FR2595704A1 - Derives de la proline - Google Patents

Abstract

DERIVE DE LA PROLINE REPONDANT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) OU UN DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES DERIVES SONT UTILES PAR EXEMPLE PAR LEUR ACTIVITE D'INHIBITION DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE.

Description

DERIVES DE LA PROLINE

La présente invention concerne de nouveaux dérivés

de la proline et leurs sels.

Les dérivés de la proline de l'invention sont représentés par la formule (1) 15 R3

R1-A-SCH2H-NCH- H-CO-N '(1)

I22 COOR2

COQR2 COOR4

dans laquelle: R1 est un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), 25 phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 à C6r alcynyle en C2 à C6, hydrogène, phényle, benzoyle, trihalogéno(alcoxy en C1 à C6)carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6)carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6)carbonyle, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent 30 chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, et A représente x-(Y)n o X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6 ou cyclo35 alkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un groupe phényle et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe

autre que le soufre, n est égal à 1.

On donnera ci-dessous des exemples de groupes représentés par R1, R2, R3, R4, X et Y dans la formule (I) et les groupes respectifs correspondants dans les autres

formules qui seront décrites ci-après.

Comme exemples de groupes alkyle en C1 à C6, on citera 10des groupes alkyle inférieur à chaîne linéaire ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, isopropyle, isobutyle, t-butyle, isoamyle, néopentyle, 4méthylpentyle, etc. Des exemples de groupes alkyle en C1 à C8 sont les 15groupes alkyle ci-dessus et les groupes alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée tels que les groupes heptyle, octyle, -méthylhexyle, etc. Comme exemples de groupes cycloalkyle en C3 à C8, on citera les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo20pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc. Comme exemples de groupes (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), on citera les groupes cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclooctylméthyle, 1-cyclopentyléthyle, 2-cyclo25pentyléthyle, 1cyclohexyléthyle, 2-cyclohexyléthyle, l-cyclohexylpropyle, 2cyclohexylpropyle, 3-cyclohexylpropyle, 4-cyclohexylbutyle, etc. Comme exemples de groupes phényle (alkyle en C1 à C6), on citera les groupes benzyle, 1-phényléthyle, 230phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 5-phénylpentyle, 6-phénylhexyle, etc. Comme exemples de groupes alcényle en C2 à C6, on citera les groupes vinyle, allyle, 2-butènyle, 3-butènyle, 3-méthyl-2-butènyle, 1-méthylallyle, 2-pentènyle, 2-hexè35nyle, etc. Comme exemples de groupes alcynyle en C2 à C6, on citera les groupes léthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 3-pentynyle, 4-pentynyle, 3-hexynyle, etc. Comme exemples de groupes trihalogéno(alcoxy en C1 à C6)carbonyle, on citera les groupes trifluorométhoxycarbonyle, trichlorométhoxycarbonyle, tribromométhoxycarbonyle, triiodométhoxycarbonyle, 2,2,2- trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 3,3,3- trichloro10 propoxycarbonyle, 1-méthyl-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 1, 1-diméthyl-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 4,4,4-tribromobutoxycarbonyle, 5,5,5-trifluoropentyloxycarbonyle, 6,6,6trichloohexyloxycarbonyle, etc. Comme exemples de groupes phényle (alcoxy en C1 à 15 C6)carbonyle, on citera les groupes benzyloxycarbonyle, 1-phényléthoxycarbonyle, 2phényléthoxycarbonyle, 3-phénylpropoxycarbonyle, 4-phénylbutoxycarbonyle, 2-phényl-2méthylpropoxycarbonyle, 5-phénylpentyloxycarbonyle, 6phénylhexyloxycarbonyle, etc. Comme exemples de groupes (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, on citera les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, osopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc. Comme exemples de cycles hétérocycliques formant un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, on citera des cycles pyrrolidine et des cycles pipéridine. Comme exemples de groupes alkylène en C1 à C6 qui 30 peuvent porter un groupe phényle, on citera les groupes méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, 2-méthyll-triméthylène, 2,2diméthyléthylène, pentaméthylène, isopropyléthylène, isobutyléthylène, hexaméthylène, phénylméthylène, phényléthylène, benzyléthylène, 2phényltri35 méthylène, 2-phényltétraméthylène, 3-phénylpentaméthylène, 3phénylhexaméthylène, etc. Une classe de dérivés de la proline répondant à la formule (1) conforme à l'invention est celle des composés représentés par la formule R3a Rla-S-SCH2CH-NH-CH-CO-N 1-1) COOR2a COOR4a

dans laquelle Rla est un groupe alkyle en C1 à C8 ou phényle, R2a est un groupe alkyle en C1 à C6, R3a est un groupe alkyle en C1 à C6, et R4a est l'hydrogène ou 15 un groupe alkyle en C1 à C6.

Une autre classe de dérivés de la proline conformes à l'invention sont des composés représentés par la formule R3b

I

Rlb-x -(CH2)m-SCH2CH-NH-CH-CON (1-2) COOR2b COOR4b dans laquelle Rlb est un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6)phényle, phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 à C6 ou alcynyle en C2 à C6, R2b et R4b sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène 30 ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3b est un groupe alkyle en C1 à C6, et X est le soufre ou l'oxygène, et m est

un entier de 1 à 5.

Une autre classe de dérivés de la proline conformes à l'invention sont des composés représentés par la formule 35 RlC-A '-SCH2CH-NH-CH-CO-N (1-3) OOR2c

COOR2 COOR4C

dans laquelle Rlc est l'hydrogène, un groupe benzoyle, trihalogéno(alcoxy en C1 à C6)carbonyle, phényle (alcoxy 10 en C1 à C6)carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6)carbonyle, R2c et R4c sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3c est un groupe alkyle en C1 à C6, et A' représente X-(Y)n, o X est l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans 15 lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6) ou cycloalkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un

groupe phényle, et n est égal à 1.

Parmi les dérivés de la proline répondant à la formule (1), des composés préférés sont ceux dans lesquels R1 et un groupe alkyle en C1 à C8 ou cycloalkyle en C3 à C8, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R2 25 est un groupe alkyle en C1 à C6 et A représente X-(Y)n o X est le soufre ou l'oxygène, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 et n est égal à 1, et des composés encore préférés sont ceux dans lesquels R1 est un groupe cycloalkyle en C4 à C7, R2 et R4 sont identiques ou différents et 30 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe méthyle et A représente X-(Y)n, o X est le soufre ou l'oxygène, Y est un groupe alkylène

en C1 à C6 et n est égal à 1.

Des exemples des dérivés de la proline préférés con35 formes à l'invention sont les suivants: Ester méthylique de la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-(2butylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère P), Ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2(2butoxyéthylthioéthyll]-alanyl-(S)-proline (isomère À), Ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclohexylthioéthylthio)éthyllalanyl(S) proline (isomère B), N-I(R)-carboxyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyl)]alanyl(S)-proline (isomère B), Ester N-l(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclopentylthio10 éthylthio)éthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère Y), Ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclopentyloxyéthylthio) éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 3), N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2butoxyéthylthio)-éthyl]15 alanyl-(S)-proline (isomère 8), N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-butylthioéthylthio)éthyl]alanyl-(S)-proline (isomère 8), N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S) -proline (isomère 8), N-l(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclopentylthioéthylthio) éthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère À), et

Ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2pentyldithioéthyll]alanyl-(S)-proline (isomère 8).

Les composés répondant à la formule (1) ont des atomes 25 de carbone asymétriques dans leur molécule, et il existe par conséquent des isomères optiques. La présente invention

couvre tous les isomères des composés.

Les sels des dérivés de la proline répondant à la

formule (1) conformes à l'invention comprennent des sels 30 d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

Des exemples de composés acides utilisables pour former les sels d'addition aux acides sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc., 35 et des acides organiques tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide benzène sulfonique, l'acide méthane sulfonique, etc. Parmi les dérivés de la proline répondant à la formule 5 (1) conformes à l'invention, ceux ayant un ou plusieurs groupes acides peuvent être transformés en sels par action d'une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend de tels sels. Des exemples de bases utilisables pour former ces sels dans l'invention sont des bases miné10 rales telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc., et des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, l'ornithine, la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, l'éthylamine, la 15 diméthylamine, la triéthylamine, la dicyclohexylamine etc. Les dérivés de la proline de l'invention et leurs sels ont une activité inhibitrice de l'enzyme transformant l'angiotensine et sont utiles pour le diagnostic, la pré20 vention et le traitement de l'hypertension. Les dérivés de l'invention présentent des effets de longue durée, ils ont peu de chance de provoquer des troubles rénaux et sont d'une toxicité faible. En outre, les dérivés de l'invention et leurs sels ont un effet d'augmentation 25 de l'immunité, une activité expectorante, une activité

de réduction de la pression intraoculaire et une activité de réduction du taux de lipides, et par conséquent ils peuvent être utilisés comme immunostimulants, expectorants, agents pour le traitement du glaucome ou agent pour le 30 traitement de l'hyperlipémie.

Les dérivés de la proline répondant à la formule (1) conformes à l'invention peuvent se préparer par divers procédés, par exemple ceux décrits ci-dessous dans les

schémas réactionnels 1 à 5.

Schéma réactionnel 1 R3

R1 -A-SCH21H-NH2 + B-CH-COR5 COOR2

<(2) (3)

R3 R

R1 -A-SCH2CH-NH-CH-COR5

COOR2 (la) Dans les formules qui précèdent, R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, R1 représente une groupe R1 autre que l'hydrogène, R5 est un groupe hydroxyle, 15 alcoxy en C1 à C6, diphénylméthyloxy, pméthoxybenzyloxy ou un groupe -N \ (dans lequel R4 est tel que défini COOR4 ci-dessus), et B est un halogène, un groupe alkylsulfonyloxy

ou arylsulfonyloxy.

Comme atomes représentatifs des atomes d'halogène représentés par B dans le composé (3), on citera le chlore, le brome, l'iode, etc. Comme exemple de groupes alkylsulfonyloxy dans le composé (3), ont citera les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, éthane25 sulfonyloxy, etc. Des groupes arylsulfonyloxy typiques du composé (3) sont des groupes toluènesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, p-chlorobenzènesulfonyloxy, etc. Conformément au procédé indiqué dans le schéma réactionnel 1, le dérivé de la cystéine (2) est mis à réagir 30 avec le composé (3) pour donner le composé (la). La réaction est effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent de fixation des acides. Comme exemples de solvants utilisables, on citera des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le 2propanol, le t-butanol, etc.; des éthers 35 tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxane, etc.; et des solvants polaires aprotiques tels que le N,N-diméthylformamide (DMF), le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPA), etc. Comme exemple d'agents de fixation des acides utili5 sables, on citera des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, et le carbonate de potassium, etc., des hydrogénocarbonates de métaux alcalins tels que l'hydrogénocarbone de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc.; des amines tertaires telles que la 10 triéthylamine, le 1, 8(diazabicyclo[5,4,01-undécane-7-ène (DBU), etc.; et des amines aromatiques telles que la pyridine, etc. L'agent de fixation des acides est utilisé dans une proportion d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole par mole du 15 dérivé de la cystéine (2). Le composé (3) est habituellement utilisé dans une proportion d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole du dérivé de la cystéine (2). La réaction est habituellement effectuée à une température de 0 à 80 C, 20 de préférence à la température ambiante ou aux environs de celle-ci, et elle est achevée en environ 3 à environ

72 heures.

Le dérivé de la cystéine (2) qui est utilisé comme une des matières de départ dans la réaction peut être 25 préparé par -synthèse conformément aux procédés décrits, par exemple dans Chemistry Letters, 981 (1979), J. Org. Chem., 16, 749 (1959), Helv. Chim. Acta., 32, 866 (1949), J. Biol. Chem., 140, 131 (1941), Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 934 (1983), J. Amer. Chem. Soc., 74, 828 (1952), etc. 30 Schéma réactionnel 2 R3

R' -A-SCH2CH-NH-CH-COR5

1 2

COOR

(la') R3 - R1i' -A-SCH2CH-NH-CH-COR5

COOR2

(la") Dans les formules qui précèdent, R1', R2, R3 et A sont tels que définis dans la formule (1), R5' est un 15 groupe t-butoxy, pméthoxybenzyloxy, diphénylméthyloxy ou un groupe-N I X (R4' est un groupe t-butoxy, COR4 p-méthoxybenzyloxy ou diphénylméthyloxy), et R5" est un groupe hydroxyle ou un groupe N.

COOH

Conformément au procédé indiqué dans le schéma réactionnel 2, le composé (la") peut se préparer sans production d'aucun sous-produit en traitant le composé (la') par un acide en l'absence ou en présence d'un fixateur tel 25 que l'anisol, le thioanisol, le sulfure de diméthyle, etc. Comme exemples d'acides utilisables dans le traitement acide, on citera l'acide trifluoracétique (TFA), l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluor30 hydrique, l'acide acétique, etc. Parmi ces exemples, on préfère le TFA, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, etc. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant qui n'exerce pas d'effet défavorable sur la réaction. Des exemples appropriés des solvants 35 sont des éthers tels que l'éther diéthylique, le THF, il le dioxane, etc.; des esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.; et des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Le fixateur tel que l'anisol, etc., est utilisé dans une 5 proportion qui est habituellement d'environ 1 à 10 moles,

de préférence d'environ 3 à environ 5 moles, par mole du composé (la'). La réaction est effectuée à une température de 0 à environ 50 C, de préférence de 0 à environ 25 C, et elle est achevée en environ 1 heure à environ 10 10 heures.

Schéma réactionnel 3 R3 Rl -A-SCH2CH-NH-CH-COOH + HN COOR2

COOR4

(4) (5)

R3

- -- R1 -A-SCH2CH-NH-CH-CO-N 20 I

COOR2 COOR

(lb) Dans les formules qui précèdent, R1', R2, R3 et A

sont tels que définis dans la formule (1), et R4' est 25 un groupe alkyle en C1 à C6.

