NL8301692A - PROCESS FOR PREPARING 2-THIOPHENE ACETIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATES REQUIRED THEREFOR. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 2-THIOPHENE ACETIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATES REQUIRED THEREFOR. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alk
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 hydrogen atom halogen Chemical class 0.000 claims description 6
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BNEOSSXDBVNFGD-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-methyl-3-oxo-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C(O)=O)C1=CC=CS1 BNEOSSXDBVNFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 3
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005395 2-thiopheneacetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical group [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
m m 4m m 4
Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten.Process for the preparation of 2-thiophenoacetic acid derivatives and intermediates required therefor.
De uitvinding heeft betrekking op een werk-5 wijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten met de formule 1 op het formuleblad waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rj, en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, halogeen-atoom of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.The invention relates to a process for preparing 2-thiophenoacetic acid derivatives of the formula 1 on the formula sheet wherein R represents an alkyl group of 1-4 carbon atoms and R 1, and R 1, which may be the same or different, each a hydrogen atom, halogen atom or alkyl group with 1-4 carbon atoms.
10 De verbindingen met de formule I kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmacologisch werkzame verbindingen, in het bijzonder verbindingen met ontstekings-genezende werking.The compounds of the formula I can be used for the preparation of pharmacologically active compounds, in particular compounds with anti-inflammatory properties.
Eindprodukten kunnen uit de verbindingen met 15 de formule 1 worden bereid zoals in het bijzonder aangegeven in het Franse octrooischrift 2.068.425.Final products can be prepared from the compounds of the formula 1 as indicated in particular in French patent 2,068,425.
Voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 zijn verschillende methoden bekend.Various methods are known for preparing the compounds of the formula I.
Door M. Bergot-Vatteroni et al. is in Buil.M. Bergot-Vatteroni et al. Is in Bull.
20 Soc. Chim. France, 1961, blz. 1820 een methode beschreven die is weergegeven in reaktieschema A op het formuleblad waarin R een alkylgroep voorstelt.Soc. Chim. France, 1961, p. 1820 describes a method shown in Reaction Scheme A on the formula sheet wherein R represents an alkyl group.
Door F. Clemence et al. is in Eur. J. Med. Chem. 1974 (9),blz. 390 een methode beschreven die is weergegeven 25 in reaktieschema B.By Eur. Clemence et al. In Eur. J. Med. Chem. 1974 (9), p. 390 describes a method shown in reaction scheme B.
In de Franse octrooiaanvrage 2.398.068 ten name van Sagami is een methode beschreven die is weergegeven in reaktieschema C waarin Rj een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, halogeenatoom of 30 koolwaterstofgroep voorstelt en Hal een halogeenatoom voor stelt.French Patent Application No. 2,398,068 in the name of Sagami discloses a method shown in Reaction Scheme C wherein R 1 represents a hydrogen atom or lower alkyl group, R 1 represents a hydrogen atom, halogen atom or hydrocarbon group, and Hal represents a halogen atom.
Deze methoden omvatten tenminste vier stappen uitgaande van thiofeen of gesubstitueerd thiofeen.These methods involve at least four steps starting from thiophene or substituted thiophene.
Gevonden is, dat de verbindingen met de for-35 8301692 • * ê 2 mule 1 in drie stappen kunnen worden bereid uitgaande van een al dan niet in de thienylring gesubstitueerde ester van thieny1-2-azij nzuur.It has been found that the compounds of the formula 2 mule 1 can be prepared in three steps from an ester of thienyl 1-2 -acetic acid substituted or not substituted in the thienyl ring.
Thienylazijnzuur kan worden gebruikt voor de 5 bereiding van antibiotica, in het bijzonder cefalosporinen.Thienylacetic acid can be used for the preparation of antibiotics, in particular cephalosporins.
Esters van thieny1-2-azijnzuurderivaten zijn in grote hoeveelheden en tegen betrekkelijk lage prijs beschikbaar. Zij kunnen eenvoudig worden bereid uit de overeenkomstige zuren volgens gebruikelijke veresteringsmethoden.Esters of thienyl 1-2 acetic acid derivatives are available in large quantities and at a relatively low price. They can be easily prepared from the corresponding acids by conventional esterification methods.
10 De werkwijze volgens de uitvinding heeft het kenmerk dat, een alkylcarbonaat (Alkwaarin Alkj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, bij aanwezigheid van een sterke base tot reaktie wordt gebracht met een ester met de formule 2 waarin Alk^ een alkylgroep met 1-4 koolstof-15 atomen voorstelt, onder vorming van een overeenkomstige ver binding met de formule 3, die bij aanwezigheid van een sterke base tot reaktie wordt gebracht met een alkyleringsmiddel R-X waarin R de boven aangegeven betekenis heeft en X een reaktieve groep voorstelt of met een equivalent alkylerings-20 middel voor wat de groep R betreft, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met de formule 4 die aan een decarbalkoxyleringsreaktie wordt onderworpen onder vorming van een verbinding met de formule 1.The process according to the invention is characterized in that an alkyl carbonate (Alk in which Alkj represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms) is reacted in the presence of a strong base with an ester of the formula 2 in which Alk ^ is an alkyl group with 1- Represents 4 carbon-15 atoms to form a corresponding compound of formula 3 which is reacted in the presence of a strong base with an alkylating agent RX wherein R has the meaning indicated above and X represents a reactive group or with a equivalent alkylating agent for the group R, to form a corresponding compound of the formula 4 which is subjected to a decarbar oxylation reaction to form a compound of the formula 1.
De werkwijze volgens de uitvinding leent zich 25 voor uitvoering op technische schaal.The method according to the invention lends itself to implementation on a technical scale.
Voorbeelden van alkylgroepen R, R}, R£ en R^ met 1-4 koolstofatomen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl en tert.butyl. Voorbeelden van halogeenatomen R}, R^ en R^ zijn fluor, chloor, broom en 30 jood.Examples of alkyl groups R, R}, R 1 and R 4 with 1-4 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Examples of halogen atoms R 1, R 2 and R 2 are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Voorbeelden van Alkj en Alk^ zijn die welke boven voor R, Rj, R^ en R^ zijn aangegeven.Examples of Alkj and Alk ^ are those indicated above for R, Rj, Rj and Rj.
De uitgangsverbindingen met de formule 2 kunnen volgens gebruikelijke methoden uit de overeenkomstige 35 zuren worden bereid, in het bijzonder zoals beschreven in 8301692 3 het Franse octrooischrift 2.377.398.The starting compounds of the formula II can be prepared from the corresponding acids by customary methods, in particular as described in 8301692 3 French Patent 2,377,398.
Als sterke base voor de reaktie van het alkyl-carbonaat met de verbinding met de formule 2 kan een alkali-metaalalkoholaat worden gebruikt, bij voorkeur natriumethylaat 5 dat in situ is bereid door natrium toe te voegen aan absolute ethanol. Andere sterke basen zoals natrium- of kalium-tert. butylaat en alkalimetaalhydriden zoals natriumhydride komen echter eveneens in aanmerking. De reaktie kan ook worden uitgevoerd volgens een zogenoemde faseoverdrachtreaktie.As the strong base for the reaction of the alkyl carbonate with the compound of the formula II, an alkali metal alcoholate may be used, preferably sodium ethylate 5 prepared in situ by adding sodium to absolute ethanol. Other strong bases such as sodium or potassium tert. however, butylate and alkali metal hydrides such as sodium hydride are also eligible. The reaction can also be carried out according to a so-called phase transfer reaction.
10 Wanneer als sterke base een alkalimetaalalko- holaat wordt gebruikt, wordt de reaktie uitgevoerd in een alkohol, bij voorkeur een alkohol waarvan het alkalimetaal-alkoholaat is afgeleid. Maar andere oplosmiddelen komen ook in aanmerking bijvoorbeeld tolueen dat ook kan worden ge-15 bruikt om overmaat alkohol uit het reaktiemengsel te verwij deren.When an alkali metal alcoholate is used as the strong base, the reaction is carried out in an alcohol, preferably an alcohol from which the alkali metal alcoholate is derived. However, other solvents are also contemplated, for example, toluene which can also be used to remove excess alcohol from the reaction mixture.
De verhouding tussen de verschillende reaktan-ten kan worden gevarieerd. Wanneer als base natriumalkoholaat wordt gebruikt kan de hoeveelheid natrium variëren van 1 tot 20 1,5 equivalent ten opzichte van de ester met de formule 2.The ratio between the different reactants can be varied. When sodium alcoholate is used as the base, the amount of sodium can vary from 1 to 1.5 equivalent relative to the ester of the formula II.
De reaktietemperatuur en reaktietijd kunnen eveneens worden gevarieerd. De reaktietemperatuur bedraagt in het algemeen ongeveer 90-135° C (refluxtemperatuur van tolueen of xyleen) en de reaktietijd ongeveer 2-8 uren.The reaction temperature and reaction time can also be varied. The reaction temperature is generally about 90-135 ° C (reflux temperature of toluene or xylene) and the reaction time about 2-8 hours.
25 De hoeveelheid waarin het carbonaat (Alk^^O^ wordt gebruikt, kan eveneens variëren.The amount in which the carbonate (Alk ^ ^ O ^ is used) can also vary.
De verbinding met de formule 3 waarin Rj, en R^ elk een waterstofatoom voorstellen en Alkj en AB^ elk een ethylgroep voorstellen, is samen met een werkwijze 30 voor het bereiden daarvan beschreven in J. A. C. S., 68, 1934 (1946).The compound of formula III wherein R 1, and R 1 each represent a hydrogen atom and Alkj and AB 2 each represent an ethyl group, along with a method for preparing it, is described in J. A. C. S., 68, 1934 (1946).
Als sterke basen voor de omzetting van de verbinding met de formule 3 tot de verbinding met de formule 4 kunnen de bovengenoemde worden gebruikt, en bij voorkeur 35 weer in situ bereid natriumethylaat. Bij voorkeur wordt bij 8301692 9 * 4 aanwezigheid van een ander oplosmiddel gewerkt zoals tolueen. Ook deze reaktie kan volgens een faseoverdrachtreaktie worden uitgevoerd.As the strong bases for the conversion of the compound of the formula III to the compound of the formula III, the above-mentioned, and preferably sodium ethylate, prepared in situ again can be used. Preferably, the presence of another solvent such as toluene is operated at 8301692 * 9. This reaction too can be carried out according to a phase transfer reaction.
Het alkyleringsmiddel R-X is bijvoorbeeld een 5 alkylhalogenide zoals een alkylchloride, alkylbromide of alkyljodide. R-X kan ook een alkylsulfaat ζ*·3η i-n welk geval X in de formule R-X een half mol SO^ is. Maar andere geschikte alkyleringsmiddelen komen eveneens in aanmerking.The alkylating agent R-X is, for example, an alkyl halide such as an alkyl chloride, alkyl bromide or alkyl iodide. R-X can also be an alkyl sulfate ζ * · 3η i-n, in which case X in the formula R-X is half a mole of SO ^. But other suitable alkylating agents are also eligible.
De alkyleringsomstandigheden met betrekking 10 tot de hoeveelheden van de reaktanten, reaktietemperatuur en reaktietijd kunnen weer worden gevarieerd. Zo kan het alkyleringsmiddel R-X in een hoeveelheid van 1-1,5 mol per mol verbinding met de formule 3 worden gebruikt. De reaktietemperatuur bedraagt bij voorkeur 50-100° C en in het bij-15 zonder 50-80° C. De reaktietijd bedraagt in het algemeen 0,5-3 uren.The alkylation conditions regarding the amounts of the reactants, reaction temperature and reaction time can be varied again. Thus, the alkylating agent R-X can be used in an amount of 1-1.5 moles per mole of the compound of the formula III. The reaction temperature is preferably 50-100 ° C, and especially 50-80 ° C. The reaction time is generally 0.5-3 hours.
Wanneer als base in situ bereid natrium-ethylaat wordt gebruikt, wordt de alkylering bij voorkeur uitgevoerd in het oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, 20 waarmee de ethanol tevoren is verwijderd.^When sodium ethylate prepared in situ is used as the base, the alkylation is preferably carried out in the solvent, for example toluene, with which the ethanol has previously been removed.
De omzetting van de verbinding met de formule 4 tot de verbinding met de formule 1 wordt uitgevoerd door eerst te behandelen met een hase onder vorming van een zout van het 2-thiofeenazijnzuur derivaat, en daarna met een 25 zuur onder vorming van het vrije 2-thiofeenazijnzuur deri vaat. De eerste behandeling wordt uitgevoerd in water of een mengsel van water en een daarmee mengbaar oplosmiddel bij voorkeur een lage alkohol zoals methanol, ethanol of isopropanol. Als base wordt bij voorkeur natrium- of kalium-30 hydroxyde of natrium- of kaliumcarbonaat gebruikt. De tempe ratuur waarbij wordt gewerkt ligt in het algemeen tussen ongeveer 20° C en de refluxtemperatuur en bij voorkeur tussen 50° C en de refluxtemperatuur. De behandelingsduur bedraagt in het algemeen ongeveer 2-15 uren.The conversion of the compound of the formula IV to the compound of the formula 1 is carried out by first treating with a hase to form a salt of the 2-thiophenoacetic acid derivative, and then with an acid to form the free 2- thiophene acetic acid derivates. The first treatment is carried out in water or a mixture of water and a solvent miscible therewith, preferably a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. The base preferably used is sodium or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonate. The operating temperature is generally between about 20 ° C and the reflux temperature, and preferably between 50 ° C and the reflux temperature. The duration of treatment is generally about 2-15 hours.
35 De behandeling met het zuur wordt bij voorkeur t 8301692 * « 5 uitgevoerd met geconcentreerd zoutzuur en bij voorkeur is een organisch oplosmiddel zoals tolueen aanwezig. De temperatuur kan variëren tussen omgevingstemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.The treatment with the acid is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid and preferably an organic solvent such as toluene is present. The temperature may vary between ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
5 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule I' waarin R de boven aangegeven betekenis heeft, uitgaande van een thienylazijnzuurester met de formule 2’ waarin Alk^ de boven aangegeven betekenis heeft, zoals boven 10 beschreven voor de bereiding van verbindingen met de formule I.The invention particularly relates to a process for preparing a compound of the formula I 'in which R has the meaning indicated above, starting from a thienylacetic acid ester of the formula 2' in which Alk 1 has the meaning indicated above, as above 10 for the preparation of compounds of formula I.
Daarbij wordt in het bijzonder een alkylerings-middel R-X waarin R een methylgroep of ethylgroep en bij voorkeur een methylgroep voorstelt, gebruikt.In particular, an alkylating agent R-X in which R represents a methyl group or ethyl group and preferably a methyl group is used.
15 Opgemerkt wordt, dat de werkwijze volgens de uitvinding zoals boven beschreven, in drie stappen leidt van de verbindingen met de formule 2 via de verbindingen met de formule 3 tot. de verbindingen met de formule 4 die tenslotte tot de verbindingen met de formule 1 worden omgezet.It is noted that the process according to the invention as described above leads in three steps from the compounds of the formula 2 via the compounds of the formula 3 to. the compounds of the formula IV which are finally converted into the compounds of the formula 1.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 in twee stappen door reaktie van een verbinding met de formule 3 met een alkyleringsmiddel R-X zoals boven omschreven onder vorming van een verbinding met de formule 4, en decar-25 balkoxylering van de verbinding met de formule 4 onder vorming van een verbinding met de formule 1.The invention further relates to a process for preparing the compounds of the formula 1 in two steps by reacting a compound of the formula 3 with an alkylating agent RX as defined above to form a compound of the formula 4, and decar -25 baroxylation of the compound of the formula IV to form a compound of the formula 1.
Deze laatste uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule I' in twee stappen, door 30 omzetting van een verbinding met de formule 3' tot een ver binding met de formule 4' zoals boven beschreven, en omzetting van de verbinding met de formule 4' tot een verbinding met de formule 1’ zoals boven beschreven.The latter invention particularly relates to a process for preparing the compounds of the formula I 'in two steps, by converting a compound of the formula 3' to a compound of the formula 4 'as described above, and converting the compound of formula 4 'to a compound of formula 1' as described above.
Voor wat de driestapswerkwijze volgens de 35 uitvinding zoals eerder beschreven betreft, daarbij wordt 8301692 t. *r 6 in het bijzonder uitgegaan van ethylcarbonaat en een verbinding met de formule 2 waarin Alk2 een ethylgroep voorstelt.As for the three-step process of the invention as previously described, 8301692 t. * r 6 in particular starts from ethyl carbonate and a compound of the formula 2 in which Alk2 represents an ethyl group.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt 5 als base bij voorkeur natriumethylaat gebruikt en als alkyleringsmiddel R-X bij voorkeur een alkylsulfaat en in het bijzonder methylsulfaat.In the process according to the invention, the base is preferably sodium ethylate and the alkylating agent R-X is preferably an alkyl sulfate and in particular methyl sulfate.
Alle voorkeuren tezamen heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van -methyΙ- ΙΟ 2-thiofeenazijnzuur door reaktie van ethylthienyl-2-acetaat met ethylcarbonaat bij aanwezigheid van natriumethylaat, reaktie van het daarbij gevormde ethylthienyl-2-malonaat met methylsulfaat, en omzetting van het daarbij gevormde ethylthienyl-2-methylmalonaat met eerst natriumhydroxyde 15 en daarna chloorwaterstofzuur tot 6^’-methyl-2-thiofeenazijn- zuur.Taken together, the invention relates to a process for preparing -methyl-ΙΟ-2-thiophenoacetic acid by reacting ethylthienyl-2-acetate with ethyl carbonate in the presence of sodium ethylate, reacting the ethylthienyl-2-malonate formed therewith with methyl sulfate, and reaction of the ethylthienyl-2-methylmalonate formed therein with first sodium hydroxide and then hydrochloric acid to 6-methyl-2-thiophenoacetic acid.
De tussenprodukten met de formule 4 zijn niet eerder beschreven en vormen derhalve samen met de boven beschreven werkwijze voor het bereiden daarvan eveneens 20 onderwerp van de uitvinding.The intermediates of formula IV have not previously been described and are therefore also subject of the invention together with the above-described process for their preparation.
Dit laatste aspekt van de uitvinding betreft in het bijzonder de voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 * benodigde nieuwe verbindingen met de formule 4', en zeer in het bijzonder het voor de bereiding van 25 ^-methyl-2-thiofeenazijnzuur benodigde nieuwe ethylthienyl- 2-methylmalonaat.The latter aspect of the invention relates in particular to the new compounds of the formula 4 'required for the preparation of the compounds of the formula 1 *, and in particular the necessary ones for the preparation of 25-methyl-2-thiophenoacetic acid. new ethylthienyl-2-methylmalonate.
Voorbeeld IExample I
O^-Methyl-2-thiofeenazijnzuur 30 1) Ethylthienyl-2-malonaat.O-methyl-2-thiophenoacetic acid 30 1) Ethylthienyl-2-malonate.
33
Aan 225 cm absolute ethanol wordt onder stikstof 16,5 g natrium toegevoegd en gemengd onder refluxen.16.5 g of sodium are added to 225 cm2 of absolute ethanol under nitrogen and mixed under reflux.
Als alles is opgelost wordt de ethanol onder verminderde 35 druk verwijderd. Aan het droge natriumethylaat van 100° CWhen everything is dissolved, the ethanol is removed under reduced pressure. To the dry sodium ethylate at 100 ° C
8301692 m 4 78301692 m 4 7
worden onder handhaving van de temperatuur op 90-95° Cwhile maintaining the temperature at 90-95 ° C
3 150 cm ethylcarbonaat en na 10 minuten 100 g ethylthienyl-3 2-acetaat en 100 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd bij 105° C waarbij in 2 uren ongeveer 120 cm^ 5 mengsel van tolueen, ethanol en ethylcarbonaat overdestil leert. Na nog 2 uren verwarmen bij 105° C wordt het reaktie-mengsel afgekoeld tot 20° C en uitgeschonken in 600 cm ijs-water dat 80 cm zuiver zoutzuur van 22° Be bevat.3 150 cm ethyl carbonate and after 10 minutes 100 g ethylthienyl-3-acetate and 100 cm toluene are added. The mixture is heated at 105 ° C, with about 120 cm 2 of mixture of toluene, ethanol and ethyl carbonate learning to distill in 2 hours. After heating for an additional 2 hours at 105 ° C, the reaction mixture is cooled to 20 ° C and poured into 600 cm ice-water containing 80 cm pure 22 ° Be hydrochloric acid.
Na decanteren wordt de waterige fase ge-10 extraheerd met tolueen. De tolueenfasen worden gecombineerd en gewassen met water waarna de tolueen onder verminderde druk wordt verwijderd. Het ruwe produkt wordt onder een druk van 2 mm kwik gedestilleerd waarbij 134,4 g ethylthienyl- 2-malonaat met een kookpunt van 118-120° C wordt verkregen.After decantation, the aqueous phase is extracted with toluene. The toluene phases are combined and washed with water, after which the toluene is removed under reduced pressure. The crude product is distilled under a pressure of 2 mm of mercury to obtain 134.4 g of ethylthienyl-2-malonate with a boiling point of 118-120 ° C.
15 2) Ethylthienyl-2-methylmalonaat 32) Ethylthienyl-2-methylmalonate 3
Aan 160 cm absolute ethanol wordt onder stikstof 10,45 g natrium toegevoegd en 45 minuten gemengd 3 onder refluxen waarbij 60 cm ethanol overdestilleert. Na 3 20 toevoegen van 300 cm tolueen wordt opnieuw onder roeren verwarmd tot refluxtemperatuur. Ethanol wordt afgedestilleerd door toevoegen van tolueen, in een constant volume.10.45 g of sodium are added to 160 cm absolute ethanol under nitrogen and mixed under reflux for 45 minutes with 60 cm ethanol distilling off. After adding 300 ml of toluene, it is again heated to reflux temperature with stirring. Ethanol is distilled off by adding toluene in a constant volume.
33
In totaal wordt 250 cm tolueen toegevoegd en destileert 3 ongeveer 250 cm mengsel van ethanol en tolueen over.A total of 250 cm3 of toluene is added and about 250 cm3 of the mixture of ethanol and toluene is distilled over.
25 Na afkoelen tot 20° C worden 100 g ethyl- 3 thienyl-2-malonaat en 200 cm tolueen toegevoegd. Na 20 mmu- 3 ten roeren wordt 150 cm mengsel van tolueen en ethanol onder verminderde druk afgedestilleerd waarna 100 cm3 tolueen onder stikstof wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 30 op 70° C gebracht en ongeveer 60,9 g dimethylsulfaat wordt in 30 minuten toegevoegd. Na 45 minuten verwarmen bij 80° C wordt afgekoeld tot 20-25° C en wordt 200 cnf* gedeminerali-seerd water toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en daarna afgeschonken. De tolueenfase wordt gewassen met 35 100 cm water dat 5 % zoutzuur van 22 Be bevat en daarna 8301692 3 8 vier keer met 100 cm gedemineraliseerd water. Hierna wordt 3 450 cm tolueen onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu wordt 1 uur verwarmd bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 105 g ethylthienyl-2-methylmalonaat 5 wordt verkregen.After cooling to 20 ° C, 100 g of ethyl 3-thienyl-2-malonate and 200 cm of toluene are added. After stirring for 20 mm, 150 cm of the mixture of toluene and ethanol are distilled off under reduced pressure, after which 100 cm 3 of toluene are added under nitrogen. The mixture is brought to 70 ° C and about 60.9 g of dimethyl sulfate is added over 30 minutes. After heating at 80 ° C for 45 minutes, the mixture is cooled to 20-25 ° C and 200 ml of demineralized water is added. The mixture is stirred for 15 minutes and then decanted. The toluene phase is washed with 100 cm 2 of water containing 5% 22 Be hydrochloric acid and then 8301692 3 8 four times with 100 cm of demineralized water. After this, 3,450 cm of toluene is distilled off under reduced pressure. The residue is heated at 70 ° C for 1 hour under a pressure of 15-20 mm of mercury to obtain 105 g of ethylthienyl-2-methylmalonate.
3) -Methyl-2-thiofeenazijnzuur.3) -Methyl-2-thiophenoacetic acid.
Aan een oplossing van 62,6 g natrium in 400 3 cm gedemineraliseerd water worden 100 g ethylthienyl-2- 3 10 methylmalonaat en 200 cm ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt 4 uren bij 50° C verwarmd waarna de druk wordt verlaagd en onder handhaving van de temperatuur beneden 50° C 3 300 cm mengsel van water en ethanol wordt afgedestilleerd.To a solution of 62.6 g of sodium in 400 ml of demineralized water, 100 g of ethylthienyl-2-3 methyl malonate and 200 cm of ethanol are added. The mixture is heated at 50 ° C for 4 hours after which time the pressure is reduced and the mixture is distilled off while maintaining the temperature below 50 ° C. 300 cm3 mixture of water and ethanol.
33
Vervolgens worden onder stikstof eerst 200 cm tolueen en 15 daarna 140 cm^ zoutzuur van 22° Be toegevoegd. Het mengsel wordt 90 minuten gerefluxed en daarna afgekoeld tot 20° C.Then, under nitrogen, first 200 cm 2 of toluene and then 140 cm 2 of hydrochloric acid of 22 ° Be are added. The mixture is refluxed for 90 minutes and then cooled to 20 ° C.
Na decanteren wordt de tolueenfase enkele keren gewassen 3 met 50 cm water en geconcentreerd onder verminderde druk 3After decanting, the toluene phase is washed 3 times with 50 cm of water and concentrated under reduced pressure 3
waarbij 180 cm tolueen overdestilleert. Het concentraat 20 wordt van oplosmiddel bevrijd door 1 uur verwarmen bij 70° Cwith 180 cm of toluene distilling. The concentrate 20 is freed from solvent by heating at 70 ° C for 1 hour
onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 58,8 g ö^-methyl-2-thiofeenazijnzuur wordt verkregen.under a pressure of 15-20 mm of mercury to obtain 58.8 g of methyl-2-thiophenoacetic acid.
25 Voorbeeld IIExample II
Thienyl-2-boterzuur 1) Ethylthienyl-2-ethylmalonaat 3Thienyl-2-butyric acid 1) Ethylthienyl-2-ethylmalonate 3
Aan 192 cm absolute ethanol wordt onder 30 stikstof 12,54 g natrium toegevoegd en 45 minuten gemengd 3 onder refluxen. Na afdestilleren van 72 cm ethanol wordt 3 360 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd tot refluxtemperatuur onder afdestilleren van ethanol in een constant volume door toevoegen van tolueen. In totaal 3 35 wordt 300 cm tolueen toegevoegd en wordt hetzelfde volume t 8301692 «Η* 9 mengsel van tolueen en ethanol afgedestilleerd. Na afkoelen tot 20 C worden 120 g ethylthienyl-2-malonaat en 240 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt 20 minuten geroerd en daarna onder verminderde druk gedestilleerd waarbij 180 3 5 cm mengsel van tolueen en ethanol overdestilleert. Na 3 toevoegen van 120 cm tolueen onder stikstof en verwarmen tot 75° C wordt in 30 minuten 99,3 g diethylsulfaat toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur verwarmd onder refluxen en o 3 daarna afgekoeld tot 20-25 C. Na toevoegen van 240 cm 10 gedemineraliseerd water wordt 15 minuten geroerd en gedecan- 3 teerd. De tolueenfase wordt gewassen met 120 cm gedemineraliseerd water dat 5 % zoutzuur van 22° Be bevat en daarna 3 vier keer met 120 cm water. Na drogen boven natriumsulfaat wordt de tolueenoplossing onder verminderde druk geconcen-15 treerd. Het concentraat wordt van oplosmiddel bevrijd door I uur verwarmen bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 145,6 g ethylthienyl-2-ethylmalonaat wordt verkregen. Het produkt wordt gezuiverd door destillatie onder een druk van 0,5 mm kwik waarbij 113 g bij een temperatuur van 20 95-120° C overdestilleert en wordt verzameld.12.54 g of sodium are added to 192 cm2 of absolute ethanol under nitrogen and mixed under reflux for 45 minutes. After distillation of 72 cm ethanol, 3 360 cm toluene is added. The mixture is heated to reflux temperature while distilling off ethanol in a constant volume by adding toluene. A total of 300 ml of toluene are added and the same volume of the mixture of toluene and ethanol is distilled off. After cooling to 20 ° C, 120 g of ethylthienyl-2-malonate and 240 cm of toluene are added. The mixture is stirred for 20 minutes and then distilled under reduced pressure to distill 180 ml of a 5 cm mixture of toluene and ethanol. After adding 120 ml of toluene under nitrogen and heating to 75 ° C, 99.3 g of diethyl sulfate are added over 30 minutes. The mixture is heated under reflux for 1 hour and then cooled to 20-25 ° C. After addition of 240 cm 3 of demineralized water, the mixture is stirred for 15 minutes and decanted. The toluene phase is washed with 120 cm of demineralized water containing 5% hydrochloric acid at 22 ° Be and then three times with 120 cm of water. After drying over sodium sulfate, the toluene solution is concentrated under reduced pressure. The concentrate is freed from solvent by heating for 1 hour at 70 ° C under a pressure of 15-20 mm of mercury to obtain 145.6 g of ethylthienyl-2-ethylmalonate. The product is purified by distillation under a pressure of 0.5 mm of mercury, distilling 113 g at a temperature of 95-120 ° C and collecting.
2) Thienyl-2-boterzuur 32) Thienyl-2-butyric acid 3
Aan 400 cm gedemineraliseerd water wordt onder stikstof 62,6 g natrium toegevoegd en onder roeren 25 gemengd totdat alles is opgelost. Aan de oplossing worden 3 eerst 105,4 g ethylthienyl-2-ethylmalonaat en daarna 200 cm ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt 4 uren verwarmd bij 50° C waarna de druk wordt verlaagd tot 20 mm kwik en onder handhaving van de temperatuur op 50° C ongeveer 300 cm 30 mengsel van water en ethanol overdestilleert. Onder stikstof 3 3 worden eerst 200 cm tolueen en daarna 140 cm zoutzuur van 22° Be toegevoegd. Het mengsel wordt 90 minuten verwarmd onder refluxen en daarna afgekoeld tot 20° C en gedecan- 3 teerd. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 50 cm 35 tolueen en de extraktoplossing in tolueen wordt enkele keren 8301692 3 ίο gewassen met 50 cm water. Na drogen boven natriumsulfaat wordt de extraktoplossing in tolueen bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik geconcentreerd tot droog. Na nog 1 uur onder deze omstandigheden wordt 66,3 g thienyl-2-boter-5 zuur verkregen.62.6 g of sodium are added to 400 cm of demineralized water under nitrogen and mixed with stirring until everything is dissolved. To the solution, first 105.4 g of ethylthienyl-2-ethylmalonate and then 200 cm of ethanol are added. The mixture is heated at 50 ° C for 4 hours after which the pressure is reduced to 20 mm mercury and distilled about 300 cm 3 mixture of water and ethanol while maintaining the temperature at 50 ° C. Under nitrogen 3 3, first 200 cm of toluene and then 140 cm of hydrochloric acid of 22 ° Be are added. The mixture is heated under reflux for 90 minutes and then cooled to 20 ° C and decanted. The aqueous phase is extracted with 50 cm of toluene and the extract solution in toluene is washed several times with 50 cm of water. After drying over sodium sulfate, the extract solution in toluene is concentrated to dryness at 70 ° C under a pressure of 15-20 mm mercury. After an additional 1 hour under these conditions, 66.3 g of thienyl-2-butyric acid are obtained.
10 830169210 8301692
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220271A FR2537137B1 (en) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETIC 2-THIOPHENE ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS NECESSARY FOR THEIR PREPARATION |
| FR8220271 | 1982-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301692A true NL8301692A (en) | 1984-07-02 |
Family
ID=9279757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301692A NL8301692A (en) | 1982-12-03 | 1983-05-11 | PROCESS FOR PREPARING 2-THIOPHENE ACETIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATES REQUIRED THEREFOR. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106482A (en) |
| KR (1) | KR900005681B1 (en) |
| AT (1) | AT392784B (en) |
| AU (1) | AU556803B2 (en) |
| BE (1) | BE896439A (en) |
| CA (1) | CA1201441A (en) |
| CH (2) | CH659817A5 (en) |
| DE (1) | DE3314029A1 (en) |
| DK (2) | DK160427C (en) |
| ES (1) | ES8401957A1 (en) |
| FI (1) | FI83646C (en) |
| FR (1) | FR2537137B1 (en) |
| GB (1) | GB2132607B (en) |
| HU (1) | HU192136B (en) |
| IE (1) | IE55075B1 (en) |
| IT (1) | IT1174757B (en) |
| LU (1) | LU84748A1 (en) |
| NL (1) | NL8301692A (en) |
| NZ (1) | NZ204509A (en) |
| PT (1) | PT76534B (en) |
| SE (2) | SE453992B (en) |
| ZA (1) | ZA832698B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338494B1 (en) * | 1988-04-22 | 1996-01-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | 3-Anilino-2-hydroxycarbonyl-4-thiophen-acetic acids |
| IT1276738B1 (en) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF -METHYL-2- THIOPHENEACETIC ACID |
| DE102004008807A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Bayer Cropscience Ag | pyrazolopyrimidine |
| CN113896709B (en) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | Synthetic method of benzothiophene-3-acetic acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1055804A (en) * | 1949-10-01 | 1954-02-22 | Warner Hudnut | Improvements in processes for preparing anti-spasmodic compounds |
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2260575A1 (en) * | 1974-02-11 | 1975-09-05 | Innothera Lab Sa | Cyclohexyl 3-thienyl acetic acid prodn - from methyl 3-thienylacetate through diethyl cyclohexyl 3-thienyl malonate as starting material for basic esters as drugs |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
| FR2421897A1 (en) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Alpha substd. 3-thienyl:acetamide derivs. - useful as hypnotic, anticonvulsant and tranquillising agents |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220271A patent/FR2537137B1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-28 DK DK139983A patent/DK160427C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301785A patent/SE453992B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831115A patent/FI83646C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521230A patent/ES8401957A1/en not_active Expired
- 1983-04-11 PT PT76534A patent/PT76534B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH4155/85A patent/CH659817A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210536A patent/BE896439A/en unknown
- 1983-04-12 CH CH1967/83A patent/CH655722A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HU HU831308A patent/HU192136B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84748A patent/LU84748A1/en unknown
- 1983-04-15 AU AU13574/83A patent/AU556803B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 ZA ZA832698A patent/ZA832698B/en unknown
- 1983-04-18 DE DE19833314029 patent/DE3314029A1/en active Granted
- 1983-04-23 KR KR1019830001729A patent/KR900005681B1/en not_active Expired
- 1983-05-04 IT IT48215/83A patent/IT1174757B/en active
- 1983-05-09 GB GB08312701A patent/GB2132607B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1075/83A patent/IE55075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301692A patent/NL8301692A/en active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087835A patent/JPS59106482A/en active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204509A patent/NZ204509A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433421A patent/CA1201441A/en not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2866/83A patent/AT392784B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-09 SE SE8703494A patent/SE457724B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK138490A patent/DK164550C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00455B (en) | Novel method for the industrial synthesis of strontium ranelate and the hydrates thereof | |
| NL8301692A (en) | PROCESS FOR PREPARING 2-THIOPHENE ACETIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATES REQUIRED THEREFOR. | |
| EP0760355B1 (en) | Process for the preparation of cyclopentadienyl derivatives | |
| Truce et al. | Rearrangement of Mesityl Naphthyl Sulfones via a Novel Nucleophilic Addition-β Elimination Sequence1 | |
| MXPA96003616A (en) | Cylopentadienile derivatives and processes to supreparate | |
| US4175205A (en) | Process for the preparation of vitamin A from sulphones | |
| CA2025208C (en) | Sulphinyl compounds and their preparation | |
| JPS6026154B2 (en) | Production method of basic oxazine dye | |
| Kryshtal et al. | Synthesis of derivatives of prenylacetic acids by reactions of alkyl malonate, cyanoacetate, and acetoacetate with alkylating reagents in ionic liquids | |
| CA1054630A (en) | Substituted indanylpropionic acids | |
| US5442092A (en) | Preparation of esters of 3,5,6-trichlorosalicyclic acid | |
| IE60547B1 (en) | Thiophen compounds and their preparation | |
| EP0002846B1 (en) | 3-thienylmalonic acids, the corresponding diesters and their preparation | |
| US6225484B1 (en) | Process for the preparation of beta-methoxyacrylates | |
| JPH0321538B2 (en) | ||
| CN101056863B (en) | Process for the production of pyrimidine-5-carboxylates | |
| CN1158620A (en) | Method for quantitatively synthesizing 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidine-4-carboxylic acid and its derivatives | |
| KR810001131B1 (en) | Preparation of 3-piperidone derivatives | |
| JPH06298723A (en) | Method for producing N-arylsulfonyl carbamate | |
| BRPI0614165A2 (en) | process for preparing racemic alkyl-5-halopent-4-enocarboxylic acids, or carboxylic esters | |
| JPH0352468B2 (en) | ||
| IL22591A (en) | Tocopheramines and processes for their manufacture | |
| EP3640235A1 (en) | Novel process for the preparation of cyclic peri-succinoylacenaphthene and related 1,4-diketo compounds | |
| JPS62106062A (en) | Production of succinylsuccinic acid diester | |
| JP2006083079A (en) | Methods for producing 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate compound and 2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |