[go: up one dir, main page]

NO323095B1 - 3,4-Disubstituerte fenyletanolamintetralinkarboksamidderivater - Google Patents

3,4-Disubstituerte fenyletanolamintetralinkarboksamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO323095B1
NO323095B1 NO19983777A NO983777A NO323095B1 NO 323095 B1 NO323095 B1 NO 323095B1 NO 19983777 A NO19983777 A NO 19983777A NO 983777 A NO983777 A NO 983777A NO 323095 B1 NO323095 B1 NO 323095B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atom
configuration
hydroxy
amino group
amino
Prior art date
Application number
NO19983777A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983777L (no
NO983777D0 (no
Inventor
Makio Kitazawa
Masaru Saito
Nobuyuki Tanaka
Kosuke Okazaki
Tetsuro Tamai
Hiroaki Kobayashi
Ken Kikuchi
Hideyuki Muranaka
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13386565&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323095(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kissei Pharmaceutical Company filed Critical Kissei Pharmaceutical Company
Publication of NO983777D0 publication Critical patent/NO983777D0/no
Publication of NO983777L publication Critical patent/NO983777L/no
Publication of NO323095B1 publication Critical patent/NO323095B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater som angitt i krav 1 og som er nyttige som medikamenter.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater representert ved den generelle formel:
(hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di (C1-C6 alkyl)aminogruppe eller en 3-
til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike forbindelser har en selektiv (52-adrenerg, reseptorstimulerende effekt med lindrede belastninger på hjertet,
så som takykardi.
Teknikkens stand
Substituerte fenyletanolaminotetralinderivater, forbindel-
ser som har god selektiv sympatomimetisk aktivitet og anti-pollakiuriaaktivitet, er blitt beskrevet, for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor Ra representerer et hydrogenatom eller en etyl-gruppe), et hydroklorid eller oksalat derav, eller optiske enkeltisomerer derav; og en forbindelse representert ved formel:
{hvor karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) (jf. en publisert japansk patentsøknad ( kohyo) nr. Hei 6-506676, og en publisert japansk patentsøknad ( kohyo) nr. Hei 6-506955).
Imidlertid er disse forbindelser fh-adrenerge, reseptorstimulerende midler som har en bemerkelsesverdig fo-adrenerg reseptorstimulerende virkning.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater representert ved den generelle formel:
(hvor A representerer en Ci_a alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci-C6 alkyl) aminogruppe eller en 3-til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2;
karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende det ovennevnte 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, en bronkodilator og et middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis, hvilket middel omfatter som aktiv ingrediens det ovennevnte 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av ovennevnte 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forebyggelse av truende abort og premature veer, forebyggelse og behandling av sykdommer forbundet med bronkiostenose og luftveisobstruksjon, og smertelindring og stenfjerning i urolitiasis.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av ovennevnte 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som et middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, en bronkodilator og et middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis.
Beste metode for å utføre oppfinnelsen
For å finne et utmerket P2-adrenergt, reseptorstimulerende middel gjorde oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse ut-strakte studier og fant at visse 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater representert ved ovennevnte generelle formel (I) har en kraftig og selektiv P2-adrenerg, reseptorstimulerende virkning og er bemerkelsesverdig nyttige som P2-adrenergt, reseptorstimulerende middel, og dette utgjør basis for foreliggende oppfinnelse.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater representert ved den generelle formel:
(hvor A representerer en C3-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di{Ci-Cg alkyl) aminogruppe eller en 3-til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilke derivater har en p2-adrenerg, reseptorstimulerende virkning med høyere selektivitet sammenlignet med en pi-adrenerg, reseptorstimulerende virkning og med lindrede belastninger på hjertet, så som takykardi.
I forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "di{Ci-C6 alkyl) aminogruppe" en aminogruppe som er disubstituert med rette eller forgrenede alkylgrupper som har 1-6 karbonatomer (for eksempel metyl, etyl, propyl, iso-propyl), så som en dimetylaminogruppe, en dietylamino-gruppe, en etylmetylaminogruppe og lignende. Uttrykket "C1-3 alkylengruppe" betyr en rettkjedet alkylengruppe som har 1-3 karbonatomer, så som en metylengruppe, en etylengruppe og en trimetylengruppe, og uttrykket "3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen" betyr en 1-pyrrolidinylgruppe, en piperidinogruppe, en morfolinogruppe eller lignende.
Forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved følgende prosedyrer.
For eksempel kan forbindelsene med ovennevnte generelle formel (I) fremstilles ved å utsette en aminforbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R er en lavere alkylgruppe; og A og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) for N-alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel: (hvor R° er en hydroksybeskyttende gruppe; X er et halo-genatom; og n er som definert i det foregående), redusere den resulterende forbindelse på vanlig måte, fjerne den hydroksybeskyttende gruppe, alt etter behov, for å gi en forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R<1> er et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende gruppe; og A, R, n og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående), utsette den resulterende forbindelse for amidering på vanlig måte under anvendelse av en aminforbindelse representert ved den generelle formel:
B-H (V)
(hvor B er som definert i det foregående), og fjerne den hydroksybeskyttende gruppe, alt etter behov.
Forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å utsette en aminforbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor A, B og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) for N-alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel representert ved ovennevnte generelle formel (III), redusere den resulterende forbindelse på vanlig måte og fjerne den hydroksybeskyttende gruppe.
Forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved å la et mandelsyrederivat representert ved den generelle formel:
(hvor R° og n er som definert i det foregående) reagere med en aminforbindelse representert ved formelen: (hvor karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) i nærvær av et kondensasjonsmiddel for å gi forbindelsen representert ved den generelle formel: (hvor R°, n og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående), redusere den resulterende forbindelse under anvendelse av et reagens, så som boran-dimetylsulfidkompleks, for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R°, n og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående), beskytte den alkoholiske hydroksygruppe og aminogruppen med et reagens, så som trifluoreddiksyre-
anhydrid, alt etter behov, utsette den resulterende forbindelse for O-alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel:
(hvor A, B og X er som definert i det foregående) og fjerne den beskyttende gruppe.
Aminforbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (II) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosess, kan fremstilles ved en prosess beskrevet i litteraturen eller analoge prosesser (for eksempel Eur. J. Med. Chem., nr. 29, s. 259-267 (1994); en publisert japansk patentsøknad ( kokai) nr. Hei 3-14548).
Blant alkyleringsmidlene representert ved ovennevnte formel (III) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosesser, kan forbindelser hvor n er 1 fremstilles for eksempel ved å la en ketonforbindelse representert ved formelen:
reagere med formalin i nærvær av saltsyre for å fremstille en forbindelse representert ved formelen: utsette den resulterende forbindelse for acetylering og acetoksylering under anvendelse av eddiksyreanhydrid og natriumacetat for å gi en forbindelse representert ved formelen: (hvor Ac representerer en acetylgruppe), utsette den resulterende forbindelse for halogenering på vanlig måte under anvendelse av et halogeneringsmiddel, utsette den resulterende halogenforbindelse (den tilsvarende bromforbindelse er beskrevet i J. Med. Chem., nr. 13, s. 674-680 (1970)) representert ved den generelle formel:
(hvor Ac og X er som definert i det foregående) for deacetylering på vanlig måte, alt etter behov, og innføre en beskyttende gruppe for en hydroksygruppe under anvendelse av et reagens, så som acetondimetylacetal.
Blant alkyleringsmidlene representert ved ovennevnte generelle formel (III) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosesser, kan forbindelser hvor n er 1 fremstilles ved å beskytte hydroksygruppen i et fenyl-acetatderivat representert ved den generelle formel:
(hvor R er som definert i det foregående) på vanlig måte under anvendelse av et reagens, så som benzylbromid, ytterligere beskytte karbonylgruppen under anvendelse av etylenglykol og deretter redusere derivatet på vanlig måte under anvendelse av et reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid, for å omdanne det til en alkoholforbindelse representert ved den generelle formel: (hvor R° er som definert i det foregående), beskytte hydroksygruppen i den resulterende forbindelse under anvendelse av et reagens, så som benzylbromid, fjerne den karbo-nylbeskyttende gruppe for å for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R° er som definert i det foregående), og deretter utsette den resulterende forbindelse for halogenering på vanlig måte under anvendelse av et halogeneringsmiddel.
Aminforbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (VI) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosess, kan fremstilles ved å utsette en fenol-forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R<2> er en aminobeskyttende gruppe; og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) for 0-alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel representert ved ovennevnte generelle formel (XI) og deretter fjerne den aminobeskyttende gruppe, eller ved å beskytte aminogruppen i en aminforbindelse representert ved ovennevnte generelle formel (II) under anvendelse av et passende reagens, omdanne den resulterende forbindelse til en fri karboksylsyre eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, alt etter behov, utsette den resulterende forbindelse for amidering under anvendelse av en aminforbindelse representert ved ovennevnte generelle formel (V) i nærvær eller fravær av et kondensasjonsmiddel og fjerne den aminobeskyttende gruppe.
Blant forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan enkeltisomerer fremstilles for eksempel ved å utsette en diastereomer blanding erholdt ved de ovennevnte prosesser for fraksjonell omkrystallisering på vanlig måte, eller ved å la et optisk aktivt mandelsyrederivat representert ved den generelle formel:
(hvor karbonatomet merket med (R) er et karbonatom i R-kon f igurasjon; og R° og n er som definert i det foregående) eller et annet optisk aktivt mandelsyrederivat representert ved den generelle formel: hvor R°, n og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) reagere med en aminforbindelse representert ved ovennevnte formel (VIII) i nærvær av et kondensasjonsmiddel for å gi en enkeltisomer representert ved den generelle formel: (hvor R°, n, karbonatomet merket med (R) og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) eller en annen enkeltisomer representert ved den generelle formel:
(hvor R°, n og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående), redusere den resulterende enkeltisomer under anvendelse av et av et reagens, så som boran-dimetyl-
sulfidkompleks, for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel: (hvor R°, n, karbonatomet merket med (R) og karbonatomet merket med (S) er som definert i det foregående) eller en annen forbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R°, n og karbonatomene merket med (S) er som definert i det foregående), beskytte den alkoholiske hydroksygruppe og aminogruppen under anvendelse av et reagens, så som trifluoreddiksyreanhydrid, alt etter behov, utsette den resulterende forbindelse for O-alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel representert ved ovennevnte generelle formel (XI) og fjerne den beskyttende gruppe.
Blant forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan enkeltisomerer også fremstilles ved å utsette en diastereomer blanding erholdt som et mellomprodukt i de ovennevnte prosesser for kolonnekromatografi eller fraksjonell omkrystallisering for å isolere den tilsvarende enkeltisomer og deretter utføre den samme reaksjon under anvendelse av nevnte enkeltisomer.
Fenylacetatderivatene representert ved ovennevnte generelle formel (XVI) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosess, kan fremstilles ved en prosess beskrevet i litteraturen eller analoge prosesser (for eksempel en publisert japansk patentsøknad ( kohyo) nr. Sho 61-500915, en publisert japansk patentsøknad ( Kokai) nr. Sho 57-135049).
De optisk aktive mandelsyrederivater og blandinger derav representert ved de ovennevnte generelle formler (VII), (XX) og (XXI) som anvendes som utgangsmaterialer i ovennevnte produksjonsprosess, kan avledes fra de kommersielt tilgjengelige tilsvarende dihydroksyforbindelser, eller de kan fremstilles ved å la en bromforbindelse representert ved den generelle formel:
(hvor R° og n er som definert i det foregående), som kan erholdes i henhold til en prosess beskrevet i litteraturen eller analoge prosesser, reagere med dietyloksalat, redusere det resulterende fenylglyoksylsyrederivat under anvendelse av et reagens, så som natriumborhydrid, og hydrolysere esterforbindelsen for å gi et mandelsyrederivat representert ved ovennevnte generelle formel (VII), og utsette derivatet for optisk resolusjon på vanlig måte under anvendelse av et resolusjonsreagens, så som optisk aktivt 1-(1-naftyl)etylamin, alt etter behov.
De optisk aktive mandelsyrederivater og blandinger derav representert ved ovennevnte generelle formler (VII), (XX) og (XXI) kan også fremstilles ved å utsette et benzaldehyd-derivat representert ved den generelle formel:
(hvor R° og n er som definert i det foregående) for cyanering, hydrolysere den resulterende cyanforbindelse på vanlig måte og utsette den resulterende forbindelse for optisk resolusjon på lignende måte som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse erholdt ved ovennevnte produksjonsprosesser kan lett isoleres og renses ved konvensjonelle separasjonsmidler, så som fraksjonær omkrystallisering, rensing under anvendelse av kolonnekromatografi, løsningsmiddelekstraksjon og lignende.
Det 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable salter på vanlig måte. Eksempler på slike salter innbefatter syreaddisjonssalter med mineral-syrer (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende), syreaddisjonssalter med organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, smørsyre, oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, karbonsyre, glutaminsyre, asparagin-syre og lignende) og salter med uorganiske baser, så som et natriumsalt eller et kaliumsalt. De resulterende salter har de samme farmakologiske aktiviteter som i fri form.
I tillegg innbefatter forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse også hydrater derav og solvater derav med farmasøytisk akseptable løsningsmidler (for eksempel etanol). Forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eksisterer i to isomere former i J?-konf igurasjon og S-konf igurasjon basert på det asymmetriske karbonatom som har en hydroksygruppe. Begge isomerer eller en blanding derav kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, og i?-konfigurasjonsisomeren er ønskelig.
Når in vitro-testen for å måle (32-adrenerg, reseptorstimulerende aktivitet ble utført på vanlig måte under anvendelse av pregnant uterus fra rotte, viste forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse en aktivitet i å relaksere 50 % av de spontane kontraksjoner i rottemyometrium (det vil si EC50) ved en omtrentlig molkonsentrasjon på 5,0 x 10"10 til 5,0 x IO"<7>. For eksempel viste 2- [ (2S) -2- [ [ ( 2RS) - 2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid ECso-verdien ved en molkonsentras jon på 5,3 x IO"<9>, og 2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]- N, N-dimetylacetamid ved en molkonsentrasjon på 2,6 x 10~<9>. Således har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tydelig potent p2-adrenerg, reseptorstimulerende virkning, og de er derfor bemerkelsesverdig nyttige som fø-adrenerge, reseptorstimulerende midler.
Når in vitro- testen for å måle Pi-adrenerg, reseptorstimulerende aktivitet ble utført på vanlig måte under anvendelse av rotteatrium, viste forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse en aktivitet for å øke hjertehastigheten hos rotte med 20 slag pr. minutt (EC2o-verdien) ved en omtrentlig molkonsentrasjon på 5,0 x IO"<7> eller mer. For eksempel viste 2-[(2S)-2-[[{ 2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy] -N,A7-dimetylacetamid EC2o-verdien ved en molkonsentrasjon på 2,5 x IO"<6>, og 2-[ (2S) -2-[ [ ( 2R) - 2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1, 2, 3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid ved en mol kons ent ras jon på 9,4 x 10~<7>. Således har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bemerkelsesverdig svak Pi-adrenerg, reseptorstimulerende virkning sammenlignet med ovennevnte 32-adrenerge, reseptorstimulerende virkning.
Følgelig har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bemerkelsesverdig potent p2-adrenerg, reseptorstimulerende virkning med bemerkelsesverdig høy selektivitet sammenlignet med pi-adrenerg, reseptorstimulerende virkning, slik at de er et ytterst nyttig og selektivt p2-adrenergt, reseptorstimulerende middel hvorved belastningene på hjertet reduseres på grunn av undertrykkelse av bivirk-ninger på hjertet (for eksempel takykardi) forårsaket ved Pi-adrenerg, reseptorstimulerende virkning.
Foreliggende oppfinnelse er et selektivt p2-adrenergt, reseptorstimulerende middel som er ytterst nyttig som for eksempel et middel for å forebygge truende abort, premature veer, en bronkodilator (et middel for å forebygge og behandle sykdommer forbundet med bronkiostenose og luft-vei sobst ru ks jon) og et middel for smertelindring eller stenfjerning i urolitiasis.
Forbindelsene representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er ytterst stabile forbindelser og har derfor utmerket lagringsstabilitet.
Når de 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivater representert ved ovennevnte generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav anvendes i praktisk behandling, admini-streres de oralt eller parenteralt i form av passende farmasøytiske sammensetninger, så som tabletter, pulvere, fine granuler, granuler, kapsler, injeksjoner og lignende. Disse farmasøytiske sammensetninger kan formuleres i henhold til konvensjonelle metoder under anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske bærere, eksipienser og andre addi-tiver.
Dosen bestemmes på passende måte, avhengig av kjønnet, alderen, kroppsvekten, graden av symptomer og lignende hos hver pasient som skal behandles, og den er tilnærmelsesvis innenfor området fra 1 til 1000 mg pr. dag pr. voksen person når det gjelder oral administrasjon og tilnærmelsesvis innenfor området fra 0,01 til 100 mg pr. dag pr. voksen person når det gjelder parenteral administrasjon, og den daglige dose kan oppdeles i én eller flere doser pr. dag.
Eksempel
Innholdet av foreliggende oppfinnelse beskrives nærmere i detalj under henvisning til følgende referanseeksempler, eksempler og testeksempler, men foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til dette. Alle smeltepunkter for forbindelsene beskrevet i referanseeksemplene og eksemplene var ukorrigert.
Referanseeksempel 1
( S)- 4-( 2- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy)- N, N-dimetylbutyramid
(S)-2-(tert.-butoksykarbonylamino)-7-hydroksytetralin (400 mg) ble oppløst i 8 ml N,Ar-dimetylformamid. 3,16 g cesiumkarbonat og 650 ul etyl-4-brombutyrat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/etylacetat = 1/1) for å gi 488 mg etyl-(S)-4-[2-(tert.-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]butyrat med et smeltepunkt på 96 til 98 °C.
IR (KBr) : 3360, 1723, 1680 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 5 ppm: 1,26 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45
(9 H, s), 1,65-1,80 (1 H, m), 2,00-2,15 (3 H, m), 2,50
(2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 16,5, 7,9 Hz), 2,75-2,85 (2 H, m), 3,07 (1 H, dd, J = 16,5, 4,6 Hz), 3,90-4.05 (3 H, m), 4,14 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,50-4,65 (1 H, m) , 6,58 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4,
2.6 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -50,7° (c = 1,03, MeOH).
Etyl- (S)-4-[2-(tert.-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]butyrat (988 mg) ble oppløst i en blanding av 15 ml etanol og 15 ml metanol. 3,0 ml 2 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, 10 % vandig sitronsyreløsning ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble 914 mg (S)-4-[2-(tert.-butoksykarbonyl-amino) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen-7-yloksy] smørsyre med et smeltepunkt på 150 til 153 °C erholdt.
IR (KBr) : 3452, 3365, 1691 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,45 (9 H, s) , 1, 65-1,80 (1 H, m) ,
2,00-2,20 (3 H, m), 2,55-2,70 (3 H, m), 2,75-2,85 (2 H, m), 3,00-3,15 (1 H, m), 3,90-4,10 (3 H, m), 4,55-4,70 (1 H, m) , 6,58 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Spesifikk rotasjon: [ a]" = -53,5° (c = 0,52, MeOH). (5) -4-[2-(tert.-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]smørsyre (399 mg) ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. 204 mg N, N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt med omrøring under iskjøling, etterfulgt av 2 timers reaksjon. Deretter ble en løsning av 1,40 g dimetylamin i 2 ml tetrahydrofuran tilsatt med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 45 minutter og deretter i 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med 10 % vandig sitronsyreløsning, vann, mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og vann i den rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble 396 mg (S)-4-[2-(tert.-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylbutyramid med et smeltepunkt på 97 til 101 °C erholdt.
IR (KBr) : 3325, 1709, 1624 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,45 (9 H, s), 1,65-1,80 (1 H, m) , 2,00-2,15 (3 H, m), 2,51 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 16,5, 8,1 Hz), 2,75-2,85 (2 H, m), 2,95 (3 H, s), 3,00-3,10 (4 H, m), 3,90-4,00 (3 H, m), 4,58 (1 H, br s), 6,59 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,69 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -50,0° (c = 0,50, MeOH).
(S)-4-[2-(tert.-butoksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylbutyramid (396 mg) ble opp-løst i 5 ml metylenklorid, en løsning av 5 ml trifluor-eddiksyre i 5 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning med oppvarming under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 15 minutter og fikk deretter reagere i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, metylenklorid, vann og natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det organiske sjikt ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved inndamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble 263 mg (S)-4-(2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)-N,W-dimetylbutyramid erholdt i en oljeaktig form.
IR (netto): 3404, 1618 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,75-1,90 (1 H, m), 2,00-2,25 (3 H, m), 2,45-2,55 (2 H, m), 2,65-2,90 (3 H, m), 2,94 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,05-3,20 (1 H, m), 3,30-3,50 (1 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 5,89 (2 H, br s) , 6,60 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J =
8,4 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [a]" 46,2° (c = 0,45, MeOH).
Referanseeksempel 2
( 5)- 2-( 2- amino- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy)- N , N - dimetylacetamidacetat
(S)-2-(Benzyloksykarbonylamino)-7-hydroksytetralin (13,4 g) ble oppløst i 120 ml N,AJ-dimetylformamid. 8,27 g 2-brom-N,N-dimetylacetamid og 22,0 g cesiumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble helt i isvann, blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble krystallisert ved å tilsette dietyleter for å gi 14,0 g (S)-2-[2-(benzyloksykarbonyl-amino) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid med et smeltepunkt på 117 til 118 °C.
IR (KBr) : 3465, 3284, 1704, 1667 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDCI3, 8 ppm: 1,70-1,85 (1 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m), 2,63 (1 H, dd, J = 16,5, 7,4 Hz), 2,75-2,85 (2 H, m), 2,97 (3 H, s), 3,05-3,15 (4 H, m), 4,00-4,10 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 4,75-4,85 (1 H, m), 5,10 (2 H, s), 6,63 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,40 (5 H, m).
