringen av 3> til A krever fjernelse av "den aminobeskyttende gruppen", R. Reaksjonsbetingelsene som anvendes for fjernelsen er gitt av hva slags gruppe som skal fjernes. Som nevnt tidligere kan 2,2,2-trihalogenetoksykarbonyl-gruppen passende fjernes ved å anvende sinkstøv og eddiksyre, trifenylmetylgruppen fjernes ved å anvende maursyre og benzdksy-karbonylgruppen fjernes ved å behandle 3^ med en blanding av trifluoreddiksyre/anisol (4il v/v) og trifluormetylsulfonsyre.

I den sistnevnte metoden er det foretrukket at reaksjonen utføres ved isbadtemperatur (0°C) og i løpet av en begrenset tid, vanligvis 4-6 minutter. Dersom det anvendes høye temperaturer, slik som 25-40°C, eller langs reaksjonstider, slik som 1-3 timer, er det mulig å fjerne den "tetrazol-blokkerende" gruppen samtidig.

Efter fjernelsen av den "amino-beskyttende" gruppen fjernes den variable R2ved behandling av 4_ eller p-toluensulfonayresaltet derav med den tidligere nevnte blanding av trifluoreddiksyre/- anisol.

Aoylering av IS med den egnede karboksyl syre som er

aktivert enten som et syrehalogenid, aktivert ester, blandet anhydrid eller syren med et karbodiimid gir de antibakterielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Fagmannen vil lett forstå at tilstedeværelsen av andre funksjonelle grupper i den acylerende syren kan kreve at gruppene er maskert for å hindre dem i å delta i konkurerende reaksjoner.

Når acyleringen er avsluttet kan gruppene fjernes.

Ved fremstillingen av forbindelser med strukturen 6,

hvor Q er amino, er det f.eks. nødvendig at aminogruppen er blokkert, fortrinnsvis med en t-butoksykarbonylgruppe, idet den blokkerende gruppen fjernes ved syrebehandling efter at acyleringen er avsluttet. En lignende praksis er nødvendig når Q er hydroksy, og i dette tilfelle anvendes en formylgruppe for å maskere hydroksygruppen.

Forbindelsene med strukturen 6 hvor Ar er brom, n er lik 1 og Q er hydrogen kan i tillegg til sin antibakterielle virkning omsettes med merkaptaner og man får ytterligere antibakterielle forbindelser.

Utgangsmaterialene for sekvensen av reaksjoner er enten lett tilgjengelige som kommersielle reagenser eller kan fremstilles efter metoder angitt i litteraturen. 7-amino-3-substituerte-A<3->cefem-4-karboksylsyrene er f.eks. angitt i U.S.-patentena 3.641.021 og aminene R2NIi2 ^rems:t^lles passende ved en eller flere metoder som er angitt av Wagner og Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1956, kapittel 24, s. 653-727» mens trifenylmetylkloridene som anvendes kan fremstilles , efter metoder angitt av Bachmann, Org. Synthesis, 23, 100 (1943).

Den annen fremgangsmåte som er anvendbar for syntesen

av de antibakterielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og for fremstillingen av mellomproduktene illustreres som følger:

hvor R, A, R2, Ar, a og Q sr som tidligere angitt og R^er metoksymetyl.

7-acylamino-3-metyl-A -cefera-4-karboksylsyren 1 isomeriseres til den tilsvarende 7-acylamlno-3-metyl-A 2-cefem-4-karboksylsyra og tillater aktiveringen av 3-metyl i de følgende reaksjoner.

Fremstillingen av 4r-karbamoylgruppen i forbindelsene med strukturen 8 utføres efter tilsvarende metoder til de som er omtalt for den første syntesesekvensen.

På ligne&de måte som for den første sekvensen overføres dessuten forbindelsene 8 til tetrazoler med strukturen 9 efter fremgangsmåter som omfatter dannelsen av iminokloridet og dets omsetning med azidet.

Fjernelsen av den "tetrazol-beskyttende" gruppen i forbindelsene S> som fører til 10 utføres på samme måte som omtalt

tidligere når det gjelder den første syntescveien og består i at man bringer 9 i berøring med trifluoreddiksyre/anisol ved 30-50°c i noen timer.

Før bromineringen av den aktiverte 3-metyl-substituenten blokkeres tetrazolet 10 ved alkylering med klormetyl-metyleter. Som fagmannen vil forstå kan alkylerlngen finne sted, og finner sted, ved begge N^og Nj-stillingene, idet alkylerlngen hovedsakelig ©r ved N2. Siden den blokkerende gruppen fjernes i et

senere trinn i sekvensen er det praktisk at de to isomerer ikke adskilles efter alkylerlngen. Begge isomerer tjener dessuten det samme formål og er lik©nyttige.

3-metyl-substituenten i 11 bromeres med N-bromsuccinimid

i nærvær av et peroksyd, en kjent bromeringsmetode. Efter av-slutningen av bromerlngen, isoleres ikke 3-bromraetylforbindelsen, men omsettes med et spesielt nukleofilt reagens slik som merkaptan eller et aoetatsalt som gir 12.

Fjernelsen av den "amino-beskyttende" gruppen i 12 utføres efter metoder som er omtalt tidligere i den første syntesesekvensen0

På lignende måte utføres acyleringen av 13 ved å anvende de tidligere kjente metoder, idet man beskytter eller<M>raask©rer" eventuell® funksjonelle grupper i syren som skal acyleres og som kan konkurrere ved acyleringen med 7-aminogruppen i A<?*->c@fem (13).

2 3 Reisomeriseringen av A -bindingen av 14 til A -stillingen oppnås ved oksydasjon av svovelatomet i cefemmolekylet med en persyre slik som m-klorbenzoesyr©, og gir 15. Behandlingen av 15 med stannoklorid og acetylklorid resulterer i dannelsen av det ønskede A<3->cefem med strukturen 16.

De N^- og N2-blokkerende gruppene fjernes fra 16 ved å

anvende trifluoreddiksyre/anisol som angitt tidligere og<w>maskerende"-grupper fjernes fra acylgruppen i 7-acylaminogruppen dersom disse finnes.

En modifikasjon av den annen reaksjonssekvens tillater fremstillingen av forbindelser hvor R^er avledet fra.ftalidyl eller en alkanoyloksymetyl- eller 1-(alkanoyloksy)etyl-gruppe. Fremgangsmåten som fører til fremstillingen av disse forbindelser anvender alkylering av tetrazolgruppen i 10 med et egnet alkanoyloksy-metylhalogenid eller 1-(alkanoyloksy)etylhalogenid (Ulich, et al,

J. Am. Chem. Soc, 43, 660 (1921) og Éuranto, et al. Acta Chem. Scand., 20, 1273 (1966) eller ftalidylhalogenid i stedet for klormetyl-metyleter. Ftalidyl-, alkanoyloksymetyl- og 1-(alkanoyloksy)etyl-substituerte tetrazoler av sluttproduktene er forløpere til sluttproduktene og selv om disse ikke har noen virkning eller har en relativt lav virkning i og for seg mot mikroorganismer metaboliseres disse til det frie tetrazol (R-^H) når

de injiseres parenteralt i dyr og mennesker. Hastigheten av den metaboliske overføring av disse forbindelser til det frie tetrazol

er slik at man får en effektiv og forlenget konsentrasjon av det frie tetrazol i kroppen. Slike forbindelser er således depotkilder for det frie tetrazol-antibakterielle middel.

Når det gjelder den antibakterielle virkning av disse forløperformer er både N^- og N2-substituerte isomerer virksomme og nyttige.

". Dersom ftalidyl-, alkanoyloksymetyl- eller 1-(alkanoyloksy)-etyl-, N^/N^substituerte tetrazoler syntetiseres efter den annen syntesevei, utelates reaksjons trinnet (16-+6) , og bare maskerings-gruppene fjernes fra acyIdelen av sidekjeden.

Det finnes alternative metoder for syntese av de antibakterielle produkter som inneholder en ftalidyl-, alkanoyloksymetyl- eller 1-(alkanoyloksy)etyl-gruppe i Nj/N2-stlllingen i tetrazolgruppen. En metode omfatter alkylerlngen av basesaltet av et egnet 7-amino-3-substituert-4-(tetrazol-S-yl)-A<3->cefem, efterfulgt av acyleringen av 7-aminogruppen som tidligere omtalt.

Den annen metode anvender alkylering av basesaltet av et egnet 7-acylamino-3-substituert-4-(tetrazol-5-yl)-A3-cefem» begge metoder omfatter om nødvendig fjernelse av "maskerte" grupper fra sidekjeden.

Når det gjelder den annen serie av reaksjoner som fører til mellomprodukter og sluttprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse

er de foretrukne "amino-blokkerend©'' grupper 2,2,2-trihalogen-etoksykarbonyl-gruppen©.

Som tidligere angitt er©t karakteristisk trekk ved de

sure forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, de hvor R^

eller R^ er H eller Q er karboksy, at de har ovnen til å danne basiske salter. Syreklassene Ifølge foreliggende oppfinnelse overføres til basesaltene ved å omsette syren med en egnet base i et vandig eller ikke-vandig medium. Slike basiske reagenser som anvendes for fremstilling av saltene kan være av forskjellig slag, og er ment å omfatte slike baser som organiske aminer, ammoniakk, alkalimetallhydroksyder, karbonater, bikarbonater, hydrider og alkoksyder, såvel som jordalkalimetallhydroksyder, hydrider, alkoksyder og karbonater. Eksempler på slike baser er ammoniakk, primær©aminer slik som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklp-heksylamin, benzylamin, p-toluidln, etylamin, oktylamin, sekundære aminer slik som dlcykloheksylamin og tertiære aminer slik som dietylanilin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin og 1,5-diaæa-bicyklo[4.3.0]-5-nonen, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhy&roksyd, natriumetoksyd, kaliurametoksyd, magnesium-hydroksyd, kalsiumhydrid og bariumhydroksyd.

Fagmannen vil lett forstå at noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er tilstrekkelig basiske, nemlig de sluttprodukter hvor Q©r amino, til å danne syreaddisjonssalter» disse salter, særlig farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter, omfattes også av foreliggende oppfinnelse.

De anvendbare mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder en fri 7-aminogruppe eller en fri tetrazol-gruppe (R^* R^aH) ar dessuten også istand til å danne syreaddisjonssalter og basesalter. Disse salter anvendes enten for å karakterisere disse mellomprodukter, slik som syreaddisjonssalter, eller de anvendes i reaksjoner, slik som alkylering av basesaltet av tetrazoler.

Ved utnyttelsen av den kjemoterapeutiske virkning av disse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som danner basiske salter, er det selvfølgelig foretrukket å anvende farmasøytisk aksepterbare salter. Selv om uløselighet i vann, høy giftighet eller mangel på krystallinsk egenskap kan gjøre noen salter uegnede eller mindre egnede for anvendelse som slike ved en gitt farmasøytisk anvendelse, kan de vannuløselige eller giftige saltene overføres til de tilsvarende syrer ved-spaltning av saltene, eller de kan alternativt overføres til ønskede farma-søytisk aksepterbare basiske salter. De foretrukne aksepterbare farmasøytiske salter omfatter natrium-, aluminium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- og substituerte ammoniumsalter, f.eks. prokain, dibenzylamin, N,N-bis(dehydroåbietyl)etylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-B-fenetylamin, N,N*-dibenzyletylendiamin, trietylamin, såvel som salter med andre aminer som er blitt anvendt for å fremstille salter med cefem-forbindelsene.

De nye cefemforbindelser utviser in vitro virkning mot en rekke mikroorganismer, som omfatter både gram-positiye og gram-negative bakterier. Den nyttige virkning kan lett demonstreres

ved in vitro tester mot forskjellige organismer 1 et brain-heart-infusjonsmedium ved den vanlige doble seriefortynningsteknikk.

In vitro aktiviteten av de angitte forbindelser gjør dem anvendbare for topiske anvendelser 1 form av salver, kraner o.l., eller for steriliseringsformål, f.eks. sykehusutstyr.

De nye cefem-forbindelsene er effektive antibakterielle midler in vivo i dyr, og omfatter mennesker, ikke bare via parénteral administreringsvei, men også via oral administreringsvei. Legen vil selvfølgelig bestemme den optimale dose som vil være mest egnet for en gitt person, og den vil variere med alder, vekt og den spesielle pasients respons såvel som av arten og

graden av symptomene, hva slags bakteriell infeksjon som skal behandles og de farmakodynamiske egenskaper av det spesielle

middel som administreres. Man finner ofte at når preparatet administreres oralt er det nødvendig med større mengder av den

aktive bestanddel for å gi det samme nivå som man får med en mindre .: mengde administrert parenteralt.

På bakgrunn av det som er sagt ovenfor vil en effektiv daglig oral dose av forbindelsene Ifølge foreliggende oppfinnelse i mennesker være ca. 50-1000 mg/kg pr. dag, med et foretrukket område fra ca. 250-750 mg/kg pr. dag i enkle eller oppdelte doser, og en parénteral dose fra 25-500 mg/kg pr. dag, med et foretrukket område fra ca. 125-400 mg/kg pr. dag som vil effektivt lindre infeksjonssymptomene. Disse verdier er bare angitt for å illustrere og de kan selvfølgelig i de forskjellige tilfeller være høyere eller lavere.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse

som er anvendbare som mellomprodukter er 7-(2',2•,2•-trikloretoksykarboksamido) -3-metyl-4-[N- (p-metoksybenzyl)karbaaroyl]-A3-cefem, 7-(benzyloksykarboksamido)-3-metyl- -[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl]-A<3->cefem, 7-(N-trifenylmetylamino)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybensyl)karbamoyl]-A<3->cefem, 7-(2',2',2•-trikloretoksykarboks-amid)-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyØ]-A -cefem, 7-(benzyloksykarboksamido)-3-acetoksyraetyl-4-[W-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl]-^<3->cefem, 7-(N-trifenylmetylamino)-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A3-cefem, 7-(2<1>,2•,2'-trikloretoksykarboksamido) -3-raetyl-4- [N- (p-raetoksybenzyl) karbamoyl ]-a2-cefem, 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[l-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-a 3-cefem, 7-(N-trifenylamino)-3-metyl-4-ti-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem, 7-amino-3-metyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem, 7-(benzyloksy-karboksamido) - 3-acetoksymetyl- 4- [1- (p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A<3->cefem, 7-(2•,2•,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-acetoksymetyl-4- [1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem, 7-amino-3-acetoksymetyl-4-[l-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A<3->cefem, 7-(benzyloksykarboksamido)-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-raetoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A3-cefem, 7-(2',2', 2'-trikloretoksykarboksamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A - i-cefem, 7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A3-cefem, 7- (2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem, 7-(benzyloksy-karboksamido )-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl) -4- [ 1- (p-metoksybenayl)tetrazol-5-yl]-A<3->cefem, 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol-5- yl)-A 3 -cefem, 7-amino-3-acetoksymetyl-4-(tetrazol-5-yl)-a<3->cefem, 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(tefcrazol-5-yl)-A<3->cefem, 7-amino-3-(lrmetyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(tetrazol-5-yl)-a 3-cefem, 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 2-cefem, 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[1-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2-cefem, 7-(2',2',2'-trikloretokaykarbok8amido)-3-metyl-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2 -cefem, 7-amino-3-metyl-4-[l-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl3-A -cefem, 7-amino-3-metyl-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<2->cefem, 7-amino-3-acetoksymety1-4-t1-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<2>-cefem, 7-amino-3-acetoksymetyl-4-[l-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<2->cefem,

7-amino-3-(l-raetyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[l-(metoksymetyl)-tetrazol-5-yl]-A 2-cefem, 7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<2->cefem, 7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1-metoksymetyl)tetrazol-5-vl]-2

A -cefem, 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<2->cefem, 7-(2',2"^'-trikloretoksykarboksamido )-3-brommetyl-4-[1-metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-

2

A -cefem og 7- (2',2 *,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-brom-metyl-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2-cefem.

De foretrukne antibakterielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse er 7-fenylacetamido-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem, 7-fenoksyacetamido-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem, 7-(2-tienylacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3>-cefem, 7-fenylacetamido-3-metyl-4-[2-(pivaloyloksymetyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem, 7-fenoksyacetamido-3-metyl-4-[2-(pivaloyloksymetyl)tetrazol-5-yl]-A<3->cefem og 7-(2-tienylacetamido)-3-metyl-4-[2-(pivaloyoksymetyl)-tetrazol-5-ylJ-A -cefem.

Antimikrobielle data for en rekke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse mot Streptomyces pyogenes er angitt i den følgende tabell. Disse forsøk ble utført under standardiserte betingelser hvor næringsbuljongen som inneholder forskjellige konsentrasjoner av forsøksaaateriale ble podet med den angitte organisme, og man bestemte minste konsentrasjon (MIC) hvor man ikke fikk noen vekst av mikroorganismen.

Do nye antibakterielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse er bemerkelsesverdig effektive for behandlingen av en rekke infeksjoner som skyldes gram-negative og gram-positive bakterier i fjærkre og dyr, og også mennesker. For slike formål kan det anvendes rene materialer eller blandinger derav med andre antibiotika. De kan administreres alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk bærer på basis av den valgte adminlstrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres oralt 1 form av tabletter som inneholder slike eksiplenter som stivelse, melkesukker, visse typer av clay etc, eller bare i kapsler eller i blandinger med de samme eller ekvivalente eksiplenter. De kan også administreres oralt i form av eliksirer eller orale suspensjoner sem kan inneholde aromastoffer, ell©r fargestoffer, oller de kan injiseres parenteralt, dvs. intra-muskulært eller subkutant. For parénteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig løsning som enten kan være vandig slik som vann, isotonisk saltløsning, isotonisk dekstrose, Ringers løsning, eller ikke-vandige, slik som fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrøolje, peanøttolje, maisolje, sesamolje) og andre ikke-vandige løsningsformidlere som ikke for-styrrer den terapeutiske virkning ved fremstillingen og er ikke giftige i det anvendte volum eller mengde (glyoerol, propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan fremstilles preparater som er egnet for fremstilling av preparater på bestilling fra løsninger før administreringen. Slike preparater kan omfatte flytende for-tynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol, etc, buffermidler, såvel som lokale bedøvelsesmidler og uorganiske salter for å gi de ønskede farmakologiske egenskaper.

De følgende eksempler er gitt for å Illustrere oppfinnelsen. Infrarøde spektra (IR) er målt som kaliumbromidskiver (KBr-skiver) eller som Nujol-mull, og diagnostiske absorbsjonsbånd er angitt 1 bølgelengdetall (cm~^). Kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) er målt ved 60 MHz for løsninger i deuterokloroform (CDCl3), perdeutorodimetylsulfoksyd (DMSO-dg) eller deuteriumoksyd (D20), og toppene er uttrykt i deler pr. million (ppm) "downfield a fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for formene av toppen er anvendt»

s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, kvartett, m, multiplett.

Eksempel 1

7- (2 •, 2', 2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl) karbamoyl3~ A<3>- cefem

A. 7-(2',2°, 2°-trikloretoksykarboksamido)-3-mety■ l-A 3-cefem^-karboksylsyre

Til en suspensjon av 553 g 7-amino-3-metyl~A3-cefem~4-karboksylsyre i 16,65 1 løsning av 1:2 aceton/vann tilsettes 600 g natriumbikarbonat og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter. Til den resulterende løsningen tilsettes i løpet av 45 minutter 600 g 2,2,2-triklorotoksykarbonylklorid og reaksjonsblåndingen omrøres i ytterligere 18 timer» Blandingen ekstraheres med aetylonklorid og det vandig©skiktct adskilles og surgjøres til pH 2 med 5W saltsyre. Det surgjorte, vandige skikt ekstraheres med frisk metylenklorid (3 sc 1,51 og 2 x 500 ml) og de kombinerte organiske skikt vaskes i rekkefølge med 5N saltsyre (2 x 500 ml) og vann (3 x 500 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Den tykke oljen, som blir tilbake sftar at løsningsmidlet er fjernet i vakuum, oppløses 12 1 dietyleter og tilsettes dråpevis til 1,5 1 petroleter. Mellomproduktet krystalliserer langsomt fra løsningen (70% utbytte).

NMR (DMSOdg)s 6 » 5,4 (q) 1H> 5,1 (d) 1H? 4,85 (s) IH?3,42 (s) 2H, 2,0 (a) 3H. ,

IR (KBr-skive) y maks: 1770 cm""<*>(3-laktam-karbonyl).

Produktet oppbevares i on dioksanløsning for anvendelse i de følgende reaksjoner uten ytterligere rensning.

B. 7-(2',2•,2•-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-raetoksy-benzyl)- karbamoyl3- A<3>- cefem.

En løsning som inneholder 1,34 g 2,4-dinitrofenol i 35 ml metylenklorid behandles med 4 g 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-A<3->cefem-4-karboksylsyre i en minst mulig mengde av dioksan, efterfulgt av en løsning av 2,1 g dicykloheksylkarbodiimid i 20 ml metylenklorid. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ved værelsestemperatur, filtreres dicyklohsksylurea, vaskes med metylenklorid, og filtratet og vaske-løsningene kombineres og behandles med 1,4 g p-metoksybenzylamin i 14 ml metylenklorid.

Efter 30 minutter ved værelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med mettet natriumkarbonatløsning og den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat. Den tykke oljen, som blir tilbake efter at løsningsmidlet er fjernet under redusert trykk, tritureres med petroleter. Det krystalliserte produkt filtreres og tørkes,<p>g man får 4,0 g av et svakt gulfarvet fast stoff.

NMR (DMSOdg)s 6 => 8,5 (t) 1H, 7,0 (q) 4H, 5,3 (q) og

4,95 (d) 2H, 4,8 (s) 2H» 4,3 (d) 2H, 3,7 (s) 3H, 3,45 (bred) 2H

og 2 (s) 3Ho

IR (KBr-skive) y: 1770 cm""<1>(3-laktam-karbonyl).

Eksempel 2

7-(2<8>,2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-11-p-metoksy-

3

benzyltetrazol- 5- yl- A - °cefem

Til en suspensjon av 100 g 7-(2',2",2'-trikloretoksy-tarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A 3-cefem 12 1 kloroform tilsettes dråpevis 250 ml toluen som inneholder

30 g fosgen i løpet av 15 minutter. Efter ytterligere 15 minutter tilsettes dråpevis en løsning av 24 g tørr pyridin i 100 ml kloroform i løpet av 45 minutter, i løpet av denne tiden oppnås en løsning og det utvikles langsomt karbondioksyd. Løsningen omrøres i 90 minutter og konsentreres derefter til halve volumet i vakuum for å fjerne overskudd av fosgen. Det tilsettes kloroform (2 1)

og til den omrørte løsningen tilsettes derefter 45 g tetrametyl-guanidiniumazid i 250 ml kloroform. Efter 2 timer vaskes kloroform-løsningen efter hverandre med vann (2 x 500 ml), mettet natrium-karbonatløsning (2 x 300 ml), 2,5E3 saltsyre og vann (1 x 250 ml). Den organiske fasen tørkes over magnesiurasulfat og konsentreres

i vakuum til et gummiaktig fast stoff, 102 g. Produktet renses ytterligere ved kromatografering på en kolonne av aluminiumoksyd (306 g) ved å anvende kloroform som løsningsmiddel (408 ml) og elueringsmiddel (1,5 1).Eluatet tilsettes under omrøring til 6 1 petroleter, og dette resulterer i utfelling av produktet som et lysebrunt, fast stoff, 79 g.

NMR (CDCl3)s 6 ■ 6,9 (q) 4Hr 5,4 (m) 3H, 4,9 (d) 1H,

4,7 (s) 2H, 3,7 (s) 3H, 3,3 (q) 3H og 1,4 (s) 3H.

IR (KBr-skive) y: 1770 cm"<*1>(fl-laktam-karbonyl) „

På lignende måte gir 250 mg 7-(2',2•,2•-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A<3->cefem, 0,007 mé pyridin og 2,6 mg fosforpentaklorid i 6 ml kloroform det tilsvarende iminoklorid som ved behandling med tetrametylguanidinium-azid (lg) 12 ml kloroform, gir 220 mg av det ønskede tetrazol, som på alle måter er identisk med det som ble oppnådd ovenfor.

Eksempel 3

7~amino-3-metyl-"4-[l-( p- metoksybenzyl) tetrazol- 5- yl]- A - cefem

Til 73 g 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-El-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-Å 3-cefem i 500 ml 95% eddiksyre tilsettes 25 g sinkstøv, og blandingen omrøres. kraftig i 3 timer ved værelsestemperatur. Blandingen filtreres og filtratet tilsettes til et stort volum vann og ekstraheres med kloroform.» Det organiske skikt vaskes medneann og produktet ekstraheres fra den organiske fase med IN saltsyre. Den vandige fasen vaskes med kloroform, gjøres basisk med 2N natriumhy&rokGydløsning til pH 7 og ekstraheres med kloroform. Kloroformskiktet tørkes over magnesiumsulfat og konsentrerea under redusert trykk til et lite volum0 Ved tilsetning av konsentratet til petroleter, faller produktet ut. Det faste stoffet filtreres fra og tørkes, 30 g.

NMR (DMSOdg): 6 « 7(2 q) 8H, 5,5(s) 2H, 5,4 (d) 1H, 5,05 (d) 1H, 3,7 (s) 3H, 3,6 (s) 2H, 2,2 (s) 3H og 1,4 (s) 3H»

Eksempel 4

7- amino- 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

En blanding av 7,0 g 7-amino-3-metyl-4-(l-[p-metoksybenzyl]-tetrazol-5-yl)-A<3->cefem i 50ml trifluoreddiksyre/anisol (4sl)

får lov til å stå ved 50°C i 5 timer. Løsningen helles derefter

ned i et stort volum av omrørt dietyleter og utfelningen som dannes filtreres fra. Det faste stoffet oppløses i vann, som ekstraheres

en rekke ganger med etylacetat, justeres til pH 7,0 med 2N vandig natrlumhydroksyd og ekstraheres igjen. Den vandige løsningen som inneholder produktet frysetørros, og man får 3,2 g av den ønskede forbindelse (som inneholder noe natriumtrifluoracetat).

NMR (DMSOdg)s 6 =» 5,0 (d) 1H, 4,6 (d) 1H, 3,4 (q) 2H,

1,9 (s) 3H og 1,3 (s) 3H.

Eksempel 5

3 7-( benzyloksykarboksamido)- 3- metyl- A - cefem- 4~ karbok3ylsyre

Natriumbikarbonat (500 g) tilsettes i porsjoner i løpet av

3

45 minutter til en omrørt suspensjon av 7-amlno-3-metyl-A -cefem-4-karboksylsyre (560 g) i koldt vann (5,6 liter) og aceton (5,6 liter). Når brusingen er opphørt tilsettes benzylklorformiat (490 g) og løsningen omrøres ved værelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ekstraheres derefter med etylacetat (2x1 liter), og pH av det adskilte vandige skikt justeres til 2 ved tilsetning av 2N saltsyre. Denne blandingen ekstraheres derefter med etylacetat

(2x1 liter) og løsningsmidlet fra det adskilte organiske skikt fjernes i vakuum. Det resulterende faste stoff oppløses i varm metanol (2 liter) og fortynnes med varmt vann (5 liter), og man får 7-(benzyloksykarboksamido)-3-metyl-A 3-cefem-4-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff (750 g), som tørkes i vakuum ved 60°C.

NMR (DMSOdg): 6 = 8,3 (d) 1H, 7,3 (m) 5H, 5,4 (g) 1H,

5,1 (d) 1H, 5 (s) 2H, 3,4 (q) 2H og 2,1 (s) 3H,

Eksempel 6

7-(benzyloksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl3- A 3- cefem

En blanding av 7-(benzyloksykarboksamido)-3-metyl-A<3->cefem-4-karboksylsyre (34,8 g) og 2,4-dinitrofenol (18,4 g)

oppløses 1 tørr dioksan (700 ml). Det tilsettes derefter dicykloheksylkarbodiimid (20,6 g) og løsningen omrøres i 20 minutter ved værelsestearperatur. Derefter filtreres det utfalte dicykloheksylurea fra, og filtratet behandles med p-metoksybenzylamin (13,7 g) som tilsettes 1 løpet av 10 minutter. Efter ytterligere 15 minutter fortynnes reaksjonsblandlngen med tørr eter (1,4 liter).

Utfelningen filtreres fra, vaskes med tørr eter (500 ml), og

tørkes i vakuum ved 50°C, og man får 40 g av produktet som et hvitt,

fast stoff.

NMR (DMSOdg): 6 =8,4(m) 2H, 7 (q) 4H, 5,3 (q) 1H,

5,1 (s) 2H, 5 (d) 1H, 4,3 (d) 2H, 3,7 (s) 3H, 3,3 (s) 2H og 2 (s) 3H.

Eksempel 7

7- amino- 3- metyl- 4-[ N- ( p- metoksybenzyl) karbamoyl 3- A^ r- cafem

7-(benzyloksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoylQ-A 3-cefem (20 g) oppløses i hydrobromsyre/eddiksyre (200 ml) og løsningen omrøres ved værelsesteraperatur inntil gass-utviklingen opphører. Blandingen helles ned i et stort volum (ca. 2 liter) av omrørt eter og den resulterende utfeining oppsamles. Det faste stoffet oppløses i vann og den vandige løsningen vaskes med etylacetat (2 ganger)* Den vandige løsningen justeres til

pH 7,5 med natriumbikarbonat og suspensjonen ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får produktet som et svakt gult, fast stoff (7,7 g).

NMR (DMSOdg)l6 - 8,0 (t) 1H, 7,0 (q) 4H, 4,8 (d) 1H,

4,6 (d) IK, 4,4 (d) 2H, 3,7 (s) 3H, 3,2 (q) 2H, 2,1 (s) 2H og 2,0 (s) 3H<

Eksempel 8

7-(N-tri fenyImety1amino)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybénzyl)karbamoyl]-A3- cefem Til 24 g 7-amino-3-metyl-4~[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A 3-cefem i kloroform (etanolfri, 300 ml) tilsettes trifenylmetyl-klorid (21,0 g) og trietylamin (7,64 g). Blandingen står ved værelsesteraperatur under utelukkelse av lys i 15 timor. Løsningen fortynnes derefter til det flerdoble volum med kloroform og vaskes to ganger med vann. Den organiske løsningen tørkes (MgSO^) og

fordampes til tørrhet, og man får produktet som et skum»

Triturering med lett petroleter gir et svakt gult, fast stoff (40 g).

NMR (CDCl3)s 6«7,2, 9H, (q) 1H, 4,4 (d) 2H, 4,1 (d) 1H, 3,7 (s) 3H, 3,0 3H og 2,0 (s) 3H.

Eksempel 9

7-(N-trifenylmetylamino)-3-metyl-4-[l-(p-metoksybenzyl)-tetrazol-5- yl]- A<3>- cefem

7-(N-trifenylmetylamino)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl]-A 3-cefem (2,8 g) i etanolfri kloroform (7,5 ml) som inneholder pyridin (0,6 g) behandles med fosgen i kloroform (3,7 ml, 1,7M). Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved værelsestearperatur, Overskudd av fosgen fjernes under redusert trykk og ytterligere kloroform tilsettes inntil volumet av løsningen er 10 ral. Det tilsettes tetrametylguanidinhydrogenazid (2,4 g) i kloroform (5 ml) til den ovenfor fremstilte løsningen og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsesteraperatur i 20 minutter. Løsningen vasfees med vann, tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får en oljo. Triturering med lett petroleter gir 2,2 g av produktet.

NMR (CDC13): .6 =» 7,2 19 H, 5,3 (s) 2H, 4,4 (q) 1H, 4,2 (d) lH, 3,6 (3) 3H, 3,0 3H og 1,2 (s) 3H.

Eksempel 10

7- amino- 3- metyl- 4-[ l-( p- metoksybenzyl) tetrazol- 5- yl]- A 3- cefem 7-(N-trifenylmetylamino)-3-metyl-4-[l-(p-metoksyb©nzyl)-tetrazol-5-yl]-A 3-cefem (1,5 g) behandles med maursyre (30 ml) og løsningen får stå ved vsrelsestemperatur i 30 minutter* Løsningen helles ned i vann (100 ml) og den vandige suspensjonen vaskes med etylacetat. Den vandige løsningen justeres til pH 7,5 med 2N vandig natriumhydroksyd og blandingen ekstraheres med kloroform. Den organiske løsningen tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert

trykk, og man får et skum. Triturering med lett petroleter gir 400 mg av produktet som et fast stoff.

NMR (CDCl3)i 6 » 7,0 (q) 4H, 5,4 (s) 2H, 4,9 (d) 1H, 4,6 (d) 1H, 3,7 (s) 3H, 3,3 (q) 2H, 2,0 (s) 2H og 1,4 (s) 3H.

Eksempel 11 7-[ D~( a- amino- g- fenyl) acetamido]~ 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A3- cefem

A. 7~[D-a-t-butoksykarboksainido-o-fenyl)acetamido]-3-*metyl-4-( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

D-(a-t-butoksykarboksamldo-H-fenyl)eddiksyre (0,251 g) i tetrahydrofuran (2 ml) behandles med trietylamin (0,101 g) og

etylklorformiat (0,108 g) ved -10°C. Efter 15 minutter ved denne temperatur tilsettes under omrøring i en porsjon natriumsaltet av 7-amino-3-mety1-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem (0,400 g) i vann (3 ml). Blandingen fortynnes med tetrahydrofuran (2 ml) og får lov til å varmes opp til værelsestemperatur. Efter 1 time justeres løsningen til pH 2 med 2N saltsyre og suspensjonen ekstraheres med etylacetat. Etylacetatløsningen vaskes med vann, tørkes (MgS04), konsentreres under redusert trykk og helles ned i et stort volum av lett petroleter, og man får et hvitt, fast stoff. Forbindelsen rekrystalliseres fra kloroform (316 ml).

NMR (DMSOdg): 6 » 7,6 (d) 1H, 7,2 5H, 6,0 (d) 1H, 5,6 (q) 1H, 5,2 (d) 1H, 4,9 (d) 1H, 3,3 (q) 2H, »,0 (s) 3H.bg 1,2 (s) 9H.

B. 7-[D-(a-ajnino-q-fenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5ryl)-A

cefem- trifluoracetat 7-[D-(a-t-butoksykarboksamido-o-fenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-i-yl)-A<3->cefem (26 mg) oppløses i trifluoreddiksyre

(0,5 ml) og får lov til å stå ved væreIsestemperatur i 20 minutter..

Til løsningen tilsettes eter og utfelningen oppsamles (24 mg).

NMR (DMSOd6-D20) t 6 * 7,4(s) 5B, 5,6(d) 1H, 5,1(d) lH, 5,0(s) 1H, 3,4, 2H og 2,0(s) 3H.

Eksempel 12 7-[D-o-amino-a-(p-hydroksyfenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5- yl)- A3- cefem

Fremgangsmåten i eksempel 11 Ac?og B gjentas ved å gå ut fra defc nødvendige D-[o-t-butoksykarboksamido-a-(p-hydroksyfenyl)]-eddiksyre i stedet for D-(a-t-butoksykarboksamido-o-fenyl)eddiksyre, og man får produktet.

IR (CH2C<1>2)<:><Y>najt8« 1780cm"<1>(p-laktam-karbonyl)» 1660 cm"1

(-C0NH-).

Eksempel 13 7-( D- a- hydroksvfenylacetamldo)- 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A3- cefem A. 7-(D-o-formyloksyfenylacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A -

cefem

D-O-formylmandelsyre (1,8 g) i eter (15 ml) behandles med oksalylklorid (2,5 ml) og en dråpe dimetylformamid. Efter at den kraftige reaksjonen har stilnet av (30 min.) fjernes eteren under redusert trøkk og resten i THF (10 ml) tilsettes til en omrørt løsning av 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem (1 g) i en blanding av vann/THF (lii, 20 ml) som inneholder et overskudd av natriumbikarbonat. Efter omrøring i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur justeres blandingen til pH 2 med 2N saltsyre og blandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen vaskes med vann, tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får det ønskede produkt som et fast stoff (350 mg).

NMR (DMSOdg)» 6 - 8,2 (s) 1H, 7,2(s) 5H, 6,0(s) 1H, 5,5(q)

1H, 5,1(d) 1H, 3,5(s) 2H og 2,0, 3H.

B. 7-( D- g- hydroksyfenylacetamido)- 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

7-(D-a-formyloksyfenylacetamldo)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A3-cefem (0,34 g) oppløses i et overskudd av vandig natriumbikarbonat og får lov til å stå ved 30°C i 3 timer. Løsningen justeres til pH 2 med 2N saltsyre og suspensjonen ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får produktet som et fast stoff (0,26 g).

NMR (DMSOdg): 6 » 9,0, 1H, 7,3(s) 5H, 5,6(q) 1H, 5,2(d) 1H, 5,l(s) 1H, 3,6(8) 2H og 2,0(s) 3H.

Eksempel 14

'3

7-( 2- cyanoacetamido)- 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A - cefem

Til en omrørt suspensjon av 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem-tosylatsalt (576 mg) i metylenklorid (20 ml) under nitrogen, ble tilsatt trietylamin (450 mg). Efter omrøring i 20 minutter ved værelsestemperatur behandles denne løsningen med N-hydroksy-succinimidester av cyanoeddiksyre (470 mg), alt i en porsjon. Efter omrøring natten over under nitrogen, helles reaksjonsblandingen ned 1 vann (30 ml) og pH av den vandige fasen justeres til 8,0. Metylenkloridskiktet adskilles. Den vandige fasen surgjøres til

pH 2 og ekstraheres derefter med etylacetat. Etylacetatskiktet vaskes med vann, tørkes (natriumsulfat) og løsningsmidlet fjernes

under vakuum* Triturering av resten med tørr eter, gir produktet som et svakt gulfarget, fast stoff (55 mg)•

NMR (DMSOdg)i 6 » 5,7 (q) 1H, 5,2 (d) 1H, 3,8 (s) 2H,

3,6 (s) 2H og 2,0 (d) 6H.

Eksempel 15 7-(2-karboksyfenylacetamido)-3-raetyl-4-(tetrazol-5<-yl)-A3-cefem-natriumsalt

Fenylmalonsyre (0,79 g) oppløses i destillert vann (25 ml) og pB av løsningen justeres til 6,0 ved å tilsettes 2N natrium-hydroksydløsning. En løsning av 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3>-cefem (0,65 g) i 10 ml destillert vann (pH justeres til 6 ved tilsetning av 2N natriumhydrokaydløsning) tilsettes derefter, og reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C. bet tilsettes l<->etyl-3-(3-dimetylaminoprop-l-yl)karbodiimid (1,6 g) og løsningen omrøres i 3,5 timer, og 1 løpet avddenne tiden holdes pH i området 6,1-6,3 ved dråpevis tilsetning av fortynnet saltsyre. Derefter heves pH til 7,3 ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning, og reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten kastes. Den vandige fasen surgjøres derefter til pH 3 ved å anvende

0,4M fosforsyre, og ekstraheres igjen med etylacetat (to 50 ml porsjoner). Det sistnevnte ekstrakt tørkes, og konsentreres til et volum på ca. 25 ml. Til denne løsningen tilsettes derefter en løsning av natrium-2-etylheksanoat (1 g) i 20 ml etylacetat. Utfeiningen som dannes filtreres, og man får 0,75 g av dinatrium-saltet av 7-(2-karboksy-2-fenylacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem. Det infrarøde spektrum av produktet (KBr-skive) viser absorpsjoner ved 1760 cm"""<*>(3-laktam-karbonyl), 1660 cm 1 (amid X bånd) og 1600 cm""<1>(karboksylat-karbonyl).

NMR (D20)i 6 - 7,4 (m) 5H, 5,7 (d) 1H, 5,2 (d) 1H, 3,4(ra) 2H og l,9(s) 3H.

Eksempel 16

Ved å anvende 2-tienylmalonsyre i stedet for fenylmalonsyre ved fremgangsmåten 1 eksempel 15 får man 7-ta-(2-tienyl)-a-karboksyacetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-<3->cefem.

NMR (DMSOdg)t 6 - 2,1 (s) 3H, 3,3( ) 2H, 5(s) 1H, 5,6 (m) 1H, 6,8-7,5(m) 3H.

IR (KBr-ski<ve>)<Tm>aks1770cm""<1>(3-laktam-karbonyl),

1670 cm<**1>(-C0NH-).

Eksempel 17

7- f enylacetamldo- 3- metyl~ 4- ( tetrazol- 5- yl) - »A3- cef em

Fenaoetylklorid (2,3 g) i aceton (5 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning av 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol-S-yl)-A<3->cefem-natriumsalt (1,31 g) i vandig aceton (20 ml) i 20 minutter ved værelsestemperatur. Det tilsettes samtidig natriumhydroksyd (2N) for å holde pH ved 8 ± 0,5. Efter tilsetningen omrøres løsningen i ytterligere 15 minutter. Aceton fjernes under redusert trykk og pH av den vandige løsningen justeres til 2 med 2N saltsyre. Suspensjonen ekstraheres med etylacetat, den organiske løsningen tørkes (MgSOj) og fordampes under redusert trykk, og man får en olje som størkner efter triturering med eter (440 mg).

NMR (DMSOdg)i6 - 9,0(d) 1H, 7,2(s) 5H, 5,6(q) 1H, 5,2(d) lH, 3,5(a) 4H og 2,0(s) 3H.

Eksempel 18

7- fenoksyacetamido- 3- metyl- 4-( tetrazol- 5- yl)- A3- cefem

Fenokayacetylklorid (2,56 g) 1 aceton (5 ml) tilsettes

dråpevis til en omrørt løsning av 7-amino-3-raetyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem-natriumsalt (1,31 g) i vandig aceton (30 ml) i løpet av 20 minutter ved værelsestemperatur. Det tilsettes samtidig natriumhydroksyd (2N) for å holde pH ved 8 * 0,5. Løsningen omrøres derefter 1 ytterligere 15 minutter. Acetonet fjernes under redusert trykk og pH av den vandige løsningen justeres til 2 med saltsyre (2N). Suspensjonen ekstraheres med etylacetat og den organiske løsningen tørkes (MgS04)• Fordampning og triturering av resten gir produktet som et fast stoff (370 mg).

NMR (DMSOdg)t 6 - 9,0<d) lH, 7,0(m) 5H, 5,6(q) 1H, 5,2(d) lH, 4,6(s) 2H, 3,8(s) 2H og 2,0(s) 2H.

Eksempel 19

Ved å anvende fremgangsmåten i eksempftene 17 og 18 og ved å gå ut fra de nødvendige reagenser, får man de følgende A 3-forbindelsen

7-bromacetamido-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3->cefem,

NMR (DMSOdg)t 6 - 2,15(s) 3K, 3,7(m) 2H, 4,1 (s) 2H, 5,4(d) lH og 5,2 (m) lH,

7-(o-azido-o-fenylacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem,

NMR (DMSOdg)s 6°9,2(s) 1H, 7,35(s) 5H, 5,6 (s) lH, 5,15(q) 2H, 3,58(s) 2H og 1,98(a) 3H.

7-Co-(tetrazol-5-yl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3->cefem,

NMR (DMSOdg)j 6 - 2,0(s) 3H, 3,6(s) 2H, 5,05-5,15(d) IR, 5,15(3) 2H, 5,5-5,8(q) 1H og 9,5(a) lH,

7-(a-fenyltioacetamldo)-3-raetyl~4-(tetrazol-5-yl)-A<3->ce£em,

NMR (DMSOdg)i 6 - 9,18(d) LR, 7,23(ra) 5H, 5,63(q) LH, 5,35(d) 1H, 3,77(8) 2B, 3,6(m) 2B og 2,03(s) 3R,

7-[o- (2,6-dimetoksyfenyl)karboksamido]~3-raetyl-4-(tetrazol-5-yl)-

3

A -cefem,

NMR (DMSOdg) t 6 - 2,0(s) 3H, 3,6(a) 2H, 3,7 (s) 6H, 5,05-5,15(d) LH, 5,5-5,8(q) lB, 6,5-6,7(d) 2B og 7,0-7,3(ra) IB,

7-(2-tienyigLyoksyLamido)-3-met<y>L-4-(tetrazoL-5-yL)-A<3>-cefem,

NMR (DMSOdg)i 6 - 2,0(s) 3H, 3,6(s) 2H, 5,l-5,15(d) lH, 5,4-5,7(q) 1H, 7,05-7,15(m) IB og 7,8-8,1 (m) 2H, og 7-Co-(2-tienyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem,

NMR (DMSOdg)t 6 « 2,0(s) 3H, 3,6(s) 2B, 3,8 (a) 2B, 5,1-5,15(d) lH, 5,5-5,8(q) lH, 6,95-7,0(d) 2H og 7,1-7,2 (m) 1H.

Eksempel 20

7-[a-hydroksy-c-(2-tienyl)acetamido]-3-mety1-4-(tetrazol-5-yl)-A<3->cefem

7-(2-tlenylglyoksylamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A - cefem (1,50 g) i vann (30 ml) overføres til natriurasaltat med 2N natriumhydroksyd. Denne løsningen avkjøles i is og tilsettes vannfritt natriumacetat (1,53 g). Det tilsettes i små porsjoner natrlumborhydrid (276 mg) 1 løpet av 45 minutter. pH holdes ved 8 ved tilsetning av vekselsvis iseddik og natrlumborhydrid. Efter tilsetningene holdes pB ved 8 i 45 minutter med isbadet fjernet. Løsningen skiktes med etylacetat og pB justeres til 2 med 40% fosforsyre. Det organiske skiktet adskilles, vaskes med vann, tørkes (Na2S04), filtreres og konsentreres i vakuum inntil det faste stoffet krystalliserer. Produktet filtreres, vaskes med tørr eter og tørkes under vakuum, 360 mg.

NMR (DMSOdg)t 6 7,2 (ra) lH, 7,0, 2H, 5,4(m) 1H, 5,0(s) 2H, 3,5, 2H og 2,0(s) 3H.

Eksempel 21 7-[2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-tio-acetamido)]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3- cefem

Trietylamin (0,2 ml) tilsettes til en kald, 0°C suspensjon

av 1-(2-bromacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5°yl)-A 3-cefem (0,5 g)

1 metylenklorid (15 ral). Til den resulterende svakt gule løsningen tilsettes en suspensjon av 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-tiol (0,19 g) og løsningen omrøres ved 0°C. Efter 2 timer oppsamles det utfelte produkt v@d filtrering (0,3 g).

NMR (DMSOdg)a 6 - 9,3(d) lH, 5,6(m) lH, 5,2(d) lH, 4,15(s) 2H, 3,6(s) 2H, 2,7(s) 3H og 2,05(s) 3H.

Eksempel 22

Fremgangsmåten 1 eksempel 21 gjentas, ved å gå ut fra 7-(2-broraacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem og l-m@tyl-5-merkaptotetrazol (Lieber, et al., Can. J. Chem. 37 101 (1959)), og man får

7-Ca-(l-metyltetrasol-5-yltlo)acetamido]-3-metyl-4-(tetrasol-5-yl)-zP-cefem.

NMR (DMSOdg)s 6 » 9,28(d) lH, 5,6(q) lH, 5,24(d) IB, 4,13(s) 2H, 3,95(s) 3H, 3,59(m) 2H og 2,01(©) 3H.

Eksempel 23

Fremgangsmåten 1 eksempel 21 gjentas ved å anvende 4-merkapto-pyridin og 7-(2-bromacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem, får man 7-[2-<4-pyridyltio)acetamido]-3-metyl-4-(tetrasol-5-yl)-A 3-cefem.

NMR (DMSOdg)86 « 9,32(d) 1H, 8,41(m) 2H, 7,33(m) 2H, 5,7-5,6(q) 1H, 5,25(d) lH, 3,95(d) 2B, 3,6 (m) 2H og 2,03(c) 3H.

Eksempel 24

7-(2 *,2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybensyl) karbamoyl]- A 3- cefem

A. 7-(2•,2',2 1-trikloretoksykarboksamido)-3-acetoksymetyl-A 3-cefem-4- karboksylsyre

Det tilsettes natriumbikarbonat (300 g) porsjonsvis til en omrørt suspensjon av 7-amino-cefaiosporaneyr©(408 g) i vandig aceton (2.1, 5 11 tert 2,5 liter). 2 ,*, 2', 2'-trikloretylklorf ormiat (350 g) tilsettes derefter dråpevis 1 løpet av 45 minutter og blandingen omrøres i ytterligere 5 timer ved værelsestemperatur.

Acetonet fjernes i vakuum og den vandige løsningen fortynnes derefter til 10 li tes r med destillert vann. pH av løsningen justeres til 2 med 50% saltsyre, og blandingen ekstraheres med etylacetat (5 at 1,5 liter). De kombinerte organiske skikt valakes med vann (2x2 liter), tørkes (MgSO^) og løsningen konsentreres til et volum på 1,5 liter.

Konsentratet tilsettes langsomt til petroleter (k.p. 60-80°C, 15 liter) og det utfalte faste materiale vaskes med petroleter (k.p, 30-40°C, 2x2 liter). Utfeiningen tørkes i vakuum ved 45°C, og man får 7-(2•,2<1>,2•^trikloretoksykarbonyl)-amino-3-acetoksymetyl-A 3-cefem-4-karboksylsyre som @t hvitt fast stoff (490 g).

NMR (DMSOdg)t. 6 - I0(d) lH, 5,5(q) lH, 5,1(d) lH, 4,8(q) 2H, 4,8(3) 2H, 3,5(s) 2H og 2,0(s) 3H.

B. 7- (2' ,2 • ,2 '-trikloretoksykarboksamido) -3-acetoksy-4-EN- (p-metoksybanzyl) - karbamoyl ]-A 3-cofora '

Ved å gå ut fra syren i eksempel 24A og følge fremgangsmåten

i eksempel IB, får man det ønskede produkt i et moderat utbytte.

NMR (CDC13) : 6"2, 0{ a) 3H, 3,4(s) 2H, 3,8(s) 3H, 4,45(d) 2H, 4,75(S) 2H, 4,9(m) 3H, 5,5(q) 1H, 6,2(b) 1H og 7,l(q) 4B2.

Eksempel 25

7-(2',2•,2•-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-m©tyl-l,3,4-tiadiazol-5- yltiometyl)- 4°[ N-( p- metoksybenzyl) karbamoyl3- A - cefem A. 7-(2<1>,2<9>,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tia-diazol- 5- yltlQmetyl)- A 3- cefem- 4- karboksylsyre

Ved å gå frem som angitt i eksempel 24A, men ved å anvende cefemderivatet 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadlazol~5-yltiometyl)-A - cefem-4-karboksylsyre (U.S.-patent 3.641.021) får man dot Ønskede produkt.

NMR (CDCl3)s 6 • 5,4(m) 2H, 5,l(d) lH, 4,85(s) 2H, 4,4(q) 2H, 3,7 (s) 2H og 2,7 (s) 3H.

B. 7-(2',2<8>,2•-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tladiazol- 5- yltiometyl)- 4-[ N-( p- metoksybenzyl) karbamoyl]- A 3- cefem Ved å anvende produktet fra eksempel 25A og anvende fremgangsmåten angitt i eksempel 24B og IB kan man syntetisere detønskede mellomprodukt.

NMR (CDC13):6 «= 7,0(q) 2H, 6,l(m) 1H, 5,4(q) lH, 4,9(d) lH, 4,7(s) 2H, 4,4 (m) 4H, 3,75(s) 3H og 3,6(s) 2H.

Eksempel 26

7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-aoetoksymetyl-4-£l-(p-metoksybenzyl) tetrazol- 5- yl 3-A -cefem

Fos forpantaklorid (1,68 g, 8 mmol) tilsettes til en omrørt løsning av 7-(2* ,2* ,2'-trikloretoksykarlK>ksamido)-3^acatoksymetyl-4-[N-(p-metoksybenzyl9karbamoyl]-A 3-cefem (2,26 g, 4 mmol) og

pyridin (0,64 g, 8 mmol) i tørr etanolfri kloroform (30 ml)

ved 0-5 CV Efter 30 minutter indikerer kjernemagnetisk resonansspektrum at amidet er fullstendig omsatt (de to protondubléttene ved 6 4,45 er forsvunnet). Det tilsettes dråpevis en løsning av tetrametylguanldinlumazid (6,3 g, 40 mmol) i tørr etanolfri kloroform (20 ml) i løpet av 10 minutter til den avkjølte løsningen. Efter ytterligere 10 minutter fjernes Isbadet og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, vandig natriumbikarbonatløsning (3 x), 6N saltsyre (3 x), vann og tørkes over raagnesiumsulfat. Fordampningen av løsningsmidlet gir urenset produkt som et lysebrunt fast stoff (1,5 g)• Kolonnekromatografi på silikagel som til å begynne med anvender heksan som eluaringsmiddel og gradvis til-setter økend© mengder av oter, og til slutt eluere med 100% oter, gir det rensede produkt (ved tynnskiktskromatografi)•

NMR (DMSOdg) 6 » 1,8(8) 3H, 3,6(q) 2H, 3,9(s) 3H, 4,2(q) 2H, 4,8(s) 2H, 5,1(d) 1H, 5,6(m) 3H, 6,3(d) lHog 7,4(q) 4H.

Eksempel 27 7-(2',2•,2<1->trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadlazol-5- yltiometyl)- 4-[ l-( p- metoksybenzyl) tetrazol- 5- yl3- A •3- cefem

Når man går ut fra cefemforbindelsen i eksempel 25B og

følger fremgangsmåten i eksempel 26, får man det ønskede produkt.

NMR (CDCl3)s 6°7,0(q) 4H, 5,5(s) 2H, 5,4(m) 2H, 4,7(s) 2H, 4,l(m) 2H, 5,75(a) 3Hog5,65(m) 2H.

Eksempel 28

7- amino- 3- aoetokaymety1- 4-[ 1-( p- metoksybenzyl) tetrazol- 5- yl)- A3- befem

Aktivert sinkstøv (300 mg) tilsettes til en omrørt løsning av 7-(2',2',2 *-trikloretoksykarboksamido-3-acetoksymotyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)t©trazol-5-yl]-A -cefem (300 mg, 0,5 mmol) i 90% eddiksyre (3 ml) og suspensjonen omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres og fordampes tiltørrhet. Det resulterende gule skum oppløses i kloroform og løsningen ekstraheres to ganger med fortynnet saltsyre. De vandige ekstraktene blandes med kloroform, og fortynnet natriumhydroksyd tilsettes til den omrørt©blanding til pH 7,0. Blandingen filtreres for å fjerne utfelte uorganiske salter, skiktene adskilles og den vandige løsningen ekstraheres to ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gir

produktet som et svakt gulfarvet fast stoff (110 mg), som renses

ved tynnskiktskromatografi,

NMR (CDC13): 6 • l,9(s) lH, 2,0(s) 3H, 3/45(q) 2H, 3,8(s) 3H, 4,3(q) 2H, 3,8(s) 3H,4,3(q) 2H, 4,65(d) 1H, 4,95(d) lH, S,5(s) 2H og 7, l(q) 4H*

iPå lignendé måte får man ved å gå ut fra 7-(2',2',2<*->trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadlazol-5-yltiometyl)-4- [1-(p-metoksybenzyl) tetrazol-5-yl]-A -cefem og følge fremgangsmåten i eksempel 28 ovenfor, 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5- yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetraz' ol-5-yl]-A 3-cefem.

NMR (CDCl3)i 6 « 7,0(q) 4H, 5,55(s) 2H, 4,9(d) lH, 4,6(m) lH, 3,8(s) 3H, 3,65(m) 2H og 2,7(s) 3H.

Eksempel 29

7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-tetrazol-5-yl)-' A3- cefem

7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)totrazol-5-yl3-A 3-cefem (125 mg) oppløses i aceton (2 ml) og tilsatt p-toluensulfonsyre (60 mg) i aceton (1 ml).

Saltet faller ut som en brun olje efter tilsetning av eter til blandingen. Løsningsmidlet dekanteres dgrresten vaskes (3 x) med

eter (30 ml). Den resterende oljen oppløses i trifluoreddlksyre/- anisol (4:1 v/v, 2 ml) og oppvarmes på et vannbad, i en lukket kolbe (25 ml) i 3 timer ved 38°C.

Derefter helles reaksjonsblcndingén ned i tørr eter, de organiske løsningsmidler dekanteres fra den dannede utfeining og

de resterende faste stoffer vaskes med ytterligere porsjoner av eter (3 x 30 ml). Det urensede, ikke beskyttede materiale tas opp i aceton/vann (pH 2,5), ekstraheres med etylacetat, pH av den

vandige fasen justeres til 7,6 med vandig natriumhydroksyd (2N) og ekstraheres igjen med etylacetat. Konsentrering av den vandige fasen i vakuum til tørrhet, gir et fast stoff. Denne forbindelse karakteriseres ved acylering av natriumsaltet ovenfor med 2',2',2'-trikloretoksykarbonylklorid ved å anvende fremgangsmåten i

eksempel IA, og man får 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem

NMR (CDCl3)i 6 « 4,7(d) lH, 4,2(m) 1H, 5,l(s) 2H, 5,35(s) 3H, 6,0(m) 2H og 7,2(s) 3H.

Eksempel 30

Det tilsettes gradvis natriumbikarbonat (42 g, 0,5 mol)

til en kraftig omrørt suspensjon av 7-amino-3-acetoksymetyl-A3--eefem-4-karboksylsyre (50 g, 0,18 mol) i aceton/vann (250/500 ml).

En løsning av benzylklorformiat (36 g, 0,21 mol) i aceton (70 ml) tilsettes dråpevis til en omrørt løsning i løpet av 45 minutter. Efter omrøring i 6 timer fjernes aceton ved hjelp av rotasjons-fordamper og den vandige resten vaskes med etylacetat for å fjerne forurensninger. Den vandige løsningen overskiktes med etylacetat og surgjøras til pH 4,0. De kombinerte etylacetatløsninger fra ekstraksjonene av den vandige løsningen vaskes med vann og tørkes over magneslumsulfat. Fordampning av etylacetat gir produktet 7-benzyloksykarboksamido-3-acetoksymetyl-A 3-céfem-4-karboksylsyre, som et nesten hvitt, fast stoff (56 g), som renses ved tynnskiktskromatograf i.

NMR (DMSOdg): 6 2,0(s) 3H, 3,5(s) 2H, 4,8-5,2(m) 5H og

7,3(s) 5H.

På lignende måte fremstilles 7-benzylokBykarboksamido-3-(l-m©tylt©trazol-5-yltiometyl)-A 3-cefem-4-karboksylsyre,

NMR (DMSOdg)s 6 « 7,5(s) 5B, 6,6(d) lH, 6,2(s) 3B, 4,4(b)

2H, 4,04(s) 3H og 3,8(fl) 2R.

Eksempel 31 7-benzyloksykarboksamido-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybensyl)-ftarbamoyl.- A 3- cefem

En løsning av 2,4-dinitrofenol (22 g, 0,1 mol) i metylenklorid (100 ml) tilsettes til en løsning av 7-benzyloksykarboks-araido-3-acetoksymetyl-• A -3-cefem-4-karboksylsyre (41 g, 0,lmol) i tørr dioksan (400 ml). Til den omrørte løsningen tilsettes en løsning av dicykloheksylkarbodiimid (21 g, 0,1 mol) i dioksan (100 ml). Efter 1,5 tim®fjernes utfeiningen av dicykloheksylurea ved filtrering. Til filtratet tilsettes en løsning av p-metoksybenzyl-arain (13,7 g, 0,1 mol) i dioksan (ICO ml). Efter omrøring i 6 timer filtreres det utfelte, faste materiale, vaskes med etar og etylacetat og tørkes, og man får produktet som et hvitt, fast stoff (30 g), som renses ved tynnskiktskromatografi.

NMR (DMSOdg): 6 - 2,0(s) 3H, 3,4(s) 2H, 3,7 (s) 3H, 4,3(d) 2H, 4,9(d) 2H, 5,0(m) 4H, 5,4(q) lH og 7,0(m) 9H*

På lignende måte fremstilles 7-benzyloksykarboksamido-3-(l-m©ty1-tetrazol-5-yltiomet<y>l)-4-[N-(p-metoks<y>benz<y>l)karbamo<y>l]-A3-cofem.

NMR (CDC13); 6 » 7,4 (s) 5H, 7,1 (q) 4H, 7,7 (ia) 2H, 5,25 (s) 2H, 5,45 (d) lH, 4,5(m) 4H, 4,0(s) 3H, 5,9(s) 3H og 5,79(3) 2H.

Eksempel 32

Fosforpentaklorid (4,2 g, 20 mmol) tilsettes til en suspensjon av 7-benzyloksykarboksamido-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl3-A 3-cefem (5,3 g, 10 mmol) i tørr etanolfri kloroform (100 ml) som inneholder pyridin (1,7 g, 20 mmol). Efter 30 minutter indikerer det kjernemagnetiske resonansspektrum at reaksjonen er avsluttet.

Løsningen avkjøles i et isbad og en løsning av tetrametyl-guanidiniumazid (16,0 g, 100 mmol) i tørr etanolfri kloroform tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 10 minutter fjernes isbadet og omrøringen fortsetter i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Løsningen vaskes med vann, natrium-bikarbonatløsning (3 x), 6N saltsyre (3 x), vann og tørkes over magnesiumsulfat. Fordampningen av løsningsmidlet gir det urensede produkt som et brunt, fast stoff (3,7 g), som renses ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd. Eluerlng med diklormetansheksan (1:1) og derefter med eter:diklormetansheksan (2:lsl) fjerner forurensninger. Eluering med eter gir produktet, 7-benzyloksy-karboksamido-3-acetoksymetyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrasol-5-yl3-A - cefem, som et hvitt, fast materiale, som renses ved tynnsiktskromatografi.

NMR (DMSOdg): 6 « l,9(s) 3H, 3,65(s) 2H, 3,8(s) 3H, 4,3(s) 2H, 5,15(s) 2H, 5,35(d) lH, 5,6(m) 3H, 7,2(m) 9H og 8,6(d) 1H.

På lignende måte fremstilles 7-benzyloksykarboksamido-3-(l-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl3-3

A -cefem.

NMR (DMSOdg) i 6 » 7,3(s) 5H, 7,05(q) 4H, 6,5(s) 3H, 6,2(d) 1H, 5,05(s) 2H, 3,S5(s) 3H, 3,7(s) 3H, 3,5-4 (m) 2H og 3,3(s) 2H„

Eksempel 33

7- amino- 3- acetoksymetyl- 4-( tetrazol- S- yl)- A 3- cefem

7-benzyloksykarboksamido-3-acetoksymetyl-4-[1-(p-m©toksy-benzyl)tetrazol-5-yl3-A 3-cefem (100 mg) oppløses i trifluoreddiksyre/anisol (4il v/v),(0,5 ml) og til denne rødlig-brune løsningen tilsettes trifluormetansulfonsyre fra en Pasteur-pipette (25 dråper)• Man får øyeblikkelig brusning og løsningen blir kirsebærrød.

Efter 3 minutter ved værelsestemperatur stoppes reaksjonsblandingen ved tilsetning av eter (som er tørket ned natrium). Det faller ut en brun gummi, overliggende væske dekanteres og resten vaskes igjen med eter.

Den viskøse gummien oppløses igjen i et minst mulig volum

av metylenklorid som inneholder 1% trietylamin og løsningen kromatograferes på siiisiumdioksyd (2 mm, 20 x 20 Kieselgel 6 F2S4) ved å anvende acetonitril/vann (6il v/v) som elueringsmiddel.

Båndet ved r.f. 0,4 ble fjernet og ekstrahert med 1% trietylamin/metylenklorid (3 x 150 ml). De organiske ekstraktene ble fordampet til tørrhet i vakuum, og man får et hvitt, fast stoff, en blanding av 7-amino-3-acetoksymetyl-4-(tetrasol-5-yl)-A<3->cefem og trietylaminhydrogenklorid.

NMR (CDC13)s 6 o 5,25(d) 1H, 4,9 (ra) 2H og 2,05(s) 3H.

Eksempel 34

7- amino- 3-( 1- metyltetrazol- 5- yltiometyl)- 4-( tetrazol- 5- yl)- A3~ cefem

Ved å gå ut fra 7-benzyloksykarboksamido-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol»5-yl)-A 3=cefem slik som i eksempel 33, får man det urensede produkt.

Zwitterionet isoleres ved krystallisasjon av den urensede reaksjonsblandingen, efter utfeining med tørr eter, fra et minst mulig volum av kaliumhydrogenfosfat pH 7 buffer. Efter opp-løsningen av den urensede reaksjonsblandingen faller zwitterionet ut som et kremgult, fast stoff og renses ved tynnskiktskromatografi.

NMR (DMSOdg): 6 » 5,l(d) 1H, 4,8(d) 1H, 4,3(q) 2H, 3„9(s) 3H og 3,7 (s) 2H.

Eksempel 35

7-(2•,2 *,20-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-A2~cef©m-4- karboksylsyre

7- (2 *,211,2 • -trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-A3-cefem-4-karboksylsyre (66,6 g) og N-hydroksysuccinimid (21,6 g) i dioksan (200 ml) ved værelsestemperatur behandles med dicykloheksylkarbodiimid (35,6 g) og blandingen omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Blandingen filtreres og filtratet fordampes under redusert trykk, og man får sn olje som oppløses i pyridin (400 ml) ved 7°C og som derefter behandles med vandig natriumhydroksyd (7,5 g i 100 ml) under kraftig omrøring. Blandingen får lov til å varmes opp til 25°C og omrøringen fortsetter i ytterligere 1,75 timer. Pyridinet fordampes under redusert trykk

og resten helles ned på is. pH justeres til 2 med 6N saltsyre og

. utf einingen ekstraheres til etylacetat.' Den organiske, løsningen vaskes med IN saltsyre, vann og fordampes under redusert trykk. Resten oppløses i vandig natriumkarbonatløsning og den resulterende løsningen vaskes med etylacetat. Den vandige løsningen behandles . med trekull, filtreres og pH av filtratet justeres til 2 med

6N saltsyre. Utfeiningen ekstraheres med etylacetat og den organiske løsningen behandles med trekull, filtreres og tørkes (MgSO^). Løsningen fordampes derefter under redusert trykk, og man

får produktet som et skum, som størkner ved triturering med petroleter (48,0 g) og som er rent nok efter kromatografi.

NMR (CDC13): 6 - 7,5(d) lH, 6,0(q) lH, 5,2(m) 2H, 4,7(s) 2H, 4,6 (s) 1H og 1,9(8) 3K.

Eksempel 36 7- (2', 2', 2'rtrikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl) karbamoyl3- A - cefem

7-(2 *,2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-A 2-cefem-4-karboksylsyre (46,0 g) og N-hydroksysuccinimid (14,3 g) i dioksan (750 ml behandles efter 1 time med dicykloheksylkarbodiimid (24,3 g) ved værelsestemperatur under omrøring. Til den omrørte løsningen tilsettes p-metoksybenzylamin (32,8 g) i dioksan (200 ral) og blandingen omrøres i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur.

Blandingen filtreres og løsningen omrøres i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Blandingen filtreres og løsningen konsentreres til 300 ml under redusert trykk. Konsentratet helles ned på en mettet, vandig NågCOj-løsning (2 liter) og utfeiningen oppsamles. Utfeiningen vaskes méd vann, IN HC1 og

til slutt med vann. Det faste stoffet tørkes under redusert trykk ved 100°C 1 16 timer, og man får 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl3-A 2 -cefem (58,6 g). En prøve rekrystallisert fra aceton (sm.p. 219-220°C). NMR (DMSOdg): 6 » 7,0(q) 4H, 6,0(q) lH, 5,2(m) 2H, 4,7(s) 2H, 4,6(s) 1H, 4,2(d) 2H, 3,7(s) 3H og 1,7(s) 3H.

Eksempel 37 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[lr(p-metoksybenzyl)- tetrazol- 5- yl3- A 2- cefem ' , i

7-(2',2',2•-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl3-A 2-pefem (44,2 g) og pyridin (14,06 g)

i kloroform (300 ml, etanolfri) ved 40°C behandles med fosfor-

pentaklorid (27,5 g) og blandingen omrøres ved 40°C i 3 timer. Løsningen avkjøles til værelsestemperatur og tilsettes tetrametyl-guanidiniumazid (87,9 g), og løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Løsningen vaskes derefter med vann, vandig natriumbikarbonat, IN saltsyre, vann og tørkes (MgSO^). Den organiske løsningen fordampes under redusert trykk, og man får en gummi som oppløses i etylacetat (200 ml) og som føres gjennom en kolonne av aluminiumoksyd. Fraksjonen som inneholder produktet oppsamles Og løsningen fordampes til tørrhet under redusert trykk, og man får produktet som et svakt oransjefarvet fast stoff (42,4 g).

NMR (CDC13): 6 = 7,0(q) 4H, 6,1(d) lH, 6,0(s) lH, 5,6(q) 2H, 5,4(s) 1H, 5,2(q) 1H, 4,8(d) 1H, 4,7(s) 2H, 3,7(s) 3H og l,5(s) 3H.

Eksempel 38

7-(2<«>,2<»>,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(tetrasol-5-yl)-A2- e9Zem

7-(2',2•,2 *-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4- 11-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A<2->cefem (40,7 g) i trifluoreddiksyre

(280 ml) som inneholder anisol (70 ml) får lov til å stå ved 50°C

i 6 timer. Løsningen helles ned på vann (1 liter) og suspensjonen ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen ekstraheres med mettet, vandig natriumbikarbonat og den vandige løsningen justeres til pH 2 med IN saltsyre, og utfeiningen ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får 7-(2<*>,2',2<1->trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 2-cefem som et svakt brunfarvet, fast stoff (23,2 g). En prøve som rekrystalliseres fra kloroform (etanolfri) sm.p. 165-167°C.

NMR (DMSOdg): 6 = 6,4(q* lH, 5,8(s) 1H, 5,2(m) 2H, 4,8(s) 2H og 1,8(s) 3H.

Eksempel 39 7-(2 *,2 *,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(metoksymetyl-

2

tetrazol- 5- yl)- A - cefem

Til en suspensjon av 7-(2',2',2•-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<2->cefem (8,27 g) i metylenklorid (50 ml) tilsettes trietylamin (2,22 g) og klormetyl-metyleter (1,76 g) og

løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen vaskes derefter med vann, vandig natriumbikarbonat og tørkes (MgSOj. Fordampningen under redusert trykk gir 7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-raetyl-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 2-

cefem (7,3 g) som et kremfarvet, fast stoff.

NMR-(CDClj) s 6°6,4(d) lH, 6,0(q) lH, 5,8(s) 2H, 4,7{s) 2H, 3,4(m) 3H og 1,7(s) 3H.

Eksempel 40

7- (211,2 • ,2 "-trikloretoksykarboksamido)-3- (1-metyltetrasol-5=yl-tiometyl)- 4- ( metoksymetyltetrazol- 5~ yl)- A - cefem

7-(2<*>,2",2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(metoksy-metyltetraaol-5-yl)-A 2-cefem (8,0 g) i karbontetraklorid (160 ml) og kloroform (16 ml) ble deokeygenert. Det ble tilsatt N-bromsuccinimid (3,20 g) og benzoylperoksyd (200 mg) og den omrørte blandingen ved 10-15°C ble belyst (250 watt, wolframlampe) i 2 timer. I løpet av denne tiden ble tilsatt ytterligere kloroform for å bibeholde en klar overliggende væske, og en ytterligere mengde av benzoylperoksyd (200 mg) ble tilsatt 30 minutter efter at man begynte med belysningen.

Succinimidet ble filtrert fra og filtratet ble behandles med trietylaminsaltet av 5-merkapto-l-metyltetrazol (3,40 g) i 2,5 timer ved 45 oC. Den organiske løsningen ble derefter vasket med vann, vandig natriumbikarbonat, vann og til slutt tørket (MgS0A). Den organiske løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat, lett petroleter, 1:1), og man får produktet (3,0 g).

NMR (CDC13): 6 « 6,6(s) lH, 6,2(d) lH, 6,0(s) 1H, 5,9(s) 2H, 5,4(m) 2H, 4,8(s) 2H, 4,2(q) 2H, 4,0(s) 3H og 3,5(s) 3H.

Eksempel 41

7-(2 *,2 *,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5- yltiometyl) - 4- metoksymetyltetrazol- 5- yl)- A 2- cefem

7-(2',2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(metoksymetyltetrazol-5-yltiometyl)-A 2-cefem (4,0 g) i karbontetraklorid (60 ml) og kloroform (8 ml) ble behandlet med N-bromsuccinimid og benzoylperoksyd som i eksempel 40. Produktet ble behandlet på lignende måte med trietylaminsaltet av 5-merkapto-2-metyltiadiazol (2 g) g og man får, efter kolonnekromatograf! (silisiumdioksyd, etylacetat/lett petroleter 1:1), 7-(2',2•,2 *-trikloretoksykarboksamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A<2->cefem (1,1 g).

NMR (CDC13): 6 ■ 6,6 (a) 1H, 6,3(d) lH, 6,1(s) 1H, 5,9 (s) 2H, 5,3-5,7 (m) 2H, 4,8(s) 2H, 4,l(q) 2H, 3,5(s) 3H og 2,7 (s) 3H.

Eksempel 42

7-(2',2',2•-trikloretoksykarboksamido)-3-(l-aretyltetrazol~5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol~5-yl)-A<2->cefem (2,0 g) i en '

blanding av eddiksyre-vann (7:3, 20 ml) ved 0°C ble behandlet med aktivert sinkstøv (2,0 g) under omrøring. Efter 1 time ble blandingen filtrert og filtratet fortynnet med vann (100 ml).

pH av blandingen ble justert til 2 med IN saltsyre og ble derefter vasket to ganger med etylacetat. pH av den klare, vandige løsningen ble justert til 6 med natriumbikarbonat og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den organiske løsningen ble vasket mod pH 7 buffer, tørket (MgSO^) og til slutt fordampet under redusert trykk, og man får 7~amino~3-(1-metyltetraaol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 2-cefem (0,9 g) som et skum, som renses ved kromatografi.

NMR (CDC13): 6 6,6(s) 1H, 5,95(s) lH, 5,85(s) 2H, 5,25(d) lH,

4,70(d) 1H, 4,l(q) 2H, 3,95(s) 3H og 3,5(s) 3H.

På lignende måte fremstilles 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-2 tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A -cefem.

NMR (CDCl3)s 6 » 6,8(s) lH, €>,4(s) 1H, 6,0(s) 2H, 5,4(d) lH, 4,8(d) 1H, 4,2(q) 2H, 3,7(s) 3H og 3,2(s) 2H.

Eksempel 43 7-(tetrazol-1-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4- ( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

A. 7-(tetrazol-1-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl-tlometyl) - 4- ( metoksymetyltetrazol- 5- yl)- A<2>- cefem

7-aroino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 2-cefem (430 mg) og tetrasol-l-yl-eddiksyra (133 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) og acetonitril (10 ml) behandles med dlcykloheksylkarbodilmid (215 mg) og blandingen får lov til å stå ved værelsestemperatur i 1 time. Blandingen filtreres og fordampes under redusert trykk, og man får 7-(tetrazol-1-ylacetamido) -3- (2-aietyl-l, 3,4-tiadiaool-5-yltiometyl) -4- (metoksy-matyltetrasol-5-yl)~A 2-cefem (520 mg), som et kremfarvet, fast stoff, som renses ved tynnskiktskromatograf!.

NMR (CDC13): 6 « 9,1(s) 1H, 6,6(s) lH, 6,0(s) lH, 5,9(s) 2H, 5,4(s) 2H, 5,4(s) lH, 5,2(d) lH, 4,0(q) 2H, 3,4(s) 3H og 2,6(s) 3H.

B. 7-(tetrazol-l-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio-3 ^ metyl)- 4-( metoksymetyltetrazol- 5- yl) rA ^ cefem- l- oksyd 7-(tetrazol-l-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A -rcefém (500 mg) i kloroform (20 ml) behandles med m-klorperbenzoesyre (219 mg) ved 0°G under omrøring. Efter 1 time ved 0°C tilsettes pyridin

(40 mg) og blandingen får lov til å oppvarmes til værelsestemperatur » Efter ytterligere 1 time konsentreres blandingen under redusert trykk og dietyleter tilsettes til konsentratet. Det kremfarvede, faste stoffet som felles ut oppsamles, tørkes under redusert trykk og produktet (410 mg) oppnås som etickrem-farvet, fast stoff, som renses ved kromatografi.

NMR (DMSOdg/aceton dg) t 6°8,9(s) lH, 6,0(s) 2H, 6,0, lH, 5,6(s) 2H, 5,2(d) lH, 4,5(q) 2H, 4,0(s) 2H, 3,5(s) 3H og 2,7(s) 3H.

C. 7-(tetrazol-1-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio-metyl)- 4-( metokaymetyltetrazol- 5~ yl)- A 3- cefem

7-(tetrazol-l-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiasol?-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 3-cefem-l-oksyd (400 mg) i dimetylformamid (10 ml) behandles med vannfri stannoklorid (400 mg) og acetylklbrid (200 mg) ved 0°C under omrøring. Blandingen omrøres i 1 time og helles derefter ned i et overskudd av vann. Den vandige blandingen ekstraheres emrcekke ganger med kloroform og den organiske løsningen vaskes en rekke ganger med vann.

Kloroformløsningen tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trykk, og man får forbindelsen som et skum (250 mg), som renses ved tynnskiktskromatograf1.

NMR (CDC13)36 « 9,0(s) lH, 8,7(d) lH, 6,0(s) 2H, 6,0, 1H, 5,4(s) 2H, 5,2(d) 1H, 4,4(q) 2H, 3,7(s) 2H, 3,4(s) 3H og 2,7(s) 2H.

D. 7-(tetrazol-l-ylacetaraido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio-metyl)- 4-( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

7-(tetrazol-l-ylacetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A -cefem (70 mg) i trifluoreddiksyre (2 ml) og anisol (0,5 ml) får lov til å stå ved 20°C i 6 timer. Efter dette fjernes trifluoreddiksyren under redusert trykk og man får en olje. Denne resten fortynnes med etylacetat og den resulterende organiske løsningen ekstraheres med

mettet, vandig natrlumbikarbonatløsning. Den vandige løsningen surgjøres til pH 2 med 2N saltsyre og løsningen ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen tørkes (MgSO^) og fordampes under redusert trøkk, og man får en olje som krystalliseres ved tilsetning av dietyleter, og man får produktet som farveløse

nåler (35 mg), som renses ved kromatografi•

NMR (trif luoreddiksyre-d) t 6 «= 9,5 (o) 1H, 5,8 (d) lH, 5,5 (s) 2H, 5,2(d) 1H, 4,5(s) 2H, 3,6(s) 2H og 2,8(s) 3H.

Eksempel 44

7-D™ (a-hydroksy-a-f enylacetamido) -3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl) - 4-( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem

A. 7-D-(e-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(l-metyltetraaol-5-yl-tiometyl)- 4-( roetoksymetyltetrazol- 5- yl)- A 2- cefem

Ved å anvende egnede reagenser og anvende fremgangsmåten i eksempel 43A, fremstilles detønskede mellomprodukt»

NMR (CDCl3)t 6 «= 8,2 (s) 1H, 7,3(s) 5E, 6,4(s) lH, 6,2(s) lH, 5,9 (s) 1H, 5,7(s) 2H, 5,5(q) 1H, 5,2(d) lH, 4,0(q) 2H, 3,9(s) 3H og 3,4(s) 3H.

B. 7-D- (ci-formyloksy-a-fenylacetamido) -3- (l-rmetyltetrazol-5-yl-tiometyl)- 4-( metoksymetyltetra20l- 5- yl)- A 3- cefem- l^- oksyd

Ved å anvende mellomproduktet ovenfor fra eksempel 44A og følge fremgangsmåten i eksempel 43B, isoleres den ønskede forbindelse og anvendes i den følgende reaksjon ufcéa ytterligere rensing.

C. 7-D-(ct-formyloksy-os-fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yl-tiometyl)- 4-( metoksymetyltetrazol- 5- yl)-A 3- cefem

Det anvendes fremgangsmåten i eksempel 4 3C pg man gåt ut fra den egnede forbindelse fra eksempel 44B, og man får det ønskede produkt.

NMR (CDCl3)s 6 = 8,3(s) 1H, 7,4(o) 5H, 6,3(s) 1H, 6,0(s) 2H, 6,0, 1H, 5,2(d) 1H, 4,5(q) 2H, 4,0(s) 3H, 3,8(s) 2H og 3,5(s) 3H.

D. 7-D-(ci-formyloksy-ot-fenylacetamido)-3-(l-metyltetrazol-5-yl-

3

tiometyl) - 4° ( tetrazol- 5- yl) - A - cefem

Trifluoreddiksyre-anisol-bohandlingen i eksempel 43D gjentas ved å gå ut fra produktet i eksempel 44C, og man får det ønskede produkt. _

NMR (aceton-d6/D20)t 6 » 8,3(s) 1H, 7,5(m) 5H, 6,2(s) lH, 5,9(d) lH, 5,3(d) 1H, 4,4(s) 2H og 4,0 (HOD).

(aceton-dg/D20/trifluoreddiksyre-d)s 6 = 4,4(s) 2H, 4,0(s) 3H og 3,9 (s) 2H.

E. 7-D-(a-hydroksy-o-fenylacetamido)-3-(l-metyltetrazol-5-yltlo-3 metyl) - 4- ( tetrazol- 5- yl) - A - cefem

7-D-(a-formyloksy-a-fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem (100 mg) 1 vandig natrium-bikarbonatløsning (5 ml) får lov til å stå ved værelsestemperatur i 3 timero pH av reaksjonsblandingen justeres til 2 med 2N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske løsningen

tørkes (MgSO^) og fordampes ander redusert trykk, og man får det ønskede produkt som et kremfarvet, fast materiale (35 rag)„ som efter rensning ved hjelp av tynnskiktskromatografi er hovedsakelig rent..

Eksempel 45

7-D-(a-amino-æ-fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4- ( tetrazol- 5- yl)- A 3- cefem- trifluoracetat

A. 7-[D-o-(t-butoksykarbonylamino)-fenylacetamido]-3-(1-mety1-tetrazol- 5- yltiometyl)- 4-( metoksymetyltetrazol- 5- yl)- A 2- cefem 7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yltioraetyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A<2>-cefem (100 mg) og N-t-butoksykarbonylfenylglycin (63,4 mg) i etylacetat-acetonitril (1:1, 2 ml) behandles med dicykloheksylkarbodiimid (52 mg) ved 15°C. Efter 1 time filtreres blandingen og filtratet fortynnes med etylacetat (10 ml) og den resulterende løsningen vaskes med IN saltsyre, vandig natriumbikarbonat og til slutt med vann. Tørking (MgSO^) og fordampning under redusert trykk gir produktet (152 rag) som et svakt gulfarvet, fast stoff.

NMR (CDC13): 6 « 7,25(s) 5H, 6,5(s) lH, 6,0(s) lH, 5,3(s) 2H, 5,6(m) 2H, 5,3(m) 2H, 4,l(g) 2H, 3,9(s) 3H, 3,5(s) 3H og l,4(s) 9H.

B. 7-[D-a™ (t-butoksykarbonylamino) f enylacetamido j ~ 3- (1-raetyl-

3 tetrazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A -cefem-1- oksyd .

7-[D-ci- (t-butoksykarbonylamino) £enylacetamido]~3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 2-cefem (140 mg, 0,22 mmol) i kloroform (2 ml) behandles med m-klorperbenzoesyre (51 mg, 85%) ved 0°C under omrøring. Løsningen holdes ved 0°c i 1 time og derefter tilsettes pyridin (20 mg) og løsningen oppvarmes til værelsestemperatur og holdes ved den temperatur i ytterligere 2 timer.

Reaksjonsblandingen fortynnes med kloroform og vaskes méd IN saltsyre, vandig natriumbikarbonat og tørkes (MgSO^). Fordampning under redusert trykk gir det ønskede produkt som et kremfarvet, fast stoff (120 mg).

Dette materiale anvendes direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensning.

C. 7 " i D-a- (t-butoksykarbonylamino) f enylacetamido 3*-3- (1-metyltetrazol- 5- yl- tiomatyl)-4-( metoksymetyltetrazol- S- yl)- A 3- cefem 7-[D-a-(t-butoksykarboksylaarino)f©nylacatamido3-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A 3-cefem-1-oksyd (120 mg) ble suspendert i dimetylformamid (0,3 ml) og acetonitril (0,75 ml) og blandingen behandles med acetylklorid (60 mg) og vannfri stannoklorid (33 mg) under omrøring ved 0°C

i 1 time. Blandingen får derefter lov til å oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres ytterligere 1 time. Blandingen konsentreres under redusert trykk og fortynnes derefter med etylacetat. Den organiske løsningen vaskes med vann og vandig natriumbikarbonat og tørkes til slutt (MgSO^). Fordampning under redusert trykk gir en olje som ble renset ved preparativ tynnsiktskromatografi (silioiumdioksyd, etylacetat-lett petroleter, 3:2), og man får det ønskede produkt som et svakt gulfarvet skum (60 mg).

NMR (CDC13): 6 «= 7,4 (s) 5H, 7,2 (d) lH, 5,8 (m) 4H, 5,3 (d) lH, 5,2(d) 1H, 4,5(q) 2H, 4,0(s) 3E, 3,8 (s) 2H, 3,6(s) 3H og 1,5 (s) 9H.

D. 7-D-(a-amino-a-fenylacetamido)-3-(1-metyltetrazol-5~yltiom©tyl-4- ( tetrazol- 5- yl)- A<3>~ceferg-trifluoracetat

7-tD-(a-t-butoksykarbonylamino-o-fenyl)acetamido]-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(metoksymetyltetrazol-5-yl)-A<3>-cefem (55 mg) i trifluoreddiksyre (2 ml) og anisoi (0,5 ml) får lov til å stå ved 20°C i 6 timer. Trifluoreddiksyren fordampes under redusert trykk og resten behandles med eter. Det resulterende faste stoffet oppsamles og vaskes med porsjoner av tørr eter.

Det faste stoffet tørkes under høyvakuum, og man får det Ønskede produkt som trifluoreddiksyresalt.

NMR (D20/DMS0d6/trifluoreddiksyr©-d): 6 - 7,4(s) 5H, 5,8(d) lH, 5,2(d) 1H, 5,l(s) lH, 4,2(s) 2K, 4,0(3) 3H og 3,6(s) 2H.

Eksempel 46

De følgende ingredienser blandes sammen i de angitte vekt-mengder.

Efter at man har oppnådd god blanding fremstilles

tabletter av blandingen og hver tablett er av en slik størrelse at den inneholder 100 mg av cefemforbindelsen.

Det fremstilles også tabletter som inneholder henholdsvis 50 og 250 mg av den virksomme bestanddel, ved å velge passende mengder av cefemforbindelsen og eksipientblandingen i hvert tilfelle .

Eksempel 47

De følgende ingredienser blandes sammen 1 de angitte vekt-mengder.

Den godt blandede farmasøytiske blanding fylles i bløte gelatinkapsler, slik at hver kapsftft inneholder 100 mg av virksom bestanddel.

Det fremstilles også kapsler som inneholder henholdsvis

50 og 250 mg av virksom bestanddel ved å variere mengden av cefemforbindelsen og eksipientblandingen.

Eksempel 48

Natriumsaltet av 7-(2-tienylacetamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem blandes godt og males med natriumcitrat (4 vekt%). Den malte, tørre blandingen steriliseres og pakkes i sterile,

små medisinglass, som lukkes igjen med serumkapsler under sterile betingelser* Når dette preparatet skal anvendes injiseres tilstrekkelig sterilt vann ned i de små medisinglassene for å opp-løse innholdet, og man får en løsning som inneholder 25 mg/ml av virksom bestanddel. For parénteral anvendelse trekkes løsningen ut av de små medisinglassene ved å anvende en sprøyte.

På lignende måte ved å variere mengden av tilsatt vann får man henholdsvis løsninger som inneholder 10, 50, 100 og 200 mg/ml av virksom bestanddel. Eksempel 49 7-[D-(a-amino-a-fenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3->cefem- kaliumsalt

Til en omrørt løsning av 1,94 g 7-[D-(a-amino-a-fenyl)-acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem i 100 ml metanol, avkjølt til -30°C, tilsettes dråpevis tilstrekkelig 1,0N løsning av kallumhydroksyd i metanol slik at det tilsettes 1 ekvivalent av base. Blandingen får lov til å oppvarmes til 0°C og tilsettes derefter dråpevis under omrøring til 700 ml eter. Det faste stoffet som utfelles fjernes ved filtrering og tørkes under høy-vakuum. Dette gir kaliumsaltet av sluttproduktet i godt utbytte.

Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at det anvendte kallumhydroksyd erstattes av en ekvimolar mengde av natriumhydroksyd, er produktet natriumsaltet av 7-[D-(a-amino-a-fenyl)acetamido]-3-mety1-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem.

Eksempel 50

7-[D-a-amino-a-(p-hydroksyfenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5- yl)- A<3>- cefem- kalslumsalt

Til en omrørt løsning av 3,87 g 7-[D-a-amino-a-(p-hydroksy-fenyl)acetamido]-3-mety1-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem i 40 ml dimetylformamid tilsettes en uklar løsning av 370 mg kalsium-hydroksyd i løpet av 5 minutter. Blandingen oppvarmes ved 35-40°C i 1 time og tilsettes derefter ytterligere 30 ml dimetylformamid. Oppvarmingen ved 35-40°C fortsetter i ytterligere 30 minutter, og deh avkjølte løsningen tilsettes dråpevis til 700 ml eter. Det faller ut en olje. Løsningsmidlet dekanteres fra og til resten tilsettes 100 ml etanol, efterfulgt av 400 ml eter. Oljen størkner langsomt og oppnås derefter ved filtrering og tørkes under høyvakuum. Dette gir kalsiumsaltet av sluttproduktet.

Eksempel 51 7-[D-(a-amino-a-fenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A<3->cefem- hydrogenkloridsalt

En suspensjon av 50 mg 7-[D-(a-amino-a-fenyl)acetamido]-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A 3-cefem i 2 ml deionisert vann omrøres i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. pH justeres til 2,45 ved å anvende fortynnet saltsyre og den oppnådde løsningen lyofiliseres umiddelbart. Dette gir hydrogenklorldsaltet av forbindelsen som et hvitt, fast stoff.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefemderivat med formel

og salter derav; hvor T er en tetrazolylforløper

eller en tetrazolyl gruppe som har formelen

hvor R er valgt fra gruppen som består av (1) hydrogen (2) en nitrogenbeskyttende gruppe som er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller

hvor Rg, R^ og R,, hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy og fenyl og (3) en acylgruppe med formelen

A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio og brom, og

1*2 er en tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppe eller forløper derav og er valgt fra gruppen som består av

hvor Rg er valgt fra gruppen som består av alkyl som Inneholder fra 1 til 3 karbonatomer og fenyl og R- er valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer og benzyloksy og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl og benzyloksy og

hvor Rg og R^Q hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl og X er valgt fra gruppen som består av oksygen og svovel; R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl og ftalidyl, og Rll er val9 t fra gruppen som består av R1 og R2 , Ar er valgt fra gruppen som består av cyano, brom, fenyl, mono- eller disubstituert fenyl hvor hver substituent er hydroksy, fluor, klor, brom, amino, metoksy eller metyl, fenoksy, fenyltio, pyridyltio, tienyl, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, 1-tetrazolyl, alkyl som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer, alkenyl som inneholder fra 2 til 12 karbonatomer, cykloalkyl som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl som inneholder fra 5 til 8 karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2-klor-6- fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-alkoksy-l-naftyl som har fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksy, sydnonyl, furyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, triazolyl,imidazolyl, pyrazolyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituert triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl hvor hver substituert gruppe er substituert med inntil to grupper som er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksymety1, amino, N,N-dialkylamino hvor alkylgruppene inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, aminometyl, aminoetyl, alkoksy som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyltio som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, Q er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, azido, amino og karboksy, n er et helt tall på 0 eller 1, A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, l-metyltetrazol-5-yltio og 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, under forutsetning av at når Ar er valgt fra gruppen som består av pyridyltio, fenoksy, fenyltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, brom og cyano og n er lik 1, er Q valgt fra gruppen som består av hydrogen og karboksy, under forutsetning av at R er

og A er forskjellig fra brom og når A er brom, er T en tetrazolylgruppe som ved reaksjonssekvensen for fremstillingen derav omfatter minst ent av de følgende trinn:(1) acylering av en forbindelse med formelen ovenfor, hvor, R er hydrogen og T er en tetrazolylgruppe, med ét organisk acyleringsmiddel og man får R lik

(2) overfører amidgruppen T som er

til en tetrazolylgruppe som T. (3) alkylerer en forbindelse hvor R er hydrogen eller amino-beskyttende gruppe, T er tetrazolyl og R^ eller R^ er hydrogen, med en halogenidforbindelse, for fremstilling av R1 som er forskjellig fra hydrogen? eller

(4) bromerer én forbindelse hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe, T er tetrazolyl med R1 eller R^ -CH2-0-CH3, og A er hydrogen for fremstilling av en forbindelse hvor A er brom og, om ønsket, fjerner metoksymetylgruppen.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen

hvor R er acylgruppen

T er tetrazolylgruppen med formelen

hvor R1 er hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl eller ftalidyl, er R^ eller en tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppe, A er hydrogen, acetoksy, 1-metyl-5-tetrazolyltio eller 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio, karakterisert ved at man acylerer en forbindelse med formel

med et organisk sysreacylerende middel.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at man efter acylering av aminogruppen fjerner en eventuelt tetrazolylcefem-nitrogenbeskyttende gruppe.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at R^ eller er hydrogen.

5. Fremgangsmåte som angitt i'krav 2, karakterisert ved at R^ eller R1 er alkanoyloksymetyl, 1-(alkanoyloksy)etyl, metoksymetyl eller ftalidyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at R^ er

hvor R6 er hydrogen, alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer eller fenyl, E <_> er hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer eller benzyloksy, og Rg er hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyloksy, Rg og R^0 hver er hydrogen eller metyl, og X er oksygen eller svovel.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,. karakterisert ved ,at A er hydrogen..

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at A er acetoksy.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det organiske syreacylerende middel har formelen

hvor Y^ er hydroksy, klor, brom, en blandet anhydridgruppe eller en aktivert estergruppe og Ar, Q og n er som angitt i krav 1.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert véd at man fremstiller en forbindelse med formel

hvor. R er den aminobeskyttende gruppen som angitt i krav 1, R er en tetrazolylgruppe med formelen

hvor R2 er den tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppen, A' er hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyltio eller 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio som omfatter trinnet for over-føringen av amidgruppen av en forbindelse méd formel

hvor R2 er en potensiell tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppe, til tetrazolylgruppen T.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at den tetrazolylcefem-nitrogen-beskyttende gruppen fjernes efter dannelsen av tetrazolylringen..

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, c karakterisert ved at den aminobeskyttende gruppen fjernes efter dannelsen av tetrazolylringen.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor R er hydrogen eller den aminobeskyttende gruppen. A" er hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyltio eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazolyl-5-tio, T er en tetrazolylgruppe med formelen

hvor R11 ' eller R^^ ' er alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl eller ftalidyl, karakterisert ved at man alkylerer den tilsvarende tetrazolylforbindelse hvor R,, 1 eller R^ ' er hydrogen, med R^<*> halogenid.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at en oventuell aminobeskyttende gruppe fjernes efter alkylerlngen.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at R^ ' eller R^' er metoksymetyl.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel

hvor R er hydrogen eller den aminobeskyttende gruppen, T" er en tetrazolylgruppe med formelen karakterisert ved at man bromerer en forbindelse med formelen

og, bm ønsket, derefter fjerner metoksymetylgruppen.

17. Cefemderivat med formel

og salter derav; hvor T er en tetrazolylforløper

eller en tetrazolylgruppe som enten er

hvor R er valgt fra gruppen som består av (1) hydrogen (2) en nitrogenbeskyttende gruppe som er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller hvor R^r og Rg hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy og fenyl og (3) en acylgruppe med formelen

A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio og brom, og R2 er en tetrazolylcefam-nitrogen-beskyttende gruppe eller forløper derav og er valgt fra gruppen som består av

hvor Rg er valgt fra gruppen som består av alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer og fenyl og R- er valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer og benzyloksy og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl og benzyloksy og

hvor Rg og R1Q er valgt fra gruppen som består, av hydrogen og metyl og X er valgt fra gruppen som består av oksygen og svovel. er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl og ftalidyl, og R^^ er valgt fra gruppen som består av R^ og R2 i Ar er valgt fra gruppen som består av cyano, brom, fenyl, mono- eller disubstituert fenyl hvor hver substituent er hydroksy, fluor, klor, brom, amino, metoksy eller metyl, fenoksy, fenyltio, pyridyltio, tienyl, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, 1-tetrazolyl, alkyl som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer, alkenyl som inneholder fra 2 til 12 karbonatomer, cykloalkyl som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer, cykloalkenyl som inneholder fra 5 til 8 karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2,5-diklorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-aftkoksy-l-naftyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen, sydnonyl, furyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituert triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl idet hver substituert gruppe er substituert med inntil to grupper som er valgt fra gruppen som består av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksymetyl, amino, N,N-dialkylamino hvor alkylgruppene inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, aminometyl, aminoetyl, alkoksy som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, alkyltio som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino som inne holder fra 1 til 4 karbonatomer, Q er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, azido, amino og karboksy, n er et helt tall lik 0 eller 1, A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, 1-metyltetrazol-5-yltio og 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, under forutsetning av at når Ar er valgt fra gruppen som består av pyridyltio, fenoksy, fenyltio, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, brom og cyano og n er lik 1 er Q valgt fra gruppen som består av hydrogen og karboksyl under forutsetning av at R er er T lik

og A forskjellig fra brom, og når A er brom, er T en tetrazolylgruppe.

18. Forbindelse som angitt i krav 17, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av

hvor R.er valgt fra gruppen som består av 2,2,2-trikloretoksykarbonyl , 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, hydrogen og

hvor R3, R4 og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy og fenyl; A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, 1-metyl-5-tetrazolyltio og 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio, og R2 er valgt fra gruppen som består av

hvor Rg er valgt fra gruppen som består av alkyl som Inneholder fra 1 til 3 karbonatomer og fenyl og R„ er valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer og benzyloksy og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl og benzyloksy og

hvor Rg og R^Q hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl og X er valgt fra gruppen som består av oksygen og svovel.

19. Forbindelse som angitt i krav 18, karakterisert ved at A er valgt fra gruppen som består av hydrogen og acetoksy.

20. Forbindelse som angitt i krav 19, karakterisert ved at R2 er p-metoksybenzyl og A er hydrogen.

21. Eorbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2, ,2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A <3-> cefem.

22. Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(benzyloksy-karboksamido)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A 3-cefem.

23. Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(N-trifenyl-metylamino)-3-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl3-A 3 -cefem.

24. Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at A er acetoksy og R2 er p-metoksybenzyl.

25. Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2 <*> ,2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-acetoksymetyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)-karbamoyl]-A <3-> cefem.

26. Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(benzyloksy-karboksamido)-3-acetoksy-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A 3-cefem.

27. Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(N-trifenyl-metylamino)-3-acetoksy-metyl-4-[N-(p-metoksybenzyl)karbamoyl]-A 3-cefem.

28. Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',2',2'-triklorétoksykarboksaiaido) -3-metyl-4- [N- (p-metoksybenzyl) - karbamoyl]-A <2-> cefem.

29. Forbindelse som angitt i krav 17, v karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av

og salter derav hvor R er valgt fra gruppen som består av 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, hydrogen og

hvor R^i R^ og R,, er valgt fra gruppen som består av.hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy og fenyl A er valgt fra gruppen som består av hydrogen, acetoksy, 1-metyl-5-tetrazolyltio og 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio, R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl og ftalidyl, og R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl, ftalidyl,

hvor Rg er valgt.fra gruppen som består av alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer og fenyl og R- er valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer og benzyloksy og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, fluor,klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl og benzyloksy og

hvor Rg og R1Q hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl og X er valgt fra gruppen som består av oksygen og svovel.

30. Forbindelse som angitt i krav 29 med formel I, karakterisert ved at A er hydrogen, acetoksy, l-metyl-5-tetrazolyltio og 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-5-tio og Rll er P"metoksyben3y:1- •

31. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',2',2 trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)-tetrazol-5-yl]-A <3-> cefem.

32. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(N-trifenyl- metylamino)-3-metyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-a 3-cefem.

33. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-metyl-4-[1-(p-metylbenzyl)-tetrazol-5-yl]-a 3-cefem.

34. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(benzyloksy-karboksamido) -3-acetoksy-metyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-A <3-> cefem.

35. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',20,2'-trikloretoksykarboksamido)-3-acetoksymetyl-4-[1-(p-metoksybenzyl)-tetrazol-5-yl]-A -cefem.

36. Forbindelse som angitt i krav 30,. karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-acetoksymetyl-4-[l-(p-metoksybenzyl)tetrazol-5-yl]-a 3-cefem.

37. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(benzyloksy-karboksamido) -3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[1 - (p-metoksy-3 benzyl)tetrazol-5-yl]-A -cefem.

38. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',2 <0> ,2°-trikloretoksykarboksamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio-metyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)-tetrazol-5-yl]-A 3-cefem.

39. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1-(p-metoksybenzyl)-tetrazol-5-yl]-A 3-cefem.

40. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at forbindelsen er 7- (2 ',21,2'-trikloretoksykarboksamldo)-3-metyl-4-[1-. (p-metoksybenzyl)-tetrazol-5-yl]-A <2> -cefem.

41. Forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert , ved at forbindelsen er 7-(benzyloksy-karboksamido) -3-(2-raetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[1- (p-metoksybenzyl) tetr.azol-.5-.yl]-A -cefem..

42. Forbindelse som angitt i krav 29, karakterisert , ved at R. og R^ hver er hydrogen.

43. Forbindelse som angitt i krav 42, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-metyl-4-(tetrazol~ 5-yl)-A 3-cefem.

44. Forbindelse som angitt i krav 42,... karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-acetoksymetyl-4-(tetrazol-5-yl)-A -cefem.

45. Forbindelse som angitt i krav 42, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3- (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-(tetrazol-5-yl)-A <3-> cefem.

46. Forbindelse som angitt i krav 42, - karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3- (1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-(tetrazol-5-yl) - A 3-cefem.

47. Forbindelse som angitt i krav 42, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2' ,2' ,2.'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-(tetrazol-5-yl)-A <2-> cefem.

48. Forbindelse som angitt i krav 29, karakterisert ved at R^ og R^ hver er metoksymetyl.

49. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7- (2 ' ,2 • ,2,'-trikloretoksykarboksamido)-3-metyl-4-[1-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2-cefem og 7-(2* ,2' ,2 ,-,trikloretoksykarboksamido)f■■3-metyl-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2-cefem.

50. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-metyl-4-[l-metoksymetyl)-tetrazol-5-yl]-A <2-> cefem.

51. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-metyl-4-[2-(metoksymetyl)-tetrazol-5-yl]-A 2-cefem.

52. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ' ved at forbindelsen er 7-amino-3-acetoksymetyl-4-.[l-(metoksymetyl) tetrazol-5-yl3-A -cefem,

53. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amirio-3- . acetoksymetyl-4-[l-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A <2> -cefem.

54. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-(1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[1-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2-cefem.

55. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-amino-3-1-metyltetrazol-5-yltiometyl)-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A 2 - cefem.

56. Forbindelse som angitt i krav 48, karakter! sert ved at forbindelsen er 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[l-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A <2> -c■efem <.> 57o Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert Ved at forbindelsen er 7-amino-3-(2- metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl)-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A <2-> cefem.

58. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',2',2'-tribrometoksykarboksamido)-3-metyl-4-[1-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-A <2-> cefem.

59. Forbindelse som angitt i krav 48, karakterisert ved at forbindelsen er 7- (2',2 *,2'-tribrometoksykarboksamido)-3-metyl-4-[2-(metoksymetyl)tetrazol-5-yl]-• A 2 -cefem....

60. Forbindelsé som angitt i krav 17, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen som består av hvor R er valgt fra gruppen som består av 2,2,2-trik(borétoksy-karbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, hydrogen og

hvor R^ t R^ og R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, metoksy og fenyl, R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl og ftalidyl, og er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkanoyloksymetyl som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl som inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, metoksymetyl, ftalidyl,

hvor Rb, ér valgt fra gruppen som består av alkyl som inneholder fra 1 til 3 karbonatomer og fenyl og R- er valgt fra gruppen som består av hydroksy, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer og benzyloksy og Rg er valgt fra gruppen som består av hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, jod, metyl, metoksy, alkanoyloksy som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, fenyl og benzyloksy og

hvor Rg og R^Q hver er valgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl og X er valgt fra gruppen som består av oksygen og svovelo 61c Forbindelse som angitt i krav 60, karakterisert ved at R er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. 62o Forbindelse som angitt i krav 60, karakterisert ved at forbindelsen er 7- (2",2',2'-trikloretoksykarboksamido)-3-brommety1-4-[1-(metoksymetyl)-tetrazol-5-yl]-A <2-> cefem.

63. Forbindelse som angitt i krav 60, karakterisert ved at forbindelsen er 7-(2',20,2 trikloretoksykarboksamido)-3-brommetyl-4-[2-(metoksymetyl)-tetrazol-5-yl]-A <2-> cefem.