[go: up one dir, main page]

NO332635B1 - Maleimidderivater, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft og farmasoytiske preparater omfattende derivatene - Google Patents

Maleimidderivater, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft og farmasoytiske preparater omfattende derivatene

Info

Publication number
NO332635B1
NO332635B1 NO20074044A NO20074044A NO332635B1 NO 332635 B1 NO332635 B1 NO 332635B1 NO 20074044 A NO20074044 A NO 20074044A NO 20074044 A NO20074044 A NO 20074044A NO 332635 B1 NO332635 B1 NO 332635B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
dione
pyrrolo
cancer
indol
Prior art date
Application number
NO20074044A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20074044L (no
Inventor
Mark Anthony Ashwell
Jason Hill
Chiang J Li
Magdi M Moussa
Neru Munshi
Original Assignee
Arqule Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36579999&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332635(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arqule Inc filed Critical Arqule Inc
Publication of NO20074044L publication Critical patent/NO20074044L/no
Publication of NO332635B1 publication Critical patent/NO332635B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyrrolokinolinylpyrrol-2,5-dionforbindelser og pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter pyrrolokinolinylpyrrol-2,5-dionforbindelser og pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelser. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for behandling av en celleproliferativ forstyrrelse, slik som en kreftsykdom, ved å administrere til et individ som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en pyrrolokinolinylpyrrol-2,5-dionforbindelse eller pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Description

O ppfinnelsens bakgrunn
Kreft er den andre ledende dødsårsak i USA, bare overgått av hjertesykdom (Cancer Facts and Figures, 2004, American Cancer Society, Inc.). Til tross for nylige fremskritt i kreftdiagnose og -behandling kan kirurgi og strålebehandling være helbredende dersom en kreft finnes tidlig, men nåværende legemiddelbehandlinger for metastasesykdom er for det meste lindrende og gir sjelden en langvarig helbredelse. Selv med nye kjemoterapier som kommer inn på markedet, er det fortsatt behov for nye legemidler som er effektive i monoterapi eller i kombinasjon med eksisterende midler som førstelinjebehandling, og som andre- og tredjelinjebehandling eller ved behandling av resistente tumorer.
Kreftceller er per definisjon heterogene. For eksempel kan, innenfor en eneste vevs- eller celletype, flere mutasjons-"mekanismer" føre til utviklingen av kreft. Som sådan foreligger heterogenitet ofte mellom kreftceller tatt fra tumorer i det samme vev og den samme type som har opprinnelse hos forskjellige individer. Hyppig observerte mutasjons-"mekanismer" forbundet med noen kreftformer kan være forkjellig mellom én vevstype og en annen (f.eks. kan hyppig observerte mutasjons-"mekanismer" som fører til tykktarmskreft, være forskjellig fra hyppig observerte "mekanismer" som fører til leukemier). Det er derfor ofte vanskelig å forutsi hvorvidt en bestemt kreftform vil gi respons på et bestemt kjemoterapeutisk middel (Cancer Medicine, 5. utg., Bast et al., red., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).
Brystkreft er den hyppigst diagnostiserte ikke-hudkreft hos kvinner, og rangerer på andreplass blant kreftdødsfall hos kvinner, etter lungekreft (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). Nåværende behandlingsmuligheter for brystkreft omfatter kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi/hormonterapi med slike midler som tamoksifen, aromataseinhibitorer, HERCEPTIN (trastuzumab), TAXOL (paklitaxel), syklofosfamid, metotreksat, doksorubicin (adriamycin) og 5-fluoruracil. Til tross for forbedringer i kreftdiagnostikk og -terapeutika, har hyppigheten av brystkreft-tilfeller fortsatt å øke siden 1980. 12004 var det forventet ca. 215 000 nye tilfeller av brystkreft hos kvinner og ca. 1450 nye tilfeller av brystkreft hos menn. Id. Det er følgelig behov for nye forbindelser og fremgangsmåter for behandling av brystkreft.
Komponenter i cellulære signaloverføringsreaksjonsspor som regulerer veksten og differensieringen av normale celler, kan ved dysregulering føre til utviklingen av cellulære, proliferative forstyrrelser og kreft. Mutasjoner i cellulære signalproteiner kan få slike proteiner til å bli uttrykt eller aktivert ved upassende nivåer eller ved upassende tidspunkter under cellesyklusen, noe som igjen kan føre til ukontrollert cellevekst eller endringer i celle-cellebindings-egenskaper. For eksempel har dysregulering av reseptortyrosinkinaser ved mutasjon, gen-omordning, genforsterkning og overekspresjon av både reseptor og ligand vært implisert i utviklingen og progresjonen av humane kreftformer.
c-Met-reseptortyrosinkinasen er dem eneste kjente høyaffinitetsreseptor for hepatocyttvekstfaktor (HGF), også kjent som spredningsfaktor. Binding av HGF til det ekstracellulære c-Met-ligandbindende domenet resulterer i reseptormultimerisering og fosforylering av flere tyrosinrester i den intracellulære del av c-Met. Aktivering av c-Met resulterer i bindingen og fosforyleringen av adaptorproteiner, slik som Gab-1, Grb-2, Shc, og c-Cbl, og etterfølgende aktivering av signaloverførere, slik som PI3K, PLC-g, STATs, ERK1 og -2, og FAK. c-Met og HGF uttrykkes i et stort antall vev, og deres ekspresjon er normalt begrenset til hovedsakelig celler av henholdsvis epitel- og mesenkymopprinnelse. c-Met og HGF dysreguleres ved humane kreftformer, og kan bidra til dysregulering av cellevekst, tumor-celledisseminering og tumorinvasjon under sykdomsprogresjon og metastase (se f.eks. Journal of Clinical Investigation, 709:863-867 (2002); og Cancer Cell, s. 5, 6. juli 2004). c-Met og HGF uttrykkes i stor grad i forhold til omgivende vev i et stort antall kreftformer, og deres ekspresjon korrelerer med dårlig pasientprognose (se f.eks. Journal of Cellular Biochemistry, 55:665-677
(2002) ; Int. J. Cancer (Pred. Oncol), 74:301-309 (1997); Clinical Cancer Research, 9:1480-1488
(2003) ; og Cancer Research, 52:589-596 (2002)). Uten intensjon om å være bundet av en bestemt teori, kan c-Met og HGF beskytte tumorer mot celledød indusert av DNA-skadende midler, som sådanne kan de bidra til kjemoresistens og stråleresistens hos tumorer. Uten intensjon om å være begrenset av noen som helst teori, kan inhibitorer av c-Met være anvendbare som terapeutiske midler ved behandlingen av proliferative forstyrrelser, inkludert brystkreft (se f.eks. Cancer and Metastasis Reviews, 22:309-325 (2003)). US 5,721,245 beskriver proteinkinase C-hemmere basert på pyrrol-2,5-dion substituerte i 3-stilling av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,l-ij]-kinolin og i fire stilling av indol-3-yl. Pyrrolidin-2,5-dion som er substituert i 3 og 4 stilling med indolyl har blitt beskrevet i Journal of Medical Chemistry, vol. 35, s. 177-184 (1992.
O ppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb
hvor
RI, R2 og R3 er hydrogen;
R4 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl og - CH2R7;
R7 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl), -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenyl), -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenyl)2, isonikotinsyregruppe, og en aminosyre valgt fra alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin hvor aminosyren kan være substituert på aminogruppen med R5R6 hvor R5 og R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og -(Ci-C6)alkyl;
Q er valgt fra gruppen bestående av fenyl (eventuelt substituert), indolyl og tienyl, hvor fenyl og indolyl eventuelt kan være substituert med F, Cl, Br, I, -(Cl-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, 0-(Cl-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, naftyl eller fenyl eventuelt substituert med 0-(Cl-C6)alkyl, (Cl-C6)alkyl eller benzyloksy;
Xer-(CH2)-;
Y er en binding; og
m er 1.
Ved en utførelsesform er R4 -CH2R7, og R7 er -0-P(=0)(OH)2,
-0-P(=0)(-OH) (-0-(Ci-C6)alkyl), eller -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2.
Ved en foretrukket utførelsesform er pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-forbindelsen valgt fra gruppen bestående av (+)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, (-)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform er forbindelsen
(-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,^
Den foreliggende beskrivelse omtaler også pyrrolokinolinylpyrrol-2,5-dionforbindelser med formel Illa og deres syntese.
hvor:
RI, R2 og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(d-C6)alkyl, substituert -(d-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -
(C3-C9)sykloalkyl, -0-(Ci-C6)alkyl, substituert -0-(Ci-C6)-alkyl, -0-(C3-C9)sykloalkyl og substituert -0-(C3-C9)sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl;
R4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl, -CH2R7;
R5, R6 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -
(d-C6)alkyl;
R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl), -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2, -0-P(=0)(-OH) (-0-(CH2)-fenyl), -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenyl)2, en karboksylsyregruppe, en aminokarboksylsyregruppe og et peptid;
Q er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl, -O-aryl, -S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl, forutsatt at når R4 er hydrogen, (C3-C4)sykloalkyl eller (Ci-C4)alkyl, er Q ikke 3-indolyl eller substituert 3-indolyl;
X er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)-, -(NR8)-, S og O;
R8 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl, -0-(Ci-C6)alkyl, - C(=0)-0-(Ci-C6)alkyl og substituert -C(=0)-0-(Ci-C6)-alkyl;
Y er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)- og en binding;
hvor aryl-, heteroaryl-, -O-aryl-, -S-aryl-, -O-heteroaryl- og -S-heteroarylgruppene kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl, -0-(Ci-C6)alkyl, substituert -0-(Ci-C6)-alkyl, -O-(C3-C9)sykloalkyl, substituert -0-(C3-C9)sykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C6)alkyl, -aryl-0-(Ci-Ce)alkyl, -O-aryl, -0-(Ci-C4)alkylaryl, heteroaryl, heterosyklyl, -0-(Ci-C4)alkylheteroring og -
(S(=0)2)-(Ci-C6)alkyl; og
m er 1 eller 2.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter én eller flere forbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb, og én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Den foreliggende oppfinnelse angir videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for behandling av en celleproliferativ forstyrrelse, hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, til et individ som trenger det, hvor den celleproliferative forstyrrelse behandles.
Ved en utførelsesform er den celleproliferative forstyrrelse kreft.
Ved en foretrukket utførelsesform er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av (+)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,1 -y]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion,
(-)-cis-3-(5,6-dmydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/^kmolm^
(+)-trans-3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -y l)-4- (1 H-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5 -dion og (-)-trans-3-(5,6-dmydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende beskrivelse omtaler også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for modulering av en aktivitet av c-Met, som omfatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor kontakten resulterer i moduleringen av en aktivitet av c-Met.
Ved en utførelsesform er moduleringen inhibering.
Ved en utførelsesform modulerer forbindelsen aktiviteten av c-Met uten signifikant å modulere aktiviteten av proteinkinase C.
Den foreliggende beskrivelse omtaler også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for selektiv inhibering av en aktivitet av c-Met uten å inhibere en aktivitet av proteinkinase C, som omfatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor kontakten resulterer i den selektive inhibering av aktiviteten av c-Met uten å inhibere aktiviteten av proteinkinase C.
Den foreliggende beskrivelse omtaler også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for selektiv indusering av celledød hos forstadier av kreftceller eller kreftceller, som omfatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor kontakten resulterer i den selektivt induserende celledød hos forstadiene av kreftceller eller kreftceller.
Den foreliggende beskrivelse omtaler videre en anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for behandling av kreft som omfatter selektivt å modulere en aktivitet av c-Met, eller også uten signifikant å modulere en aktivitet av proteinkinase C.
Den foreliggende beskrivelse omtaler videre en fremgangsmåte for screening med hensyn på en kandidatforbindelse for å behandle kreft, som omfatter å bringe en celle i kontakt med en kandidatforbindelse, måle aktiviteten av c-Met, måle aktiviteten av proteinkinase C og velge ut en kandidatforbindelse som er i stand til selektivt å inhibere aktiviteten av c-Met uten signifikant å inhibere aktiviteten av proteinkinase C, hvor kandidatforbindelsen som er i stand til selektivt å inhibere aktiviteten av c-Met uten signifikant å inhibere aktiviteten av proteinkinase C, er en kandidatforbindelse for behandling av kreft. Ved en utførelsesform måles proteinkinase C-aktiviteten in vitro.
De tilveiebrakte eksempler illustrerer forskjellige bestanddeler og metoder som kan anvendes ved utøvelse av den foreliggende oppfinnelse.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser de kjemiske formlene til (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2, l-//]kinolin- l-yl)-4-( lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Figur 2 viser en effekt av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 - yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på overlevelse av MDA-MB-231- eller Paca-2-celler in vitro. Figur 3 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på overlevelse av MDA-MB-231-celler in vitro. Figur 4 viser en effekt av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 - yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på proteinkinase C-aktivitet in vitro. Figur 5 viser inhibering av c-Met-fosforylering og ERKl/2-fosforylering ved hjelp av(-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -y]kinolin-1 -yl)-4-(l H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (+)-trans-3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -y]kinolin-1 -yl)-4- (1 H-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5 - dion. Figur 6 viser en effekt av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 - yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, administrert individuelt ved 160 mg/kg, på veksten av xenotransplanterte MDA-MB-231-humanbrystkrefttumorer hos atymiske hunnmus uten pels. Figur 7 viser en effekt av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 - yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, administrert individuelt ved 80 mg/kg, på veksten av xenotransplanterte MDA-MB-231-humanbrystkrefttumorer hos atymiske hunnmus. Figur 8 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion når det gjelder å indusere apoptose i kreftceller. Figur 9 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion når det gjelder å hemme metastatisk kreftcelleinvasjon. Figur 10 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på xenotransplantatmodell for brystkreft. Figur 11 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på xenotransplantatmodell for tykktarmskreft. Figur 12 viser en effekt av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på xenotransplantatmodell for bukspyttkjertelkreft.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
1. Pvrrolokinolinvlpyrrolidin- 2, 5- dioner
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb, og omtaler fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formlene IVa, IVb, Va og Vb
hvor
RI, R2 og R3 er hydrogen;
R4 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl og - CH2R7;
R7 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl), -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenyl), -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenyl)2, isonikotinsyregruppe, og en aminosyre valgt fra alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin hvor aminosyren kan være substituert på aminogruppen med R5R6 hvor R5 og R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og -(Ci-C6)alkyl;
Q er valgt fra gruppen bestående av fenyl (eventuelt substituert), indolyl og tienyl, hvor fenyl og indolyl eventuelt kan være substituert med F, Cl, Br, I, -(Cl-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, 0-(Cl-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, naftyl eller fenyl eventuelt substituert med 0-(Cl-C6)alkyl, (Cl-C6)alkyl eller benzyloksy;
Xer-(CH2)-;
Y er en binding; og
m er 1.
1.1 Definisjoner
Uttrykket "alkyl" henviser til radikaler som inneholder karbon og hydrogen, uten umettethet. Alkylradikaler kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempelvise alkylradikaler omfatter uten begrensning metyl, etyl, propyl, isopropyl, heksyl, t-butyl, sek.-butyl og lignende. Alkylgrupper kan være angitt ved hjelp av et område, således er f.eks. en (Ci-C6)alkylgruppe en alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer i den rettkjedede eller forgrenede alkylryggraden. Substituerte og usubstituerte alkylgrupper kan uavhengig av hverandre være (Ci-C5)alkyl, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Cio)alkyl, (C3-Ci0)alkyl eller (C5-Ci0)alkyl. Med mindre det er uttrykkelig angitt, omfatter uttrykket "alkyl" ikke "sykloalkyl".
En "sykloalkyl"-gruppe henviser til en syklisk alkylgruppe med det angitte antall karbonatomer i "ringdelen", hvor "ringdelen" kan bestå av én eller flere ringstrukturer, enten som kondenserte, spiro- eller broforente ringstrukturer. For eksempel er en C3-C6-sykloalkylgruppe (f.eks. (C3-C6)sykloalkyl) en ringstruktur med mellom 3 og 6 karbonatomer i ringen. Når det ikke er angitt noe område, har sykloalkyl mellom 3 og 9 karbonatomer ((C3-C9)sykloalkyl) i ringdelen. Eksempelvise sykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og adamantyl. Foretrukne sykloalkylgrupper har 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 eller 3-9 karbonatomer i ringstrukturen.
Uttrykket substituert alkyl og substituert sykloalkyl henviser til alkyl- og sykloalkylgrupper, som definert ovenfor, substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, aryl, heteroaryl, -0-(Ci-C6)alkyl og -NR5R6, hvor R5 og R6 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -(Q-C6)alkyl.
Uttrykket "aryl" henviser til en aromatisk, karbosyklisk gruppe som har 1, 2 eller 3 aromatiske ringer. Eksempelvise arylgrupper omfatter uten begrensning fenyl, naftyl og lignende. Arylgrupper omfatter 1,2 eller 3 aromatiske ringstrukturer kondensert med én eller flere ytterligere ikke-aromatiske, karbosykliske eller heterosykliske ringer som har 4-9 medlemmer. Eksempler på kondenserte arylgrupper omfatter benzosyklobutanyl, indanyl, tetrahydro-naftylenyl, 1,2,3,4-tetrahydrofenantrenyl, tetrahydroantracenyl, l,4-dihydro-l,4-metano-naftalenyl, benzodioksolyl.
Uttrykket "heteroaryl" henviser til en heteroaromatisk (heteroaryl-) gruppe som har 1, 2 eller 3 aromatiske ringer som inneholder 1-4 heteroatomer (slik som nitrogen, svovel eller oksygen) i den aromatiske ringen. Heteroarylgrupper omfatter 1,2 eller 3 aromatiske ringstrukturer som inneholder 1-4 heteroatomer, kondensert med én eller flere ytterligere ikke-aromatiske ringer med 4-9 medlemmer. Heteroarylgrupper som inneholder en eneste type heteroatom i den aromatiske ringen, angis ved hjelp av heteroatomtypen som de inneholder, og nitrogenholdig heteroaryl, oksygenholdig heteroaryl og svovelholdig heteroaryl angir således heteroaromatiske grupper som inneholder ett eller flere henholdsvis nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer. Eksempelvise heteroarylgrupper omfatter uten begrensning pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, kinolyl, kinazolinyl, tiazolyl, benzo[b]tiofenyl, furanyl, imidazolyl, indolyl og lignende.
Uttrykket "heterosyklyl" eller "heteroring" henviser til enten mettede eller umettede, stabile ikke-aromatiske ringstrukturer som kan være kondensert, spiro- eller broforent slik at det dannes ytterligere ringer. Hver heteroring består av ett eller flere karbonatomer og 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. "Heterosyklyl" eller "heteroring" omfatter stabile ikke-aromatiske, 3-7-leddede, monosykliske, heterosykliske ringstrukturer og 8-11-leddede, bisykliske, heterosykliske ringstrukturer. Et heterosyklylradikal kan være bundet til hvilket som helst endosyklisk karbon- eller nitrogenatom når dette resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Foretrukne heteroringer omfatter 3-7-leddede, monosykliske heteroringer (mer foretrukket 5-7-leddede, monosykliske heteroringer) og 8-10-leddede, bisykliske heteroringer. Eksempler på slike grupper omfatter piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, oksopiperidinyl, oksopyrrolidinyl, oksoazepinyl, azepinyl, isoksozolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, dioksolyl, dioksinyl, oksatiolyl, ditiolyl, sulfolanyl, dioksanyl, dioksolanyl, tetahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofurofuranyl, tetrahydropyranofuran, kinuklidinyl (l-azabisyklo[2,2,2]oktanyl) og tropanyl (8-metyl-8-azabisyklo[3,2,l]oktanyl).
For Q-subsituentens formål henviser uttrykket "substituert 3-indolyl" til en 3-indolylgruppe substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, -NR5R6, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(d-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl, -0-(Ci-C6)alkyl, substituert -0-(Ci-C6)-alkyl, -0-(C3-C9)sykloalkyl, substituert - 0-(C3-C9)sykloalkyl, -aryl, -aryl-(Ci-C6)alkyl, -aryl-0-(Ci-C6)alkyl, -O-aryl, -0-(Ci-C^alkylaryl, heteroaryl, heterosyklyl, -0-(Ci-C4)alkylheteroring og -(S(=0)2)-(Ci-C6)alkyl, hvor R5, R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og -(Ci-C6)alkyl.
For R7-substituentens formål henviser uttrykket "karboksylsyregruppe" til en gruppe med formen -0-C(=0)-(Ci-C6)alkyl, -0-C(=0)-(C3-C9)sykloalkyl, -0-C(=0)-aryl, -O-C(=0)-heteroaryl, -0-C(=0)-heteroring, -0-C(=0)-(d-C6)alkylaryl, -0-C(=0)-(Ci-C6)alkylheteroaryl eller -0-C(=0)-(Ci-C6)alkylheteroring. Inkludert i "karboksylsyregruppe" er grupper med formen -0-C(=0)-(d-C6)alkyl, -0-C(=0)-(C3-C9)sykloalkyl, -0-C(=0)-aryl, -O-C(=0)-heteroaryl, -0-C(=0)-heteroring, -0-C(=0)-(d-C6)alkylaryl, -0-C(=0)-(Ci-C6)alkylheteroaryl eller -0-C(=0)-(Ci-C6)alkylheteroring substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, -OH, -SH, - NR5R6, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(d-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl, -0-(d-C6)alkyl, substituert -0-(d-C6)-alkyl, -S-(d-C6)alkyl, -0-(C3-C9)sykloalkyl, substituert -0-(C3-C9)sykloalkyl, -aryl, -O-aryl, -0-(Ci-C4)alkylaryl, heteroaryl, heterosyklyl, -0-(Ci-C4)alkylheteroring, -(S(=0)2)-(Ci-C6)alkyl, -NH-C(=NH)-NH2(dvs. guanido), -COOH og -C(=0)-NR5R6, hvor R5 og R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og -(Ci-C6)alkyl. For R7-substituentens formål henviser i tillegg uttrykket "aminokarboksylsyregruppe" til en karboksylsyregruppe, inkludert karboksylsyre-grupper substituert med én eller flere av de ovenfor angitte substituenter, som bærer én eller flere uavhengig valgte aminogrupper med formen -NR5R6, hvor R5 og R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C6)alkyl.
Ved én utførelsesform av denne oppfinnelsen er R7 en alfa-amino- eller - iminosyre, inkludert, men ikke begrenset til, alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin, valin eller stereoisomerer eller racemiske blandinger derav. Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er R7 alfa-amino- eller -iminosyre valgt fra gruppen bestående av L-alanin, L-arginin, L-asparagin, L-asparaginsyre, L-cystein, L-glutamin, L-glutaminsyre, L-glysin, L-histidin, L-isoleucin, L-leucin, L-lysin, L-metionin, L-fenylalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-tryptofan, L-tyrosin, L-valin.
For R7-substituentens formål henviser uttrykket "peptid" til et dipeptid, tripeptid, tetrapeptid eller pentapeptid, som frigir 2,3, 4 eller 5 henholdsvis amino- eller iminosyrer (f.eks. prolin) etter hydrolyse. For formålet til R7 er peptider bundet til resten av molekylet gjennom en esterbinding. Ved én utførelsesform består R7-peptider av alfa-amino- eller -iminosyre, inkludert, men ikke begrenset til, alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin, valin eller stereoisomerer eller racemiske blandinger derav; og ved en mer foretrukket versjon av denne utførelsesformen er karboksylgruppen involvert i esterbindingen den karboksylterminale COOH-gruppen i peptidet, i motsetning til et sidekjedekarboksyl. Ved en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R7 alfa-amino- eller -iminosyre valgt fra gruppen bestående av L-alanin, L-arginin, L-asparagin, L-asparaginsyre, L-cystein, L-glutamin, L-glutaminsyre, L-glysin, L-histidin, L-isoleucin, L-leucin, L-lysin, L-metionin, L-fenylalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-tryptofan, L-tyrosin og L-valin; og i en mer foretrukket versjon av denne foretrukne utførelsesformen er karboksylgruppen involvert i esterbindingen den karboksylterminale COOH-gruppen i peptidet, i motsetning til et sidekjedekarboksyl.
1.2 Foretrukne forbindelser
Inkludert i de foretrukne utførelsesformer er forbindelser med formel III, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor Q er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl, -O-aryl, -S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl, forutsatt at Q ikke er 3-indolyl eller et substituert 3-indolyl. Ved andre foretrukne utførelsesformer er Q valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl, -O-aryl, - S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl, forutsatt at når R4 er hydrogen, sykloalkyl eller alkyl, er Q ikke 3-indolyl eller et substituert 3-indolyl. Ved ytterligere andre foretrukne utførelsesformer er Q valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl, -O-aryl, -S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl, forutsatt at når R4 er hydrogen, (C3-C4)sykloalkyl eller (Ci-C4)alkyl, er Q ikke 3-indolyl eller substituert 3-indolyl. Ved en annen foretrukket utførelsesform er Q 3-indolyl eller et substituert 3-indolyl, forutsatt at R4 ikke er hydrogen, sykloalkyl eller alkyl. Ved nok en annen foretrukket utførelsesform er Q 3-indolyl eller et substituert 3-indolyl, forutsatt at R4 ikke er hydrogen, (C3-C4)sykloalkyl eller (Ci-C4)alkyl.
Andre foretrukne utførelsesformer omfatter forbindelser med formel Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er -CH2R7. Disse forbindelsene kan tjene som prolegemiddelformer av de tilsvarende forbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er H. Prolegemiddelformen spaltes ved hydrolyse for å frigi den tilsvarende forbindelse hvor R4 er H. Hydrolysen kan skje ved hjelp av enzymatiske eller ikke-enzymatiske veier som gir det tilsvarende hydroksymetylenderivatet, som etter påfølgende hydrolyse resulterer i frigivelsen av forbindelser hvor R4 er H. Ved én slik foretrukket utførelsesform er R4 -CH2R7, hvor R7 er -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl) eller -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2. Ved én utførelsesform hvor R7 er -O-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2, er alkylgruppene valgt uavhengig av hverandre. Ved en annen foretrukket utførelsesform er R4 -CH2R7, hvor R7 er en karboksyl-syregruppe eller en aminokarboksylsyregruppe. Ved nok en annen foretrukket utførelsesform er R7 et peptid; hvor peptidet i en mer foretrukket utførelsesform er bundet gjennom en esterbinding dannet med den karboksylterminale COOH-gruppen i peptidkjeden til resten av forbindelsen. Ved andre foretrukne separate og uavhengige utførelsesformer av forbindelser med formel Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er -CH2R7 og R7 er et peptid, kan peptidet være et dipeptid, et tripeptid, et tetrapeptid eller et pentapeptid. Foretrukne aminosyrepreparater for peptider ifølge R7-gruppen er beskrevet ovenfor.
Utførelsesformer av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb omfatter dem hvor X er valgt fra gruppen bestående av -(NR8)-, S og O, hvor R8 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-CsOsykloalkyl, substituert -(Ca-CsOsykloalkyl og -0-(Ci-C6)alkyl. Andre utførelsesformer av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb omfatter dem hvor X er -CH2-. Ved andre utførelsesformer av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb er X oksygen (O). Ved andre utførelsesformer av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb er X svovel (S). Ved ytterligere andre utførelsesformer av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb er X -(NR8)-, hvor R8 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl og -0-(Ci-C6)alkyl.
Andre foretrukne utførelsesformer ifølge beskrivelsen omfatter forbindelser med formel Illa, hvor Q er en heteroarylgruppe eller en eventuelt substituert heteroarylgruppe. Ved fire separate alternative foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formel Illa er Q en eventuelt substituert monosyklisk heteroarylgruppe, en eventuelt substituert bisyklisk heteroarylgruppe, en eventuelt substituert bisyklisk heteroarylgruppe med det forbehold at den bisykliske heteroarylgruppen ikke er en indolylgruppe eller et substituert indolyl, eller en eventuelt substituert trisyklisk heteroarylgruppe. Eventuelle substituenter er, når de er til stede, uavhengig valgt blant dem angitt for aryl, heteroaryl, -O-aryl, -S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl.
Inkludert i de foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb, hvor Q er en heteroarylgruppe eller en eventuelt substituert heteroarylgruppe. I fire separate alternative foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formel IVa, IVb, Va eller Vb er Q en eventuelt substituert monosyklisk heteroarylgruppe, en eventuelt substituert bisyklisk heteroarylgruppe, en eventuelt substituert bisyklisk heteroarylgruppe med det forbehold at den bisykliske heteroarylgruppen ikke er indolyl, eller en eventuelt substituert trisyklisk heteroarylgruppe. Ved en mer foretrukket utførelsesform er Q en eventuelt substituert nitrogenholdig heteroarylgruppe. Ved en beslektet utførelsesform er Q et eventuelt substituert indolyl. Eventuelle substituenter er, når de er til stede, uavhengig valgt blant dem angitt for aryl, heteroaryl, -O-aryl, -S-aryl, -O-heteroaryl og -S-heteroaryl.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter blandinger av forbindelser med formlene IVa og IVb, inkludert racemiske blandinger. Ved en annen foretrukket utførelses-form er forbindelsene med formlene IVa og IVb de separate enantiomerene av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Ved denne utførelsesformen fremstilles preparatet av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som en blanding som begynner med utgangsmaterialene 1,2,3,4-tetarhydrokinolin og indol-3-acetamid. 1,2,3,4-tetrahydrokinolinet omdannes til 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester, som beskrevet i eksempel 1, trinnene 1-5. 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetyl-esteren omsettes med indol-3-acetamid, som beskrevet i eksempel 1, trinn 6, hvorved man får 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion. Blandingen av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y^ fremstilles så ved katalytisk hydrogenering, som beskrevet i eksempel 2, ved å anvende fremgangsmåte B.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter også blandinger av forbindelser med formlene Va og Vb, inkludert racemiske blandinger. Ved en annen foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formlene Va og Vb separate enantiomerer av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Ved denne utførelsesformen fremstilles forbindelsene som en blanding ved først å fremstille (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, som beskrevet ovenfor. Blandingen av cisforbindelser behandles så med en blanding av kalium-tert.-butoksid i tert-butanol, hvorved man får en blanding av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, som beskrevet i eksempel 3.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er omfattet, enten i blanding eller i ren form, eller i det vesentlige ren form, inkludert krystallinske former av racemiske blandinger og krystallinske former av individuelle isomerer. Definisjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer (f.eks. R- og S-konfigurasj onene for hvert asymmetrisenter) og deres blandinger. Den omfatter svært bestemt de racemiske formene og de isolerte optiske isomerene som har en angitt aktivitet. De racemiske formene kan oppløses ved hjelp av fysikalske metoder, slik som f.eks. fraksjonert krystallisasjon, separasjon eller krystallisasjon av diastereomerderivater, separasjon ved hjelp av kiral kolonnekromatografi eller superkritisk væskekromatografi. De individuelle optiske isomerene kan fås fra racematene ved hjelp av vanlige metoder, slik som f.eks. saltdannelse med en optisk aktiv syre, etterfulgt av krystallisasjon. Dessuten er alle geometriske isomerer, slik som E- og Z-konfigurasjoner ved en dobbeltbinding, innenfor omfanget av oppfinnelsen med mindre annet er angitt. Bestemte forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan foreligge i tautomerformer. Alle slike tautomerformer av forbindelsene anses for å være innenfor omfanget av denne oppfinnelsen med mindre annet er angitt. Den foreliggende oppfinnelse omfatter også én eller flere regioisomere blandinger av en analog eller et derivat.
Slik det er brukt her, er uttrykket "salt" et farmasøytisk akseptabelt salt og kan omfatte syreaddisjonssalter, inkludert hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, hydrogen-sulfater, alkylsulfonater, arylsulfonater, acetater, benzoater, sitrater, maleater, fumarater, suksinater, laktater og tartrater; alkalimetallkationer, slik som Na<+>, K<+>, Li<+>, jordalkalimetallsalter, slik som Mg eller Ca, eller organiske aminsalter.
2. Syntese av pvrrolokinolinvlpyrrol- 2, 5- dioner og pvrrolokinolinvlpyrrolidin- 2, 5-dioner
Standard syntesemetoder og fremgangsmåter for fremstillingen av organiske molekyler og omdannelser og manipulasjoner av funksjonell gruppe, inkludert anvendelsen av beskyttelsesgrupper, kan fås fra den relevante vitenskapelige litteratur eller fra standardlærebøker på fagområdet, så som anerkjente lærebøker innen organisk syntese: Smith, M.B., March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5. utg., John Wiley & Sons, New York, 2001; og Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., John Wiley & Sons, New York, 1999.
2.1 Generelle fremgangsmåter for syntese av pvrrolokinolinylpvrrol- 2, 5- dion og Pvrrolokinolinvlpyrrolidin- 2, 5- dioner hvor R4 er hydrogen
Den foreliggende beskrivelse omtaler pyrrolokinolinylpyrrol-2,5-dionforbindelser med formel Illa, IVa, IVb, Va eller Vb. Fremstillingen av forbindelser med formlene III, Illa, IVa, IVb, Va og Vb kan oppnås ved hjelp av en serie av reaksjoner som starter med omsetningen av en 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyreester med formel I og et amid med formel II, hvorved det dannes et 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion med formel III, inkludert forbindelser med formel Illa, hvor R4 er hydrogen, som vist i reaksjonsskjema 1.
2.1.1 Syntese av 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3. 2, 1 -// Ikinolin- 1 - yl>4-( 1 H- indol- 3-yl") pvrrol- 2, 5- dioner med formel III hvor R4 er hydrogen
Kondensasjonen av en ester med formel I og en forbindelse med formel II for å fremstille forbindelser med formel III, inkludert forbindelser med formel Illa hvor R4 er hydrogen, utføres i hvilket som helst egnet vannfritt, polart, aprotisk oppløsningsmiddel, inkludert, men ikke begrenset til, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, dietyleter og lignende, i nærvær av base. For reaksjonsformålene omfatter egnede estere med formel I, uten å være begrenset til, alkylestere hvor R9 er en (Ci-C4)alkylgruppe, og foretrukne estere omfatter metyl-og etylesterne. Egnede baser for omsetningen omfatter alkalimetallsalter av alkylalkoholer med lav molekylvekt, inkludert, men ikke begrenset til, alkalimetallsalter av metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og tert-butanol. Foretrukne alkalimetallsalter av alkylalkoholer med lav molekylvekt omfatter natrium- og kaliumsalter, idet kalium-tert.-butoksid (tBuOK) er den foretrukne base. Vanligvis utføres reaksjonene ved 0 °C i 2 timer, både tidsrommet og temperaturen kan imidlertid endres avhengig av de bestemte substituentene som er til stede på forbindelser med formlene I og II, og det anvendte oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan varieres fra -78 °C til 37 °C, og er fortrinnsvis fra -35 °C til 25 °C, eller mer foretrukket fra -15 °C til 10° C. Reaksjonstidene vil generelt variere omvendt med temperaturen som anvendes, idet passende tidsrom fra ca. 15 minutter til 24 timer kan anvendes, mer foretrukket 30 minutter til 12 timer, og mest foretrukket 1-6 timer.
2.1.2 Fremstilling av forbindelser med formlene IVa, IVb, Va og Vb hvor R4 er hydrogen
Reduksjon av forbindelser med formlene III og Illa, hvor R4 er hydrogen, for å få de tilsvarende 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//jkinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dioner med formel IVa, IVb, Va eller Vb, kan utføres ved å anvende mange forskjellige fremgangsmåter, inkludert, men ikke begrenset til, reduksjon med sinkkvikksølv (fremgangsmåte A), katalytisk hydrogenering (fremgangsmåte B) og reduksjon med magnesium i metanol (fremgangsmåte C). Som angitt i reaksjonsskjema 1, vil reaksjonen, avhengig av reduksjonsreaksjonen og betingelsene som velges, gi hovedsakelig forbindelser med formlene IVa og IVb, eller hovedsakelig forbindelser med formlene Va og Vb, eller alternativt en blanding av forbindelser med formlene IVa, IVb, Va og Vb.
Blandinger av forbindelser med formlene IVa, IVb, Va og Vb kan fremstilles ved den direkte reduksjonen av forbindelser med formel III eller Illa med et sinkkvikksølv-reduksjonsmiddel. Reaksjonen utføres generelt med nyfremstilt reduksjonsmiddel fremstilt ved å blande Zn-pulver med HgCb i avionisert vann, etterfulgt av surgjøring med HC1. Etter tørking er det faste reduksjonsmidlet (sinkkvikksølv) egnet for reduksjon av forbindelser med formel III eller Illa i reflukserende tørr etanol under en tørr HCl-gassatmosfære, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte A, for reduksjonen av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3 -yl)pyrrol-2,5 -dion.
En alternativ metode for fremstilling av pyrrolidin-2,5-dioner er katalytisk hydrogenering, som gir en blanding bestående hovedsakelig av (±)-cispyrrolidin-2,5-dioner med formlene IVa og IVb. Katalytisk hydrogenering av forbindelser med formel III eller Illa kan utføres i en vannfri alkohol over en edelmetallkatalysator under 1 atmosfære hydrogen i 48 timer. Mange forskjellige alkylalkoholer med lav molekylvekt kan anvendes for å utføre reduksjonen, inkludert n-propylalkohol, isopropylalkohol, etanol eller metanol. Fortrinnsvis er alkoholen etanol eller metanol, og mest foretrukket metanol. En edelmetallkatalysator (f.eks. platina, palladium, rhodium, ruthenium etc.) på aktivt karbon er foretrukket for reduksjonen av forbindelser med formel III eller Illa. Ved mer foretrukne utførelsesformer er edelmetall-katalysatoren palladium på aktivt karbon. Selv om reduksjon av forbindelser med formel Illa eller III under 1 atmosfære hydrogen ved romtemperatur (25° C) i 12-48 timer generelt er egnet for fremstillingen av pyrrolidin-2,5-dioner, kan hydrogentrykket, reaksjonstiden og reaksjonstemperaturen varieres. Katalytisk hydrogenering av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion er beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte B.
Pyrrol-2,5-dioner med formel Illa eller III kan reduseres, hvorved man får en blanding av forbindelser med formlene Va og Vb ved reduksjonen i vannfri alkohol med et metallholdig reduksjonsmiddel. Foretrukne metaller omfatter natrium, kalsium og magnesium, med magnesium som et mer foretrukket metallholdig reduksjonsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis under en inert atmosfære av nitrogen i 30 minutter til 2 timer ved å refluksere en forbindelse med formel III eller formel Illa i en alkohol valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, n-propanol og isopropanol med magnesiumringer. Ved foretrukne utførelsesformer utføres reaksjonen i ca. 40 minutter i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, for fremstillingen av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-pyrrolidin-2,5-dion.
Forbindelser med formel IVa og/eller IVb som har pyrrolidin-ringsubstituentene i ciskonfigurasjonen, kan omdannes til en blanding av forbindelser med formlene Va og Vb, hvor substituentene er i transkonfigurasjonen, eller til en blanding av alle fire isomerer med formlene IVa, IVb, Va og Vb ved behandling med en base i et polart, protisk oppløsningsmiddel. Vanligvis gjøres det ved reaksjonen bruk av et alkalimetallsalt av en (Ci-C4)alkylalkohol i en alkohol som oppløsningsmiddel (f.eks. natrium- eller kaliummetoksid i metanol, natrium- eller kaliumetoksid i etanol, natrium- eller kalium-tert.-butoksid i tert.-butanol), med kalium-tert.-butoksid i tert.-butanol som den foretrukne blanding av alkalimetallsalt og oppløsningsmiddel. Reaksjoner utføres generelt fra 0 °C til reflukstemperaturen for reaksjonsblandingen i 4-48 timer. Ved mer foretrukne utførelsesformer utføres reaksjonen fra romtemperatur (25° C) til reflukstemperaturen for blandingen i 8-24 timer, og ved en enda mer foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen ved ca. 50 °C i en blanding av kalium-tert-butoksid i tert.-butanol i ca. 16 timer. Korte reaksjonstider og lave temperaturer favoriserer dannelsen av blandinger som fortsatt inneholder forbindelser IVa og/eller IVb.
2.1.3 Innføring av aryl- eller heteroarvlsubstituenter i forbindelser med formlene III, Illa,
IVa, IVb, Va og Vb
Innføringen av ytterligere substituerte og usubstituerte aryl- eller heteroaryl-substituenter på aromatiske ringer i forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb kan utføres ved omsetningen av en substituert eller usubstituert aryl- eller heteroarylborsyre med en aromatisk halogensubstituent på en forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb. Reaksjonen utføres vanligvis ved å varme opp en blanding av en forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, som bærer et aryl- eller heteroarylbromid eller -jodid, mer foretrukket et arylbromid eller heteroarylbromid, med en aryl- eller heteroarylborsyre i nærvær av tetrakistrifenylfosfinpalladium i en oppløsningsmiddelblanding bestående av 5 deler toluen, 5 deler etanol, 1 del mettet NaHCC«3og 2 deler vann til 100 °C under nitrogen i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ekstraheres blandingen med etylacetat og konsentreres. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi. Ved en foretrukket utførelsesform bærer den halogenerte forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb halogenet på en aryl- eller heteroarylgruppe Q, noe som resulterer i innføringen av substituert aryl- eller heteroarylgruppe donert av borsyren på Q-substituenten. Ved en mer foretrukket utførelsesform er Q-gruppen en bromert aromatisk eller heteroaromatisk Q-gruppe. Ved en annen mer foretrukket utførelsesform er den halogenerte Q-gruppen omsatt med borsyren et halogenert 3-indolyl. Eksemplene 31-34 beskriver innføringen av substituerte og usubstituerte aromatiske grupper i forbindelser med formlene Va og Vb ved å anvende en bromert Q-gruppe hvor Q er et bromert 3-indolyl.
Aromatiske og heteroaromatiske borsyrer, inkludert 2-tienylborsyre, 3-tienylborsyre og 2-naftylborsyre, er tilgjengelige fra mange forskjellige kommersielle kilder, inkludert Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Alternativt kan aromatiske og heteroaromatiske borsyrer fremstilles fra de tilsvarende aryl- eller heteroarylbromider ved omsetning med triisopropylborat i nærvær av n-butyllitium, etterfulgt av stansing av reaksjonen med vandig HC1 (se feks. W. Li et al., J. Organic. Chem., 57:5394-97 (2002); og CM. Marson, et. al, Tetrahedron, 59:4377-81 (2003).
2.1.4 Fremstilling av forbindelser med formlene III, Illa, IVa, IVb, Va og Vb hvor R4 er
- CH9R7
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er hydrogen, kan omdannes til forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er -CH2R7. Omdannelsen begynner med fremstillingen av hydroksymetylenderivatet av forbindelsene som angitt i delformlene vist i reaksjonsskjema 2.
Fremstilling av hydroksymetylenderivatene utføres ved omsetning av en forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er H, med vandig formaldehyd i tetrahydrofuran (THF). Ved typiske reaksjonsbetingelser gjøres det bruk av like volumer av THF og 37 % formaldehyd i vann, idet reaksjonen omrøres i 14-16 timer ved romtemperatur. Reaksjonstider og -temperaturer kan variere fra 1 time til 48 timer, og temperaturen kan være fra 0 °C til 50 °C, eller mer foretrukket fra 10 °C til 37 °C. Etter fullførelse fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og et organisk oppløsningsmiddel, vanligvis etylacetat. Det organiske laget tørkes over natriumsulfat, konsentreres og underkastes kromatografi på silikagel etter behov, hvorved man får hydroksymetylenproduktet. Fremstillingen av hydroksymetylenderivatet av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-1 -hydroksymetyl-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion er beskrevet i eksempel 56, trinn 1.
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er -CH2R7 og R7 er fosfat (-0-P(=0)(OH)2), monoalkylfosfat (f.eks. -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl)), dialkylfosfat (f.eks. -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2), en monobenzylfosfatester (-0-P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenyl)) eller en dibenzylfosfatester (-0-P(=0)(-0-(CH2)-fenyl)2), fremstilles fra det ønskede hydroksymetylenderivat og en passende substituert fosforsyre ved hjelp av hvilken som helst reaksjon som er egnet for dannelsen av en fosfatesterbinding mellom fosforsyreforbindelsen og hydroksymetylenderivatet. Ved en foretrukket fremgangsmåte utføres dannelsen av fosfatestere ved omsetning av et hydroksymetylenderivat av en forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb med et passende beskyttet fosforamidat, etterfulgt av avbeskyttelse. Reaksjoner med det ønskede fosforamidat utføres vanligvis ved romtemperatur i vannfritt THF. Etter tilsetningen av fosforamidatet behandles reaksjonsblandingen med tetrazol (3 % i acetonitril) og omrøres i 5 minutter til 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles til -78 °C. Den avkjølte reaksjonsblanding behandles med m-klorperbenzosyre, og etter omrøring ved -78 °C i 5 minutter varmes reaksjonsblandingen opp til romtemperatur og omrøres i ytterligere 5 minutter. Etter fjerningen av oppløsningsmiddel renses produktet ved hurtigkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat-heksan. Beskyttelsesgruppene fjernes ved egnede avbeskyttelsesreaksjoner. Når det anvendte fosforamidat er dibenzylfosforamidat, kan benzylbeskyttelsesgruppene fjernes ved hydrogenering av forbindelsen over Pd/C under 1 atmosfære hydrogen ved romtemperatur. Fremstillingen av fosforsyremono-[3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-2,5-diokso-pyrrolidin-l-ylmetyl]ester fra 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kmolin-l-yl)-l-hydroksymetyl-4-(lH-indol-3-yl)-pyrroU er beskrevet i eksempel 56, trinnene 2-3.
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R7 er en karboksyl-syregruppe eller en aminokarboksylsyregruppe, kan fremstilles ved å koble det ønskede hydroksymetylenderivat sammen med en karboksylsyre eller aminokarboksylsyre (aminosyre) under betingelser som er egnet for dannelsen av en esterbinding. Mange forskjellige dehydratiseringsmidler, inkludert DCC (disykloheksylkarbodiimid), HBTU (0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat) eller BOP ((benzotriazol-l-yloksy)tris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat), kan anvendes for å drive frem dannelsen av esterbindingen. Ved en foretrukket utførelsesform utføres reaksjonene i vannfritt THF i nærvær av HBTU og DIPEA (N,N-diisopropyletylamin) ved romtemperatur i 10-24 timer. Etter fullførelse av dehydratiseringsreaksjonen fjernes oppløsningsmiddel under redusert trykk, og forbindelsene tas opp i et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. etylacetat), og det vaskes med vann. Det organiske laget tørkes, og resten renses om nødvendig ved hjelp av silikagelkromatografi.
Når R7 er en aminokarboksylsyregruppe, må utgangsmaterialene for innføring av aminokarboksylsyregruppen inneholde et passende beskyttet amin. Mange forskjellige egnede aminbeskyttelsesgrupper kan med fordel anvendes, inkludert karbobenzyloksybeskyttede aminer (f.eks. kan det ved reaksjonene gjøres bruk av N-karbobenzyloksyglysin eller N-karbobenzyloksyalanin etc). Etterfølgende avbeskyttelse vil gi det frie produkt. Når beskyttelsesgruppen som anvendes er karbobenzyloksy, kan avbeskyttelse utføres ved å behandle det aminbeskyttede produkt oppslemmet i metanol med HC1 (4 M) i etylacetat i nærvær av palladium på aktivt karbon (Pd/C) under 1 atmosfære hydrogen i 1-3 timer ved romtemperatur. Eksemplene 58-60 beskriver fremstillingen av forbindelser hvor R7 er en karboksylsyregruppe eller en aminokarboksylsyregruppe .
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R7 er et peptid, kan fremstilles ved å koble det ønskede hydroksymetylenderivat med et peptid som bærer en fri karboksylsyregruppe for å danne en esterbinding. Binding av en karboksylgruppe i et peptid til hydroksymetylengruppen i en esterbinding kan utføres ved å anvende et passende beskyttet peptid, som f.eks. bærer beskyttede frie amingrupper beskyttet med vanlige N-beskyttelsesgrupper. Betingelser egnet for dannelsen av en esterbinding omfatter dem som gjør bruk av dehydratiseringsmidler, slik som dem beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er -CH2R7, og R7 er en karboksylsyregruppe eller en aminokarboksylsyregruppe.
2.1.5 Fremstilling av forbindelser med formlene III, Illa, IVa, IVb, Va og Vb hvor R4 er
-(Cj-C^ alkyl
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er en -(Ci-Ce)alkyl, kan fremstilles ved å omsette den ønskede forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er H, med et (Ci-C6)alkylhalogenid, hvor halogenidet fortrinnsvis er Cl, Br eller I, i nærvær av en egnet base ved romtemperatur. Egnede baser omfatter organiske baser, slik som kalium-tert-butoksid og natriummetoksid, og uorganiske baser, slik som KOH, NaOH og K2CO3. Egnede oppløsningsmidler omfatter polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som DMSO, THF, dioksan og andre etere, eller DMF. Ved en alternativ utførelsesform omsettes forbindelsen med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er H, med en organisk eller uorganisk base, hvorved man får konjugatbasen av forbindelsen med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, og konjugatbasen omsettes så med alkylhalogenidet. Når alkylgruppen innføres i en forbindelse med formel III eller Illa, kan de resulterende alkylerte forbindelser reduseres, hvorved man får forbindelser med formlene IVa og IVb, Va og Vb, eller en blanding av forbindelser med formlene IVa, IVb, Va og Vb, ved å anvende reduksjonsfremgangsmåtene beskrevet i avsnitt I(b)(l). Eksempel 61 beskriver fremstillingen av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(l-metylindol-3-yl)-l-metylpyrrol-2,5-dion ved å anvende jodmetan som et alkylerings- middel, og dets reduksjon ved hjelp av katalytisk hydrogenering, hvorved man får (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(l -metylindol-3-yl)-1 -metylpyrrolidin-2,5-dion.
Forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er en -(Ci-C6)alkylgruppe, kan også fremstilles ved å omsette den ønskede forbindelse med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb, hvor R4 er H, med en (Ci-C6)alkylalkohol i nærvær av dietylazo-dikarboksylat (DEAD) og trifenylfosfin (se f.eks. Mitsunobu, O., Wade, M., Sano, T., J. Am. Chem. Soc, 94:694 (1972); Hughes, D.L., Organic Reactions, 42:335-656 (1992)). Reaksjonene kan utføres i mange forskjellige oppløsningsmidler, inkludert tetrahydrofuran (THF), diklormetan, kloroform, acetonitril og benzen, fortrinnsvis er oppløsningsmidlet THF.
2.1.6 Separasjon av forbindelser med formlene III, Illa, IVa, IVb, Va og Vb
Når isoleringen av et enkeltprodukt som har strukturen med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Vb er ønsket, kan produktene separeres ved hjelp av kromatografi på ett eller flere kromatografimedier. Kromatografi kan utføres på en preparativ skala eller i en analytisk skala for å bestemme identiteten og renheten til produktene som er til stede i en prøve. Selv om hvilket som helst egnet kromatografimedium, inkludert, men ikke begrenset til, silika, reversfase, ionebytter, kirale kromatografimedier eller hvilken som helst kombinasjon derav, med fordel kan anvendes til separasjoner, vil egnetheten til bestemte kromatografimedier og betingelser for separasjonen av produkter som har formlene III, Illa, IVa, IVb, Va og Vb avhenge av substituentene som er til stede på forbindelsene. Ved foretrukne utførelsesformer utføres kromatografiske separasjoner ved å anvende HPLC. Ved andre foretrukne utførelsesformer utføres separasjonen ved å anvende superkritisk væskekromatografi. Når superkritisk væskekromatografi anvendes, er CO2eller blandinger av CO2med andre oppløsningsmidler, inkludert acetonitril (ACN), metanol, etanol, isopropanol eller heksan, den foretrukne mobile fase, idet blandinger av CO2og metanol er mest foretrukket. Mange forskjellige kromatografimedier (stasjonære faser) kan anvendes ved superkritisk væskekromatografi, inkludert, men ikke begrenset til, ChiralCel OA, OB, OD eller OJ; ChiralPak AD eller AS; Cyclobond I, II eller III; og Chirobiotic T-, V- eller R-medier.
Ved mer foretrukne utførelsesformer kan, når produktene er enkeltisomerer med formel IVa, IVb, Va eller Vb, blandinger inneholdende to eller flere av isomerformene separeres ved å anvende superkritisk væskekromatografi på kirale medier. Ved én mer foretrukket utførelsesform utføres separasjoner på CHIRALPAK AD-kolonner (Daicel (USA.) Inc., Fort Lee, NJ). Ved den utførelsesformen anvendes produkter på AD-kolonnen i en blanding av metanol og acetonitril, eller i acetonitril, og kolonnen elueres deretter med 35 % metanol i CO2(65 %). Separasjonen av 3-(R),4(S)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og 3-(S),4-(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på en CHIRALPAK AD-kolonne er angitt i eksempel 4. Separasjonen av (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin- 2,5-dion og (-)trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//jkinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion er angitt i eksempel 5.
De individuelle racemiske formene av forbindelser med formel III, Illa, IVa, IVb, Va eller Va kan også oppløses ved hjelp av fysikalske metoder, slik som f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller krystallisasjon av diastereomerderivater. I tillegg kan individuelle optiske isomerer erholdes fra racemiske blandinger ved hjelp av vanlige metoder, slik som f.eks. saltdannelse med en optisk aktiv syre der hvor det er anvendbart, etterfulgt av krystallisasjon.
2.2 Fremstilling av forbindelser med formlene I og II hvor Y er en binding
Forbindelser med formlene I og II, som anvendes i syntesen av pyrrolokinolinyl-pyrrol-2,5-dion med formlene III og Illa, kan innkjøpes eller erholdes via mange forskjellige synteseveier, slik som dem angitt nedenfor.
2.2.1 Fremstilling av forbindelser med formel I hvor Y er en binding
Forbindelser med formel I kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel A, hvor X er valgt fra gruppen bestående av -(CH2)-, -(NR8)-, S og O, R8 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl, substituert -(Ci-C6)-alkyl, -(C3-C9)sykloalkyl, substituert -(C3-C9)sykloalkyl og -0-(Ci-C6)alkyl, og m er 1 eller 2. Eksempelvise forbindelser med formel A omfatter 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalin, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazin, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]tiazin, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]azepin, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin, 6,7,8,9-tetrahydro-5-oksa-9-azabenzosyklohepten eller 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]tiazepin). Fremstillingen begynner med omdannelsen av en forbindelse med formel A til den tilsvarende 3-substituerte 2-oksopropionsyreetylesteren med formel B. Etylesteren med formel B ringsluttes for å danne en forbindelse med formel C som omdannes til den frie syre D som dekarboksyleres, hvorved man får det ønskede trisykliske produkt E. Etterfølgende omsetning av det trisykliske produkt E med oksalylklorid og opparbeidelse i alkoholisk base gir den tilsvarende forbindelse med formel I. Reaksjonsskjema 3 illustrerer reaksjonssekvensen som begynner med forbindelser med formel A, som er ytterligere illustrert i eksempel 1, trinnene 1-5, for fremstillingen av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]-kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester med formel I fra 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og brometylpyruvat-(3-brompyrodruesyreetylester).
Noen egnede betingelser for omdannelsen av forbindelser med formel A til forbindelser med formel I gjennom reaksjonssekvensen ifølge reaksjonsskjema 3 er beskrevet her. Forbindelser med formel A kan omdannes til den tilsvarende 3-substituerte 2-oksopropionsyreetylester med formel B ved behandling med brometylpyruvat i en vannfri eter, slik som THF, ved romtemperatur i ca. 24 timer. Behandling av den 3-substituerte 2-oksopropionsyreetylester med formel B med vannfritt MgCtø i 2-metoksyetanol ved ca. 125 °C i 30 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i 1 time, resulterer i dannelsen av den tilsvarende trisykliske karboksylsyreester med formel C. Etterfølgende omdannelse av denne forbindelsen til den frie syre med formel D kan utføres ved hjelp av hydrolyse i vandig base. Ved foretrukne utførelsesformer utføres omsetningen i en vandig base, inkludert, men ikke begrenset til, NaOH eller KOH, i nærvær av en alkohol som et samoppløsningsmiddel. Foretrukne alkoholsamoppløsningsmidler omfatter metanol, etanol, n-propanol og isopropanol, idet etanol er mest foretrukket som oppløsnings-middel. Reaksjoner utføres vanligvis ved å varme opp blandingen til refluks i 2 timer, selv om reaksjonstiden og -temperaturen kan varieres etter behov. Oksidativ dekarboksylering av forbindelser med formel D kan utføres ved hjelp av mange forskjellige fremgangsmåter som er egnet for dekarboksyleringen av aromatiske syrer. Ved foretrukne utførelsesformer utføres dekarboksyleringen av forbindelser med formel D ved å varme opp den frie syre med kopperkromitt (CuO-C^Oa) i kinolon i ca. 2 timer, hvorved man får det dekarboksylerte produkt med formel E. Omdannelse av forbindelser med formel E til forbindelser med formel I kan utføres ved omsetning med oksalylklorid, etterfulgt av behandling med en blanding av en vannfri alkohol og alkalimetallsaltet av alkoholen, fortrinnsvis natriummetoksid eller natriumetoksid. Omsetningen av oksalylklorid med forbindelser med formel E utføres vanligvis i vannfrie, polare, aprotiske oppløsningsmidler, inkludert etere, ved en temperatur fra ca. -78 °C til ca. 10 °C. Ved foretrukne utførelsesformer utføres reaksjonen ved en temperatur fra ca. -25 °C til ca. 5 °C ved å anvende en eter som oppløsningsmiddel. Ved mer foretrukne utførelsesformer utføres omsetningen ved 0 °C. Foretrukne oppløsningsmidler for å utføre reaksjonen omfatter, men er ikke begrenset til, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, dietyleter og lignende.
2.2.2 Fremstilling av forbindelser med formel II
Forbindelser med formel II som er substituerte acetamider, kan innkjøpes eller fremstilles fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer. Kommersielt tilgjengelige acetamider omfatter: indol-3-acetamid, 2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)acetamid, 2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)acetamid, 2-(4-hydroksy-lH-indol-3-yl)acetamid, 2-fenylacetamid, 2-(4-metylfenyl)acetamid, 4-hydroksyfenylacetamid, 4-hydroksyfenylacetamid, N-syklopentyl-2-(4-hydroksy-2-okso-l ,2-dihydro-3-kinolinyl)acetamid, 2-fenoksyacetamid, 2-(2-metylfenoksy)acetamid, 2-(4-fluorfenoksy)acetamid, 2-(4-pyridinyl)acetamid og 2-[(4-klorfenyl)sulfanyl]acetamid som er tilgjengelige fra mange forskjellige kilder, inkludert Sigma Aldrich Chemical Co., St. Louis Mo. En forbindelse med formel II kan også fremstilles fra dens tilsvarende frie syre ved omdannelse av den frie syre til dens syreklorid, etterfulgt av omsetning med ammoniakk.
2.3 Ytterligere veier for fremstillingen av pvrrolokinolinvlpyrrolidin- 2, 5- dioner
I tillegg til de veiene for fremstillingen av pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dioner som er beskrevet ovenfor, er tilleggsveier for fremstilling av forbindelsene eksemplifisert for (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2 som beskrevet i eksemplene 62-64.
3. Anvendelse til fremstilling av et medikament for behandling
Som brukt her, kan et "individ" være hvilket som helst pattedyr, f.eks. et menneske, en primat, mus, rotte, hund, katt, ku, hest, gris, sau, geit, kamel. Ved et foretrukket aspekt er individet et menneske.
Som brukt her, er et "individ som trenger det" et individ som har en celleproliferativ forstyrrelse, eller et individ som har en økt risiko for å utvikle en celleproliferativ forstyrrelse i forhold til populasjonen i sin alminnelighet. Ved ett aspekt har et individ som trenger det, en førkreftlignende tilstand. Ved et foretrukket aspekt har et individ som trenger det, kreft.
Slik det er brukt her, henviser uttrykket "celleproliferativ forstyrrelse" til tilstander hvor uregulert eller unormal vekst, eller begge deler, av celler kan føre til utviklingen av en uønsket tilstand eller sykdom, som kan eller ikke behøver å være kreftlignende. Ved ett aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse en ikke-kretflignende tilstand, f.eks. reumatoid artritt, betennelse, autoimmunsykdom, lymfoproliferative tilstander, akromegali, reumatoid spondylitt, osteoartritt, gikt og andre artrittilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, astma, åndenødssyndrom hos voksne, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, kronisk pulmonal betennelse, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, psoriasis, eksem, ulcerøs kolitt, pankreatisk fibrose, hepatisk fibrose, akutt og kronisk nyresykdom, irritabel tarm-syndrom, pyrese, restenose, cerebral malaria, slag- og iskemisk skade, nervetraume, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, akutt og kronisk smerte, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk hjertesvikt, akutt koronarsyndrom, kakeksi, malaria, leprosi, leishmaniasis, Lyme-sykdom, Reiters syndrom, akutt synovitt, muskeldegenerasjon, bursitt, tendonitt, tenosynovitt, syndrom med brokk, brudd eller fremfall av mellomvirvelskive, osteopetrose, trombose, restenose, silikose, pulmonal sarkose, benresorpsjonssykdommer, slik som osteoporose, implantat versus vert-reaksjon, multippel sklerose, lupus, fibromyalgi, AIDS og andre virussykdommer, slik som herpes zoster, herpes simplex I eller II, influensavirus og cytomegalovirus, og diabetes mellitus. Ved et annet aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse en førkreft- eller en førkreftlignende tilstand. Ved et annet aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse kreft. Forskjellige kreftformer som skal behandles, omfatter brystkreft, lungekreft, tykktarms- og endetarmskreft, bukspyttkjertelkreft, eggstokkreft, prostata kreft, nyrekarsinom, hepatom, hjernekreft, melanom, multippelt myelom, kronisk myelogen leukemi, hematologisk tumor og lymfoidtumor, inkludert metastaselesjoner i andre vev eller organer fjernt fra stedet for den primære tumor. Kreftformer som skal behandles, omfatter sarkom, karsinom og adenokarsinom. Ved ett aspekt er en "førkreftcelle" eller "førkreftlignende celle" en celle som manifesterer en celleproliferativ forstyrrelse som er en førkreft- eller en før-kreftlignende tilstand. Ved et annet aspekt er en "kreftcelle" eller "kreftlignende celle" en celle som manifesterer en celleproliferativ forstyrrelse som er en kreft. Hvilket som helst reproduserbart middel for måling kan anvendes for å identifisere kreftceller eller førkreftlignende celler. Ved et foretrukket aspekt identifiseres kreftceller eller førkreftlignende celler ved hjelp av histologisk typing eller gradering av en vevsprøve (f.eks. en biopsiprøve). Ved et annet aspekt identifiseres kreftceller eller førkreftlignende celler gjennom bruken av passende molekylære markører.
En "celleproliferativ forstyrrelse i det hematologiske system" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i det hematologiske system. Ved ett aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse i det hematologiske system lymfom, leukemi, myeloidneoplasmer, mastcelleneoplasmer, myelodysplasi, godartet monoklonal gammopati, lymfomatoid granulomatose, lymfomatoid papulose, polycythemia vera, kronisk myelocyttisk leukemi, angiogen myeloid metaplasi og essensiell trombocytemi. Ved et annet aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse i det hematologiske system hyperplasi, dysplasi og metaplasi av celler i det hematologiske system. Ved et foretrukket aspekt kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til å behandle en kreft valgt fra gruppen bestående av en hematologisk kreft ifølge den foreliggende oppfinnelse eller en hematologisk celleproliferativ forstyrrelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ved ett aspekt omfatter en hematologisk kreft ifølge den foreliggende oppfinnelse multippelt myelom, lymfom (inkludert Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom, barnelymfomer og lymfomer av lymfocyttisk og kutan opprinnelse), leukemi (inkludert barneleukemi, hårcelleleukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt myelocyttisk leukemi, kronisk lymfocyttisk leukemi, kronisk myelocyttisk leukemi, kronisk myelogen leukemi og mastcelleleukemi), myeloidneoplasmer og mastcelleneoplasmer.
En "celleproliferativ forstyrrelse i lungen" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i lungen. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker lungeceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lunge lungekreft, en førkreft- eller førkreftlignende tilstand i lungen, godartede svulster eller lesjoner i lungen og ondartede svulster eller lesjoner i lungen, og metastaselesjoner i vev og organer i kroppen, bortsett fra lungen. Ved et foretrukket aspekt kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til å behandle lungekreft eller celleproliferative forstyrrelser i lungen. Ved ett aspekt omfatter lungekreft alle former for kreft i lungen. Ved et annet aspekt omfatter lungekreft ondartede lungeneoplasmer, karsinomer in situ, typiske karsinoidtumorer og atypiske karsinoidtumorer. Ved et annet aspekt omfatter lungekreft småcellelungekreft ("SCLC"), ikke-småcellelungekreft ("NSCLC"), skjellcellekarsinom, adenokarsinom, småcellekarsinom, storcellekarsinom, adenoskjellcellekarsinom og mesoteliom. Ved et annet aspekt omfatter lungekreft "arrkarsinom", bronkioalveolarkarsinom, kjempe-cellekarsinom, spindelcellekarsinom og storcelleneuroendokrint karsinom. Ved et annet aspekt omfatter lungekreft lungeneoplasmer med histologisk og ultrastrukturen heterogenitet (f.eks. blandede celletyper).
Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker lungeceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen lungekreft, førkreftlignende tilstander i lungen. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen hyperplasi, metaplasi og dysplasi i lungen. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen asbestindusert hyperplasi, skjellcelle-metaplasi og godartet reaktiv mesotelial metaplasi. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i lungen erstatning av sylinderepitel med lagdelt skjellcelleepitel og slimhinne-dysplasi. Ved et annet aspekt kan individer eksponert for inhalerte, miljømessig skadelige midler, slik som sigarettrøyk og asbest, være en økt risiko for utvikling av celleproliferative forstyrrelser i lungen. Ved et annet aspekt omfatter tidligere lungesykdommer som kan predisponere individer for utvikling av celleproliferative forstyrrelser i lungen, kronisk interstitiell lungesykdom, nekro-tiserende pulmonal sykdom, sklerodermi, reumatoid sykdom, sarkoidose, interstitiell pneumonitt, tuberkulose, gjentatte pneumonier, idiopatisk pulmonal fibrose, granulomata, asbestose, fibroserende alveolitt og Hodgkins sykdom.
En "celleproliferativ forstyrrelse i tykktarmen" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i tykktarmen. Ved et foretrukket aspekt er den celleproliferative forstyrrelse i tykktarmen tykktarmskreft. Ved et foretrukket aspekt kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til å behandle tykktarmskreft eller celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen. Ved ett aspekt omfatter tykktarmskreft alle former for kreft i tykktarmen. Ved et annet aspekt omfatter tykktarmskreft enkeltvis forekommende og arvelige tykktarmskreftformer. Ved et annet aspekt omfatter tykktarmskreft ondartede tykktarmsneoplasmer, karsinomer irt situ, typiske karsinoidtumorer og atypiske karsinoidtumorer. Ved et annet aspekt omfatter tykktarmskreft adenokarsinom, skjellcellekarsinom og adenoskjellcellekarsinom. Ved et annet aspekt er tykktarmskreft forbundet med et arvelig syndrom valgt fra gruppen bestående av arvelig tykktarms- og endetarmskreft uten polypose, familiær adenomatøs polypose, Gardners syndrom, Peutz-Jeghers syndrom, Turcots syndrom og juvenil polypose. Ved et annet aspekt er tykktarmskreft forårsaket av et arvelig syndrom valgt fra gruppen bestående av arvelig tykktarms- og endetarmskreft uten polypose, familiær adenomatøs polypose, Gardners syndrom, Peutz-Jeghers syndrom, Turcots syndrom og juvenil polypose.
Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker tykktarmsceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen tykktarmskreft, førkreftlignende tilstander i tykktarmen, adenomatøs polypose i tykktarmen og metakrone lesjoner i tykktarmen. Ved ett aspekt omfatter en celleproliferativ forstyrrelse i tykktarmen adenom. Ved ett aspekt er celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen kjennetegnet ved hyperplasi, metaplasi og dysplasi i tykktarmen. Ved et annet aspekt omfatter tidligere tykktarmssykdommer som kan predisponere individer for utvikling av celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen, tidligere tykktarmskreft. Ved et annet aspekt omfatter nåværende sykdom som kan predisponere individer for utvikling av celleproliferative forstyrrelser i tykktarmen, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Ved ett aspekt er en celleproliferativ forstyrrelse i tykktarmen forbundet med en mutasjon i et gen valgt fra gruppen bestående av p53, ras, FAP og DCC. Ved et annet aspekt har et individ en forøkt risiko for utvikling av en celleproliferativ forstyrrelse i tykktarmen på grunn av tilstedeværelsen av en mutasjon i et gen valgt fra gruppen bestående av p53, ras, FAP og DCC.
En "celleproliferativ forstyrrelse i prostata" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i prostata. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i prostata alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker prostataceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i prostata prostatakreft, en førkreft- eller førkreftlignende tilstand i prostata, godartede svulster eller lesjoner i prostata og ondartede svulster eller lesjoner i prostata, og metastaselesjoner i vev og organer i kroppen, bortsett fra prostata. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i prostata hyperplasi, metaplasi og dysplasi i prostata.
En "celleproliferativ forstyrrelse i huden" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i huden. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i huden alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker hudceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i huden en førkreft- eller førkreftlignende tilstand i huden, godartede svulster eller lesjoner i huden, melanom, ondartet melanom og andre ondartede svulster eller lesjoner i huden, og metastaselesjoner i vev og organer i kroppen, bortsett fra huden. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i huden hyperplasi, metaplasi og dysplasi i huden.
En "celleproliferativ forstyrrelse i eggstokk" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i eggstokk. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i eggstokk alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker celler i eggstokk. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i eggstokk en førkreft- eller førkreftlignende tilstand i eggstokk, godartede svulster eller lesjoner i eggstokk, eggstokkreft, ondartede svulster eller lesjoner i eggstokk, og metastaselesjoner i vev og organer i kroppen, bortsett fra eggstokk. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i eggstokk hyperplasi, metaplasi og dysplasi i celler i eggstokk.
En "celleproliferativ forstyrrelse i bryst" er en celleproliferativ forstyrrelse som involverer celler i brystet. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i bryst alle former for celleproliferative forstyrrelser som påvirker brystceller. Ved ett aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i brystet brystkreft, en førkreft- eller førkreftlignende tilstand i brystet, godartede svulster eller lesjoner i brystet og ondartede svulster eller lesjoner i brystet, og metastaselesjoner i vev og organer i kroppen, bortsett fra bryst. Ved et annet aspekt omfatter celleproliferative forstyrrelser i brystet hyperplasi, metaplasi og dysplasi i brystet.
Ved ett aspekt er en celleproliferativ forstyrrelse i bryst en førkreftlignende tilstand i brystet. Ved ett aspekt kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til å behandle en førkreftlignende tilstand i bryst. Ved ett aspekt omfatter en førkreftlignende tilstand i bryst atypisk hyperplasi i brystet, duktalt karsinom in situ (DCIS), intraduktalt karsinom, lobulært karsinom in situ (LCIS), lobulær neoplasi og svulst eller lesjon i stadium 0 eller grad 0 i bryst (f.eks. stadium 0- eller grad 0-brystkreft eller karsinom in situ). Ved et annet aspekt er en førkreftlignende tilstand i bryst blitt klassifisert i henhold til TNM-klassifiseringsskjemaet som akseptert av American Joint Committee on Cancer (AJCC), hvor primærtumoren (T) er blitt tildelt et stadium TO eller Tis; og hvor de regionale lymfeknuter (N) er blitt tildelt et stadium NO; og hvor fjernmetastase (M) er blitt tildelt et stadium MO.
Ved et foretrukket aspekt er den celleproliferative forstyrrelse i brystet brystkreft. Ved et foretrukket aspekt kan preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til å behandle brystkreft. Ved ett aspekt omfatter brystkreft alle former for kreft i brystet. Ved ett aspekt omfatter brystkreft primære epitelbrystkreftformer. Ved et annet aspekt omfatter brystkreft kreft hvor brystet er involvert med andre tumorer, slik som lymfom, sarkom eller melanom. Ved et annet aspekt omfatter brystkreft karsinom i brystet, duktalt karsinom i brystet, lobulært karsinom i brystet, udifferensiert karsinom i brystet, cystosarkoma phyllodes i brystet, angiosarkom i brystet og primært lymfom i brystet. Ved ett aspekt omfatter brystkreften stadium I, II, HIA, UIB, IIIC og IV. Ved ett aspekt omfatter duktalt karsinom i bryst invasivt karsinom, invasivt karsinom in situ med predominerende intraduktal komponent, inflammatorisk brystkreft og et duktalt karsinom i bryst med en histologisk type valgt fra gruppen bestående av komedo, mucinøst (kolloid), medulært, medulært med lymfocyttisk infiltrat, papillært, skirrøst og tubulært. Ved ett aspekt omfatter lobulært karsinom i bryst invasivt lobulært karsinom med predominerende komponent in situ, invasivt lobulært karsinom og infiltrerende lobulært karsinom. Ved ett aspekt omfatter brystkreft Pagets sykdom, Pagets sykdom med intraduktalt karsinom og Pagets sykdom med invasivt duktalt karsinom. Ved et annet aspekt omfatter brystkreft brystneoplasmer med histologisk og ultrastrukturen heterogenitet (f.eks. blandede celletyper).
Ved et foretrukket aspekt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstilling av et medikament til å behandle brystkreft. Ved ett aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, familiær brystkreft. Ved et annet aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, enkeltvis forekommende brystkreft. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et hannindivid. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et hunnindivid. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et premenopausalt hunnindivid eller et postmenopausalt hunnindivid. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et individ som er 30 år eller eldre, eller et individ som er yngre enn 30 år. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et individ som er 50 år eller eldre, eller et individ som er yngre enn 50 år. Ved ett aspekt har en brystkreft som skal behandles, oppstått hos et individ som er 70 år eller eldre, eller et individ som er yngre enn 70 år.
Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt for å identifisere en familiær eller spontan mutasjon i BRCA1, BRCA2 eller p53. Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt til å ha en HER2/neu-genamplifikasjon, som overuttrykking av HER2/neu, eller å ha et lavt, intermediært eller høyt nivå av HER2/neu-ekspresjon. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt for en markør valgt fra gruppen bestående av østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR), human epidermal vekstfaktorreseptor-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 og c-Met. Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som ER-ukjent, ER-rik eller ER-fattig. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som ER-negativ eller ER-positiv. ER-typebestemmelse av en brystkreft kan utføres ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved et foretrukket aspekt kan ER-typebestemmelse av en brystkreft ut-føres som angitt i Onkologie, 27:175-179 (2004). Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som PR-ukjent, PR-rik eller PR-fattig. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som PR-negativ eller PR-positiv. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som reseptorpositiv eller reseptornegativ. Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt typebestemt som å være forbundet med forhøyede blodnivåer av CA 15-3 eller CA 27-29, eller begge deler.
Ved ett aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en lokalisert tumor i bryst. Ved ett aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en tumor i brystet som er forbundet med en biopsi med negativ merking av lymfeknute (SLN). Ved ett aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en tumor i brystet som er forbundet med en biopsi med positiv merking av lymfeknute (SLN). Ved et annet aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en tumor i brystet som er forbundet med én eller flere positive armhulelymfeknuter, hvor armhulelymfeknutene er blitt stadiumbestemt ved hjelp av hvilken som helst anvendbar metode. Ved et annet aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en tumor i brystet som er blitt typebestemt til å ha knutenegativ status (f.eks. knutenegativ) eller knutepositiv status (f.eks. knutepositiv). Ved et annet aspekt omfatter en brystkreft som skal behandles, en tumor i brystet som har metastasert til andre steder i kroppen. Ved ett aspekt er en brystkreft som skal behandles, klassifisert til å ha metastasert til et sted valgt fra gruppen bestående av ben, lunge, lever eller hjerne. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, klassifisert i henhold til en karakteristikk valgt fra gruppen bestående av metastatisk, lokalisert, regional, lokal-regional, lokalt fremskredet, fjern, multisentrisk, bilateral, ipsilateral, kontralateral, ny diagnostisert, tilbakevendende og ikke opererbar.
Ved ett aspekt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstilling av et medikament til å behandle eller forhindre en celleproliferativ forstyrrelse i brystet, eller til å behandle eller forhindre brystkreft, hos et individ som har en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet. Ved ett aspekt er et individ med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet, et hunnindivid med en familieforhistorie eller personlig forhistorie med brystkreft. Ved et annet aspekt er et individ med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet, et hunnindivid som har en arvelinje- eller spontanmutasjon i BRCA1 eller BRCA2, eller begge deler. Ved ett aspekt er et individ med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet, et hunnindivid med en familieforhistorie med brystkreft og en arvelinje- eller spontanmutasjon i BRCA1 eller BRCA2, eller begge deler. Ved et annet aspekt er et individ med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet, en kvinne som er mer enn 30 år gammel, mer enn 40 år gammel, mer enn 50 år gammel, mer enn 60 år gammel, mer enn 70 år gammel, mer enn 80 år gammel eller mer enn 90 år gammel. Ved ett aspekt er et individ med en forhøyet risiko for å utvikle brystkreft i forhold til populasjonen i sin alminnelighet, et individ med atypisk hyperplasi i brystet, duktalt karsinom in situ (DCIS), intraduktalt karsinom, lobulært karsinom in situ (LCIS), lobulær neoplasi eller stadium 0-svulst eller -lesjon i brystet (f.eks. stadium 0- eller grad 0- brystkreft, eller karsinom in situ).
Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt gradert histologisk i henhold til Scarff-Bloom-Richardson-systemet, hvor en brysttumor er blitt tildelt et mitose-tellingspoeng på 1,2 eller 3; et kjernepleiomorfismepoeng på 1,2 eller 3; et rørdannelsespoeng på 1, 2 eller 3; og et totalt Scarff-Bloom-Richardson-poeng på mellom 3 og 9. Ved et annet aspekt er en brystkreft som skal behandles, blitt tildelt en tumorgrad i henhold til International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer, valgt fra gruppen bestående av grad 1, grad 1- 2, grad 2, grad 2-3 eller grad 3.
Ved ett aspekt er en kreft som skal behandles, blitt stadiumbestemt i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM-klassifikasjonssystemet, hvor tumoren (T) er blitt tildelt et stadium TX, Tl, Tlmic, Tla, Tlb, Tic, T2. T3, T4, T4a, T4b, T4c eller T4d; og hvor de regionale lymfeknutene (N) er blitt tildelt et stadium NX, NO, NI, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b eller N3c; og hvor fjernmetastase (M) er blitt tildelt et stadium MX, MO eller Ml. Ved et annet aspekt er en kreft som skal behandles, blitt stadiumbestemt i henhold til en American Joint Committee on Cancer (AJCC) klassifikasjon som stadium I, stadium IIA, stadium IIB, stadium HIA, stadium UIB, stadium IIIC eller Stage IV. Ved et annet aspekt er en kreft som skal behandles, blitt tildelt en grad i henhold til en AJCC-klassifikasjon som grad GX (f.eks. kan grad ikke fastlegges), grad 1, grad 2, grad 3 eller grad 4. Ved et annet aspekt er en kreft som skal behandles, blitt stadiumbestemt i henhold til en patologisk AJCC-klassifikasjon (pN) pNX, pNO, PN0 (I-), PNO (I+), PNO (mol-), PNO (mol+), PN1, PNl(mi), PNla, PNlb, PNlc, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b eller pN3c.
Ved ett aspekt omfatter en kreft som skal behandles, en tumor som er blitt bestemt til å være mindre enn eller lik med ca. 2 centimeter i diameter. Ved et annet aspekt omfatter en kreft som skal behandles, en tumor som er blitt bestemt til å være fra ca. 2 til ca. 5 centimeter i diameter. Ved et annet aspekt omfatter en kreft som skal behandles, en tumor som er blitt bestemt til å være mer enn eller lik med ca. 3 centimeter i diameter. Ved et annet aspekt omfatter en kreft som skal behandles, en tumor som er blitt bestemt til å være mer enn 5 centimeter i diameter. Ved et annet aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, ved hjelp av mikroskopisk utseende som godt differensiert, middels differensiert, dårlig differensiert eller udifferensiert. Ved et annet aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, ved hjelp av mikroskopisk utseende med hensyn til mitosetelling (f.eks. mengde celledeling) eller kjernepleiomorfisme (f.eks. endring i celler). Ved et annet aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, ved hjelp av mikroskopisk utseende til å være forbundet med områder med nekrose (f.eks. områder med døende eller degenererende celler). Ved ett aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, til å ha en unormal karyotype, til å ha et unormalt antall kromosomer eller til å ha ett eller flere kromosomer som er unormale av utseende. Ved ett aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, som å være aneuploid, triploid, tetraploid, eller til å ha en endret ploidi. Ved ett aspekt klassifiseres en kreft som skal behandles, til å ha en kromosomal translokasjon, eller en delesjon eller duplikasjon av et helt kromosom, eller et område med delesjon, duplikasjon eller amplifikasjon av en del av et kromosom.
Ved ett aspekt evalueres en kreft som skal behandles, ved hjelp av DNA-cytometri, strømningscytometri eller bildecytometri. Ved ett aspekt er en kreft som skal behandles, blitt typebestemt til å ha 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % eller 90 % celler i syntesestadiet av celledeling (f.eks. i S-fase av celledeling). Ved ett aspekt er en kreft som skal behandles, blitt typebestemt til å ha en lav S-fasefraksjon eller en høy S-fasefraksjon.
Som brukt her, er en "normal celle" en celle som ikke kan klassifiseres som del av en "celleproliferativ forstyrrelse". Ved ett aspekt mangler en normal celle uregulert eller unormal vekst, eller begge deler, noe som kan føre til utviklingen av en uønsket tilstand eller sykdom. Fortrinnsvis har en normal celle normalt virkende kontrollmekanismer i cellesykluskontrollpunkt.
Som brukt her, henviser "kontakte en celle" til en tilstand hvor en forbindelse eller annen stoffsammensetning er i direkte kontakt med en celle, eller er tilstrekkelig nær til å indusere en ønsket biologisk effekt i en celle.
Som brukt her, henviser "kandidatforbindelse" til en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er blitt eller vil bli testet i én eller flere biologiske analyser in vitro eller in vivo for å bestemme om forbindelsen sannsynligvis vil utløse en ønsket biologisk eller medisinsk respons i en celle, et vev, et system, hos et dyr eller menneske som søkes av en forsker eller kliniker. Ved ett aspekt er en kandidatforbindelse en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb. Ved et foretrukket aspekt er den biologiske eller medisinske respons behandling av kreft. Ved et annet aspekt er den biologiske eller medisinske respons behandling eller profylakse av en celleproliferativ forstyrrelse. Ved ett aspekt omfatter biologiske analyser in vitro eller in vivo, uten å være begrenset til, enzymatiske aktivitetsanalyser, elektroforetiske mobilitetsskift-analyser, rapportørgenanalyser, cellelevedyktighetsanalyser in vitro og analysene angitt i eksemplene 65-73 her.
Som brukt her, henviser "monoterapi" til administrering av en eneste aktiv eller terapeutisk forbindelse til et individ som trenger det. Fortrinnsvis vil monoterapi involvere administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv forbindelse. For eksempel omfatter kreftmonoterapi med (±)-cis-3-(5,6-dihy<iro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion administrering av en terapeutisk effektiv mengde av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller farmasøytisk akseptabelt salt, prolegemiddel, metabolitt, analog eller derivat derav til et individ som trenger behandling for kreft. Monoterapi kan stå i motsetning til kombinasjonsterapi, hvor en kombinasjon av flere aktive forbindelser administreres, fortrinnsvis med hver komponent i kombinasjonen til stede i en terapeutisk effektiv mengde. Ved ett aspekt er monoterapi med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse mer effektiv enn kombinasjonsterapi når det gjelder å indusere en ønsket biologisk effekt.
Som brukt her, beskriver "behandling" håndteringen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, tilstand eller forstyrrelse, og omfatter administreringen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse for å forhindre utbruddet av symptomene eller komplikasjonene, lindre symptomene eller komplikasjonene, eller fjerne sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen.
Ved ett aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i størrelsen av en tumor. En reduksjon i størrelsen av en tumor kan også henvises til som "tumorregresjon". Fortrinnsvis reduseres tumorstørrelsen etter behandling med 5 % eller mer i forhold til dens størrelse før behandling; mer foretrukket reduseres tumorstørrelse med 10 % eller mer; mer foretrukket reduseres den med 20 % eller mer; mer foretrukket reduseres den med 30 % eller mer; mer foretrukket reduseres den med 40 % eller mer; enda mer foretrukket reduseres den med 50 % eller mer; og mest foretrukket reduseres den med 75 % eller mer. Størrelsen av en tumor kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt kan størrelsen av en tumor måles som en diameter i tumoren.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i tumorvolum. Fortrinnsvis reduseres tumorvolumet med 5 % eller mer etter behandling i forhold til tumorens størrelse før behandling; mer foretrukket reduseres tumorvolumet med 10 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 20 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 30 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 40 % eller mer; enda mer foretrukket reduseres det med 50 % eller mer; og mest foretrukket reduseres det med 75 % eller mer. Tumorvolum kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i antall tumorer. Fortrinnsvis reduseres tumorantallet etter behandling med 5 % eller mer i forhold til antallet før behandling; mer foretrukket reduseres tumorantallet med 10 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 20 % eller mer; mer foretrukket reduseres dent med 30 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 40 % eller mer; enda mer foretrukket reduseres det med 50 % eller mer; og mest foretrukket reduseres det med mer enn 75 %. Antall tumorer kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt kan antallet tumorer måles ved å telle tumorer som er synlige for det blotte øye, eller ved en bestemt forstørrelse. Ved et foretrukket aspekt er den angitte forstørrelse er 2x, 3x, 4x, 5x, 10x eller 50x.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i antall metastaselesjoner i andre vev eller organer fjernt fra det primære tumorsetet. Fortrinnsvis reduseres etter behandling antallet metastaselesjoner med 5 % eller mer i forhold til antallet før behandling; mer foretrukket reduseres antallet metastaselesjoner med 10 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 20 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 30 % eller mer; mer foretrukket reduseres det med 40 % eller mer; enda mer foretrukket reduseres det med 50 % eller mer; og mest foretrukket reduseres det med mer enn 75 %. Antallet metastaselesjoner kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt kan antallet metastaselesjoner måles ved å telle metastaselesjoner som er synlige for det blotte øye, eller ved en bestemt forstørrelse. Ved et foretrukket aspekt er den angitte forstørrelse 2x, 3x, 4x, 5x, 10x eller 50x.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en populasjon som bare får bærer. Fortrinnsvis økes den gjennomsnittlige overlevelsestid med mer enn 30 dager; mer foretrukket med mer enn 60 dager; mer foretrukket med mer enn 90 dager; og mest foretrukket med mer enn 120 dager. En økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved et foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter initiering av behandling med en aktiv forbindelse. Ved et annet foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon også måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter fullførelse av en første runde med behandling med en aktiv forbindelse.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en populasjon av ubehandlede individer. Fortrinnsvis økes den gjennomsnittlige overlevelsestid med mer enn 30 dager; mer foretrukket med mer enn 60 dager; mer foretrukket med mer enn 90 dager; og mest foretrukket med mer enn 120 dager. En økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved et foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter initiering av behandling med en aktiv forbindelse. Ved et annet foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon også måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter fullførelse av en første runde med behandling med en aktiv forbindelse.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en populasjon som får monoterapi med et legemiddel som ikke er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, prolegemiddel, metabolitt, analog eller derivat derav. Fortrinnsvis økes den gjennomsnittlige overlevelsestid med mer enn 30 dager; mer foretrukket med mer enn 60 dager; mer foretrukket med mer enn 90 dager; og mest foretrukket med mer enn 120 dager. En økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved et foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter initiering av behandling med en aktiv forbindelse. Ved et annet foretrukket aspekt kan en økning i gjennomsnittlig overlevelsestid for en populasjon også måles f.eks. ved å beregne for en populasjon den gjennomsnittlige overlevelseslengde etter full-førelse av en første runde med behandling med en aktiv forbindelse.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i dødelighets-prosenten til en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en populasjon som bare får bærer. Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i dødelighets-prosenten til en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en ubehandlet populasjon. Ved et ytterligere aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i dødelighetsprosenten til en populasjon av behandlede individer sammenlignet med en populasjon som får monoterapi med et legemiddel som ikke er en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, prolegemiddel, metabolitt, analog eller derivat derav. Fortrinnsvis reduseres dødelighetsprosenten med mer enn 2 %; mer foretrukket med mer enn 5 %; mer foretrukket med mer enn 10 %; og mest foretrukket med mer enn 25 %. Ved et foretrukket aspekt kan en reduksjon i dødelighetsprosenten til en populasjon av behandlede individer måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved et annet foretrukket aspekt kan en reduksjon i dødelighetsprosenten til en populasjon måles f.eks. ved å beregne for en populasjon det gjennomsnittlige antall sykdomsrelaterte dødsfall pr. tidsenhet etter initiering av behandling med en aktiv forbindelse. Ved et annet foretrukket aspekt kan en reduksjon i dødelighetsprosenten til en populasjon også måles f.eks. ved å beregne for en populasjon det gjennomsnittlige antall sykdomsrelaterte dødsfall pr. tidsenhet etter fullførelse av en første runde med behandling med en aktiv forbindelse.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i tumorveksthastighet. Fortrinnsvis reduseres etter behandling tumorveksthastighet med minst 5 % i forhold til antall før behandling; mer foretrukket reduseres tumorveksthastighet med minst 10 %; mer foretrukket reduseres den med minst 20 %; mer foretrukket reduseres den med minst 30 %; mer foretrukket reduseres den med minst 40 %; mer foretrukket reduseres den med minst 50 %; enda mer foretrukket reduseres den med minst 50 %; og mest foretrukket reduseres den med minst 75 %. Tumorveksthastighet kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt måles tumorveksthastighet i henhold til en endring i tumordiameter pr. tidsenhet.
Ved et annet aspekt resulterer behandling av kreft i en reduksjon i tumorgjenvekst. Fortrinnsvis er etter behandling tumorgjenvekst mindre enn 5 %; mer foretrukket er tumorgjenvekst mindre enn 10 %; mer foretrukket mindre enn 20 %; mer foretrukket mindre enn 30 %; mer foretrukket mindre enn 40 %; mer foretrukket mindre enn 50 %; enda mer foretrukket mindre enn 50 %; og mest foretrukket mindre enn 75 %. Tumorgjenvekst kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt måles tumorgjenvekst f.eks. ved å måle en økning i diameteren til en tumor etter en tidligere tumorkrymping som fulgte etter behandling. Ved et annet foretrukket aspekt indikeres en reduksjon i tumorgjenvekst ved at tumorene ikke gjenoppstår etter at behandling har stanset.
Ved et annet aspekt resulterer behandling eller profylakse av en celleproliferativ forstyrrelse i en reduksjon i hastigheten til cellulær proliferasjon. Fortrinnsvis reduseres etter behandling hastigheten til cellulær proliferasjon med minst 5 %; mer foretrukket med minst 10 %; mer foretrukket med minst 20 %; mer foretrukket med minst 30 %; mer foretrukket med minst 40 %; mer foretrukket med minst 50 %; enda mer foretrukket med minst 50 %; og mest foretrukket med minst 75 %. Hastigheten til cellulær proliferasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt måles hastigheten til cellulær proliferasjon f.eks. ved å måle antallet delende celler i en vevsprøve pr. tidsenhet.
Ved et annet aspekt resulterer behandling eller profylakse av en celleproliferativ forstyrrelse i en reduksjon i andelen av prolifererende celler. Fortrinnsvis reduseres etter behandling andelen av prolifererende celler med minst 5 %; mer foretrukket med minst 10 %; mer foretrukket med minst 20 %; mer foretrukket med minst 30 %; mer foretrukket med minst 40 %; mer foretrukket med minst 50 %; enda mer foretrukket med minst 50 %; og mest foretrukket med minst 75 %. Andelen av prolifererende celler kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt måles andelen av prolifererende celler f.eks. ved å kvantifisere antallet delende celler i forhold til antallet ikke-delende celler i en vevsprøve. Ved et annet foretrukket aspekt er andelen av prolifererende celler ekvivalent med den mitotiske indeks.
Ved et annet aspekt resulterer behandling eller profylakse av en celleproliferativ forstyrrelse i en reduksjon i størrelsen til et område eller en sone med cellulær proliferasjon. Fortrinnsvis reduseres etter behandling størrelsen til et område eller en sone med cellulær proliferasjon med minst 5 % i forhold til dens størrelse før behandling; mer foretrukket reduseres den med minst 10 %; mer foretrukket reduseres den med minst 20 %; mer foretrukket reduseres den med minst 30 %; mer foretrukket reduseres den med minst 40 %; mer foretrukket reduseres den med minst 50 %; enda mer foretrukket reduseres den med minst 50 %; og mest foretrukket reduseres den med minst 75 %. Størrelse på et område eller en sone med cellulær proliferasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved et foretrukket aspekt måles størrelse på et område eller en sone med cellulær proliferasjon som en diameter eller bredde til et område eller en sone med cellulær proliferasjon.
Ved et annet aspekt resulterer behandling eller profylakse av en celleproliferativ forstyrrelse i en reduksjon i antallet eller andelen av celler som har et unormalt utseende eller en unormal morfologi. Fortrinnsvis reduseres etter behandling antallet av celler med en unormal morfologi med minst 5 % i forhold til størrelsen før behandling; mer foretrukket reduseres det med minst 10 %; mer foretrukket reduseres det med minst 20 %; mer foretrukket reduseres det med minst 30 %; mer foretrukket reduseres det med minst 40 %; mer foretrukket reduseres det med minst 50 %; enda mer foretrukket reduseres det med minst 50 %; og mest foretrukket reduseres det med minst 75 %. Et unormalt cellulært utseende eller en unormal cellulær morfologi kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart målemiddel. Ved ett aspekt måles en unormal cellulær morfologi ved hjelp av mikroskopi, f.eks. ved å anvende et invertert vevskulturmikroskop. Ved ett aspekt har den unormale cellulære morfologi form av kjernepleiomorfisme.
Som brukt her betyr uttrykket "selektivt" tilbøyelighet til å opptre ved en høyere frekvens i én populasjon enn i en annen populasjon. Ved ett aspekt er de sammenlignede populasjoner cellepopulasjoner. Ved et foretrukket aspekt virker en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, selektivt på en kreft- eller førkreft-lignende celle, men ikke på en normal celle. Ved et annet foretrukket aspekt virker en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, selektivt til å modulere ett molekylært mål (f.eks. c-Met), men modulerer ikke signifikant et annet molekylært mål (f.eks. proteinkinase C). Ved et annet foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for selektiv inhibering av aktiviteten av et enzym, slik som en kinase. Fortrinnsvis inntrer en hendelse selektivt i populasjon A i forhold til populasjon B dersom den inntrer mer enn to ganger hyppigere i populasjon A sammenlignet med populasjon B. Mer foretrukket inntrer en hendelse selektivt dersom den inntrer mer enn fem ganger hyppigere i populasjon A. Mer foretrukket inntrer en hendelse selektivt dersom den inntrer mer enn ti ganger hyppigere i populasjon A; mer foretrukket mer enn femti ganger; enda mer foretrukket mer enn hundre ganger; og mest foretrukket mer enn tusen ganger hyppigere i populasjon A sammenlignet med populasjon B. For eksempel ville celledød sies å inntre selektivt i kreftceller dersom den inntrer mer enn to ganger hyppigere i kreftceller sammenlignet med normale celler.
Ved et foretrukket aspekt modulerer en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, aktiviteten av et molekylært mål (f.eks. c-Met). Ved ett aspekt henviser modulering til stimulering eller inhibering av en aktivitet av et molekylært mål. Fortrinnsvis modulerer en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse aktiviteten av et molekylært mål dersom den stimulerer eller inhiberer aktiviteten av det molekylære mål med minst to ganger i forhold til aktiviteten av det molekylære mål under de samme betingelsene, men hvor bare tilstedeværelsen av forbindelsen mangler. Mer foretrukket modulerer en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse aktiviteten av et molekylært mål dersom den stimulerer eller inhiberer aktiviteten av det molekylære mål med minst fem ganger, minst ti ganger, minst tjue ganger, minst femti ganger, minst hundre ganger i forhold til aktiviteten av det molekylære mål under de samme betingelsene, men hvor bare tilstedeværelsen av forbindelsen mangler. Aktiviteten av et molekylært mål kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Aktiviteten av et molekylært mål kan måles in vitro eller in vivo. For eksempel kan aktiviteten av et molekylært mål måles in vitro ved hjelp av en enzymatisk aktivitetsanalyse eller en DNA-bindingsanalyse, eller aktiviteten av et molekylært mål kan måles in vivo ved å analysere med hensyn på ekspresjon av et rapportørgen.
Ved ett aspekt modulerer en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, ikke signifikant aktiviteten av et molekylært mål dersom tilsetningen av forbindelsen ikke stimulerer eller inhiberer aktiviteten av det molekylære mål med mer enn 10 % i forhold til aktiviteten av det molekylære mål under de samme betingelsene, men hvor bare tilstedeværelsen av forbindelsen mangler. Ved et foretrukket aspekt modulerer en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke signifikant aktiviteten av proteinkinase C.
Som brukt her, betyr uttrykket "isozymselektiv" preferanseinhibering eller - stimulering av en første isoform av et enzym sammenlignet med en andre isoform av et enzym (f.eks. preferanseinhibering eller -stimulering av et kinaseisozym alfa sammenlignet med et kinaseisozym beta). En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviser fortrinnsvis et minimum på en fire gangers forskjell, fortrinnsvis en ti gangers forskjell, mer foretrukket en femti gangers forskjell, i doseringen som er nødvendig for å oppnå en biologisk effekt. En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppviser fortrinnsvis denne forskjellen over området for inhibering, og forskjellen er eksemplifisert ved IC50, dvs. en 50 % inhibering, for et molekylært mål av interesse.
Ved en foretrukket utførelsesform resulterer administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt, til en celle eller et individ som trenger det, i modulering (dvs. stimulering eller inhibering) av en aktivitet av c-Met. Som brukt her, henviser en aktivitet av c-Met til hvilken som helst biologisk funksjon eller aktivitet som utføres av c-Met. En funksjon av c-Met omfatter f.eks. fosforylering av nedstrøms målproteiner. Andre funksjoner av c-Met omfatter autofosforylering, binding av adaptorproteiner, slik som Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 og c-Cbl, og aktivering av signaloverførere, slik som Ras, Src, PI3K, PLC-y, STATs, ERK1 og -2 og FAK.
Ved en foretrukket utførelsesform resulterer administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav til en celle eller et individ som trenger det, i modulering (dvs. stimulering eller inhibering) av en aktivitet av ERK 1 eller ERK 2, eller begge. Som brukt her, henviser en aktivitet av ERK 1 eller ERK 2 til hvilken som helst biologisk funksjon eller aktivitet som utføres av ERK 1 eller ERK 2. For eksempel omfatter en funksjon av ERK 1 eller ERK 2 fosforylering av nedstrøms målproteiner.
Ved ett aspekt henviser aktivering til plassering av en stoffsammensetning (f.eks. proteiner eller nukleinsyre) i en tilstand egnet for utføring av en ønsket biologisk funksjon. Ved ett aspekt har en stoffsammensetning som er i stand til å bli aktivert, også en uaktivert tilstand. Ved ett aspekt kan en aktivert stoffsammensetning ha en inhiberende eller stimulerende biologisk funksjon, eller begge deler.
Ved ett aspekt henviser forhøyelse til en økning i en ønsket biologisk aktivitet av en stoffsammensetning (f.eks. et protein eller en nukleinsyre). Ved ett aspekt kan forhøyelse opptre gjennom en økning i konsentrasjonen av en stoffsammensetning.
Som brukt her, henviser "et reaksjonsspor for cellesykluskontrollpunkt" til et biokjemisk reaksjonsspor som er involvert i moduleringen av et cellesykluskontrollpunkt. Et reaksjonsspor for cellesykluskontrollpunkt kan ha stimulerende eller inhiberende effekter, eller begge deler, på én eller flere funksjoner som omfatter et cellesykluskontrollpunkt. Et reaksjonsspor for cellesykluskontrollpunkt består av minst to stoffsammensetninger, fortrinnsvis proteiner, som begge bidrar til modulering av et cellesykluskontrollpunkt. Et reaksjonsspor for cellesykluskontrollpunkt kan aktiveres gjennom en aktivering av ett eller flere medlemmer av reaksjonssporet for cellesykluskontrollpunktet. Fortrinnsvis er et reaksjonsspor for cellesykluskontrollpunkt et biokjemisk signaliserende reaksjonsspor.
Som brukt her, henviser "cellesykluskontrollpunktregulator" til en stoffsammensetning som kan virke i det minste delvis ved modulering av et cellesykluskontrollpunkt. En cellesykluskontrollpunktregulator kan ha stimulerende eller inhiberende effekter, eller begge deler, på én eller flere funksjoner som omfatter et cellesykluskontrollpunkt. Ved ett aspekt er en cellesykluskontrollpunktregulator et protein. Ved et annet aspekt er en cellesykluskontrollpunktregulator ikke et protein.
Ved ett aspekt resulterer behandling av kreft eller en celleproliferativ forstyrrelse i celledød, og fortrinnsvis resulterer celledød i en reduksjon på minst 10 % i antall celler i en populasjon. Mer foretrukket betyr celledød en reduksjon på minst 20 %; mer foretrukket en reduksjon på minst 30 %; mer foretrukket en reduksjon på minst 40 %; mer foretrukket en reduksjon på minst 50 %; mest foretrukket en reduksjon på minst 75 %. Antallet celler i en populasjon kan måles ved hjelp av hvilket som helst reproduserbart middel. Ved ett aspekt måles antall celler i en populasjon ved hjelp av fluorescensaktivert cellesorting (FACS). Ved et annet aspekt måles antall celler i en populasjon ved hjelp av immunfluorescensmikroskopi. Ved et annet aspekt måles antall celler i en populasjon ved hjelp av lysmikroskopi. Ved et annet aspekt er metoder for måling av celledød som vist av Li et al. (2003), Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 700(5):2674-8. Ved et aspekt inntrer celledød ved apoptose.
Ved et foretrukket aspekt er en effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ikke signifikant cytotoksisk for normale celler. En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse er ikke signifikant cytotoksisk for normale celler dersom administrering av forbindelsen i en terapeutisk effektiv mengde ikke induserer celledød hos mer enn 10 % av normale celler. En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse påvirker ikke signifikant levedyktigheten til normale celler dersom administrering av forbindelsen i en terapeutisk effektiv mengde ikke induserer celledød hos mer enn 10 % av normale celler. Ved et aspekt inntrer celledød ved apoptose.
Ved ett aspekt induseres eller aktiveres celledød selektivt hos kreftceller ved å bringe en celle i kontakt med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøy-tisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis induseres eller aktiveres celledød selektivt hos kreftceller ved å administrere til et individ som trenger det, en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ved et annet aspekt induseres celledød selektivt hos én eller flere celler rammet av en celleproliferativ forstyrrelse ved å bringe en celle i kontakt med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis induseres celledød selektivt hos én eller flere celler rammet av en celleproliferativ forstyrrelse ved å administrere til et individ som trenger det, en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ved et foretrukket aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for bruk i en fremgangsmåte for behandling eller profylakse av kreft ved å administrere en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav til et individ som trenger det, hvor administrering av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav resulterer i én eller flere av de følgende hendelser: akkumulering av celler i Gl- og/eller S-fase av cellesyklusen, cytotoksisitet via celledød hos kreftceller uten en signifikant mengde av celledød hos normale celler, antitumoraktivitet hos dyr med en terapeutisk indeks på minst 2, og aktivering av et cellesykluskontrollpunkt. Som brukt her, er "terapeutisk indeks" den maksimalt tolererte dose dividert med den virkningsfulle dose.
Fagfolk på området kan henvise til generelle referansebøker for detaljerte beskrivelser av kjente teknikker som er omtalt her, eller ekvivalente teknikker. Disse bøkene omfatter Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.
(2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3. utg..), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. utg. (1990). Disse bøkene kan selvsagt også henvises til ved fremstilling eller anvendelse av et aspekt ifølge oppfinnelsen.
Ved ytterligere aspekter kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres i kombinasjon med et andre kjemoterapeutisk middel. Det andre kjemoterapeutisk midlet kan være et taxan, en aromataseinhibitor, et antrasyklin, et mikrorørmålrettet legemiddel, et topoisomerasegiftlegemiddel, et målrettet monoklonalt eller polyklonalt antistoff, en inhibitor av et molekylært mål eller enzym (f.eks. en kinaseinhibitor) eller et cytidinanaloglegemiddel. Ved foretrukne aspekter kan det kjemoterapeutisk midlet være, uten å være begrenset til, tamoksifen, raloksifen, anastrozol, eksemestan, letrozol, HERCEPTIN (trastuzumab), GLEEVEC (imatanib), TAXOL (paklitaxel), syklofosfamid, lovastatin, minosin, araC, 5-fluoruracil (5-FU), metotreksat (MTX), TAXOTERE (docetaxel), ZOLADEX (goserelin), vinkristin, vinblastin, nokodazol, teniposid, etoposid, GEMZAR (gemcitabin), epotilon, navelbin, kamptotecin, daunorubicin, daktinomycin, mitoksantron, amsakrin, doksorubicin (adriamycin), epirubicin eller idarubicin, eller midler angitt i www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp. Ved et annet aspekt kan det andre kjemoterapeutiske midlet være et cytokin, slik som G-CSF (granulocyttkolonistimulerende faktor). Ved et annet aspekt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres i kombinasjon med strålebehandling. Ved nok et annet aspekt kan en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres i kombinasjon med standard kjemoterapikombinasjoner, slik som, men ikke begrenset til, CMF (syklofosfamid, metotreksat og 5-fluoruracil), CAF (syklofosfamid, adriamycin og 5-fluoruracil), AC (adriamycin og syklofosfamid), FEC (5-fluoruracil, epirubicin og syklofosfamid), ACT eller ATC (adriamycin, syklofosfamid og paklitaxel), eller CMFP (syklofosfamid, metotreksat, 5-fluoruracil og prednison).
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav kan inkorporeres i farmasøytiske preparater egnet for administrering. Slike preparater omfatter vanligvis forbindelsen (dvs. inkluderer den aktive forbindelse) og en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer. Som brukt her, er "farmasøytisk akseptabel eksipiens" eller "farmasøytisk akseptabel bærer" ment å omfatte hvilket som helst og alle oppløsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotone og absorpsjons-forsinkende midler og lignende som er forenlige med farmasøytisk administrering. Egnede bærere er beskrevet i den nyeste utgaven av Remington's Pharmaceutical Sciences, en standardbok på området. Foretrukne eksempler på slike bærere eller fortynnere omfatter, men er ikke begrenset til, vann, saltoppløsning, Ringers oppløsning, dekstroseoppløsning og 5 % humant serumalbumin. Farmasøytisk akseptable bærere omfatter faste bærere, slik som laktose, terra alba, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempelvise flytende bærere omfatter sirup, peanøttolje, olivenolje, vann og lignende. Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte tidsforsinkelsesmateriale som er kjent på fagområdet, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylmetakrylat eller lignende. Andre fyllstoffer, eksipienser, smaksmidler og andre additiver, som kjent på fagområdet, kan også være inkludert i et farma-søytisk preparat i henhold til denne oppfinnelsen. Liposomer og ikke-vandige bærere, slik som faste oljer, kan også anvendes. Anvendelsen av slike medier og midler til farmasøytisk aktive stoffer er godt kjent på fagområdet. Bortsett fra såfremt et vanlig medium eller middel ikke er kompatibelt med den aktive forbindelse, er anvendelse derav i preparatene omfattet. Supplerende aktive forbindelser kan også inkorporeres i preparatene.
Ved ett aspekt administreres en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i en egnet doseringsform fremstilt ved å kombinere en terapeutisk effektiv mengde (f.eks. et tilstrekkelig virkningsfullt nivå til å oppnå den ønskede terapeutiske effekt gjennom inhibering av tumorvekst, dreping av tumorceller, behandling eller profylakse av celleproliferative forstyrrelser etc.) av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav (som en aktiv bestanddel) med standard farmasøytiske bærere eller fortynnere i henhold til vanlige fremgangsmåter (dvs. ved å fremstille et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen). Disse fremgangsmåtene kan involvere blanding, granulering og pressing eller oppløsning av bestanddelene etter hva som er passende for å oppnå det ønskede preparat.
4. De farmasøytiske preparater og formuleringer
Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen formuleres til å være kompatibelt med dets påtenkte administreringsvei. Eksempler på administreringsveier omfatter parenteral, f.eks. intravenøs, intradermal, subkutan, oral (f.eks. inhalasjon), transdermal (topisk) og transmukosal administrering. Oppløsninger eller suspensjoner anvendt til parenteral, intradermal eller subkutan applikasjon kan omfatte de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel, slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, faste oljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler, slik som benzylalkohol eller metyl-parabener; antioksidanter, slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelateringsmidler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetater, sitrater eller fosfater; og midler for reguleringen av tonisitet, slik som natriumklorid eller dekstrose. pH kan reguleres med syrer eller baser, slik som saltsyre eller natriumhydroksid. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller flerdoserør laget av glass eller plast.
En forbindelse eller et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan administreres til et individ i mange av de velkjente metodene som for tiden brukes for kjemoterapeutisk behandling. For behandling av krefttilfeller kan f.eks. en forbindelse ifølge oppfinnelsen injiseres direkte i tumorer, injiseres i blodstrømmen eller kroppshulene, eller tas oralt eller appliseres gjennom huden med plaster. Dosen som velges, bør være tilstrekkelig til å utgjøre effektiv behandling, men ikke så høy at den forårsaker uakseptable bivirkninger. Stadiet til sykdomstilstanden (f.eks. kreft, førkreft og lignende) og helsen til pasienten bør fortrinnsvis overvåkes nøye under og i et rimelig tidsrom etter behandling.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" henviser, slik det her er brukt, til en mengde av et farmasøytisk middel som skal til for å behandle, lindre eller forhindre en identifisert sykdom eller tilstand, eller for å utvise en påvisbar terapeutisk eller inhiberende effekt. Effekten kan påvises ved hjelp av hvilken som helst analysemetode kjent på fagområdet. Den nøyaktige effektive mengde for et individ vil avheng av individets kroppsvekt, størrelse og helse; typen og omfanget av tilstanden; og legemidlet eller kombinasjonen av legemidler valgt for administrering. Terapeutisk effektive mengder for en bestemt situasjon kan bestemmes ved hjelp av rutinemessig eksperimentering som er innenfor klinikerens erfaring og bedømmelse. Ved et foretrukket aspekt er sykdommen eller tilstanden som skal behandles, kreft. Ved et annet aspekt er sykdommen eller tilstanden som skal behandles, en celleproliferativ forstyrrelse.
For enhver forbindelse kan den terapeutisk effektive mengde først beregnes enten i cellekulturanalyser, f.eks. av neoplastiske celler, eller i dyremodeller, vanligvis rotter, mus, kaniner, hunder eller griser. Dyremodellen kan også anvendes til å bestemme det passende konsentrasjonsområdet og administreringsveien. Slik informasjon kan så brukes til å bestemme anvendbare doser og administreringsveier hos mennesker. Terapeutisk/profylaktisk virkningsfullhet og toksisitet kan bestemmes ved hjelp av standard farmasøytiske prosedyrer i cellekulturer eller hos forsøksdyr, f.eks. ED50(dosen som er terapeutisk effektiv hos 50 % av populasjonen) og LD50(dosen som er dødelig hos 50 % av populasjonen). Doseforholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter er den terapeutiske indeks, og den kan uttrykkes som forholdet LD50/ED50. Farmasøytiske preparater som oppviser store terapeutiske indekser, er foretrukket. Doseringen kan variere innenfor dette området, avhengig av doseringsformen som anvendes, pasientens sensitivitet og administreringsveien.
Dosering og administrering reguleres for å tilveiebringe tilstrekkelige nivåer av det aktive middel eller de aktive midlene, eller for å opprettholde den ønskede effekt. Faktorer som kan tas i betraktning, omfatter alvorligheten av sykdomstilstanden, den generelle helsen til individet, alderen, vekten og kjønnet til individet, kosten, tidspunktet for og hyppigheten av administrering, legemiddelkombinasjonen(e), reaksjonssensitivitet og toleranse/respons på terapi. Langtidsvirkende farmasøytiske preparater kan administreres hver 3.-4. dag, hver uke eller én gang annenhver uke, avhengig av halveringstiden og uttømmingshastigheten for den bestemte formulering.
De farmasøytiske preparatene som inneholder aktive forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles på en måte som er generelt kjent, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, oppløsnings-, granulerings-, drasjéfremstillings-, finmalings-, emulgerings-, innkapslings-, innfangings- eller lyofiliseringsprosesser. Farmasøytiske preparater kan formuleres på en vanlig måte ved å anvende én eller flere farmasøytisk akseptable bærere som omfatter eksipienser og/eller hjelpemidler som letter prosessering av de aktive forbindelsene til preparater som kan brukes farmasøytisk. Selvsagt er den passende formulering avhengig av administreringsveien som velges.
Farmasøytiske preparater egnet for injiserbar bruk omfatter sterile, vandige oppløsninger (der hvor det er vannoppløselige forbindelser) eller dispersjoner og sterile pulvere for den improviserte fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. For intravenøs administrering omfatter egnede bærere fysiologisk saltoppløsning, bakteriostatisk vann, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) eller fosfatbufret saltoppløsning (PBS). I alle tilfeller må preparatet være sterilt og bør være flytende i den grad at det foreligger lettvint sprøyt-barhet. Det må være stabilt under betingelsene for fremstilling og lagring og må konserveres mot forurensningsvirkningen av mikroorganismer, slik som bakterier og sopper. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller dispersjonsmedium som f.eks. inneholder vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol og lignende) og egnede blandinger derav. Den korrekte flytende tilstand kan oppnås f.eks. ved bruk av et slikt belegg som lecitin, ved opprettholdelse av en nødvendig partikkelstørrelse i tilfellet med dispersjon, og ved bruken av overflateaktive midler. Forhindring av virkningen av mikroorganismer kan oppnås ved hjelp av forskjellige antibakterielle og antifungale midler, f.eks. parabener, klorbutanol, fenol, askorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotone midler, f.eks. sukkere, polyalkoholer, slik som mannitol, sorbitol og natriumklorid, i preparatet. Langvarig absorpsjon av de injiserbare preparatene kan tilveiebringes ved å inkludere i preparatet et middel som forsinker absorpsjon, f.eks. aluminiummonostearat og gelatin.
Sterile, injiserbare oppløsninger kan fremstilles ved å inkorporere den aktive forbindelse i den nødvendige mengde i et passende oppløsningsmiddel med én bestanddel eller en kombinasjon av bestanddeler som er angitt ovenfor, etter behov, etterfulgt av filtersterilisering. Generelt fremstilles dispersjoner ved å inkorporere den aktive forbindelse i en steril bærer som inneholder et basisk dispersjonsmedium og de nødvendige andre bestanddeler fra dem angitt ovenfor. I tilfellet med sterile pulvere for fremstillingen av sterile, injiserbare oppløsninger er fremgangsmåter for fremstilling vakuumtørking og frysetørking som gir et pulver av den aktive bestanddel, pluss eventuell ønsket tilleggsbestanddel fra en tidligere sterilfiltrert oppløsning derav.
Orale preparater omfatter generelt et inert fortynningsmiddel eller en spiselig, farmasøytisk akseptabel bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller presset til tabletter. For formålet med oral terapeutisk administrering kan den aktive forbindelse inkorporeres med eksipienser og brukes i form av tabletter, pastiller eller kapsler. Orale preparater kan også fremstilles ved å anvende en flytende bærer for anvendelse som et munnvann, hvor forbindelsen i den flytende bærer appliseres oralt og "swished" og ekspektorert eller svelget. Farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller adjuvansmaterialer kan være inkludert som del av preparatet. Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan inneholde hvilke som helst av de følgende bestanddeler eller forbindelser av en lignende type: et bindemiddel, slik som mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens, slik som stivelse eller laktose; et desintegreringsmiddel, slik som alginsyre, Primogel eller maisstivelse; et smøremiddel, slik som magnesiumstearat eller steroter; et glidemiddel, slik som kolloidalt silisiumdioksid; et søtningsmiddel, slik som sukrose eller sakkarin; eller et smaksmiddel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak.
For administrering ved inhalasjon avleveres forbindelsene i form av en aerosol-spray fra trykksatt beholder eller dispenser som inneholder et egnet drivmiddel, f.eks. en slik gass som karbondioksid, eller en forstøver.
Systemisk administrering kan også være ved hjelp av transmukosale eller transdermale midler. For transmukosal eller transdermal administrering anvendes penetreringsmidler som er passende for barrieren som skal trenges igjennom i formuleringen. Slike penetreringsmidler er generelt kjent på fagområdet og omfatter f.eks. for transmukosal administrering detergenter, gallesalter og fusidinsyrederivater. Transmukosal administrering kan utføres gjennom bruken av nesesprayer eller suppositorier. For transdermal administrering formuleres de aktive forbindelsene til salver, sårsalver, geler eller kremer, slik det er generelt kjent på fagområdet.
Ved ett aspekt fremstilles de aktive forbindelsene med farmasøytisk akseptable bærere som vil beskytte forbindelsen mot hurtig eliminering fra kroppen, slik som en formulering med regulert frigivelse, inkludert implantater og mikroinnkapslede avleveringssystemer. Biologisk nedbrytbare, biokompatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere og polymelkesyre. Fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer vil være åpenbare for fagfolk på området. Materialene kan også oppnås kommersielt fra Alza Corporation og Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomale suspensjoner (inkludert liposomer målrettet mot infiserte celler med monoklonale antistoffer mot virale antigener) kan også anvendes som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagfolk på området, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 4 522 811.
Det er spesielt fordelaktig å formulere orale eller parenterale preparater i doseringsenhetsform for lettvint administrering og jevn dosering. Doseringsenhetsform henviser, slik det her er brukt, til fysisk atskilte enheter egnet som enhetsdoseringer for individet som skal behandles, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv forbindelse beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Spesifikasjonen for doseringsenhetsformene ifølge oppfinnelsen dikteres av og er direkte avhengig av de unike karakteristikaene til den aktive forbindelse og den bestemte terapeutiske effekt som skal oppnås.
Ved terapeutiske applikasjoner varierer doseringene av de farmasøytiske preparatene som brukes i overensstemmelse med oppfinnelsen, avhengig av midlet, alderen, vekten og den kliniske tilstanden til mottakerpasienten, og erfaringen og bedømmelsen til klinikeren eller utøveren som administrerer behandlingen, blant andre faktorer som påvirker den valgte dosering. Generelt bør dosen være tilstrekkelig til å resultere i nedsettelse og fortrinnsvis regresjon av veksten til tumorene, og også fortrinnsvis forårsake fullstendig regresjon av kreften. Doseringer kan variere fra ca. 0,01 mg/kg pr. dag til ca. 3000 mg/kg pr. dag. Ved foretrukne aspekter kan doseringer variere fra ca. 1 mg/kg pr. dag til ca. 1000 mg/kg pr. dag. Ved et aspekt vil dosen være i området fra ca. 0,1 mg/dag til ca. 50 g/dag; ca. 0,1 mg/dag til ca. 25 g/dag; ca. 0,1 mg/dag til ca. 10 g/dag; ca. 0,1 mg til ca. 3 g/dag; eller ca. 0,1 mg til ca. 1 g/dag, i enkelt-, oppdelte eller kontinuerlige doser (hvor dosen kan være regulert etter pasientens vekt i kg, kroppsoverflatearealet i m<2>og alder i år). En effektiv mengde av et farmasøytisk middel er den som gir en objektivt identifiserbar forbedring, som lagt merke til av klinikeren eller annen kvalifisert observatør. Regresjon av en tumor hos en pasient kan f.eks. måles med henvisning til diameteren til en tumor. Reduksjon i diameteren til en tumor indikerer regresjon. Regresjon indikeres også ved at tumorer ikke gjenoppstår etter at behandling har stanset. Som brukt her, henviser uttrykket "doseringseffektiv måte" til mengden av en aktiv forbindelse som skal til for å gi den ønskede biologiske effekt hos et individ eller en celle.
De farmasøytiske preparatene kan være inneholdt i en beholder, pakning eller dispenser sammen med instruksjoner for administrering.
Eksempler
Eksempler er gitt nedenfor for ytterligere å illustrere forskjellige trekk ved den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene illustrerer også anvendbar metodikk for utøvelse av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J- i/ 1kinolm^ dion
Trinn 1
Til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (100 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml) ble brometylpyruvat (53 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med tetrahydrofuran (100 ml). Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-2-oksopropionsyreetylester som en brun olje (117 g).
Trinn 2
Vannfritt magnesiumklorid (29,4 g, 0,31 mol) ble oppslemmet i 2-metoksyetanol (400 ml), og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 125 °C. En oppløsning av 3-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-2-oksopropionsyreetylester (76,57 g, 0,31 mol) i 2-metoksyetanol (100 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 125 °C i 60 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 timer ved refluks, avkjølt og inndampet til tørrhet. Resten ble så surgjort med 2 M saltsyre (500 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 500 ml). De kombinerte organiske lag ble så vasket med 5 % natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat før det ble inndampet til tørrhet. Resten ble så renset på en silikagelkromatografikolonne under eluering med etylacetat/heksaner (1:4), hvorved man fikk 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-karboksyl-syreetylester (31,0 g, 47 %).
<!>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 5: 7,9 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,79 (s, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,37 (m, 2 H), 4,18 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,0 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,24 (t,
2 H, J = 6 Hz), 1,42 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Trinn 3
Til en oppløsning av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-karboksylsyre-etylester (31 g, 0,14 mol) i etanol (200 ml) og vann (200 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (30,8 g, 0,77 mol). Blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer før den ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (2,64 1). Blandingen ble så vasket med diklormetan (2 x 300 ml), og det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1,0. Den dannede utfelling ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-karboksylsyre som et mørkegult, fast stoff (23 g, 85 %).
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,95 (brs, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,06 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,19 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,91 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,11 (t, 2 H, J = 5,6 Hz).
Trinn 4
5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-karboksylsyre (37,5 g, 0,186 mol), kopperkromitt (13,5 g, 43 mmol) og kinolin (180 ml) ble varmet opp med omrøring til 185 °C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan (1 1) og filtrert over hyflo. Filtratet ble vasket med 2 M saltsyre (2 x 600 ml) og to ganger med 2 M natriumhydroksid (150 ml) før det ble inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat/heksaner (1:6), hvorved man fikk 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin (21 g, 72 %) som et blekgult, fast stoff.
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 7,44 (dd, 1 H, J = 0,8 og 7,6 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,01 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,9 (dd, 1 H, J = 0,8 og 6,8 Hz), 6,43 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 4,16 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,24 (m, 2 H).
Trinn 5
Til en oppløsning av 5,6-dihydro-4H-pyrrolokinolin (4,0 g, 25,3 mmol) i vannfri eter (300 ml) ved 0 °C ble det tilsatt oksalylklorid (2,22 ml, 25,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 30-45 minutter ved 0 °C før den ble avkjølt til -78 °C. Natriummetoksid i metanol (0,5 M)
(60 ml) ble så sakte tilsatt, og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (100 ml), etterfulgt av en vasking med mettet, vandig natriumklorid (50 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat (100 ml), det ble filtrert gjennom en 5 cm plugg med grov silikagel og inndampet, hvorved man fikk 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester som et gult, fast stoff (5,3 g, 85 %).
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 8,3 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 4,2 (t, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,0 (t, 2 H), 2,3 (t, 2 H).
Trinn 6
Til en oppløsning av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester (1,0 g, 4,12 mmol) og indol-3-acetamid (0,8 g, 4,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av kalium-t-butoksid (1 M i tetrahydrofuran) (12,4 ml, 12,4 mmol) dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Konsentrert saltsyre (10 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket to ganger med vann (50 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (50 ml), og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat/heksaner (1:4), hvorved man fikk 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion som et lyserødt, fast stoff (1,2 g, 80 %).
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 8,5 (brs, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J =
2,8 Hz), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,11 (t, 1 H, J = 7,6 Hz),
6,86 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,64 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,2 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,24 (m, 2 H).
Eksempel 2
Fremstilling av ( ±)- cis- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pwolor3. 2J-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( lH- indol- 3-vDpvrrolidin- 2, 5- dion og ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( lH- indol-3- vl) pyrrolidin- 2, 5- dion
Fremstilling av (±)-cisforbindelser, (±)-transforbindelser eller blandinger derav ble oppnådd under anvendelse av reduserende betingelser, som beskrevet i hver av fremgangsmåtene
A-C.
Fremgangsmåte A
Reduksjon av 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3. 2. l-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrol- 2. 5- dion med Zn/ Hg
Det aktive sinkkvikksølvreduksjonsmiddel for reduksjonen av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt fra metallisk sink og HgCl2. Sinkpulver (2,5 g) og kvikksølv(II)klorid (0,25 g) ble oppslemmet i avionisert vann
(3 ml), og det ble omrørt i 20 minutter. Noen få dråper konsentrert saltsyre ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt i noen få minutter. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med avionisert vann (50 ml), etanol (50 ml) og tørket.
Til en suspensjon av Zn(Hg)-reduksjonsmidlet fremstilt som ovenfor i tørr etanol (50 ml), ble det tilsatt 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,35 g, 95,4 urnol). Blandingen ble varmet opp til refluks i 30-60 minutter mens tørr hydrogenkloridgass sakte ble sendt gjennom blandingen. Blandingen ble så avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ble så tilsatt en 5 % kaliumkarbonatoppløsning (150 ml) og etylacetat (300 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk en ca. 2:l-blanding av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (0,2 g).
Fremgangsmåte B
Reduksjon av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrol- 2, 5- dion med hydrogen i nærvær av palladium på karbon
En suspensjon av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (16 g, 43,6 mmol) og 10 % palladium på karbon (Pd/C, våt katalysator) (8 g) ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i metanol (600 ml) ved romtemperatur i 48 timer. Katalysatoren ble så filtrert gjennom et lag av kiselgur, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble på nytt oppløst i metanol, og produktet ble utfelt ved tilsetning av kaldt vann. Utfellingen ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/^
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,56 (s, 1 H), 10,66 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,14 (d, 2 H, J = 8 Hz), 6,86-6,97 (m, 4 H), 6,78 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,88 (dd, 2 H, J = 9,2 og 45,6 Hz), 3,88 (m, 2 H), 2,76 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 1,94 (t, 2 H, J = 6 Hz).
Fremgangsmåte C
Reduksjon av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrol- 2, 5- dion ved hjelp av magnesium i metanol
Magnesiumringer (3,05 g, 0,125 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-zy^ (2,56 g, 6,97 mmol) i vannfri metanol (100 ml), og det ble varmet opp til refluks under en nitrogenatmosfære i 40 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt over i etylacetat (300 ml), det ble vasket med 1 M saltsyre (300 ml) og vann (500 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble så renset ved hjelp av silikagelkromatografi under anvendelse av 40-50 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som et blekrosa, fast stoff (2,3 g).
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,54 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 7,32-7,4 (m, 4 H), 7,17 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,07 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,96 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,82-6,89 (m, 2 H), 4,5 (dd, 2 H, J = 7,2 og 20 Hz), 4,07 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,87 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,08 (m, 2 H).
Eksempel 3
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// lkinolin- 1 - vD- 4-( 1 H- indol- 3-v0pyrrolidin- 2, 5- dion fra ( ±)- cis- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vn- 4-( lH- indol- 3-vDpvrrolidin- 2, 5- dion
En tilberedning av (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (378 mg, 1,02 mmol) ble varmet opp til 50 °C i tert.-butanol (10 ml) og kalium-t-butoksid (11 mg, 98 umol) i 16 timer. Blandingen ble helt over i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (100 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som et gyllenbrunt pulver (276 mg).
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,54 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 7,32-7,4 (m, 4 H), 7,17 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,07 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,96 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,82-6,89 (m, 2 H), 4,5 (dd, 2 H, J = 7,2 og 20 Hz), 4,07 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,87 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,08 (m, 2 H).
Eksempel 4
Kromatografisk separasjon av 3-( R), 4-( S)- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( lH- indol- 3- vl) pyrrolidin- 2. 5- dion og 3-( S). 4-( R)- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3. 2. 1-/ 71kinolin- l-vD- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrolidin- 2, 5- dion
En blanding av (±)-cis-3-(5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (135 mg) i metanol (10 ml) og acetonitril (6 ml) ble underkastet preparativ superkritisk væskekromatografi under anvendelse av en kiral AD-kolonne, 20 mm x 250 mm, under eluering med 35 % metanol/CCh ved en strømningshastighet på 3,5 ml/minutt. Man fikk en hurtigere eluerende topp ved 4,55 minutter (60 mg), tilskrevet 3-(R),4-(S)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, og en senere eluerende topp ved 6,05 minutter (56 mg), tilskrevet 3-(S),4-(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. De absolutte stereokjemiske fastsettelser ble kun basert på den relative retensjonstid til beslektede forbindelser og kan være motsatt.
Eksempel 5
Kromatografisk separasjon av 3-( R). 4-( R)- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3. 2. 1-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrolidin- 2. 5- dion og 3-( S). 4-( S)- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3. 2. 1-/ 71kinolin- l-vD- 4-( lH- indol- 3- vl) pvrrolidin- 2, 5- dion
En blanding av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (200 mg) i acetonitril (1 ml) ble underkastet preparativ superkritisk væskekromatografi under anvendelse av en CHIRALPAK AD-kolonne (Daicel, USA), 20 mm x 250 mm, under eluering med 35 % metanol/CC^ved en strømningshastighet på 3,5 ml/minutt. Kromatografi ga en hurtigere eluerende topp for transisomeren (82 mg) med en negativ optisk rotasjon tilskrevet (-)-3-(R),4-(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, og en saktere eluerende topp for transisomeren (86 mg) med en positiv optisk rotasjon tilskrevet (+)-3-(S),4-(R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Absolutte stereokjemiske fastsettelser var kun basert på relativ retensjonstid til beslektede forbindelser, og de kan være omvendt. Alle optiske rotasjonsmålinger ble utført i kloroform ved 25 °C ved 589 nm.
Krystaller av de kromatografisk separerte (+)- eller (-)-isomerer av trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-<y>]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion kan fremstilles fra 2,2,2-trifluoretanol under anvendelse av damptrykkteknikker og sakte fordampning ved 49 °C. Krystaller av disse isomerene kan også fremstilles fra etanol ved romtemperatur ved fordampning under anvendelse av krystallkim, slik som dem fremstilt ved hjelp av damptrykkteknikker.
Eksempel 6
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl")- 4 ( 2- trifluormetvlfenvl") pvrrol-2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(2-trifluormetylfenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2'-trifluormetylfenyl-acetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 8,16 (s, 1 H), 7,83 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,58 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,33 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,66 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 5,96 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,2 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,95 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,22 (m, 2 H).
Eksempel 7
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo\ 3 2 , 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4- tiofen- 2- ylpvrrol- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-tiofen-2-ylpyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-tienylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 7,87 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,37 (s,
1 H), 7,3 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7,02 (t, 1 H, J = 4 Hz), 6,89-6,98 (m, 2 H), 6,53 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,92 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,04 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,31 (m, 2 H).
Eksempel 8
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolof3, 2, l-// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 3- metoksvfenyl) pvrrol- 2, 5-dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -y]kinolin-1 -y l)-4(3 -metoksy fenyl)pyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 3-metoksyfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 8,01 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,23 (t, 1 H, J =
7,6 Hz), 7,09 (m, 2 H), 6,87-6,92 (m, 2 H), 6,73 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,14 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,25 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,67 (m, 2 H).
Eksempel 9
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2J-/ 71km^ 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-pyridin-2-y lpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende pyridin-2-ylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
'H-NMR (CDCb) 400 MHz, 5: 8,58 (d, 1 H, J = 4,4 Hz), 8,12 (s, 1 H), 7,78 (dt,
1 H, J = 1,6 og 7,6 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,87 (d, 1 H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,91 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,24 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,97 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,25 (m, 2 H).
Eksempel 10
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl)- 4-( 4- metoksvfenvl) pyrrol- 2, 5-dion
3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(4-metoksy fenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 4-metoksyfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6. 'H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 5: 7,95 (s, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 6,85-6,89 (m, 3 H), 6,75 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,24 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,82 (s, 3 H), 2,99 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,27 (m, 2 H).
Eksempel 11
Fremstilling av 3- benzo[ l, 31dioksol- 5- vl- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolo[ 3, 2, l-// lkinolin- l- vl) pvrrol-2, 5- dion 3 -benzo [ 1,3 ]dioksol-5 -yl-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 3,4-(metylendioksy)-fenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 7,98 (s, 1 H), 7,04-7,07 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,76-6,82 (m, 2 H), 6,30 (d, 1 H, J = 8 Hz), 5,98 (s, 2 H), 4,26 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,28 (m, 2 H).
Eksempel 12
Fremstilling av 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3. 2. 1-/ 7lkinolin- l- vl)- 4- fenvlpvrrol- 2. 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -y l)-4-fenylpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende fenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 5: 8,01 (s, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,27 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,7 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,08 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,27 (m, 2 H).
Eksempel 13
Fremstilling av 3- benzon3ltiofen- 2- yl- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrø dion
3-benzo[b]tiofen-2-yl-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-/y]kinolin-l-yi)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-benzotiofenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7,84 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,3 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,15 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,43 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,99 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,86 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,1 (m, 2 H).
Eksempel 14
Fremstilling av 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolo\ 3 . 2. 1 -// Ikinolin- 1 - vl)- 4-( 3- fenoksvfenyl) pvrrol- 2. 5-dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -y l)-4-(3 -fenoksy fenyl)pyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 3-fenoksyfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,03 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,43 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,28 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,15 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,03 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,8 (s, 1 H), 6,76 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 6,08 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,27 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,97 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,16 (m, 2 H).
Eksempel 15
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 3- klorfenvDpvrrol- 2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(3 -klorfenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 3-klorfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,36 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,68 (t, 1 H, J =
7,6 Hz), 5,97 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,31 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,93 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,16 (m, 2 H).
Eksempel 16
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl)- 4-( 2- klorfenvl) pvrrol- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(2-klorfenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-klorfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,1 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7,45-7,49 (m, 1 H), 7,36 (d, 2 H, J = 4,4 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,58 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,92 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,27 (m, 2 H), 2,89 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 17
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihydro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- ylM-^ 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2J-/y]kinolin-l-yl)-4-(2,5-dimetoksyfenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2,5-dimetoksyfenylacet-amid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 10,93 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 6,97 (s, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,77 (s, 1 H), 6,6 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,92 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,63 (s, 3 H), 3,3 (s, 3 H), 2,9 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 18
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( 2- klor- 4- fluorfenvl) pyrrol-2. 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(2-klor-4-fluorfenyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-klor-4-fluorfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,57 (dd, 1 H, J = 2,8 og 9,2 Hz), 7,44 (dd, 1 H, J = 6,8 og 8,4 Hz), 7,28 (dt, 1 H, J = 2,4 og 8,4 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,66 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,98 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,27 (m, 2 H), 2,9 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m,2H).
Eksempel 19
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4- naftalen- 1 - vlpvrrol- 2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -y l)-4-naftalen-1 -ylpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 1-naftylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,1 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,43-7,55 (m, 3 H), 7,37 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,27 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,24 (t, 2 H, J = 5,2 Hz, 2,83 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,08 (m, 2 H).
Eksempel 20
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl")- 4-( 2, 6- diklorfenvDpyrrol- 2, 5-dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -y l)-4-(2,6-diklorfenyl)pyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2,6-diklorfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,23 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,53-7,62 (m, 3 H), 6,85 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,64 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,01 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,27 (t, 2 H, J =
5,6 Hz), 2,9 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 21
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo\ 3 , 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 2- bromfenyl) pvrrol- 2, 5 - dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(2-bromfenyl)pyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-bromfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,09 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,58 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,9 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 22
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4- indol- 1 - ylpvrrol- 2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-indol-1 -ylpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende N-indolyl-2-acetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,21 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,01 (m, 2 H), 6,91 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,4 (t, 1 H, J = 8 Hz), 5,63 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,28 (t, 2 H, J = 4,8 Hz), 2,85 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 23
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4- pvridin- 3- vipvrrol- 2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-pyridin-3 -ylpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende pyridin-3-ylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,14 (s, 1 H), 8,53 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 4,8 og 8 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,66 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,97 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,3 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,93 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,16 (m, 2 H).
Eksempel 24
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( 5- brom- lH- indol- 3- vl) pyrrol-2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -y l)-4-(5 -brom-1 H-indol-3 -yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 5-brom-lH-indolyl-3-ylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,77 (s, 1 H), 10,92 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 2 og 8,4 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,55 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,36 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,25 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,92 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,17 (m, 2 H).
Eksempel 25
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vl)- 4- pvridin- 4- vlpyrrol- 2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-pyridin-4-y lpyrrol-2,5 -dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende pyridin-4-ylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,17 (s, 1 H), 8,53 (m, 2 H), 8,54 (d, 2 H, J = 6 Hz), 8,17 (s, 1 H), 7,32 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,69 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,93 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,31 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,94 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,16 (m, 2 H).
Eksempel 26
Fremstilling av 3- bifenvl- 4- vl- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo- [ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl) pyrrol- 2, 5- dion 3 -bifenyl-4-yl-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 4-fenylfenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (acetone-de) 400 MHz, 8: 8,08 (s, 1 H), 7,6-7,73 (m, 7H), 7,48 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,65 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,23 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 5,97 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,38 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H).
Eksempel 27
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( 4- metansulfonvlfenvl) pvrrol-2, 5- dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(4-metansulfony lfeny l)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 4-metansulfonylfenyl-acetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 8,09 (s, 1 H), 7,9 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,64 (s, 1 H), 6,91 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,73 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,95 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,29 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,06 (s, 3 H), 3,0 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,29 (m, 2 H).
Eksempel 28
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl)- 4-( 2- trifluormetvlkinolin- 4-ylsulfanyl) pvrrol- 2. 5 - dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -zv ]kinolin-1 -y l)-4-(2-trifluormetylkinolin-4-ylsulfanyl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 2-[[2-(trifluormetyl)-4-kinolinyl]tio]acetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<!>H-NMR (CDCb) 400 MHz, 5: 8,3 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,11 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,05 (s, 1 H), 7,68-7,82 (m, 4 H), 7,23 (s, 1 H), 6,83 (m, 2 H), 4,21 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,92 (t, 2 H, J = 6Hz), 2,21 (m,2H).
Eksempel 29
Fremstilling av 3-( 4- benzovloksvfenvl)- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vl) pyrrol-2, 5- dion
3-(4-benzoyloksyfenyl)-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 4-benzyloksyfenyl-acetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 7,95 (s, 1 H), 7,5 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,43 (m, 6 H), 6,93 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,73 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,23 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,08 (s, 2 H), 4,25 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,27 (m, 2 H).
Eksempel 30
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo\ 3 , 2 , 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4- r4-( 2- morfolin- 4-vletoks y") fenvllpvrrol- 2, 5 - dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-[4-(2-morfolin-4-yletoksy)fenyl]pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene 1-6, ved å anvende 4-(2-morfolin-4-yletoksy)fenylacetamid i stedet for indol-3-acetamid i trinn 6.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 5: 7,95 (s, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 6,86 (m, 3 H), 6,74 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,23 (d, 1 H, J = 8, Hz), 4,26 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 4,16 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,77 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 2,99 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,87 (t, 2 H, J = 5,2 Hz), 2,65 (m, 4 H), 2,28 (m, 2 H).
Eksempel 31
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 5- 1 - naftvl- 1 H- indol- 3-vDpvrrol- 2, 5- dion
En blanding av 1-naftylborsyre (41 mg, 0,24 mmol), 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(5-brom-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (88 mg, 0,2 mmol)
(fremstilt som i eksempel 24), tetrakistrifenylfosfinpalladium (5 mol%) i toluen (4 ml), etanol (4 ml), mettet NaHCC«3 (1 ml) og vann (2 ml) ble varmet opp ved 100 °C under nitrogen i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat (3x15 ml) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat/heksaner (1:4), hvorved man fikk 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4(5-l-naftyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion som et lyserødt, fast stoff (70 mg, 71 %).
<!>H-NMR (CD3OD) 5: 1,80-1,92 (m, 2 H), 2,72-2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,94-3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,50-6,58 (m, 3 H), 6,66 (s, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,0 Hz, 1 H), 7,00-7,50 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 6,8 Hz, J' = 8,4 Hz, 1 H), 7,38-7,43 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H).
Eksempel 32
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2J-/ 71kmolm- l- vlV4-( 5- fenyl- lH- indol-2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(5-fenyl-1 H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 31 ved å anvende fenylborsyre i stedet for 1 -naftylborsyre.
'H-NMR (CD3OD) 8: 2,10-2,18 (m, 2 H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,18 (t, J =
5,6 Hz, 2 H), 6,63 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,75-6,83 (m, 5 H), 7,11-7,20 (m, 3 H), 7,22 (dd, J =
8,4 Hz, J' = 1,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H).
Eksempel 33
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl")- 4-( 5-( 4- metoksvfenvl")- 1H-indol- 3 - vl) pvrrol- 2. 5 - dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(5 -(4-metoksyfenyl)-1 H-indol-3- yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 31 ved å anvende 4- metoksyfenylborsyre i stedet for 1-naftylborsyre.
'H-NMR (CD3OD) 5: 2,09-2,18 (m, 2 H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,15 (t, J =
6,0 Hz, 2 H), 6,62-6,68 (m, 2 H), 6,73 (s, 4 H), 6,77-6,82 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
Eksempel 34
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2J-/ 71kinolin- l- vlV4-( 5-( 3- metvlfenylVlH- indol- 3-vDpvrrol- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(5-(3-metylfenyl)-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 31 ved å anvende 3-metylfenylborsyre i stedet for 1-naftylborsyre.
<J>H-NMR (CD3OD) 8: 2,00-2,10 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,81-2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,03-4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,74-6,81 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
Eksempel 35
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dmvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2J-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( 5- brom- lH- indol- 3-vDp yrrolidin- 2, 5 - dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(5-brom-1 H-indol-3 -yl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 24, ble redusert med Mg i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(5-brom-lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
<!>H-NMR (CD3OD) 5: 2,18-2,26 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,12 (t, J =
6,4 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,86-6,96 (m, 2 H), 7,08 (s,
1 H), 7,13-7,30 (m, 5 H)
Eksempel 36
Fremstilling av ( ±Vtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vlV4-( 5- fenyl- lH- indol- 3-yQp yrrolidin- 2, 5 - dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(5-fenyl-1 H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 32, ble redusert med Mg i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(5-fenyl-1 H-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5-dion.
<J>H-NMR (CD3OD) 8: 2,00-2,16 (m, 2 H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 4,00-4,08 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,88-6,97 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,12-7,15 (m, 1 H), 7,17-7,47 (m, 9 H).
Eksempel 37
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2, l-// lkinolin- l- vn- 4-( 5-( l- naftyl)- lH-indol- 3- vl) pyrrolidin- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(5 -1 -naftyl-1 H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 31, ble redusert med Mg i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(5-(l-naftyl)-lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
<J>H-NMR (CD3OD) 8: 1,85-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 2,74-2,88 (m, 2 H), 3,72-3,83 (m, 1 H), 3,88-3,98 (m, 1 H), 4,40 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,07-7,13 (m, 2 H), 7,18-7,23 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 2 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,41-7,49 (m, 3 H), 7,78-7,83 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,2 Hz, 2 H), 7,86-7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Eksempel 38
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-// lkinolin- l- vl)- 4-( 5-( 4- metoksvfenvn-lH- indol- 3- vDpvrrolidin- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(5-(4-metoksyfenyl)-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 33, ble redusert med Mg i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(5-(4-metoksyfenyl)-lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
<!>H-NMR (CD3OD) 8: 2,03-2,22 (m, 2 H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,97-4,06 (m, 1 H), 4,06-4,14 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91-7,00 (m, 2 H), 7,08 (s, 2 H), 7,17-7,27 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Eksempel 39
( ±>trans- 3-( 5. 6- dihvdro- 4^ yQp yrrolidin- 2, 5 - dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(5-(3-metylfenyl)-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 34, ble redusert med Mg i metanol, som beskrevet i eksempel 2, fremgangsmåte C, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]kinolin-1 -yl)-4-(5-(3-metylfenyl)- lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
'H-NMR (CD3OD) 5: 1,98-2,18 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,85-3,00 (m, 2 H), 3,90-3,98 (m, 1 H), 3,98-4,09 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,88-6,99 (m, 2 H), 7,00-7,10 (m, 3 H), 7,13-7,26 (m, 5 H), 7,36 (m, 2 H).
Eksempel 40
Fremstilling av ( ±Vtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl")- 4-( 2- klor- 4-fluorfenvl) pyrrolidin- 2, 5 - dion
Til en oppløsning av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester (0,243 g, 1 mmol) og 2-klor-4-fluorfenylacetamid (1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av kalium-t-butoksid (1 M i tetrahydrofuran) (2,5 ml, 2,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Konsentrert saltsyre (0,5 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat (20 ml), det ble vasket med vann (2x15 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (15 ml). Det organiske laget ble så tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en olje. Denne resten ble fortynnet i vannfri metanol (15 ml), og den resulterende oppløsning ble tilsatt ovnstørkede magnesiumringer (0,5 g, 20,5 mmol), og det ble omrørt ved 70 °C i et ventilert rør inntil Mg-ringene oppløstes fullstendig eller i 2 timer. Røret fikk så avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (25 ml), og det ble vasket med 10 % saltsyre (2 x 25 ml) og mettet, vandig natriumkloridoppløsning (20 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med en gradient av etylacetat og heksaner (10 % etylacetat til 50 % etylacetat i løpet av 40 minutter), hvorved man fikk (25,6 mg, 6,7 %) (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(2-klor-4-fluorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 12,5 (s, 1 H), 7,52 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,49 (dd, 1 H, J = 6,4, 2,4 Hz), 7,34 (s, 1 H), 7,21 (td, 1 H, J = 6,0, 2,8 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,87 (m, 2 H), 4,67 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,51 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,11 (t,
2 H, J = 5,2 Hz).
Eksempel 41
Fremstilling av ( ±Vtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2J-/ 71kinolin- l- ylV4-( 2, 6-diklorfenvQp yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(2,6-diklorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 2,6-diklorfenylacetamid. Utbytte 52,2 mg, 13,0 %.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,82 (s, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,87 (m, 2 H), 5,16 (d, 1 H J = 7,6 Hz), 5,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 2,91 (t, 2 H, J =
6,0 Hz) 2,10 (m, 2 H).
Eksempel 42
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 4-bromfenvDpyrrolidin- 2. 5- dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(4-bromfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 4-bromfenylacetamid. Utbytte 33,1 mg, 8,1 %.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,55 (s, 1 H), 7,53 (dt, 2 H, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,34 (dt, 3 H, J = 8,0,2,0 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 7,6,1,0 Hz), 6,86 (m, 2 H), 4,53 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,37 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 1,6 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 2,0 Hz), 2,12 (t, 2 H, J= 1,8 Hz).
Eksempel 43
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 4-klorfenvDp yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -(flkinolin-1 -yl)-4-(4-klorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 4-klorfenylacetamid. Utbytte 32,7 mg, 9,0 %.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,54 (s, 1 H), 7,40 (m, 4 H), 7,33 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1 H, J = 6,8,0,8 Hz), 6,86 (m, 2 H), 4,54 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,11 (m, 2 H).
Eksempel 44
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 4-trifluormetoksyfenvDp yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(4-trifluormetoksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 4-trifluormetoksyfenylacetamid. Utbytte 67,8 mg, 16,4 %.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,56 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,35 (s, 1 H), 7,33 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,86 (m, 2 H), 4,58 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,45 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 6,0), 2,10 (t, 2 H, J = 5,6).
Eksempel 45
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, l-// Ikinolin- 1 - vD- 4-( tiofen- 3-vDp yrrolidin- 2. 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(tiofen-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med tiofen-3-ylacetamid. Utbytte 50,3 mg, 15,0 %.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,50 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,21 (dd, 1 H, J = 4,0, 1,2 Hz), 7,16 (d, 1 H, 7,6 Hz), 6,89 (d, 1 H, J = 4,4 Hz), 6,85 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,56 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,41 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,10 (m, 2 H).
Eksempel 46
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 2-fluorfenvl) pyrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(2-fluorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 2-fluorfenylacetamid. Utbytte 30,6 mg, 8,8 %.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,64 (s, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,17 (m, 3 H), 6,84 (m, 2 H), 4,44 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,40 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,10 (s, 2 H), 2,88 (s, 2 H), 2,09 (s, 2 H).
Eksempel 47
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2, l-// l- kinolin- l- vD- 4-( 2- tiofen- 2-yl) p yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(2-tiofen-2-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 2-tiofen-2-ylacetamid. Utbytte 30,6 mg, 8,8 %.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,58 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1 H, J = 5,2 0,8 Hz), 7,40 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 6,99 (dd, 1 H, J = 5,2 og 3,6 Hz), 4,63 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,60 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,12 (t, 2 H, J = 6,0 Hz).
Eksempel 48
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3. 2. 1-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 2. 4-diklorfenvUp yrrolidin- 2. 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(2,4-diklorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 2,4-diklorfenylacetamid. Utbytte 20,9 mg, 5,2 %.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,65 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 4,65 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,55 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,10 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,90 (t, 2 H, J = 6,0), 2,12 (t, 2 H, J = 6,0 Hz).
Eksempel 49
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- l- vl)- 4- fenylpvrrolidin- 2, 5-dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-fenylpyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med fenylacetamid.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,511 (s, 1 H), 7,24-7,36 (m, 6 H), 7,13 (d, 1 H, J = 7,2), 6,8-6,88 (m, 2 H), 4,49 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,3 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,08 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2,088 (m, 2 H).
Eksempel 50
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-// lkinolin- l- yl)- 4-( 2-klorfenvDp yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-(2-klorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med 2-klorfenylacetamid.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,655 (s, 1 H), 7,41-7,48 (m, 2 H), 7,27-7,35 (m, 3 H, J = 7,2), 7,87 (d, 1 H, J = 7,6), 6,81-6,88 (m, 2 H), 4,632 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,494 (d, 1 H, J = 7,2), 4,07-4,10 (m, 2 H), 2,884 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H).
Eksempel 51
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2, l-// lkinolin- l- vl")- 4-( N- metylindol- 3-yl) p yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(N-metylindol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 40 ved å erstatte 2-klor-4-fluorfenylacetamid med N-metylindol-3-ylacetamid.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,55 (s, 1 H), 7,44-7,34 (m, 4 H), 7,2-7,18 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H), 6,82-6,89 (m, 2 H), 4,49 (dd, 2 H), 4,093 (t, 2 H), 4,093 (t, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2.89 (t, 2 H), 2,07 (m, 2 H).
Eksempel 52
Fremstilling av ( ±Vcis- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2J-/ 71kmoliri- l- vl>- 4-( 4-metoks vfenvOpyrrolidin- 2, 5 - dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(4-metoksy fenyl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 10, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 2, fremgangsmåte B, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(4-metoksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion.
'H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 8,62 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,8-6,93 (m, 4 H), 6,7 (s, 1 H), 6,55 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,8 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,48 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,96 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,10 (m, 2 H).
Eksempel 53
Fremstilling av ( ±)- cis- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3. 2. 1-// lkinolin- l- vl)- 4-( 2. 5-dimetoksvfenvl) pyrrolidin- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(2,5-dimetoksyfenyl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 17, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 2, fremgangsmåte B, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(2,5 -dimetoksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 8: 8,0 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,89 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,77 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 6,44-6,51 (m, 3 H), 4,84 (d, 2 H, J = 9,6 Hz), 3,88-4,00 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H).
Eksempel 54
Fremstilling av ( ±)- cis- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 2- klor- 4-fluorfenvl) pvrrolidin- 2, 5 - dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(2-klor-4-fluorfenyl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 18, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 2, fremgangsmåte B, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(2-klor-4-fluorfenyl)pyrrolidin-2,5 -dion.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,82 (s, 1 H), 7,02-7,18 (m, 4 H), 6,7-6,85 (m, 3 H), 5,01 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,79 (d, 2 H, J = 9,6 Hz), 3,96 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 1,97 (m, 2H).
Eksempel 55
Fremstilling av ( ±)- cis- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 3-klorfenvDp yrrolidin- 2. 5 - dion 3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -zv ]kinolin-1 -yl)-4-(3 -klorfenyl)pyrrol-2,5-dion, fremstilt som i eksempel 15, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 2, fremgangsmåte B, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(3 -klorfenyl)pyrrolidin-2,5 -dion.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,66 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,95-7,02 (m, 5 H), 6,78 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,7 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,65 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,9-4,03 (m, 2 H), 2,79 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 1,97 (m, 2 H).
Eksempel 56
Fremstilling av ( ±)- fosforsvremono- rtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - yl)- 4-( 1 H- indol- 3 - yl) - 2. 5 - dioksopvrrolidin- 1 - ylmetyll ester
Trinn 1
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (3,0 g, 8,13 mmol, fremstilt som i eksempel 2, fremgangsmåte C, og formaldehyd (30 ml, 37 % i vann) i tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt i 14-16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så tatt opp i etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske
laget ble vasket med saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved å anvende en silikagelkromatografikolonne eluert med EtOAc/heksan 1:1, hvorved man fikk 2,5 g, 77 % av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-l-hydroksymetyl-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som et oransje, skumaktig, fast stoff (2,5 g, 77 %).
Trinn 2
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-1 -hydroksymetyl-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (0,06 g) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med dibenzylfosforamidat (0,156 ml, 3,5 ekvivalenter), etterfulgt av tilsetning av tetrazol (3 % oppløsning i acetonitril, 2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og avkjølt til -78 °C. En oppløsning av m-klorperbenzosyre (70 %, 0,162 g) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt ved -78 °C. Etter 5 minutter ved -78 °C ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i 5 minutter. Oppløsningsmidler ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på en silikakolonne under eluering med etylacetat og heksan, hvorved man fikk fosforsyredibenzylester-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetylester som et fast stoff (70 mg).
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,10 (s, 1 H), 7,32-7,39 (m, 12 H), 6,84-7,24 (m, 2 H), 5,49 (brs, 2 H), 5,03 (m, 4 H), 4,61 (dd, 2 H), 4,06 (brs, 2 H), 2,87 (brs, 2 H), 2,07 (brs, 2H).
Trinn 3
Fosforsyredibenzylesteren av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l -//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetylester (0,160 g) i metanol (2 ml) og Pd/C (10 %, 20 mg) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert over kiselgur, og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk (±)-fosforsyremono-[trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(l H-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-1 - ylmetyl]ester (0,110 g).
Eksempel 57
Fremstilling av ( ±)- trans- 2- aminopropionsyre- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 1 H- indol- 3- vlV2, 5- dioksopyrrolidin- 1 - ylmetylester
Trinn 1
Til en oppløsning av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-l-hydroksymetyl-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (0,5 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt N-karbobenzyloksyalanin (1,1 ekvivalenter), etterfulgt av tilsetning av HBTU (1,5 ekvivalenter) og DIPEA (2,2 ekvivalenter). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og resten ble tatt opp i etylacetat og vann (1:1, 15 ml). Det organiske laget ble fraskilt og tørket. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk det N-karbobenzyloksybeskyttede produkt.
Trinn 2
En oppløsning av det N-karbobenzyloksybeskyttede produkt fra trinn 1 (0,5 mmol) i metanol (8 ml) og noen få dråper 4 M HC1 i etylacetat og 10 % Pd/C (10 vekt%) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 2 timer. Blandingen ble så filtrert over kiselgur, og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk sluttproduktet (±)-trans-2-aminopropionsyre-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3 -yl)-2,5 -dioksopyrrolidin-1 - ylmetylester.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,10 (s, 1 H), 8,57 (s, 2 H), 6,84-7,41 (m, 9 H), 5,61 (m, 2 H), 4,62 (dd, 2 H), 4,07 (brs, 2 H), 3,72 (brm, 1 H), 2,87 (brs, 2 H), 2,23 (s, 6 H), 2,08 (brs, 2 H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
Eksempel 58
Fremstilling av ( ±)- trans- 2- aminoeddiksyre- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolo\ 3 . 2. 1 -/'/ Ikinolin- 1 - vD- 4-( 1 H- indol- 3- vlV2, 5- dioksopyrrolidin- 1 - ylmetylester
(±)-trans-2-aminoeddiksyre-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-l -ylmetylester ble fremstilt som i eksempel 57 ved å erstatte N-karbobenzyloksyalanin med N-karbobenzyloksyglysin.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,19 (s, 1 H), 8,46 (s, 2 H), 6,82-7,43 (m, 9 H), 5,61 (s, 2 H), 4,65 (dd, 2 H), 4,08 (brt, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,88 (brs, 2 H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,08 (t, J = 4,8 Hz, 2 H).
Eksempel 59
Fremstilling av ( ±Vtrans- 2- dimetylaminoeddiksyre- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3. 2. 1 -// Ikinolin- 1 - vn- 4-( lH- indol- 3- vl>- 2, 5- dioksopvrrolidin- l- vlmetylester
Til en oppløsning av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-l-hydroksymetyl-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (0,5 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylglysin (1,1 ekvivalenter), etterfulgt av tilsetning av HBTU (1,5 ekvivalenter) og DIPEA (N,N-diisopropyletylamin, 2,2 ekvivalenter). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Opp løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og resten ble tatt opp i etylacetat og vann (1:1, 15 ml). Det organiske laget ble fraskilt og tørket, hvorved man fikk en rest. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne eluert med etylacetat/heksaner, hvorved man fikk(±)-trans-2-dimetylaminoeddiksyre-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-1 -ylmetylester.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,10 (s, 1 H), 6,82-7,41 (m, 9 H), 5,70 (m, 2 H), 4,62 (dd, 2 H), 4,07 (brs, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 2,87 (brs, 2 H), 2,23 (s, 6 H), 2,08 (brs, 2 H).
Eksempel 60
Fremstilling av ( ±)- transisonikotinsyre- 3 -( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3 2 , 1 -/'/' Ikinolin- 1 - vD- 4-( 1H-indol- 3 - vl)- 2, 5 - dioksopvrrolidin- 1 - ylmetylester
(±)-transisonikotinsyre-3 -(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-l-ylmetylester ble fremstilt som i eksempel 59 ved å erstatte N,N-dimetylglysin med 4-karboksypyridin.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,19 (s, 1 H), 8,83 (d, 2 H), 7,83 (d, 2 H), 6,83-7,42 (m, 9 H), 5,88 (s, 2 H), 4,65 (dd, 2 H), 4,05 (brt, 2 H), 2,86 (brs, 2 H), 2,08 (brs, 2 H).
Eksempel 61
Fremstilling av 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3. 2. 1 -/'/ Ikinolin- 1 - vD- 4-( 1 - metylindol- 3- yl)- 1 - metylpvrrol- 2. 5- dion og ( ±)- cis- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pyrrolo[ 3. 2. 1 -// Ikinolin- 1 - yl)- 4-( 1 - metylindol- 3- vD- 1 - metvlpyrrolidin- 2. 5- dion
Trinn 1
Til en oppløsning av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-/v]kinolin-l-yi)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (100 mg, se eksempel 1) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,5 g) og metyljodid (0,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og så helt over i etylacetat (100 ml), det ble vasket med vann (100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(l-metylindol-3-yl)-l-metylpyrrol-2,5-dion som et rødt, fast stoff (93 mg).
Trinn 2
Til en oppløsning av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(l-metylindol-3-yl)-l-metylpyrrol-2,5-dion (93 mg) i metanol (5 ml) og etylacetat (5 ml) ble det tilsatt 10 % Pd-C (50 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 48 timer. Toluen (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble på nytt omrørt ved romtemperatur under 1 atmosfære hydrogen i 2 timer. Blandingen ble så filtrert gjennom en kiselgurplugg og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk en rest. Resten ble renset ved å anvende silikagelkromatografi under eluering med 35-40 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2, l-//]kinolin-1 -yl)-4-(l -metylindol-3-yi)- l-metylpyrrolidin-2,5-dion som et blekgult, fast stoff (53 mg).
<!>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 7,23 (s, 1 H), 7,05-7,07 (m, 2 H), 7,01 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,92-6,97 (m, 1 H), 6,85 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,64 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 4,78 (m, 2 H), 3,75-3,84 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 2,79 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 1,98 (m, 2 H).
Eksempel 62
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-// lkinolin- l- vl)- 4-( lH- indol- 3-yl) p yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion kan fremstilles ved å omsette lH-indol og 3,4-dibrom-l-fenylpyrrol-2,5-dion i nærvær av metylmagnesiumbromid, hvorved man får 3-brom-4-(lH-indol-3-yi)-l-fenylpyrrol-2,5-dion. 3-brom-4-(lH-indol-3-yl)-l-fenylpyrrol-2,5-dionet omsettes deretter med 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin og LiHMDS (litiumheksametyldisilan) i toluen eller (5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)borandiol og Pd(PPh3)4
(tetrakis(trifenylfosfin)palladium), hvorved man får 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-l-fenylpyrrol-2,5-dion, som reduseres og avbeskyttes ved behandling med Mg i metanol, som i eksempel 2, fremgangsmåte C, etterfulgt av katalytisk hydrogenering over palladium på karbon, hvorved man får (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Bnz er benzyl.
Eksempel 63
Fremstilling av ( ±Vtrans- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pwolor3. 2J-/ 71kinolin- l- ylV4-( lH- indol- 3-vDp yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion kan fremstilles ved å omsette l-allyl-7-brom-lH-indol med (COCl)2(oksalylklorid) og natriummetoksid i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, hvorved man får (l-allyl-7-brom-lH-indol-3-yl)oksoeddiksyremetylester, som deretter omsettes med 2-(lH-indol-3-yl)acetamid og tBuOK (kalium-tert.-butoksid) i THF, hvorved man får 3-(l-allyl-7-brom-lH-indol-3-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion. Reduksjon av 3-(l-allyl-7-brom-lH-indol-3-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionet ved hjelp av Mg i reflukserende metanol, som i eksempel 2, fremgangsmåte C, gir 3-(l-allyl-7-brom-lH-indol-3-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, som behandles med 9-BBN (9-borabisyklo[3,3,l]nonan) og Pd(PPh3)4(tetrakis(trifenylfosfin)palladium), hvorved man får (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y ]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5-dion.
Eksempel 64
Fremstilling av ( ±Vcis- 3-( 5, 6- cuhvdro- 4H- pvra vOpyrrolidin- 2, 5- dion og ( ±Vtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vD- 4-( lH- indol-3- vDpyrrolidin- 2, 5- dion
Cis- og transisomerene av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion kan fremstilles ved å begynne med omsetningen av (lH-indol-3-yl)oksoeddiksyremetylester og (5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)eddiksyremetylester i nærvær av en base, slik som LDA (litiumdiisopropylamid) i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, slik som THF, hvorved man får 2-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,1-//]-kinolin-l-yl)-3-(lH-indol-3-yl)but-2-endisyredimetylester. Alternativt kan 2-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-3-(lH-indol-3-yl)but-2-endisyredimetylester fremstilles ved omsetning av (lH-indol-3-yl)eddiksyremetylester og (5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester i nærvær av en base (f.eks. LDA) i THF. 2-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-
[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-3-(lH-indol-3-yl)but-2-endisyredimetylesteren reduseres ved katalytisk hydrogenering over en edelmetallkatalysator (f.eks. Pd på aktivt karbon), hvorved man får 2-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-3-(lH-indol-3-yl)ravsyredimetylester, som omsettes med benzylamin (PhCH2NH2), hvorved man får en blanding av cis- og trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-l-fenylpyrrolidin-2,5-dion. Blandingen av cis- og transisomerer kan avbeskyttes ved hjelp av katalytisk hydrogenering over Pd på aktivt karbon (Pd-C), hvorved man får en blanding av cis- og trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Cis- og transisomerene kan separeres, hvorved man får alle fire cis- og transisomerene (f.eks. ved kromatografi som i eksemplene 4 og 5). Den avbeskyttede blanding av cis- og transisomerer kan behandles med kalium-tert.-butoksid i tert.-butanol (som i eksempel 3) eller en blanding av THF og tert-butanol ved 50 °C, hvorved man får en blanding med en overvekt av transisomerene. Alternativt kan 2-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-3-(lH-indol-3-yl)ravsyredimetylester omsettes med ammoniakk i metanol ved forhøyede temperaturer, hvorved man får hovedsakelig cisisomerene av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, som kan isomeriseres, hvorved man får hovedsakelig transisomerene av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion med kalium-tert.-butoksid i tert-butanol (som i eksempel 3) eller en blanding av THF og tert.-butanol ved 50 °C.
Eksempel 65
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pyrrolo\ 3 2 , 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( 3- metoksyfenvD- 1 H- pyrrol-2. 5- dion
Til en blanding av 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)oksoeddiksyremetylester (0,50 g, 2,05 mmol) og 2-(3-metoksyfenyl)acetamid (0,37 g, 2,26 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ble det dråpevis tilsatt kalium-tert-butoksid (1,0 M i tetrahydrofuran, 6,17 ml, 6,17 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, og så ble konsentrert saltsyre (1,5 ml) tilsatt ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time, fortynnet med etylacetat (150 ml), det ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvorved man får 0,91 g av et oransje, fast stoff. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi under eluering med 20-40 % etylacetat i heksan, hvorved man fikk 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(3-metoksyfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
Smp. 99-101 °C.
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 8,01 (s, 1 H), 7,81 (bs, 1 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7.06- 7,08 (m, 2 H), 6,85-6,91 (m, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,24 (t, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,22-2,26 (m, 2 H).
Eksempel 66
Fremstilling av 3- r4-( T3enzvloksv) fenvll- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-// 1kinolin- l- yl)- lH-pyrrol- 2, 5- dion 3 - [4-(benzyloksy )feny 1] -4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-1H-pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 65 ved å anvende 2-(4-(benzyloksy)fenyl)-acetamid i stedet for 2-(3-metoksyfenyl)acetamid.
Smp. 262-265 °C.
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 10,96 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,33-7,45 (m, 7 H), 6,99 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,63 (t, 1 H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,27 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H).
Eksempel 67
Fremstilling av 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 1 H- pvrrol- 2, 5-dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion ble fremstilt i henhold til eksempel 65 ved å anvende 2-(4-fluorfenyl)acetamid i stedet for 2-(3-metoksyfenyl)acetamid.
Smp. 234-235 °C.
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,05 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,42-7,46 (m, 2 H), 7,71-7,22 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,65-6,69 (m, 1 H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 2,92 (bs, 2 H), 2,15 (bs, 2 H).
Eksempel 68
Fremstilling av ( ±Vtrans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pwolor3, 2J-/ 71kinolin- l- vn- 4-( 3- metoksvfenylV pyrrolidin- 2, 5- dion
En blanding av 3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2J-//']kinolin-l-yl)-4-(3-metoksyfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (0,73 g, 2,04 mmol) og magnesium (0,89 g, 36,7 mmol) i vannfri metanol ble varmet opp til refluks i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den lysegule oppløsning fortynnet med etylacetat (200 ml), det ble vasket med 1,0 M saltsyre (2 x 50 ml) og vann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et lysebrunt, fast stoff. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 40-50 % etylacetat i heksan, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(3-metoksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion som et lysegult, fast stoff.
Smp. 87-91 °C.
'H-NMR (CDC13) 400 MHz, 5: 8,73 (s, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,14 (d, J =
7.6 Hz, 1 H), 6,93-7,01 (m, 3 H), 6,77-6,86 (m, 3 H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,24 (d, J =
6,4 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,19-2,24 (m, 2 H).
Eksempel 69
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- vl)- 4-( 3- hydroksv-fenyl) pvrrolidin- 2, 5 - dion
Til en oppløsning av (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(3-metoksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion i diklormetan (10 ml) ved -78 °C under en nitrogenatmosfære ble det sakte tilsatt bortribromid (1,0 M i diklormetan) (5,2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, og så ble reaksjonen stanset ved tilsetning av metanol (5 ml). Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (80 ml), det ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (15 ml), vann (15 ml) og mettet natriumklorid (15 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel under eluering med etylacetat:heksan:diklormetan (5:5:1, volum/volum), hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(3-hydroksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion som et brunt, fast stoff (1,15 g, 63 %).
Smp. 108-110 °C.
<J>H-NMR (CDCI3) 400 MHz, 5: 8,69 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,76 (m, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,67 (brs, 1 H), 4,32 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,20 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 4.07 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,19 (m, 2 H).
LC/MS: 347,3 [M + H].
Eksempel 70
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pmolor3, 2, l-/ 71km^ Pvrrolidin- 2, 5- dion
3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]to dion, fremstilt i henhold til eksempel 67, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 68, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)pyrrolidin-2,5-dion-1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(4-fluorfenyl)-1 H-pyrrol-2,5-dion.
Smp. 208-210 °C.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,52 (s, 1 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,13-7,17 (m, 3 H), 6,82-6,89 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,09 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,09-2,11 (m, 2 H).
Eksempel 71
Fremstilling av ( ±")- trans- 3- r4-( benzyloksv") fenvll- 4-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l-yQp yrrolidin- 2, 5 - dion 3 - [4-(benzyloksy )feny 1] -4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-1H-pyrrol-2,5-dion, fremstilt i henhold til eksempel 66, ble redusert ved å anvende metoden ifølge eksempel 68, hvorved man fikk (±)-trans-3-[4-(benzyloksy)fenyl]-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)pyrrolidin-2,5-dion.
Smp. 91-93 °C.
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,47 (s, 1 H), 7,25-7,43 (m, 8 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,82-6,96 (m, 4 H), 5,07 (s, 2 H), 4,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,07-4,10 (m, 2 H), 2,87-2,90 (m, 2 H), 2,09-2,10 (m, 2 H).
Eksempel 72
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolo[ 3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( 4-hydroks vfenvDpvrrolidin- 2, 5 - dion
En blanding av (±)-trans-3-[4-(benzyloksy)fenyl]-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)pyrrolidin-2,5-dion (0,2 g) og Pd/C (10 vekt%, 0,076 g) ble omrørt under 1 atmosfære hydrogengass over natten. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom en kiselgurplugg og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 30-40 % etylacetat i heksan, hvorved man fikk (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(4-hydroksyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion (0,07 g) som et lysegult, fast stoff.
Smp. 105-107 °C.
1H NMR (aceton-d6) 400 MHz, 8: 10,27 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,17-7,21 (m, 4 H), 6,80-6,91 (m, 4 H), 4,39 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,15-2,19 (m, 2 H).
Eksempel 73
Fremstilling av 744- aH- indol- 3- vn- 2. 5- diokso- 2. 5- dihvdro- lH- pvrrol- 3- vll- 3. 4- dihvdro- 1H-ri, 41diazepinor6, 7, l- Å/ lindol- 2- karboksvlsvrebenzylester
Trinn 1
Til en oppløsning av 7-formylindol (2,4 g, 16,6 mmol) i 1,2-dikloretan (60 ml) ble det tilsatt aminoetanol (1,2 ml, 19,8 mmol), etterfulgt av iseddik (2,0 ml) og natriumtriacetoksy-borhydrid (3,5 g, 16,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann (10 ml) og 1,0 M natriumhydroksid (10 ml). Det organiske laget ble så fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert med 1,2-dikloretan (40 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat (2 x 30 ml), vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. 2-[(lH-indol-7-ylmetyl)amino]etanol (4,4 g) ble erholdt as en olje.
LCMS (M + H) = 189.
Trinn 2
Til en oppløsning av 2-[(lH-indol-7-ylmetyl)amino]etanol (4,4 g) i 1,2-dikloretan (40 ml) ble det tilsatt trietylamin (4,85 ml, 34,6 mmol), etterfulgt av benzylklorformiat (3,57 ml, 25,34 mmol). Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann (20 ml) og 1,0 M natriumhydroksid (10 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert med 1,2-dikloretan (20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 1,0 M saltsyre (20 ml), vann (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med 20 % etylacetat i heksaner til 40 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk (2-hydroksyetyl)-(lH-indol-7-ylmetyl)karbaminsyrebenzylester (2,79 g, 52 % kombinert utbytte i to trinn) som en fargeløs olje.
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 9,97 (br s, 1 H), 7,75-6,9 (m, 8H), 6,54 (br s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,9-4,6 (m, 3 H), 3,85-3,57 (m, 2 H), 3,55-3,23 (m, 3 H).
LCMS, M + H = 325.
Trinn 3
Til en oppløsning av (2-hydroksyetyl)-(lH-indol-7-ylmetyl)karbaminsyrebenzyl-ester (2,79 g, 8,61 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,56 ml, 11,2 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og metansulfonylklorid (0,74 ml, 9,47 mmol) ble tilsatt på en dråpevis måte. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og fikk omrøres i 2 timer. Reaksjonen ble så stanset med vann (30 ml) og 1,0 M natriumhydroksid (10 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert med diklormetan (20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 1,0 M saltsyre (20 ml), vann (30 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Metansulfonsyre-2-[benzyloksykarbonyl-(lH-indol-7-ylmetyl)amino]etylester (3,46 g) ble erholdt som en olje.
Trinn 4
Til en oppløsning av metansulfonsyre-2-[benzyloksykarbonyl-(lH-indol-7-ylmetyl)amino]etylester (3,46 g, 8,61 mmol) i dimetylformamid (20 ml) som var blitt avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt natriumhydrid (60 %) i mineralolje. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved 0 °C i 1 time, og reaksjonen ble så stanset ved tilsetning av vann (40 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 30 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med diklormetan, hvorved man fikk 3,4-dihydro-lH-[l,4]diazepino[6,7,l-/?/']indol-2-karboksylsyrebenzylester (1,95 g, 74 % kombinert utbytte i to trinn) som en fargeløs olje.
<J>H-NMR (CDC13) 400 MHz, 8: 7,6-7,45 (m, 1 H), 7,4-7,2 (m, 5 H), 7,17-6,9 (m,
3 H), 6,6-6,48 (m, 1 H), 5,2-5,05 (m, 2 H), 5,0-4,82 (m, 2 H), 4,4-4,2 (m, 2 H), 4,1-3,95 (m, 2 H). LCMS (M + H) = 307. Trinn 5
Til en oppløsning av 3,4-dihydro-lH-[l,4]diazepino[6,7,l-/?/']indol-2-karboksyl-syrebenzylester (557 mg, 1,8 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt oksalylklorid (238^1, 2,7 mmol), etterfulgt av en ytterligere porsjon av oksalylklorid (340^1, 3,85 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C inntil alt utgangsmaterialet var blitt forbrukt, før det ble avkjølt til -78 °C. Natriummetoksid i metanol (0,5 M) (10 ml) ble så sakte tilsatt, og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), og det ble vasket med vann (300 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat/heksaner (1:1), hvorved man fikk 7-metoksy-oksalyl-3,4-dihydro-lH-[l,4]diazepino[6,7,l-/?/']indol-2-karboksylsyrebenzylester som et blekgult, fast stoff (481 mg, 67 %).
'H-NMR (CDCb) 400 MHz, 5: 8,26-8,36 (m, 2 H), 7,22-7,37 (m, 6 H), 7,10 (dd,
1 H, J = 32,8 og 7,2 Hz), 5,11 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 4,94 (d, 2 H, J = 22,4 Hz), 4,41-4,48 (m, 2 H), 4,01-4,05 (m, 2 H), 3,93 (m, 3 H). Trinn 6
Til en oppløsning av 7-metoksyoksalyl-3,4-dihydro-lH-[l,4]diazepino[6,7,l-/w']indol-2-karboksylsyrebenzylester (481 mg, 1,22 mmol) og indol-3-acetamid (234 mg, 1,34 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (14 ml) ved 0 °C ble det tilsatt kalium-t-butoksid (412 mg, 3,67 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Konsentrert saltsyre (5 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat (300 ml), vasket med vann (500 ml), og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med etylacetat/heksaner (1:1), hvorved man fikk 7-[4-(lH-indol-3-yl)-2,5-diokso-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-3,4-dihydro- lH-[ 1,4 ]diazepino[6,7,1 -fa]indol-2-karboksylsyrebenzylester som lyseoransje/rødt, fast stoff (1,2 g, 80 %).
'H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,66 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 10,94 (s, 1 H), 7,69-7,75 (m, 2 H), 7,19-7,38 (m, 6 H), 6,98 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,73-6,89 (m, 3 H), 6,60-6,66 (m, 2 H), 4,90-5,08 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H).
Eksempel 74
Fremstilling av ( ±)- trans- 7- f4-( lH- indol- 3- vl)- 2. 5- dioksopvrrolidin- 3- vll- 3. 4- dihvdro- lH-ri, 41diazepinor6, 7, l- Å/ lindol- 2- karboksvlsvrebenzylester
Magnesiumringer (195 mg, 8,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 7-[4-(lH-indol-3 -yl)-2,5 -diokso-2,5 -dihydro-1 H-pyrrol-3 -yl] -3,4-dihydro-1H- [ 1,4]diazepino [6,7,1-fa]indol-2-karboksylsyrebenzylester (230 mg, 0,44 mmol) i vannfri metanol (20 ml), og det ble varmet opp til refluks under en nitrogenatmosfære i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt over i etylacetat (200 ml), og det ble vasket med 1 M saltsyre (100 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble så renset ved hjelp av silikagelkromatografi under anvendelse av 50-60 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk(±)-trans-7-[4-(lH-indol-3-yl)-2,5-dioksopyrrolidin-3-yl]-3,4-dihydro-lH-[l,4]-diazepino[6,7,l-/?/']indol-2-karboksylsyrebenzylester som et gråhvitt, fast stoff (205 mg).
<!>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 5: 11,56 (s, 1 H), 11,03 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,21-7,43 (m, 10 H), 7,09 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,92-7,00 (m, 2 H), 6,82-6,89 (m, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 4,87 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 4,54 (dd, 2 H, J = 7,6 og 28,8 Hz), 4,30 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H).
Eksempel 75
Fremstilling av ( ±)- trans- 3-( lH- indol- 3- vl)- 4-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-[ 1. 41diazepino[ 6. 7. 1- Å/ lindol- 7-yl) p yrrolidin- 2, 5 - dion
(±)-trans-744-( 1 H-indol-3-yl^ diazepino[6,7,l-/?/']indol-2-karboksylsyrebenzylester (161 mg, 0,31 mmol) og 10 % palladium på karbon (100 mg) i vannfri metanol (15 ml) ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 16 timer. Katalysatoren ble så filtrert gjennom et lag av kiselgur, og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk (±)-trans-3-(lH-indol-3-yl)-4-(l,2,3,4-tetrahydro-[l,4]diazepino[6,7,l-/?/]-indol-7-yl)pyrrolidin-2,5-dion som et gråhvitt, fast stoff (95 mg).
<J>H-NMR (DMSO-de) 400 MHz, 8: 11,04 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,35-7,42 (m, 4 H), 7,24 (dd, 1 H, J = 2,8 og 5,6 Hz), 7,09 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,89-6,98 (m, 3 H), 4,52 (dd, 2 H, J = 7,2 og 24,8 Hz), 4,11 (s, 2 H), 4,07-4,10 (m, 2 H), 3,14-3,17 (m, 2 H).
Eksempel 76
Cellelevedyktighet ble bestemt ved å måle aktiviteten til dehydrogenaseenzymer i metabolsk aktive celler ved å anvende en tetrazoliumforbindelse, MTS. Analysen ble utført som beskrevet i Promega Technical Bulletin nr. 169 (CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay). Tretten humane kreftcellelinjer ble analysert (se f.eks. tabell 1). Celler ble oppbevart ved 37 °C, 5 % CO2. Sammenhengende celler ble oppbevart i DMEM-medium (4,5 g/l glukose) supplert med 15 % varmeinaktivert FBS, 10 mM L-glutamin og 10 mM Hepes, pH 7,5. Suspensjonsceller ble oppbevart i RPMI 1640-medium supplert med 10 % varmeinaktivert FBS og 10 mM Hepes, pH 7,5.1 korte trekk ble celler inokulert i 96-brønners plater, som angitt i tabell 1, og inkubert i 16-24 timer. Kandidatforbindelser ble seriefortynnet i DMSO, videre fortynnet i cellekulturmedium og tilsatt til celler (slutt-DMSO-konsentrasjon på 0,33 %). Celler ble inkubert i nærvær av kandidatforbindelse i 72 timer. MTS-standardoppløsning (MTS, 2 g/l; PMS,
46,6 mg/ml i PBS) ble tilsatt til cellene (sluttkonsentrasjon MTS, 2 g/l; og PMS, 7,67 mg/l) og inkubert i 4 timer. SDS ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 1,4 %, og absorbans ved 490 nM ble målt innen 2 timer under anvendelse av en plateleser. IC50ble definert som den konsentrasjon av forbindelse som resulterer i en 50 % reduksjon i antallet levedyktige celler sammenlignet med kontrollbrønner behandlet med DMSO alene (0,33 %), og ble beregnet ved å anvende ikke-lineær regresjonsanalyse. ICso-verdier er gitt i tabell 2 for de angitte forbindelser.
Eksempel 77
Eksponentielt voksende MDA-MB-231-celler eller Paca-2-celler ble inokulert ved 1000 celler pr. brønn i 6-brønners plater og fikk feste seg i 24 timer. MDA-MB-231- og Paca-2-celler ble dyrket i DMEM supplert med 10 vol% føtalt kalveserum (FCS) og 5 ml penicillin/- streptomycin ved 37 °C i 5 % CO2. MDA-MB-231 og Paca-2 var henholdsvis etablerte østrogen-reseptornegative humane brystkreft- og bukspyttkjertelkarsinomcellelinjer. (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble hver oppløst ved en konsentrasjon på 10 mM i DMSO og separat tilsatt til celler ved en konsentrasjon på 0,1, 0,25, 0,5, 1 eller 2 uM. Kontrollplater fikk DMSO alene ved den samme prosentandel av totalt dyrkningsvolum som det som ble administrert sammen med den høyeste konsentrasjon av legemiddel. Cellekulturer ble observert daglig i 10-15 dager, så fiksert og farget med modifisert Wright-Giemsa-farge (Sigma). Behandling med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]-kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion resulterte i celledød for MDA-MB-231-celler eller Paca-2-celler. Se f.eks. figur 2. IC50for (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble funnet å være 0,5^M. IC50for (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble funnet å være 0,5^M.
Eksempel 78
MDA-MB-231-celler (ATCC nr. HTB-26), dyrket i DMEM, pluss 15 % varmeinaktivert føtalt bovinserum pluss 10 mM HEPES, pH 7,5, ble platet ut i 60 mm plater (2 x 10<5>celler pr. plate). Etter 2 dager ble kandidatforbindelser i DMSO ved forskjellige konsentrasjoner fortynnet i medium og tilsatt til individuelle plater, slik at den endelige DMSO-konsentrasjonen i cellekulturmediene var 0,1 %. Etter 2 dagers inkubasjon ble kulturen trypsinert, celler ble vasket med medium og telt ved å anvende et hemocytometer, og 500 celler, inkludert cellelegemer, ble platet ut i 100 mM plater i medium. 2 uker senere ble mediet fjernet, og cellekoloniene ble fiksert med metanol i 10 minutter, farget med 1 % krystallfiolett i 10 minutter, vasket med vann og lufttørket. Cellekolonier ble telt visuelt når det var mer enn 50 celler til stede pr. koloni. Utplatingseffektivitet ble definert som det gjennomsnittlige antall kolonier dannet dividert med 500. Overlevelsesfraksjonen ble definert som utplatings effektiviteten for en kandidatforbindelse dividert med utplatingseffektiviteten for DMSO multiplisert med 100. For kandidat-forbindelsestitreringer ble ICso-konsentrasjonen bestemt ved tilpasning av ligningen y = Ae<Bx>til datapunktene og ekstrapolering av konsentrasjonen der hvor overlevelsesfraksjonen var lik med 50. Behandling med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion resulterer i celledød for MDA-MB-231-celler. Se f.eks. figur 3. IC50for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin- 2,5-dion ble funnet å være 0,62^M. IC50for (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-/7]-kinolin-l-yl)-4-(l H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble funnet å være 4,1^M.
Eksempel 79
Rekombinant proteinkinase C (Calbiochem) (100 ng) ble inkubert med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -zv]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 0,05, 0,5 eller 10 uM i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble en radioaktiv merkings-blanding i kinasebuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2) inneholdende 20 uM ATP, 0,2 uCi/ul y<32>P-ATP, 0,2 ug/ul histon Hl (Upstate) tilsatt til hver prøve. Kinasereaksjonen ble utført i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsprodukter ble analysert ved hjelp av 12 % SDS-PAGE og autoradiografi.
Behandling av rekombinant proteinkinase C i 15 minutter ved romtemperatur med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolm-l-yl)-4-(lH-mdol-3-yl)pyrrolidin-2,^ dion ved de testede konsentrasjoner reduserte ikke kinaseaktivitet sammenlignet med behandling med bærer alene. Se f.eks. figur 4.
Eksempel 80
MDA-MB-231-celler ble unndratt serum over natten (16 timer) i fravær eller nærvær av de angitte konsentrasjoner av de separate enantiomerene (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Celler ble behandlet med 100 ng/ml rekombinant, human hepatocyttvekstfaktor/spredningsfaktor (HGF/SF) (R&D Systems, nr. 294-HG) i 10 minutter. Helcelleekstrakter ble fremstilt i lysebuffer (20 mM Trwas-HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-100, 2,5 mM natriumpyrofosfat, 1 mM beta-glyserofosfat, 1 mM Na3VC«4, 1 ug/ml leupeptin, 1 mM fenyl-metylsulfonylfluorid) og sonikert. Proteinkonsentrasjon ble målt ved hjelp av Bradford-analyse ved å anvende BioRad-reagens (BioRad, Hercules, CA) i henhold til produsentens retningslinjer. Prøver (50 ug protein) ble oppløst ved hjelp av 8 % SDS-PAGE under reduserende betingelser, og ble overført på en PVDF-membran (BioRad). Membranen ble inkubert 1 time i TBS-T (50 mM Trwas-HCl, pH 7,6, 200 mM NaCl, 0,05 % Tween 20) med 5 % melk. Proteiner ble påvist ved inkubasjon over natten ved 4 °C i TBS-T med 5 % melk og enten et polyklonalt antistoff mot fosforylert c-Met (nr. 3121), fosforylert Erkl/2 (nr. 9101), totalt Erk 1/2-protein (nr. 9102) (Cell Signaling Technology) eller et monoklonalt antistoff mot P-aktin (A-5441) (Sigma), som ble brukt som en kontroll for total proteinladning. Etter omfattende vasking i TBS-T ble et pepperrot-peroksidasekonjugert antikanin-IgG (1:5000) eller antimuse-IgG (1:2000) (Amersham Biosciences) tilsatt i 1 time, og spesifikke proteinbånd ble visualisert under anvendelse av et forsterket kjemiluminescenspåvisningssystem (Amersham Biosciences) i henhold til produsentens instruksjoner. Se f.eks. figur 5.
Behandling med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion hemmer både basal og HGF-indusert autofosforylering av c-Met ved en konsentrasjon på minst 500 nM. (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion har en partiell inhibitoreffekt på c-Met-fosforylering ved større konsentrasjoner (10-20^M). I tillegg reduserer (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion fosforyleringen av ERK1/2, et velkjent nedstrøms mål ved signalisering av c-Met-tyrosinkinasereseptor. Se f.eks. figur 5.
Eksempel 81
Atymiske nakne hunnmus (CRL:NU/NU-nuBR) fikk injisert subkutant i siden MDA-MB-231-humanbrystkreftceller (8 x IO<6>celler/mus). Før injeksjon ble MDA-MB-231-celler dyrket i DMEM (Invitrogen nr. 11965-092) supplert med 10 vol% varmeinaktivert føtalt bovinserum (FBS), 1 % Hepes-bufferoppløsning (Invitrogen nr. 15630-080) og 1 % penicillin/- streptomycin (Invitrogen nr. 15140-122) ved 37 °C i 5 % CO2. Tumorer fikk vokse til omtrent 50 mm<3>størrelse. Dyrene ble randomisert til tre grupper med fem dyr pr. gruppe. På dag 10 etter injeksjon ble mus med etablerte tumorer behandlet intraperitonealt med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolm-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (160 mg/kg), (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//']kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (160 mg/kg) administrert i jodert valmuefrøolje (lipiodol) som vehikkel ved 10 mg/ml, eller vehikkelkontroll. Legemiddel eller vehikkel ble administrert hver 3. dag i alt i 10 doser ( q3dxl0). Tumorstørrelse ble evaluert med regelmessige mellomrom under studien. For hvert individ ble tumorvolum beregnet ved å anvende formelen (L x W<2>)/2, hvor L og W var henholdsvis lengden og bredden til tumoren. Det aritmetiske midlere tumorvolum ble beregnet for hver behandlingsgruppe +/standardfeil for gjennomsnittet (SEM). Gjennomsnittene for hver gruppe ble normalisert med hensyn til det midlere utgangstumorvolum for å bestemme ganger økning i tumorvolum. Se f.eks. figur 6.
Behandling med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 160 mg/kg reduserte det normaliserte midlere tumorvolum for humant brystkreftxenotransplantat med henholdsvis 80,5 % (p = 0,0037) og 43,5 % (p = 0,133) sammenlignet med vehikkelbehandlet kontroll. Se f.eks. fig. 6.
Eksempel 82
Atymiske nakne hunnmus (CRL:NU/NU-nuBR) fikk injisert subkutant i siden MDA-MB-231-humanbrystkreftceller (8 x IO<6>celler/mus). Før injeksjon ble MDA-MB-231-celler dyrket i DMEM (Invitrogen nr. 11965-092) supplert med 10 vol% varmeinaktivert føtalt bovinserum (FBS), 1 % Hepes-bufferoppløsning (Invitrogen nr. 15630-080) og 1 % penicillin/streptomycin (Invitrogen nr. 15140-122) ved 37 °C i 5 % CO2. Tumorer fikk vokse til omtrent 50 mm<3>størrelse. Dyrene ble randomisert til tre grupper med åtte dyr pr. gruppe. På dag 4 etter injeksjon ble mus med etablerte tumorer behandlet intraperitonealt med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (80 mg/kg), trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (80 mg/kg) administrert i DMA/PEG 400 (1:4 volum/volum) som vehikkel ved 50 mg/ml, eller vehikkelkontroll intraperitonealt. Legemiddel eller vehikkel ble administrert én gang pr. dag i fem på hverandre følgende dager, etterfulgt av to på hverandre følgende dager uten noen behandling (én syklus med doseadministrering). I alt fire sykluser med behandling ble administrert. Tumorstørrelse ble evaluert med regelmessige mellomrom under studien. For hvert individ ble tumorvolum beregnet ved å anvende formelen (L x W<2>)/2, hvor L og W var henholdsvis lengden og bredden til tumoren. Det aritmetiske midlere tumorvolum ble beregnet for hver behandlingsgruppe +/- standardfeil for gjennomsnittet (SEM). Hvert datapunkt i figur 6 utgjør det aritmetiske gjennomsnitt +/- standardfeil for gjennomsnittet (SEM) til åtte tumorer.
Behandling med (±)-cis-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller (±)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 80 mg/kg reduserte det midlere tumorvolum til humant brystkreftxenotransplantat med henholdsvis 73,4 % (p = 0,04) og 69,4 % (p = 0, 075) sammenlignet med vehikkelbehandlet kontroll. Se f.eks. fig. 7.
Eksempel 83(-")- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, 1 -// Ikinolin- 1 - vD- 4-( lH- indol- 3-vDpvrrolidin- 2, 5- dion induserer celledød for et bredt spekter av tumorceller, noe som korrelerer med dets evne til å hemme c- Met- fosforylering.
For å bestemme c-Met-inhibering ble eksponentielt voksende MCF-7- og MDA-MB-231-humanbrystkreftceller, DLD1- og HT29-humantykktarmskreftceller, PACA2- og PANC-1 -humanbukspyttkjertelkreftceller og NCI-H441 -human-ikke-småcellelungekreftceller (H441) serumunderernært i 0,5 % FBS og behandlet med økende mengder av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i 24 timer som angitt. Celler fikk så stå ustimulert eller stimulert med 100 ng/ml HGF i 10 minutter, og helcelleekstrakter ble fremstilt. Helcellelysater (50^g) ble oppløst ved hjelp av SDS-PAGE, overført på en PVDF-membran, og det ble brukt et forsterket kjemiluminescensanalysesystem (ECL) for å bestemme fosforyleringsstatusen til c-Met. Et polyklonalt antistoff mot fosfo(Y1349)-c-Met (fosfo-c-Met) ble erholdt fra Biosource International, og et monoklonalt antistoff mot p-aktin ble innkjøpt fra Invitrogen. Prosentvis inhibering ble bestemt ved hjelp av densitometri under anvendelse av Scion Image.
For kolonidannelsesanalyser (CFA) ble eksponentielt voksende celler inokulert ved 2000 celler pr. brønn i 6-brønners plater og fikk feste seg i 24 timer. Økende konsentrasjoner av
(-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (fra 0,01 til 30 uM) ble så tilsatt til mediet i ytterligere 24 timer. Etter 24 timers eksponering ble legemidlet fjernet, og nytt medium ble tilsatt for de neste 14-21 dager, noe som muliggjorde kolonidannelse. Celler ble fiksert og farget med GEMSA (Gibco BRL). Kolonier med mer enn 50 celler ble bedømt som overlevere, og prosent celleoverlevelse ble plottet for å bestemme IC50. (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble funnet å hemme vekst sterkt og indusere apoptose over et bredt spekter av humane tumorcellelinjer. IC50for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i c-Met-uttrykkende faste tumortyper er i området 0,1-0,7^M etter eksponering for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i 24 timer, som bestemt ved hjelp av kolonidannelsesanalyse (CFA). Mer påfallende ga celler som mangler c-Met, slik som NCI-H661 (humane ikke-småcellelungekreftceller) og NCI-H446 (humane lungekreftsmåceller), ICso-verdier omtrent ti ganger høyere for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2, l-//]kinolin-1 -yl)-4-( lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, noe som sterkt indikerer en korrelasjon mellom tilstedeværelsen av c-Met og den cytotoksiske sensitiviteten til cellene overfor (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion. Det bør legges merke til at IC50for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion på c-Met-inhibering og cellulær cytotoksisitet etter 24 timers behandling er svært sammenlignbar i c-Met-uttrykkende kreftceller.
Eksempel 84 (-)- trans- 3-( 5. 6- dihvdro- 4H- pv^ vDpyrrolidin- 2, 5- dion induserer apoptose i kreftceller.
A549-humanlungekreftceller i en 96-brønners plate (Costar 3603, 5000/brønn) ble behandlet med enten A) DMSO som en kontroll eller B) 1,2 uM (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i 38 timer før tilsetning av 1:200 fluorescerende annexin V (grønn) og 1:500 propidiumjodid (purpurfarget, sluttkonsentrasjon på 1 ug/ml). Merkingsfremgangsmåten fikk virke ved 37 °C i 20 minutter, etterfulgt av bildeervervelse og analyse under anvendelse av et ICI00 Image-cytometer (Beckman Coulter, Inc.) med 10 x forstørrelse.
For å bestemme hvorvidt (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion virker hovedsakelig gjennom en cytostatisk eller apoptotisk mekanisme, ble kreftceller eksponert for (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion farget med fluorescensmerket annexin V (grønn fluorescens) og propidiumjodid (lys purpurfarget fluorescens. Annexin V er et godt validert reagens som binder seg spesifikt med høy affinitet til eksternalisert membranfosfatidylserin, en tidlig markør for apoptosestart, mens propidiumjodid er en markør for døde celler. Inkubasjon av humane lungekreftceller (A549) med 1,2 \ iM (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i 38 timer induserte celler til å gjennomgå apoptose, slik det ble bevist gjennom sterk annexin V-farging. En liten prosentandel av celler (ca. 10-20 %) samfarget med både annexin V og propidiumjodid, indikerte at en subpopulasjon av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dionbehandlede celler allerede døde innen 38 timer. Disse dataene er i overensstemmelse med at (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion induserer celledød stort sett gjennom aktivering av apoptotiske mekanismer (se figur 8).
Eksempel 85 (-)- trans- 3-( 5, 6- dihvdro- 4H- pvrrolor3, 2, l-/ 71kinolin- l- yl)- 4-( lH- indol- 3-vDpvrrolidin- 2, 5- dion hemmer metastatisk kreftcelleinvasjon.
MDA-MB-231-celler ble forbehandlet med angitte konsentrasjoner av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion i 24 timer. 300 fil av hver cellesuspensjon (ved en konsentrasjon på 0,5 x IO6 celler/ml i serumfritt medium) ble plassert i individuelle innlegg og inkubert i 24 timer ved 37 °C. Bunnbrønnene som rommer innleggene, inneholdt 500 fal 10 % FBS-medium. Etter 24 timer ble mediene fra innleggene aspirert, og cellene som ikke invaderte, ble forsiktig fjernet fra det indre av innleggene med en vattpinne. Hvert innlegg ble så overført til en ren brønn inneholdende cellefargeoppløsning og inkubert i 10 minutter ved romtemperatur. Bunnen av innlegget ble avfarget ved å inkubere i ekstraksjonsoppløsning, og OD ble målt ved 560 nM. (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion hemmet migreringen over små mellomrom i sammenflytende kulturer av MDA-MB-231-kreftceller. Dataene utgjør gjennomsnittet av to uavhengige forsøk (se figur 9).
Sykeligheten og dødeligheten som fås fra de fleste kreftformer, er resultatet av lokal invasjon og metastase fra primærtumorene til andre vev. Denne prosessen avhenger stort sett av bevegeligheten til og veksten av tumorceller. Aktivering av c-Met ved hjelp av HGF induserer mange forskjellige cellulære responser, inkludert bevegelighet, invasjon, sårheling og vevsregenerering. Det er blitt fastslått at avvikende aktivering av c-Met spiller en avgjørende rolle i utviklingen og progresjonen av primærtumorer og sekundære metastaser. HGF har evne til å dissosiere gjennom epitellag og stimulere cellebevegelighet og -invasjon gjennom ekstracellulære matrikssubstrater, og HGF-produksjon korrelerer med tumormetastase in vivo.
Som vist ovenfor, hemmet (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion den invaderende fenotype av MDA-MB-231-brystkreftceller med en beregnet ICso-verdi på omtrent 500 nM. Lignende resultater ble sett med hjerne- og lungekreftceller (data ikke vist).
Eksempel 86 Brystkreftxenotransplantatmodell (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//']kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion oppviser virkningsfullhet i et humant brystkreftxenotransplantat. MDA-MB-231-humanbrystkreftcellerble inokulert subkutant i atymiske nakne hunnmus (8,0 x IO<6>celler/mus) og fikk danne tydelige tumorer. Så snart tumorene nådde ca. 60 mm<3>, ble dyrene behandlet oralt med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-//]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 200 mg/kg eller vehikkelkontroll daglig (fem på hverandre følgende dager, etterfulgt av en 2 dagers doseringsfri periode). (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble formulert i PEG 400:20 % vitamin E-TPGS (60:40). Dyrene fikk i alt 20 doser av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [3,2,1-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller vehikkelkontroll. Tumorer ble målt gjennom behandlings- og etterbehandlingsobservasjonsperioden. Hvert punkt representerer gjennomsnittet ± SEM for ti tumorer (se figur 10).
Behandling med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -/y]kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som monoterapi var effektiv til å senke tumorvekst. Tumorvekstinhibering av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3 - yl)pyrrolidin-2,5-dion ble beregnet til å være 79 % og var statistisk signifikant (p = 0,009). Det var ingen signifikant endring i kroppsvekt som skyldtes oral administrering av vehiklet eller (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]ldnolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 200 mg/kg.
Eksempel 87 Tykktarmskreftxenotransplantatmodell
Ved denne humantykktarmskreftxenotransplantatmodellen ble HT29-humantykk-tarmskreftceller inokulert subkutant i atymiske nakne hunnmus (5 x IO<6>celler/mus) og fikk danne tydelige tumorer. Så snart tumorene nådde ca. 60 mm ■3, ble dyrene behandlet oralt med enten (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1 H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5 -dion ved 200 mg/kg eller 300 mg/kg eller vehikkelkontroll daglig (fem på hverandre følgende dager, etterfulgt av en 2 dagers doseringsfri periode). (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble formulert i PEG 400:20 % vitamin E-TPGS (60:40). Dyrene fikk i alt 20 behandlinger med enten (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller en vehikkelkontroll. Tumorer ble målt gjennom behandlings- og etterbehandlingsobservasjonsperioden. Hvert punkt representerer gjennomsnittet ± SEM for ti tumorer (se figur 11).
Ved denne svært aggressive tykktarmsxenotransplantatmodellen oppviste dyr dosert med enten 200 mg/kg eller 300 mg/kg som en monoterapi signifikant tumorvekstinhibering, idet 300 mg/kg var mer effektiv enn 200 mg/kg. (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion dosert ved 200 mg/kg oppviste en optimal tumorvekstinhibering på 39 % (p = 0,006), mens 300 mg/kg oppviste en optimal tumorvekstinhibering på 55 % (p = 0,00001). Det var ingen signifikant endring i kroppsvekt på grunn av oral administrering av enten vehikkelkontroll eller (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 200 mg/kg eller 300 mg/kg.
Eksempel 88 Bukspyttkjertelkreftxenotransplantatmodell (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)-pyrrolidin-2,5-dion oppviser virkningsfullhet i en human bukspyttkjertelkreftxenotransplantatmodell. PACA-2-humanbukspyttkjertelkreftceller ble inokulert subkutant i atymiske nakne hunnmus (5 x 10<6>celler/mus) og fikk danne tydelige tumorer. Så snart tumorene nådde ca. 60 mm<3>, ble dyrene behandlet oralt med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 200 mg/kg eller 300 mg/kg eller vehikkelkontroll daglig (fem på hverandre følgende dager, etterfulgt av en 2 dagers doseringsfri periode). (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ble formulert i PEG 400:20 % vitamin E-TPGS (60:40). Dyrene fikk i alt 20 doser av (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion eller vehikkelkontroll. Tumorer ble målt gjennom behandlings- og etterbehandlingsobservasjonsperioden. Hvert punkt representerer gjennomsnittet ± SEM for ti tumorer (se figur 12).
Behandling med (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( 1H-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion som en monoterapi ved enten 200 mg/kg eller 300 mg/kg ga signifikant tumorvekstinhibering, idet 200 mg/kg og 300 mg/kg var like effektive. (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion dosert ved 200 mg/kg ga en optimal tumorvekstinhibering på 58 % (p = 0,036), mens 300 mg/kg ga en optimal tumorvekstinhibering på 60 % (p = 0,018). Det var ingen signifikant endring i kroppsvekt
som skyldtes oral administrering av enten vehikkelkontroll eller (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(lH-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion ved 200 mg/kg og 300 mg/kg.

Claims (26)

1. Pyrrolokinolinylpyrrolidin-2,5-dionforbindelse, karakterisert vedat den har formel IVa, IVb, Va eller Vb, eller farmasøytisk akseptable salter derav:
hvor RI, R2 og R3 er hydrogen; R4 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C6)alkyl og - CH2R7; R7 er valgt uavhengig fra gruppen bestående av -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl), -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(CH2)-fenyl), -0-P(=0)(-0-(CH2)-fenyl)2, isonikotinsyregruppe, og en aminosyre valgt fra alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin hvor aminosyren kan være substituert på aminogruppen med R5R6 hvor R5 og R6 er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen og -(Ci-C6)alkyl; Q er valgt fra gruppen bestående av fenyl (eventuelt substituert), indolyl og tienyl, hvor fenyl og indolyl eventuelt kan være substituert med F, Cl, Br, I, -(Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, 0-(Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fluor, naftyl eller fenyl eventuelt substituert med 0-(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl eller benzyloksy; Xer-(CH2)-; Y er en binding; og m er 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Q er en indolylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er -CH2R7, og R7 er -0-P(=0)(OH)2, -0-P(=0)(-OH)(-0-(Ci-C6)alkyl), eller -0-P(=0)(-0-(Ci-C6)alkyl)2.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R4 er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R7 er L-alanin, L-arginin, L-asparagin, L-asparaginsyre, L-cystein, L-glutamin, L-glutaminsyre, L-glysin, L-histidin, L-isoleucin, L-leucin, L-lysin, L-metionin, L-fenylalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-tryptofan, L-tyrosin eller L-valin.
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R4 er hydrogen og Q er indolyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1 ,hvor den er valgt fra gruppen bestående av (+)-cis-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo[3,2,l-y]ldnolin-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion, (-)-cis-3-(5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[3,2,l-zy]ldn^ (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion og (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-( l//-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5 -dion.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo[3,2,l-/y]-kinolin-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, hvor forbindelsen er (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo[3,2,l-/y]kinolm-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
11. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel IVa, IVb, Va eller Vb, som definert i krav 1 eller krav 10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling av en celleproliferativ forstyrrelse.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den celleproliferative forstyrrelse er en førkrefttilstand.
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den celleproliferative forstyrrelse er kreft.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor kreften er lungekreft, tykktarmskreft, brystkreft, bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, kronisk myelogen leukemi, melanom eller eggstokkreft.
15. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den celleproliferative forstyrrelse er en celleproliferativ forstyrrelse i brystet.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor den celleproliferative forstyrrelse i brystet er en førkrefttilstand i brystet.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor førkrefttilstanden i brystet er valgt fra gruppen bestående av atypisk hyperplasi i brystet, duktalt karsinom in situ og lobulært karsinom in situ.
18. Anvendelse ifølge krav 15, hvor den celleproliferative forstyrrelse i brystet er brystkreft.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor brystkreften er en østrogenreseptornegativ brystkreft.
20. Anvendelse ifølge krav 13, hvor behandlingen av kreft omfatter en reduksjon i tumorstørrelse.
21. Anvendelse ifølge krav 13, hvor kreften er metastatisk kreft.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor behandlingen av kreft omfatter inhibering av metastatisk kreftcelleinvasjon.
23. Anvendelse ifølge krav 11, hvor cellene med proliferativ forstyrrelse inneholder DNA som koder for c-Met.
24. Anvendelse ifølge krav 23, hvor cellene har en konstitutivt forøkt c-Met-aktivitet.
25. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 11-24, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av (+)-cis-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo[3,2,l-/y]-kinolin-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)-pyrrolidin-2,5-dion, (-)-cis-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo[3,2,1 -//]kinolin-1 -yl)-4-(l//-indol-3-yl)- pyrrolidin-2,5-dion, (+)-trans-3-(5,6-dihydro-4//-pyrro^ yl)-pyrrolidin-2,5-dion og (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(l/f-indol-3 -yl)pyrrolidin-2,5-dion.
26. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 11-24, hvor forbindelsen er (-)-trans-3-(5,6-dihydro-4//-pyrrolo-[3,2,l-/y]kinolin-l-yl)-4-(l//-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion.
NO20074044A 2005-02-09 2007-08-06 Maleimidderivater, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft og farmasoytiske preparater omfattende derivatene NO332635B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65095105P 2005-02-09 2005-02-09
PCT/US2006/004456 WO2006086484A1 (en) 2005-02-09 2006-02-09 Meleimide derivatives, pharmaceutical compositions and methods for treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20074044L NO20074044L (no) 2007-10-10
NO332635B1 true NO332635B1 (no) 2012-11-26

Family

ID=36579999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20074044A NO332635B1 (no) 2005-02-09 2007-08-06 Maleimidderivater, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft og farmasoytiske preparater omfattende derivatene

Country Status (25)

Country Link
US (5) US7713969B2 (no)
EP (2) EP2289892B1 (no)
JP (1) JP4171061B2 (no)
KR (1) KR100941205B1 (no)
CN (2) CN101133055B (no)
AT (1) ATE486872T1 (no)
AU (1) AU2006213890B2 (no)
BR (1) BRPI0607240A2 (no)
CA (1) CA2599611C (no)
CY (1) CY1111190T1 (no)
DE (1) DE602006017965D1 (no)
DK (1) DK1846406T5 (no)
ES (1) ES2354267T3 (no)
HR (1) HRP20100650T2 (no)
IL (1) IL184951A (no)
MX (1) MX2007009649A (no)
NO (1) NO332635B1 (no)
NZ (1) NZ560225A (no)
PL (1) PL1846406T3 (no)
PT (1) PT1846406E (no)
RS (1) RS51826B (no)
RU (3) RU2547148C2 (no)
SI (1) SI1846406T1 (no)
WO (1) WO2006086484A1 (no)
ZA (1) ZA200706530B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114410A1 (en) 2000-08-08 2003-06-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Pharmaceutical compositions and methods useful for modulating angiogenesis and inhibiting metastasis and tumor fibrosis
ES2354267T3 (es) 2005-02-09 2011-03-11 Arqule, Inc. Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer.
US20070021365A1 (en) * 2005-06-21 2007-01-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibition of Lysyl oxidase for treating tumor growth and diagnostics relating thereto
WO2008030887A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing parp inhibitors and uses thereof
US8193236B2 (en) 2006-12-19 2012-06-05 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions
KR20100024494A (ko) 2007-06-22 2010-03-05 아르퀼 인코포레이티드 퀴나졸리논 화합물 및 이의 사용 방법
ATE522531T1 (de) * 2007-06-22 2011-09-15 Arqule Inc Indolylpyrrolidine zur behandlung von krebs
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
AU2008269179A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80
US7960134B1 (en) 2007-08-01 2011-06-14 Arqule, Inc. Kinase inhibition models and their uses
WO2009017833A2 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Arresto Biosciences Methods and compositions for treatment and diagnosis of fibrosis, tumor invasion, angiogenesis, and metastasis
CN101903025A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 彼帕科学公司 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物
EP2379506B1 (en) 2008-12-30 2015-09-02 ArQule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds
US9107935B2 (en) 2009-01-06 2015-08-18 Gilead Biologics, Inc. Chemotherapeutic methods and compositions
AU2010213696B2 (en) * 2009-02-12 2015-10-01 Arqule, Inc. A composition comprising (-) -trans-3- (5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3,2,1-ij] quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl) pyrrolidine- 2, 5-dione in combination with a second anti-proliferative agent
WO2011022667A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Arresto Biosciences, Inc Catalytic domains from lysyl oxidase and loxl2
EP2467714A4 (en) * 2009-08-21 2013-02-20 Gilead Biologics Inc IN VITRO SCREENING ASSAYS
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
CA2785503A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
WO2011082266A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP2531217A4 (en) 2010-02-04 2013-11-27 Gilead Biologics Inc ANTIBODIES THAT BIND TO LOXL2 (LYSYL OXIDASE-LIKE 2) AND METHODS OF USE THEREOF
WO2011109237A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
US8580764B2 (en) 2010-07-01 2013-11-12 Arqule, Inc. Combinational compositions and methods for treatment of cancer
TW201221126A (en) 2010-09-01 2012-06-01 Arqule Inc Methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP5984837B2 (ja) * 2010-12-23 2016-09-06 アークル インコーポレイテッド ピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン組成物ならびにそれを調製および使用する方法
US9180099B2 (en) * 2011-07-07 2015-11-10 Arqule Inc. Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same
CA2870520A1 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Arqule, Inc. Highly pure pyrroloquinolinyl-pyrrole-2,5-dione and pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione and methods of preparing same
CN102757435B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种反式-3-吲哚基-4-吲哚并二氮杂卓环庚烷基-2,5-吡咯烷-2,5-二酮化合物及其制备方法
WO2014098000A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of a tricyclic heterocycle
WO2014208586A1 (ja) * 2013-06-26 2014-12-31 第一三共株式会社 三環性複素環化合物の製造方法
MD20160118A2 (ro) * 2014-05-15 2017-04-30 Iteos Therapeutics Derivaţi ai pirolidin-2,5-dionei, compoziţii farmaceutice şi metode de utilizare ca inhibitori ai IDO1
KR102013512B1 (ko) 2015-03-17 2019-08-22 화이자 인코포레이티드 신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법
CA2994917A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
MX391924B (es) 2015-08-18 2025-03-21 Purecircle Usa Inc Soluciones de glicosidos de esteviol.
CN110392686A (zh) * 2016-12-30 2019-10-29 频率治疗公司 1h-吡咯-2,5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法
CN119431372A (zh) * 2025-01-08 2025-02-14 内蒙古金达威药业有限公司 一种吡咯喹啉醌二钠盐的分离纯化方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US650951A (en) 1899-08-09 1900-06-05 Fred Holmes Rees Station-indicator.
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CZ280738B6 (cs) * 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
USRE36736E (en) * 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
MC2096A1 (fr) 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2015996C (en) 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5360811A (en) * 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5591842A (en) * 1991-11-29 1997-01-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazole derivatives
WO1993018765A1 (en) 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE456367T1 (de) 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
WO1995030682A1 (en) 1994-05-09 1995-11-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyprolocarbazole derivative
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
BR9710648A (pt) 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
PE91698A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
AU716840B2 (en) 1996-08-23 2000-03-09 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
US6153618A (en) 1996-10-11 2000-11-28 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US5962504A (en) * 1997-09-08 1999-10-05 Georgetown University Substituted 2-pyrrolidinone activators of PKC
TW380295B (en) * 1997-10-18 2000-01-21 United Microelectronics Corp Manufacturing method for DRAM capacitor dielectric
AU4929999A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Japan Tobacco Inc. Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof
WO2000047575A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Sagami Chemical Research Center Pyrrole derivatives and cell death inhibitors
WO2001044235A2 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Agents and methods for the treatment of proliferative diseases
EP1242420A2 (en) 1999-12-16 2002-09-25 Eli Lilly And Company Agents and methods for the treatment of proliferative diseases
US20030087949A1 (en) 2000-03-30 2003-05-08 Mikiko Sodeoka Indolylpyrrole derivatives and cell death inhibitors
HUP0302002A3 (en) 2000-05-11 2007-02-28 Consejo Superior Investigacion Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1355921A2 (en) 2000-06-29 2003-10-29 North Shore-Long Island Jewish Health System Modulators of cellular proliferation and angiogenesis, methods for use and identification thereof
US20030138800A1 (en) 2001-07-15 2003-07-24 Keck Graduate Institute Exponential amplification of nucleic acids using nicking agents
EP1578921A4 (en) 2002-01-23 2007-05-30 Univ Texas Tech MIGRATION-INDUCING MILLER GENESIS AND METHOD FOR DETECTING AND INHIBITING MIGRATING TUMOR CELLS
KR100974770B1 (ko) 2002-03-05 2010-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 키나제 억제제로서의 퓨린 유도체
US20070059697A1 (en) 2003-04-15 2007-03-15 Avalon Pharmaceuticals, Inc Determining cancer-linked genes and therapeutic targets using molecular cytogenetic methods
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
ES2323425T3 (es) 2003-06-06 2009-07-15 Genentech, Inc. Modulacion de la interaccion entre la cadena beta de hgf y c-met.
ATE451115T1 (de) 2003-07-07 2009-12-15 Van Andel Res Inst Hemmung der tumor-angiogenese durch eine kombination von thrombospondin-1 und hemmern des vaskulären endothel-wachstumsfaktors
CN1922208A (zh) 2003-12-11 2007-02-28 健泰科生物技术公司 用于抑制c－met二聚化及活化的方法和组合物
ES2354267T3 (es) * 2005-02-09 2011-03-11 Arqule, Inc. Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer.
WO2006105511A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 The General Hospital Corporation Monitoring and modulating hgf/hgfr activity
CA2785503A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Arqule, Inc. Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
US9180099B2 (en) * 2011-07-07 2015-11-10 Arqule Inc. Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione formulations and methods for preparing and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010135836A (ru) 2012-03-10
EP1846406B9 (en) 2012-01-11
WO2006086484A1 (en) 2006-08-17
MX2007009649A (es) 2007-11-15
ATE486872T1 (de) 2010-11-15
EP1846406B1 (en) 2010-11-03
BRPI0607240A2 (pt) 2009-08-25
CN101133055B (zh) 2011-05-25
ES2354267T3 (es) 2011-03-11
HK1107816A1 (en) 2008-04-18
PL1846406T3 (pl) 2011-04-29
US20130150310A1 (en) 2013-06-13
DE602006017965D1 (de) 2010-12-16
DK1846406T3 (da) 2011-02-14
NO20074044L (no) 2007-10-10
NZ560225A (en) 2010-10-29
KR20070103047A (ko) 2007-10-22
US8754078B2 (en) 2014-06-17
EP1846406A1 (en) 2007-10-24
EP2289892A1 (en) 2011-03-02
US20100221251A1 (en) 2010-09-02
SI1846406T1 (sl) 2011-02-28
RU2007131428A (ru) 2009-02-27
KR100941205B1 (ko) 2010-02-10
RU2015104346A (ru) 2016-08-27
EP2289892B1 (en) 2012-08-22
US7713969B2 (en) 2010-05-11
JP4171061B2 (ja) 2008-10-22
ZA200706530B (en) 2009-01-28
US20160355515A1 (en) 2016-12-08
CN101941970B (zh) 2013-08-21
CN101941970A (zh) 2011-01-12
PT1846406E (pt) 2010-12-10
JP2008530026A (ja) 2008-08-07
RS51826B (sr) 2012-02-29
IL184951A0 (en) 2007-12-03
HRP20100650T2 (hr) 2012-02-29
RU2547148C2 (ru) 2015-04-10
HRP20100650T1 (hr) 2011-01-31
RU2409579C2 (ru) 2011-01-20
IL184951A (en) 2011-11-30
CA2599611A1 (en) 2006-08-17
CY1111190T1 (el) 2015-06-11
US8377927B2 (en) 2013-02-19
US20140200199A1 (en) 2014-07-17
DK1846406T5 (da) 2011-10-31
AU2006213890A1 (en) 2006-08-17
US20060223760A1 (en) 2006-10-05
CN101133055A (zh) 2008-02-27
CA2599611C (en) 2013-07-30
US9447088B2 (en) 2016-09-20
AU2006213890B2 (en) 2011-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332635B1 (no) Maleimidderivater, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av kreft og farmasoytiske preparater omfattende derivatene
CA2690799C (en) Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
JP5792239B2 (ja) 癌の治療のためのインドリルピロリジン
HK1107816B (en) Maleimide derivatives, pharmaceutical compositions and methods for treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ARQULE INC., US