Spesifikk rotasjon: [a]" -41,0° (c = 1,02, MeOH).
(S)-2-[2-(benzyloksykarbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid (100 mg) og 20 mg 10 % palladiumkarbon ble suspendert i 5 ml eddiksyre, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer i en atmosfære av hydrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra etanoldietyleter for å gi 72 mg (S)-2-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)- N, N-dimetylacetamidacetat med et smeltepunkt på 135 til 142 °C. IR (KBr): 3431, 2636, 2158, 1656 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,40-1, 60 (1 H, m) , 1,81 (3 H, s) ,
1,85-2,00 (1 H, m), 2,40-2,55 (1 H, m), 2,60-3,15 (10 H, m) , 4,71 (2 H, s), 5, 60-6, 55 (3 H, m) , 6,61 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,65 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -46,8° (c = 0,99, AcOH) .
Referanseeksempel 3
2- brom- l-( 2, 2- dimetylbenzo[ 1, 2- d]- 1, 3- dioksan- 6- yl)- 1-etanon
2-acetoksymetyl-4-bromacetylfenylacetat (18,6 g) ble opp-løst i 90 ml metanol. 100 ml 47 % hydrobromsyre ble tilsatt med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 16 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen med omrøring under iskjøling, og den resulterende felling ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og heksan for å gi 9,54 g 2-brom-4'-hydroksy-3'-hydroksymetyl-acetofenone med et smeltepunkt på 117 to 119 °C.
IR (KBr) : 3440, 1677 cm"<1>.
<X>H-NMR (DMSO-d6), 8 ppm: 4,50 (2 H, s) , 4,75 (2 H, s) , 5,10 (1 H, br s), 6,87 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 10,52 (1 H, s).
2-brom-4'-hydroksy-3<1->hydroksymetylacetofenon (17,7 g),
124 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 256 ml aceton-dimetylacetat ble oppløst i 256 ml aceton, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter av-kjøling ble en vandig, mettet natriumbikarbonatløsning tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/etylacetat = 7/1) for å gi 11,9 g 2-brom-l-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-1-etanon med et smeltepunkt på 52 til 54 °C.
IR (KBr) : 1693 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,57 (6 H, s) , 4,37 (2 H, s) , 4,89
(2 H, s), 6,88 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1 H, d, J =
2,2 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz).
Referanseeksempel 4
(-)-2-[( 2S)-2-[[( 2R )- 2-( 2, 2- dimetylbenzo[ 1, 2- d]- 1, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy)- N, N- dimetylacetamid
6-brom-2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan (30,0 g) ble oppløst i 610 ml of tetrahydrofuran. 136 ml 1,56 M n-butyl-litium i heksan ble tilsatt til løsningen med omrøring ved -80 °C, og blandingen fikk reagere i 15 minutter. Etter omrøring ved -80 °C ble reaksjonsløsningen tilsatt til en løsning av 21,6 g dietyloksalat i 200 ml tetrahydrofuran, og blandingen fikk reagere i 1 time. Deretter ble 100 ml etanol og en løsning av 1,40 g natriumborhydrid i 100 ml etanol tilsatt i den rekkefølge. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved -30 °C i 30 minutter, 8,26 ml eddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Deretter ble en løsning av 14,8 g kaliumbikarbonat i 50 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/etylacetat = 5/1) for å gi 25,1 g etyl-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyacet i en oljeaktig form.
IR (netto): 3467, 1736 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 5 ppm: 1,24 (3 H, t, J = 7,1Hz), 1,54 (6 H, s), 3,39 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 4,10-4,35 (2 H, m), 4,84 (2 H, s), 5,06 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz) .
Etyl-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyacetat (78,3 g) ble oppløst i 145 ml etanol. 176 ml 2 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 1,5 time ved romtemperatur. Med omrøring under iskjøling ble 174 ml 2 N vandig svovelsyreløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, vann og saltvann ble deretter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 210 ml etanol. Deretter ble 50,3 g ( R)-(+)-1-(1-naftyl)-etylamid tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur for å gi 48,3 g utfelte krystaller. Ved omkrystallisering av de resulterende krystaller fra 88 ml etanol ble 43,6 g l:l:l-salt av (-)-( R)- 2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyeddiksyre, ( R)-(+)-1-(1-naftyl)-etylamin og etanol med et smeltepunkt på 164 til 165 °C erholdt.
IR (KBr): 3327, 1567 cm<-1>.
<1>H-NMR (CDC13) , 6 ppm: 1,15-1,30 (9 H, m) , 1,38 (3 H, s) , 3,70 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,15 (1H, s), 4,38 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 4,71 (1 H, q, J = 6.7 Hz), 6,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1 H, d, J =
1.8 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,30-7,45 (2 H, m) , 7, 50-7, 65 (2 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,84
(1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -33,7° (c = 0,52, MeOH).
Et l:l:l-salt (43,6 g) av (-)-( R)-2-(2,2-dimetylbenzo-[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyeddiksyre, { R)-(+)-1-(1-naftyl)etylamin og etanol ble suspendert i en tolags-blanding av 200 ml vann og 300 ml etylacetat. 47,9 ml 2 N svovelsyreløsning ble tilsatt til suspensjonen med omrøring under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom celitt, og det vandige sjikt av filtratet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra 22,8 g (-)-{ R)- 2-(2,2-dimetylbenzo-[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyeddiksyre med et
smeltepunkt på 115 til 118 °C (spalting).
IR (KBr): 3397, 2638, 1701 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,45 (6 H, s) , 4,81 (2 H, s) , 4,92
(1 H, s), 5,80 (1 H, br), 6,75 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 12,50 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [ a] 2* = -113,3° (c = 1,54, MeCN) . (-)-( R)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyeddiksyre (130 mg), 148 mg (S)-2-amino-7-hydroksy-tetralinhydrobromid og 243 mg benzotriazol-l-yloksytris-(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat ble oppløst i 1,4 ml N,N-dimetylformamid. 0,15 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-løsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/aceton = 4/1) og deretter omkrystallisert fra etylacetat for å gi 186 mg (-)-(2i?)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid med et smeltepunkt på 169 til 170 °C.
IR (KBr) : 3373, 3263, 1642 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,49 (3 H, s) , 1,51 (3 H, s) , 1,60-1,80 (1 H, m), 1,90-2,00 (1 H, m), 2,50 (1 H, dd, J = 16,3, 8,3 Hz), 2,60-2,80 (2 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 16,3,
5,0 Hz, 3,60 (1 H, br), 4,15-4,25 (1 H, m), 4,73 (2 H, s), 4,93 (1 H, s), 6,20 (1 H, br), 6,36 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz). Spesifikk rotasjon: [ a]% = -101,2° (c = 0,52, MeOH).
(-)-(2R)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksy-N- ((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaphtalen-2-
yl)acetamid (686 mg) ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. 3,58 ml 2 M boran-dimetylsulfidkompleks i tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble en løsning av 1,34 g trietanolamin i 5,0 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble igjen oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 560 mg (-)-(li?)-1-(2, 2-dimetylbenzo [1, 2-d]-1, 3-dioksan-6-yl)-2-[(( 2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-amino]etanol med et smeltepunkt på 156 til 158 °C.
IR (KBr) : 3400 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1, 50-1,70 (7 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m), 2,55 (1H, dd, J = 17,5, 10,4 Hz), 2,65-2,85 (3 H, m), 2,90-3,10 (3 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 9,1, 3,5 Hz), 4,84 (2 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,60 (1 H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Spesifikk rotasjon: [or]" = -59,0° (c = 1,02, MeOH).
(-)-(li?)-1-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-[((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)amino]-etanol (5,15 g) og 11,3 ml N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt til 125 ml metylenklorid, en løsning av 5,51 ml trifluoreddiksyreanhydrid i 16 ml metylenklorid ble tilsatt til den resulterende suspensjon med omrøring ved -15 °C, og blandingen fikk reagere i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 163 ml A7,N-dimetylformamid, 5,0 g molekylsikt, 4A-pulver. 3,24 g 2-brom-N,N-dimetylacetamid og 19,0 g cesiumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble 2,02 ml dietylamin tilsatt, og blandingen fikk reagere i 20 minutter ved rom-
temperatur. Etter tilsetning av 90 ml vann og 180 ml metanol til reaksjonsløsningen under iskjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Deretter ble saltvann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat) for å gi 3,22 g (-)- (21?) -2-[ (2S) -2-[ [2- (2, 2-dimetylbenzo [1, 2-d] - 1, 3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid i en oljeaktig form. IR (netto) : 3401, 1656 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1, 50-1, 70 (7 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 15,2, 8,0 Hz), 2,65-3,10 (12 H, m), 4,59 (1 H, dd, J = 9,1, 3,5 Hz), 4,64 (2 H, s) , 4,84 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 8,4,
2,6 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [a]" 46,0° (c = 1,23, MeOH).
Referanseeksempel 5
(-)- l-[ 2-[ ( 2S)- 2-[ [ ( 2i?)- 2-( 2, 2- Dimetylbenzo[ l, 2- d]- l, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] pyrrolidin
Reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 4 ble gjentatt, unntatt at 1-bromacetylpyrrolidin ble anvendt istedenfor 2-brom-N,N-dimetylacetamid, og derved ble det erholdt amorft (-) -1-[2-[ (2S) -2-[ [ (2i?) -2-(2,2-dimetylbenzo-[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin.
IR (film): 3401, 1649 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,45-1,70 (7 H, m), 1,80-2,10 (5 H, m) , 2,56 (1 H, dd, J = 15,4, 8,3 Hz), 2,70-3,05 (6 H, m) ,
3,45-3,60 (4 H, m), 4,55-4,65 (3 H, m), 4,85 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1 H,
d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -47,0° (c = 1,13, MeOH).
(-)-1-[2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2-( 2, 2- dimetylbenzo( 1, 2- d]- 1, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] piperidin
Reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 4 ble gjentatt, unntatt at 1-bromacetylpiperidin ble anvendt istedenfor 2-brom-W,W-dimetylacetamid, og derved ble det erholdt amorft (-)-1-[2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-(2,2-dimetylbenzo-[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]piperidin.
IR (film) : 3402, 1649 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 5 ppm: 1,40-1,70 (13 H, m) , 1,95-2,10 (1 H, m) , 2,50-3,10 (7 H, m), 3,40-3, 60 (4 H, m), 4, 55-4, 65 (3 H, m), 4,85 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -45,6° (c = 1,00, MeOH).
(-)-4-[2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2 -( 2, 2- dimetylbenzo( 1, 2- d]- 1, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] morfolin
Reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 4 ble gjentatt, unntatt at 4-bromacetylmorfolin ble anvendt istedenfor 2-brom-W,W-dimetylacetamid, og derved ble det erholdt amorft (-)-4-[2-[(2S)-2-[[( 2R)- 2-(2,2-dimetylbenzo [1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]morfolin.
IR (KBr): 3438, 1652 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,45-1,70 (7 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m), 2,50-3,10 (7 H, m), 3,55-3,75 (8 H, m), 4,59 (1 H, dd, J = 9,1, 3,4 Hz), 4,65 (2 H, s) , 4,85 (2 H, s) , 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,72 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz).
Spesifikk rotasjon: [ar]" <=> -52,2° (c = 0,54, MeOH).
Referanseeksempel 6
Reaksjonene i referanseeksempel 4 ble gjentatt, unntatt at (S) -(-) -1-(1-naftyl) etylamin ble anvendt istedenfor ( R)-(+)-1-(1-naftyl)etylamin for å gi (+)-(S)-2-(2,2-dimetylbenzo (1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyeddiksyre, og følgende forbindelser ble deretter erholdt.
(-)-2-[(2S)-2-[[( 2S)- 2-( 2, 2- dimetylbenzo[ 1, 2- d]- 1, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- N, N- dimetylacetamid)
Smeltepunkt: 130-131 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etylacetat).
IR (KBr) : 3432, 1652 cm<-1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,45-1,65 (7 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,58 (1 H, dd, J = 16,0, 8,9 Hz), 2,65-3,10 (12 H, m), 3,65 (1 H, br), 4,60 (1 H, dd, J=9,2, 3,5 Hz), 4,64 (2 H, s), 4,85 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -25,6° (c = 1,20, MeOH).
(-)-1-[2-[(2S)-2-[[( 25)- 2-( 2, 2- dimetylbenzo[ 1, 2- d]- 1, 3-dioksan- 6- yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] pyrrolidin
Amorft.
IR (KBr) : 3415, 1649 cm-<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1, 50-1,70 (7 H, m) , 1,80-2,10 (5 H, m) , 2,55-3,10 (7 H, m), 3,52 (4 H, t, J = 6,6 Hz), 4,55-4,65 (1 H, m), 4,58 (2 H, s), 4,85 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m), 7,10-7,15 (1H, m). Spesifikk rotasjon: [a]" = -26,9° (c = 1,00, MeOH).
Referanseeksempel 7
2-[( 25)- 2-[[( 2RS )- 2-[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl)-fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy]- N, N- dimetylacetamid
Metyl-2-(5-acetyl-2-hydroksyfenyl)acetat (8,0 g) ble opp-løst i 120 ml N,N-dimetylformamid. 5 ml benzylbromid og 5,8 g kaliumkarbonat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Cirka 100 g is og 200 ml heksan ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble kraftig omrørt under tilsetning av 200 ml vann. Deretter ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metylenklorid-heksan for å gi 10,1 g metyl-2-(5-acetyl-2-benzyloksyfenyl)acetat med et smeltepunkt på 85 til 87 °C.
IR (KBr) : 1747, 1682 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3), 6 ppm: 2,55 (3 H, s), 3,64 (3 H, s), 3,71
(2 H, s), 5,16 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,40 (5 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz).
Metyl-2-(5-acetyl-2-benzyloksyfenyl)acetat (9,0 g), 18 ml metylortoformiat og 18 ml etylenglykol ble oppløst i 300 ml metylenklorid. 60 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble 0,14 ml trietylamin tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonsløsningen ble partielt renset ved kiselgelflashkolonnekromatografi (eluent: metylenklorid) og deretter ytterligere renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/dietyleter = 3/2) for å gi 9,2 g metyl-2-[2-benzyloksy-5-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]acetat i en oljeaktig form.
IR (netto) : 1742 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3), S ppm: 1,65 (3 H, s) , 3,63 (3 H, s), 3,68
(2 H, s), 3,80-3,85 (2 H, m), 4,00-4,05 (2 H, m), 5,07
(2 H, s), 6,88 (1 H, d, J - 8,4 Hz), 7,30-7,45 (7 H, m).
Metyl-2-[2-benzyloksy-5-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]-acetat (9,0 g) ble oppløst i 130 ml dietyleter. 1,0 g litiumaluminiumhydrid i små porsjoner ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 1 time. Vann ble tilsatt i små porsjoner til reaksjonsløsningen med omrøring under iskjøling, og de dannede fellinger ble fjernet ved filtrering. Ved konsen-trering av det resulterende filtrat under redusert trykk ble 9,0 g 2-[2-benzyloksy-5-{2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-fenyl]etanol erholdt i en oljeaktig form.
IR (netto) : 3442 cm'<1>.
<1>H-NMR (CDCI3), & ppm: 1,60-1,70 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,75-3,90 (4 H, m), 3,95-4,10 (2 H, m), 5,08
(2 H, s), 6,89 (1 H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,30-7,45 {7 H, m) .
2-[2-benzyloksy-5-{2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)fenyl]etanol {9,0 g) ble oppløst i 100 ml W/W-dimetylformamid. 1,26 g natriumhydrid i 60 % olje ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 3,75 ml benzylbromid tilsatt med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble 100 g is og 100 ml vann tilsatt til reaksjonsløsningen, blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og deretter ble løsnings-midlet inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 50 ml 1,2-dimetoksyetan, 10 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/dietyleter = 2/1) for å gi 8,5 g 4'-benzyloksy-3r<->(2-benzyloksyetyl)acetofenon i en oljeaktig form.
IR (netto) : 1677 cm"<1>.
H-NMR {CDCI3), 8 ppm: 2,54 {3 H, s), 3,05 {2 H, t, J =
7,0 Hz), 3,73 (2 H, t, J = 7,0Hz), 4,52 (2 H, s), 5,13
(2 H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,40 (10 H, m), 7,83 (1 H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 7,86 (1 H, d, J - 2,3 Hz).
4'-benzyloksy-3'-(2-benzyloksyetyl)acetofenon (8,0 g og 0,4 ml 30 % hydrogenbromideddiksyreløsning ble oppløst i 80 ml kloroform, og en løsning av 1,1 ml brom in 30 ml kloroform ble tilsatt til løsningen dråpevis i løpet av 2 timer med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/dietyleter = 2/1) for å gi 3,9 g 4'-benzyloksy-31 -(2-benzyloksyetyl)-2-bromacetofenon med et smeltepunkt på 53 til 56 °C.
IR (KBr) : 1684 cm<-1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 3,04 (2 H, t, J = 6,9Hz), 3,73 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,38 (2 H, s), 4,51 (2 H, s), 5,14 (2 H, s), 6,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,45 (10 H, m), 7,85-7,90 (2 H, m).
Vann (20 ml) and metylenklorid (20 ml) ble tilsatt til.
600 mg etyl-(S)-2-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)acetathydroklorid. 300 mg natriumbikarbonat ble tilsatt til blandingen med omrøring under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det organiske sjikt ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 0,5 ml W,W-dimetylform-amid, en løsning av 440 mg 4'-benzyloksy-3'-(2-benzyloksyetyl) -2-bromacetof enon i 1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til løsningen under omrøring ved -10 °C, og blandingen fikk reagere i 20 minutter ved 0 °C. Reaksjonsløsningen ble igjen avkjølt til -10 °C, 190 mg natriumborhydrid og 4 ml etanol ble tilsatt til løsningen med omrøring i den rekke-følge, og blandingen fikk reagere i 10 minutter ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran,
0,7 ml trietanolamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter
avkjøling ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: metylenklorid/etanol = 30/1) for å gi 540 mg etyl-2-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]aminol-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-acetat i en oljeaktig form.
IR (netto): 3297, 1759, 1736 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,30 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,65 (1 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,50-2,85 (4 H, m), 2, 90- 3, 10 (5 H, m), 3,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,27 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,57 (2 H, s), 4,62 (1 H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 5,06 (2 H, s) , 6,60 (1 H, s) , 6,69
(1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12 H, m).
Etyl-2-[(2S)-2-[[[ 2RS)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetat (256 mg) og 2,2 ml dimetylamin) ble oppløst i 2,2 ml tetrahydrofuran ble oppløst i 2,2 ml tetrahydrofuran, og løsningen ble innelukket i et rør og fikk reagere i 39 timer ved 60 °C. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/etanol = 1/1) for å gi 230 mg amorft 2-[(2S)-2-[[{ 2RS)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] -Ar,N-dimetylacetamid.
IR (netto): 3381, 1655, 1649 cm"<1>.
<t>ø-NMR (CDCI3), 8 ppm: 1, 60-1,75 (1 H, m) , 2,05-3,15 (18 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, s), 4,63 (2 H, s), 4,75 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,63 (1 H, s), 6,74 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12 H, m).
Referanseeksempel 8
(-)- 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2-[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl) - fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7-yloksy]- N/ N- dimetylacetamid
Benzyl-2-(2-benzyloksyetyl)fenyleter (159 mg) og 123 mg natriumacetat ble suspendert i 2 ml eddiksyre. 29 Dl brom ble tilsatt til suspensjonen med omrøring ved romtemperatur, og blandingen fikk reagere i 1 time. Deretter ble en løsning av 100 mg natriumsulfittheptahydrat i 20 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, en vandig, mettet natrium-bikarbonatløsning og vann i den rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/metylenklorid = 2/1) for å gi 173 mg benzyl-2-(2-benzyloksyetyl)-4-bromfenyleter i en oljeaktig form.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 2,97 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,68
(2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,50 (2 H, s), 5,02 (2 H, s), 6,75
(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,40 (12 H, m).
Benzyl-2-(2-benzyloksyetyl)-4-bromfenyleter (24,0 g) ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. 47,0 ml 1,57 M n-butyl-litium i heksan ble tilsatt til løsningen med omrøring ved
-95 °C, og blandingen fikk reagere i 15 minutter. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til en løsning av 10,8 g dietyloksalat.i 300 ml tetrahydrofuran med omrøring ved -95 °C, og den resulterende løsning fikk reagere i 1 time. Deretter ble 200 ml etanol og 755 mg natriumborhydrid tilsatt i den rekkefølge. Reaksjonsløsningen ble omrørt ved -35 °C i 45 minutter, 4,70 ml eddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 6,9 g natriumbikarbonat i 300 ml vann tilsatt, og deretter ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende konsentrat ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: heksan/etylacetat = 3/1) for å gi 19,9 g etyl-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyl]-2-hydroksyacetat i en oljeaktig form.
IR (netto): 3456, 1735 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13) , 8 ppm: 1,21 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,02
(2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,10-4,30 (2 H, m), 4,51 (2 H, s), 5,05
(2 H, s), 5,08 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 6,87 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 7,20-7,40 (12 H, m).
Etyl-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksy-acetat (39,7 g) ble suspendert i 40 ml etanol. 57 ml 2 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til suspensjonen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 57 ml 2 N vandig svovelsyreløsning tilsatt til reaksjonsløsningen med om-røring under iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk for å gi 35,1 g 2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyeddiksyre i en oljeaktig form.
IR (netto): 3399, 1734, 1719 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 3,01 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,71
(2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,50 (2 H, s) , 5,06 (2 H, s) , 5,16
(1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 7,40 (12 H, m).
2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyeddik-syre (1,73 g), 1,18 g (S)-2-amino-7-hydroksytetralinhydro-bromide og 1,95 g benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat ble oppløst i 11 ml N,W-dimetyl-formamid. 1,23 ml trietylamin ble tilsatt til løsningen med omrøring ved romtemperatur, og blanding fikk reagere i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble partielt renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi (eluent: heksan/etylacetat = 1/1) for å gi 2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksy-AT- (( 2S) -7-hydroksy-l, 2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (diastereomer blanding). Blandingen ble separert ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: dietyleter) for å gi 1,08 g amorft (-)-{ 2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksy-W-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (lav polaritetsisomer) og 0,94 g amorft (-)-(2S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksy-N-((2S)-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (høy polaritetsisomer).
Lavpolaritetsisomer:
IR (film): 3382, 1650 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDC13), 5 ppm: 1,60-1,75 (1 H, m), 1,85-2,00 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J = 16,3, 7,7 Hz), 2,55-2,80 (2 H, m), 2,85-3,05 (3 H, m), 3,49 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,15-4,25 (1 H, m), 4,47 (2 H, s), 4,89
(1 H, d, J = 3,3 Hz), 5,00 (2 H, s), 6,32 (1 H, br s), 6,37 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,49 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,56 (1 H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,85 (1 H, d, J - 8,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,20-7,40 (10H, m) .
Spesifikk rotasjon: [ a]* = -59,5° (c = 1,08, MeOH). Høypolaritetsisomer: IR (film): 3387, 1655 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,60-1,75 (1 H, m), 1,90-2,00 (1 H, m), 2,49 (1 H, dd, J = 16,3, 8,3 Hz), 2,65-2,80 (2 H, m), 2,90-3,05 (3 H, m), 3,57 (1 H, br s), 3,69 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,15-4-25 (1 H, m), 4,49 (2 H, s), 4,91 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,02 (1 H, br s), 6,35-6,45 (2 H, m), 6,59 (1 H, dd, J - 8,3, 2,6 Hz), 6,84 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 6,88 (1 H, d, J 8,3 Hz), 7,10-7,40 (12 H, m) . Spesifikk rotasjon: [ a]% -4,8° (c = 1,05, MeOH).
{-)-( 2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyll-2-hydroksy-W-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (lavpolaritetsisomer) (1,08 g) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. 438 Dl boran-dimetylsulfidkompleks ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble en løsning av 1,14 g trietanolamin i 1 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble oppvarmet igjen under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 687 mg (-)-(12?)-l-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-(( 2S)-7-hydroksy-1,2, 3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)etanol med et smeltepunkt på 147 til 150 °C.
IR (KBr) : 3430, 3290, 3190 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13) : 6 1, 50-1, 65 (1 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 17,7, 10,6 Hz), 2,65-2,85 (3 H, m), 2,90-3,10 (5 H, rn), 3,72 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,62 (1 H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,60 (1 H, dd, J = 8,2, 2,6 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,15-7,40 (12 H, m) .
Spesifikk rotasjon: [ a]" = -47,9° (c = 1,10, tetrahydrofuran) .
(-) - (li?) -1- [4-benzyloksy-3- (2-benzyloksyetyl) fenyl] -2-((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylamino)-etanol (450 mg) ble oppløst i 4 ml metylenklorid. 860 Dl 5 N vandig natriumhydroksidløsning og 143 mg 2-brom-W,W-dimetylacetamid ble tilsatt til løsningen med omrøring ved romtemperatur i den rekkefølge, og blandingen fikk reagere i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble 143 mg 2-brom-W,W-dimetylacetamid ytterligere tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 267 Dl dietylamin tilsatt, og
blandingen ble omrørt i 30 minutter. Saltvann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat) for å gi 410 mg (-) -2- [ (2S) -2- [ [ (2J?) -2-[4-benzyloksy-3- (2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy) -W, W-dimetylacetamid i en oljeaktig form.
IR (netto): 3410, 1656 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 5 ppm: 1,50-1,65 (1 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 15,7, 8,4 Hz), 2,65-3,10 (14 H, rn), 3,72 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,60-4,70 (3 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J - 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12 H, m).
Spesifikk rotasjon: [a]" ■ -41,10 (c « 1,00, MeOH).
Referanseeksempel 9
(-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2S)- 2-[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl)-fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7-yloksy) - Jf, JJ- dimet yl acetamid
Under anvendelse av (-)-(2S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyl]-2-hydroksy-W- ((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (høypolaritetsisomeren) erholdt i referanseeksempel 8 ble reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 8 gjentatt for å gi (-)-2-[( 2S)-2-[[(2S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)-W/W-dimetylacetamid i en oljeaktig form.
IR (netto): 3409, 1655 cm"<1>.
<*>H-NMR (CDCI3), 8 ppm: 1,50-1,65 (1 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J = 16,0, 8,8 Hz), 2,65-3,10 (14 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, s), 4,55-4,65 (3 H, m), 5,05 (2 H, s), 6,64 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,73 (1 H, dd, J - 8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1 H,
d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12 H, m).
Spesifikk rotasjon: [ a]% = -24,2° (c = 1,08, MeOH).
(-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 21?)- 2-[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] pyrrolidin
Under anvendelse av (-)-( 2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyl]-2-hydroksy-W-((2S)-7-hydroksy-l,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (lavpolaritetsisomeren) erholdt i referanseeksempel 8 og 1-bromacetylpyrrolidin ble reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 8 gjentatt for å gi (-)-1-[2-[ (2S)-2-[ [ (2J?)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] pyrrolidin i en oljeaktig form.
IR (netto) : 3401, 1652 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDC13), 6 ppm: 1, 40-1,75 (1 H, m) , 1,80-2,10 (5 H, m), 2,50-2,60 (1 H, m), 2,65-3,10 (8 H, m), 3,45-3,55 (4 H, m), 3,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,55-4,65 (3 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,74
(1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15-7,45 (12 H, m).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -41,4° (c = 0,59, MeOH).
(-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2 -[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] piperidin
Under anvendelse av (-)-(21?)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyl]-2-hydroksy-W- ((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (lavpolaritetsisomeren) erholdt i referanseeksempel 8 og 1-bromacetylpiperidin ble reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 8 gjentatt for å gi (-)-1-[2-[ (2S) -2-[ [ (21?) -2-[4-benzyloksy-3- (2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3, 4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] piperidin i en oljeaktig form.
IR (netto): 3395, 1649 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,30-1,70 (9 H, m) , 1, 95-2, 05 (1 H,
m), 2,50-3,10 (9 H, m), 3,45-3,60 (4 H, m), 3,72 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,55-4,65 (3 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 8,4,
2,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,05 (1 H, m), 7,15-7,45 (12 H, m).
Spesifikk rotasjon: [er]£ <=> -78,1° (c = 0,52, CHC13) .
(-)- 4-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2-[ 4- benzyloksy- 3-( 2- benzyloksyetyl) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyljmorfolin
Under anvendelse av (-)-(2i?)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl) fenyll-2-hydroksy-N- ((2S)-7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)acetamid (lavpolaritetsisomeren) erholdt i referanseeksempel 8 og 4-bromacetylmorfolin ble reaksjonene og behandlingene i referanseeksempel 8 gjentatt for å gi (-) -4-[2-[ (2S) -2-[ [ (22?) -2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)-fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] morf olin i en oljeaktig form. IR (netto) : 3403, 1655, 1649 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,40-1,80 (4 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,50-3,10 (9 H, m), 3,40-3,75 (9 H, m), 4,51 (2 H, s), 4,55-4,65 (3 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,64 (1 H, d, J =
2,7 Hz), 6,72 (1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95-7,05 (1 H, m), 7,15-7,45 (12 H, m). Spesifikk rotasjon: [ a]™ = -46,9° (c = 0,52, CHC13) .
Referanseeksempel 10
Etyl- 2- [ ( 2S ) - 2- [ [ ( 2i?S) - 2- hydroksy- 2- ( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetat
Vann (500 ml) og metylenklorid (1000 ml) ble tilsatt til 42,5 g etyl-(S)-2-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)acetathydroklorid. 19,0 g natriumbikarbonat ble tilsatt til blandingen med omrøring under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time. Det organiske sjikt ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 370 ml N,W-dimetyl-formamid. En løsning av 21,0 g 2-brom-l-(2,2-dimetylbenzo-[l,2-d]-l,3-dioksan-6-yl)-l-etanon i 220 ml N,N-dimetyl-formamid ble tilsatt til løsningen med omrøring ved -10 °C, og blandingen fikk reagere i 1 time ved 0 °C. Reaksjons-løsningen ble avkjølt til -10 °C, 14,0 g natriumborhydrid og 180 ml etanol ble tilsatt til løsningen med omrøring i den rekkefølge, og blandingen fikk reagere i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 350 ml tetrahydrofuran, 22 g trietanolamin ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk {eluent: etylacetat/etanol = 7/1) for å gi 12,7 g amorft etyl-2-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-{2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetat.
IR (KBr): 3304, 1758, 1737 cm-<1>.
<X>H-NMR {CDC13), 8 ppm: 1,30 (3 H, t, J = 7,1Hz), 1,45-1,70 (7 H, m), 2,00-2,10 (1 H, m), 2,50-3,10 (7 H, m), 4,27 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,55-4,65 {3 H, rn), 4,84 (2 H, s), 6,61 (1 H, s), 6,69 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz) 7,02 (1 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Etyl-2-[( 2S)-2-[[(2RS)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetat (11,5 g) ble suspendert i 75 ml 1,2-dimetoksyetan. 252 ml 1 N saltsyre ble tilsatt dråpevis til suspensjonen mens temperaturen ble holdt ved 20 °C eller lavere, og den resulterende blanding fikk reagere i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble 23,3 g natriumbikarbonat tilsatt med omrøring ved 0 °C, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en vandig, mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/etanol = 5/1) for å gi 7,2 g amorft etyl-2-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetat.
IR (KBr): 3191, 1763, 1752, 1738 cm<-1>.
<*>H-NMR (DMSO-de), 5 ppm: 1,15-1,25 (3 H, m) , 1,35-1,55
(1 H, m), 1,70 (1 H, br s), 1,85-2,00 (1 H, m), 2,35-2,50 (1 H, m), 2,55-3,00 (6 H, m), 4,10-4,20 (2 H, m), 4,40-4,55 (3 H, m), 4, 65-4,70 (2 H, m), 4,94 (1 H, br s), 5,08 (1 H, br s), 6,55-6,70 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,30 (1 H, m) , 9,17 (1 H, br s) .
Referanseeksempel 11
4-[( 2S)- 2-[[( 2RS )- 2-( 2, 2- dimetylbenzo[ 1, 2- d]- 1, 3- dioksan- 6-yl)- 2- hydroksyetyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] - N, A?- dimetylbutyramid
(S)-4-(2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy)- N, N-dimetylbutyramid (263 mg) og 360 ul trietylamin ble oppløst i 5 ml W,W-dimetylformamid. En løsning av 245 mg 2-brom-l-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-1-etanon i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 25 minutter. Med omrøring under iskjøling ble 220 mg natriumborhydrid og 5 ml etanol tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Reaksjonsløsningen ble helt i isvann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, en løsning av 260 mg trietanolamin i 7 mg tetrahydrofuran ble tilsatt til det resulterende residuum, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/etanol = 6/1) for å gi 165 mg amorft 4-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] -N,A/-dimetylbutyramid.
