NO310703B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av

tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat.

Amoxycillin og dets derivater, f.eks. amoxycillin-trihydrat, er kjent (f.eks. GB 1241844) som antibakterielle midler egnet ved behandling av Gram-negative og Gram-positive bakterie-infeksjoner. Klavulansyre og dets derivater, f.eks. dets salter så som kalium-klavulanat, er kjent (f.eks. GB 1508977) som p-laktamase-inhibitorer som inhiberer virkningen av p-laktamase-enzymer som dannes av bakterier og som medfører antibiotisk resistens ved å ødelegge p-laktam-antibiotika, som f.eks. amoxycillin. De her anvendte betegnelsene "amoxycillin" og "klavulanat" inkluderer om intet annet er angitt, både de frie opphavssyrene og deres derivater, f.eks. salter. Anvendelsen av klavulanat i kombinasjon med amoxycillin bidrar konsekvent til å forbedre effekten av amoxycillin.

Anvendelsen av kaliumklavulanat i kombinasjon med amoxycillin-trihydrat innen forholdet amoxycillin:klavulansyre 1:1 til 6:1 (basert på vekten av opphavs-forbindelsen amoxycillin eller klavulansyre, en terminologi som, om intet annet er angitt, benyttes i hele denne beskrivelse) er beskrevet i GB 2005538. Kalium-klavulanat er et usedvanlig vanskelig materiale å formulere siden det er ekstremt hygroskopisk og følsomt overfor fuktighet. Nedbrytning inntrer lett i nærvær av vann og vandige medier.

Kjente formuleringer av amoxycillin og klavulanat er beregnet for administrering tre ganger per dag (dvs. "tid"-dosering). Det er bl.a. med tanke på lettvinthet og pasient-tilpasning ønskelig at slike formuleringer stilles til disposisjon for administrering to ganger per dag (dvs. "bd"-dosering). Det er også i høy grad ønskelig at virkestoffene klavulanat og amoxycillin skal ha en konsistent biotilgjengelighet.

Det er nå fremstillet en amoxycillin/klavulanat-formulering som muliggjør bd-dosering og som også har den uventede fordel at biotilgjengeligheten, særlig av klavulanat, er jevn. I enkelte tilfeller kan formuleringen også oppvise en øket biotilgjengelighet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en tablettformulering som omfatter en komprimert blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde klavulanat i et vektforhold amoxycillin:-klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 inkludert, og som har et filmovertrekk av polymerer, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter som et siste trinn filmovertrekking av tablettkjernen med et filmovertrekk tillaget i et vandig løsningsmiddelsystem.

I et foretrukket aspekt av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, består løsningsmiddelet i det vandige drasjeringssystem vesentlig av renset vann. Ifølge en annen foretrukken utførelse, er faststoff-ladingen av det vandige filmovertrekket fra 10-30% vekt/volum. Filmdrasjeringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen påføres fortrinnsvis for å deponere en vekt av de tørkede filmmaterialer som tilsvarer 1,0-4,0 vekt% av den drasjerte tablettens totalvekt.

Videre foretrukne aspekt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse består i at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose eller akrylatpolymerer, og filmdrasjeringen kan fortrinnsvis omfatte hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i en radio på fra 2:1 til 4:1. Mer foretrukket omfatter filmdrasjeringen hydroksypropylmetylcellulose i kombinasjon med polyetylenglykol. Polyetylenglykol anvendes fortrinnsvis i form av en blanding av polyetylenglykol 4000 og 6000 i et forhold på mellom 1:2 til 2:1.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at tablettformuleringen inneholder 875 mg amoxycillin + 10% og 125 mg klavulanat + 10%, dvs. i et forhold amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1, og eventuelt at tablettformuleringen ytterligere inneholder mikrokrystallinsk cellulose som omfatter 20-35 vekt% av tabletten; natriumstivelsesglykolat som omfatter 0,5-3,5 vekt% av tabletten; magnesiumstearat som omfatter 0,5-1,5 vekt% av tabletten; kolloidalt silisium-dioksyd som omfatter 0,25-1,0 vekt% av tabletten; som sammen med virkestoffene utgjør opp til 100% av vekten av den udrasjerte

tablettkjerne.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte de preliminære trinn som består i å fremstille granulater som omfatter en blanding av amoxycellin og klavulanat ved valsekomprimering, og deretter komprimere granulatene sammen med hjelpestoffer, til tablettkjerner egnet for drasjering.

Egnede derivater av amoxycillin er amoxycillin-trihydrat, vannfritt amoxycillin og alkalimetallsalter av amoxycillin, så som natrium-amoxycillin. Egnede derivater av klavulansyre er alkalimetallsalter av klavulansyre, så som kalium-klavulanat. I henhold til foreliggende oppfinnelse foretrekkes bruk av amoxycillin-trihydrat og kalium-klavulanat i kombinasjon i en tablettformulering som inneholder disse to, idet denne kombinasjon både er offentlig godkjent og er særlig fordelaktig. Tablettene inneholder nominelt 875 mg amoxycillin ± 10% og 125 mg klavulanat ± 10%, dvs. i forholdet amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1. Tabletten kan hensiktsmessig inneholde 50 vekt% eller mer, for eksempel ca. 65-75 vekt% av kombinasjonen av amoxycillin og klavulanat, f.eks. typisk 70 vekt%

2 vekt%.

Tablettformuleringen kan tilberedes for generell behandling av bakterie-infeksjoner, for eksempel bl.a. av infeksjoner i den øvre respirasjonstrakt, infeksjoner i den nedre respirasjonstrakt, infeksjoner i urinveiene og hud- og mykvevs-infeksjoner. Tablettformuleringen er generelt egnet for behandling av infeksjoner av mikroorganismer som er følsomme for p-laktam-antibiotika, og kan også ha effekt overfor enkelte penicillinresistente mikroorganismer. Tablettformuleringen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inkludere ett eller flere andre ytterligere hjelpestoffer, etc, som konvensjonelt benyttes for vedkommende doseringsform. For eksempel kan tablettdosen inneholde ett eller flere konvensjonelle fortynningsmidler, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose (som også kan virke som et komprimeringshjelpestoff) som f.eks. utgjør 20-35 vekt% av tabletten, f.eks. 25-30 vekt%; sprengningsmidler som natriumstivelsesglykolat, f.eks. omfattende 0,5-3,5 vekt% av tabletten, f.eks. 1,75-2,25 vekt%; smøremidler som magnesiumstearat, f.eks. omfattende 0,5-1,5 vekt% av tabletten, f.eks. 0,75-1,25 vekt% og "glidemidler" så som kolloidalt silisiumdioksyd , f.eks. omfattende 0,25-1,0 vekt% av tabletten, f.eks. 0,5-0,9 vekt%. Selv om de ovenfor angitte klasser og eksempler av hjelpestoffer, sammen med virkestoffene, kan utgjøre 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne, kan tablettformene dessuten inneholde slike aromastoffer, farvestoffer, konserveringsmidler, tørkemidler, etc, som konvensjonelt benyttes for angjeldende doseringsform, i opptil 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne. Tabletter kan fremstilles ved hjelp av konvensjonell tabletterings-teknikk, f.eks. ved blanding av ingrediensene med påfølgende tørrkomprimering,

granulering og deretter komprimering av granulatet for å danne den komprimerte

tablettkjerne. Et egnet granulat kan fremstilles for eksempel ved brikettering ("slugging") eller valsekomprimering.

Valsekomprimering innebærer i alminnelighet en sikteprosess som kan føre til en snevrere partikkelstørrelsesfordeling med færre partikler i begge ytterpunkter av størrelsesområdet. Valsekomprimering kan også være bedre egnet for stor-skala- og kontinuerlig produksjon av granulatet som tabletten ifølge oppfinnelsen dannes fra. Selv om farmasøytisk brikettering og valsekomprimering i alminnelighet anses fullstendig likeverdige, har valsekomprimering av tabletten ifølge oppfinnelsen vist seg å gi en uventet forbedring av jevnheten i biotilgjengelighet og således vært å foretrekke. En egnet metode for valsekomprimering består i å benytte den kjente "Chilsonator" valsekompaktor. En beskrivelse av en slik valsekompaktor inngår for eksempel i "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachan et al., 3. utg., Lea & Febiger (1986) s. 318-320. Det er også å foretrekke at fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen foretas under lav fuktighet, f.eks. mindre enn 30% RH, gjerne mindre enn 20% RH og ideelt så lavt som mulig, for å bidra til konserveringen av det sterkt fuktfølsomme klavulanat, særlig kalium-klavulanat.

Polymerer som kan påføres ved vandig filmdrasjering kan forenkle påføringen av filmovertrekket ved vandige filmdrasjeringsteknikker, hvorved behovet for organiske løsningsmidler faller bort. Egnede polymerer inkluderer hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose (for eksempel etylcellulose i latexblandingen som markedsføres av FMC Corporation som "Aqua-Coat"™, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon ("PVP", f.eks. som markedsført under navnet Povidone™, natriumkarboksymetylcellulose og akrylatpolymerer (f.eks. de kjente metakrylsyreestere som markedsføres under handelsnavnet "Eudragit"™).

En foretrukket polymer er hydroksypropylmetylcellulose ("HPMC") hensiktsmessig i kombinasjon med en polyetylenglykol ("PEG"). Lavmolekylære PEG (200 til 600 serien) er flytende ved romtemperatur og finner anvendelse som myknere. PEG med høye molekylvekter (900 til 8000) er ved romtemperatur voksaktige faststoffer og benyttes i kombinasjon med lavmolekylære PEG og med andre polymerer som HPMC, for å modifisere filmegenskapene og bidra til

tablettglans.

En foretrukket polymer som kan påføres ved vandig filmdrasjeringsteknikk, er én eller flere hydroksypropylmetylcelluloser kombinert med én eller flere PEG. HPMC-polymerer har fordelen av løselighet i fysiologiske væsker så vel som i vann, påvirker ikke tablett-desintegrasjonen, løselighet eller medikament-tilgjengelighet, danner en fleksibel film, er fri for frastøtende smak eller lukt, stabile overfor varme, lys, luft, fuktighet, er forlikelige med stabilisatorer, farvestoffer, opasitets- og glans-givere. Hydroksypropylmetylcellulosen virker som en filmdanner og polyetylenglykolet virker som mykner. Hydroksypropylmetylcellulose:polyetylenglykolforholdet i filmdrasjeringen er hensiktsmessig mellom 7,5:1 og 5,5:1, f.eks. ca. 6,5:1 ± 10%. Hensiktsmessig påføres hydroksypropylmetylcellulosen i form av en blanding av hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i et forhold på ca. 2:1 til 4:1, f.eks. ca. 3:1 ± 10%. Hensiktsmessig påføres polyetylenglykolet i form av en blanding av polyetylenglykol 4000* og 6000<*> i et forhold på mellom ca. 1:2 til 2:1, f.eks. ca. 1:1 (<*> i USA leveres disse materialene som henholdsvis polyetylenglykol 3350 og 6000<*>). Filmdrasjeringen kan også hensiktsmessig innbefatte et opasitetsbevirkende middel, som for eksempel titandioksyd (hvitt). Hensiktsmessig kan det opasitetsbevirkende middel benyttes i et forhold på ca. 1:1 ± 10% sammen med hydroksypropylmetylcellulosen i filmovertrekket.

Materialene i filmovertrekket påføres ved en vandig filmdrasjeringsprosess, idet påføring på denne måte danner en film av en natur som også synes å bidra til forbedret jevn biotilgjengelighet. Et passende faststoffinnhold for den vandig filmdrasjering er ca. 10-30% vekt/volum, typisk 10-20%, f.eks. 15% ± 2%.

Fortrinnsvis er doseringsformene av medikamentet ifølge oppfinnelsen pakket i en beholder som hindrer inntrengning av atmosfærisk fuktighet, f.eks. foliepakninger eller flasker med tett lukning, etc, som konvensjonelt benyttes på området. Fortrinnsvis inneholder flaskene også et tørkemateriale for å konservere klavulanatet.

Enhetsdoseformene av medikamentet ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig være egnet for peroral administrering, for eksempel med tidsintervaller på 6 timer eller mer, f.eks. 8 timer eller mer, f.eks. opp til ca. 12 timer. Selv om

tablettformuleringen i henhold til oppfinnelsen er særlig egnet for bd-dosering, kan den også administreres hyppigere, f.eks. tid-dosering, for bestemte indikasjoner og innen godkjente doseringsgrenser.

Passende totale døgndoser av amoxycillin ligger i området 900-1800 mg, fortrinnsvis 1000-1750 mg. Egnede totale døgndoser av klavulansyre ligger i området 200-300 mg, fortrinnsvis 250 ±10 mg. Innen den ovennevnte totale døgndose for peroral b.d.-administrering, kan tabletten ifølge oppfinnelsen administreres peroralt med 8-12 timers mellomrom.

Det beskrives dessuten en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjoner i mennesker eller dyr, som omfatter peroral administrering til et menneske eller dyr som har behov for slik behandling, av et medikament som beskrevet ovenfor, maksimalt 2 ganger per dag.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en

tablettformulering som er et medikament for peroral administrering for behandling av bakterielle infeksjoner, og som omfatter at en blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde kalvulanat i vektforholdet amoxycillin:klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 komprimeres, og det komprimerte materialet overtrekkes med en filmdrasjering som omfatter hydroksypropylmetylcelluloser og polyetylen-glykoler.

Passende, foretrukne former av denne prosess er som beskrevet ovenfor, med referanse til selve tablettformuleringen, mutatis mutandis.

Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet gjennom et eksempel.

Eksempel 1

En tablettformulering med følgende sammensetning ble fremstillet:

<1> Disse mengdene avhenger av virkestoffenes styrke og er basert på 86% for amoxycillin og 82% for kalium-klavulanat (klavulanat-kalium 41% utgjør delen av en 1:1 blanding med mikrokrystallinsk cellulose). Konstant tablettvekt opprett-holdes gjennom justering av mengden mikrokrystallinsk cellulose i henhold til virketoffenes styrke. <2> Filmdrasjerings-bestanddelene kan anskaffes som en tørr pulverblanding, enten, ex Colorcon som Opadry White YS-1-7700 i USA eller Opadry White OY-S-7300 i

Europa. Angivelsene vekt% for filmdrasjerings-bestanddeler er uttrykt i % av Opadry filmvekten. <3> Polyetylenglykol 3350 og 8000 leveres i Europa som henholdsvis polyetylenglykol 4000 og 6000.

4 Det rensede vann fjernes under behandlingen.

Filmdrasjeringen påføres til 100% av kjemevekten.

Tablettene ble fremstillet ved å blande amoxycillin, kalium-klavulanat og deler av den mikrokrystallinske cellulose og magnesiumstearat, valsekomprimering (chilsonatorisering) av denne blanding, etterfulgt av blanding med de øvrige bestanddeler før tablettering på en konvensjonell tablettpresse og drasjering. Denne fremgangsmåte er beskrevet mer detaljert nedenfor.

Alle komponentene siktes eller tilføres blandeapparatet gjennom en vibrasjonsmater forsynt med en 4 mesh sikt eller gjennom en 14 mesh blandesikt, og gjennom en mølle om intet annet er angitt. Møllen drives med 1500 rpm., med foroverrettede kniver, med en 2,36 mm perforert plate.

En ca. 2/3-del av den mikrokrystallinske cellulose føres inn i en passende blander. En ca. 1/5-del av amoxycillin-trihydratet føres inn i blanderen. Halvparten av magnesiumstearatet føres gjennom en 14 mesh sikt inn i blanderen. Denne blandingen blandes i 2 minutter. En ytterligere 2/5-del av amoxycillin-trihydrat og halvparten av blandingen av kalium-klavulanat/mikro-krystallinsk cellulose føres inn i blanderen. Blandingen blandes i 3 minutter. Det gjenværende av amoxycillin-trihydratet og blandingen av kalium-klavulanat/mikrokrystallinsk cellulose føres deretter inn i blanderen. Blandingen blandes i 5 minutter.

De blandede bestanddeler sendes gjennom en chilsonator av passende kapasitet under et trykk på 70 kg/cm<2>, hvoretter den føres gjennom en Fitz-mølle som drives med 1800 rpm., med foroverrettede kniver med en 0,2-2,77 mm perforert plate, etterfulgt av sikting gjennom en vibrasjonssikt med en øvre sikt på 14 mesh og en nedre sikt på 18 mesh, resyklisering og rekomprimering av det over- og under-dimensjonerte granulat inntil den akseptable siktfraksjon utgjør 98% av det tilførte.

En ca. 10% del av granulatet føres inn i blanderen utenom møllen. Det kolloidale silsiumdioksyd, natriumstivelsesglykolat og den gjenværende del av magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose føres inn i blanderen og blandingen blandes i 5 minutter. Det gjenværende granulat føres inn i blanderen, utenom møllen, og blandes i 15 minutter.

Blandingen komprimeres ved å benytte en passende tablettpresse forsynt med 10 mm x 21,5 mm kapselformede stanser for å danne tabletter som har en vekt på 1,450 g med hårdhets- og tykkelsesverdier i tråd med retningslinjer for fremstilling av farmasøytiske tabletter.

Tablettkjernene overtrekkes deretter med den vannbaserte filmdrasjering som en 300 kg sats i en 150 cm drasjeringskjele. Den foretrukne drasjerings-prosess fordrer avfuktet innløpsluft med tilstrekkelig temperatur til at det dannes en relativ utløpsfuktighet på mindre enn 12% under spraybehandlingen.

I en klinisk undersøkelse oppviste tabletten ifølge Eksempel 1, en redusert inter-individ-variabilitet. Denne effekt som her er eksemplifisert gjennom tabletten ifølge Eksempel 1, vil også kunne observeres med farmasøytisk likeverdige tabletter som har sammensetning hvor forholdet mellom ingrediensene for eksempel varierer innenfor +10%, f.eks. +5%, av de verdier som er angitt i Eksempel 1.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablettformulering som omfatter en komprimert blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde klavulanat i et vektforhold amoxycillin:klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 inkludert, og som håret filmovertrekk av polymerer, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter som et siste trinn filmovertrekking av tablettkjernen med et filmovertrekk tillaget i et vandig løsningsmiddelsystem.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmiddelet i det vandige drasjeringssystemet vesentlig består av renset vann.

3. Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, karakterisert ved at faststoff-ladingen av det vandige filmovertrekket er fra 10 - 30 % vekt/volum.

4. Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at filmdrasjeringen er påført for å deponere en vekt av de tørkede filmmaterialer som tilsvarer 1,0-4,0 vekt% av den drasjerte tablettens totalvekt.

5. Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natrium-karboksymetylcellulose eller akrylatpolymerer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i en ratio på fra 2:1 til 4:1.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylmetylcellulose i kombinasjon med polyetylenglykol.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at polyetylenglykolen anvendes i form av en blanding av polyetylenglykol 4000 og 6000 i et forhold på mellom 1:2 til 2:1.

9. Fremgangmåte ifølge et hvilket som helst tidligere krav, karakterisert ved at tablettformuleringen inneholder 875 mg amoxycillin ± 10% og 125 mg klavulanat ± 10%, dvs. i et forhold amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de tidligere krav, karakterisert ved at tablettformuleringen ytterligere inneholder mikrokrystallinsk cellulose som omfatter 20-35 vekt% av tabletten; natriumstivelses-glykolat som omfatter 0,5-3,5 vekt% av tabletten; magnesiumstearat som omfatter 0,5-1,5 vekt% av tabletten; kolloidalt silisium-dioksyd som omfatter 0,25-1,0 vekt% av tabletten; som sammen med virkestoffene utgjør opp til 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter de preliminære trinn som består i å fremstille granulater som omfatter en blanding av amoxycillin og klavulanat ved valsekomprimering, og deretter komprimere granulatene sammen med hjelpestoffer, til tablettkjerner egnet for drasjering.