Conformément au schéma réactionnel 3, le composé (lb) de l'invention peut se préparer en traitant l'acide carboxylique (4) obtenu dans les schémas réactionnels 1 et 2 par l'amine (5). La réaction peut être effectuée 30 par divers procédés Conformément à une réaction de formation des liaisons amides, par exemple comme il est indiqué ci-dessous. (a) Une réaction de condensation dans laquelle l'acide

carboxylique (4) est condensé avec l'amine (5) en présence 35 d'un agent de condensation.

(b) Un procédé à l'anhydride mixte dans lequel l'acide carboxylique (4) est traité par un haloformiate d'alkyle pour obtenir un anhydride mixte avec lequel l'amine (5)

est mise à réagir.

(c) Un procédé à l'ester activé dans lequel l'acide carboxylique (4) est transformé en un ester actif tel que l'ester p-nitrophénylique, l'ester de N-hydroxysuccinimide, l'ester de N-hydroxy-5-norbornène-2,3dicarboxymide,

etc., qui est ensuite traité par l'amine (5).

(d) Un procédé à l'halogénure d'acide carboxylique, dans lequel l'halogénure de l'acide carboxylique (4) est

traité par l'amine (5).

(e) Autres procédés.

Par exemple, l'acide carboxylique (4) est traité 15 par un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique

pour obtenir un anhydride d'acide avec lequel l'amine (5) est mise à réagir. Une autre possibilité consiste à traiter l'amine (5), à chaud et sous une pression élevée, avec un ester de l'acide carboxylique (4) et un alcool 20 inférieur.

Les procédés décrits ci-dessus en (a) à (e) peuvent être effectués pratiquement dans les mêmes conditions que celles des procédés classiques respectifs. Parmi les procédés qui précèdent, on préfère le procédé (a), qui 25 sera décrit 'ci-après en détail. Le procédé (a) utilise un agent de condensation tel que le N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le DCC-Nhydroxysuccinimide, le DCC-N-lydroxy benzotriazole, le DCC-N-hydroxy-5norbornène-2,3-dicarboximide, la diphénylphosphorylazide (DPPA)triéthylamine, 30 la diéthylphosphorocyanidate (DEPC)-triéthylamine, etc. La réaction est généralement effectuée dans un solvant approprié. Des solvants utilisables peuvent être divers solvants classiques qui n'exercent pas d'effet défavorable sur la réaction. Comme exemples de solvants appropriés, 35 on citera des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane, etc.;Des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc. ; des éthers tels que l'éther diéthylique, le THF, le dioxane, etc.; des esters tels que l'acétate 5 de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.; et des solvants polaires aprotiques tels que le DMF, le DMSO, 1'HMPA, etc. La quantité de l'amine (5) utilisé est habituellement d'au moins environ 1 mole, de préférence environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (4). L'agent 10 de condensation est utilisé dans une proportion d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (4). La réaction est généralement effectuée à une température d'environ -20 à environ 30 C, de préférence d'environ -10 C à la 15 température ambiante, et elle est achevée en environ 3

à environ 24 heures.

Schéma réactionnel 4 R3

R1 -A-SCH2CH-NH-CH-CO-N 20 2

COOR2 4

COOR (lc) J,

R3

H-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N COOR2

COOH (ld) I R3

H-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N

COOR 4

(le) Dans les formules, R1' est un groupe trihalogéno(alcoxy en C1 à C6) carbonyle (qui comprend les groupes 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 2,2,2tribrométhoxycarbonyle, 2,2,2-triioéthoxycarbonyle et 1,1-diméthyl-2,2,2trichlor5 éthoxycarbonyle), phényle (alcoxy en C1 à C6) carbonyle

(qui comprend le groupe benzyloxycarbonyle), ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle (qui comprend le groupe t-butoxycarbonyle), et R2, R3, R4 et A sont tels que définis cidessus.

Conformément au procédé indiqué dans le schéma réactionnel 4, le composé lc est traité par un acide en l'absence ou en présence d'anisole, de thioanisole, de sulfure de diméthyle ou d'un autre fixateur analogue, ou il est soumis à une réduction en utilisant un métal 15 ou un sel métallique, grâce à quoi les composés (ld) et/ou (le) peuvent se préparer sans production d'aucun sousproduit. A partir du composé (lc) dans lequel R4 est un groupe t-butyle, on peut préparer sélectivement le composé (ld), et à partir du composé (lc) dans lequel R4 est un 20 autre groupe alkyle, on peut préparer sélectivement le

composé (le).

Des exemples d'acides utilisables dans le traitement acide sont l'acide trifluoracétique (TFA), l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide 25 chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide acétique, etc. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple d'éthers tels que l'éther diéthylique, le-THF, le dioxane, etc.; d'esters tels que l'acétate de méthyle, l'acétate 30 d'éthyle, etc.; et d'hydrocarbures halogénés tels que

le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. Le fixateur tel que l'anisole, etc., est utilisé dans une proportion qui est habituellement d'environ 1 à environ 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ 5 moles, par mole du composé (lc). La réaction est effectuée à une tempéra-

ture de 0 aux environs de 50 C, de préférence de 0 à environ 25 C, et elle est achevée en environ 1 heure à environ

heures.

La réduction en utilisant un métal ou des sels métal5 liques est effectuée d'une manière classique. Par exemple, la réaction est effectuée en utilisant du zinc, de l'étain, du chlorure stanneux, de préférence du zinc, dans un solvant approprié. Des exemples de solvants appropriés sont l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chlorhydrique, et 10 des solvants acides analogues, l'éther diéthylique, le THF, le dioxane et des éthers analogues, le DMF et des solvants polaires aprotiques analogues, l'acétonitrile, des mélanges de ceux-ci, etc. Le métal ou le sel métallique est utilisé dans une proportion d'environ 3 à environ 15 30 moles, de préférence d'environ 7 à environ 20 moles, par mole du composé (lc). La réaction est effectuée à une température de 0 à environ 70 C, de préférence à la température ambiante ou aux environs de celle-ci, et elle est achevée en environ 2 à environ 15 heures. 20 Schéma réactionnel 5 R3 I

R1-A-SCH2CH-NH-CH-CO-NX

COOR2

COOR41

(lf)

16 R3

R 1-A-SCH2 CH-NH-C H-CO-N COOH

COOH (lg) R3 hydrolyse 1-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N COOR2 COOH (lh) R3

) R1-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N

COOH I

COOR (i) Dans les formules qui précèdent, R1, R3, R4" et A

sont tels que définis ci-dessus, et R2" est un groupe 20 alkyle en C1 à C6.

Conforment aux procédés tels qu'indiqués ' dans le schéma réactionnel 5, le composé (if) de l'invention est hydrolysé en présence d'un composé basique pour donner

le composé (lg), (lh) ou li) de l'invention.

L'hydrolyse est effectuée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique approprié. Des exemples de solvants organiques appropriés sont des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, etc.; des éthers tels que l'éther diéthylique, le THF, le dioxane, etc.; 30 l'acétonitrile; etc. Des exemples de composés basiques utilisables sont des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, etc. Dans l'hydrolyse les proportions des produits formés varient en fonction de la tempé35 rature réactionnelle, du temps de réaction et de la quantité la de composé basique utilisée, en particulier de la quantité de composé basique utilisée. En particulier, si la quantité de composé basique utilisée est d'environ 2,2 à environ 3,5 moles par mole du composé (1f), le composé (lg) sera 5 formé sélectivement. D'autre part, si la quantité de composé basique utilisée est d'environ 1 à environ 3 moles par mole du composé (1f), les composés (lg), (lh) et (hi) sont produits sous forme de mélanges. Les réactions d'hydrolyse sont habituellement effectuées à une température 10 de 0 à environ 40 C, de préférence à la température ambiante, et elles sont achevées en environ 0,5 à environ

12 heures.

Les composés obtenus dans les réactions indiquées ci-dessus dans les schémas réactionnels peuvent aisément 15 être séparés du mélange réactionnel et purifiés par des procédés de séparation classiques parmi lesquels des procédés d'extraction par solvant, de dilution, de distillation et de recristallisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie sur couche mince préparative, 20 la chromatographie à échange d'ions, etc. Pour l'utilisation comme produits pharmaceutiques, le composé de l'invention peut être administré à l'homme tel quel ou formulé dans des compositions pharmaceutiques en combinaison avec des supports pharmaceutiquement accep25 tables. La forme d'administration des compositions pharmaceutiques n'est pas particulièrement limitée, mais elle peut être déterminée adéquatement en fonction de l'application spécifique. Pour des compositions orales, des comprimés, des poudres, des granulés, des solutions, sont 30 disponibles. Les préparations parentérales comprennent des solutions injectables. La dose quotidienne du constituant actif dans la composition pharmaceutique n'est pas particulièrement limitée, mais elle peut être adéquatement déterminée dans un large intervalle. En général, elle 35 va d'environ 0,06 à environ 50 mg/kg de poids corporel/jour, de préférence d'environ 0,06 à environ 10 mg/kg de poids corporel/jour, pour obtenir le résultat recherché. Environ 1 à environ 500 mg du constituant actif sont utilisés

par unité de dose.

Les préparations pharmaceutiques dans lesquelles est incorporé le composé de la présente invention comme constituant actif peuvent se préparer par des procédés classiques. Pour la préparation de comprimés, le composé de l'invention est mélangé avec un excipient pharmaceuti10 quement acceptable tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, etc. Pour la préparation de capsules, le composé de l'invention est mélangé avec une charge inerte ou un diluant pharmaceutiquement acceptables, et le mélange est placé 15 à l'état divisé dans des capsules de gélatine dure ou de gélatine molle, etc. Les sirops ou élixirs peuvent se préparer en mélangeant le composé de l'invention avec un édulcorant tel que le saccharose, un antiseptique tel que le méthyl- ou le propyl-parabène, un colorant, un 20 parfum, etc. Pour la production de préparations parentérales, le composé de l'invention est dissous dans un support liquide stérilisé. Des supports préférés sont l'eau et une solution saline physiologique. Des préparations liquides ayant la transparence, la stabilité et l'aptitude à l'admi25 nistration parentérale désirées peuvent se préparer en dissolvant environ 1 à environ 500 mg de constituant actif dans de l'eau et un solvant organique, et aussi dans un polyéthylèneglycol ayant une masse moléculaire d'environ 200 à environ 5000. Des préparations liquides préférées 30 sont celles contenant un lubrifiant telles que la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc. On peut en outre incorporer aux préparations liquides un bactéricide et un fongicide tels que l'alcool benzylique, le phénol, 35 le thimérosal, etc., et si nécessaire, du saccharose, du chlorure de sodium ou un agentisotonique analogue, un stabilisant, un tampon, etc. Pour améliorer la stabilité, les préparations parentérales introduites dans des récipients sont lyophilisées pour éliminer l'eau par des pro5 cédés connus dans la technique. La poudre lyophilisée

peut être reconstituée avant l'emploi.

L'invention sera décrite ci-dessous plus en détail en se référant aux exemples suivants pour la préparation des composés de l'invention et des exemples de référence 10 pour la préparation des matières de départ utilisables

pour la production des composés de l'invention.

Les termes "isomère a", et "isomère O" sont utilisés

pour désigner ce qui suit.

Parmi les deux isomères formés comme produits de 15 la réaction de l'ester éthylique de la L-cystéine-S-substituée et de l'ester t-butylique de l'acide bromopropionique, un premier éluat obtenu en chromatrographie sur colonne de gel de silice (en utilisant de l'éther/n-hexane) est désigné ci-après d'"isomère a", et un seconde éluat 20 de celle-ci sous le d'"isomère B". De même, les composés obtenus à partir de l'isomère a sont appelés "isomères a"

et ceux obtenus à partir de l'isomère 1 sont appelés "isomères 1".

- Exemple de référence 1 Préparation de l'ester t-butylique de la N-[(R)léthoxycarbonyl-2-heptyldithioéthyl]-alanine (isomères a et B) On dissout une quantité de 14,8 g d'ester éthylique de la S-heptylthio-L-cystéine et 11,1 g d'ester t-butylique de l'acide 2-bromopropionique dans 20 ml de HMPA. On ajoute 30 à la solution 7,4 ml de triéthylamine, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 60 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saturée de 35 chlorure de sodium, et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant un mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), ce qui donne l'isomère a du composé en titre sous la forme d'une huile

incolore provenant du premier éluant. Rendement 2,14 g.

Ia 118 =+33,3 (c=1,4, éthanol) D

RMN (CDC13): 6

0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,27 (3H, d, H=7Hz, 10 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,5-1,9 (10H, m), 2,71 (2H, t, J=7Hz),

2,98 (2H, d, J=6,5Hz), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,57 (1H, t, J=6,5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz).

L'isomère D du composé en titre est obtenu sous la 15 forme d'une huile incolore à partir du second éluat. Rendement 2,69 g.

18 = -19,8 (c=0,9, éthanol) la]Di D

RMN (CDC13): 6

0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 20 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,5-1,8 (10H, m), 2,1 (1H, s large), 2,72 (2H, t, J=7Hz), 2,88 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 3,06 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz),

3,30 (1H, q, J=7Hz), 3,64 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 25 4,21 (2H; q, J=7Hz).

Exemples de référence 2 à 7 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 1 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple de référence 1. 30

TABLEAU 1

CH3

(R) CH

R1-A-S-CH2CH-NH-CHCOO-C(CH3)3

COOC2H5

Ex de ref No. R Isomère A (*)

__ _(*_

pouvoir rotatoire (Ethanol)

RMN (CDC13): 6

[c]18 = +40,7o

2 CH3(CH2)2-

S a

0,99 1,28 1,29 1,71 2,69 2,99 3,33 3,58 4,20

(3H, (3H, (3H, (2H, (2H, (2H, (1H, (1H, (2H,

t, J=7Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), sextet, J=7Hz), t, J=7Hz), d, J=6Hz), q, J=7Hz), q, J=7Hz), q, J=7Hz) (c=0.9) 4,20 (2H, q. J=7Hz) 0, 99 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, sextet, J=7Hz), D = 30J4 2,0 (1H,s large) 3 CH3(CH2)2- S 2,70 (2H, t, J=7Hz) (c=0,9) 2,87 (1H, dd, J=8Hz, 13Hz), 3,06 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 3,30 (1H, q, J=7Hz), 3,64 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz) i i i i i i l i j ul Lo --4 o> TABLEAU 1 (suite) Ex de ref No. R1 A Isomère/pouvoir rotatoire ((*) (Ethanol)

RMN (CDC13): 6

4 CH3(CH2)4-

S "

[aD7 = +33,90 (c=0,9) 0,90 (3H, t, 1,27 (3H, d, 1,29 (3H, t, 1,5-1.9 (6H, 2,71 (2H, t, 2,97 (2H, d, 3,32 (1H, q, 3,58 (1H, t, 4.20 (2H, q, J=5,5Hz), J=7Hz), J=7Hz), 1,45 (9H, s), m), J=7Hz), J=6,5Hz), J=7Hz), J=6,5Hz), J=7Hz) 0,90 (3H, t, J=5,5Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1, 47 (9H, s), [a17 1,5-1.9 (6H, m), CD = -25e8c 2,1 (1H, s large) CH3(CH2)4S 2,71 (2H, t, J=7Hz) (c=1,1) 2,86 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 3,05 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 3,56 (1H, q, J=7Hz), 3,64 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz) M NM n ull% Vo %4 Ln -Ni TABLEAU 1 (suite)

--- 1 - -- - 1 - - - - 1

zx ae rer No. R Isomere Pouvoir rotatoire

A (*)

RMN(CDC13): 6

(Ethanol) (Etghanol S a [a]D7 = +73,5

(C=0,9)

1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,44, 1.46 (total 9H, chaque s), 2,4 (1H, s large) 2,94 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 3,11 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 3,26 (2H, q, J=7Hz), 3,58 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz) 7,27.6 (5H, m) 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 2.1 (1H, s large) 2,91 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz) []17 = -19,2o 3,10 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 7 < S 3,28 (1H, q, J=7Hz) (c=1,0) 3,66 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz) 7,2-7.6 (5H, m) ra;1% No Ln --4 o> Exemple de référence 8 Préparation du chlorhydrate de N-l(R)-l-éthoxycarbonyl2heptyldithioéthyll-alanine (isomère À) On dissout une portion de 2,6 g d'isomère B de l'ester 5 t-butylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2heptyldithioéthyll-alanine obtenue dans l'exemple de référence 1 dans 30 ml de 4N-chlorhydrate-dioxane. On agite la solution à la température ambiante pendant 6 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 10 de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis

par filtration. On fait recristalliser les cristaux dans du dichlorométhane-n-hexane, ce qui donne le chlorhydrate du composé en titre sous la forme d'une poudre incolore.

Rendement 1,8 g, F = 105-108 C. 15 [al21 = +50,50 (c=0,8, DMF) Exemple de référence 9 Préparation du chlorhydrate de N-[(R)-l-éthoxycarbonyl2propyldithioéthyll-alanine (isomère 0)

Le composé est obtenu en suivant le mode opératoire 20 général de l'exemple de référence 8.

F = 118-122 C

la] = +58,30 (c=0,7, éthanol) D Exemple de référence 10 Préparation de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-pentyl25 dithioéthyll-alanine (isomère B) Dans 4 ml d'HBr à 25 %-acide acétique, on dissout 2,12 g de l'isomère B de l'ester t-butylique de la N-[(R)l-éthoxycarbonyl-2-pentyldithioéthyllalanine préparée dans l'exemple de référence 5. On agite la solution à 30 la température ambiante pendant 2 heures. On fait évaporer l'HBr-acide acétique sous pression réduite. On verse le résidu dans de l'eau glacée et on ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange par le dichlo35 rométhane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu du n-hexane pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration en tant que composé en titre, sous la forme d'une poudre incolore. Rendement 0,89 g. F = 128-131 C. [aID = -4,4 (c=0, 7, DMF) Exemple de référence 11 Préparation de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl2-phényldithioéthyll-alanine (isomère 3) Le composé est obtenu en suivant le mode opératoire

général de l'exemple de référence 10.

F = 136-138 C

I] D = +5,20 (c=0,5, DMF) Exemple de référence 12 Préparation de l'ester t-butylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-propylthioéthylthio)éthyllalanine (isomères a et 1) Dans 50 ml d'HMPA, on dissout 12,2 g d'ester éthylique de la S-2-propylthioéthyl-L-cystéine et 11,2 g d'ester 20 tbutylique de l'acide 2-bromopropionique. On ajoute à la solution une quantité de 7,5 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. 25 On lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait fait évaporer le résidu sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (avec un mélange 1:3 d'éther 30 et de n-hexane comme éluant), ce qui donne l'isomère a du composé en titre sous la forme d'une huile incolore

à partir du premier éluat. Rendement 2,58 g.

I[D26 = +26,5 (c=0,7, éthanol) [aD

RMN (CDC13):

0,99 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s),

2,84 (2H, d, J=6Hz), 3,31 (1H, q, J=7Hz), 3,41 (1H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz).

L'isomère B du composé en titre est obtenu sous la 5 forme d'une huile incolore à partir du second éluat. Rendement 5,44 g.

a26 = -30,0 (c=0,8, éthanol) [aiD RMN (CDCl3): 0,99 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 10 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (9H, s), 2,24 (1H, s large), 3,30 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz) Exemples de référence 13 à 36 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 2 15 ont été obtenus en suivant le mode opératoire générale

de l'exemple de référence 12.

TABLEAU 2

C(R) H3

(Y) (CR) 3)3

R1-X-(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-COO-C(CH3)

I 2H5

____ ___ ___ ____ ___ ___ ____ ___ ___ COOC2H5

Ex de ref R1 -X-(Y)n- Isomère Pouvoir rotatoire No. RM71 T rtnm l %.r

-*) _- % X 3):

13 CH3(CH2)2-

-S(CH2)3-

a [a]23 = +26,8o (c=1,4, éthanol)

0,98 1,27 1,29 1,45 4,20

(3H, t, J=7Hz), (3H, d, J=7Hz), (3H, t, J=7Hz), (9H, s), (2H, q, J=7Hz) I) -J

14 CH3(CH2)2-

-S(CH2)3-

[a]3 = -34,0o (c=0,9, éthanol) 0,99 1l29 1>29 1,46 4,21 (3H, t, J=7Hz), (3H, d, J=7Hz), (3H, t, J=7Hz), (9H, s), (2H, q, J=7Hz) 42 <2H q,.J_ _. .)

CH3(CH2)3-

-S(CH2)2-

a 0,92 [a18 e1,27 [a]8 = +25,00 1,29 1,45 (c=l,0, éthanol) 2,84 3,31 3,61 4,20

(3H, (3H, (3H, (9H, (2H, (1H, (1H,

(2H. t, d, t, s) d, q, t, CY J=6,5Hz), J=7Hz), J=7Hz), J=6Hz), J=7Hz), J=6Hz),

T='7ET 1

- <1HbytU nd -42 rg %0 Ln o TABLEAU 2 (suite) Ex de ref uoR1rttor eNo.r R -X-(Y) _Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13): 6 No. 0,99 (3H, t, J=6,5Hz) , 1,29 (3H, d, J=7Hz),. [36]D8 = -19,0o 1,29 (3H, t, J=7Hz), 16 CH3(CH2)3-S(CH2)2- 1,46 (9H, s), (c=0,6, éthanol) 2,26 (1H, s large) 3,30 (1H, q, J=7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz) 23 =200 0,99 (3H, t, J=7Hz), [D] = +23,00 1, 27 (3H, d, J=7Hz), 17 CH3(CH2)3- -O(CH2)2- a 1,29 (3H, t, J=7Hz), (c=0,6, méthanol) 1,45 (9H, s), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (2H, d, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz) [OE]23 0 0>91 (3H, t, J=7Hz), [1] 3 = -38,5 1,29 (3H, t, J=7Hz), 18 CH3(CH2)3 -Q(CH2)2- aB 1,29 (3H, d, J=7Hz), (c=0,8, méthanol) 1,47 (9H, s), 2,73 (2H, t, J=6,5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz) o0 r%) U51 o

VJI %O

Un 4 CD TABLEAU 2 (suite) Ex de ref R -X-Y)- Isomère pouvoir rotatoire MN (CDC13): 6 No. *) 0,89 (3H, t, J=5,5Hz), [a]24 = +23,50 1,27 (3H, d, J=7Hz), 19 CH3(CH2)5- -S(CH2)2- 1a D 29 (3H, t, J=7Hz), (c=0,9, éthanol) 1,45 (9H, s), 2,84 (2H, d, J=6Hz) 3,46 (1H, t, J=6Hz) 4,20 (2H, q, J=7Hz) 0,91 (3H, t, J=5,5Hz), [a]24 = -26,4o 1,29 (3H, d, J=7Hz), CH3(CH2)5- S(CH2)2- B 1,29 (3H, t, J=7Hz), (c=0,6, éthanol) 1 46 (9H, s), 3,45 (1H, t, J=6Hz) 4,21 (2H, q, J=7Hz) 0,99 (6H, d, J=6,5Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), CH3 [aJ25 = +27,00 1,45 (9H, s), CH 3 21 xCH-CH2S(CH2)2- a 243 (2H, d, J=7Hz), CH3 (c=0;9, méthanol) 2,74 (4H,s large) 2, 85 (2H, d, J=6Hz), 3,31 (1H, q, J=7Hz), 3,45 (1H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz) ui NO %A Lr' a ('J O (ZHL=ú '5 'HZ) IZ'b (abX- s 'H"H) tb'Z (Toulqa 'O'-=D) (S 'H6) LP'T cf z(ZHD)S- Z

(ZHL=ú ' 'HE) 0ú'T =.L

(ZHL=f' 'P 'HE) 6Z'I (ZHL=2 'b 'Hg) OZ'P '(ZH9=r 'P 'HZ) I8'Z (abae-[ s 'Ht) PL'Z (Iouq49 'T'1=D) (s 'H6) S1 -E(ZHD)S- úZ '(ZHL=r 'J 'HE) 6Z'TI o'E+ = []

(ZHL=F 'P 'HE) LZ'I

(ZHL=- 'b 'HZ) ITZ' '(ZHL=P 'b 'HI) OE'ú (s 'Hb) EL'Z '(ZHS'9=ú 'P 'HZ) EZ'E (9eI s 'HT) WZE (TOLeL9m4 '6'0O=D) HzD (s 'H6) 9'I, -Z(ZHD)S- -ZHDHD ZZ (ZHL=r '; 'HE) 6Z'T 9'5Z = H (ZHL=r 'P 'HE) 6Z' '(ZHS'9=ú 'P 'H9) 86'0 ON :(ETDCD) MWH a o ço.Ano. () ' osN p xN g: (úlD;>) NWaal:Oeoa aToanod alQosI -(X)-X - 1 a px ( E(aTns) Z nvaIsviL TABLEAU 2 (suite) No. Ex de ref R1 -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13) 0No. R_() (CDC13): 1,27 (3H, d, J=7Hz), []25 1,29 (3H, t, J=7Hz), r 25[]2 S(H)D = + 6,3 1,45 (9H, s), = -222,42 (2H, d, J=6.5Hz) (c=1,0, éthanol) 2,72 (4H, s large) 2,84 (2H, d, J=6Hz) 4,20 (2H, q, J=7Hz) 1,29 (3H, d, J=7Hz), [a] 25 1>30 (3H, t, J=7Hz), 2O H]D = -12,60 1,47 (9H, s), 26 kCH2- S(CH2)2- 8 2,43 (2H, d, J=7Hz) (c=1,0, Ethanol) 2>72 (4H, s large) 4,21 (2H, q, J=7Hz) 1,23 (3H, d, J=7Hz), 27]24 =1,27 (3H, t, J=7Hz), 27 < _ ["]D4 = + 26,6o 1,44 (9H, s), 27= 5<CH2)2- a 2,46 (1H, s large) (c=1,7, éthanol) 4, 18 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7.5 (5H, m) w o Lc --j C> U1 TABLEAU 2 (suite) Ex de ref R1 -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13) No. _ __ 1,28 (3H, d, J=7Hz), sa]D4 = -22e7 1,28 (3H, t, J=7Hz), 28 -S(CH2)2- B 1,45 (9H, s), (c=0,8, èthanol) 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7,4 (5H, m) 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), a2D2 = 2 0 1,45 (9H, s), (aID - +27,40 2, 77 (2H, d, J=6Hz), 29 n-CH2- -S(CH2)2- a 26-2,7 (4H, m), (c=0,8, méthanol) 3,73 (2H, s) 4,19 (2H, q, J=7HZ), 7,29 (5H, s) 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), [a]22 = -28,9o 1,46 (9H, s), Fj\CH2- -S(CH2)2 B 2,5-2,8 (4H, m), (c=0,8, méthanol) 3,74 (2H, s) 4,20 (2H, q, J=7Hz) 7,29 (5H, s) w t'j r,1 tn -4 Ln -tJ TABLEAU 2 (suite) Ex de ref No. R1 _X_(Y)n_ Isomère pouvoir rotatoire H. elH 31 C=C'

H - CH2-

[]24 = +25,10

RMN (CDC13): 6

1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 2,46 (1H,s large) 2,83 (2H, d, J=6Hz), 3,16 (2H, d, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,9-5,3 (2H, m) 5,5-6,1 (1H, m) CL (C=1,1, éthanol) 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), H /H [H]24 = -35,7 1,47 (9H, s), 32 /C=C -S(CH2)2- 2,25 (1H,s large) H CH2- (c=0,8, éthanol) 3,17 (2H, d, J=7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,9-5,3 (2H, m), 5,5-6,1 (5H, m) 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,71 (6H, d, CH3s /H [a]23 = +23,00 J=6Hz), 2,3 (1H,s large) 33 - C=C - S(CH2)2- a 2,84 (2H, d, J=5,5Hz), CH3 CH2- (c=1,1, éthanol) 3,31 (1H, q, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,1-5,3 (1H, m) w,,w %;1 Ln. TABLEAU 2 (suite) Ex de ref No. R1 X(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire -X-Y)n

RMN (CDC13): 6

CH3 c=cH

34 CH3 CH2CH3/ CH2_

-S(CH2)2-

[a]D3 = -28,5o (c=l>0, éthanol) 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (9H, s), 1,71 (6H, d, J=7Hz), 2,2 (1H, s large) 2,71 (4H,s large) 3, 37 (1H, q, J=7Hz), 3,47 (1H, dd, J=5,5Hz, 4,21 (2H, q, J=7Hz), 5,1-5,3 (1H, m) 7.5Hz) 1,27 (3H, d, J=7Hz), ["]23 0 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3[5 -]D = +25,00 1,45 (9H, s), 35 H-CEC-CH2- S(CH2)2- 2,27 (1H, t, J=2,5Hz), (C=0, 6, éthanol) 2,6-3,1 (6H, m), 3,29 (2H, d, J=2,5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), [23 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3 HC CD = -38,5o 1,47 (9H, s), 36 H-CEC=CH2- -S(CH2)2- 2,28 (1H, t, J=2,5Hz), (C=0,7, éthanol) 2,6-3, 1 (6H, m), 3,30 (2H, d, J=2,5Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz) ro Ln o -J CD

Z595704

Exemple de référence 37 Préparation de la N-[(R)l-éthoxycarbonyl-2-(2propylthioéthylthio)éthyllalanine (isomère 1) Dans 15 ml d'HBr à 25 %acide acétique, on dissout 5 5,3 g d'isomère B de l'ester t-butylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-propylthioéthylthio)éthyll-alanine préparée dans l'exemple de référence 1. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On fait évaporer l'excès du solvant. On verse le résidu dans de I'eau glacée 10 et on ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution

aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange par le dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute 15 au résidu cristallin de l'éther isopropylique pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration et recristallisés dans de l'acétate d'éthyle-n-hexane.

On obtient ainsi l'isomère 0 du composé en titre. Rendement

1,91 g. F = 101-102 C.

26 6

a]D = - 19,60 (c=0,7, DMF) Exemples de référence 38 à 51 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 3 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple de référence 37. 25

TABLEAU 3

CH3

(R) 3

R1-X- (Y) n-S-CH2CH-NH-CH-COOH COOC2H5

- _ -, -_

Ex ae ret No. R -X-(Y) Isomère pouvoir rotatoire (*)

F ( C) 110 - 111

*38 CH3(CH2)2-

-S-(CH2)3-

[a]28 = -19,8 B D (c=016, DMF)

39 CH3(CH2)3-

[a]24 = -21,2 (c=20,O, DMF) w 0%

98 - 101

CH3(CH2)3- --(CH2)2- []2 = +165 115 - 117

(c=0,6, DMF) 41 CH3(CH2)3 - O-<(CH2)2- a 5a, -259) 101 - 104 (c=0,5, DMF) rla Ut do. Ln TABLEAU 3 (suite) Ex de ref R1 -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire F (c) No. (*) [a]25 = -2,8

42 CH3(CH2)5- -S-(CH2)2- B,8 97

(c=0S8, méthanol) CH3 [a]28 = -19,30

43 /.CH-CH2- -S-(CH2)2- 109 - 112

CH3 (c=1,2, DMF) [a]25 = -17,9

44 C -S-(CH 2)2- 19 121 - 123

(c=0,8, DMF) [a]26 = -17,6

5>CH2- -S-(CH2)2- 109 - 116

(c=0,8, DMF) [a]26 = -14,4

46 O-S-(CH2)2- 130 -'131

(c=0,6, DMF) w -J Mo ul %o Ln oN TABLEAU 3 (suite) Ex de ref No. R1 Isomère pouvoir rotatoire (W)

F ( C)

47 F\CH2-

[a]22 = a (c=0,6,

+18,9 DMF)

- 122

[a]22 = -19,8

48 D =19-CH- -S-,0(CH)--[]98 B97 -

2 -S=(CH2)2 (c=0,7, DMF) H [EH (a]28 = +28,50 49 C=C -S-(CH2)2- a 113 115 (chlor- H CH 2)2- 113 - 115 (chlor- H CH2- (c=0,7, DMF) hydrate) CH3 /H [a]24 = -16,7

/C=C -S-(CH2)2- 78 - 88

CH3 NCH2- (c=1,2, DMF) [a]22 = -22>6

51 H-CEC-CH2- -S-(CH2)2- =,6 97 -

(c=0,5, DMF) w co Do N %0 Ln C4 CD Exemple de référence 52 Préparation de l'ester t-butylique de la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-f(S)-2benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyll-alanine (isomère a) On dissout 46 g d'ester éthylique de la S-[(S)-2benzyloxycarbonylamino-3phénylpropyll-L-cystéine et 27 g d'ester t-butylique de l'acide 2bromopropionique dans 150 ml de HMPA. On ajoute à la solution 18 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante 10 pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression 15 réduite, on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice (avec un mélange 5:4 d'éther et de n-hexane comme éluant), ce qui donne l'isomère a du composé en titre sous la forme d'une huile incolore à partir du premier éluat. Rendement 10,6 g. 20 [ai2 = +22,60 (c=l,l, éthanol) D

RMN (CDC13):

1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,44 (9H, s), 2,69 (2H, d, J=5,5Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), ,07 (2H, s), 7,23 (5H, s), 7,32 (5H, s) 25 Exemples de référence 53 à 72 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 4 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple de référence 52.

Dans le tableau 4, Z désigne le groupe benzyloxy30 carbonyle, Boc le groupe t-butoxycarbonyle, et Troc le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle (ces abréviations

sont également utilisées dans les tableaux ultérieurs).

o fr LA o CD (s 'HG) ZE'L i(s 'HS) ZZ'L '(s HZ) 80'S

(ZHL=- ' 'HZ) LTI,

(ZHL=2 '4 'HT) Z'E (t=D) () (ZHS S=r 'b 'HT) LZú'E -ZHD-HD-HN- z t (ZHSGSD= JP 'HZ) 69'Z o64OT+ =

(S H6) PT O _ZHD

(ZHL=ú 'l 'HE) 9ZI'T '(ZHL=r 'P "HE) ITZ'T (s 'HS) Iú'L (s 'HG) 9Z'L'(s 'HZ) 90') (ZHL=2 'b 'HZ) LI4 (T'T=D) (S) (ZHL= 'b 'HT) 6Z6E 9 -ZHD-HD-HNZ ES (s 'H6) Et,"T oL'tT- = IzD] (

(ZHL= 'P 'HE) LZ4 ZH

(ZHL=ú ' 'HE) 9ZIT

2: N I( To u e q i() O N <8*(úzI,,3 N- - u(.)-X E D N aJTO ;O lToAnod a9QuosI z1 -a ap x[

GHZDOOD

E(úHD)D-OOD-HD-HN-HDZH3-S-U(x)-X-_E ú (a) CED b nvqi'& TABLEAU 4 (suite)

Ex de refRi -X-(Y)nNo.

CH2\ 2 55 z -NH-CH-CH2(R) Isomère pouvoir rotatoire (*) (ethanol)

RMN (CDC13): 6

B [a]22 = _33,4o (c=1,0) 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,44 (9H, s), 2,5-3,1 (6H, m), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (2H, s),7,23 (5H, 7, 31 (5H, s) s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), CH 22 3 = 331,30 (3H, d, J=7Hz), [a] D3 = -34e3 1,41 (9H, s), 56 Boc -NH-CH-CH2- B 1,46 (9H, s), (R) (c=l0) 2> 6-3,0 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,24 (5H, s) 22 =1260 1,27 (3H, d, J=7Hz), [a]T2 = +12,6 1,29 (3H, t, J=7Hz), 57 Troc -N p-(H2)2 1,45 (9H, s), 57 Troc -NS7-(CH2)2-a (c=0,8) 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (2H, s) 1,30 (3H, t, J=7Hz), ["]D2 = -22,8" 1,30 (3H, d, J=7Hz), 58 Troc -N (CH2)2 B 1, 46 (9H, s), (c=1,2) 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (2H, s) j-, rO VI %O Ln -l O) t-, LAl o O' (ZHL=ú 'b 'HZ) IrZ (s 'H6) 9T 1 (IóI=D) (S 'H6) t"4 9 Z(eHD)-HN- DOE Z9 (ZHL=ú 'P 'HE) 0E' oL'8- = Ez[] (ZHL=ú 'q 'HE) 6Z'I (s 'HS) úEE'L '(S 'HZ) 01'S (ZHL=ú 'b 'HE) 61' (8 o=D) (s 'H6) t I" 9 -E(ZHD) -HN- Z 19 (ZHL=r 'P 'HE) 8Z'1 o0'LZ- = CI (ZHL=r 'J 'HE) 8Z'I (s 'HS) 6Z'L '(S 'HZ) 80'S (ZHL=ú '5 'HZ) S1'b (L40=D) ()

(ZH9=ú 'P 'HZ) 66'Z S -EHD-HD-HN- Z 09

(ZH9= 'P 'HZ) OL' o 9+ =] I (ZHL=ú 'P 'HE) t'óI '(ZHL=ú 'J 'HE) tZ# (s 'HS) 24'L (ZHL=r 'b 'HZ) 61'c (ZHL=ú 'b 'HI) IE'E (î<î=D) (S) (ZH9=f 'P 'HZ) B99c -ZHD-HD-HN- DOú 69 (5 'H6) 9 t1 '(S 'H6) IT'< o6'5 1 = t

(ZHL=ú 'P 'HE) OE'I ZH

(ZHL=ú ' 'HE) 8Z'I

(Touetqq) (*) * ?: (ETDGD) NWI alao;egot a!oAnod alQuIosI u(A)-X- Ha p xa (<!Tns) b nvaHEsv TABLEAU 4 (suite) Ex de refR1 X(Y) Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13): No. _(*)_ (ethanol) 1,29 (3H, t, J=7Hz), [a]20 = 24,3 1,30 (3H, d, J=7Hz), 63 Boc -NH-(CH2)3- B1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), (c=0,6) 2,60 (2H, t, J=7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz) 1,29 (3H, t, J=7Hz), [a] 23 = -19,5 1,29 (3H, d, J=7Hz), 64 Boc -NH-(CH2)6- 1,44 (9H, s), 1,47 (9H, s), (c=0,9) 2,54 (2H, t, J=7Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 0,91 (3H, t, J=7Hz), 1,30.(3H, t, J=7Hz), (CH2)2CH3 221,30 (3H, d, J=7Hz), I| [a] 2 = 24,4o 1,46 (9H, s), Troc -N-(CH2)2- 2,6 - 3,0 (4H, m), (c=0>6) 3,2 - 3,7 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,76 (2H, s) w N Ln O Ln à o TABLEAU 4 (suite) Lx ae ret Rú No.

-X- (Y)n-

Isomère pouvoir rotatoire (*)..(ethanol)

RMN (CDC13):

H3C CH3

CH

Z -NH-CH-CH2(S)

B [a]1 = +2,0 (c=1,2)

0 90 0,93 1,27 1,27 1,44 2,6 3,28 4,19 5,10

(3H, (3H, (3H, (3H, (9H, 3,1 (1H, (2H, (2H,

d, J=6,5Hz), d, J=6,5Hz), t, J=7Hz), d, J=7Hz), s), (4H, m), q, J=7Hz), q, J=7Hz), s), 7,33 (5H, s) _ 5 1 (2H s) 7,33_(5H. _ sH3C CH2CH3 0,8 - 1,0 (6H, m), H3\/H2CH3 1,28 (3H, t, J=7Hz), (S)CH [a]3 +40,2 1,44 (9H, s), 67 z -NH-CH-CH a D[a] = +40,2 67 Z -NH-CH-CH2- a 2,75 (2H, d, J=6,5Hz), (S) <c0,7) 2,82 (2H, d, J=6,5Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), ,11 (2H, s) 7,34 (5H, s) H3C CH2CH3 0,8 - 1,0 (6H, m), \/H2V 1,24 (3H, t, J=7Hz), (S)CH [a]23 = +0,30 1,28 (3H, d, J=7Hz), 68 Z -NH-CH-CH2- B 1,44 (9H, s), (S) (c=0,7) 2, 6 - 2,9 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), ,10 (2H, s), 7,34 (5H, s), Ma Ln Ln 4 O> TABLEAU 4 (suite) Ex de ref R1 -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13) 6 No. (_) (etnanol) H3C CH2CH3 0,8 - 1,0 (6H, m), 1,29 (3H, d, J=7Hz), (S)CH [aj23 = -3,2 1,29 (3H, t, J=7Hz), 69 Boc -NH-CH-CH2- 1,44 (9H, s), (S) (c=0,5) 1,46 (9H, s), 2,72 (2H, d, J=5,5Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), [OE]22 0 1,29 (3H, t, J=7Hz), Jr-1 [a]D = 50,4O 1,46 (9H, s), Troc -N) 1,8 - 2>2 (4H, m), (S)l (c=07) 2,5 - 3,2 (4H, m), CH2- 3,3 - 3,7 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz) 4,73 (2H, s) (n r%; Ln 'o Ln -- TABLEAU 4 (suite)

Ex de ref R1 --

Ex de ref R1 X-(y) n * Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13) No. (*)__ _ _ __ _ _ __ _ _No. _ (*) (ethanol) 1,28 (3H, d, J=7Hz), C2 i[]21 1,28 (3H, t, J=7Hz), [1] 1 = -20,30 2,5 - 2,9 (4H, m), 71 Troc -N-(CH2)2- B3,1 - 3, 6 (4H, m), (c=0,5) 4,19 (2H, q, J=7Hz), 4,58 (2H, s), 4,82 (2H, s), 7,30 (5H, s) 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), [D = -24V60 1,46 (9H, s) , 72 Troc -O-(CH2)2- 3,30 (1H, q, J=7Hz), (c=0,8) 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4, 38 (2H, t, J=7Hz) 4,77 (2H, s) O.. m' o

-;J %0

Ln O Exemple de référence 73 Préparation de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2[(S)-2benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyll-alanine (isomère D) Dans un mélange de 50 ml de TFA et de 10 ml d'anisole, on dissout 20,1 g d'isomère 1 de l'ester t-butylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-[(S)-2benzyloxycarbonylamino3-phénylpropylthioléthyll-alanine préparée dans l'exemple de référence 53. On agite la solution à la température 10 ambiante pendant 5 heures. On fait évaporer l'excès du

solvant. On verse le résidu dans de l'eau glacée et on ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec 15 de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre.

On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu cristallin de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration et recristallisés dans du dichlorométhane-éther. On obtient ainsi 20 l'isomère B du composé en titre. Rendement 8,63 g. F =

124-127 C.

[a]D = -2,2 (c=0,7, DMF).

D Exemples de référence 74 à 86 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 5 25 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple de référence 73.

Le composé obtenu dans l'exemple de référence 73

figure également dans le tableau 5.

TABLEAU 5

CÀ 3 (R) l Ri- x (Y) n-S- CH-NH-CH-COOH t *

COOC2H5

Ex de ref Ri -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire F No. _ (*)_No. -X-(Y)n- F (OC) CH2 1 2-\--/ [a]22 = -2,2o

73 Z -NH-CH-CH2- D 124 - 127

(S) (c=0,7, DMF) Cil tH2 < [û]22 = +27,50

74 Z -NH-CH-CH2- 155 - 159

(chlor- (S) (c=0,8, DMF) hydrate) CH 2

I. È 2 [']22 = +17,20 75 Z -NH-CH-CH2- 141 - 148

(R) (c=0O8, DMF) CH2/ ICH2 ( [a]22 = -14,3

76 Z -NH-CH-CH2- 142 - 143

(R) (c=0,7, DMF) Oe vi cn CD.CS TABLEAU 5 (suite) Ex de ref Ri X X(y)nisomère pouvoir rotatoire F (C) --Yno. F (0C) No. [a]25 = -10,5o

77 Z -NH-(CH2)2- 104 - 105

(c=0,5, ethanol) [a]24 = -14,7 78 Troc -N (CH2)2- 145 - 149 (c=0,7, DMF) T [a]D4 = -14,50 79 Z -NH-CH-CH2- a 107 - 110 (R) (c=0,6, DMF)

(CH2)2CH3 [ -]24 = +16,80

Troc | D 108 - 109 -N-(CH2)2- (c=0,5, DMF)

HIC CH,

\/V [O[]21 = +26,50 81 Z CH D 117 - 122

-NH-CH-CH2- (c=0,s7, DMF) (S) %D N r 1U o TABLEAU 5 (suite) Ex de ref R1 Isomère pouvoir rotatoire F (oc) No. -X-(Y)nNo. (*)

H C CH CH

3\/ 2 C3 [a]24 = +55,3 82 Z (S)CH a 117 - 119 -NH-CH-CH2- (c=0,7, DMF) (S)

HIC CHICH

V3/ 2- 3 [a]24 D= +30,0

83 Z (S)CH B 129 - 131

-NH-CH-CH2- (c=0,7, DMF) (S) [a]22 = -45,40 84 Troc -N B 126 - 129 (S)p (c=0,7, DMF) CH2 CH2 <[al]21 = -10,1. 85 Troc I B 136 - 139.5 -N-(CH2)2(c=0,7, DMF) [a]D1 = -17,4 86 Troc -O-(CH2)2- B 121 - 124 (c=0,6, DMF) Ln O ro %o Ln 4 Co Ai Exemple de référence 87 Préparation de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-[(S)-2t-butoxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyllalanine (isomère B) Dans 15 ml d'HBr à 25 %-acide acétique, on dissout 4, 6 g de l'isomère B de l'ester t-butylique de la N-[(R)l-éthoxycarbonyl-2[(S)-2-t-butoxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyll-alanine préparée dans l'exemple de référence 59. On agite la solution à la température ambiante 10 pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration et sont dissous dans 25 ml de DMF. On ajoute à la solution 2,8 ml de triéthylamine et 2,1 g de dicarbonate de di-t-butyle en refroidissant à la glace et en 15 agitant. On agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 14 heures. On verse alors le mélange dans de l'eau glacée, on l'ajuste à un pH de 4 avec une solution aqueuse à 10 %d'acide citrique et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on 20 le sèche sur sulfate de sodium anhydride. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration, en tant que composé en titre. Rendement

2,9 g. F = 112-114 C.

23 lad2 = -8,8 (c=0,6, éthanol) Exemples de référence 88 à 90 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 6 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple de référence 87.

TABLEAU 6

B0c-NH- (CH2 CH3

(R) 1H

Boc-NH-(CH2)m-S-CH2CH-NH-CH-COOH

I *

COOC2H5

Ex de ref Isomère pouvoir rotatoire (C) m F ( C) No. j_ _ _ ___(, 88 2 B [a]D3 =128 -15,2 130 (c=0,7, DMF) [a]8 = -12,9

89 3 B D 29117 - 120

(c=0,7, éthanol) [a]1 = -13,9

6 B D 102 - 106

(c=0,8, éthanol) Exemple de référence 91 Préparation de la N-f (R)-léthoxycarbonyl-2-[ (2S,3S) 2-benzoylamino-3-méthylpentylthio]éthyllalanine (isomère D) Dans 25 ml de TFA, on dissout 6,7 g d'isomère 3 de

l'ester t-butylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-[(2S, 25 3S)-2-tbutoxycarbonylamino-3-méthylpentylthioléthyllalanine préparée dans l'exemple de référence 69. On agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures.

On fait évaporer l'excès du solvant sous pression réduite.

On dissout le résidu dans du DMF et on neutralise la solu30 tion par addition de triéthylamine en refroidissant à

la glace. On ajoute ensuite 2 ml de triéthylamine à la solution. On y ajoute 3,5 g d'anhydride benzoïque. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 nuit.

On verte le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et 35 on l'ajuste à un pH de 8 à 9 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, après quoi on lave à l'éther. On ajuste à la phase aqueuse à un pH de 4 avec de l'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche 5 sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant

sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration en tant que composé en titre.

Rendement 2,7 g. F = 133-136 C. 10 la] = +60,3 (c=0,5, DMF) D Exemples de référence 92 à 96 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 7 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple de référence 1. 15

TABLEAU 7

CH3

(R) H

R1-X-(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-COO-C(CH3)3 *

COOC2H5

Ex de refRi -X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13) No. (*) (éthanol) [ct]21 0 1,29 (3H, t, J=7Hz), a]D = -17,3 1,29 (3H, d, J=7Hz), 92 -S(CH2)2- B 1,46 (9H, s), (c=0,8) 2,76 (4H, s large) 4,21 (2H, q, J=7Hz) 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,36 (3H, d, J=7Hz), [a]26 = -36,2o 1,47 (9H, s), 93 -O(CH2)2- D 2,8 - 3.1 (2H, m), (c=l,1) 3,3 - 3.5 (1H, m), 3,58 (2H, t, J=7Hz), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7Hz) U1 a>, Vl %D Lo -4 O c, TABLEAU 7 (siit.) Ex de ref R1 No. X-(Y)n Isomère pouvoir rotatoire -(*) n _ (ethanol)

94 Troc -N-(CH2)2-

RMN!CDC13): 6

1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45, 1,48 (total 9H,chaque s) 1,5 - 1,9 (10H, m), 2,6 - 3,0 (4H, m) 3,2 - 3,6 (4H, m), 3,7 - 4,0 (2H, m) , 4.1 - 4,4 (2H, m), 4776 (2H, s) CI

[D]25 = +14,30

(c=0,7) 730 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), O| [ai25 1= 15 145, 1,46 (total 9H, chaque s) D =i o 1,5 - 1,9 (10H, m), Troc -N-(CH2)2- 2,6 - 3,1 (4H, m), (c=0O9) 3,2 - 3,6 (4H, m), 3,7 - 4,0 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz) , 4,77 (2H, s) 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, d, J=7Hz), [a23 1,47 (9H, s) , 9[6 S(CH D = -25,00 2>80 (1H, dd, J=8Hz, 13Hz), 96 -S(CH2)3- 2,94 (1H, dd, J=5Hz, 13Hz), (c=0,9) 3,08 (1H, quintet, J=7Hz), 3,36 (1H, q, J=7Hz), 3,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz) u, Ln rO U1 "o -"j Exemples de référence 97 à 101

Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 8 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple de référence 8.

I. Ln Ln cU r Lf (ealpAq (- 6U Xq '8'O0=0D) -E(EHD)-N- -KoIIq) 6L - PL Doos 66 sz6 osai+ = S[] (aw( '8'0=D) ZI1 - 601.0 9 = 5 ô](ZHZ)Ot 86 ( Ioueq ' 9'X0=o) 8II (Tu>Lqu -9 SII 811 - ú511 oL ú = sloi -Z(ZHD)S- L6

_ _ (,) ----'ON

(;D)O)a alJTOIPeOa JToAnod aumosI -U(x)-X- N p x 1 p xS

SHZDOOD

I

HOOD-HD-HN-HD(HD-S-U()-X-TH

EH (a) 8 nVaq'iV TABLEAU 8 (suite) Ex de ref R1 -X-(y)n- Isomère pouvoir rotatoire F (C) No. (_) Troc = 7,1 115 - 118 -N-(CH2)2- (c=0,7, méthanol) []23 = -18,5 o

D 121 -123

101 -S(CH2)3- Bc1210- 123 (c=1,0, DMF) ui o0 ra tn o CD n-

Exemple 1

Préparation de l'ester méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2heptyldithiothyll-alanyl-(S)-proline

(isomère B) et de son maléate.

On dissout dans 15 ml de DMF une portion de 500 mg de chlorhydrate de l'isomère 1 de la N-l(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptyldithioéthyll-alanine obtenue dans l'exemple de référence 8 et 340 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de la S-proline. On ajoute à la solution, en refroi10 dissant à la glace et en agitant, une solution de 260 mg de DEPC (à 90 %) dans 2 ml de DMF. On y ajoute goutte à goutte une solution de 410 mg de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On agite le mélange pendant 12 heures tout en le laissant revenir lentement à la température ambiante. 15 On ajoute au mélange réactionnel de l'eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir une solution faiblement alcaline. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium et 20 on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, ce qui donne l'isomère 3 du composé en titre à l'état brut, sous la forme

d'une huile incolore. Rendement 558 mg.

On dissout l'isomère 1 obtenu ci-dessus (558 mg) 25 dans 15 ml de méthanol. On ajoute à la solution une solution de 140 mg d'acide maléique dans 10 ml de méthanol.

On concentre la solution et on y ajoute du n-hexane pour précipiter les cristaux. On fait recristalliser les cristaux dans de l'acétate d'éthylen-hexane, on les recueille 30 par filtration et on les sèche, ce qui donne le maléate de l'isomère 13 du composé en titre sous la forme d'une

poudie incolore. Rendement 413 mg.

21 0

[al2J =-34,0 (c=0,9, éthanol).

D

F = 89-93 C

Exemples 2 à 4

Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 9 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple 1.

TABLEAU 9 CH3

1(R)! " (COOH

R -A-S-CH2CH-NH-CH-CONJ.

| * (S COOH

COOC2H5 COOCH3

20 25

Exemple A R1 Isomère F ( C) (solvant) No. (*) ou RMN (CDC13): 5

2 S CH3(CH2)2- B 91-95 C

(acétate d'éthyle)

3 S CH3(CH2)4- B 99-101 C

(méthanol-éther) 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,55 (3H, d, J=7Hz), 4 SE- B 3,35 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,29 (2H, s), 7,1-7;7 (5H, m)

Exemple 5

Préparation de l'ester t-butylique de la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2heptyldithioéthyll-alanyl-(S)-proline 30 (isomère B) et de son maléate.

On dissout dans 15 ml de DMF une portion de 580 mg

du chlorhydrate de l'isomère B de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2heptyldithioéthyll-alanine obtenue dans l'exemple de référence 8 et 282 mg d'ester t-butylique de la (S)35 proline.

On ajoute à la solution, en refroidissant à la glace et en agitant, une solution de 299 mg de DEPC (à 90 %) dans 5 ml de DMF, et on ajoute en outre goutte à goutte une solution de 318 mg de triéthylamine dans 5 ml de DMF. 5 On agite la solution pendant 12 heures tout en la laissant revenir lentement à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse à 10 % d'acide 10 citrique, une solution aqueuse saturée de bicarbonate

de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre.

On fait évaporer le solvant sous pression réduite, ce qui donne l'isomère 3 du composé en titre à l'état brut 15 sous la forme d'une huile incolore. Rendement 650 mg.

On dissout l'isomère f obtenu ci-dessus (650 mg) dans 15 ml d'éther. On ajoute à la solution 150 mg d'acide maléique, on concentre la solution et on y ajoute du n-hexane pour précipiter les cristaux. On recueille les 20 cristaux par filtration et on les sèche, ce qui donne le maléate du composé en titre sous la forme d'une poudre

incolore. Rendement 599 mg.

[21 = -28,0 (c=l,0, éthanol).

D

F = 81-84 C.

Exemple-6 Préparation du chlorhydrate de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2heptyldithioéthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère f) A une portion de 361 mg de l'isomère f du maléate 30 de l'ester t-butylique de la N-L(R)-léthoxycarbonyl-2heptyldithioéthyll-alanyl-(S)-proline obtenue dans l'exemple 5, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution 35 aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, et on ajoute au résidu 3 ml de 4N-chlorhydrate- dioxane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On fait évaporer 5 le solvant sous pression réduite, ce qui donne le chlorhydrate de l'isomère B du composé en titre sous la

forme d'une huile jaune pâle.

Rendement 274 mg.

a]1 = +6,23 (c=0,7, éthanol) D

RMN (CD3OD):

0,90 (3H, t, J=5,5Hz), 1,35.(3H, t, J=7Hz),

2,79 (2H, t, J=7Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz).

Exemple 7

Préparation de l'ester méthylique de la N-l(R)-l15 éthoxycarbonyl-2-(2propylthioéthylthio)éthyll-alanyl(S)-proline (isomère B) et de son maléate.

On dissout dans 17 ml de DMF une portion de 1,5 g de l'isomère j de la N[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-propylthioéthylthio)éthyll-alanine obtenue dans l'exemple de 20 référence 37 et 845 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (S)-proline. On ajoute à la solution, en refroidissant à la glace et en agitant, une solution de 924 mg de DEPC (à 90 %) dans 3 ml de DMF. On y ajoute goutte à goutte une solution de 1,43 ml de triéthylamine dans 25 2 ml de DMF. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 2 heures, et on l'agite encore à la température ambiante pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on alcalinise faiblement le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicar30 bonate de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait suffisamment avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice 35 (avec un mélange 40:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), ce qui donne l'isomère B du composé en titre

sous la forme d'une huile incolore.