IR (KBr) : 3445, 1631 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1, 53-1,70 (7 H, m) , 2,00-2,20 (3 H, m), 2,45-3,10 (15 H, m), 3,95-4,05 (2 H, m), 4,60-4,65 (1 H, m) , 4,85 (2 H, s) , 6,60 (1 H, s) , 6, 65-6,75 (1 H, m) , 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,10-7,20 (1 H, m).
Eksempel 1
2-[( 25)- 2-[[( 2RS )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksymetyl-fenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- N , N - dimetylacetamid ( forbindelse 1)
Etyl-2-[[(2S)-2-[[( 2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetat (2,00 g) ble oppløst i en løsning av 17,9 g dimetylamin i 10 ml tetrahydrofuran, og løsningen ble innelukket i et rør og fikk reagere i 36 timer ved 65 °C. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: kloroform/metanol = 10/1) for å gi 1,58 g amorft 2-[(2S)-2-[[{ 2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]- N, N-dimetylacetamid (forbindelse 1).
IR (KBr) : 3395, 165 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,50-1,65 (1 H, m) , 1,95-2,10 (1 H, m) , 2, 45-2, 60 (1 H, m), 2, 65-2, 85 (3 H, m), 2,85-3,00 (6 H, m), 3,05-3,10 (3 H, m), 4,55-4,70 (3 H, m), 4,75-4,85 (2 H,
m), 6,55-6,65 (1 H, M), 6,65-6,75 (1 H, m), 6,80-6,85 (1 H, m) , 6, 90-7,05 (2 H, m), 7,10-7,20 (1 H, m).
Eksempel 2
Følgende forbindelser ble erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.
2-[( 2S )- 2-[[{ 2RS )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksymetyl-fenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]-acetamid ( forbindelse 2)
Amorft.
IR (KBr) : 3410, 1666 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,40-1,75 (2 H, m), 1,85-2,00
(1 H, m) , 2,40-3,00 (7 H, m), 4,30-4, 35 (2 H, m), 4,40-4,55 (3 H, m), 4,93 (1 H, br s), 5,08 (1 H, br s), 6,60-6,75
(3 H, m), 6,90-7,05 (2 H, m), 7,25-7,30 (1 H, m), 7,35
(1 H, br s), 7,44 (1 H, br s), 9,15 (1 H, br s).
4-[ 2-[( 2S)- 2-[[{ 2RS )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metyl- fenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] morfolin ( forbindelse 3)
Amorft.
IR (KBr) : 3400, 1645 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,35-1,80 (2 H, m), 1,85-2,00
(1 H, m) , 2, 35-2, 95 (7 H, m), 3,35-3, 65 (8 H, m), 4,40-4,55 (3 H, m), 4,70-4,75 (2 H, m), 4,89 (1 H, br s), 5,03 (1 H, br), 6,55-6,75 (3 H, m), 6,90-7,05 (2 H, m), 7,25-7,30
(1 H, m) , 9,13 (1 H, br s) .
1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2RS )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] piperidin ( forbindelse 4)
Amorft.
IR (KBr) : 3381, 1635 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1,35-1, 80 (7 H, m), 1,95-2,10 (1 H, m), 2,40-3,10 (7 H, m), 3,40-3,65 (4 H, m), 4,55-4,65 (3 H, m) , 4,85 (2 H, s) , 6, 60-6, 75 (2 H, m) , 6,80-6, 90 (1 H, m) , 6,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,17
(1 H, d, J = 8,1 Hz).
1- [ 2- [ ( 25) - 2- [ [ ( 2RS ) - 2- hydroksy- 2- ( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] pyrrolidin ( forbindelse 5)
Amorft.
IR (KBr): 3374, 3304, 1645 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,50-1,65 (1 H, m) , 1,80-2,10 (5 H, m) , 2, 40-2,55 (1 H, m), 2, 65-3,00 (6 H, m), 3,52 (4 H, t, J = 6,9 Hz), 4,50-4,65 (3 H, m), 4,75-4,85 (2 H, m), 6,55-6,75 (2 H, m), 6,80-6,85 (1 H, m) , 6, 95-7,05 (2 H, m) , 7,10-7,15 (1 H, m) .
Eksempel 3 (-) - 2-[( 25) - 2-[[{ 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- A7, Ar- dimetylacetamid ( forbindelse 6) (-)-2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-(2,2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-W/W-dimetylacetamid (192 mg) ble oppløst i 3,8 ml 1,2-dimetoksyetan. 4,2 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til løsningen med omrøring under iskjøling, og blandingen fikk reagere i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjons-løsningen ble nøytralisert ved å tilsette en vandig, mettet natriumbikarbonatløsning og deretter konsentrert til tørr-het under redusert trykk. Tetrahydrofuran og etanol ble tilsatt til det resulterende residuum, og uløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/etanol = 5/1) og deretter omkrystallisert fra metanol for å gi 142 mg (-)-2-[(25)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksy-metylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid (forbindelse 6) med et smeltepunkt på 175 til 176 °C.
IR (KBr): 3363, 1648 cm"<1>.
<2>H-NMR (DMSO-d6) , 8 ppm: 1,40-1,50 (1 H, m) , 1,65 (1 H, br
s), 1,85-1,95 (1 H, m), 2,43 {1 H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz), 2,55-3,00 {12 H, m), 4,40-4,55 {3 H, m), 4,70 (2 H, s), 4,95 {1 H, br), 5,05-5,15 (1 H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 6,93 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,20 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -80,0° (c = 1,03, AcOH).
Eksempel 4
(-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] pyrrolidin ( forbindelse 7)
Under anvendelse av {-}-1-[2-[ (25)-2-[[ (2JR)-2-(2,2-dimetylbenzo [1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin erholdt i referanseeksempel 5 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi (-) -1- [2- [ (2S) -2- [ [ (2J?) -2-hydroksy-2- (4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] pyrrolidin (forbindelse 7) med et smeltepunkt på 192 til 195 °C (omkrystallisasjons-løsningsmiddel: metanol).
IR (KBr): 3327, 1646 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,40-2,00 (7 H, m), 2,43 (1 H, dd, J = 16,1, 8,7 Hz), 2,55-3,00 {6 H, m), 3,31 (2 H, t, J « 6,8 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,40-4,55 (3 H, m), 4,62 (2 H, s), 4,93 (1 H, br s), 5,08 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 6,55-6,75 (3 H, m), 6,93 {1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,17 (1 H, br s) .
Spesifikk rotasjon: [or]" = -71,3° (c = 1,12, AcOH).
(-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 25)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] pyrrolidin ( forbindelse 8)
Under anvendelse av (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(25)-2-(2,2-dimetylbenzo [1,2-d] -1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin erholdt i referanseeksempel 6 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi amorft {-)-1-[2-[(25)-2-[[(2S)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin {forbindelse 8) .
IR (KBr) : 3297, 1645 cm"<1>.
<*>H-NMR (DMSO-d6 + D20), 5 ppm: 1,40-1,50 (1 H, m), 1,70-2,00 (5 H, m), 2,41 (1 H, dd, J = 15,6, 8,4 Hz), 2,55-2,95 (6 H, m), 3,28 {2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,41 (2 H, t, J =
6,8 Hz), 4,45 (2 H, s), 4,51 (1 H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 4,59 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,63 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 {1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,25 (1 H, d, J =2,0 Hz).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -45,8° (c = 1,00, AcOH).
(-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2S)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- A^ M- dimetylacetamid ( forbindelse 9)
Under anvendelse av (-)-2-[(25)-2-[[(25)-2-(2,2-dimetylbenzo [1, 2-d] -1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy] -N,iV-dimetylacetamid erholdt i referanseeksempel 6 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi amorft (-)-2-[(2S)-2-[[(25)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy] -Itf/AT-dimetylacetamid (forbindelse 9) .
IR (film) : 3297, 1650 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13), S ppm: 1,50-1,65 (1 H, m) , 1, 95-2,05 (1 H, m), 2,46 (1 H, dd, J = 15,6, 8,7 Hz), 2,65-3,00 (9 H, m), 3,07 (3 H, s), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8, 3,6 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,71 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,69 (1 H, dd, J - 8,4, 2,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,90-7,00 (2 H, m), 7,07 (1 H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -25,6° (c = 1,06, MeOH).
4-[( 25)- 2-[[( 2RS )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] - N^ fJ- dimetylbutyramid ( forbindelse 10)
Under anvendelse av 4-[2-[ (2S) -2-[ [ (2JR5) -2-(2, 2-dimetylbenzo[1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylbutyramid erholdt i referanseeksempel 11 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi amorft 4-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylbutyramid (forbindelse 10) .
IR (KBr): 3438, 1623 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,40-1,55 (1 H, m) , 1,85-2,00
(3 H, m) , 2, 40-3,00 (16 H, m), 3, 85-3, 95 (2 H, m) , 4,45-4,55 (3 H, m), 4,90-5,00 (1 H, m), 5,05-5,20 (1 H, m), 6, 60-6,75 (3 H, m) , 6,93 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J=6,8 Hz), 7,25-7,30 (1 H, m), 9,17 (1 H, br s) .
(-)- 4-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 22?)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] morfolin ( forbindelse 11)
Under anvendelse av (-)-4-[2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-(2,2-dimetylbenzo [I,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]morfolin erholdt i referanseeksempel 5 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi amorft (-)-4-[2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] morf olin (forbindelse 11).
IR (KBr) : 3400, 1647 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1, 35-1,75 (2 H, m) , 1,85-1,95
(1 H, m), 2,30-3,00 (7 H, m), 3,40-3,65 (8 H, m), 4,40-4,55 (3 H, m), 4,73 (2 H, s), 4,90-5,00 (1 H, m), 5,08 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 6,60-6,75 (3 H, m) , 6,94 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 9,18 (1 H, br s).
Spesifikk rotasjon: [a]" <=> -53,2° (c = 0,53, MeOH).
(-)- 1-[ 2-[( 25)- 2-[[( 22?)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] piperidin ( forbindelse 12)
Under anvendelse av (-)-1-[2-[ (25) -2-[[ (22?) -2- (2, 2-dimetylbenzo [1,2-d]-1,3-dioksan-6-yl)-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]piperidin erholdt i referanseeksempel 5 ble prosedyren i eksempel 3 gjentatt for å gi (-)-1-[2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] acetyl] piperidin (forbindelse 12) med et smeltepunkt på 167 til 170 °C (ikke omkrystallisert).
IR (KBr) : 3346, 1645 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMS0-d6), 8 ppm: 1, 35-1,80 (8 H, m) , 1,85-1,95
(1 H, m), 2,35-2,95 (7 H, m), 3,30-3,45 (4 H, m), 4,40-4,55 (3 H, m), 4,68 (2 H, s), 4,93 (1 H, br), 5,07 (1 H, br s) , 6,62 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,64 (1 H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,17 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -60,3° (c = 0,50, MeOH).
Eksempel 5 (-)- 2-[( 25)- 2-[[( 21?)- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy]- A7, N- dimetylacetamid ( forbindelse 13) (-) -2- [ (2S) -2- [ [ (21?) -2- [4-benzyloksy-3- (2-benzyloksyetyl) - fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,W-dimetylacetamid (390 mg) erholdt i referanseeksempel 8 og 30 mg 10 % palladiumkarbon ble suspendert i 3 ml eddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i en atmosfære av hydrogen. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset ved aminopropylert kiselgelvæskekolonnekromatografi under middels trykk (eluent: etylacetat/etanol = 5/1) for å gi 235 mg amorft (-)-2-[ (2S)-2-[ [ (21?)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid (forbindelse 13) .
IR (KBr) : 3310, 1654 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDC13), 8 ppm: 1,50-1, 65 (1 H, m) , 1,95-2,10 (1 H, m), 2,52 (1 H, dd, J = 17,5, 9,8 Hz), 2,65-3,05 (11 H, m), 3,09 (3 H, s), 3,90-4,00 (2 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 8,8, 3,8 Hz), 4,64 (2 H, s) , 6,62 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,71
(1 H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J 8,4 Hz), 7,05-7,15 (2 H, m) .
Spesifikk rotasjon: [a]" = -59,6° (c = 1,10, MeOH).
Eksempel 6
(-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2S)- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] - Ar, A/- dimetylacetamid ( forbindelse 14)
Under anvendelse av (-)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)-fenyl]-2-hydroksyetyl] amino]-1,2,3, 4-tetrahydronaf talen-7-yloksy) -ltf,.N-dimetylacetamid erholdt i referanseeksempel 9 ble prosedyren i eksempel 5 gjentatt for å gi amorft (-)-2-[(25)-2-[[(25)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-W,N-dimetylacetamid (forbindelse 14) .
IR (film): 3292, 1652 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDC13) , 8 ppm: 1, 50-1, 65 (1 H, m) , 1, 95-2,05 (1 H, m), 2,43 (1 H, dd, J = 15,7, 9,1 Hz), 2,65-2,95 (8 H, m), 2,96 (3 H, s), 3,06 (3 H, s), 3,79 (2 H, br s), 4,57 (1 H, dd, J = 8,8, 3,6 Hz), 4,61 (2 H, s) , 6,57 (1 H, d, J =
2,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6, 95-7,05 (3 H, m) .
Spesifikk rotasjon: [ a] 3* = -28,7° (c = 1,12, MeOH).
2- [( 25)- 2-[[( 2RS )- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2- hydroksy-etyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- N, N- dimetylacetamid ( forbindelse 15)
Under anvendelse av 2-[ (2S)-2-[ [ (2i?S)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,W-dimetylacetamid erholdt i referanseeksempel 7 ble prosedyren i eksempel 5 gjentatt for å gi amorft 2-[(2S)-2-[[( 2RS)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3- (2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yloksy] -W,N-dimetylacetamid (forbindelse 15).
IR (KBr): 3416, 1649 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3), 5 ppm: 1,55-1,70 (1 H, m), 2,00-2,10 {1 H, m), 2,50-3,15 {18 H, m), 3,50 (1 H, br s), 3,96 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 4,55-4,70 (3 H, m), 6,61 (1 H, s), 6,71 {1 H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,15 (2 H, m) .
(-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-(2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] pyrrolidin { forbindelse 16)
Under anvendelse av {-)-1-[2-f<2S) -2-f[( 2R)-2-[4-benzyloksy-3-{2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin erholdt i referanseeksempel 9 ble prosedyren i eksempel 5 gjentatt for å gi amorft (-)-1-[2-[(2S)-2-[[(2£)-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin (forbindelse 16} .
IR {KBr) : 3409, 1643 cm"<1>.
aH-NMR {CDCI3), 8 ppm: 1,50-1,65 (7 H, m), 1,80-2,05 (5 H,
m), 2,45-2,60 (1 H, m), 2,65-3,05 (8 H, m), 3,45-3,55 (4 H, m), 3,90-4,00 (2 H, m), 4,55-4,65 (3 H, m), 6,62 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,15 (2 H, m). Spesifikk rotasjon: [a]" = -54,7° (c = 10,57, MeOH).
(-)- 1-[2- t( 2S)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] piperidin { forbindelse 17)
Under anvendelse av (-)-1-[2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]piperidin erholdt i referanseeksempel 9 ble prosedyren i eksempel 5 gjentatt for å gi amorft (-)-l-[2-[ (2S)-2-[ [ (2JRJ-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]piperidin (forbindelse 17). Dette amorfe stoff får en krystallinsk form med et smeltepunkt på 162 til 165 °C når det omkrystalliseres med tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
IR (KBr): 3388, 1640 cm"<1>.
<1>H-NMR (CDCI3), 8 ppm: 1, 30-1, 90 (9 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m) , 2,45-2, 60 (1 H, m), 2,65-3,10 (9 H, m), 3, 40-3, 65 (4 H, m), 3,98 (2 H, d, J = 5,8, 4,8 Hz), 4,55-4,65 (3 H, m), 6,63 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,15 (3 H, m) .
Spesifikk rotasjon: [ af° = -39,2° (c = 0,50, CHCI3) .
(-)- 4-[ 2-[ ( 25)- 2-[ [ ( 2i?)- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] morfolin ( forbindelse 18)
Under anvendelse av (-)-4-[ 2-[(25)-2-[[( 2R)-2-[4-benzyloksy-3-(2-benzyloksyetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyljmorfolin erholdt i referanseeksempel 9 ble prosedyren i eksempel 5 gjentatt for å gi amorft (-)-4-[2-[(25)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyljmorfolin (forbindelse 18). Dette amorfe stoff får en krystallinsk form med et smeltepunkt på 119 til 122 °C når det omkrystalliseres med aceton som løsningsmiddel.
IR (KBr): 3353, 1641 cm"<1>.
<X>H-NMR (CDCI3) , 8 ppm: 1, 50-1,70 (2 H, m) , 2,00-2,10 (1 H, m) , 2,50-3,10 (10 H, m), 3, 50-3,75 (8 H, m), 3,95-4,00 (3 H, m), 6,63 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,95-7,15 (3 H, m) .
Spesifikk rotasjon: [ a]" = -60,8° (c = 0,50, CHCI3) . (-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] acetyl] - N , A7- dimetylacetamid ( forbindelse 19) (-) -2- [ (25) -2- [ [ (2i?) -2-hydroksy-2- (4-hydroksy-3-hydroksy-metylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetylacetamid (forbindelse 6) (600 mg) ble suspendert i 70 ml etanol, 1,45 ml 1 N vandig svovelsyre-løsning ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble oppvarmet for å oppløse forbindelsen. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering for å gi 649 mg (-) -2-[ (2S) -2-[ [ (2R) -2-hydroksy-2- (4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]-N,N-dimetylacetamid-0,5-sulfat (forbindelse 19) med et smeltepunkt på 195 til 199 °C.
IR (KBr): 3420, 1640 cm"<1>.
<X>H-NMR (DMSO-de), 5 ppm: 2,00-2,15 (1 H, m) , 2,55-3,25
(13 H, m), 4,48 (2 H, s), 4,65-4,80 (3 H, m), 5,00 (1 H, br), 6,63 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,30 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [ar]" = -69,8° (c = 0,52, H20) .
Eksempel 8
Under anvendelse av (-)-2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yl-oksy]-N,N-dimetylacetamid (forbindelse 6) og L-vinsyre eller D-vinsyre ble de følgende salter erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 7. (-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy]- A/, A/- dimetylacetamid- 0, 5- L- tartrat ( forbindelse 20) Smeltepunkt: 109-115 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
IR (KBr) : 3350, 1646, 1614 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1, 55-1, 70 (1 H, m) , 2,00-2,15
(1 H, m), 2,60-3,25 (13 H, m), 3,85 (1 H, s), 4,48 (2 H, s), 4, 65-4, 80 (3 H, m) , 6,64 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,67
(1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [ a] 2* = -56,4° (c = 0,50, H20) .
(-)- 2-[( 25)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksy-metylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen- 7- yloksy] - N, A/- dimetylacetamid- 0, 5- D- tartrat ( forbindelse 21)
Smeltepunkt: 123-124 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
IR (KBr) : 3400, 1645, 1613 cm<-1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 5 ppm: 1,55-1,70 (1 H, m), 2,00-2,15
(1 H, m), 2,60-3,25 (13 H, m), 3,84 (1 H, s), 4,48 (2 H, s), 4, 65-4,80 (3 H, m) , 6,64 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,67
(1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz) .
Spesifikk rotasjon: [a]" = -68,5° (c = 0,52, H20) .
Under anvendelse av (-)-1- [2-[ ( 2S) -2-[ [ (2iR) -2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]pyrrolidin (forbindelse 7) og svovelsyre, L-vinsyre eller D-vinsyre ble følgende salter erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 7. (-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] pyrrolidin- 0, 5- sulfat ( forbindelse 22) Smeltepunkt: 169-172 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
IR (KBr): 3400, 1640 cm"<1>.
<X>H-NMR (DMSO-d6), 8 ppm: 1,55-1,95 (5 H, m) , 2,00-2,15
(1 H, m), 2,55-3,50 (11 H, m), 4,48 (2 H, s), 4,63 (2 H, s), 4,72 (1 H, dd, J = 9,6, 3,1 Hz), 4,99 (1 H, br), 6,64
(1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,31 (1 H, br) .
Spesifikk rotasjon: [a]" = -67,7° (c = 0,52, H20) . (-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] pyrrolidin- 0, 5- L- tartrat ( forbindelse 23) Smeltepunkt: 130-134 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
IR (KBr) : 3400, 1635, 1614 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 6 ppm: 1,55-1,95 (5 H, m), 2,00-2,15
(1 H, m), 2,55-3,25 (7 H, m), 3,30 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,40-3,50 (2 H, m) , 3,86 (1 H, s), 4,48 (2 H, s) , 4,63 (2 H, s), 4,65-4,75 (1 H, m), 6,64 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" = -53,4° (c = 0,55, H20) . (-)- 1-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 21?)- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3-hydroksymetylfenyl) etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] pyrrolidin- 0, 5- D- tartrat ( forbindelse 24) Smeltepunkt: 130-134 °C (omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etanol).
IR (KBr) : 3400, 1635, 1614 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 5 ppm: 1,55-1, 95 (5 H, m) , 2,00-2,20
(1 H, m), 2,55-3,25 (7 H, m), 3,30 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,44 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,85 (1 H, s), 4,48 (2 H, s), 4,63 (2 H, s), 4,70 (1 H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
Spesifikk rotasjon: [a]" <=> -66,2° (c = 0,53, H20) .
Eksempel 9
Under anvendelse av (-)-2-[ (2S)-2-[ [ (21?)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]-W,N-dimetylacetamid (forbindelse 13) og svovelsyre ble følgende salt erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 7. (-) - 2- [ ( 2S) - 2- [ [ ( 21?) - 2- hydroksy- 2- [ 4- hydroksy- 3- ( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] - iV, itf- dimetylacetamid- 0, 5- sulfat ( forbindelse 25) Smeltepunkt: 211-215 °C (spalting) (omkrystallisasjons-løsningsmiddel : vann).
