NO137997B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer som har verdifulle egenskaper som legemidler. De nye forbindelser har den generelle formel

hvori R betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-3 karbon-

atomer og m betyr tallene. 2 - 4. - .... -

Fortrinnsvis betyr R et hydrogenatom og m tallene 2 og 3.

Forbindelsene med den generelle formel I egner seg spesielt som middel til sedering og som hypnotika for mennesker og dyr. Dessuten er det istand til gunstig å påvirke leprareaksjonen ved mennesker og kan anvendes som immunosuppresiva. Videre ble det funnet at forbindelsene med den generelle formel I er .istand til gunstig å påvirke hormonavhengige tumorer.

Forbindelser med tilsvarende indikasjonsstilling og/ eller tilsvarende strukturelementer er tidligere kjent, således f.eks. 3-ftalimido-piperidindion-2,6 ("Thalidomid") fra U.S. patent 2.830.991 eller 3-(o-sulfo-benzosyreimido)-piperidindion-2,6

fra U.S. patent 3.314.960. Forbindelsene ifolge oppfinnelsen ut-merker seg fra de kjente ved bedre virkning og/eller mangel på bieffekter. Ennskjont til påvirkning av leprarekasjonen er det

i mellomtiden vanlig med Thalidomid-administrering, må man ved behandling av gravide kvinner være forsiktig, da det av noen vitenskapsmenn i dyreforsok ble kjent teratogene virkninger av dette stoff.. Ved de ifolge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser kan derimot i dyreforsok ikke påvises teratogene virkninger. 3-(o-sulfo-benzosyreimido)-piperidon-2 (stoffet fra eksempel 2)

ble i en dobbeltbttndprbve undersokt mot Thalidomid ved leprareaksjonen. Herved viser .det seg at i virkning er den lik med den tidligere omtalte forbindelse. Da imidlertid teratogene bivirk-ninger ikke kunne iakttas ved dette stoff, er forbindelsen over-legen overfor det tidligere omtalte Thalidomid tilsammen i den terapeutiske anvendbarhet. Det likeledes tidligere omtalte 3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidindion-2,6 har bare en liten effekt ved påvirkning av leprareaksjonen.

Også som sedativa og hypnotika har forbindelsene som er oppnåelige ifolge oppfinnelsen fordeler i forhold til de tidligere kjente. Således ble det f.eks. registrert lbpeaktiviteten av mus i separate lopetromler over rotasjonsmålere 30 minutter etter oral administrering av de i karboksymetylcelluloseopplbsning sus-penderte provestoff i 30 minutter, etter at på forhånd var den individuelle bevegelsestrang for dyrene bestemt i en forprbve. Differensen .mellom forprbven og prbven ble prosentuelt sammenlignet med verdiene av dyr som var "behandlet på samme måte bare med karboksymetyleelluloseopplosning. Herved viste det seg for 3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidon-2 en nedgang i motiliteten rundt 50 %, mens ved 3-ftalimido-piperidindion-2,6 iakttas en nedgang på 38 .% og ved 3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidindion-2,6 bare en nedgang på 31 %. (Dosering 75 mg/kg p.o.). I motset-ning til kjente sedativa og hypnotika kunne ved forbindelsene med

den generelle formel I ikke fastslås, noen innvirkning på bevegel-seskoor,dinas jon eller blodtrykk. Forbindelsene er dessuten av

liten toksisitet, således ligger Lty-Q' det er den stoffmengde etter viss administrering 50 % av forsøksdyrene dor, eksempelvis for produktet ifolge eksempel 2 over 7000 mg/kg mus ved oral applikasjon og over 5000 mg/kg ved subkutan applikasjon.

Tilsvarende fordelaktige virkninger kan også finnes med andre forbindelser med den ganerelle formel I. Nedenstående tabell viser de etter den omtalte lopetrommelprSve oppnådde resultater ved en dosering på 200 mg/kg mus oralt:

Også andre prbvemodeller viser en tydelig sedering.

Således blir for måling -av. spontanmotiliteten av segregerte mus

i rystebur mannlige dyr satt med en gang etter substansinngivning i 2 timer enkeltvis i småbur som er opphengt på skrivehevarmer til opptegning av dyrebevegelsen. Det måles bevegelseshyppigheten sammenlignet til kontrollene,<1> Derved måles folgende motilitets-nedsettelse ved en dosering på 200 mg/kg oralt:

Også motilitetsmåiingen. -ay_kollektiver■ved.mørkemåling viste fordelaktige-virkninger. Hertil settes grupper med hver 10 hanmus med en gang -etter applikasjon av•prøvestoffet i-60-minutter i runde lysfattige beholdere-som er utrustet med hver 6 vannrette infrarøde' (IR)-skranker. En ubehandlet gruppe'"på 10 dyr tjener som referanseverdi. Avbruddet av IR-skrankene telles' elektronisk og"opptegnes over kumulativskriver som amplituder i på forhånd valgte tidsavsnitt (2 minutter). Til vurdering måles lengden av alle amplituder i løpet av 1 time og adderes. Disse summer er et mål for kollektivenes samlede motilitet. Ved en dosering på 200 mg/kg oralt ble det målt følgende verdier:

Forbindelsene_med den generelle formel I kan anvendes i tilsvarende doserte legemiddelformer for enteral eller parenteral administrering. Hvis ønsket, kan de også kombineres med andre virksomme stoffer. Slike andre virksomme stoffer kan være virksomme i samme retning eller f.eks. virke som analgetika, spasmolytika, antipyretika. Legemidler på basis av forbindelsene med formel I til behandling av lepra-reaksjon kan fortrinnsvis også inneholde antiinfeksjonsstoffer som diaminodifenylsulfon eller antibiotika. Por fremstilling av egnede legemiddelformer forarbeides de virksomme stoffer med uorganiske eller organiske farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R og ra har ovennevnte betydning og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis .et klor- eller bromatom, eller også et jod-atom, med en forbindelse med den generelle formel hvori Me betyr et metall, fortrinnsvis natrium eller kalium, idet omsetningen fortrinnsvis gjennomføres i et over 100°C kokende oppløsnings- eller fortynningsmiddel og hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis således at man oppløser forbindelsen med den generelle formel II i et egnet oppløsningsmiddel og forener med forbindelsen med den generelle formel III i suspensjon eller oppløsning. Reaksjonens fremadskridning kan man følge på mengden av dannet MeX. Egnede reaksjonsmedier er dimetylformamid, metanol, etanol, benzen, toluen og lignende oppløsnings- og suspensjonsmidler. Reaksjonen foregår fortrinnsvis ved det anvendte mediums koketemperatur," den kan imidlertid også gjennomføres ved tilsvarende forlengelse av reaksjonstiden ved værelsestemperatur eller under avkjøling. Por opparbeidelse av reaksjonsoppløs-ningen kan man blande med vann og ekstrahere med egnede organiske oppløsningsmidler som eter, hydrokarboner, halo-genhydrokarboner osv. Man kan imidlertid også avdestillere dannet oppløsningsmiddel og rense det som residuum gjenblivende reaksjonsprodukt ved rekrystallisering. Forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R og m har ovennevnte betydning

eller et salt av den generelle forbindelse med den generelle formel IV med o-sulfobenzosyreklorid eller -dibromid eller med o-sulfobenzosyreanhydrid. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i indifferente opplosningsmidler, eventuelt under avkjbling og tilsetning av syrebindende stoffer som trietylamin, trimetylamin, diisopropyletylamin, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Som opplbsningsmiddel foretrekkes eter eller hydrokarboner. Opparbeidelse av reaksjonsblåndingen foregår som omtalt ovenfor.

Dessuten kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles idet man cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvori R og m har ovennevnte betydning.

■ Ringslutningen kan foregå under .^anvendelse av fosforpentaklorid, tionylklorid, acetylklorid, klorhydrogen eller lignende forbindelser. Den kan imidlertid bevirkes også alene ved oppvarming. Man kan eventuelt også anvende et funksjonelt derivat av syren med den generelle formel V, som.f.eks. et syrehalogenid, et amid eller en ester.

En forbindelse med den generelle formel V eller et av dens funksjonelle derivater kan eksempelvis fremstilles ved kata-lytisk hydrering av en a-(o-sulfobenzosyreimido)-6«Xcyanosyre resp. dens estere som omtalt i eksempel 6. Herved er det ikke nodvendig å isolere forbindelsen med den generelle formel V, det ved hydreringen dannede råprodukt kan underkastes ringslut-ning i en "ettkarreaksjon".

En ytterligere mulighet til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I består i at man cykliserer en forbindelse med den generelle formel

hvori R og m har ovennevnte betydning og Hal betyr et halogenatom

i nærvær av organiske eller uorganiske -baser. Som base kan det f.eks. anvendes ammoniakk, natriumacetat, natriumkarbonat, alkali-alkoholater eller aminer. Herved kan aminet i tillegg tjene som opplbsningsmiddel, man kan imidlertid også anvende opplosningsmidler som benzen eller toluen eller alkoholer. Reaksjonen for-lbper såvel ved værelses- som også ved forhbyet temperatur. Reak-sj onsblandingens opparbeidelse foregår som omtalt for de ovennevnte fremgangsmåter.

Forbindelser med den generelle formel

hvori m og R har ovennevnte betydning, kan cykliseres ved tilsetning av sure vannavspaltende virkende midler, som f.eks. tionylklorid, acetylklorid, acetanhydrid til forbindelser med den generelle formel I. Ringslutningen kan imidlertid også bevirkes ved oppvarming alene.

Endelig kan man fremstille en forbindelse med den gene-reile formel I hvori R betyr et hydrogenatom idet man. underkaster et oksim med den generelle formel

hvori m har ovennevnte betydning,

under sure betingelser, fortrinnsvis ved hjelp av polyfosforsyre, svovelsyre eller iseddik for en Beckmannsk omleiring.

Forbindelser med den generelle formel I inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom og kan derfor.opptre i optisk aktive former.

Oppfinnelsen omfatter såvel racematene som også de optisk aktive forbindelser og deres fremstillingsfremgangsmåter.

Eksemplene tjener til nærmere forklaringer av oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er ukorrigerte. Ved gjennomføring av eksemplene ble det ikke arbeidet med hensyn til å oppnå maksi-male utbytter.

Eksempel 1

.15,8 g 3-hrompyrrolidon-2 og 21 g tort natriumsalt av 0- sulfobenzosyreimid oppvarmes i 70 ml destillert dimetylformamid 1- 15 minutter under omroring til tilbakelbp. Etter avkjoling tilsetter man 280 ml vann "og ekstraherer med kloroform. Kloroform-ekstraktene forenes, torkes over magnesiumsulfat og opplosnings-midlet avdestilleres i vakuum. Det oljeaktige residuum opploses i eddiksyreetylester. Etter henstand under avkjoling får man.3-(o-sulfobenzosyreimido)-pyrrolidon-2 i form av hvite krystaller av smeltepunkt 219 - 223°C etter omkrystallisering fra n-butanol. Utbytte 31 % av det teoretiske. Eksempel 2

63,8 g 3-brompiperidon-2 og 85 g tort natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid oppvarmes i 275 ml destillert dimetylformamid

i 15 minutter under omroring til tilbakelop. Man avkjoler, tilsetter 1100 ml vann og etteromrorer i 30 minutter. Man avsuger utfelt bunnfall, vasker med vann og tbrker ved 80°C i vakuum. Ved omkrystalliseringen fra n-butanol får man 3-(o-sulfobenzosyreimido)-

piperidon-2 med smeltepunkt 246 - 248°C. Utbytte 75 % av det ' teoretiske. Eksempel 3 • . •

26,5 g a-bromkaprolaktam og .57 g tort natriumsalt av. o-sulfobenzosyreimid oppvarmes i 120 ml destillert dimetylformamid under omro-ring til tilbakelop. • Reaksjonens fremadskridning '-" kan folges ved opptreden av uopplbselig natriumbrpmid. Etter av-slutning av natriumbromidutfellingen etteroppvarmes i 10 minutter.. Man fjerner opplbsningsmidlet ved destillering i vakuum. Det

oljeaktige residuum blandes med 150 ml vann og omrores til krystallisering. Man frasuger, vasker med vann og torker. Ved om-kryst allis er ing fbrst fra iseddLQ^ deretter fra etylenglykolmono-etyleter får man a-(o-sulfobenzosyreimido)-kaprolaktam i form av hvite krystaller av smeltepunkt 261 - 264°C under spaltning. Ut-, bytte 52 % av det teoretiske.

Eksempel 4

23,9 g o-sulfobenzosyrediklorid av smeltepunkt 79°C (Beilstein 11, 374) opplbses i 160 ml absolutt eter. Under isavkjbling tilsetter man 12,8 g 1-mety1-3-amino-piperidon-2 og tilsetter deretter ved 0 - 5°C dråpevls i lbpet av 4 timer 28 ml trietylamin til reaksjonsblandingen. Man lar det etterreagere noen tid under isavkjbling, holder deretter, noen timer ved værelsetemperatur og oppvarmer endelig flere timer ved tilbakelbpstemperatur. Man avkjoler til 0°C, frasuger utfellingen og vasker den for fjerning av trietylaminhydroklorid med vann. Det eter-iske filtrat inndampes i vakuum til tbrrhet. Residuet forenes med den vannuopplbselige utfelling og omkrystalliseres fra n-butanpl. Man får således 1-mety1-3-(o-sulfobenzosyreimido)-piper-idon-2 i form av hvite krystaller av smeltepunkt 160 - 162°C

i et utbytte på 54 %-av det teoretiske.

Eksempel 5

21,2 g l-metyi-3-brom-piperidon-2 opplbses i 85 ml absolutt dimetylformamid". Man innforer 26,2 g tbrt natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid og oppvarmer 15 minutter under omroring til tilbakelop. Man avkjSler til værelsetemperatur og heller, reåksjonsblandingen i 440 ml vann. Det derved utfelte bunnfall frasuges, tbrkes over fosforpentoksyd ved 80°C i vakuum bg omkrystalliseres deretter fra n-butanol. Man får således 1-mety1-3-

'(o-sul^obenzosyreimido)-piperidon-2.méd ét smeltepunkt 160 162°C i :et utbytte på 51 % av det teoretiske. Stoffet -er Identisk med det produkt som fåes i eksempel 4.

Dét r ovennevnte- eksempel anvendte utgangsmateriale 1-metyl-3-brom-piperidon-2 får man på folgende.måte:

28,5 g l-metylpiperidon-2 opplbses i 252 ml kloroform

og avkjbles til 0°C og blandes med 105 g fosforpentaklorid og 1,2 g sinkklorid. Man oppvarmer til ca. 20°C og tilsetter dråpe-vis i lbpet av 1,5 timer 26 ml brom. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer ved 45°C. Utfellingen suges, fra og blandes med 250 ml isvann. Filtratet bringes til tbrrhet og blandes likeledes med isvann. De vandige suspensjoner ekstraheres flere ganger med kloroform og de forenede kloroformekstrakter avfarges med natrium-hydrogensulfittopplbsning. Etter tbrking og avdestillering av opplbsningsmidlet bringes residuet til krystallisasjon med eter. Derved får man l-metyl-3,3-dibrompiperidon-2- av smeltepunkt 69 - 73°C

36,0 g av ovennevnte forbindelse og 11,9 g vannfritt natriumacetat opplbses i 325 ml iseddik. Etter tilsetning av 5 g palladium-kull-katalysator (5 %ig) hydreres ved normaltrykk til opptak av ca. 3-630 ml hydrogen. Man frasuger katalysator og fjerner opplbsningsmidlet i vakuum. Residuet opplbses i 350 ml vann, nøytraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres flere ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tbrkes med magnesiumsulfat og opplbsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det oljeaktige residuum består av l-metyl-3-brom-piperidon-2 og er tilstrekkelig rent for videre omsetning.

Eksempel 6

16,5 g a-(o-sulfobenzosyreimido)- Y-cyano-smbrsyre-etylester opplbses i 150 ml dioksan, blandes med 5 g Raney-nikkel og hydreres i autoklav ved 70 - 100°C og 100 atmosfærer av hydrogen trykk i 1,5 timer. Man lar det avkjble, filtrerer og spalter filterkaken under avkjoling med 2n-saltsyre. Det derved dannede residuum av 3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidon-2 omkrystalliseres fra n-butanol. Smeltepunkt 246 248°C, identisk med cet produkt som er oppnådd ifolge eksempel 2.

Fra'dioksanopplbsningen får man etter avdestillering av opplbsningsmidlet ytterligere en fraksjon av det bnskede stoff.

Sonlet utbytte 62 % av det teoretiske.

Ved anvendelse av platinaoksyd som katalysator og is-oddik som opplbsningsmiddel får man et identisk produkt.

Den. ovenfor som utgangsprodukt anvendte a-(o—sulfo-benzosyreimido)- i -cyano-smorsyreetylester får man på folgende måte: 51,5 g a-brom- Y-cyano-smorsyreetylester opplbses i 150 ml absolutt dimetylformamid og blandes med 51,5 g tort natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid. Under omroring oppvarmes reaksjonsblandingen i 45 minutter til 110°C. Etter avkjoling heller man på

600 ml vann og ekstraherer flere ganger med eter. De forenede eteroppløsninger tbrkes over natriumsulfat og filtreres. Man fjerner opplbsningsmidlet ved destillering i vakuum. Det oljeaktige residuum gir etter, opplbsning i 120 ml absolutt etanol og avkjbling a-(o-.sulfobenzosyreimido)-Jf'-cyano-smbrsyreetylester av smeltepunkt 6? - 71°C.

Eksempel 7

37,5 g a-(o-sulfobenzosyreimido)- S-brom-valeriansyre-monometylamid opplbses i 400 ml xylen. Under tilsetning av 14,2 g etyl-diisopropylamin oppvarmer man i 2 timer til tilbakelbpstemperatur. Etter avkjoling, eventuelt etter inndampning, filtreres. Residuet omkrystalliseres fra n-butanol. Man får således 1-mety1-3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidpn-2 med smeltepunkt 160 - 162°C, identisk med det ifolge eksempel 4 dannede produkt. Utbytte 71 % av det teoretiske.

Eksempel 8

28,4 g <x-(o-sulfobenzos<y>reimido)- X-hydroksy-smbrsyre-amid opplbses i 250 ml xylen og oppvarmes ved vannutskiller i flere timer ved. tilbakelbpstemperatur. Etter utskillelse av den teoretiske vannmengde lar mari det avkjble og får således, eventuelt etter inndampning, 3-(o-sulfobenzosyreimido)-pyrrolidon-2 i form av hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra n-butanol smelter forbindelsen ved 219 - 223°C og er identisk med det produkt som er oppnådd ifolge eksempel 1. Eksempel 9

10 g av oksimet av 2-(o-sulfobenzosyreimido)-cyklopentanon opplbses i 300 ml polyfosforsyre og oppvarmes 20 minutter ved 125°C. Etter avkjoling fortynnes reaksjonsblandingen med 1000 ml vann og ekstraheres flere ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter torkes. Etter fjerning av opplbsningsmidlet 6m-krystalliseres det oljeaktige residuum" fra n-butanol. Smeltepunkt 246 - 248°C, identisk med det produkt som er dannet ifolge eksempel 2.

Det ovenfor som utgangsmateriale anvendte oksim får

man på folgende måte:

36 g 2-klor-cyklopentanon opplbses i 400 ml absolutt dimetylformamid og blandes med 54 g tort natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2 timer ved 130 - 140°C. Man frafiltreres utfelt natriumklorid og inndamper oppløs-ningen i vakuum. Man opploser i vann og ekstraherer flere ganger med eter. Det etter fradestillering av opplbsningsmidlet gjenblivende oljeaktige residuum opptas i aceton og felles med petroleter fra kokeområdet 90 - 120°C. De hvite krystaller omkrystalliseres fra eddikester. Man får således 2-(o-sulfobenzosyreimido)-cyklopentanon av smeltepunkt 163 - 165°C. 27 g av ovennevnte forbindelse opplbses i 500 ml etanol, blandes med 7 g hydroksylamin-hydroklorid, opplost i 250 ml vann, og 5 g soda og oppvarmes 30 minutter under tilbakelop. Ved avkjoling får man oksimet av smeltepunkt 175 - 180°C.

Eksempel 10

9 g l-etyl-3-brom-piperidon-2 opplbses i 34 ml absolutt dimetylformamid. Man innforer 10,4 g tort natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid og oppvarmer 15 minutter under omroring til tilbakelop. Man avkjoler til værelsetemperatur og heller reaksjonsblandingen 1 175 ml vann. Ved omroring, eventuelt etter tilsetning av noe eter, krystalliserer den utfelte olje. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og tbrkes i vakuum ved 60 C. Etter omkrystallisering fra n-butanol får man 1-ety1-3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperi-don-2 av smeltepunkt 147 - 150°C i et utbytte på 42 % av det teoretiske .

Det i ovenstående eksempel som utgangsmateriale anvendte l-etyl-3-brom-piperidon-2 får man analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte. Det som fortrinn dannede l-etyl-3,3-dibrompiperidon-2 smelter ved 33 - 35°C

Eksempel 11

19,2 g l-propyl-3brom-piperidon-2 opplbses i 68 ml absolutt dimetylformamid. Denne opplesning har man til 20,8 g tort

natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid og oppvarmer 10 minutter under omroring til tilbakelop. Den til værelsetemperatur avkjbl-te reaksjonsblanding has i 350 ml vann og ekstraheres med kloroform. Etter ekstraksjonsopplbsningens tbrkning over magnesiumsulfat avdestilleres opplbsningsmidlet i vakuum. Residuet bringes med 100 ml eter til krystallisering, krystallene frasuges og omkrystalliseres fra n-butanol. Man får således 1-propy1-3-(o-sulfo-benzosyreimido)-piperidon-2 av smeltepunkt 129 - 131°C i et utbytte på 36 % av det teoretiske.

Det i ovennevnte eksempel som utgangsmateriale anvendte l-propyl-3-brom-piperidon-2 får man analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte. Det som fortrinn dannede l-propyl-3,3-dibrom-piperidon-2 kunne ikke bringes til krystallisering.

Eksempel 12

Analogt eksempel 11 vil man av l-isopropyl-3-brompiperidon-2 få l-.isopropy 1-3-(o-sulfobenzosyreimido)-piperidon-2 med smeltepunkt 166 - 168°C etter omkrystallisering fra n-butanol i et utbytte på 38 % av.det teoretiske.

Det i ovenstående eksempel som utgangsmateriale anvendte l-isopropyl-3-brom-piperidon-2 får man analogt den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte. Det som fortrinn anvendte l-isopropyl-3,3-dibrom-piperidon-2 krystalliserer etter tilsetning av petroleter og smelter ved 72 - 75°C. De i eksemplene 10 - 13 som utgangspro-dukter dannede mono-bromforbindelser anvendes som oljeaktige råprodukter.

Eksempel 13

10 g 1-metyl-3-brom-pyrrolidon-2 opplbses i 44 ml absolutt dimetylformamid. Man innforer 13,4 g tort natriumsalt av o-sulfobenzosyreimid og' oppvarmer 10 minutter under omrbring til tilbakelop. Man avkjoler til værelsetemperatur og heller reak-sj onsblandingen i 230 ml vann. Man ekstraherer med kloroform, tbrker ekstraksjonsopplbsningen over magnesiumsulfat og destiller-er av opplbsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i 50 ml varm n-butanol, blandes etter avkjoling med 100 ml eter og de, dannede krystaller frasuges. Etter omkrystallisering fra n-butanol får man 1-mety1-3-(o-sulfobenzosyreimido)-pyrrolidon-2 av smeltepunkt 141 - 143°C i et utbytte på 32 % av det teoretiske.

Det i ovennevnte eksempel som utgangsmateriale anvendte

l-metyl-3-bF'om-pyrr-olidon-2 f år- man., analogt- den i • eksempel 5..

omtalte fremgangsmåte. Det som fortrinn-anvendte l-metyl-3,3-dibrompyrrolidon-2 smelter ved 64 -- 73°C.'

Claims (1)

1. Analogifremgahgsmåté tir~fremstilling av nye terapeutisk aktive laktamer med den generelle formel

   hvori R betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-3 karbonatomer og m betyr tallene 2-4, karakterisert ved at man enten a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R og m har ovennevnte betydning og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, med en forbindelse med den generelle formel hvori Me betyr et metall, fortrinnsvis natrium eller kalium, idet omsetningen fortrinnsvis gjennomføres i et over 100°C kokende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, og hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R og m har ovennevnte betydning eller et salt av en forbindelse med den generelle formel IV med o-sulfobenzosyrediklorid eller -dibromid eller med o-sulfobenzosyreanhydrid- eller c) cykliserer en forbindelse med den generelle formel hvori R og m har ovennevnte betydning, eller et funksjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel V ved forhøyet temperatur og/eller under tilsetning av kondensa-sjonsmidler eller d) cykliserer en forbindelse med den generelle formel hvori R og m har ovennevnte betydning og Hal betyr et halogenatom, i nærvær av en organisk eller uorganisk base, eller e) cykliserer en forbindelse med den generelle formel hvori m og R har ovennevnte betydning, ved forhøyet temperatur og/eller under tilsetning av vannavspaltende midler eller f) underkaster et oksim med den generelle formel hvori m har ovennevnte betydning, under sure betingelser for en Beckmannsk omleiring.