Rendement 1,74 g.

On dissout le composé obtenu ci-dessus dans 20 ml 5 de méthanol. On ajoute à la solution 465 mg d'acide maléique pour obtenir une solution uniforme. On fait évaporer le solvant entièrement sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. On recueille par filtration les cristaux qui précipitent et on les fait recristalliser 10 dans de l'acétate d'éthyle-éther, ce qui donne le maléate

du composé en titre.

Rendement 1,27 g.

F = 83-84 C

la 16 = _63,8 (c=0,6, éthanol) D Exemples 8 à 19 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 10 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple 7.

TABLEAU 10

: CH3

(R) | -COOH

R1-X-(CH2)m-S-CH2CH-NH-CH-CON.'

I * (S) - COOH

COOC2H5 l

COOCH3

Exemple R1 X Isomère pouvoir rotatoire No. * m F ( C) No._ _ (* [a]25 = 59,1

8 CH3(CH2)2- S 3 B 82 - 84

(c=0,6, méthanol) [a]26 = -62,56

9 CH3(CH2)3- S 2 B 81 - 82

(c=0,5, éthanol)

[D]22 = -77,20 10 CH3(CH2)3- O 2 B 74 - 76

(c=0,5, ethanol) [a]25 = -52,5o 11 CH3(CH2)5- S 2 B 79 - 82 (c=0,6, mithanol) 0% Ln %0 Ln -.4 Co TABLEAU 10 (suite) Exemple R1 X m Isomère pouvoir rotatoire F (OC) No. (* CH [a]22 = _59,1o

12 CH-CH2- S 2 B 95

CH3/ (c=0,7, methanol)

[]5= -56,1'

13 <) S 2 []2 = -56,10 83 - 88

(c=0,9, ethanol) [a]26 = -57,1' 14 >CH2- S 2 B = -57,1 85 - 90 (c=0O7, ethanol) [a]26 = -52,8 15 OS 2 = -528 101 - 102 (c=1,0-, ethanol) [a]t2 = 267'2 16 <I\-CH2- S 2 = -6781 - 84 (c=0,6, éthanol) a% un ul Vo vi -4 c>. TABLEAU 10 (suite) Exemple R1 X. m Isomère pouvoir rotatoire F ( C) No. _ ____HH s []2 = +1,20 17 C=C S 2 a 74 - 76 H CH2- (c=0,7, méthanol) CH3 /H [a]23 = -57,50

18 C=C S 2 62- 70

CH3 CH2- (c=1,0, éthanol) [a]22 = -76,9*

19 H-C-C-CH2- S 2 B 99 - 101,5

(c=0,6, 6thanol) 0% 0% ro vi o Ln %4 -8J1

Exemple 20

Préparation de l'ester t-butylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2phénylthioéthylthio)éthyll-alanyl(S)-proline (isomère t) En utilisant 3 g de l'isomère B de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-phénylthioéthylthio) éthyll-alanine préparée dans l'exemple de référence 46, 1,58 g d'ester tbutylique de la (S)-proline, 1,67 g de DEPC et 1,3 ml de triéthylamine, et en suivant le mode opératoire général de 10 l'exemple 7, on prépare l'isomère B du composé en titre

sous la forme d'une huile incolore.

Rendement 3,41 g.

[Cl4 = -71,7 (c=0,6, éthanol) D

RMN (CDC13):

1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=6,5Hz), 1,44, 1,46 (total 9H, chaque s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,5 (5H, m)

Exemple 21

Préparation de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-phényl20 thioéthylthio) éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère B) et de son maléate En suivant le mode opératoire général de l'exemple de référence 37, on prépare l'isomère B du composé en titre sous la forme d'une huile incolore à partir de 3,3 g 25 d'isomère 1 de l'ester t-butylique de la N-U(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-phénylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline

obtenue dans l'exemple 20.

Rendement 3,0 g.

Le maléate du composé en titre est obtenu à partir de 3,0 g du composé cidessus en suivant le mode opératoire

général de l'exemple 7. Rendement 2,34 g.

[a]5 = 37,00 (c=0,7, méthanol D

F = 83-86 C

Exemple 22

Préparation de la N-[(R)-l-carboxyl-2-(2-butoxyéthyl-

thio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère B) On dissout dans 1 ml de méthanol une portion de 300 mg de maléate de l'isomère 0 de l'ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyl]alanyl5 (S)-proline préparée dans l'exemple 10. On ajoute goutte

à goutte à la solution 3,3 ml de NaOH-lN à la température ambiante. On agite le mélange pendant une nuit et on le neutralise avec du HCl-2N en refroidissant à la glace.

* On fait évaporer complètement le solvant et on dissout 10 le résidu dans 2 ml de méthanol. On sépare les matières insolubles par filtration et on soumet la solution à une chromatographie liquide à haute performance (colonne: Chemcosorb 7 ODSH, 2 cm x 25 cm, éluant = un mélange 40:60:0,4 de méthanol, d'eau et d'acide acétique, débit = 15 9 ml/mn, détection = UV220 nm) pour la séparation. On fait évaporer le solvant. Après addition de 2 ml d'éther, on recueille les cristaux qui précipite par filtration, ce qui donne le composé en titre sous la forme de cristaux blancs.

Rendement 130 mg.

Ia22 = -100,0 (c=0,2, méthanol) D

F = 75-85 C

Exemple 23

Préparation de l'ester méthylique de la N-l(R)-l25 éthoxycarbonyl-2-[(S)2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 0) On dissout dans 30 ml de DMF une portion de 5 g d'isomère t de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3phénylpropylthioléthyl]-alanine obtenue dans 30 l'exemple de référence 73 et 2,0 g de chlorhydrate de

l'ester méthylique de la (S)-proline. On ajoute à la solution, en refroidissant à la glace et en agitant, une solution de 2,22 g de DEPC (à 90 %) dans 10 ml de DMF.

On y ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 ml de 35 triéthylamine dans 10 ml de DMF. On agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 2 heures, puis on l'agite encore à la température ambiante pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on alcalinise faiblement le mélange avec une solution aqueuse 5 saturée de bicarbonate de sodium, après quoi on l'extrait

à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait suffisamment avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre.

On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel 10 de silice (avec un mélange 40:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), ce qui donne le composé en titre

sous la forme d'une huile incolore. Rendement 4,86 g.

a22 = -61,5 (c=0,8, méthanol) D

RMN (CDC13):

1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,7-2,1 (4H, m), 2,6-3,1 (6H, m) , 3,69, 3,72 (total 3H, chaque s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,04 (2H, s), 7, 23 (5H, s), 7,30 (5H, s) 20 Exemples 24 à 43 Les composés énumérés cidessous dans le tableau 11 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple 23.

TABLEAU 11

CH3

(R) I

RI-X- (Y) n-S-CH2CH-NH-CH-CuON

I * (S)

COOC2H5 2

COOR2 Exemple R1 -X-(Y)n- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN(CDC1) No. RNC13):6 No. ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ou F( oc) [a]23 = _8, 20 24 Z CH3 a 89 - 91 (maléate) ?NH 2 C g899 maléate) -NH-CHCH2- (c=1,0, methanol) (R) CH2- [a] 2 = +19,20 Z jH CH3 a 119 - 120 (maléate) -NHCHCH2- (c=0,8, méthanol) (S) 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, d, J=7Hz), 1, 40 (9H, s), CH2j CH [a]21 = -60,90 1,8 - 2.3 (4H, m), 26 Boc CH3 2e6 - 3. 0 (6H, m), -NH-CHCH2- (c=0>7, éthanol) 3,72, 3.74 (total 3H, (S) chaque s) , 4,18 (2H, q, J=7Hz), 7,24 (5H, s) -J ro %O L-n V1f C> 4P TABLEAU 11 (suite) Exemple R1 -X-(Y)n- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN(CDC13): 6 No.

(*) ou F( C) 1,26 (3H, t, J=7Hz), ÀH2 < [a]20 = -66}3 1,30 (3H, d, J=7Hz),..DTD: 2 []0 = -66,3 0

CH = -66e3o 1.43 (9H, s), 27 Z | t-Bu 1,7 - 2,0 (4H, m), -NH-CHCH2- (c=0, 4, éthanol) 2,7 - 3,1 (6H, m) (S) 4,18 (2H, q, J=7Hz), ,04 (2H, s), 7,26 (5H, s), 7,30 (5H, s) 1,26 (3H, t, J=7Hz), 28 H2- [cx j20 =1,26 (3H, d, J=7Hz), CH2 [] 0 = -57,20 1,7 - 2,3 (4H, m), 28 Z | = t-Bu B 2,4 - 3,0 (6H, m), -NH-CHCH2- (c=0,5, éthanol) 4,17 (2H, q, J=7Hz), (R) 5,07 (2H, s) , 7,23 (5H, s), 7,30 (5H, s) [a]24 = _45,1 29 Troc -Nj -(CH2)2- CH3 D = 45 94 - 96 (c=0,6, methanol) -J rO UL o C> TABLEAU 11 (suite) Exemple R1 iX-(Y)n- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC1) No. -X_(Y)n- RM CC3): a -No. -_-_ ---_--- ______ _- ou F(oC) 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7HZ), 1,9 - 2,2 (4H, m), a = -58>,2o 2,5 - 3,1 (4H, m), Z| CH3 3,70, 3, 72 (total 3H, -NH-CHCH2- (c=0,7, éthanol) chaque s 2- chaque s) (R) 4t16 (2H, q, J=7Hz), ,08 (2H, s), 7,31 (5H, s) 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,8 - 2,1 (4H, m), 3ZCH2 [D = -70,70 2,6 - 3,0 (6H, m), 31 Z CH3 3,66, 3,74 (total 3H, -NH-CHCH2- (c=0,9, méthanol) chaque s) (R) 4,18 (2H, q, J=7Hz), ,08 (2H, s), 7,24 (5H, s) 7,31 (SH, s) 1,27 (3H, t, J=7Hz) , 1,29 (3H, d, J=7Hz), 32 Z -NH-(CH2t-B[]8 = _83,6o 1,42, 1,45 (total 9H, 32 Z -NH-(CH2)2- t-Bu chaque s), (c=0,4, ethanol) 1,8 - 2,2 (4H, m) 3,2 3,7 (6H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, s), 7,33 (SH, s) Nj ro uli 'I TABLEAU Il (suite) Exemple R1 -X-(Y)- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13): 6 No. (*) ou F(oC) 0,91 (3H, t, J=7Hz), 1,32, 1,34 (total 3H, (CH2)2CH3 t, J=7Hz) 33 Troc | CH3 0 3 72, 3,76 (total 3H, -N-(CH2)2chaque s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,73 (2H, s) 0,92 (3H, d, J=6.5Hz), 0,95 (3H, d, J=6.5Hz), H3C CH3 1,31, 1,34 (total 3H, H33\/ chaque t, J=7Hz), CH [a]2=-12 CH [aI2 = -31.2 1,58, 1,62 (total 3H, 34 Z CH3 chaque d, J=7Hz), -NH-CHCH2- (c=l.0, ethanol) 1,7 - 2,1 (4H, m), (S) 3>70, 3,75 (total 3H, chaque s, ,10 (2H, s), 7,58 (5H, s), 7,3 - 7,9 (5H, m), solvant=CD3OD -J w U1 ro u.i Ln CO Uly -J TABLEAU 11 (suite) Exemple R1 No. R2 Isomère pouvoir rotatif (*)

RMN (CDC13): 6

ou F( C)

H3C CH3

-\/ CH z I

-NH-CHCH2(S)

[a]20 = -68,O t-Bu B (c=ll, éthanol) 0,92 (3H, d, J=6,5Hz), 0,95 (3H, d, J=6,5Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,42, 1,45 (total 9H, chaque s), 1,7 - 2.1 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, s) 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), [a]23 = -723 1,44, 1,46 (total 18H,

["I-72

36 Boc -NH-(CH2)2- t-Bu - chaque s), (c=0,5, éthanol) 1>8 - 2,1 (4H, m), 2,5 - 3,0 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3 - 4,5 (1H, m) 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), [a]8 = -117,5 1,44, 1,45 (total 9H, 37 Boc NH-(CH2)3- CH3 B ctha aue s) (c=0,5, éthanol) 3,7I, 3s75 (total 3H, chaque s), 4,20 (2H, q, J=7Hz) r'j Ln Q TABLEAU 11 (suite) Exemple R1 X- (Y)n- R2 Isomère pouvoir rotatoire No., NMR (CDC13): 6 No.9 ()ou F( C) 1, 29 (3H, t, J=7Hz), 3[aID0 = -60,4O 1,29 (3H, d, J=7Hz), 38 Boc -NH-(CH2)6- t-Bu 1,44, 1,47 (total 18H, (c=0,7, ethanol) chaque s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 0,8 - 1.1 (6H, m), H3C CH2CH3 1,27 (3H, t, J=7Hz), V/ 2 1329 (3H, d, J=7Hz), (S)CH [a]22 = -57,60 2,6 - 3,1 (4H, m), 39 Z [ CH3 B 3,69, 3, 72 (total 3H, -NH-CHCH2- (c=0,7, éthanol) chaque s), (S) 4,19 (2H, q, J=7Hz), ,09 (2H, s), 7,33 (5H, s) [a]23 = _80,3 Troc -N CH3 B 124 - 126 (maléeate) (c=0,6, éthanol) (S)I uH2- -J <J, ru o %n N o 4m. TABLEAU 11 (suite) Exemple R1 X(Y)- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN CDC13): No. -X(Y)n- 3R2 No..... ____ (3_____ ___ _ ou_ F(oc) 41, Troc ô CH3 B [a]22 = '53,7o 41 Troc 1 CE3 a 94 - 97 (maleate) -N-(CH2)2- (c=0,5, thanol) [a]23 =-76 42 Troc -O-(CH2)2- CH3 B = -57,60 110 - 113 (maleate) (c=0,9, éthanol) 0,8- 1.1 (6H, m), H3C CH2CH3 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=7Hz), 43 PhCO t-Bu]3 = -35,0o 1,42, 1,45 (total 9H, 43 PhCO I t-Bu B chaque s), -NH-uCHCH2- (c=0,6, éthanol) 2.7 - 3,1 (4H, m) (S) 4,12, 4.16 (total 2H, chaque q, J=7Hz), 7,3 - 7,9 (5H, m) -J ul

LM "'4

O>

Exemple 44

Préparation de l'ester méthylique de la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-(2propylaminoéthylthio)éthyl]-alanyl(S)-proline (isomère B) et de son maléate.

Dans 15 ml d'acide acétique, on dissout 890 mg d'isomère 0 de l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl2-[2-N-2,2,2trichloréthoxycarbonyl-N-propylamino)éthylthio] éthyllalanyl-(S)-proline préparée dans l'exemple 33. On ajoute à la solution 1,6 g de poudre de zinc et on agite 10 le mélange à la température ambiante pendant 4 heures.

On sépare la poudre de zinc par filtration. On fait évaporer le filtrat sous pression réduite, on verse le résidu dans de l'eau glacée et on ajuste le mélange à un pH de 8 à 9 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de 15 sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle.

On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, ce qui donne l'isomère 3 du composé en titre sous la forme 20 d'une huile incolore. Rendement 380 mg.

On dissout le composé obtenu ci-dessus (380 mg) dans ml d'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution 221 mg d'acide maléique. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. Les cristaux 25 ainsi précipités sont recueillis par filtration et recristallisés dans de l'acétate d'éthyle-éther, ce qui donne

le maléate du composé en titre.

Rendement 421 mg.

F = 103-107 C

a]24= _69,9 (c=0,5, méthanol) D Exemples 45 et 46 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 12 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple 44.

TABLEAU 12

CH3

R1-X- () (R) 1

R-X-(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-CON I i * ()

COOC2H5

COOCH3

ph: Exemple R1X-(Y)n- Isomère pouvoir rotatoire F ( C) No. (*) [a]22 = 63,10 phCH2NH-(CH2)2- B 122 - 125 (dimalate) (c=0,6, éthanol) [a]23 = _ 86,70

46 HO-(CH2)2- B 90 - 92

(maléate) (c=0,8, ethanol) -J Oe n Ln 4 c,

Exemple 47

Préparation du dibromhydrate de l'ester méthylique de la N-I[(R)-léthoxycarbonyl-2-[(S)-2-amino-3-phénylpropylthioléthyl]-alanyl-(S)proline (isomère 0) Dans 10 ml d'HBr à 25 %-acide acétique, on dissout 2 g de l'isomère f de l'ester méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-{(S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-phénylpropylthioléthyl]-alanyl-(S)-proline préparée dans l'exemple 23. On agite la solution à la température ambiante pendant 10 1,5 heure. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration en tant

que composé en titre. Rendement 2,1 g.

[a]23 = -33,9 (c=0,7, méthanol) 15 RMN (CD3OD): 1,31 (3H, t, J=7Hz), 1, 65 (3H, d, J=7Hz), 2,70, 3,76 (total 3H, chaque s), 4,2-4,4 (2H, m), 4,54,8 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m) SM: m/z=466 (M+H) +, 309, 299, 285 20 Exemples 48 à 50 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 13 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple 47.

o C, ul os U' (ut 'HZ) 8óe-Si' '(ZHL= 'b 'HZ) 9E't (s anbeqo HE Teo40;) LLCú '7IL'ú '(ZHIL=ú 'p JHE) 99'1 '(ZHL=ú 'P 'Hú) 99'1 (ZHL=ú 'P 'HE) E0'I '(ZHL=ú 'p 'Hú) 660O (Tourqqen ',8o=Do) ot '8Z- = az [i SLE

58Z '66Z +(H+W) ZEP

s (s)

-HD-HD-NEH

H1(S) HD DHs) HlDlD DEH o CD (aIoCQD) NWH (Z/Ui) KS SI ON = - aiToqpioi iToAnod

---TAE

L - L ----a

EHDOOD

I SHEDooD

ZEHZ ',NOD-HD*-HN-HEDHD-Sú--H

HEHD.L Tu c úBD ET nc !igvj TABLEAU 13 (suite) Exemple R1-A- Isomère MS (m/z) pouvoir rotatoire RMN (CD3OD): 6 No. (*) 1,34 (3H, t, J=7Hz), 1,65 (3H, q, J=7Hz), CH2ph 466 (M+H)+ aD3 -60,2 3,71, 3,76 (total 3H, 49 | 309, 299, chaque s) H2N-CH-CH2- 285 (c=0,7, méthanol) 4,32 (2H, q, J=7Hz), (R) 4,5 - 4,8 (2H, m), 7,2 - 7,5 (5H, m) H3C CH2CH3 0,98 (3H, t, J=7Hz), \/V + [,]24 1,03 (3H, d, J=7Hz), (S)CH 432 (M+H) D = +31,2 1,37 (3H, t, J=7Hz), a 299, 285, 1,61 (3H, d, J=7Hz), H2N-CH-CH2- 275 (c=0,7, méthanol) 3,75, 3,78 (total 3H, (S) chaque s), 4>36 (2H, q, J=7Hz), 4,5-4,8 (2H, m) ao H- Ln utl %0 -4 O>

Exemple 51

Préparation du dibromhydrate de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-1(S)-2-amino3-méthylbutylthioléthyll-alanyl(S)-proline (isomère B) Dans 3 ml d'HBr à 25 %-acide acétique, on dissout

1,5 g d'isomère t de l'ester t-butylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-21(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-méthylbutylthioléthyll-alanyl-(S)-proline préparée dans l'exemple 35. On agite la solution à la température ambiante pendant 10 2 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite.

On ajoute au résidu de l'éther pour précipiter des cristaux qui sont recueillis par filtration en tant que composé

en titre.

Rendement 830 mg.

[aL3 = -47,6o (c=l,1, éthanol) D

F = 104-121 C

Exemples 52 à 61 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 14

ont été obtenus en suivant le mode opératoire général 20 de l'exemple 1.

TABLEAU 14

CH3 R1 -X-(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-CONI

COH5 COOC2H5

COOR2 Exemple Rl--()- 2 NExemple RlX-_Y)n- R Isomère pouvoir rotatoire RMN(CDC13): 6 No. _ _ _ _ _.-. *) ou F( C) 0,91 (3H, t, J=7Hz), a = 7 95, 70 1,28 (3H, t, J=7Hz), 52 CH3(CH2)30(CH2)2- t-Bu B 1,29 (3H, d, J=7Hz), (c=0,5, ethanol) 1,44, 1,46 (total 9H, chaque s), 4,19 (2H, q, J=7Hz) 0, 99 (3H, t, J=6.5Hz), [23 = -64,60 1,28 (3H, t, J=7Hz), 53 CH3(CH2)3S(CH2) 2- t-Bu 8 1,29 (3H, d, J=7Hz), (c=1,8, éthanol) 1,44, 1,46 (total 9H, 4, 20 (2H, q, J=7Hz) [a]25 = -547 54, 0 -S(CH2)2- t-Bu = -547 72,5 - 74 (maleate) (c=1,0, méthanol) [ = -57,8o

K-S(CH2)2- CH3 B 100 - 102

(maleate) (c=1,0, méthanol) o w rv tn o -4 o, TABLEAU 14 (suite) Exemple 1-X-Y) R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN(CDC13): or No. RC1n) (,o) u_ F(C)ú] = -449

56)S(CH2)2- t-Bu BD 94 97 (maleate) (c=0,7, méthanol) 57a2 OO(CH2)2 - [ =(]5 = _81,6o 57 ( aO(CH2)2- CH3 a 68 - 71 (maléate) (C=1,0, éthanol)

? ["]25 = +0,460

58 (423 CH3 ce Da]25 = +0}46 71 - 77 (maleate)Troc-N(CH2)2- (c=0,7, méthano1) 1,29 (3H, t, J=7HZ), [Ia]25 -1,30 (3H, d, J=7HZ), 59 CH [a]5 = 55'9 1,4 - 2,3 (14H, m), 59IDCH3 3,70, 3,74 (total 3H, TrOC-N(CH2)2(c=0,8, Ethanol) chaque s), Tr oc-N(CH2)2- 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3 - 4,6 (1H, m), 4,77 (2H, s) o %;1 o vn

C-4 0>

TABLEAU 14 (suite) Exemple R-lX_(Y) n- R2 Isomère pouvoir rotatoire RMN (CDC13): 4 No. (*) ou F(oc) 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), [a] 5 = -51;30 1,44, 1,46 (total 9H, t-Bu B chaque s), Troc-N(CH2)2- (c=1,0, éthanol) 1,4 - 2,3 (14H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3 - 4,5 (1H, m), 4,77 (2H, s) [a]23 = -64,0e

61 S(CH2)3- CH3 B 94 - 96

(maleate) (c=0,8, éthanol) o Vn rl Ln o -'J Exemples 62 à 65

Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 15 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général de l'exemple 21.

TABLEAU 15

CH3

(R) CH3

R(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-CON[ i * (S COOC2H5 l COOH Exemple R1 -X->- Isomère pouvoir rotatoire F (oC) No. n(*) (méthanol) (C [a]23 = -53,6

62 CH3(CH2)3- -O(CH2)2- B 5605 - 57

(c=0,6) [a]23 = 37,00

6 CH3(CH2)3- -S(CH2)2- B 99 - 103

(c=Oe7) 99 -103 (c=0,7) [a]21 = _50,0o

64 -S(CH2)2- 63 - 81

(sel de L-arg)< (c=1,)0) 63 81 [a]25 = - 52,1o

-S(CH2)2-,1 75 - 97

(sel de L-arg) (c07) O (c=0,7) o -J tN Ln ho %O 4 O1 Exemples 66 à 67 Les composés énumérés ci-dessous dans le tableau 16 ont été obtenus en suivant le mode opératoire général

de l'exemple 44.

TABLEAU 16

CH3 r-E (S) ô COOH NH(CH2)2S-CH2CH-NH-CH-C t '2

1 ( COOH

COOC2H5 l

COOCH3

20 25

Exemple pouvoir rotatoire F (0C) Isomère No. (méthanol) _ (*) []25 = -16, 0o 66 111 - 118 a (c=0,7) [a]25 = -58,2

67 = -582 112 - 115.5

: (c=l,0)

On donnera ci-dessous des exemples de préparation illustrant la préparation de compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention.

Exemple de préparation 1 - Préparation de comprimés

On prépare conformément à la formule suivante 1000 comprimés pour administration orale contenant chacun 5 mg de maléate de l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioéthylthio) éthylJ-alanyl-(S)proline (isomère D).

Constituant Quantité (g) Maléate de l'ester méthylique de la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-(2cyclopentylthioéthylthio)éthyl]5 alanyl-(S)-proline (isomère f) 5 Lactose (conforme à la pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (conforme à la pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (conforme à la pharmacopée japonaise) 1 On mélange intimement le maléate de l'ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioéthylthio) éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 0), du lactose, de l'amidon de mais et de la cellulose cristalline et 20 on les granule avec une solution aqueuse à 5 % de méthylcellulose. On fait passer les granulés ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de mailles, on les mélanges avec du stéarate de magnésium et on comprime

le mélange en comprimés.

Exemple de préparation 2 - Préparation de capsules On prepare conformément à la formule suivante 1000

capsules de gélatine dure pour l'administration orale contenant chacune 10 mg de maléate de l'ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclopentylthioéthyl30 thio)éthyll-alanyl-(S)-proiine (isomère 3).

Constituant Quantité (g) Ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2(2-cyclopentylthioéthyl-thio) éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère À) 10 Lactose (conforme à la pharmacopée japonaise) 80 Amidon (conforme à la pharmacopée japonaise) 30 Talc (conforme à la pharmacopée japo10 naise) 5 Stéarate de magnésium (conforme à la pharmacopée japonaise) 1 Les constituants qui précèdent sont finement divisés

et agités énergiquement pour obtenir un mélange homogène. 15 Le mélange est enfermé dans des capsules pour l'administration orale ayant la taille désirée.

Exemple de préparation 3 - Préparation d'injections On prépare une solution aqueuse stérilisée pour l'administration parentérale conformément à la formule suivante. 20 Constituant Quantité (g) Maléate de l'ester méthylique de la N[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclopentylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère B) 1 Polyéthylène glycol ayant une masse moléculaire de 4000 (conforme à la pharmacopée japonaise) 0,3 Chlorure de sodium (conforme à la pharma10 copée japonaise) 0,9 Monooléate de polyoxyéthylène sorbitane (conforme à la pharmacopée japonaise) 0,4 Métabisulfite de sodium (conforme à la pharmacopée japonaise) 0,1 Méthylparabène (conforme à la pharmacopée japonaise) 0,18 Propylparabène (conforme à la pharmacopée japonaise) 0,02 Eau distillée pour injection 100 (ml) On dissout les parabènes, le métabisulfite de sodium

et le chlorure de sodium ci-dessus à 80 C dans environ 50 ml d'eau distillée pour injection tout en agitant.

On refroidit la solution à 40 C. On dissout dans la solution du maléate de l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxy25 carbonyl-2-(2cyclopentylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)proline (isomère B), du polyéthylène glycol et du monooléate de polyoxyéthylène sobitane. On ajoute à la solution le lot distillé pour injection (environ 50 ml) pour ajuster le volume régulé final, et on stérilise le mélange par 30 filtration stérile en utilisant un papier filtre approprié.

On introduit 1 ml de la solution dans des ampoules séparées

pour obtenir des injectables.

Exemple de préparation 4 - Préparation de comprimés On prépare conformément à la formule suivante 1 millier 35 de comprimés pour l'administration orale contenant chacun mg de maléate de l'ester méthylique de la N-l(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyllalanyl-(S)-proline

(isomère 0).

Constituant Quantité (g) Maléate de l'ester méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 0) 5 Lactose (conforme à la pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (conforme à la pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (conforme à la pharmacopée japonaise) 1 On mélange intimement du maléate de - l'ester méthy20 lique de la NI[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère B), du lactose, de l'amidon de maise et de la cellulose cristalline et on les granule avec une solution aqueuse à 5 % de méthylcellulose. On fait passer les granulés ainsi obtenus à 25 travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille, on les mélange à du stéarate de magnésium et on comprime

le mélange en comprimés.

Exemple de préparation 5 - Préparation de comprimés On prépare conformément à la formule suivante 1 millier 30 de comprimés pour l'administration contenant chacun 5 mg de maléate de N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère B) préparée conformément

à la formule suivante.

Constituant Quantité (q) Maléate de N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2(2butoxyéthylthio)éthyl]-alanyl-(S)proline (isomère À) 5 Lactose (conforme à la pharmacopée japonaise) - 50 Amidon de mais (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (conforme à la pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (conforme à la pharmacopée japonaise) 1 On mélange intimement le maléate de N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2butoxyéthylthio)éthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère 8), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on les granule avec une solution aqueuse à 5 % de méthylcellulose. On fait passer les granulés 20 ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille, on les mélange à du stéarate de magnésium et

on comprime le mélange en comprimés.

Exemple de préparation 6 - Préparation de comprimés On prépare conformément à la formule suivante 1 millier 25 de comprimés pour l'administration orale contenant chacun mg de maléate de l'éther méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioéthylthio) éthyl]-alanyl(S)-proline (isomère 8). Constituant Quantité (g) Maléate de l'ester méthylique de la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2cyclohexylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)5 proline (isomère B) 5 Lactose (conforme à la pharmacopée japonaise) 50 Amidon de mais (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Cellulose cristalline (conforme à la pharmacopée japonaise) 25 Méthylcellulose (conforme à la pharmacopée japonaise) 1,5 Stéarate de magnésium (conforme à la pharmacopée japonaise) 1 On mélange intimement le maléate de l'ester méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère À), le lactose, l'amidon de mais et la cellulose cristalline et on les granule 20 avec une solution aqueuse à 5 % de méthylcellulose. On fait passer les granulés ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille, on les mélange à de stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés. Essai pharmacologique 1 Activité inhibitrice contre l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) On dissout 10 iM du composé de la présente invention dans 50 ml d'un tampon phosphate (pH 8,3). On dilue la solution avec le même tampon phosphate que ci-dessus pour

préparer une solution d'échantillon.

Une quantité de 100 ul d'une solution d'enzymes préparée à partir de poumons de rats est mélangée à 100 1 de la solution d'échantillon. Le mélange est doucement 35 agité à 37 C pendant 10 mn. On ajout eau mélange 100 ul

d'une solution contenant 6,99 mM d'hippuryl-histidyl-leucine (produit du Peptide Institute, Inc., Japon), comme substrat.

On fait incuber le mélane obtenu à 37 C pendant 10 minutes.

On termine la réaction par addition de 100 1 d'un acide 5 métaphosphorique à 10 % au mélange réactionnel, et on

neutralise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium 1N.

On soumet une quantité de 10 1 du mélange obtenu à une chromatographie liquide à haute performance (HPLC) pour son analyse. On mesure la surface (S) de l'acide hippurique 10 formé par la réaction. Une surface témoin (R) est mesurée en répétant le même mode opératoire que ci-dessus, excepté que l'on a utilisé 100 1 de tampon phosphate (pH 8,3)

à la place de la solution d'échantillon.

Le pourcentage d'inhibition est calculé par l'équation 15 suivante: Pourcentage d'inhibition (%) = R-S x 100 R L'activité inhibitrice est exprimée par la CI50,

c'est-à-dire par la concentration de la solution d'échantillon dans le mélange réactionnel pour laquelle une inhi20 bition de 50 % est obtenue.

Le tableau 17 ci-dessous donne le résultat de l'essai

effectué en utilisant les composés de l'invention comme échantillons. Les échantillons ont tout été utilisés sous la forme d'un acide dicarboxylique préparé par la même 25 réaction que l'hydrolyse décrite dans l'exemple 22.

TABLEAU 17

Composé d'essai Activité inhibitrice de 'ACE CI50 (moles/l)

46 49 55

1,14 2,54 1,26 7,55 3e53 2,71 1,08 x 10-10 x 10-10 x 10-10 x 10-10 x 10-9 x 10-9 x10-10

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Dérivé de la proline répondant à la formule (1) -5 R3 Ri-A-SCH2CH-NHCH-CO-N (1) I 2

COOR 4

COOR dans laquelle: R1 est un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 à C6, alcynyle en C2 à C6, hydrogène, phényle, benzoyle, trihalogéno15 (alcoxy en C1 à C6)carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6)carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6)carbonyle, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, et A représente X(Y)n o X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6 ou cycloalkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe 25 alkylène en C1 à C6 qui peut porter un groupe phényle et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal à 1,

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

2. Dérivé de la proline selon la revendication 1, 30 dans lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, phényle (alkyle en C1 à C6) ou l'hydrogène.

3. Dérivé de la proline selon la revendication 1,

dans lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C8 ou cyclo35 alkyle en C3 à C8.

4. Dérivé de la proline selon la revendication 1, dans lequel A représente X-(Y)n, o X, Y et n sont tels

que définis dans la revendication 1.

5. Dérivé de la proline selon la revendication 1, 5 dans lequel A représente X-(Y)n, o X est le soufre, l'oxygène ou un groupe NH, et Y et n sont tels que définis ci-dessus.

6. Dérivé de la proline selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C8 ou cyclo10 alkyle en C3 à C8, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en Cl à C6 et A représente X-(Y)n, o X est le soufre ou l'oxygène, Y est un

groupe alkylène en C1 à C6 et n est égal à 1.

7. Dérivé de la proline selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe cycloalkyle en C4 à C6, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe méthyle et A représente X-(Y)n, o X est le soufre 20 ou l'oxygène, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 et n

est égal à 1.

8. Dérivé de la proline selon la revendication 1,

dans lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C8 ou phényl, R2 et R3 sont des groupes alkyle en C1 à C6, R4 est l'hydro25 gène ou un groupe alkyle en C1 à C6 et A est le soufre.

9. Dérivé de la proline selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en Cl à C6), phényle, phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle 30 en C2 à C6 ou alcynyle en C2 à C6, R2 et R4 sont identiques

ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6 et A représente X-(CH2)m o X est le soufre et l'oxygène et m est un entier de 1 à 5.

10. Dérivé de la proline selon la revendication 1, dans lequel R1 est l'hydrogène, un groupe benzoyle, trihalogéno (alcoxy en C1 à C6)carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6)carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent 5 chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6 et A représente X-(Y)n, o X est l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (o R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6) ou cycloalkyle en C3 à C8), ou un radical hétéro10 cyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un

groupe phényle, et n est égal à 1.

11. Dérivé de la proline selon la revendication 1, qui est choisi parmi: l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2butylthioéthylthio) éthyl]-alanyl-(S)-proline (isomère 0), l'ester méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2butoxyéthylthioéthyll-alanyl-(S)-proline (isomère D), l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(220 cyclohexylthioéthylthio)éthyllalanyl(S)proline (isomère À), N-[(R)carboxyl-2-(2-butoxyéthylthio)éthyl)]-alanyl-(S)proline (isomère 0), l'ester N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioéthylthio)éthyl] alanyl(S)-proline (isomère À), l'ester'méthylique de la N-[(R)-léthoxycarbonyl-2-(2cyclopentyloxyéthylthio)éthyl]-alanyl-(S)-proline isomère D), la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-butoxyéthylthio)-éthyll alanyl-(S)-proline (isomère 1), la N-[(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2butylthioéthylthio)30 éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 1), la N-I(R)-léthoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioéthylthio)éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère È), la N-I(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioéthylthio) éthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 1), et

l'ester méthylique de la N-[(R)-l-éthoxycarbonylpentyl-

dithioéthyll-alanyl-(S)-proline (isomère 0).

12. Procédé de préparation d'un dérivé de la proline répondant à la formule R3 R1,-A-SCH2CH-NH-CH-COR5 (la) I 2 COOR dans laquelle: R1 représente un groupe alkyle en C1 à C8, cyclo15 alkyle en C3 à C8 (cycloalkyle en C3 à C8) alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 à C6, alcynyle en C2 à C6, phényle, benzoyle, trihalogéno (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6) carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, A représente X-(Y)n O X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6) ou cyclo25 alkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un- groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un groupe phényle, et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal à 1, et R5 est un groupe hydroxyle, alcoxy en C1 à C6, diphénylméthyloxy, p-méthoxybenzyloxy ou un groupe -N COOR4 (o R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le 35 procédé consistant à faire réagir un composé répondant à la formule

R1'-A-SCH2CH-NH2 (2)

COOR2 dans laquelle R1, A et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé répondant à la formule: R3

B-CH-COR5 (3)

dans laquelle R3 et R5 sont tels que définis ci-dessus, 10 et B est un halogène, un groupe alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, dans un solvant, en présence d'un agent de fixation des acides, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide minéral ou organique pour donner un sel d'addition aux acides pharma15 ceutiquement acceptable de celui-ci, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus avec une base minérale ou organique pour donner un sel pharmaceutiquement

acceptable de celui-ci.

13. Procédé de préparation d'un dérivé de la proline 20 répondant à la formule R3 Rl'-A-SCH2CH-NH-CH-COR5 (la") COOR2 dans laquelle: R1 représente un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 à C6, alcynyle en C2 à C6, phényle, benzoyle, trihalogéno 30 (alcoxy en Cl à C6) carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, A représente X-(Y)n, o X est le soufre, l'oxygène, 35 un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6) ou cycloalkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter uIn groupe phényle 5 et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal à 1, et R5 est un groupe hydroxyle ou un groupe -N COOH ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le procédé 10 consistant à traiter un composé répondant à la formule R3 R '-A-SCH2CH-NH-CH-COR5' (la')

LCOOR2

dans laquelle R1, R2, R3 et A sont tels que définis ci-dessus, R5' est un groupe t-butoxy, p-méthoxybenzyloxy, diphénylméthoxy ou un groupe -N (R4 est un groupe r4 COR t-butoxy, p-méthoxybenzyloxy ou diphénylméthyloxy) avec un acide, et si on le désire, à faire réagir le composé préparé cidessus avec un acide minéral ou organique pour donner un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement 25 acceptable de celui-ci, et, si on le désire, à faire réagir

le composé préparé ci-dessus avec une base minérale ou organique pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

14. Procédé de préparation d'un dérivé de la proline 30 répondant à la formule R3 R1'-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N (lb) I 2

CR2COOR1

COR4 dans laquelle: R1 représente un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8 (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), phényle (alkyle en C1 à C6), alcényle en C2 5 à C6, alcynyle en C2 à C6, phényle, benzoyle, trihalogéno (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, phényle (alcoxy en Cl à C6) carbonyle ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à -C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, R4" est un groupe alkyle en C1 à C6, et A représente X-(Y)n o X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6 ou cycloalkyle en C3 à C8) ou un radical 15 hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un grouper phényle et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le procédé consistant à faire réagir un composé répondant à la formule R3 I Rl'-A-SCH2CH-NH-CH- COOH (4) COOR2 dans laquelle RI, R2, R3 et A sont tels que définis ci- dessus, avec un composé répondant à la formule

HIN (5)

COOR4 "

dans laquelle R4" est tel que défini ci-dessus, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus 35 avec un acide minéral ou organique pour donner un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus avec une base minérale ou organique pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

15. Procédé de préparation d'un dérivé de la proline répondant à la formule R3 R3 H-A-SCH2CH-NH-CH- CO-N (ld)

1COOR2

COOH Ou R3 H-A-SH2CH-NH-CH-CO-N (le) I q

COOR2 4

COOR dans laquelle: R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, et A représente X-(Y)n o X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6 ou cyclo25 alkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un groupe phényle, et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal à 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, le procédé consistant à traiter par un acide ou à réduire en utilisant un métal ou un sel métallique, un composé répondant à la formule R3 Ri" -A-SCH2CH-NHCH-CO-N (lc) 1 2

COOR 4

C5 OCOOR

dans laquelle R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus, R1" est un groupe trihalogéno (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6) carbonyle 10 ou (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide minéral ou organique pour donner un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus 15 avec une base minérale ou organique pour donner un sel

pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

16. Procédé de préparation d'un dérivé de la proline répondant à la formule

R3

R3 R1-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N (1g) COOH COOH R3 Ri-A-SH2CH-NH-CH-CO-N (1h) ou

COOR2'

COOH R3 Ri-A-SCH2CH-NH-CH-CO-N li COOH

COOR4"

dans laquelle: R1 représente un groupe alkyle en C1 à C8, cycloalkyle en C3 à C8, (cycloalkyle en C3 à C8) (alkyle en C1 à C6), phényle (alkyle en Cl à C6), alcényle en C2 5 à C6, alcynyle en C2 à C6, hydrogène, phényle, benzoyle, trihalogéno (alcoxy en C1 à C6) carbonyle, phényle (alcoxy en C1 à C6) carbonyle ou (alcoxy en Ci à C6) carbonyle, R2" est un groupe alkyle en C1 à C6, R3 est un groupe alkyle en C1 à C6, R4" est un groupe alkyle en C1 à C6, et A représente X-(Y)n, o X est le soufre, l'oxygène, un groupe NH, un groupe NR' (dans lequel R' est un groupe alkyle en C1 à C6, phényle (alkyle en C1 à C6) ou cycloalkyle en C3 à C8) ou un radical hétérocyclique saturé 15 à 5 ou 6 maillons contenant de l'azote, Y est un groupe alkylène en C1 à C6 qui peut porter un groupe phényle et n est 0 ou 1, sous réserve que lorsque X est un groupe autre que le soufre, n est égal à 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 20 le procédé consistant à hydrolyser un composé répondant à la formule R3 R1-A-SCH2CHNH-CH-CO-N f)

1 2

COOR2'

COOR4,,

dans laquelle R1, R2, R3, R4" et A sont tels que définis 30 ci-dessus, en présence d'un composé basique, et, si on le désire, à faire réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide minéral ou organique pour donner un sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et, si on le désire, à faire réagir le composé 35 préparé ci-dessus avec une base minérale ou organique pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

17. Composition pharmaceutique pour inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine comprenant au moins un 5 dérivé de la proline et son sel pharmaceutiquement acceptable tel que défini dans la revendication 1, en combinaison

avec un support pharmaceutiquementa acceptable.