IR (KBr) : 3418, 1636 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-de), 8 ppm: 1,55-1,75 (1 H, m), 2,05-2,15
(1 H, m), 2,60-3,25 (15 H, m), 3,56 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4, 60-4,80 (3 H, m) , 6,62 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,25 (1 H, br).
Spesifikk rotasjon: [o<r>]" = 70,8° (c = 1,0, H20) .
Under anvendelse av (-)-4-[2-[ (2S)-2-[ [ (2i?)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)fenyl]etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]morfolin (forbindelse 18) og svovelsyre ble følgende salt erholdt på samme måte som beskrevet i eksempel 7. (-)- 4-[ 2-[( 2S)- 2-[[( 2R )- 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( 2-hydroksyetyl) fenyl] etyl] amino]- 1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen-7- yloksy] acetyl] morfolin- 0, 5- sulfat ( forbindelse 26) Smeltepunkt: 129-134 °C (spalting) (omkrystallisasjons-løsningsmiddel : isopropanol-etanol).
IR (KBr): 3394, 1648 cm"<1>.
<1>H-NMR (DMSO-d6), 8 ppm: 1,50-1,75 (1 H, m) , 2,00-2,15
(1 H, m), 2,40-3,90 (19 H, m), 4,60-4,85 (3 H, m), 6,60-6,80 (3 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 9,25 (1 H, br). Spesifikk rotasjon: [ar]" = -58,3° (c = 0,60, MeOH).
Testeksempel 1
Virkning av medikamenter på spontan kontraksjon av isolert myometrium
Uterus av en drektig SD-rotte (drektighetsdag 21) ble isolert, og langsgående uterinmuskelstrimler (ca. 15 mm lange og ca. 5 mm brede) frie for basalplate ble preparert. Eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Preparatene ble montert med en spenning på 1 g i Locke-Ringer-oppløsning holdt ved 37 °C og gasset med en blanding av 95 % oksygen og 5 % karbondioksid. Spontane kontraksjoner av myometriet ble indusert isometrisk via en trykktransduser og nedtegnet på et rektigram. Effektiviteten ble evaluert ved å sammenligne den totale grad av uterinkontraksjon i 5 minutter før tilsetningen av medikamentet med den totale grad av uterinkontraksjon i 5 minutter etter tilsetningen av medikamentet, og beregne den 50 % inhibi-toriske konsentrasjon som EC50.
Testeksempel 2
Virkning av medikamenter på de atriale kontraksjoner av isolerte atrier
Atriene fra hannlige SD-rotter (350-400 g kroppsvekt) ble isolert, og eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Preparatene ble montert med en spenning på 1 g i Krebs-Hanseleit-oppløsning holdt ved 37 °C og gasset med en blanding av 95 % oksygen og 5 % karbondioksid. Den atriale kontraksjon ble indusert isometrisk via en trykktransduser og nedtegnet på et rektigram. Etter tilsetning av medikamentet ble dets effektivitet evaluert ved å beregne EC20-verdier, som er den medikamentkonsentrasjon som øker hjertets hastighet med 20 slag pr. minutt.
Testeksempel 3
Akutt toksisitet
Til 5 hannlige ICR-mus, 4 uker gamle, ble det administrert intravenøst 2-[(2S)-2-[[( 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloksy]acetyl]-N,W-dimetylacetamid-0,5-sulfat i salt-oppløsning i en dose på 20 mg/kg. Ingen dødsfall ble observert blant dyrene i løpet av 24 timer etter administrasjonen.

Claims (14)

1. 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboks amidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci-6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i J?-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat ifølge krav 1, representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(C1-6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i i?-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat ifølge krav 2, representert ved formel: (hvor karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i i?-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
4. 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat ifølge krav 2, representert ved formelen: (hvori karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) og farmasøytisk akseptabelt salt derav).
5. Farmasøytisk sammensetning som omfatter et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci-6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i .R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Farmasøytisk sammensetning som ifølge krav 5, omfattende et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci-6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i i?-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, omfattende det 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved formel: (hvor karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i i?-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori det 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamid-derivatet er representert ved følgende formel: (hvori karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav).
9. Middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, bronkodilator og middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis, inneholdende som aktiv ingrediens et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci-e alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, bronkodilator og middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis ifølge krav 9, inneholdende som aktiv ingrediens et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di{Ci_e alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i JR-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
11. Middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, bronkodilator og middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis ifølge krav 10, inneholdende som aktiv ingrediens det 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved formel: (hvor karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Middel for forebygging av truende abort og premature veer, en bronkodilator og et middel for smerteremisjon og stenfjerning i urolitiasis ifølge krav 10, inneholdende, som en aktiv ingrediens, det 3,4-disubstituerte fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved formelen: (hvori karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav).
13. Anvendelse av et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci_6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i £-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabel salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forebyggelse av truende abort og premature veer, forebyggelse og behandling av sykdommer forbundet med bronkiostenose og luftveisobstruksjon, og smertelindring og stenfjerning i urolitiasis.
14. Anvendelse av et 3,4-disubstituert fenyletanolaminotetralinkarboksamidderivat representert ved den generelle formel: (hvor A representerer en C1-3 alkylengruppe; B representerer en aminogruppe, en di(Ci_6 alkyl)aminogruppe eller en 3- til 7-leddet, alisyklisk aminogruppe som kan inneholde et oksygenatom i ringen; n er et helt tall på 1 eller 2; karbonatomet merket med <*> representerer et karbonatom i R-konfigurasjon, S-konfigurasjon eller en blanding derav; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som middel for forebyggelse av truende abort og premature veer, en bronkodilator og et middel for smertelindring og stenfjerning i urolitiasis.
NO19983777A 1996-02-19 1998-08-18 3,4-Disubstituerte fenyletanolamintetralinkarboksamidderivater NO323095B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6888596 1996-02-19
PCT/JP1997/000424 WO1997030023A1 (en) 1996-02-19 1997-02-18 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983777D0 NO983777D0 (no) 1998-08-18
NO983777L NO983777L (no) 1998-10-19
NO323095B1 true NO323095B1 (no) 2007-01-02

Family

ID=13386565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983777A NO323095B1 (no) 1996-02-19 1998-08-18 3,4-Disubstituerte fenyletanolamintetralinkarboksamidderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6133266A (no)
EP (1) EP0882704B1 (no)
JP (1) JP3892045B2 (no)
KR (1) KR100491633B1 (no)
CN (1) CN1100032C (no)
AT (1) ATE225767T1 (no)
AU (1) AU725042B2 (no)
BR (1) BR9707566B1 (no)
CA (1) CA2245490C (no)
CZ (1) CZ293974B6 (no)
DE (1) DE69716242T2 (no)
DK (1) DK0882704T3 (no)
EA (1) EA002143B1 (no)
ES (1) ES2184989T3 (no)
HU (1) HU229400B1 (no)
ID (1) ID16091A (no)
MY (1) MY123853A (no)
NO (1) NO323095B1 (no)
NZ (1) NZ331445A (no)
PL (1) PL186411B1 (no)
PT (1) PT882704E (no)
SG (1) SG72727A1 (no)
TW (1) TW375604B (no)
WO (1) WO1997030023A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
FR2809725B1 (fr) 2000-06-06 2004-05-07 Sanofi Synthelabo Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
PL377192A1 (pl) * 2003-01-22 2006-01-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Środek zapobiegawczy lub lek dla opóźnionego embrionalnego rozwoju wewnątrzmacicznego lub toksemii ciążowej
WO2006054514A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物
JPWO2006054513A1 (ja) * 2004-11-19 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 神経因性疼痛の予防又は治療剤
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
CA2781061A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Medicinova, Inc. Treatment of acute exacerbation of asthma and reduction of likelihood of hospitalization of patients suffering therefrom
CA2791984A1 (en) * 2010-03-08 2011-09-15 Medicinova, Inc. Compositions, methods, and devices for the treatment of dysmenorrhea
BR112012025703A2 (pt) 2010-04-08 2016-07-05 Medicinova Inc métodos e composições para o tratamento de síndrome de intestino irritável

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (fr) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile

Also Published As

Publication number Publication date
BR9707566B1 (pt) 2010-08-10
ATE225767T1 (de) 2002-10-15
EP0882704A1 (en) 1998-12-09
CZ293974B6 (cs) 2004-09-15
AU725042B2 (en) 2000-10-05
CN1216526A (zh) 1999-05-12
PL186411B1 (pl) 2004-01-30
PL328530A1 (en) 1999-02-01
JP3892045B2 (ja) 2007-03-14
PT882704E (pt) 2003-02-28
EP0882704B1 (en) 2002-10-09
TW375604B (en) 1999-12-01
CA2245490A1 (en) 1997-08-21
EA199800644A1 (ru) 1999-02-25
SG72727A1 (en) 2000-05-23
HU229400B1 (en) 2013-12-30
NO983777L (no) 1998-10-19
HUP9900621A3 (en) 1999-11-29
ES2184989T3 (es) 2003-04-16
EA002143B1 (ru) 2001-12-24
CZ252398A3 (cs) 1998-12-16
DE69716242D1 (de) 2002-11-14
DK0882704T3 (da) 2003-02-17
KR100491633B1 (ko) 2005-09-09
WO1997030023A1 (en) 1997-08-21
BR9707566A (pt) 1999-07-27
CN1100032C (zh) 2003-01-29
EP0882704A4 (en) 2000-06-14
NZ331445A (en) 2000-01-28
AU2001497A (en) 1997-09-02
NO983777D0 (no) 1998-08-18
HUP9900621A2 (hu) 1999-08-30
MY123853A (en) 2006-06-30
ID16091A (id) 1997-09-04
US6133266A (en) 2000-10-17
CA2245490C (en) 2005-10-25
KR19990082638A (ko) 1999-11-25
DE69716242T2 (de) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100483635B1 (ko) β3작동약으로서유용한페닐에탄올아민화합물,그의제법및그의제조에서의중간체
NO323095B1 (no) 3,4-Disubstituerte fenyletanolamintetralinkarboksamidderivater
WO2016128990A1 (en) Amide compounds as 5-ht4 receptor agonists
JP2009167215A (ja) 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
JP4428053B2 (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
JPWO1997030023A1 (ja) ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体
EP0894787B1 (en) 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives
US5288898A (en) N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof
US6046192A (en) Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
WO2012137047A1 (en) A process for preparing fesoterodine
FR2595704A1 (fr) Derives de la proline
CA2251090C (en) Phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
MXPA98008367A (en) Derivatives of feniletanolaminotetralincarboxam
KR100786315B1 (ko) 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체
EP0218440A2 (en) N-Methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof
JPWO1999009001A1 (ja) フェニルエタノールアミノテトラリン誘導体および気管支拡張剤
JPH068267B2 (ja) Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired