MX2007015328A - Base de cristalina de escitalopram y comprimidos bucodispersables que comprenden una base de escitalopram. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la base cristalina del bien conocido farmaco antidepresivo escitalopram, S-1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(4-fluorofenil)1,3-dihidro-5-isobenzo-furan-carbonitril o, formulaciones de dicha base, un proceso para la preparacion de sales purificadas de escitalopram, tales como oxalato, empleando la base, las sales obtenidas por dicho proceso y las formulaciones que contiene dichas sales, y un proceso para la preparacion de escitalopram como base libre purificada o sales de escitalopram, tal como oxalato, empleando el bromhidrato, las sales contenidas por dicho proceso y las formulaciones que contiene dichas sales. Finalmente la presente invencion se refiere a un comprimido bucodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegracion de menos de 120 seg y que comprende un componente farmaceutico activo adsorbido en un relleno hidrosoluble donde el componente farmaceutico activo tiene un punto de fusion en el rango de 40-100 degree C, ademas de un metodo para preparar tal comprimido bucodispersable.

Description

BASE CRISTALINA DE ESCITALOPRAM Y COMPRIMIDOS BUCQDISPERSABLES QUE COMPRENDEN UNA BASE DE ESCITALOPRAM La presente invención se refiere en un primer aspecto a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-isobenzo-furan-carbonitrilo, formulaciones de dicha base, procesos para la preparación de escitalopram como base libre purificada y sales del mismo, empleando la base cristalina o bromhidrato de escitalopram, las sales obtenidas por dicho proceso y las formulaciones que contiene tales sales. En un segundo aspecto la presente invención se refiere a comprimidos bucodispersables que comprende un componente farmacéutico activo adsorbido en un relleno hidrosoluble donde dicho componente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el rango de 40-100 °C, y métodos para la fabricación de comprimidos bucodispersables.

Antecedentes de la invención Escitalopram es un bien conocido fármaco antidepresivo que ha estado en el mercado durante algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de acción central, por consiguiente presenta actividades antidepresivas.

Escitalopram fue descripto por primera vez en US 4.943.590. El escitalopram preparado se aisló como oxalato. Además, la base de escitalopram se obtuvo como un aceite. Escitalopram se comercia como oxalato. Escitalopram se puede preparar inter alia de acuerdo con los procesos descriptos en WO 2003006449 y WO 2003051861.

El bromhidrato de escitalopram cristalino se describió en WO 2004056791.

Los comprimidos bucodispersables han ganado una atención considerable durante los últimos años. Los comprimidos bucodispersables se desintegran en la boca y posteriormente se tragan. Esta es una ventaja para pacientes que tiene dificultades para tragar formulaciones de comprimidos convencionales y, consecuentemente, los comprimidos bucodispersables aumentan no solo la conveniencia del paciente sino también la adherencia al tratamiento. El componente farmacéutico activo que se incorpora en el comprimido de desintegración rápida se puede disolver parcial y completamente en la boca, de ese modo permite que la absorción ocurra en la cavidad bucal.

En la bibliografía, se han aplicado varios términos a los comprimidos bucodispersables. Entre estos se incluyen comprimidos de disolución rápida, comprimidos de dispersión rápida, comprimidos de desintegración rápida, comprimidos de fusión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos de fusión rápida, comprimidos que se disuelven en la boca, comprimidos de desintegración rápida. Se han aplicado diversos métodos para la fabricación de comprimidos de desintegración rápida. Muchos de los métodos emplean equipamiento no convencional y técnicas de procesamiento complicadas tales como liofilización y técnicas de formación de espuma. Muchos de estos métodos producen comprimidos de desintegración rápida con potencia del comprimido deficiente y baja friabilidad. Este puede impedir el empleo de material de envase convencional y procedimientos de envasado convencionales. WO2005/018617 revela el uso de granulación por fusión convencional para producir granulos a partir de un compuesto de punto de fusión bajo que funde o se ablanda a una temperatura de 37 °C o inferior, y un excipiente hidrosoluble. Los granulos se mezclaron posteriormente con un componente farmacéutico activo y excipientes adicionales y luego se comprimieron para producir comprimidos de disolución rápida de baja dureza, 2.2 kP o menos. Los métodos de fabricación que se basan en el empleo de equipamiento y técnicas convencionales y que producen comprimidos de desintegración rápida con suficiente potencia son en consecuencia deseables.

Actualmente se ha hallado que la base de escitalopram se puede obtener como un producto cristalino muy puro, que se puede manipular fácilmente y formular en forma conveniente en comprimidos y otras formas farmacéuticas. Además, se ha hallado que se puede obtener una purificación eficiente de escitalopram durante la fabricación del mismo (por ej., de la sal de oxalato) por cristalización de la base, y a partir de entonces se forma opcionalmente una sal de la base. Asimismo se ha hallado que se puede obtener una purificación muy eficiente de escitalopram durante la fabricación del mismo (por ej., de la base libre o la sal de oxalato) por cristalización del bromhidrato, y a partir de entonces se forma opcionalmente la base o una sal, que no es bromhidrato, a partir de la base. Estos procesos de purificación son particularmente útiles para eliminar intermediarios que están estructuralmente muy relacionados con escitalopram, en particular compuestos que solo difieren de escitalopram por el sustitúyente situado en posición 5 del anillo de isobenzofurano y/o que carecen de uno o ambos de los grupos metilo, e intermediarios que tiene propiedades físicas/químicas que son próximas a las de escitalopram, por ej., los 1-[3-(d¡metilamino)propil]-1-(4-fluorofen¡l)-1 ,3-dihidro-isobenzo-furanos que tienen halógeno (en particular bromuro o cloruro), una amida o un éster en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, o los compuestos de fórmula (lll). Además, se ha desarrollado un nuevo tipo de comprimidos bucodispersables con alta potencia y baja friabilidad. Estos nuevos comprimidos bucodispersables se pueden fabricar en un proceso de aglomeración por fusión, procesos de recubrimiento por fusión o proceso de extrusión por fusión que se puede realizar mediante equipamiento de aglomeración por fusión o equipamiento de extrusión por fusión, convencionales. En el proceso, el componente farmacéutico activo se calienta a una temperatura superior, alrededor o ligeramente inferior al punto de fusión para fundir el aglomerado o fundir las partículas de relleno recubiertas. Los aglomerados o las partículas de relleno recubiertas, posteriormente, se mezclan con excipientes adecuados y se compactan en comprimidos. Se ha hallado que la base de Escitalopram es adecuada para la formulación de tales comprimidos bucodispersables. Sumario de la invención La presente invención proporciona la base cristalina de escitalopram con la fórmula (I): En un segundo aspecto, la invención proporciona un proceso para la fabricación de escitalopram como base libre o una sal del mismo, con preferencia el oxalato, en el cual el bromhidrato de escitalopram precipita en forma cristalina a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmente se re-cristaliza una o más veces, y luego se transforma en escitalopram como base libre o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo con la condición de que la sal de escitalopram fabricada no es bromhidrato. En un tercer aspecto, la invención se refiere al escitalopram como base libre cristalina pura o el oxalato de escitalopram preparado por los métodos anteriores de la invención. En un cuarto aspecto, la invención proporciona un proceso para la fabricación de una sal de escitalopram, con preferencia el oxalato, en el cual la base libre de escitalopram precipita en forma sólida a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmente se re-cristaliza una o más veces, y luego se transforma en una sal aceptable para uso farmacéutico de escitalopram. En un quinto aspecto, la invención se refiere al oxalato de escitalopram cristalino puro preparado por los métodos anteriores de la invención. En un sexto aspecto, la invención se refiere al proceso para la reducción de la cantidad de /V-óxido de escitalopram, (?/-óxido de (S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo) en escitalopram como base libre o una sal del mismo que comprende la disolución de escitalopram como base libre en dietiléter y se retira el N-óxido de escitalopram como un material sólido. En un séptimo aspecto, la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral de menos de 120 seg y que comprende un componente farmacéutico activo adsorbido en un relleno hidrosoluble, uno o más desintegrantes y opcionalmente un relleno hidrosoluble adicional, donde dicho componente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el rango de 40-100 °C. En un octavo aspecto, la invención se refiere a un método de fabricación de un comprimido bucodispersable tal como se describió anteriormente que comprende: a) mezcla del relleno hidrosoluble y el componente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor o ligeramente inferior al punto de fusión de componente farmacéutico activo, por la cual el componente farmacéutico activo se adsorbe en el relleno hidrosoluble; b) seguido por enfriamiento a una temperatura inferior a 40 °C; c) mezcla del componente farmacéutico activo y el relleno hidrosoluble con uno o más desintegrantes y opcionalmente otros excipientes; d) prensado de la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 En un noveno aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden la base escitalopram en forma sólida.

Descripción detallada de la invención En una realización, la invención se refiere a escitalopram como base libre en forma sólida, en particular en una forma sólida que comprende escitalopram como base libre cristalina y más particularmente en una forma sólida que es al menos 90 % cristalina, aun más particularmente al menos 95 % cristalina y con mayor particularidad al menos 98 % cristalina. Específicamente, la invención se refiere a escitalopram como base libre cristalina. En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que comprende escitalopram como base libre, mientras que en otra realización igualmente particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene escitalopram como base libre en forma sólida tal como se reveló anteriormente. Particularmente, la composición farmacéutica es para administración oral. La composición farmacéutica acorde con la invención se puede preparar por compresión directa de escitalopram en una mezcla con excipientes convencionales. Alternativamente, se puede emplear un granulado húmedo o un granulado de fusión de escitalopram, opcionalmente en una mezcla con excipientes convencionales para la compactación de los comprimidos. En otra realización, la invención se refiere a un método de fabricación de escitalopram como base libre o una sal del mismo que se caracteriza en que el bromhidrato de escitalopram precipita en forma cristalina a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmente se re-cristaliza una o más veces, y luego se transforma en escitalopram como base libre o una sal del mismo con la condición de que la sal de escitalopram fabricada no es bromhidrato. En una realización particular, la invención se refiere a tal método donde el bromhidrato de escitalopram precipita a partir del escitalopram en bruto. En otra realización particular, la invención se refiere a tal método donde una o más impurezas de las fórmulas (II) o (lll) donde Z es halógeno, ciano o -CONH2 R1y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de que si R1 y R2 son metilo, entonces Z no puede ser ciano, y el enlace dibujado como una línea en zigzag de la fórmula (l!l) indica que la configuración alrededor del doble enlace puede ser E- o Z-;se eliminan o se reducen en el escitalopram por el proceso. Más particularmente la invención se refiere a tal método, donde las impurezas son de la fórmula (II) donde Z es bromo o cloro y R1 y R2 son metilo, Z es -CONH2 y R1 y R2 son metilo, o Z es ciano, R1 es hidrógeno y R2 es metilo; o donde las impurezas son de la fórmula (lll) donde la configuración alrededor del doble enlace es Z.

A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, los compuestos de fórmula (II) pueden tener la configuración S, la configuración R, ser racémicos o cualquier mezcla de los mismos. A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, los términos "oxalato de escitalopram" y"hemioxalato de escitalopram" se refieren a lo misma sal 1 :1 entre escitalopram y ácido oxálico. En otra realización particular, la invención se refiere a tal método donde el escitalopram en bruto se somete a una purificación inicial antes que el bromhidrato de escitalopram precipite en forma cristalina. En otra realización particular más, la invención se refiere a tal método donde el bromhidrato de escitalopram se transforma en escitalopram como base libre u oxalato de escitalopram. En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram preparada por un proceso tal como se describió anteriormente; en particular tal base o sal oxalato que contiene menos de 0.2 % de impurezas diferentes de f?-citalopram, más particularmente menos de 0.1 %. Particularmente, la invención se refiere a una base cristalina o sal de oxalato tal como se describió anteriormente que contiene menos de 0.1 % de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram. En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram que se caracteriza en que contiene menos de 0.2 % de impurezas diferentes de f?-citaiopram, particularmente menos de 0.1 %. En una realización particular, la invención se refiere a una base cristalina o sal de oxalato tal como se describió anteriormente que contiene menos de 0.1 % de cualquier impureza particular diferente de R- citalopram. A lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, los contenidos de impurezas se dan como % de área tal como se determina por HPLC. En otra realización más, la invención se refiere a un método de fabricación e una sal de escitalopram que se caracteriza en que el escitalopram como base libre precipita en forma sólida a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmente se re-cristaliza una o más veces, y luego se transforma en una sal de escitalopram. En una realización particular, la invención se refiere a tal método donde el escitalopram como base libre precipita a partir de escitalopram en bruto. En otra realización particular, la invención se refiere a un método donde uno o más impurezas de la fórmula (II) donde Z es halógeno o -CONH2 se eliminan o reducen del escitalopram por el proceso; más particularmente tal método donde Z es bromo. En otra realización particular, la invención se refiere a tal método donde el escitalopram en bruto se somete a una purificación inicial antes que el escitalopram como base libre precipite en forma sólida. En otra realización particular más, la invención se refiere a tal método donde el escitalopram como base libre se transforma en oxalato de escitalopram.

En otra realización la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración de menos de 120 seg y que comprende un componente farmacéutico activo adsorbido en un relleno hidrosoluble, uno o más desintegrantes y opcionalmente un relleno hidrosoluble adicional, donde dicho componente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el rango de 40-100 °C, particularmente en el rango de 40-90 °C, más particularmente 40-80 °C, y más particularmente aún de 45-70 °C. En una realización particular la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable donde el componente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en escitalopram, etosuximida, trimetadiona, clorambucilo, disulfiram, fenofibrato, guaifenesina, lomustina, carisoprodol y perfenazina y más particularmente donde el componente farmacéutico activo es escitalopram. En otra realización particular la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable donde el relleno hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en: monosacáridos, disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos; y más particularmente donde el relleno hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en: manitol, sorbitol, glucosa, mañosa y lactosa. En otra realización particular la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable que comprende un antioxidante tal como un alquil C?-6- galato, por ej., propil galato, como un excipiente intra- o extragranular. En otra realización particular, la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N, particularmente al menos 25 N, más particularmente al menos 30 N, aun más particularmente al menos 40 N, y con mayor particularidad al menos 60 N. Adecuadamente el comprimido tiene una dureza en el rango de 22-125 N, particularmente 25-125 N, más particularmente 30-125 N, aun más particularmente 40-125 N, y con mayor particularidad 60-125 N. Regularmente adecuado el comprimido tiene una dureza en el rango de 22-100 N, particularmente 30-100 N, más particularmente 40-100 N, aun más particularmente 25-60 N, y con mayor particularidad 30-60 N. En otra realización particular, la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable, que tiene un tiempo de desintegración bucal de menos de 60 seg, particularmente menos de 40 seg, y más particularmente menos de 30 seg. En otra realización particular, la invención se refiere a tal comprimido bucodispersable, que tiene una friabilidad de no más 1 %, en particular no más de 0.8 %. Los desintegrantes adecuados que se pueden usar en los comprimidos bucodispersables descritos anteriormente se seleccionan del grupo que consiste en: celulosa microcristalina (celulosa), glicolato sódico de almidón (carboximetil almidón sódico), croscarmelosa sódica (celulosa, carboximetil éter, sal de sodio entrecruzada), crospovidona (polivinilpolipirrolidona), povídona (polivinil pirrolidona), almidones naturales tales como almidón de maíz y almidón de papa, almidón pregelatinizado, almidón compresible, ácido algínico, alginato de sodio y polacrilina de potasio (polímero de ácido 2-metil-2-propenoico con divinilbenceno, sal de potasio); y en particular del grupo que consiste en: celulosa microcristalina. glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona. Más particularmente el desintegrante es un producto de croscarmelosa sódica que puede proporcionar un producto más estable en comparación con otros desintegrantes. En otra realización más, la invención se refiere a un método de fabricación de un comprimido bucodispersable tal como se describió anteriormente donde dicho método comprende: e) mezcla del relleno hidrosoluble y el componente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor o ligeramente inferior al punto de fusión de componente farmacéutico activo, por el cual el componente farmacéutico activo se adsorbe en el relleno hidrosoluble; f) seguido por enfriamiento a una temperatura inferior a 30 °C; g) mezcla del componente farmacéutico activo y del relleno hidrosoluble con uno o más desintegrantes y opcionalmente otros excipientes; h) prensado de la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N. A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones el término "enfriamiento" comprende el enfriamiento pasivo y activo. El uso de punzones para la elaboración de comprimidos con un superficie de nitruro de cromo para el proceso de compactación puede ser ventajoso para reducir la adhesión a los punzones. Tales punzones de compactación se pueden preparar por un haz de iones que aumentan la cubierta depositada disponible en BeamAlloy Technologies LLC. En otra realización particular, la mezcla del paso a) anterior se realiza a una temperatura superior al punto de fusión del componente activo. El punto de fusión está con preferencia dentro del rango de 44 - 49 °C, con más preferencia 45 - 48 °C (DSC; comienzo). Los términos "escitalopram en bruto", "sal en bruto" y "mezcla en bruto" se refieren al hecho de que la sal y la mezcla, respectivamente, comprenden impurezas, en particular impurezas de fórmula (II), que se deben eliminar o que se desea eliminar. La sal en bruto se puede separar directamente de la mezcla de reacción, o la mezcla de reacción en bruto puede haberse sometido a alguna purificación inicial, por ej., una re-cristalización, y/o tratamiento con carbón activado y/o gel de sílice, y la sal formada posteriormente por tratamiento con un ácido empleando métodos conocidos en el arte. La sal se puede aislar por precipitación o puede existir en un solvente, por ej., en la mezcla que resulta directamente de la síntesis de la sal. De forma similar, la mezcla en bruto que comprende escitalopram se puede obtener directamente de la síntesis de un compuesto acorde con cualquiera de los procesos mencionados anteriormente o puede haberse sometido a alguna purificación inicial o simultánea, por ej., una re-cristalización, y/o tratamiento con carbón activado y/o gel de sílice. La base de escitalopram se puede obtener libre de la sal en bruto mediante la disolución de la sal en bruto en una mezcla de agua y un solvente orgánico y luego se agrega una base a pH 7 o superior. El solvente orgánico puede ser tolueno, acetato de etilo, dietil éter, metil-ter-butil éter, diisopropil éter, hexano, heptano, ciciohexano, metilciclohexano o cualquier solvente orgánico adecuado además de mezclas de los mismos y la base puede ser una base conveniente, con preferencia NaOH o NH3. Asimismo, la base de escitalopram puede, si es necesario, obtenerse libre de una mezcla en bruto que contiene escitalopram por tratamiento con una base. Las mezclas en bruto que contienen la base de escitalopram se pueden someter a purificación adicional y extracción antes que la base precipite en forma cristalina. La base de escitalopram se puede aislar por separación de la fase orgánica de la fase acuosa, evaporación del solvente para obtener la base más probablemente como un aceite y luego la cristalización de la base en un solvente, tal como un alcano, que incluye a n-heptano, hexano, isooctano, ciciohexano y metilciclohexano, 2-metil-tetrahidrofurano; 1 -pentanol y éteres de petróleo de bajo y alto punto de ebullición o mezclas de los mismos; además de mezclas de uno o más de los solventes mencionados anteriormente con solventes más polares como acetato de etilo, isopropilacetato, butilacetato, acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes tal como 2-butanol o 2-propanol, y la separación de la base de escitalopram del solvente. La base cristalina del escitalopram se puede recristalizar en los mismos solventes. La cristalización se puede iniciar por siembra con oxalato de escitalopram cristalino o escitalopram como base libre cristalina. Las sales aceptables para uso farmacéutico de escitalopram, tal como el oxalato, se pueden preparar por métodos conocidos en el arte. Así, la base puede reaccionar con la cantidad estequiométrica de ácido en un solvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con posterior aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento o con un exceso de ácido en un solvente miscible en agua tal como dietil éter, acetato de etilo o diclorometano, con la sal que se separa en forma espontánea. El escitalopram como base libre u oxalato de escitalopram que se obtiene por el método de la invención tiene una pureza muy alta y contiene menos de 0.20 % de impurezas diferentes de ?-citalopram, particularmente menos de 0.10 %. En particular, el escitalopram como base libre u oxalato de escitalopram que se obtiene por el método de la invención contiene menos de 0.10 % de cualquier impureza diferente de R-citalopram. Otras sales de escitalopram se pueden obtener también en una forma muy pura mediante este proceso. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar tal como se describió en DE 2.657.013, WO 0011926 y WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 y WO 9900548. A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "forma sólida" se refiere a cualquier forma sólida ejemplificada por una forma cristalina, forma sólida amorfa, forma vidriosa, espuma además de las mezclas de las mismas. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, los puntos de fusión se miden empleando calorimetría diferencial de barrido (DSC). El equipamiento empleado es TA-Instruments DSC-Q1000 calibrado a 5 °C/min para dar los puntos de fusión como valor inicial. Aproximadamente 2 mg de muestra se calentaron 5 °C/min en una cubeta cerrada sin compactar bajo flujo de nitrógeno. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, halógeno significa cloro, bromo o yodo. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "comprimidos bucodispersables" se refiere a comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca donde estos se dispersan rápidamente antes de tragarse. Los comprimidos bucodispersables se desintegran en 3 minutos cuando se examinaron por medio de la prueba de desintegración de comprimidos y cápsulas descriptas en la sección 2.9.1 en la Farmacopea Europea 5.1 , 5° edición 2005. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "dureza" se refiere a la "resistencia a aplastarse de los comprimidos" tal como se definió en la sección 2.9.8 de la Farmacopea Europea 5.1 , 5° edición 2005. La dureza se puede medir inter alia en Newton (N) o kilopondio (kP). 1 kP = 9.807 N. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "friabilidad" tiene el significado definido en la sección 2.9.7 de la Farmacopea Europea 5.1 , 5° edición 2005. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "hidrosoluble" se refiere a sustancias que son solubles, libremente solubles o muy solubles en agua tal como se definió en la Farmacopea Europea 5.1 , 5° edición 2005. O sea "hidrosoluble" se refiere a sustancias en las que 1 g es soluble en menos de 30 ml de agua. En particular se refiere a las sustancias que son libremente solubles o muy solubles en agua. O sea sustancias en las que 1 g es soluble en menos de 10 ml de agua. A lo largo de toda la memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "desintegrante" se refiere a agentes agregados a la granulación del comprimido con el propósito de causar que el comprimido prensado se rompa en partes (desintegre) cuando se coloca en un ambiente acuoso. En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que comprende escitalopram como base libre, mientras que en otra realización igualmente particular las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de soluciones estériles usuales para inyección. Con preferencia las composiciones farmacéuticas de la invención se administran por vía oral. En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que comprende escitalopram como base libre, mientras que en otra realización igualmente particular las formulaciones farmacéuíicas que comprenden escitalopram como base libre de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en el arte. Por ejemplo, los comprimidos se pueden prepara por la mezcla del componente activo con los excipientes ordinarios y posteriormente se comprime la mezcla en una máquina de elaboración de comprimidos convencional. Ejemplos de excipientes comprenden: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquiera de los otros excipientes tales como colorantes, aromas, conservantes etc. se pueden emplear con la condición de que no reduzcan la vida media de los comprimidos. Los excipientes preferidos no afectan en forma adversa la estabilidad de los componentes activos de la formulación. En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido bucodispersable que comprende escitalopram como base libre, mientras que en otra realización igualmente particular las formulaciones acordes con la invención se pueden preparar por compresión directa de escitalopram en una mezcla con excipientes convencionales. Alternativamente, se puede emplear un granulado húmedo o un granulado de fusión de escitalopram, opcionalmente en una mezcla con excipientes convencionales para la compactación de los comprimidos. Las soluciones para inyecciones se pueden preparar por disolución del componente activo y aditivos posibles en una parte del solveníe para inyección, con preferencia agua estéril, que ajustan la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y llenado en ampollas o viales adecuados. Se puede agregar cualquier aditivo usado en forma convencional en el arte tal como agentes para la tonicidad, conservantes, antioxidantes, ageníes que aumentan la solubilidad etc. Por consiguiente en la presente invención, se ha hallado que la base de esciíalopram es cristalina con cristales estables, blancos, y se ha hallado que la base se puede cristalizar fácilmente en una forma muy pura. Así por ejemplo la base de escitalopram pura contiene menos de 0.2 % de impurezas diferentes de f?-citalopram, particularmente menos de 0.1 % se obtuvo por cristalización a partir de bromhidrato de escitalopram de al menos 95% de pureza sin purificación adicional. En una realización particular, se obtuvo la base de escitalopram pura que contiene menos de 0.1 % de cualquier impureza particular. Por consiguiente, se ha hallado que el proceso de la invención para preparar sales de escitalopram produce las sales como productos muy puros de calidad aceptable para uso farmacéutico. Por consiguiente, se puede mejorar sustancialmente el rendimiento durante la fabricación del escitalopram. La aglomeración por fusión es un proceso de aglomeración por el cual se emplea un aglutinante de fundido líquido. El aglutinante fundido se solidifica a temperatura ambiente. Tal aglutinante se menciona como un aglutinante capaz de fundirse. En un proceso de aglomeración, el proceso usualmente se realiza a temperaíuras elevadas. La íemperaíura del proceso puede ser similar a la íemperalura a la cual funde el aglutinante, pero íambién puede ser superior y aun inferior al punió de fusión. Una vez que la íemperalura del proceso alcanza el nivel que causa la fusión o ablandamienío del agluíinanle, el aglulinanle ayuda a la formación y crecimiento de los aglomerados. Durante el proceso de aglomeración la temperatura puede ser no uniforme en la mezcla debido a las fuerzas de fricción locales que producen el calentamiento por fricción local. Esto causa que parte del aglutinante pueda estar sólido mientras que otras partes pueden estar fundidas o ablandadas. El proceso de aglomeración puede proceder por un mecanismo de disíribución, mecanismo de inmersión o por una combinación de los dos mecanismos. Cuando se forman los aglomerados del iamaño deseado, los aglomerados se enfrían a una íemperalura inferior a 40 °C por medio de la cual el agluíinante fundido o ablandado se congela. Los aglomerados pueden, posteriormente, mezclarse con excipientes antes de la compactación en comprimidos. El proceso también se puede realizar para que la aglomeración no ocurra. En este caso, el proceso se podría denominar proceso de recubrimiento por fusión. El procedimiento es similar al que se describió para la aglomeración por fusión. La única diferencia es que el material de recubrimiento, es decir el aglutinante fundible, se distribuirá sobre las partículas del relleno que producen la capa de recubrimiento más o menos homogénea. Para evitar la aglomeración, se deben conlrolar las condiciones de procesamiento o la cantidad de material de recubrimiento, es decir, el aglutinante fundible en relación con la cantidad de partículas de relleno. Las partículas de relleno recubiertas se pueden mezclar posteriormente con excipientes antes de la compactación de los comprimidos. El aglulinaníe fundible empleado en la aglomeración por fusión es usualmente polietilenglicoles, ácidos grasos, alcoholes grasos o glicéridos. Se ha hallado actualmente que se pueden emplear sustancias activas para uso farmacéutico con un punto de fusión adecuado como un agluíinanle fundible en un proceso de aglomeración por fusión. Los puntos de fusión adecuados eslán en el rango de 40-100 °C. En una realización, el aglomerado o partícula de relleno recubierta se prepara por fusión del componente farmacéutico activo y aspersión o vertido del fundido en un relleno. El paso de aspersión o vertido se puede realizar de acuerdo con procedimientos conocidos. En otra realización todos los constiíuyentes del aglomerado o partícula de relleno recubierta se agregan a un mezclador de alta cizalladura, opcionalmente provisto con una camisa calefactora. Por operación del mezclador de alta cizalladura el calor de fricción y/o calor suministrado por la camisa calefactora fundirá el componente farmacéutico activo que se deposita en el relleno. Este es un método muy alractivo para la aglomeración por fusión, ya que es un método rápido y fácil de ejecutar. La extrusión por fusión es un proceso donde el compuesto de punto de fusión bajo y el relleno se mezcla y calientan en un mezclador que es usualmenle parte del extrusor. La masa blanda luego se coloca en la cámara de extrusión y se fuerza a pasar a Iravés de pequeños agujeros u orificios para formar barras o cilindros delgados. El proceso de exírusión por fusión puede alternativamente realizarse por medio de la mezcla del compuesto de punto de fusión bajo y el relleno en un mezclador en frío. La mezcla posteriormente se transfiere a un extrusor calefaccionado. En el exlrusor calefaccionado, los compuestos de bajo punto de fusión se funden y permiten la formación de masa blanda en la cámara de extrusión. La masa blanda se fuerza a pasar a íravés de pequeños agujeros u orificios para formar barras o cilindros delgados. Después de que el maierial exlrudido se solidifica, se puede moler o esferonizar mediante un equipamiento estándar. Los aglomerados, partículas de relleno recubiertas o exlrudados de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante procedimieníos y aparatos conocidos en el arte para la aglomeración por fusión. Ejemplos de aparatos que se pueden emplear son mezcladores de baja cizalladura, mezcladores de alta cizalladura, lechos fluidos, granuladores de lecho fluido, lechos fluidizados giratorios y granuladores de tambor. Antes de la producción de comprimidos, se requieren operaciones de pre-inicio para esíablecer la fuerza de compresión que se necesiía para compaclar los comprimidos con la dureza, friabilidad, ele., deseadas. Los expertos en el arte sabrán como ajustar la fuerza de compresión para obtener la dureza y/o friabilidad deseada. Sin embargo, es conocido por los expertos en el arte que la compresibilidad de la formulación determina que dureza de comprimido se puede lograr por una fuerza de compresión dada. La invención se iluslra adicionalmente con los siguientes ejemplos. Los análisis por HPLC se realizaron en una columna Luna Cíe, (2) 250 x 4.6 mm, ID 5 µm con gradiente de elusión que emplea una fase móvil A (buffer fosfato acuoso 25 mM pH 3.0 / acetonitrilo (90:10) y fase móvil B (buffer fosfato acuoso 25 mMr pH 3.0 / acetonilrilo (35:65)) con deíección por UV a 224 nm. Se empleó una íemperalura de columna de 45 °C y los volúmenes de inyección fueron de 20 µL. El liempo de corrida fue 65 min con el siguiente perfil de gradiente: Los resultados se informaron como % de área Se emplearon estándares sólo para la identificación de los compuestos mencionados Eiemplo Liberación de escitalopram como base libre del oxaflato ie escitaloprarra Se colocaron 704 g de oxalato de escitalopram en un matraz de 3 bocas de 6 I equipado con agilador mecánico y embudo de ecualización de presión. Se agregaron 3 I de agua seguidos por 600 ml of dietil éter. Se ajustó el pH a 9-9,5 por adición de amoniaco acuoso 27 % p/p y la mezcla se agitó durante Vz hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se exírajo una vez más con 300 ml de dieíil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 ml de agua, se secaron con MgS0 , filtraron y evaporaron al vacío a 40 °C para dar un aceite marrón. Rendimiento: 542.5 q (98.4 %) Eiemplo 2 Precipitación de bromhidrato de escitalopraim, fliberació de la base libre y cristalización de la base Precipiíación de la sal de bromhidra o de escitalopram: Se cargaron 3 kg de escitalopram como base libre (pureza por HPLC: 99.16 % (% área)) como un aceite marrón disuelto en 12 kg de 2-propanol en un reactor de 20 I conlrolado íermosláíicameníe con agitación mecánica, condensador de reflujo, depurador, enlrada de gas y íermómeíro. La solución se calentó a 40 °C y se burbujeó gas HBr a través de la solución hasía que el pH esluvo eníre 3 y 4. Esia reacción fue exotérmica y la lemperalura del reacíor se manluvo eníre 40 y 43 °C. Se agregó una pequeña caníidad de cristales de siembra (bromhidrato de escitalopram, 100-200 mg) y la crisíalización comenzó en 10 minutos. Luego la mezcla se enfrió lenlamente a 10 °C durante 5 horas y se maníuvo a esía temperaíura por 12 horas adicionales. Los crislales se filtraron, enjuagaron en el filtro con 3 x 1 L 2-propanol y se secaron a peso constante al vacío a 60 °C. Rendimiento: 3.49 kg (93 %) Pureza del producto por HPLC: 99.86 % (% de área) Liberación de la base libre: Se colocaron 650 g de bromhidrato de escitalopram (pureza por HPLC (la sal de bromhidrato): 99.86 % por % de área) en un maíraz de 4 I de íres bocas equipado con agitador mecánico y embudo de ecualización de presión. Se agregaron 2 I de agua seguido por 1 I de dietil éter. El pH se ajustó a 9-9.5 por adición de amoniaco acuoso 27 % p/p y la mezcla se agitó durante Vz hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con 500 ml de dieíil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 ml de agua, se secaron con MgS04, filtraron y evaporaron al vacío a 40 °C para dar un aceite marrón claro. Rendimiento: 520 g (100 %) Crisíalización de la base libre: El esciíalopram como base libre se íransfirió a un reacíor de 2 I conírolado íermosíálicamenle equipado con agiíación mecánica, condensador de reflujo, enlrada y salida de N2 y un íermómelro. Se agregaron 50 ml de aceíaío de etilo seguido por 1 ,3 I de heptano. La mezcla se calentó a 40 °C para formar una solución homogénea. De ahora en adelante, comenzó un enfriamienío lenío a -5 °C duraníe 12 horas y cuando la temperaíura fue de aproximadamente 20 °C se sembró la mezcla con una pequeña caníidad de oxalato de escitalopram (10 - 20 mg). La cristalización de la base libre comenzó después de aproximadameníe Vz hora. Luego la mezcla se agitó durante 5 horas a -5 °C, los cristales se filtraron, enjuagaron en el filtro con 2 x 150 ml de heptano y se secaron al vacío a 25 °C a peso consíaníe. Rendimiento: 432 g (83 %) Pureza del produelo por HPLC: 99.95 % (% de área) Punto de fusión (DSC, inicio): 46.6 °C Ejemplo 3 Cristalización de escitalopram como base libre Se colocaron 520 g de escitalopram como base libre como un aceite marrón claro (Pureza: 99.25 %; HPLC) en un reactor de 2 I controlado termostática mente equipado con agitación mecánica, condensador de reflujo, enírada y salida de N2 y un íermómelro. Se agregaron 50 ml de aceíaío de eíilo y la mezcla se calentó 35 °C mienlras que se agregaba 1.3 liíros de hepíano. Cuando la solución fue homogénea se comenzó un enfriamienío lenío a -5 °C duraníe 12 horas. Cuando la íemperaíura fue de aproximadameníe 20 °C se agregaron una pequeña cantidad de cristeles de siembra (10 - 20 mg) (base de Esciíalopram). La cristalización comenzó alrededor de 10 °C. La mezcla se agitó a -5 °C durante 5-7 horas adicionales después de lo cual se retiraron los cristales por filtración. Los cristales se lavaron con agua en el filtro con 2 x 150 ml de heptano y se secaron al vacío a 25 °C a peso constante. Rendimiento: 485 g (93.3 %) Pureza del producío por HPLC: 99.58 % (% de área) Punto de fusión (DSC, comienzo): 45.8 °C Ejemplo 4 Purificación de escitaiopram por precipitación) de escoftaDoprappi como base libre o bromhidrato Se empleó una solución patrón de esciíalopram (base libre, aceite) en elanol. El elanol se eliminó a presión reducida, y se midieron 400 g del aceite resultante en un matraz, donde se agregaron los siguientes: 2 g del análogo 5-amido de citalopram, amida del ácido (( S)-1-(3-dimelilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico), 2 g del análogo 5-bromo de citalopram, (( ?, S)-{3-[5-bromo-1 -(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1 -il]-propilj-dimelil-amina), y 2 g del análogo de desmeíil ciíalopram, ((R,S)-1 -(4-f luorofenil)-! -(3-metilamino-propil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo). La mezcla resulfanie (SO) se disolvió en acételo de elilo a 1000 ml, y se dividió en 4 partes iguales y cada una de ellas se evaporó en forma separada para dar un aceite.

Las cualro partes se cristalizaron consecutivamente de acuerdo con el esquema y procedimientos siguientes: S.I.H Base S.II.1 Base S.III.1 HBr SJV.H Oxalato 1 1 1 S.I2 HBr S.II.2 Base S.IH.2 HBr S.1V.2 Oxalato 1 1 S.1.3 Base S.ID.3 Base S.III Base S.N3 Base 1 i 1 S.1.4 Oxalato S.lfl.4 Oxalato S.llli Oxalato S.IV.4 Oxalato Precipitación de la base libre cristalina Se disolvieron 100 g de la base libre en 10 ml de acetato de etilo y 240 ml de heptano a 40°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente donde se sembró con escitalopram como base libre cristalina. La mezcla luego se enfrió a aproximadamente 0 °C y se agitó durante aproximadamente 2 horas, los cristales se filtraron, enjuagaron en el filtro con heptano y se secaron al vacío a 25 °C a peso constante. La recristalización de la base libre siguió el mismo procedimiento que la precipitación de la base libre. Precipitación de la sal bromhidrato de escitalopram: Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 ml de 2-propanol. Se agregó bromuro de hidrógeno (anhidro) en 2-propanol hasta que se obtuvo un pH de 3.5 -4 y el volumen se ajustó a 400 ml con 2-propanol. La crislalización comenzó en 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó por aproximadamente 2 horas. Los cristales se filtraron, enjuagaron en el filtro con 2-propanol y se secaron al vacío a 60 °C a peso constante.

Recristalización de la sal bromhidrato de escitalopram: Se disolvieron 100 g bromhidrato de escitalopram en 500 ml de 2-propanol a 70 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperalura ambiente. Los cristales se filtraron, enjuagaron en el filtro con 2-propanol y se secaron al vacío a 60 °C a peso constante. Precipitación de la sal de oxalato de escitalopram: Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 ml de 2-propanol. Se disolvió 1 eq. de ácido oxálico dihidratado en 250 ml de 2-propanol caliente y se agregaron a 40 °C a la solución de la base de escitalopram. Después de la agitación a 40 °C durante 10 min comenzó la crislalización. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó por aproximadamente 2 horas. Los cristeles se fillraron, enjuagaron en el filtro con 2-propanol y se secaron al vacío a 60 °C a peso constante. Recristalización de la sal de oxalato de escitalopram: Se disolvieron 100 g de bromhidrato de escilalopram en 1250 ml de elanol a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a lemperaíura ambiente. Los cristales se filtraron, enjuagaron en el filtro con etanol y se secaron al vacío a 60 °C a peso constante. Liberación de la base libre: 100 g de bromhidrato u oxalato de escitalopram se disolvieron o suspendieron en agua y se agregó acetato de etilo. El pH se ajustó a 9-9.5 por adición de amoniaco acuoso 27 % p/p y la mezcla se agitó durante Vz hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con aceíaío de eíilo.

Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron con MgS04, filtraron y evaporaron al vacío a 40 °C para dar un aceite marrón claro. Después de cada precipiiación o crislalización, se lomó una mueslra que fue analizada para determinar la pureza tolal y el contenido del análogo 5-amido de citalopram, el análogo 5-bromo de citalopram y el análogo desmeíilado de citalopram. Los resultados se presentan en % en la tabla 1. Todos los productos fueron cristalinos a menos que se indique lo contrario.

Tabla 1 Ejemplo 5 Purificación de esc?taSopram por lom de escí como base libre o bromhidrato La base de esciíalopram en bruto (aceite , 20.7 g) (T.O) (pureza: 97.59% medida por LC-MS coníra estándares) que contiene las cuatro impurezas del análogo 5-amido de escilalopram (amida del ácido (S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico) (0.73%); análogo desmetilado de escitalopram ((S)-1-(4-fluoro-fenil)-1-(3-metilamino-propil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo) (0.753%); análogo 5-cloro de esciíalopram ((S)-{3-[5-cloro-1 -(4-f luoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1 -il]-propil}-dimeíil-amina) (0.165%); análogo 5-bromo de esciíalopram ((S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimelil-amina) (0.291%)) íal como se describió en los esquemas anteriores se purificó de diferentes maneras. Una sal /7em/-oxalalo de esciíalopram se precipitó a parlir de IPA (2- propanol, 150 ml) y ácido oxálico, 2H20 (8.0 gramos) (TJ, 26.0 g). La sal hemi oxalato (T.l, 26.0 g) se recristalizó a partir de IPA (250 ml) (13, 24.3 g) A partir de (T.ll, 20 g) se liberó la base de escitalopram y se aisló como un aceite (15.4 g). Aproximadamente la mitad de la caníidad de esla base (7.8 g) se precipitó como la base cristalina en (n-heptano/acetaío de etilo (95:5), 8.5 ml) (T.III.1 , 7.0 g). La otra mitad (7.6 g) se disolvió en IPA (60 ml) y por adición de HBr (HBr en IPA: 0.12 g de HBr/ml; 16.6 ml) se precipitó bromhidrato de escitalopram y se aisló en forma cristalina (T.ll l, 2. 8.53 g). Se disolvió (T.III.1, 6.91 g) en IPA (70 ml) y ácido oxálico, se agregó 2 H20 (2.82 g). El frem/-oxalato de escitalopram precipitó (T.IV.H, 8.67 g). Asimismo una sal de /?em/-oxalato de escitalopram (T.IV.2, 8.35 g) precipitó después de la liberación y se aisló la base (6.78 g) de (T IB.2) de IPA (70 ml) y ácido oxálico, 2 H20 (2.77 g). Ejemplo 6 Reducción del contenido de JV-óx?do de escitalopram en escitalopram Se disolvió la base de escitalopram (51.3 gramos, pureza 98.60% (HPLC-% de área)) con /V-óxido de escitalopram (0.45% por HPLC-% de área) en dietil éter (250 ml) a temperatura ambiente. Casi inmediatamente después que se disolvió el escitalopram en bruto, un precipitado se comenzó a formar. La suspensión se agitó durante tres horas a 20 °C. Se filtró un precipitado (0,77 gramos) y se identificó por LC-MS que era una mezcla de base de escitalopram y A/-óxido de escitalopram con una relación de aproximadameníe 2/1. El filírado contenía la base de escitalopram (50.5 gramos, pureza 99.0% (HPLC-% de área)). La cantidad de ?/-óxido de escitalopram en el filtrado se midió en 0.07% (HPLC-% de área) en relación con la base escitalopram.

Ejemplos de formulación (comprimidos bucodispersables) Ejemplo 7 Tabla 2 (I) La base de escitalopram y (II) manitol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperaíura de la camisa de calentamiento se manluvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 rpm. La mezcla resulíante se mezcló con (lll) manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno extragranular) y (V) eslearato de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración de los comprimidos se mueslran en la Tabla 3.

Tabla 3 Ejemplo Tabla 4 (I) La base de escitalopram y (II) Manitol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperaíura de la camisa de calenlamiento se maníuvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 fm. La mezcla resullanle se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno exíragranular), (V) Ac-Di-Sol (desinlegrante) y (VI) estearaío de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compaclación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5 Tabla 6 (I) La base de escitalopram y (II) Manitol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alia cizalladura. La lemperaíura de la camisa de caleníamienio se maníuvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 fm. La mezcla resullanle se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno extragranular), (V) crospovidona (Kollidon CL) (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión duraníe el proceso de compaclación. Las durezas, friabilidades y liempos de desintegración se muestran en la Tabla 7.

Tabla J Ejemplo 10 Tabla 8 (I) La base de escitalopram y (II) Manitol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La íemperatura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 rpm. La mezcla resullanle se mezcló con (lll) Manilol (relleno exíragranular), (IV) celulosa microcrisialina (Avicel PH101 ) (relleno exíragranular), (V) Primojel (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9 Ejemplo H" Tabla 10 (I) La base de esciíalopram y (II) Maniíol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperaíura de la camisa de caleníamienío se mantuvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 fm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manilol (relleno exlragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) Esíearalo de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en íres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando difereníes presiones de compresión duraníe el proceso de compaclación. Las durezas, friabilidades y íiempos de desintegración se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11 Ejemplo 12 Tabla 12 (I) La base de escitalopram y (II) Manitol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La íemperaíura de la camisa de caleníamienío se maniuvo a 50 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 rpm. La mezcla resullaníe se mezcló con (lll) Maniíol (relleno exíragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno extragranular), (V) Crospovidona (Kollidon CL) (desintegrante) y (VI) esíearalo de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en íres porciones. Cada porción se compació en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13 Ejemplo 13 Tabla 14 (I) La base de esciíalopram y (II) malíitol cristalino (Maltisorb P 90) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alia cizalladura. La temperaíura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resulíaníe se mezcló con (lll) Manitol (relleno exiragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desinlegrante y (VI) estearalo de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15 Ejemplo 14 Tabla 16 (I) La base de escitalopram y (II) dextrosa monohidratada crisíalina SF (lamaño de partícula aprox. 50 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperatura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno exlragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17 Ejemplo 15 Tabla 18 (I) La base de escitalopram y (II) lactosa cristalina (Pharmatose 125 M. tamaño de partícula aprox. 55 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperatura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resultaníe se mezcló con (lll) Manilol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearaío de magnesio (lubricanle). La mezcla se dividió en dos porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 19.

Tabla 19 Ejemplo 16 Tabla 20 (I) La base de escitalopram y (II) Lactosa cristalina (Pharmatose 110 M. tamaño de partícula aprox. 105 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alia cizalladura. La temperatura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en íres porciones. Cada porción se compació en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se mueslran en la Tabla 21.

Tabla 21 Ejemplo 17 Tabla 22 (I) La base de escitalopram y (II) lactosa cristalina (Pharmalose 90 M. tamaño de partícula aprox. 135 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperatura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearaío de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muesíran en la Tabla 23.

Tabla 23 Ejemplo 18 Tabla 24 (I) La base de escitalopram y (II) lactosa desecada por aspersión (Pharmatose DCL 11. tamaño de partícula aprox. 110 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperaíura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resulíaníe se mezcló con (lll) Manitol (relleno exíragranular), (IV) celulosa microcrisíalina (Avicel PH102) (relleno exlragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y íiempos de desintegración se mueslran en la Tabla 25.

Tabla 25 Ejemplo 19 Tabla 26 (I) La base de esciíalopram y (II) lactosa desecada por aspersión (Pharmatose DCL íamaño de partícula aprox. 110 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperalura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno extragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 27.

Tabla 27 EjempSo 20 Tabla 28 (I) Fenofibrato y (II) Maniíol (Pearlitol SD 100) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alia cizalladura. La íemperaíura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 80 °C. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH102) (relleno exlragranular), (V) Ac-Di-Sol (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se compactó en comprimidos empleando diferentes presiones de compresión durante el proceso de compactación. Las durezas, friabilidades y liempos de desintegración se muestran en la Tabla 29.

Tabla 29 Ejemplo 21 Tabla 30 (I) La base de escilalopram y (II) Manitol (Pearlitol 160C. tamaño de partícula aprox. 160 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperalura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 65 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (Pearlitol 160C) (relleno extragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101) (relleno extragranular), (V) Crospovidona (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 31.

Nivel de presión Dureza de Friabilidad de Tiempo de de compresión comprimidos comprimidos desintegración (N) (%) (Min:Seg) 1 24.1 OJ 00:18 Tabla 31 Ejemplo 22 Tabla 32 (I) La base de escitalopram y (II) Manitol (Pearlitol 300DC. tamaño de partícula aprox. 300 µm) se aglomeraron por fusión en un mezclador de alta cizalladura. La temperalura de la camisa de calentamiento se mantuvo a 65 °C y se aplicó una velocidad de mezclado de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con (lll) Manitol (Pearlitol 300DC) (relleno exlragranular), (IV) celulosa microcristalina (Avicel PH101 ) (relleno extragranular), (V) Crospovidona (desintegrante) y (VI) estearato de magnesio (lubricante). La mezcla se compactó en comprimidos. Las durezas, friabilidades y tiempos de desintegración se muestran en la Tabla 33.

Tabla 33

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Estacilopram como base libre de acuerdo con la reivindicación 1 que se caracteriza en que comprende escitalopram cristalino. 2.- Estacilopram como base libre de acuerdo con la reivindicación 2 que se caracteriza en que al menos 90 % es cristalino, particularmente al menos 95 % es cristalino y más particularmente al menos 98 % es cristalino. 3.- Estacilopram como base libre de acuerdo con la reivindicación 1 que se caracteriza en que es cristalino. 5.- Composición farmacéutica que contiene el escitalopram como base libre de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4. 6.- Proceso para la fabricación de escitalopram como base libre o una sal del mismo que se caracteriza en que el bromhidrato de escitalopram precipita en forma cristalina a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmeníe se re-crislaliza una o más veces, y luego se iransforma en escitalopram como base libre o una sal del mismo con la condición de que la sal de escitalopram fabricada no es bromhidralo. 7.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de esciíalopram como base libre o una sal del mismo que se caracleriza en que el bromhidrato de escitalopram precipita a partir de escitalopram en bruto. 8.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 para la fabricación de escitalopram como base libre o una sal del mismo que se caracteriza en que una o más impurezas de las fórmulas (II) o (lll) donde Z es halógeno, ciano o -CONH2, R1y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de que si R1 y R2 son metilo, entonces Z no puede ser ciano, y el enlace dibujado como una línea en zigzag de la fórmula (lll) indica que la configuración alrededor del doble enlace puede ser E- o Z-, se eliminan o se reducen en el escitalopram por el proceso. 9.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 8, donde las impurezas son de la fórmula (II) donde Z es bromo o cloro y R1 y R2 son meíilo, Z es -CONH2 y R1 y R2 son meiilo, o Z es ciano, R1 es hidrógeno y R2 es melilo; o de la fórmula (lll) donde la configuración alrededor del doble enlace es Z. 10.- Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde el esciíalopram en bruto se somete a la purificación inicial antes de que el bromhidrato de escitalopram se precipite en forma cristalina. 11.- Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 que se caracteriza en que el bromhidrato de escitalopram se transforma en escitalopram como base libreo u oxalato de escitalopram. 12.- Base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram, que se caracteriza en que contiene menos de 0.20 % de impurezas difereníes de R-ciíalopram, particularmente menos de 0.10 %. 13.- Base cristalina o sal de oxalato de acuerdo con la reivindicación 12 que se caracteriza en que contiene menos de 0.10 % de cualquier impureza particular diferente de f?-citalopram. 14.- Base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalaío de esciíalopram preparada por el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6-11. 15.- Base o sal de oxalalo de acuerdo con la reivindicación 14 que se caracteriza en que contiene menos de 0.20 % de impurezas diferentes de R-cilalopram, particularmente menos de 0.10 %. 16.- Base cristalina o sal de oxalalo de acuerdo con la reivindicación 15 que se caracteriza en que contiene menos de 0.10 % de cualquier impureza particular diferentes de ft-citalopram. 17.- Proceso de la fabricación de una sal de escitalopram que se caracteriza en que el escitalopram como base libre precipita en forma sólida a partir de un solvente y se separa del solvente, opcionalmente se re-crisíaliza una o más veces, y luego se transforma en una sal de escitalopram. 18.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 para la fabricación de una sal de escitalopram que se caracteriza en que el escitalopram como base libre precipita a partir del escitalopram en bruto. 19.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 17 o 18 para la fabricación de una sal de escitalopram que se caracteriza en que una impureza de la fórmula (II) donde Z es ciano, R1 es metilo y R2 es hidrógeno se elimina o reduce en el escitalopram por medio del proceso. 20.- Proceso de acuerdo con la reivindicación 19, donde Z es bromo. 21.- Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 donde el escitalopram en bruto se somete a una purificación inicial antes que el bromhidrato de escitalopram precipite en forma cristalina. 22.- Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 que se caracteriza en que el escitalopram como base libre se transforma en o?alato de escitalopram. 23.- Proceso para la reducción de la cantidad de ?/-óxido de esciíalopram, en el esciíalopram como base libre o una sal del mismo que comprende la disolución del esciíalopram como base libre en dietiléter y la eliminación del N-óxido de escitalopram, como un material sólido. 24.- Comprimido bucodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración bucal de menos de 120 seg y que comprende un componente farmacéutico activo que se adsorbe en un relleno hidrosoluble, uno o más desintegrantes y opcionalmente relleno hidrosoluble adicional, donde dicho componente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el rango de 40-100 °C. 25.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 23 que se caracteriza en que el componente farmacéuiico acíivo íiene un punto de fusión en el rango de 40-90 °C. 26.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 23 o 24 que se caracleriza en que el componeníe farmacéulico activo se selecciona del grupo que consiste en esciíalopram, elosuximida, írimeíadiona, clorambucilo, disulfiram, fenofibralo, guaifenesina, lomusíina, carisoprodol y perfenacina. 27.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 25 que se caracteriza en que el componeníe farmacéuiico aclivo es escitalopram. 28.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-26 que se caracteriza en que el relleno hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en: monosacáridos, disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos. 29.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicación 27 que se caracteriza en que el relleno hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en: manitol, sorbilol, glucosa, mañosa y lactosa. 30.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-28 que se caracteriza en que la dureza es de al menos 22 N. 31.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-29 que se caracleriza en que el tiempo de desintegración bucal es de menos de 60 seg. 32.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-30 que se caracteriza en que los desintegrantes se seleccionan grupo que consiste en: celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona y povidona. 33.- Comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-31 que se caracteriza en que íiene una friabilidad de no más de 1 %. 34.- Método de fabricación de un comprimido bucodispersable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23-32 que comprende: i) mezcla del relleno hidrosoluble y el componente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor o ligeramente por debajo del punto de fusión de componente farmacéutico aclivo, por la cual el componente farmacéutico activo se adsorbe en el relleno hidrosoluble, j) seguido por enfriamiento a una lemperatura inferior a 40 °C, k) mezcla del componente farmacéutico activo y el relleno hidrosoluble con uno o más desintegrantes y opcionalmente otros excipientes, I) prensado de la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N.