[go: up one dir, main page]

NO329755B1 - Farmasoytiske preparater som omfatter en opplosning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannopploselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens for et farmasoytisk preparat - Google Patents

Farmasoytiske preparater som omfatter en opplosning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannopploselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens for et farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO329755B1
NO329755B1 NO20002133A NO20002133A NO329755B1 NO 329755 B1 NO329755 B1 NO 329755B1 NO 20002133 A NO20002133 A NO 20002133A NO 20002133 A NO20002133 A NO 20002133A NO 329755 B1 NO329755 B1 NO 329755B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
preparation
active compound
excipient
therapeutically active
Prior art date
Application number
NO20002133A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002133L (no
NO20002133D0 (no
Inventor
Siva Narayan Tallavajhala
Xiuying Liu
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO20002133L publication Critical patent/NO20002133L/no
Publication of NO20002133D0 publication Critical patent/NO20002133D0/no
Publication of NO329755B1 publication Critical patent/NO329755B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører farmasøytiske preparater som omfatter en opp-løsning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmåte for fremstilling av en eksipiens for et farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsens bakgrunn
MAES et al, In vitro and in vivo behavior of some liquid or semi-solid filled hard gelatine capsules, Bull. Tech./Gattefosse rep., 1996, Vol. 89, pp. 63-70, omhandler en sammensetning omfattende en ester som er et forløperlegemiddel (Gal-09), en poloksamer og et gelucire-preparat, hvor poloksameren og gelucire-preparatet tilsettes for å bedre oppløsningen av forløperlegemidlet. Det fremstilles harde gelatinkapsler som fylles med væske eller halvfast stoff. Den aktive bestanddel oppløses i en smelte av eksipienser og fylles som smelte i flytende eller halvflytende form i kapslene.
Den internasjonale patentsøknad WO 9 621 439 Al omhandler kapsler inneholdende en sammensetning av fenofibrat, polyglykoliserte glyserider og egnede suspensjonsstabilisatorer som poloksamerer. Kapslene fremstilles ved at det polyglykoliserte glyserid blandes med suspensjonsstabilisatoren og blandingen smeltes. Deretter tilsettes fenofibrat under omrøring inntil alt virkestoff er oppløst. I flytende form overføres denne blandingen til kapslene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter en oppløsning i fast tilstand eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse med en intrinsisk vannoppløselighet som er lavere enn 10,0 g/l, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, hvor eksipiensen omfatter en blanding av: (a) preparat av polyglykolyserte glyserider hvor preparatet er en blanding av monoestere, diestere og/eller triestere av glyserider med Cg.|8-langkjedede fettsyrer og polyetylenglykol-mono- og/eller -diestere av nevnte fettsyrer, og
(b) polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymerer,
hvor oppløseligheten av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse i det farmasøytiske preparatet økes, og blandingen av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse og eksipiensen granuleres, pelleteres, ekstruderes, ekstrusjons-sfæroniseres eller sprøytestørknes.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en eksipiens for et farmasøytisk preparat, hvor preparatet omfatter en oppløsning i fast tilstand eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse med en intrinsisk vannoppløselighet som er lavere enn 10,0 g/l, hvor eksipiensen omfatter en blanding av:
(a) preparat av polyglykolyserte glyserider og
(b) polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymerer,
hvorved oppløseligheten av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse i det farmasøytiske preparatet økes, kjennetegnet ved at nevnte preparat av polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer varmes tilstrekkelig opp til å smelte bestanddelene, det terapeutiske midlet tilsettes til den smeltede blanding av preparat av polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer, idet den resulterende blanding holdes i den smeltede form, med konstant omrøring for å sikre homogen fordeling av legemidlet i systemet, og så underkastes den smeltede blanding én eller flere av de følgende operasjoner: I) blandingen får størkne til en fast masse, og så ekstruderes blandingen
gjennom en varm smelteekstruder til et pulver;
II) blandingen oppmales ved å anvende utstyr som ville opprettholde oppmalingsbetingelsene ved romtemperatur eller under smeltepunktet til ikke-legemiddelbestanddelene i systemet, for å muliggjøre oppmal-ing av preparatet til et pulver;
III) sprøytestørkning av blandingen i en sprøytetørker eller en tørker med
fluidisert lag til et pulver;
IV) størkning av blandingen på én eller flere eventuelle eksipienser i en sprøytetørker, en tørker med fluidisert lag, rotor, granulator med høy skjærkraft, planetblandemaskin, blandeapparat eller hvilket som helst vanlig bearbeidelsesutstyr for mat og medisiner;
V) formulering av det erholdte pulver ved hjelp av ett av trinnene I til III
til farmasøytiske tabletter, kapsler, pulvere for inhalasjon, suppositorier, suspensjoner og emulsjoner; eller
VI) størkning av den smeltede blanding på en fast farmasøytisk tablett,
kapsel eller partikkel.
Fremgangsmåteaspektet av oppfinnelsen omfatter videre tilsetning av én eller flere eventuelle eksipienser, hvorved: (A) oppløseligheten av den terapeutisk aktive forbindelse i blandingen av preparat av polyglykolyserte glyseridenpolyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer økes, eller (B) smeltepunktet til ikke-legemiddelbestanddelene fastsettes, hvorved minst én smeltepunktstopp som tilhører ikke-legemiddelbestanddelene,
er til stede mellom 30 og 80 °C i sluttpreparatet når det analyseres ved hjelp av termiske analyseteknikker.
Det er blitt oppdaget at ved å utnytte en blanding av: (a) mettede eller umettede polyglykolyserte glyserider, som eksemplifisert ved de kommersielle Gelucire-preparatene, og (b) polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymerer som eksemplifisert ved de kommersielle Pluronic-surfaktantene, er det mulig å fremstille oppløsninger i fast tilstand eller dispersjoner i fast tilstand som inneholder svakt oppløselige terapeutisk aktive forbindelser, hvor preparatene igjen gir det terapeutiske middel en høy oppløselighetsgrad.
Gelucirer er polyglykolyserte glyserider fremstilt ved hjelp av alkoholyse-reaksjoner mellom naturlige oljer og polyoksyetylenglykoler. De er blandinger av monoestere, diestere og/eller triestere av glyserider av langkjedete C8-C|8-fettsyrer og i polyetylenglykolmono- og/eller -diestere av langkjedete fettsyrer. Disse preparatene har et bredt smeltepunktsområde fra ca 33 °C til 64 °C, samt et bredt område for verdier for hydrofil/lipofil balanse (HLB) fra ca 1 til ca 14. Gelucirene av særlig interesse ved foreliggende oppfinnelse har en HLB på over 10.
Det første tall i nomenklaturen til et gelucire betegner dets smeltepunkt, mens det andre tallet gir HLB-verdien. De foretrukne gelucirene ifølge foreliggende oppfinnelse er kvalitetene 44/14 og 50/13.
Pluronic-surfaktantene er blokk-kopolymerer av polyoksyetylen og polyoksypropylen, generelt med en gjennomsnittlig molekylvekt fra ca 3000 til ca 15000. Den etoksylerte del av den blokkdannede kopolymer utgjør generelt fra ca 30 til 80 vekt% av molekylet. Særlig gode resultater er oppnåbare med F68, F108 og F127, men i noen tilfeller skal det legges merke til at Pluronic-bestanddelen også bør ha en HLB over 10, uansett den bestemte kvalitet som velges. For eksempel har Pluronic F108 en gjennomsnittlig molekylvekt på 14600, et polyoksyetyleninnhold på ca 80 vekt% og en HLB-verdi over 24, og Pluronic F127 har en gjennomsnittlig molekylvekt på 12600, et polyoksyetyleninnhold på ca 70 vekt% og en HLB-verdi fra 18 til 23.
Vektforholdet til de kombinerte, mettede polyglykolyserte glyserider: polyoksypropylen-polyeoksyetylen-blokk-kopolymer ligger generelt fra 0,10:99,9 til 99,9:0,10, idet foretrukne forhold er 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3; 8:2 og 9:1. Disse kombinasjonene, spesielt 5:5-forholdet, gir en blanding med et smeltepunkt i området 44-70 °C, fortrinnsvis 50-70 °C.
Preparatet av mettet polyglykolysert glyserid og polyoksypropylen-blokk-kopolymer kombineres med et terapeutisk middel hvor preparatet er til stede i sluttpreparatet, idet det sistnevnte omfatter det terapeutiske middel, i et område fra ca 0,10 til 99,9 vekt%, idet det foretrukne området er 5-75 vekt% av sluttpreparatet. Svakt oppløselige midler, f eks terapeutiske midler som har en intrinsisk vannoppløselighet som er mindre enn 10,0 g/l, er særlig gunstig for foreliggende oppfinnelse. Eksempler på legemidler i denne kategorien er legemidler som tilhører dihydropyridinklassen av forbindelser (f eks nifedepin, felodipin, nikardipin), omperazol, spironolakton, furosemid, terbutalin, riboflavin, gemfibrozil, indometasin, ibuprofen, fenytoin og glyburid. I tillegg kan hvilket som helst legemiddel som har en vannoppløselighet som er lavere enn 10,0 g/l, og som tilhører f eks den kardiovaskulære, kolesterolsenkende, antihypertensive, antiepileptiske, hormonale, hypoglykemiske, antivirale, immunosuppressive, antihistamin-, neseavlastende, antimikrobielle, antiartritiske, analgetiske, antimykobakterielle, antikreft-, diuretiske, antifungale, antiparasittiske, protein-, peptid-, CNS-stimulerende, CNS-undertrykkende, 5-HT-inhibitor-, antischizofreni-, anti-Alzheimer-, antipsoriatiske, steroid-, oligonukleotid-, antimagesår-, protonpumpe-inhibitor-, antiastmatiske, bronkodillatoriske, trombolytiske, eller vitaminklasse av terapeutiske midler og hvilke som helst kombinasjoner derav, anvendes i dette preparatet for å danne oppløsninger og dispersjoner i fast tilstand.
Sluttpreparatet som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt de følgende, ytterligere eksipienser ved 5-95 vekt%, spesielt 10-70 vekt% av sluttpreparatet. Eksempler på ytterligere eksipienser omfatter askorbyl-palmitat, glyserol, glyserylmono-oleat, glyserylmonostearat, glyserylpalmitostearat, triglyserider, diglyserider, mono-glyserider, diestere av PEG, monoestere av PEG, polyetylenglykol, glyserylpoly-oksyetylenfettsyreestere, glyserylpolyoksyetylen-polyetylenglykolfettsyreestere og -etere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere, polyoksyety-lenstearater, polyvinylalkohol, sorbitanfettsyre-estere, polyoksylstearater, polyetylenglykolhydroksystearat, polyoksyetylen-alkoholer, anioniske, kationiske, amfifile forbindelser, karbohydrater (laktose, maltodekstriner, sukrose, stivelse, etc.), polyoler (sorbitol, mannitol, xylitol, etc), mikrokrystallinsk cellulose, vitaminer (askorbinsyre, niacinamid, etc), og uorganiske forbindelser (kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat), polyoksyetylenricinusoljederivater, propylenkarbonat, anionisk emulgeringsvoks, hvit voks, gul voks, hydrogenerte vegetabilske oljer, triacetin, trietylsitrat og andre myknere (matvare- og farmasøytisk finhetsgrad), lecitin, fosfolipider, sojabønneolje, sesamolje, bomullsfrøolje, solsikke-olje, peanøttolje, mineralolje, hydrogenert ricinusolje, vannoppløselige og uopp-løselige derivater av cellulose (f eks etylcellulose, metylcellulose, HPMC, HPC, celluloseacetatftalat, etc), metakrylater og polymetakrylater (f eks Eudragit), kanola-olje, benzosyre og dens salter, metyl- propyl-, butylparaaminobenzosyre (paraben)
(konserverings-midler), organiske syrer (f eks fumarsyre, adipinsyre, maleinsyre etc), etylalkohol, sakkarin, natriumsyklamat og andre kunstige søtningsstoffer, matvare- og farmasøytiske smaksmidler, bioflavanoider (f eks kversetin, isokversetin), sitrus-bioflavanoider (f eks naringin), sitrus-bioflavanoidkomplekser og andre midler som inhiberer enzymet cytokrom P450 4A4 (også kalt CY3A4), galaktoseoligosakkarider (eksempel på et funksjonelt karbohydrat), smøremiddel (f
eks magnesiumstearat), antisammenklumpningsmiddel (f eks silisiumdioksid, natriumaluminiumsilikat, magnesiumtrisilikat, talkum, etc.), gummier (johannesbrød-tregummi, gummi arabicum, arabinogalaktan, etc.) og hvilken som helst kombinasjon av de nevnte eksipienser.
For å øke oppløseligheten av det terapeutisk aktive middel sørger et aspekt av denne oppfinnelsen for at preparatet av det terapeutisk reaktive middel, det polyglykolyserte glyserid og polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymeren formes til en oppløsning i fast tilstand eller en dispersjon i fast tilstand.
En oppløsning i fast tilstand defineres som en oppløsning av legemidlet i en fast form. En oppløsning i fast tilstand av et legemiddel er kjennetegnet ved mangel på en smeltepunktstopp i smeltepunktet for legemidlet, noe som indikerer fravær av den faste tilstand til legemiddel. En oppløsningsdispersjon i fast tilstand er definert som et system hvor en del av systemet kan være i den faste oppløsningsformen og en del av det kan være i form av en findispergert fast form i systemet. Denne oppløs-ningsdispersjonen i fast form er videre definert som et system hvor mer enn 1 % av det totale legemiddelinnhold kan foreligge som en fast oppløsning og mer enn 1 % av legemidlet kan foreligge som en fast dispersjon med en slik partikkelstørrelses-fordeling at 90 % av partiklene har en diameter som er mindre enn 10 (im. Vektforholdet mellom det oppløseliggjorte legemiddel i fast tilstand og det dispergerte legemiddel i fast tilstand kan være i området 1,0-100:99-0. Det er ønskelig at 30-100 % av legemidlet foreligger som en oppløsning i fast tilstand. Forholdet mellom mengden av legemiddel som er til stede i form av en oppløsning i fast tilstand, og mengden som er til stede som en fast dispersjon, fastlegges lett ved bruk av slike teknikker innen termisk analyse som Differential Scanning Calorimetry (DSC), Thermal Gravimetric Analysis (TGA) og Differential Scanning Microcalorimetry. Krystalliniteten til legemidlet bestemmes lett ved røntgendiffraksjon. Ved bestemmelse ved hjelp av termiske analyseteknikker er det dessuten ønskelig at sluttpreparatet har minst "én" klar smeltetopp i området 30-80 °C i forbindelse med smeltepunktet til ikke-legemiddelkomponentene i sluttpreparatet.
For å fremstille sluttpreparatet, varmes polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymer opp tilstrekkelig til å danne en smelte av bestanddelene, f eks til minst ca 20 °C over det kombinerte smeltepunkt. Det terapeutiske middel tilsettes gradvis til den smeltede blanding av polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymer. Det er foretrukket å oppmale eller mikronisere legemidlet til et slikt partikkelstørrelses-område at partikkeldiameteren til 90 % av partiklene er mindre enn 75 jim. Blandingen holdes ved en tilstrekkelig høy temperatur, f eks ved minst ca 20 °C over det kombinerte smeltepunkt til blandingen av polyglykolyserte glyserider: polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymer i et tilstrekkelig langt tidsrom til å oppløse eller dispergere det farmasøytiske middel.
De eventuelle eksipiensene kan tilsettes til det ovenfor nevnte system for
(A) å øke oppløseligheten av legemidlet i systemet av polyglykolyserte glyserider: polyoksypropylenpolyoksyetylen-blokk-kopolymer, (B) innstille smeltepunktet til ikke-legemiddelkomponentene, slik at minst "én" smeltepunktstopp som tilhører ikke-legemiddelkomponentene, er
til stede mellom 30 og 80 °C i sluttpreparatet, når det analyseres ved hjelp av termiske analyseteknikker.
Den resulterende blanding holdes så i den smeltede form ved f eks minst 20 °C over det kombinerte smeltepunkt for ikke-legemiddelkomponentene, med konstant omrøring for å sikre homogen fordeling av legemidlet i systemet. Deretter kan blandingen underkastes én eller flere av de følgende operasjoner: I) Den kan få størkne til en fast masse og så ekstruderes gjennom en varm
smelteekstruder til et pulver.
II) Den kan oppmales under anvendelse av utstyr som vil opprettholde oppmalingsbetingelsene ved romtemperatur eller under smeltepunktet til ikke-legemiddelkomponentene i systemet, for å muliggjøre opp-maling av preparatet til et pulver.
III) Den kan sprøytestørknes i et sprøytetørkeapparat eller tørkeapparat
med fluidisert lag til et pulver.
IV) Den kan størknes på én eller flere av eksipiensene i et sprøytetørke-apparat, tørkeapparat med fluidisert lag, en sentrifuge, en granulator med høy skjærkraft, et planetarisk blandeapparat, blandeapparat eller hvilket som helst vanlig matvare- og farmasøytisk prosesseringsutstyr.
V) De ovenfor nevnte pulvere kan så brukes i formuleringen av vanlige,
spesialiserte og nye doseringsformer, slik som tabletter, kapsler, pulvere for inhalasjon, suppositorier, suspensjoner og emulsjoner.
VI) Alternativt kan den smeltede blanding størknes i eller på en slik fast
farmasøytisk doseringsform som f eks en tablett, kapsel og/eller granul.
Ovenfor og i de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i ukorri-gerte °C og med mindre annet er angitt, er alle deler og prosentandeler basert på vekt.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Tre gram Gelucire 50/13 og 3 gram Pluronic F68 smeltes sammen og 2 gram nifedipin oppløses deri. Den resulterende oppløsning tilsettes til 4 gram sorbitol under omrøring. Den resulterende oppløsning avkjøles og sendes gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger. De resulterende partikkelformede faste stoffer var faste oppløsninger.
Eksempel 2
1 dette eksemplet anvendes felodipin som det aktive farmasøytiske middel. 1,5 gram Gelucire 50/13 og 1,5 gram Pluronic F68 ble således smeltet sammen og 1 gram felodipin ble tilsatt. Denne resulterende oppløsningen ble så innført i 4 gram Sorbitol P300 under omrøring. Etter blanding ble oppløsningen avkjølt og til sist sendt gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger. De resulterende partikkelformede faste stoffer var i et oppløsnings-dispersjons-system i fast tilstand.
Eksempel 3
I dette eksemplet anvendes felodipin som det aktive farmasøytiske middel. 1,5 gram Gelucire 50/13 og 1,5 gram Pluronic F68 ble således smeltet sammen og 1,5 gram felodipin ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble så innført i 4 gram Sorbitol P300 under omrøring. Etter blanding ble oppløsningen avkjølt og til sist sendt gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger. De resulterende partikkelformede faste stoffer var i et oppløsningssystem i fast tilstand.
Eksempel 4
1 dette eksemplet anvendes felodipin som det aktive farmasøytiske middel. 1 gram Gelucire 50/13 og 1 gram Pluronic F68 ble således smeltet sammen og 1,5 gram felodipin ble tilblandet. Denne resulterende oppløsning ble så tilsatt til 2,67 gram Avecil, en sort mikrokrystallinsk cellulose. Etter blanding ble oppløsningen avkjølt og til sist sendt gjennom 0,84 mm åpninger. De resulterende partikkelformede faste stoffer var i et oppløsnings-dispersjons-system i fast tilstand.
For det formål å øke smeltepunktet til preparatet ifølge eksemplene 2, 3 og 4, kan Pluronic F68 byttes ut med Pluronic F127.
For å bestemme forbedringen oppnådd ved hjelp av foreliggende oppfinnelse når det gjelder oppløseligheten til rent felodipin, ble preparatene ifølge eksemplene 3 og 4 evaluert ved hjelp av den følgende teknikk.
Oppløselighetskarakteristikaene til preparatene ifølge eksemplene 3 og 4 sammenlignet med rent felodipin ble evaluert på følgende måte: • 6,8 mg felodipin og 34 mg av preparatet ifølge eksempel 3 og 34,2 g ifølge eksempel 4 plasseres henholdsvis i 500 ml av en 40 % PEG-oppløsning holdt ved 37 °C.
Oppløsningen ble omrørt med en skovelrører med 50 rpm. Absorbansen ble målt med et Hitachi spektrofotometer ved 362 nm. Den prosentvise frigjørelse er basert på standardkurven: absorberingsmidler = 0,216 kons. (mg/900 ml)-0,00274, og følgende resultater ble oppnådd.
Fra tabellen ovenfor er det klart at foreliggende oppfinnelse gir en i det vesentlige forøkt oppløselighet sammenlignet med det rene legemiddel.
Eksempel 5
For fremstillingen av tabletter blandes 121,5 mg HPMC (hydropropyl-metylcellulose) med 21,1 g Sorbitol Instant P300, 246,88 mg mikrokrystallinsk cellulose og 59,62 mg av preparatet ifølge eksempel 3. 1 mg magnesiumstearat ble så tilsatt til blandingen ovenfor med omrøring. Den resulterende blanding ble tablettert i en Carver-presse under et trykk på 2 tonn.
Eksempel 6
En annen tablett ble fremstilt fra preparatet ifølge eksempel 3 ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5, bortsett fra at i dette tilfellet var mengden av preparatet ifølge eksempel 3 59,52 mg, mikrokrystallinsk cellulose 231,98 mg, Sorbitol Instant P300 45 mg og HPMC 112,5 mg, idet magnesiumstearat var byttet ut med natriumstearylfumerat (PRUV).
Den resulterende tablett har 10 % sorbitol.
Eksempel 7
I dette eksemplet fremstilles en 15 % sorbitoltablett på samme måte som i det siste eksemplet ovenfor, bortsett fra at mengden av sorbitol er 67,5 mg og mengden av mikrokrystallinsk cellulose er 209,48 mg.
Eksempel 8
Intrinsisk oppløsning av Hydrosolve-ibuprofen
a. Preparat:
b. Fremgangsmåter:
1. Smelt Gelucire og Pluronic og oppløs ibuprofen i blandingen.
2. Tilsett den ovenfor nevnte oppløsning i Sorbitol Instant under omrøring.
3. Avkjøl og send gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger.
c. Oppløsningstest under anvendelse av oppløsningstesten på følgende måte: 1. Mål ut hhv. 3,3 mg og 17,2 mg ibuprofen (20 um) og HydroSolve-Ibuprofen. 2. Mål oppløsningsprofilene under anvendelse av 700 ml pH 7,2-buffer og omrør i skovelrører ved 50 rpm.
3. Mål absorbansen ved 221 nm.
Resultater:
Eksempel 9
Intrinsisk oppløsningsprofil av fenytoin og HydroSolve-fenytoin a. Preparat nr. 4:
b. Fremgangsmåter:
1. Smelt Gelucire og Pluronic sammen.
2. Oppløs fenytoinet i oppløsningen ovenfor.
3. Størkne denne suspensjonen og send den gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger. 4. Utmål ca 32 og 110 mg av hhv. fenytoin og HydroSolve-fenytoin. 5. Mål oppløsningsprofilen ved å anvende 900 ml Dl-vann og skovelmetode ved 50 rpm. 6. Ved å anvende Dl-vann som blindprøve, mål absorbansen ved 220 nm for hver prøve som filtreres gjennom 0,45 u,m filtere. 7. Beregn den frigjorte prosent ved hjelp av standardkurve:
Absorbans = 0,4072 x konsentrasjon (mg/100 ml) + 0,0227
c. Resultater:
Eksempel 10
DSC-profilene for HydroSolve-system av fenytoin
la Preparat nr. 1:
lb Fremgangsmåter:
1. Smelt sammen Gelucire og Pluronic.
2. Disperger fenytoinet i oppløsningen ovenfor ettersom fenytoinet ikke kan oppløses fullstendig. 3. Bland suspensjonen ovenfor med Sorbitol Instant P300 under omrøring.
4. Mål DSC-profilen.
2a Preparat nr. 4:
2b Fremgangsmåter:
1. Smelt sammen Gelucire og Pluronic.
2. Oppløs/disperger fenytoinet i systemet ovenfor.
3. Størkne denne suspensjonen og send den gjennom en sikt med 0,84 mm åpninger.
4. Mål DSC-profilen.
3 Resultater:

Claims (7)

1. Farmasøyti sk preparat, karakterisert vedat det omfatter en oppløsning i fast tilstand eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse med en intrinsisk vannoppløselighet som er lavere enn 10,0 g/l, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens, hvor eksipiensen omfatter en blanding av: (a) preparat av polyglykolyserte glyserider hvor preparatet er en blanding av monoestere, diestere og/eller triestere av glyserider med C8.i8-langkjedede fettsyrer og polyetylenglykol-mono- og/eller -diestere av nevnte fettsyrer, og (b) polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymerer, hvor oppløseligheten av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse i det farmasøytiske preparatet økes, og blandingen av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse og eksipiensen granuleres, pelleteres, ekstruderes, ekstrusjons-sfæroniseres eller sprøytestørknes.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat sammensetningen av C8.i8-langkjedede fettsyrer i glyseridene i preparatet ifølge (a) omfatter mindre enn 10 % C8-fettsyre, mindre enn 10 % Cio-fettsyre, mindre enn 50 % Ci2-fettsyre, mindre enn 25 % C|4-fettsyre, mindre enn 50 % C|6-fettsyre og mindre enn 58 % C|8-fettsyre.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat (b) er en blokk-kopolymer av polyoksypropylen-polyoksyetylen som har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 3 000 til 15 000, og den etoksylerte delen av blokk-kopolymeren utgjør fra 30 til 80 vekt% av molekylet.
4. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat preparatet som omfatter oppløsningen i fast tilstand eller dispersjonen i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse og eksipiensen, er i form av en granul, partikkel, pellet, tablett eller kule, og er belagt med et middel som modifiserer frigivelsesprofilen til den terapeutisk aktive forbindelse.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert vedat midlet som modifiserer frigivelsesprofilen til den terapeutisk aktive forbindelse, er en polymer av cellulose eller et derivat derav, alginsyre eller et derivat derav, polyvinylalkohol eller et derivat derav, akrylsyre-polymer, polymetakrylater, akrylsyre eller et derivat derav, melkesyre eller et derivat derav, eller gelatin.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en eksipiens for et farmasøytisk preparat, hvor preparatet omfatter en oppløsning i fast tilstand eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannoppløselig, terapeutisk aktiv forbindelse med en intrinsisk vannopp-løselighet som er lavere enn 10,0 g/l, hvor eksipiensen omfatter en blanding av. (a) preparat av polyglykolyserte glyserider og (b) polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymerer, hvorved oppløseligheten av den lite oppløselige, terapeutisk aktive forbindelse i det farmasøytiske preparatet økes, karakterisert vedat nevnte preparat av polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer varmes tilstrekkelig opp til å smelte bestanddelene, det terapeutiske midlet tilsettes til den smeltede blanding av preparat av polyglykolyserte glyserider og polyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer, idet den resulterende blanding holdes i den smeltede form, med konstant omrøring for å sikre homogen fordeling av legemidlet i systemet, og så underkastes den smeltede blanding én eller flere av de følgende operasjoner: I) blandingen får størkne til en fast masse, og så ekstruderes blandingen gjennom en varm smelteekstruder til et pulver; II) blandingen oppmales ved å anvende utstyr som ville opprettholde oppmalingsbetingelsene ved romtemperatur eller under smeltepunktet til ikke-legemiddelbestanddelene i systemet, for å muliggjøre oppmal-ing av preparatet til et pulver; III) sprøytestørkning av blandingen i en sprøytetørker eller en tørker med fluidisert lag til et pulver; IV) størkning av blandingen på én eller flere eventuelle eksipienser i en sprøytetørker, en tørker med fluidisert lag, rotor, granulator med høy skjærkraft, planetblandemaskin, blandeapparat eller hvilket som helst vanlig bearbeidelsesutstyr for mat og medisiner; V) formulering av det erholdte pulver ved hjelp av ett av trinnene I til III til farmasøytiske tabletter, kapsler, pulvere for inhalasjon, suppositorier, suspensjoner og emulsjoner; eller VI) størkning av den smeltede blanding på en fast farmasøytisk tablett, kapsel eller partikkel.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert vedat den videre omfatter å tilsette én eller flere eventuelle eksipienser, hvorved: (A) oppløseligheten av den terapeutisk aktive forbindelse i blandingen av preparat av polyglykolyserte glyseridenpolyoksypropylen-polyoksyetylen-blokk-kopolymer økes, eller (B) smeltepunktet til ikke-legemiddelbestanddelene fastsettes, hvorved minst én smeltepunktstopp som tilhører ikke-legemiddelbestanddelene, er til stede mellom 30 og 80 °C i sluttpreparatet når det analyseres ved hjelp av termiske analyseteknikker.
NO20002133A 1997-10-27 2000-04-26 Farmasoytiske preparater som omfatter en opplosning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannopploselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens for et farmasoytisk preparat NO329755B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6333897P 1997-10-27 1997-10-27
PCT/EP1998/006544 WO1999021534A1 (en) 1997-10-27 1998-10-15 Solid state solutions and dispersions of poorly water soluble drugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002133L NO20002133L (no) 2000-04-26
NO20002133D0 NO20002133D0 (no) 2000-04-26
NO329755B1 true NO329755B1 (no) 2010-12-13

Family

ID=22048528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002133A NO329755B1 (no) 1997-10-27 2000-04-26 Farmasoytiske preparater som omfatter en opplosning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannopploselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens for et farmasoytisk preparat

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0996429B1 (no)
JP (1) JP2001520984A (no)
CN (1) CN1190187C (no)
AT (1) ATE232087T1 (no)
DE (1) DE69811233T2 (no)
DK (1) DK0996429T3 (no)
ES (1) ES2191977T3 (no)
NO (1) NO329755B1 (no)
PT (1) PT996429E (no)
WO (1) WO1999021534A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775597B1 (fr) * 1998-03-04 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication
BR9910950A (pt) * 1998-06-05 2002-02-13 Forbes Medi Tech Inc Composições compreendendo fitosterol e fitostanol tendo solubilidade e dispersibilidade aumentadas
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
SE9901667D0 (sv) * 1999-05-07 1999-05-07 Astra Ab Method and device for forming particles
SE9902742D0 (sv) * 1999-07-20 1999-07-20 Astra Ab New pharmaceutical formultion
US20010036479A1 (en) * 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
ITMI20011337A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
ITMI20011338A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
US7217431B2 (en) * 2001-07-06 2007-05-15 Lifecycle Pharma A/S Controlled agglomeration
IS6633A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Omega Farma Ehf. Samsetningar af fínasteríð töflum
EP1569623B1 (en) 2002-12-13 2008-10-15 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
AU2004212976A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Biovail Laboratories Inc. Rapid absorption selective 5-HT agonist formulations
CA2518903C (en) 2003-04-02 2013-02-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant
SI1638595T1 (sl) 2003-06-20 2013-04-30 Ares Trading S.A. Liofilizirane formulacije fsh/lh
MXPA06005461A (es) * 2003-11-13 2006-12-15 Johnson & Johnson Dispersiones de mezclas en estado fundido que comprenden un farmaco de baja solubilidad en agua y un copolimero de bloque de oxido de etileno-oxido de propileno.
CA2548376A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
WO2006053882A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
ES2277767B1 (es) * 2005-11-04 2008-04-01 Simbec Iberica, S.L. Formas orales solidas de ebastina.
AU2006326130B2 (en) * 2005-12-14 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag HCV prodrug formulation
CN101516339B (zh) * 2006-08-16 2012-06-13 诺瓦提斯公司 制备高度结晶的治疗化合物的固体分散体的方法
EP1972336A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-24 LEK Pharmaceuticals D.D. Hot-melt micropellets
WO2010143199A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Suven Nishtaa Pharma Private Limited Solid lipid dispersion for aqueous solubility enhancement of poorly water soluble drugs
US20120322752A1 (en) * 2009-12-08 2012-12-20 Sung Kyun Lee SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-beta-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US8895537B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating cardiovascular diseases
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
PH12013500882A1 (en) * 2010-11-01 2020-10-19 Melinta Subsidiary Corp Pharmaceutical compositions
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
HK1208382A1 (en) * 2012-05-03 2016-03-04 卡拉制药公司 Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
DE102012105512A1 (de) * 2012-06-25 2014-04-24 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Arzneiform zur verlängerten Freisetzung von Wirkstoffen
WO2014176389A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Solid dosage form containing arabinogalactan
EP3027216A4 (en) * 2013-08-01 2017-03-01 MW Encap Limited Compositions and preparation methods of low melting ionic salts of poorly- water soluble drugs
US10722527B2 (en) 2015-04-10 2020-07-28 Capsugel Belgium Nv Abiraterone acetate lipid formulations
EP3492070A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-05 BIT Pharma GmbH Process and device for preparing a solid dispersion
CN114025744B (zh) * 2019-04-08 2023-10-31 北京科信必成医药科技发展有限公司 改善药物物质溶解的方法及其产品

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62120315A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 経口投与型徐放性錠剤の製造方法
JPH05255125A (ja) * 1992-02-29 1993-10-05 Upjohn Co:The 徐放性製剤およびその製法
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
US5487887A (en) * 1993-10-28 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Clear antiperspirant roll-on compositions
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
JPH08268878A (ja) * 1995-03-06 1996-10-15 Yoshiyuki Masui 経口医薬品並びに加工食品
US5883103A (en) * 1995-06-07 1999-03-16 Shire Laboratories Inc. Oral acyclovir delivery
FR2761265B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates

Also Published As

Publication number Publication date
DK0996429T3 (da) 2003-05-26
ES2191977T3 (es) 2003-09-16
EP0996429A1 (en) 2000-05-03
PT996429E (pt) 2003-06-30
NO20002133L (no) 2000-04-26
WO1999021534A1 (en) 1999-05-06
ATE232087T1 (de) 2003-02-15
CN1190187C (zh) 2005-02-23
CN1278164A (zh) 2000-12-27
NO20002133D0 (no) 2000-04-26
DE69811233T2 (de) 2003-11-20
DE69811233D1 (de) 2003-03-13
JP2001520984A (ja) 2001-11-06
EP0996429B1 (en) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329755B1 (no) Farmasoytiske preparater som omfatter en opplosning eller en dispersjon i fast tilstand av en lite vannopploselig, terapeutisk aktiv forbindelse og en eksipiens, samt en fremgangsmate for fremstilling av en eksipiens for et farmasoytisk preparat
KR100365572B1 (ko) 서방성조성물및약학조성물의제조방법
KR880000970B1 (ko) 생물학적 유용성이 높은 경구용 약학적 조성물의 제조방법
KR100331529B1 (ko) 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US7273624B2 (en) Stable dosage forms containing ubiquinones
CA2302735A1 (en) Microdisperse drug delivery systems
JP2000191684A (ja) 分散可能なステロ―ルおよびスタノ―ル組成物の製造方法
KR100694667B1 (ko) 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
CA2281251C (en) Sterol esters in tableted solid dosage forms
EP1409023A1 (en) Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceaceclofenac dosage forms
WO2001024801A1 (en) Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
EP2510924B1 (en) SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-ß-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
CA2301042A1 (en) Micro-osmotic controlled drug delivery systems
KR20070119700A (ko) 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
PL204963B1 (pl) Sposób wytwarzania granulatu, granulat, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz sposób wytwarzania wodnej dyspersji
US20060115524A1 (en) Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration
MX2007011858A (es) Formulaciones mejoradas de fenofibrato que contienen mentol o peg/poloxamero.
Atneriya et al. In vitro profiling of fenofibrate solid dispersion mediated tablet formulation to treat high blood cholesterol
CA2388614A1 (en) Pharmaceutical agent preparations
EP2540281A1 (en) Solid self-microemulsifying systems
KR100455216B1 (ko) 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
EP4355306A1 (en) Granulate composition comprising nilotinib
JPS6348228A (ja) 難溶性薬物の易吸収性固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees