NO20101777L

NO20101777L - Orodispergerbare tabletter

Info

Publication number: NO20101777L
Application number: NO20101777A
Authority: NO
Inventors: Hans Petersen; Ole Nielsen; Michael Harold Rock; Ken Lijegren; Robert James Dancer; Helle Eliassen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2008-01-18
Also published as: JP4906852B2; EP1896439A2; JP2009046506A; CA2646780A1; TWI358407B; CZ301286B6; JP2009179634A; UA86536C2; FI20077133L; ES2356838T5; NO20080359L; MY143239A; CY1112392T1; SG169358A1; AU2006261452A1; TWI347942B; TW200740785A; KR20080018191A; AR055062A1; SK500402007A3

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører en orodispergerbar tablett som har en hardhet på minst 22N og en oral desintegreringstid på mindre enn 120 s og som omfatter en aktiv farmasøytisk ingrediens adsorbert på et vannløselig fyllstoff hvori den aktive farmasøytiske ingrediensen har et smelepunkt i området 40-100°C. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en orodispergerbar tablett.

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår i et første aspekt den krystallinske basen av det godt kjente antidepressive legemiddelet escitalopram, S-l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluorofenyl)-13-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, formuleringer av nevnte base, prosesserer for prepareringen av rent escitalopram fri base og salter derav, anvendelse av den krystallinske basen eller hydrobromidet av escitalopram, saltene oppnådd ved nevnte fremgangsmåte og formuleringer som inneholder slike salter. I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse orodispergerbare tabletter som innebefatter en aktiv farmasøytisk ingrediens adsorbert på et vannløselig fyllstoff hvori nevnte aktive farmasøytiske ingrediens har et smeltepunkt i området 40-100 °C, og fremgangsmåter for fremstilling av slike orodispergerbare tabletter.

Escitalopram er et godt kjent antidepressivt legemiddel som nå har blitt markedsført i noen år og har følgende struktur:

Det er en selektiv sentraltvirkende serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT) gjenopptakningsinhibitor, som følgelig har antidepressive aktiviteter.

Escitalopram ble først beskrevet i US 4943590. Escitalopram som ble fremstilt ble isolert som oksalatet. Videre ble escitaloprambasen oppnådd som en olje. Escitalopram markedsføres som oksalatet.

Escitalopram kan blant annet fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i WO 2003006449 og WO 2003051861.

Krystallinsk escitalopramhydrobromid ble beskrevet i WO 2004056791.

Orodispergerbare tabletter har oppnådd betydelig oppmerksomhet i de senere år. Orodispergerbare tabletter desintegrerer i munnen og blir etterfølgende svelget. Dette er fordelaktig for pasienter som har problemer med å svelge vanlige tablettformuleringer og som en konsekvens av dette øker orodispergerbare tabletter ikke bare pasientvennlighet, men også pasientføyelighet. Den aktive farmasøytiske ingrediensen som er inkorporert i den raskt desintegrerende tabletten kan delvis eller fullstendig løses opp i munnen, hvorved absorpsjon muliggjøres og finner sted fra det orale hulerommet.

I litteraturen har flere begreper blitt anvendt for orodispergerbare tabletter. Blant disse er raskt oppløsende tabletter, raskt dispergerende tabletter, raskt desintegrerende

tabletter, smeltetabletter, raskt oppløsningstabletter, raskt smelte tabletter, munnoppløsende tabletter, raskt desintegrerende tabletter.

Forskjellig fremgangsmåter har blitt anvendt i litteraturen for fremstilling av raskt desintegrerende tabletter. Mange av fremgangsmåtene gjør anvendelse av ukonvensjonelt utstyr og kompliserte prosesseringsteknikker slik som lyofilisering og skumteknikker. Mange av disse fremgangsmåtene resulterer i raskt desintegrerende tabletter med dårlig tablettstyrke og lav sprøhet. Dette kan hindre anvendelsen av vanlige pakningsmaterialer og vanlige pakningsprosedyrer.

WO 2005/018617 beskriver anvendelsen av vanlig smeltegranulering for fremstilling av granuler fira en forbindelse med lavt smeltepunkt som smelter eller blir myk ved eller under 37 °C, og en vannløselig eksipient. Granulene blandes deretter med den aktive farmasøytiske ingrediensen og ytterligere eksipienter og sammenpresses deretter for å gi rasktoppløselige tabletter med lav hardhet, 2,2 kP eller mindre.

Fremstillingsfremgangsmåter som er basert på anvendelse av vanlig utstyr og teknikker og som resulterer i raskt desintegrerende tabletter med tilstrekkelig styrke er derfor ønskelig.

Det har nå blitt funnet at basen av escitalopram kan oppnås som et svært rent krystallinsk produkt, som enkelt kan håndteres og formuleres hensiktsmessig til tabletter og andre farmasøytiske former. Videre har det blitt funnet at en effektiv rensing av escitalopram kan oppnås i løpet av fremstilling av escitalopram (for eksempel av oksalatsaltet) ved å krystallisere basen, og deretter eventuelt danne et salt fra basen.

Det har på samme måte blitt funnet at en svært effektiv rensing av escitalopram kan oppnås ved fremstilling av escitalopram (for eksempel av den frie basen eller oksalatsaltet) ved krystallisering av hydrobromidet, og deretter eventuelt danne basen eller et salt, som ikke er hydrobromidet, fra basen.

Disse renseprosessene er særlig anvendelige for fjerning av intermediater som er strukturelt nært beslektet med escitalopram, særlig forbindelser som kun er forskjellig fra escitalopram med substituenten plassert i posisjon 5 på isobenzofuranringen og/eller som mangler én eller begge metylgruppene, og intermediater som har fysiske/kjemiske egenskaper som er nær de til escitalopram, for eksempel l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluorofenyl)-l,3-dihydro-isobezofuranene som har halogen (særlig bromid og klorid), et amid eller en ester i posisjon 5 til isobenzofuranringen, eller forbindelsen med formel

(III).

Videre har en ny type orodispergerbare tabletter med høy styrke og lav sprøhet blitt utviklet. Disse nye orodispergerbare tablettene kan fremstilles i en smelteagglomereringsprosess, smeltebelegningsprosess eller smelteekstrusjonsprosess som kan utføres ved anvendelse av vanlig smelteagglomereringsutstyr eller smelteekstrusjonsutstyr. I prosessen blir den aktive farmasøytiske ingrediensen varmet opp til en temperatur til over, rundt eller noe under smeltepunktet for å smelte agglomeratet eller smeltebelegge fyllstoffpartikler. Agglomeratene eller de belagte fyllstoffpartiklene blir deretter blandet med egnede eksipienter og sammenpresset til

tabletter.

Escitaloprambase har blitt funnet å være egnet for formulering i slike orodispergerbare

tabletter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer den krystallinske basen av escitalopram med formelen (I):

I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av escitalopram fri base eller et salt derav, foretrukket oksalatet, hvori escitalopramhydrobromid presipiteres i krystallinsk form fra et løsemiddel og separeres fra løsemiddelet, eventuelt rekrystalliseres én eller flere ganger og overføres deretter til escitalopram fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav forutsatt at escitalopramsaltet som fremstilles ikke er hydrobromidet.

I et tredje aspekt angår oppfinnelsen en ren krystallinsk escitalopram fri base eller escitalopramoksalat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ovenfor.

I et fjerde aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av escitalopram, foretrukket oksalatet, hvori den frie basen av escitalopram prepiteres i fastform fra et løsemiddel og separeres fra løsemiddelet, eventuelt rekrystalliseres én eller flere ganger og overføres deretter til et farmasøytisk akseptabelt salt av escitalopram.

I et femte aspekt angår foreliggende oppfinnelse et rent krystallinsk escitalopramoksalat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ovenfor.

I et sjette aspekt angår foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for reduksjon av mengden av escitalopram, N-oksid ((S)-l-(3-dimetylamino-propyl-l-(4-fluorofenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitril, N-oksid) i escitalopram fri base eller et salt derav som innebefatter oppløsning av escitalopram fri base i dietyleter og fjerning av escitalopram, N-oksid som et fast materiale.

I et syvende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en orodispergerbar tablett som har en hardhet på minst 22 N og en oraldesintegreringstid på mindre enn 120 s og som innebefatter en aktiv farmasøytisk ingrediens adsorbert på et vannløselig fyllstoff, ett eller flere desintegreirngsmidler og eventuelt ytterligere vannløselig fyllstoff, hvori nevnte aktive farmasøytiske ingrediens har et smeltepunkt i området 40-100°C.

I et åttende aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av en orodispergerbar tablett som beskrevet ovenfor som innebefatter: a) blande sammen det vannløselige fyllstoffet og den aktive farmasøytiske ingrediensen ved en temperatur over, rundt eller noe under smeltepunktet til den aktive farmasøytiske ingrediensen, hvorved den aktive farmasøytisk ingrediensen adsorberes på det vannløselige fyllstoffet; b) fulgt av avkjøling til en temperatur under 40 °C; c) blande sammen blandingen av den aktive farmasøytisk ingrediensen og det

vannløselige fyllstoffet med ett eller flere desintegreringsmidler og eventuelt andre

eksipienter; presse blandingen til tabletter med en hardhet på minst 22 N.

I et niende aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer som innebefatter escitaloprambase i fastform.

I én utførelsesform angår oppfinnelsen escitalopram fri base i fastform, spesielt i en fastform som innebefatter krystallinsk escitalopram fri base, og mer særlig i en fastform som er minst 90 % krystallinsk, enda mer foretrukket minst 95 % krystallinsk og mest foretrukket minst 98 % krystallinsk. Spesifikt angår oppfinnelsen krystallinsk escitalopram fri base.

I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en orodispergerbar tablett som innebefatter escitalopram fri base, mens i en annen like spesiell utførelsesform angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som inneholder escitalopram fri base i fastform slik det er beskrevet ovenfor. Særlig er den farmasøytiske sammensetningen for oral administrasjon. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved direkte sammenpressing av escitalopram i sammenblanding med vanlige eksipienter. Alternativt kan et våtgranulat eller et smeltegranulat av escitalopram, eventuelt sammenblandet med vanlig eksipienter anvendes for sammenpressing av

tabletter.

I en ytterligere annen utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av escitalopram fri base eller et salt derav, kjennetegnet ved at escitalopramhydrobromid presipiteres i krystallinsk form fra et løsningsmiddel og separeres fra løsemidlet, eventuelt rekrystalliseres én eller flere ganger, og omdannes deretter til escitalopram fri base eller et salt derav forutsatt at escitalopramsaltet som fremstilles ikke er hydrobromidett.

I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori escitalopramhydrobromidett presipiteres fra et urent escitalopram.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori én eller flere urenheter med formlene (II) eller (III) hvori er Z halogen, cyano eller -CONH2, R<1>og R<2>er uavhengig hydrogen eller metyl, forutsatt at hvis både R<1>og R<2>er metyl da kan Z ikke være cyano, og bindingen trukket som en sikksakk-linje i formel (III) indikerer at konfigurasjonen rundt dobbelbindingen kan være E- eller Z-, fjernes fra eller reduseres i escitalopramet ved fremgangsmåten. Mer særlig angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte, hvori urenhetene har formel (II)

19 19

hvori Z er bromo eller kloro og R og R er metyl, Z er —CONH2og R og R er metyl eller Z er cyano, R<1>er hydrogen og R<2>er metyl; eller hvori urenhetene har formel (III) hvori konfigurasjonen rundt dobbeltbindingen er Z.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav kan forbindelsene med formel (II) ha S-konfigurasjon, R-konfigurasjon være rasemiske eller en hvilken som helst blanding derav.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepene "escitalopramoksilat" og "escitalopramhemioksalat" begge til det samme 1:1 saltet mellom escitalopram og oksalsyre.

I en annen særlig utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en slik fremgangsmåte hvori det urene escitalopramet er blitt gjort til gjenstand for initial rensing før escitalopramhydrobromidett presipiteres i krystallinsk form.

I en annen ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori escitalopramhydrobromidett omdannes til escitalopram fri base eller escitalopramoksalat.

I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en krystallinsk base av escitalopram, eller et oksalatsalt av escitalopram fremstilt ved en fremgangsmåte slik det er beskrevet ovenfor; særlig en slik base eller oksalatsalt som inneholder mindre enn 0,2 % urenheter forskjellig fra R-citalopram, særlig mindre enn 0,1 %. Spesielt angår oppfinnelsen en krystallinsk base eller oksalat slik det er beskrevet ovenfor som inneholder mindre enn 0,1 % av en hvilken som helst urenhet forskjellig fra R-citalopram.

I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en krystallinsk base av escitalopram, eller et oksalatsalt av escitalopram kjennetegnet ved at det inneholder mindre enn 0,2 % urenheter forskjellig fra R-citalopram, særlig mindre enn 0,1 %. I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en krystallinsk base eller oksalatsalt slik det er beskrevet ovenfor som inneholder mindre enn 0,1 % av en hvilken som helst spesiell urenhet forskjellig fra R-citalopram.

Gjennom foreliggende beskrivelse og kravene er innhold av urenheter gitt som arealprosent bestemt med HPLC.

I en ytterligere annen utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av escitalopram kjennetegnet ved escitalopram fri base presipiteres i fastform fira et løsemiddel og separeres fra løsemiddelet, eventuelt rekrystalliseres én eller flere ganger, og omdannes deretter til et salt av escitalopram.

I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori escitalopram fri base presipiteres fra et urent escitalopram.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori en eller flere urenheter med formel (II) hvori Z er halogen eller -CONH2fjernes fra eller reduseres i escitalopramet ved fremgangsmåten; mer særlig slik fremgangsmåte hvori Z er bromo.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori det urene escitalopramet gjøres til gjenstand for en initial rensing før den escitalopramfrie basen presipiteres i fastform.

I en ytterligere annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik fremgangsmåte hvori escitalopramfri basen omdannes til escitalopramoksalat.

I en annen utførelsesform angår oppfinnelsen en orodispergerbar tablett som har en hardhet på minst 22 N og en oral desintegreringstid på mindre enn 120 s og som innebefatter en aktiv farmasøytisk ingrediens adsorbert på et vannløselig fyllstoff, ett eller flere desintegreirngsmidler og eventuelt ytterligere vannløselig fyllstoff, hvori nevnte aktive farmasøytiske ingrediens har et smeltepunkt i området 40-100 °C, særlig i området 40-90 °C, mer særlig 40-80 °C og mest særlig 45-70 °C.

I en spesiell utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett hvori den aktive farmasøytisk ingrediensen er valgt fra gruppen som består av escitalopram, etosuksimid, trimetadion, klorambucil, disulfiram, fenofibrat, guaifenesin, lomustin, carisoprodol og perfenasin og mer særlig hvori den aktive ingrediensen er escitalopram.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett hvori det vannløselige fyllstoffet er valgt fra gruppen som består av: monosakkarider, disakkarider, sukkeralkoholer og polysakkarider; og mer særlig hvori det vannløselige fyllstoffet er valgt fra gruppen som består av: mannitol, sorbitol, glukose, mannose og laktose.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett som innebefatter en antioksidant slik som Ci-6-alkylgallat, for eksempel propylgallat, som en intra- eller ekstragranulær eksipient. I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett som har en hardhet på minst 22 N, særlig minst 25 N, mer særlig minst 30 N, enda mer særlig minst 40 N, og mest særlig minst 60 N. Egnet har tabletten en hardhet i området 22-125 N, særlig 25-125 N, mer særlig 30-125 N, enda mer særlig 40-125 N og mest særlig 60-125 N. Like egnet har tabletten en hardhet i området 22-100 N, særlig 30-100 N, mer særlig 40-100 N, enda mer særlig 25-60 N og mest særlig 30-60 N.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett, som har en oral desintegreringstid på mindre enn 60 s, særlig mindre enn 40 s og mer særlig mindre enn 30 s.

I en annen særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en slik orodispergerbar tablett som har en sprøhet på ikke mer enn 1 %, særlig ikke mer enn 0,8 %.

Desintegreringsmidler er egnet for anvendelse i de orodispergerbare tablettene beskrevet ovenfor er valgt fra gruppen som består av: mikrokrystallinsk cellulose, (cellulose), natriumstivelseglykolat (natriumkarboksymetylstivelse), croscarmellosenatrium (cellulose, karboksymetyleter, natriumsalt, tverrbundet), crospovidon (polyvinylpolypyrrolidon), povidon, (polyvinyl-pyrrilidon), naturlig stivelse slik som maisstivelse og potetstivelse, pregelatinisert stivelse, sammenpressbar stivelse, alginsyre, natriumalginat og polacrilinkalium (2-metyl-2-propensyrepolymer med divinylbenzen, kaliumsalt); og særlig fra gruppen som består av: mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, croscarmellosenatrium, crospovidon og povidon. Mest særlig er desintegreringsmiddelet et croscarmellosenatriumprodukt som kan gi et mer stabilt produkt sammenlignet med andre desintegreringsmidler.

I en ytterligere annen utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en orodispergerbar tablett som beskrevet ovenfor hvori nevnte fremgangsmåte innebefatter: a) blande sammen det vannløselige fyllstoffet og den aktive farmasøytiske ingrediensen ved en temperatur, over, rundt eller noe under smeltepunktet til den aktive farmasøytiske ingrediensen, hvorved den aktive farmasøytiske ingrediensen adsorberes på det vannløselige fyllstoffet; b) fulgt av avkjøling til en temperatur under 40 °C, særlig under 35 °C og mer særlig under 30 °C; c) blande sammen blandingen av den aktive farmasøytiske ingrediensen og det vannløselige fyllstoffet med ett eller flere desintegreirngsmidler og eventuelt andre

eksipienter; presse blandingen til tabletter med en hardhet på minst 22 N.

Gjennom beskrivelsen og kravene innebefatter begrepet "avkjøling" aktiv og passiv avkjøling.

Anvendelse av tablettstanser med en overflate som innebefatter kromnitrid for tabletteringsprosessen kan være fordelaktig for å redusere adhesjon til stansene. Slike tablettstanser kan framstilles ved ionestråleforbedrede avsetningsbelegg tilgjengelig fira BeamAlloy Technologies LLC.

I en særlig utførelsesform blir sammenblandingen i trinn a) ovenfor utført ved en temperatur over smeltepunktet til den aktive ingrediensen.

Smeltepunktet er foretrukket innenfor et område fra 44-49 °C, mest foretrukket 45-48 °C(DSC; start).

Begrepene "uren escitalopram", "urent salt" og "uren blanding" referer til det faktum at saltet og blandingen, respektivt, innebefatter urenheter, særlig urenheter med formel (II), som må fjernes eller som det er ønskelig å fjerne.

Det urene saltet kan ha blitt separert direkte fra reaksjonsblandingen, eller den urene reaksjonsblandingen kan ha blitt gjort til gjenstand for en type initial rensing, for eksempel en rekrystallisering og/eller behandling med aktivert karbon og/eller silikagel, og det dannede saltet etterfølgende behandlet med en syre ved anvendelse av kjente fremgangsmåter. Saltet kan isoleres ved presipitasjon eller det kan eksistere i et løsemiddel, for eksempel i blandingen som kommer direkte som resultat av syntesen av saltet.

Tilsvarende kan den urene blandingen som innebefatter escitalopram oppnås direkte fra syntese av forbindelsen ifølge en hvilken som helst av de ovenfor nevnte fremgagnsmåtene eller den kan ha blitt gjort til gjenstand for en type initial eller simultan rensing, for eksempel en rekrystallisasjon og/eller behandling med aktivert karbon og/eller silikagel.

Basen av escitalopram kan settes fri fra det urene saltet ved å løse opp det urene saltet i en blanding av vann og et organisk løsemiddel og deretter tilsette base til pH 7 eller mer. Det organiske løsemiddelet kan være toluen, etylacetat, dietyleter, metyl-tert-butyleter, diisopropyleter, heksan, heptan, sykloheksan, metylsykloheksan eller et hvilket som helst annet egnet løsemiddel så vel som blandinger derav og basen kan være en hvilken som helst vanlig base, foretrukket NaOH eller NH3. På samme måte kan basen av escitalopram, hvis nødvendig, bli satt fri fra en uren blanding som inneholder escitalopram ved behandling ved en base.

Urene blandinger som inneholder escitaloprambase kan gjøres til gjenstand for ytterligere rensing og ekstraksjon før basen presipiteres i krystallinsk form. Basen av escitalopram kan isoleres ved separasjon av den organiske fasen fra vannfasen, fordampning av løsemidlet for å oppnå basen mest trolig som en olje og deretter krystallisere basen fra et løsemiddel, slik som alkan, som inkluderer n-heptan, heksan, isooktan, sykloheksan og metylsykloheksan, 2-metyl-tetrahydrofuran; 1 -pentanol og høyt og lavt kokende petroleumetere eller blandinger derav; så vel som blandinger av ett eller flere av de ovenfor nevnte løsemidlene med mer polare løsemidler slike som etylacetat, isopropylacetat, butylacetat, acetonitril, tetrahydrofuran og alkoholer slik som 2-butanol eller 2-propanol, og separere escitaloprambasen fra løsemiddelet. Krystallinsk escitaloprambase kan rekrystalliseres fra samme løsemidler. Krystallisering kan initialt sås med krystallinsk escitalopramoksalat eller krystallinsk escitalopram fri base.

Farmasøytisk akseptable salter av escitalopram, slik som oksalatet, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Således kan basen omsettes med enten den støkiometriske mengden av syre i et vannblandbart løsemiddel slik som aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et vannblandbart løsemiddel, slik som dietyleter, etylacetat eller diklormetan, med saltet separerende spontant. Escitalopram fri base eller escitalopram oksalat oppnådd ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen har svært høy renhet og inneholder mindre enn 0,20 % urenheter forskjellig fra R-citalopram, særlig mindre enn 0,1 %. Spesielt inneholder escitalopram fri base eller escitalopramoksalat oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mindre enn 0,10 % av en hvilken som helst urenhet forskjellig fra R-citalopram. Andre salter av escitalopram kan også oppnås i svært ren form ved denne fremgangsmåten.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles som beskrevet i DE 2657013, WO 0011926 og W0013648, WO 9819513, WO 9819512 og WO9900548.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepet "fastform" til en hvilken som helst fastform eksemplifisert ved krystallinsk form, amor fastform, glassaktig form, skum så vel som blandinger derav.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav blir smeltepunkter målt ved anvendelse av Differential Scanning Calorimetri (DSC). Utstyret som anvendes er et TA-instruments DSC-Q1000 kalibrert ved 5 °C/min for å gi smeltepunktet som startverdien. Ca. 2 mg prøve varmes opp 5 °C/min i en løst lukket skål under nitrogenstrøm.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav betyr halogen kloro, bromo eller jodo.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepet "orodispergerbare

tabletter" til ikke-belagte tabletter tiltenkt å bli plassert i munnen hvor de dispergerer raskt før svelging. Orodispergerbare tabletter desintegrerer i løpet av 3 minutter når de undersøkes med testen for desintegrering av tabletter og kapsler beskrevet i D del 2.9.1 i "European Pharmacopoeia", 5.1, 5. utgave 2005.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepet "hardhet" til "motstand mot knusing av tabletter" slik det er definert i del 2.9.8 i "European Pharmacopoeia 5.1", 5. utgave 2005. Hardhet kan måles blant annet i Newton (N) eller kilopond (kP) 1 kP=9,807 N.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav har begrepet "sprøhet" betydningen definert i del 2.9.7 i "European Pharmacopoeia 5.1", 5. utgave 2005.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepet "vannløselig" til substanser som er løselige, fritt løselige eller svært løselige i vann slik det er definert i "European Pharmacopoeia 5.1" 5. utgave 2005. Det vil si "vannløselig" refererer til substanser hvor lg er løselig i mindre enn 30 ml vann. Spesielt refereres det til slike substanser som er fritt løselige eller svært løselige i vann. Det vil si hvor substanser hvor lg er løselig i mindre enn 10 ml vann.

Gjennom foreliggende beskrivelse med krav refererer begrepet "desintegreringsmiddel" til midler tilsatt til tablettgranuleringen for formålet å forårsake at den sammenpressede

tabletten brytes opp (desintegrerer) når den plasseres i et vandig miljø.

I én særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en orodispergerbar tablett som innebefatter escitalopram fri base, mens i en annen like særlig utførelsesform kan de farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen administreres på en hvilken som helst måte og i en hvilken som helst passende form, for eksempel oralt i form av

tabletter, kapsler, pulvere eller siruper, eller parenteralt i form av vanlige sterile løsninger for injeksjon. Foretrukket blir de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen administrert oralt.

I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en orodispergerbar tablett som innebefatter et escitalopram fri base, mens i en annen like særlig utførelsesform kan de farmasøytiske formuleringene som innebefatter escitalopram fri base ifølge oppfinnelsen fremstilles ved vanlige kjente fremgangsmåter. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande sammen den aktive ingrediensen med vanlige eksipienter og deretter sammenpress blandingen i en vanlig tablettmaskin. Eksempler på eksipienter innebefatter: mikrokrystallinsk cellulose, dibasisk kalsiumfosfat, mannitol, maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Andre eksipienter slike som fargestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de ikke reduserer lagringstiden til tablettene. Foretrukne eksipienter påvirker ikke på en uheldig måte stabiliteten til de aktive ingrediensene i formuleringen.

I en særlig utførelsesform angår oppfinnelsen en orodispergerbar tablett som innebefatter escitalopram fri base, mens i en annen like særlig utførelsesform kan formuleringene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved direkte sammenpressing av escitalopram sammenblandet med vanlige eksipienter. Alternativt kan et våtgranulat eller et smeltegranulat av escitalopram, eventuelt sammenblandet med vanlige eksipienter anvendes for sammenpresning av tabletter.

Løsninger for injeksjon kan fremstilles fra å løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver en del av løsemiddelet for injeksjon, foretrukket sterilt vann, justere løsningen til ønsket volum, sterilisere løsningen og fylle den i egnede ampuller eller medisinflasker. Et hvilket som helst egnet additiv som vanligvis anvendes i litteraturen kan tilsettes, slik som tonisitetsjusterende midler, konserveringsmidler, antioksidanter, løselighetfremmende midler etc.

Ifølge oppfinnelsen har basen av escitalopram blitt funnet å krystallisere med stabile hvite krystaller og det har blitt funnet at basen kan krystallisere enkelt i svært ren form. Således ble for eksempel ren escitaloprambase som inneholder mindre enn 0,2 % urenheter forskjellig fra R-citalopram, særlig mindre enn 0,1 %, oppnådd ved krystallisering fra minst 95 % ren escitalopramhydrobromid uten ytterligere rensing. I en særlig utførelsesform ble ren escitaloprambase som inneholder mindre enn 0,1 % av en hvilken som helt bestemt urenhet oppnådd. Følgelig har fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av salter av escitalopram blitt funnet å gi salter som svært rene produkter av farmasøytisk akseptabel kvalitet. Følgelig kan utbytte forbedres vesentlig ved fremstilling av escitalopram.

Smelteagglomerering er en agglomereringsprosess hvorved en smeltet bindemiddelvæske anvendes. Det smeltede bindemidlet størkner ved romtemperatur. Et slikt bindemiddel blir referert til som et smeltbart bindemiddel. I en smelteagglomereringsprosess blir prosessen vanligvis utført ved hevede temperaturer. Prosesstemperaturen kan være tilsvarende temperaturen hvorved bindemiddelet smelter, men kan også være høyere og til og med under smeltepunktet. I dét prosesstemperaturen når nivået som forårsaker smelting eller mykgjøring av bindemiddelet, hjelper bindemiddelet til med dannelse og vekst av agglomerater. I løpet av agglomereringsprosessen kan temperaturen være ikke-enhetlig i blandingen på grunn av lokale friksjonskrefter som resulterer i lokal friksjonsoppvarming. Dette resulterer i at en del av bindemiddelet kan størkne mens andre deler kan smelte eller mykgjøres. Agglomereringsprosessen kan skje enten ved fordelingsmekanismen, nedsenkingsmekanismen eller ved en kombinasjon av de to mekanismene. Når agglomerater av ønsket størrelse dannes blir agglomeratene avkjølt til en temperatur under 40 °C hvor ved det smeltede eller mykgjorte bindemiddelet størkner. Agglomeratene kan deretter blandes med eksipienter før sammenpressing til tabletter.

Prosessen kan også utføres slik at agglomerering ikke finner sted. I dette tilfelle kan prosessen navngis en smeltebelegningsprosess. Prosessen er tilsvarende den som er beskrevet for smelteagglomerering. Den eneste forskjellen er at belegningsmaterialet, det vil si det smeltbare bindemiddelet, vil fordeles over fyllstoffpartiklene som resulterer i et mer eller mindre homogent belegningslag. For å unngå agglomerering må prosessbetingelsene eller mengden belegningsmateriale, det vil si smeltbart bindemiddel relativt til mengden av fyllstoffpartikler kontrolleres. De belagte fyllstoffpartiklene kan deretter blandes med eksipienter før sammenpressing til tabletter.

Det smeltbare bindemidlet anvendt i smelteagglomereringen er vanligvis polyetylenglykoler, fettsyrer, fettalkoholer eller glyserider. Det har nå blitt funnet at farmasøytisk aktive substanser med et passende smeltepunkt kan anvendes som et smeltbart bindemiddel i en smelteagglomereringsprosess. Egnede smeltepunkter er i område 40-100 °C.

I en utførelsesform blir agglomeratet eller den belagte fyllstoffpartikkelen fremstilt ved å smelte den aktive farmasøytisk ingrediensen og spraye eller helle smeiten på fyllstoffet. Spraying eller helletrinnet kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter.

I en annen utførelsesform blir alle bestanddelene i agglomeratet eller den belagte fyllstoffpartikkelen tilsatt til en høyskjærblander, eventuelt tilveiebrakt med en varmemantel. Ved operering av høyskjærblanderen vil friksjons varme og/eller varme levert av varmemantelen smelte den aktive farmasøytiske ingrediensen som avsettes på fyllstoffet. Denne fremgangsmåten er en særlig attraktiv fremgangsmåte for smelteagglomerering, på grunn av at fremgangsmåten er rask og enkel å utføre.

Smelteekstrusjon er en prosess hvori forbindelsen med lavt smeltepunkt og fyllstoffet blir blandet og varmet opp i en blander som vanligvis er en del av ekstruderen. Den mye massen blir deretter matet til ekstrusjonskarnmeret og tvunget gjennom små hull eller åpninger for å forme den til tynne staver eller sylindere. Smelteekstrusjonsprosessen kan alternativt utføres ved å blande forbindelsen ved lavt smeltepunkt og fyllstoffet i en ikke-oppvarmet blander. Blandingen blir deretter overført til en oppvarmet ekstruder. I den oppvarmede ekstruderen smelter forbindelsen med lavt smeltepunkt og muliggjør dannelse av myk masse i ekstrusjonskarnmeret. Den mye massen tvinges igjennom små hull eller åpninger for å forme den til tynne staver eller sylindere. Etter at det ekstruderte materialet størkner kan det males eller sfæroniseres ved anvendelse av standard utstyr.

Agglomerater, belagte fyllstoffpartikler eller ekstrudater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter og apparatur kjent i litteraturen for smelteagglomerering. Eksempler på apparatur som kan anvendes er lavskjærblandere, høyskjærblandere, fluidsenger, fluidsenggranulatorer, roterende fluidiserte senger og trommelgranulatorer.

Før tablettfremstilling er førstartoperasjoner påkrevd for å etablere sammenpresningskraften nødvendig for å sammenpresse tabletter med ønsket hardhet, sprøhet etc. Fagmannen vil vite hvordan sammenpresningskraft justeres for å oppnå ønsket hardhet og/eller sprøhet. Fagmannen vet imidlertid at sammenpressbarhet av formuleringen bestemmer hvilken tablett hardhet som kan oppnås ved en viss sammenpresningskraft.

Foreliggende oppfinnelse blir ytterligere illustrert med følgende eksempler.

HPLC-analyse ble utført på en Luna Cig, (2) 250 x 4,6 mm, DD 5 um kolonne med gradieneluering ved anvendelse av mobilfase A (25 mM vandig fosfatbuffer pH 3,0/acetonitril (90:10)) og mobilfase B 25 mM vandig fosfatbuffer pH 3,0/acetonitril (35:65)) med UV-deteksjon ved 224 nm. En kolonne temperatur på 45 °C ble anvendt og injeksjonsvolumene bar 20 ul. Kjøretid var 65 min med følgende gradientprofil:

Resultater er rapportert som areal%. Standarder ble kun anvendt for identifikasjon av de nevnte forbindelsene.

Eksempel 1 Frigjøring av escitalopram fri base fra escitalopramoksalat

704 g escitalopramoksalat ble plassert i en 61 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og trykkutligningstrakt. 3 1 vann ble tilsatt fulgt av 800 ml diteyleter. pH ble justert til 9-9,5 ved tilsetting av 27 % vekt/vekt vandig ammoniakk og blandingen ble rørt i en halv time. Fasene ble separert og vannfasene ekstrahert én gang ytterligere med 300 ml dietyleter. De kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger med 300 ml vann, tørket over MgSC>4, filtrert og fordampet under vakuum ved 40 °C som ga en lys brun olje. Utbytte: 542,5 g (98,4 %).

Eksempel 2 Presipitasjon av escitalopramhydrobromid, frigjøring av den frie basen og krystallisering av basen.

Presipitasjon av escitalopramhydrobromidsaltet:

3 kg escitalopram fri base (renhet med HPLC: 99,16 % (areal %)) som en lys brun olje løst i 12 kg 2-propanol ble tilsatt til en 20 1 termostatkontrollert reaktor med mekanisk røring, reflukskjøler, skrubber, gassinnløp og termometer. Løsningen ble varmet opp til 40 °C og HBR-gass ble boblet gjennom løsningen til pH var mellom 3 og 4. Denne reaksjonen var eksoterm og temperaturen i reaktoren ble holdt mellom 40 og 43 °C. En liten mengde så-krystaller (escitalopramhydrobromid, 100-200 mg) ble tilsatt og krystalliseringen startet i løpet av 10 minutter. Blandingen ble deretter sakte avkjølt til 10 °C i løpet av 5 timer og holdt ved denne temperaturen i ytterligere 12 timer. Krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med 3x112-propanol og tørket til konstant vekt under vakuum ved 60 °C. Utbytte: 3,49 kg (93 %)

Renhet av produkt med HPLC: 99,86 % (areal%)

Frigjøring av den frie base:

650 g escitalopramhydrobromid (renhet med HPLC (hydropromidsaltet): 99,86 % med areal%) ble plassert i en 4 1 trehalset kolbe utstyrt med mekanisk rører og trykkutligningstrakt. 2 1 vann ble tilsatt fulgt av 11 diteyleter. pH ble justert til 9-9,5 ved tilsetting av 27 % vekt/vekt vandig ammoniakk og blandingen ble rørt i en halv time. Fasene ble separert og vannfasene ekstrahert én ytterligere gang med 500 ml dietyleter. De kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger med 300 ml vann, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under vakuum ved 40 °C som ga en lys brun olje. Utbytte: 520 g (100%).

Krystallisering av den frie basen:

Escitalopram fri base ble overført til en 2 1 termostatkontrollert reaktor utstyrt med en mekanisk rører, reflukskjøler, N2inn/ut og et termometer, 50 ml av etylacetat ble tilsatt fulgt av 1,3 1 heptan. Blandingen ble varmet opp til 40 °C for å forme en homogen løsning. Deretter begynnte en langsom avkjøling til -5 °C i løpet av 12 timer og i det temperaturen var ca. 20 °C ble blandingen sådd med en liten mengde escitalopramoksalat (10-20 mg). Krystallisering av den frie basen startet etter ca. en halv time. Blandingen ble deretter rørt i 5 timer ved -5 °C, krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med 2 x 150 ml heptan og tørket under vakuum ved 25 °C til konstant vekt.

Utbytte: 432 g (83 %)

Renhet av produkt ved HPLC: 99,95 % (areal%)

Smeltepunkt (DSC, start): 46,6 °C

Eksempel 3 Krystallisering av escitalopram fri base

520 g av escitalopram fri base som en lys brun olje (renhet: 99,25 %; HPLC) ble plassert i en 2 1 termostatkontrollert reaktor utstyrt med mekanisk rører, reflukskjøler,

N2inn/ut og et termometer. 50 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 35 °C hvoretter 1,3 1 heptan ble tilsatt. I dét løsningen var homogen begynte en langsom avkjøling til -5 °C i løpet av 12 timer. I dét temperaturen var 20 °C ble en liten mengde (10-20 mg) såkrystaller (escitaloprambase) tilsatt. Krystallisering startet rundt 10 °C. Blandingen ble rørt ved -5 °C i ytterligere 5-7 timer hvoretter krystallene ble fjernet ved filtrering. Krystallene ble vasket på filteret med 2 x 150 ml heptan og tørket under vakuum ved 25 °C til konstant vekt.

Utbytte: 485 g (93,3 %)

Renhet av produkt med HPLC: 99358 % (areal%)

Smeltepunkt (DSC, start): 45,8 °C

Eksempel 4 Rensing av escitalopram ved presipitasjon av escitalopram fri base eller hydrobromid

En forholdsløsning av escitalopram (fri base, olje) i etanol ble anvendt. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og 400 g av den resulterende oljen ble oppmålt i en kolbe, hvor følgende ble tilsatt: 2 g av 5-amidoanalog av citalopram ((R, S)-l-(3-dimetylamino-propyl)-1 -(4fluoro-fenyl)-1,3-dihydro-isobezofuran-5-karboksylsyreamid), 2 g av 5-bromoanalogen av citalopram ((R,S) {-3-[5-bromo-l-(4-fluoro-fenyl)-l,3-dihydro-isobezofuran-l-yl]-propyl}-dimetyl-amin) og 2 g av desmetylanalogen av citalopram ((R,S)-l-(4-fluoro-fenyl)-l-(3-metylamino-propyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril). Den resulterende blandingen (SO) ble løst i etylacetat til 1000 ml og delt i fire like deler, og hver fordampet separat som ga en olje.

De fire delene ble hver sekvensielt krystallisert i henhold til nedenfor angitt skjema og fremgangsmåter:

Presipitasjon av den krystallinske frie basen:

100 g fri base ble løst i 10 ml etylacetat og 240 ml heptan ved 40 °C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur hvor blandingen ble sådd med krystallinsk escitalopram fri base. Blandingen ble deretter avkjølt til ca. 0 °C og rørt i ca. 2 timer, krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med heptan og tørket under vakuum i 25 °C konstant vekt.

Rekrystallisasjon av den frie basen ved å følge samme fremgangsmåte som ved presipitasjon av den frie basen.

Presipitasjon av escitalopramhvdrobromidsalt:

100 g av den frie basen ble løst i 250 ml 2-propanol. Hydrogenpromid (vannfri) i 2-propanol ble tilsatt til en pH på 3,5-4 ble oppnådd og volumet ble justert til 400 ml med 2-propanol. Krystalliseringen startet i løpet av 10 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i ca. 2 timer. Krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med 2-propanol og tørket til konstant vekt under vakuum ved 60 °C.

Rekrystallisasjon av escitalopramhydrobromidsaltet:

100 g escitalopramhydrobromid ble løst i 500 ml 2-propanol ved 70 °C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med 2-propanol og tørket til konstant vekt under vakuum ved 60 °C.

Presipitasjon av escitalopramoksalatsaltet:

100 g av den frie basen ble løst i 250 ml 2-propanol. 1 ekvivalent oksalsyredihydrat ble løst i 250 ml varm 2-propanol og ble tilsatt ved 40 °C til løsningen av escitaloprambase. Etter røring ved 40 °C i 10 minutter startet krystalliseringen. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i ca. 2 timer. Krystallene ble filtrert fra, renset på filteret med 2-propanol og tørket til konstant vekt under vakuum ved 60 °C.

Rekrystallisasjon av escitalopramoksalatsaltet:

100 g escitalopramoksalat ble oppløst i 1250 ml etanol til refluks. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Krystallene ble filteret fra, renset på filteret med etanol og tørket til konstant vekt under vakuum ved 60 °C.

Frigjøring av den frie basen:

100 g escitalopramhydrobromid eller oksalat ble løst eller suspendert i vann og etylacetat ble tilsatt. pH ble justert til 9-9,5 ved tilsetning av 27 % vekt/vekt vandig ammoniakk og blandingen ble rørt i en halv time. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert én gang mer med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtert og fordampet under vakuum ved 40 °C som ga en lys brun olje.

Etter hver presipitasjon eller krystallisering ble en prøve tatt som ble analysert for total renhet og innehold 5-amidoanalogen av citalopram, 5-bromoanalogen av citalopram og desmetylanalogen av citalopram. Resultatene er gitt i prosent i tabell 1. Alle produktene var krystallinske med mindre annet er angitt. Eksempel 5 Rensing av escitalopram ved presipitasjon av escitalopram fri base eller hydrobromid Uren escitaloprambase (olje, 20,7 g) (T.0) (renhet: 97,59 % målt med LC-MS mot standarder) inneholder de fire urenhetene 5-amidoanalog av escitalopram ((5)-l-(3-dimetylamino-propyl)-1 -(4-fluoro-fenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-karboksylsyreamid) (0,73%); desmetyl analogen av escitalopram ((S)-l-(4-fluoro-fenyl)-l-(3-metylamino-propyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-karbonitril) (0,753 %); 5-kloroanalogen av escitalopram ((S)-{3-[5-kloro-l-(4-fluoro-fenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl]-propyl}-dimetyl-amin) (0.165%); 5-bromoanalogen av escitalopram ((5)- {3 - [5 -bromo-1 -(4-fluoro-fenyl)-1,3 -dihydro-isobenzofuran-1 -yl] - propyl}-dimetyl-amin) (0.291%)) slik det er beskrevet i skjemaene ovenfor ble renset på forskjellige måter.

Et hemi-oksalatsalt av escitalopram ble presipitert fra IPA (2-propanol, 150 ml) og oksalsyre, 2H20 (8,0 gram) (T.I, 26,0 g). Hemi-oksalatsaltet (T.I, 26,0 g) ble rekrystallisert fra IPA (250 ml) (T.I, 24,3 g).

Fra (T.II, 20 g) ble escitaloprambase frigjort og isolert som en olje (15,4 g). Ca. halve mengden av denne basen (7,8 g) ble presipitert som den krystallinske basen fra (n-heptan/etylacetat (95:5), 8,5 ml) (T.III.l, 7,30 g). Den andre halvdelen (7,6 g) ble løst i IPA (60 ml) og ved tilsetting av HBr (HBr i IPA: 0,12 g HBr/ml; 16,6 ml)ble escitalopramhydrobromid presipitert og isolert i krystallinsk form (T.III.2, 8,53 g).

(T.III.l, 6,91 g) ble løst i IPA (70 ml) og oksalsyre, 2 H20 (2,82 g) ble tilsatt. Hemi-oksalatet av escitalopram presipiterte (T. IV. 1, 8,67 g). På samme måte ble hemi-oksalatsaltet av escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) presipitert etter frigjøring og isolering av den frie basen (6,78 g) fra (T.III.2) fra IPA (70 ml) og oksalsyre, 2 H20 (2,77 g).

Eksempel 6 Reduksjon av innhold av escitalopram N-oksid i escitalopram

Escitaloprambase (51,3 g, renhet 98,60 % (HPLC-aral%)) som inneholder escitalopram N-oksid (0,45 % ved HPLC-areal%) ble løst i dietyleter (250 ml) ved romtemperatur. Tilnærmet umiddelbart etter at det urene escitalopram bar løst opp, startet et presipitat å bli dannet. Suspensjonen ble rørt i 3 timer ved 20 °C. Et presipitat (0,77 gram) ble filtrert fra og identifisert med LC-MS til å være en blanding av escitaloprambase og escitalopram N-oksid i et forhold på 2/1. Filtratet inneholdt escitaloprambase (500,5 gram, renhet 99,0 %) (HPLC-aral%)). Mengden escitalopram N-oksid i filtratet ble målt til 0,07 % (HPLC-areal%)relativt til escitaloprambase.

Formuleringseksempler (orodispergerbare tabletter)

Eksempel 7

(I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 50 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) (ekstragranulert fyllstoff) og (V) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i tre porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter,

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 3.

Eksempel 8 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 50 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmidler) (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i tre porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreirngstider er vist i tabell 5. Eksempel 9

(I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 50 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulert fyllstoff), (V) crospovidon (Kollidon CL)

(desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i tre porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter,

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 7.

Eksempel 10 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 50 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulært fyllstoff) og (V) Primojel (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i tre porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 9. Eksempel 11 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 50 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i tre porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 11. Eksempel 12

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 13.

Eksempel 13 (I) Escitaloprambase og (II) krystallinsk maltitol (Maltisorb P 90) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en rørerhastighet på 80 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-di-sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter.

Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 15.

Eksempel 14 (I) Escitaloprambase og (II) krystallinsk dextrose monohydrat SF (partikkelstørrelse ca. 50 um) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tablett. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 17. Eksampel 15 (I) Escitaloprambase og (II) krystallinsk laktose (Pharmatose 125 M. Partikkelstørrelse ca. 55 um) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i to porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellige sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter,

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 19.

Eksempel 16 (I) Escitaloprambase og (II) krystallinsk laktose (Pharmatose 125 M. Partikkelstørrelse ca. 55 um) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandes med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen deles i tre porsjoner. Hver porsjon sammenpresses til tabletter ved anvendelse av forskjellig sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter,

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 21.

Eksempel 17 (I) Escitaloprambase og (II) krystallinsk laktose (Pharmatose 90 M. Partikkelstørrelse ca. 135 um) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreirngstider er vist i tabell 23. Eksempel 18 (I) Escitaloprambase og (II) spraytørket laktose (Pharmatose DCL11). Partikkelstørrelse ca. 110fim) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 25. Eksempel 19 (I) Escitaloprambase og (II) spraytørket laktose (Pharmatose DCL 14. Partikkelstørrelse ca. 110fim) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C og en blanderhastighet på 800 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 19. Eksempel 20 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol SD 100) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 80 °C. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) (ekstragranulert fyllstoff), (V) Ac-Di-Sol (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble delt i to porsjoner. Hver porsjon ble sammenpresset til tabletter ved anvendelse av forskjellig sammenpresningstrykk i løpet av tabletteringsprosessen. Tabletthardheter,

tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 29.

Eksempel 21 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (Pearlitol 160C. Partikkelstørrelse ca. 160 nm) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 65 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (pearlitol 160 C) (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PHI01) (ekstragranulert fyllstoff), (V) crospovidon (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 19. Eksempel 22 (I) Escitaloprambase og (II) mannitol (pearlitol 300DC. Partikkelstørrelse ca. 300 nm) ble smelteagglomerert i en høyskjærblander. Temperaturen til varmemantelen ble holdt ved 65 °C og en blanderhastighet på 500 rpm ble anvendt. Den resulterende blandingen ble blandet med (III) mannitol (pearlitol 300 DC) (ekstragranulert fyllstoff), (IV) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101) (ekstragranulert fyllstoff), (V) crospovidon (desintegreringsmiddel) og (VI) magnesiumstearat (smøremiddel). Blandingen ble sammenpresset til tabletter. Tabletthardheter, tablettsprøheter og desintegreringstider er vist i tabell 33.

Claims

1. Orodispergerbar tablett med en hardhet på minst 22 N og en oral desintegreringstid på mindre enn 120 s og som omfatter en aktiv farmasøytisk ingrediens adsorbert på et vannløselig fyllstoff, ett eller flere desintegreringsmidler og eventuelt ytterligere vannløselig fyllstoff, hvori nevnte aktive farmasøytiske ingrediens har et smeltepunkt i området 40-100 °C.

2. Orodispergerbar tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive farmasøytiske ingrediensen har et smeltepunkt i området 40-90 °C.

3. Orodispergerbar tablett ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at den aktive farmasøytiske ingrediensen er valgt fra gruppen bestående av escitalopram, ethosuximid, trimethadion, klorambucil, disulfiram, fenobibrat, guaifenesin, lomustin, carisoprodol og perfenazin.

4. Orodispergerbar tablett ifølge krav 3, karakterisert ved at den aktive farmasøytisk ingrediensen er escitalopram.

5. Orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det vannløselige fyllstoffet er valgt fra gruppen bestående av monosakkarider, disakkarider, sukkeralkoholer og polysakkarider.

6. Orodispergerbar ifølge krav 5, karakterisert ved at det vannløselige fyllstoffet er valgt fra gruppen bestående av: mannitol, sorbitol, glukose, mannose og laktose.

7. Orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at den har en hardhet på minst 22 N.

8. Orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at den har en oral desintegreringstid på mindre enn 60 s.

9. Orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at desintegreringsmidlene er valgt fra gruppen bestående av mikrokrystallinsk cellulose, natriumsitvelseglykolat, croscarmellosenatrium, crospovidon og povidon.

10. Orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at den har en sprøhet på ikke mer enn 1 %.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en orodispergerbar tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at den omfatter: a) blanding av det vannløselige fyllstoffet og den aktive farmasøytiske ingrediensen ved en temperatur over, rundt eller noe under smeltepunktet til den aktive farmasøytiske ingrediensen, hvorved den aktive farmasøytiske ingrediensen adsorberes på det vannløselige fyllstoffet; b) etterfulgt av avkjøling til en temperatur under 40 °C; c) blanding av blandingen av den aktive farmasøytiske ingrediensen og det vannløselige fyllstoffet med ett eller flere desintegreringsmidler og eventuelt andre eksipienter; d) pressing av blandingen til tabletter med en hardhet på minst 22 N.