NL8204275A

NL8204275A - Nieuwe cyclische iminen, hun bereiding, alsmede farmaceutische samenstellingen welke hen bevatten.

Info

Publication number: NL8204275A
Application number: NL8204275A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-11-06
Filing date: 1982-11-04
Publication date: 1983-06-01
Also published as: ES517049A0; GB2111485A; BE894889A; FI77241C; FR2516080B1; AT382371B; FI823470A0; HU183721B; DK494282A; US4530923A; SU1272986A3; IT1218328B; DD206992A5; IT8224085A0; ES8404328A1; FR2516080A1; FI77241B; DE3240908A1; FI823470L; CA1197241A

Description

.................*.................*.....................—................................ t f

N/31.175-Kp/Pf/vdM

,· ' “ 1 “

Nieuwe pyclische' iminen, him bereiding, alsmede farmaceutische samenstelliagen welke hen bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe c^clische iminederivaten en op een werkwijze voor hun .=¾ ' ...

bereiding. De uitvinding verschaft tevens farmaceutische sa-menstellingen, welke de genoemde verbindingen bevatten.

5 De hart- en vaatziekten nemen tegenwoordig de leidende poeitie in de statistieken met betrekking tot doods-oorzaken in. Dat is de reden waarom aanzienlijke inspanningen over de gehele wereld worden gedaan voor de bereiding van nieuwe verbindingen die effectief zijn tegen deze ziekten.

10 Chinidine en derivaten ervan worden nog steeds gebruikt voor bet bestrijden van hartritmeverstoringen /Br,

Heart <J. 381 (1976-2.7- Deze zijn in de eerste plaats effec tief bij de behandeling van arrhythmie, hartboezemfladder, fibrillatie en paroxismal# tachycardia. Deze derivaten hebben 15 echter toxische bijwerkingen, n.l. subjectieve hyperesthesie, gezichtsmoeilijkheden, hoofdpijn, misselijkheid, en dikwijls kunnen ernstige asthmatische symptomen optreden.

Het doel van de onderhavige uitvinding is nieuwe en krachtige stoffen te verschaffen, die de genoemde bijwer-20 kingen niet kennen.

Volgens een aspect van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1 van het formule-blad verschaft, waarin A staat voor carbonyl of hydroxymethyleen, 25 B zuurstof of imino is, R waterstof of lager alkyl voorstelt, X^ en X2 hetzelfde of verschillend kunnen zijn en staan voor waterstof, halogeen, lager alkyl of alkoxy, amino of nitro, 30 n is 6 of 7 en m is 0 of 1, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

De uitdrukking "lager alkyl" als gebruikt in de beschrijving en conclusies heeft betrekking op rechte of ver-35 takte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen, welke 1-4 8104275 - 2 - ί ί koolstofatomen bevatten, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, enz. De uitdrukking "lager alkoxy" heeft be-trekking op rechte of vertakte alkylethergroepen, welke 1-4 koolstofatomen bevatten, zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, 5 isopropoxy, n-butoxy, enz. De uitdrukking "halogeenatoom" kan staan voor elk van de vier halogeenatomen, fluor, chloor, broom of jodium. De nieuwe verbindingen kunnen optisch actief zijn.

In een voorkeursondergroep van de nieuwe verbin-10 dingen met de algemene formule 1 staan X^ en X2 voor een lager alkyl,- bij voorkeur een methylgroep, in het bijzonder in de posities 2 en 6.

Die verbindingen met de algemene formule 1 ver-dienen 00k de voorkeur, waarin A een hydroxymethyleengroep 15 voorstelt.

In een volgende voorkeursondergroep van de verbindingen met de algemene formule 1 is m 1 en stelt R water-stof of alkyl, in het bijzonder methyl, voor.

De volgende vertegenwoordigers van de verbin-20 dingen met de algemene formule 1 hebben de meest waardevolle farmaceutische activiteiten: 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-hexamethyleeniminopropanol-2, 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-heptamethyleeniminopropanol-2, l-hexamethuleenimino-3-(2,6-dimethylanilino)propanol-2, 25 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quar-ternaire zouten van de genoemde derivaten.

De zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren (bijv. chloorwaterstofzuur, 30 broomwaterstofzuur, zwavelzuur of salpeterzuur), of farmaceutisch aanvaardbare sulfonzuren (bijv. benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, enz.), of farmaceutisch aanvaardbare carbon-zuren (bijv. melkzuur, fumaarzuur, maleinezuur, appelzuur, amandelzuur, nicotinezuur). Van de farmaceutisch aanvaardbare 35 zuuradditiezouten zijn de hydrochloriden van bijzonder belang.

De quaternaire zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden gevormd met farmaceutisch aanvaardbare quaterniserende middelen (bijv. methyljodide, ethyljodide, enz.).

8204275 ., «jpjl·I _ — --------. — - -'- " t * “ 3 -

Volgens een volgend aspect vein de onderhavige uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van cyclische iminederivaten net de algemene formule X en farma-ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten 5 daarvan, welke bet kenmerk heeft dat a) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formula 1, waarin A een carbonylgroep is, B voor een iminogroep staat en m 0 ie, een verbinding met de algemene formule 2 van bet formuleblad, waarin R, X^, en X^ als boven 10 gedefinieerd zijn en Z eea leaving-groep is, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3 van bet foi^omld^lad/ waarin n de boven genoemde betekenis heeft; of b) voor de bereiding van een verbinding met de algemene- formule 1, waarin A een hydroxyraethyleengroep is, B 15 een zuurstofatoom is en n 1 is, b1) een verbinding met de algemene formule 4 van bet formuleblad, waarin en X2 als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de 20 algemene formule 3, waarin n de boven ge noemde betekenis heeft: of b>,) een verbinding met de algemene formule 5 van bet formuleblad, waarin X1 en X^ als boven gedefinieerd zijn en Z een leaving-25 groep is, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3, waarin de n de boven genoemde betekenis heeft; of b^) een verbinding met de algemene formule 6 30 van het formuleblad, waarin X^^ en X2 de boven genoemde betekenissen hebben, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met die algemene formule 7 van het formuleblad, waarin n als boven gedefinieerd 35 is en Z een leaving-groep voorstelt; of c) voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin A staat voor een hydroxymethyleen-groep, B een iminogroep is en m 1 is, 8201275

- V'- . W; · ·; · -. iT

if » s - 4 - c^) een verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin X^ en X^ de boven genoemde betekenissen hebben en Z een leaving-groep is, tot reactie wordt 5 gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3, waarin n de boven genoemde betekenis heeft; of C2) een amine met de algemene formule 9 van het formuleblad, waarin en X2 de boven 10 genoemde betekenissen hebben, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 7, waarin n als boven gedefinieerd is, en, desgewenst, de X^- of X2-groep van de zo verkregen verbin-15 ding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een andere X^-of X2~groep en desgewenst een zo verkregen verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch aan-vaardbaar zuuradditiezout of quaternair zout.

Volgens methode a) van de werkwijze volgens de 20 uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1, waarin A een carbonylgroep voorstelt, B voor een iminogroep staat en m 0 is, bereid door een verbinding met de algemene formule 2 tot reactie te brengen met een verbinding met de algemene formule 3. In de uitgangsstof met de algemene formule 2 25 stelt Z een leaving-groep, bij voorkeur een halogeenatoom (bij voorbeeld chloor of broom, in het bijzonder chloor) of een sulfonyloxygroep (bijv. een alkylsulfonyloxygroep, bij voorkeur mesyloxy; of een arylsulfonyloxygroep, bij voorkeur ben-zoylsulfonyloxy-, p-tosyloxy-of p-broomfenylsulfonyloxygroep) 30 voor. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een protisch of apolair-protisch oplosmiddel. Alifatische alcoholen (zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.), dimethylformamide, di-methylaceetamide, enz. worden bij voorkeur gebruikt voor dit doel. De reactie kan worden uitgevoerd in een breed tempera-35 tuursgebied, bijv. van 0°C tot 160°C, bij voorkeur bij het kookpunt van het oplosmiddel.

Volgens de methode b) van de werkwijze volgens de uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1, 8204275 "ΐ·!·: * to - 5 - waarin A een hydroxymethyleengroep is, B een zuurstofatoom voorstelt en m 1 is, bereid. Deze werkwijze kan op drie ver-schillende manieren worden uitgevoerd:

Volgens variant b.^) van de werkwijze worden ver-5 bindingen met de algemene formule 4 tot reactie gebracht met cyclische iminen met de algemene formule 3. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel. Alifatische alco-holen (zoals methanol, ethanol, isopropanol), aromatische koolwaterstoffen {zoals btnzeen, tolueen, xyleen, dimethyl-10 formamide, dimethylaceetamide verdienen de voorkeur als oplos-middel, maar een overmaat van het cyclische imine met de algemene formule 3 kan ook alf oplosmiddel dienen. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij hogere temperaturen, in het bijzonder bij het kookpunt van het reactiemengsel. Wanneer de 15 reactie wordt uitgevoerd in een overmaat van het cyclische imine wordt de reactie uitgevoerd bij 140-150°C.

Volgens variant b2) van de werkwijze worden ver-bindingen met de algemene formules 5 en 6 tot reactie gebracht.

In de algemene formule 5 stelt Z een leaving-groep voor. Als 20 de voorkeur verdienende leaving-groepen worden die welke in samenhang met de verbinding met de algemene formule 2 werden opgesomd, gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplc^niddel (bijv in een alifatische alcohol of aromatische koolwaterstof) bij hogere temperaturen (60-160°C), in 25 het bijzonder bij het kookpunt van het reactiemengsel. Een overmaat van het cyclische imine kan ook dienen als oplosmiddel.

In de werkwijzevariant b^) van de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 6 tot reactie ge-30 bracht met een verbinding met de algemene formule 7. In de algemene formule 7 van de uitgangsstof stelt Z een leaving-groep voor. Als de voorkeur verdienende leaving-groepen worden die welke in samenhang met de verbinding met de algemene formule 2 werden opgesomd, gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uit-35 gevoerd in een oplosmiddel (zoals alifatische alcoholen, aromatische koolwaterstoffen, enz.), bij hogere temperaturen.

Volgens variant c) vein de werkwijze volgens de uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1, 8204275 4 « - 6 - waarin A een hydroxymethyleengroep voorstelt, B voor een imi-nogroep staat en m 1 is, bereid. Deze reactie kan op twee manieren worden bewerkstelligd, n.l. door verbindingen met de algemene formules 8 en 3 tot reactie te brengen of door ver-5 bindingen met de algemene formules 9 en 7 tot reactie te brengen. In de algemene formules 7 en 8 is Z een leaving-groep. Als leaving-groep worden bij voorkeur die weIke in samenhang met de verbinding met de algemene formule 2 werden opgesomd, gebruikt. De reacties worden bij voorkeur in een oplosmiddel ' 10 uitgevoerd. Hiertoe kunnen alifatische alcoholen, aromatische koolwaterstoffen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of di-methylaceetamide worden gebruikt. Een overmaat van het cycli-sche imine met de algemene formule 3 of van het amine met de algemene formule 9 kan tevens dienen als oplosmiddel. De 15 reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij hogere temperaturen, bijv. tussen 100°C en 160°C, in het bijzonder bij het kookpunt van het reactiemengsel.

Desgewenst kan de X - of X^-groep van de zo ver-kregen verbinding met de algemene formule 1 worden omgezet in 20 een andere X^ of X2-groep. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd volgens op zich bekende methodes, bijv. kan een nitro-groep worden omgezet in een aminogroep door katalytische hydrogenering (palladium, platina, Raney-nikkel, enz.).

De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen 25 worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten volgens op zich bekende methodes. De zoutvorming kan bijv. worden uitgevoerd door een base met de algemene formule 1 tot reactie te brengen met een molequivalent van een zuur in een oplosmiddel. De farmaceutisch aanvaardbare zuuraditiezouten 30 van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook worden bereid door de base met de algemene formule 1 vrij te maken uit een farmaceutisch onaanvaardbaar zuuradditiezout door middel van een sterke base (bijv. alkalihydroxide) en daarop deze met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur te laten 35 reageren.

De farmaceutisch aanvaardbare quaternaire zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden bereid volgens bekende methodes, n.l. door een verbinding met 8204275 - 7 - " ......^.............................................^................IP'1............... " * * de algemtne formule 1 met een geschikt quaterniserend middel (bijv. liethyl^odide, ethyljodide, enz.) in een oplosmiddel te latenreageren.

De verbindingen met de algemene formule 2 welke 5 als uitgangsstoffen worden gebruikt, zijn gedeeltelijk bekende derivaten (Nederlands octrooischrift 96.283; Frans octrooischrift 2.043.469), en voor de rest kunnen zij worden bereid volgens de algemene methode die beschreven is in J. Med. Chem.

22, 1171 (1979).

10 De cyclische iminen met de algemene formule 3 zijn commercieel verkrijgbare produkten.

Bepaalde verbindingen met de algemene formule 4 zijn bekend /Zsur. Obscsej Himii 27/ 1223-6 (1975)J, de andere derivaten kunnen worden bereid volgens de methode be-15 schreven in het Japanse octrooischrift 52.105.137.

De verbindingen met de algemene formule 5 zijn bekend en kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in J. Chem. Soc. 1954., 1571-7. De verbindingen met de algemene formules 6 en 9 zijn commercieel verkrijgbare produkten.

20 De verbindingen met de algemene formule 7 kunnen worden bereid door de cyclische iminen met de algemene formule 3 tot reactie te brengen met epichloorhydrin.

De verbindingen met de algemene formule 8 zijn gedeeltelijk bekend en de werkwijze voor de bereiding ervan is 25 gepubliceerd m J* Med. Chem. 10 (2) 285 (1967).

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten zeer gunstige antiarrhythmische eigenschappen, die werden ge-test op katten met een gemiddeld gewicht van 2,2-3,5 kg. De dieren werden verdoofd met chloralose-urethaan (50/30 mg/kg, 30 i.v.). De minimale sterkte van de stroom die nodig was om de hartkamer*- aresg. hartboezemfibrillatie-fladder op te wekken, werd gevolgd volgens de methode van Szekeres en anderen /Szekeres, Mdhes en Papp: Brit. J. Pharmacol. 17, 167 (1961); Szekeres en Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Anti-35 arrhythmic Drugs, Akaddmiai Kiadd, Budapest, 1971; Szekeres en Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Hdb. Exp. Pharmacol.

XVI/3, 131 (1975)J.

De therapeutische indices met betrekking tot de antiarrhythmische activiteit werden berekend op de basis van 8204275 * » - 8 - de LD^q/ED5g-verhouding, waarin LD,-g de dosis welke leidt tot de dood van 50 % van de proefdieren (ratten) is en ED,.g de dosis welke een 50 % stijging van de electrische drempelwaarde voor fibrillatie bij ratten is. De LD^g-waarden werden be-5 paald op mannelijke Wistar-ratten met een gewicht van 180-220 g volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon ^J. Pharmacol. Exp. Ther. _95, 49 (1949)_7·

De resultaten worden gegeven in tabel A.

10 8204275 ...... I ^ ♦ * % - 9 - O-v in · Q > K H · 0 -H O 01 o> in

10 »* .» r* CN Ο ** · I

β CD ι-H CN CN Η > O

•Η O0 *

if) · *H O

a) q a J

j3 i4 —' - I

n Cn cn ω * 0 44 ©-». 21 ft

ft P m · S

0 Q >' (3 Φ ft P3 · ο 0 cd -H r- co σι o> in

**··% ^ Ω I

Φ . r- cm σ\ us W · 0 43 o> w > 4J in · · Μ ΟΉ -ft

lJ ,*·^ *tH

44 0 0

-P Q

ft Tj -H > id -ft Tl ^

0 -H ' +i 'O

43 > 0 2 2 044 rl· o in O 0 43 -ft-ft O CO CO O -ft 44 ^ *+' V1 ·· ^* 00

id -ft (Ο (N h- H 43 H

rft -ft 0 0 0O 01¾ ft id r! ft fi 0 43 0 4J ί

o-* 3o H

in · 43 0 X Q > ft &

< 0 W * ^ S

•Ο -ft <n -¾4 σν o 0 0 (jj β .. .. 00 10 cn co -ft ft p£J tl B H >i N +j 0

9 00 Ή PI

0 in ♦ 00

Eh Λ Q ft 7J

ο 1-3 ^ 0 -ft g ® *0.0

•Η , H

0 44 +) H

β Ο-» Ή Ή n 0 in ♦ P ft · Q, Q > 43 S3 0 am · T3 -H 0 i4 -ft co σν ·ν* P *ift -ft Q 0 ·«·· r* ·» » ·» 0 -ft 43 . · cn co 0 cn 44 0 0 43 44 0> V CN CN >-H 0 Ό ft in · ft +» Q-H S 2 '1? μ3 w 43 P -ft M 0 42 44 CJi (rf *H Η Ό M ' ® 0 j 43 1 -ft , -ft > 0 ¢)4 -H 0 >0 -ft* ο Ν' ο > P Λ 044 η in in. ο -H 0 0 •ft -ft » » *i » 44 44 42 44 s> CN 00 .ft 044

id -ft Ή 0 0 P

H 44 4.3 0 0 0 9? 7 ft 0 > -17 ft 0 -H 0 •H 43 !3 44

0 Ό P

(4 i—I rH 0 tyi β 0 0¾ d d 0 ft 0 ft τί Η P ft 0 « 0 > Η H -ft 000 p 0 > Η Ό Q 42 ? ft 43 κ* Ή Ή 42 ft 0

ft 0 -H

0 0 43

Jf. > 0 lh 0 m

pH H

8204275 - 10 - 4 * \

Zoals blijkt uit bovenstaande gegevens overtreft de antiarrhythmische activiteit van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding die van het bekende chinidine zowel ten opzichte van de hartkamer als van de hartboezem. De verbinding 5 volgens voorbeeld VI bezit de meest gunstige therapeutische index wat betreft de bovenhartkameractiviteit; deze is ca.

1,8 maal (i.v.-toxiciteit), resp. 7 maal (per-os-toxiciteit) hoger dan die van chinidine. Op de hartboezem zijn de therapeutische indices van alle drie de verbindingen lager dan op 10 de hartkamer. Opgemerkt moet echter worden dat het quotient per os LD^g/i.v. ED^q van de verbinding volgens voorbeeld VI ca. 1,6 maal, en het quotient i.v. LDgg/i.v. ED^q van de verbinding volgens voorbeeld VII ca. 1,4 maal hoger zijn dan die van chinidine.

15 De verbindingen volgens voorbeelden V, VI en VII

als getest volgens hartelectrofysiologische methodes op een geisoleerd konijnehartpreparaat, verlagen de spontane frekwen-tie van de rechter hartkamer, verhogen de electrische stimu-lusdrempelwaarde, verlengen de effectieve ongevoeligheids- 20 periode en ook de duur van stimulusconductie. De hierop be-trekking hebbende gegevens worden vermeld in tabel B, in het percentage van de oorsponkelijke waarden.

25 8204275 -------- ...... ......................................... ...............w*......... ...............

..... "'''T!!·. .....l|l I'";v " - - 11 - I ,-v co x»- 10

CP U H

«. § 5 +1 +1 +l +1 1¾ jj O, co σι σ\ ιο Φ M w to χτ o) in 43 <3 + + + + Ο Λ ca & ~

•Hi—I S

u a) ® 4-) 0» l n σι co in m 0 S d Φ , Ή Φ § φ o +1 +1 +1 +! h y x Λ Φ .{j +i σι in o

•Η Μ N H (4 N

iH HJ + + + Ή w 43 + 1 | « in μ N o φ ip U ., 0 d Φ +1 +1 +1 +1

> 0 *H

Φ Φ 4J ft σι XT o in tei'd'-'® + + ι-e· in d 0 + +

0 -H

Φ Φ s’ > ft φ

Φ m I N n N N F

•Η Ό Μ Φ , , .,.

4J Ή Φ 0 +[ +1 +1 +1 ..ο Φ 44 42 Φ j3 d 4-) ο η Η 04 H4 CJV «Η U Ή H n

Ή -Η H « + + + I

(!) H w 43 « <S ~ Ιφ g J I φ φ O CO 00 00

H β CD H I N . H

CO ffi 3 4J Sul Φ S ί> η ο φ 0 +1 +1 +1 +1

Ph β 0 44 Λ ό3 6 ^ d +> oo m co ο TO’Hd-Hd coricMOi -H 4J 0 H (d + + + + -U CO 0 ^ 43

Φ S

Ή I Φ φ 44 H N 04 Ή i-4 Ή d d Φ Φ Φ Φ 44 0 +| +1 +1 +1.

4-1 S. 43 42 β 44 0 + χ* ο* σι 04 Ο © Φ d I I I Ή

Add© I

; CD Μ4 w 43 d © Φ -Η H 04 CN in o +> \ *· *· *· β id Οι ο ο o in

OHS

o + tji d Ό © Ή H d

•φ Φ *H

β φ · ί> Η Η Ό

•H 42 Η > Η *H

42 H d > d

HO -H

iH

8204275 4 w - 12 -

Bij honden die met nembutal (35 mg/kg, i.v.) waren verdoofd, verlaagden de verbindingen in een i.v.-dosis van 0,5-2 mg/kg enigszins de slagaderbloeddruk. De verbindingen van voorbeelden V en VI verlagen de kransslagaderweerstand, 5 verbeteren de zuurstoftoevoer naar de hartspier, verhogen de bloedstroming van de dijslagader en de verbinding volgens voorbeeld V verhoogt tevens de bloedstroming van de halsslag-ader.

Bovendien bezit de verbinding volgens voorbeeld 10 VI een sterk locaal anesthetisch effect, dat - beproefd op het werkingspotentieel van nervus ischiadicus van de kikker - 2,7 maal sterker is dan dat van lidocaine.

Volgens een volgend aspect van de onderhavige uitvinding worden farmaceutische samenstellingen verschaft, 15 welke als actieve stof tenminste een van de verbindingen met de algemene formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout of quaternair zout ervan, bevat, te samen met een geschikte inerte,' niet-toxische, vaste of vloeibare drager.

De samenstellingen volgens de uitvinding worden bereid in 20 vaste (bijv. tabletten, kapsules, beklede pillen)ofvloeibare (bijv. oplossingen, suspensies, emulsies) vorm.

De dragers zijn de in de farmacie gebruikelijke dragers (bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, calciumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon, gelatine, talk, enz.). De samenstellingen 25 kunnen ook geschikte additieven bevatten (bijv. emulgeer-, desintegreer-, en suspendeermiddelen, buffers, enz.) en even-tueel verdere actieve stoffen. Deze farmaceutische samenstellingen kunnen oraal, rectaal of parenteraal worden toegediend.

• De bereiding van de farmaceutische samenstel- 30 lingen volgens de uitvinding wordt uitgevoerd volgens de alge-meen in de farmacie in zwang zijnde methodes.

De dagelijkse dosis hangt af van de omstandighe-den van het gegeven geval en van het recept van de arts.

De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan 35 de hand van de volgende voorbeelden met niet beperkend karak-ter.

VOORBEELD I

Bereiding van heptamethyleeniminoaceetoxylidine.

8204275 - 13 -

In 170 ml ethanol werd 49,4 g (0,25 mol) chloor-aceetoxylidine opfelost, de oplossing werd verwarmd tot aan het kookpunt en 71,7 g (0,63 mol) heptamethyleenimine werd onder roeren gedurende 2 h toegedruppeld. Het reactiemengsel 5 werd gedurende 3 h onder roeren tot koken verhit, daarop ge-koeld tot een temperatuur van 5-10°C en basisch gemaakt met natriumhydroxide (pH « 9) * Het afgescheiden witte neerslag werd afgtflltrferd en met water gewassen. Opbrengst: 61,5 g (89,8 %).

10 Na herkristallisatie uit ethanol smolt het pro- dukt bij 86-87°C.

De zo verkregen base werd opgelost in ether en omgezet in zijn hydrochloride met ethanol. Het sneeuwwitte poederachtige zout smolt bij 167-169°C.

15 Analyse: Cl7H2gN20 . HC1

Berekend: C % = 65,68 H % = 8,76 N % = 9,81

Cl % = 11,40 gevonden: C % = 65,71 H%=8,74 NS =8,97

Cl % = 11,42 20 XH-NMR (CDC13): 1,5-1,8 (a 10, -CH2-(CH2)5“CH2), 2,15 (s 6, CH3), 3,35 (s 4, -CH2-N-CH2), 4,38 (s 2, C-CH0-N), 6,9 (s 3, ArH), 9,85 en 10,4 (s NH) U * 0

^O^EELD II

25 Bereiding vam hexamethyleeniminoaceetoxylidine.

Men ging als beschreven in voorbeeld I tewerk, met het verschil dat hexamethyleenimine werd gebruikt in plaats van heptamethyleenimine, Op deze manier werd 60,0 g (92,3 %) hexamethyleeniminoaceetoxylidine verkregen. Na her- 30 kristallisatie uit petroleumether smolt het produkt bij 90-9 l°C.

Het uit de zo verkregen base gevormde hydrochloride smolt bij 179-180°C.

Analyse: ci§H24N2° ’ HC1 (molgew.: 296,84) 35 Berekend: C% = 64,74 H S = 8,49 N % = 9,44 Cl % = 11,94 gevonden: C % = 64,8 H % = 8,20 N % = 9,46 Cl % = 12,01 ^H-NMR (CDC12): 1,63 (s s, 8, -CH2-(CH2)4"CH2), 2,17 (s 6, CH3) , 3,35 (s,s 4, -CH2-1^-CH2) , 4,33 (s 2, 8101275 - 14 - -C-CH--N), 6,93 (s 3, ArH), 10,3 (s 1, NH).

If ^ 0

VOQRBEELD' III

Bereiding van heptaffle'thyleenimin'oproplonoxyiidine

In 150 ml methylcellosolve werd 21,17 g (0,1 5 mol) chloorpropionoxylidine opgelost. Onder terugvloeiing werd 28,3 g (0,25 mol) heptamethyleenimine toegedruppeld bij de op-lossing. Het reactiemengsel werd. gedurende nog eens 6 h onder terugvloeiing verhit en gedurende de nacht achtergelaten. De afgescheiden witte naaldvormige kristallen werden afgefil-10 treerd.

Opbrengst: 24,3 g (84,3 %). Smp.: 132-133°C.

Het hydrochloridezout smolt bij 227-230°C.

Analyse: C^g^g^O . HC1 (molgew.: 324,9). Berekend: C % = 66,54 H % = 9,00 N % = 8,62 Cl % = 10,9 15 gevonden: C % = 66,74 H % = 9,05 N %-= 8-,51 Cl % = 10,85 1H-NMR (CDClg): 1,82 (d 3, CH3-CH2), 1,6-2,0 (m 10, -CH2- (CH2)5-CH2), 2,18 (2 6, CH3-0), 3,6 (s s 4, -CH2-J-CH2-), 5,15 (m 1, -0H-CH3), 6,9 (s 3, ArH), 9,9, 10,4 (s s, -NH, -N+H).

20 VOQRBEELD IV

Bereiding van hexamethyleeniminopropionoxylidine

Men ging tewerk als beschreven in voorbeeld III, met het verschil dat hexamethyleenimine werd gebruikt in plaats van heptamethyleenimine.

25 Opbrengst: 93 %.

Na herkristallisatie uit een mengsel van water en ethanol smolt de base bij 101-102°C. Het hydrochloridezout smolt bij 208-2l0°C.

Analyse: C^H^^O · HC1 (Molgew.: 310,9) 30 Berekend: C % = 65,68 H % = 8,76 N % = 9,10 Cl % = 11,41 gevonden: C % = 65,93 H % = 8,82 N % = 8,97 Cl % = 11,30 1H-NMR (CDC13): 1,88 (d 3, CH3-CH-), 1,66-2,0 (m 8, -CH2- (CH2)4-CH2-), 2,23 (s 6, CH3), 3,65 (s s 4, -CH2-N-CH2), 5,15 (m 1, -CH-CH3), 6,97 (s 3, 35 ArH), 10,3, 10,8 (s, NH, -NH).

VOORBEELD V

Bereiding van 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-hexa- 8204275 . - 15 - methyleenimlnopropano1- 2

Een mengsel van 21,2 g (0,12 mol) 2,6-dimethyl-epoxypropaan an 14,88 g (0.,15 mol) hexamethyleenimine werd ge-durende 3,5 h bij 140-145°C gehouden. Daarop werd de overmaat 5 hexamethyleenimine afgedestilleerd van de zo verkregen bruine oplossing. De achtergebleven bruine olie werd uitgegoten in 500 ml ijskoud water, waarin het gewenste produkt vast werd. Opbrengst: 29,4 g (88,5 %).

Na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol 10 an water smolt bet produkt bij 40-42°C.

Het hydrochloride van de zo verkregen base smolt bij 132-134°C.

Analyse: C1^H27N02 . HC1 (molgew.: 313,88) Berekend: C % = 65,05 H % = 8,99 N % = 4,46 Cl % = 11,30 15 gevonden: C % «05,33 H % = 9,12 N % = 4,42 Cl % = 11,19 1H-NMR (CDC13)t 1,7-2,0 (m 8, -CH2-(CH2)4“CH2), 2,2 (s 6, CH3), 3,3-3,6 (a 6, -CH2-1^-CH2-) , 3,8 (d 2, -CH2-0) , 4,5 (m 1/ -CH-), 5,5 (s s 1, OH), 6,9 (s 3,

ArH) .

20 VOORBEELD VI

Bereiding van 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-hepta-methyleeniminopropanol-2

Men ging tewerk als in voorbeeld V beschreven, met dien verstande dat in plants van hexamethyleenimine hepta-25 methyleenimine werd gebruikt.

Opbrengst: 91 %. .

Het hydrochloride smolt bij 138-140°C.

Analyse: . HC1 (molgew.: 327,9).

Berekend; C % = 65,93 H f = 9,22 N % = 4,27 Cl % = 10,81 30 gevonden: C % = 65,87 Hi = 9,55 N % = 4,25 Cl % = 10,80 1H-NMR (CDC13): 1,5-2,2 (a 10, -CH2-(CH2)5"CH2), 2,15 (s 6, CH3), 3,0-3,6 (m 6, -CH2-ft-), 3,55 (d 2, -CH2-0), 4,5 (m 1, -bn-), 5,5 (s s 1, OH), 6,65 (s 3, ArH).

35 VOORBEELD VII

Bereiding van l-hexamethyleenimino-3-(2,6-dimethylanillno)propanol-2

Het mengsel van 21,37 g (0,1 mol) l-xylidino-3- 8204275 ‘ - 16 - chloorpropanol en 19,83 g (0,2 mol) hexamethyleenimine werd gedurende 1 h bij 140°C gehouden. Daarop werd de zo verkregen oplossing verdund met 40 ml ethylacetaat en werd het neerge-slagen hexamethyleeniminehydrochloride afgefiltreerd. Het 5 hydrochloride werd eveneens van het filtraat afgescheiden met 50 ml ethylacetaat, dat 15 % chloorwaterstof bevatte.

Opbrengst: 24,6 g (89,2 %).

Na herkristallisatie uit ethanol smolt het produkt bij 221-113°C.

10 Analyse: C^H^I^O . 2HC1 (molgew.: 349,36).

Berekend: C % = 58,45 H % = 8,66 N % = 8,02 Cl % = 20,30 gevonden: C % = 58,24 H % = 8,69 N % = 7,93 Cl % = 20,26 1H-NMR (CDC13): 1,5-1,85 (m 4, -CH2-(CH2)4“CH2), 2,5 (s 6, CH3), 2,8-3,7 (m 8, -CH2“), 4,65 (s 1, OH), 15 4,45-4,85 (m 1, -CH-), 6,9 (s 3 ArH).

VOORBEELD VIII

Bereiding van 1-(p-nitrofenoxy)-3-hexamethyleen- iminopropanol-2

Een mengsel van 29,25 g (0,15 mol) l-(p-nitro-20 fenoxy)-2,3-epoxypropaan en 19,8 g (0,2 mol) hexamethyleenimine werd gedurende 3,5 h bij 140-145°C gehouden. Daarop werd de overmaat hexamethyleenimine in vacuum afgedestilleerd. Het residu werd hard in de vorm van gele kristallen.

Opbrengst: 41,0 g (93 %).

25 Na herkristallisatie uit ethylacetaat smolt het produkt bij 63-65°C.

Analyse: (mol9ew*: 294,36)

Berekend: C % = 61,21 H % = 7,52 N % = 9,52 gevonden: C % = 61,37 H%=7,69 N%=9,45 30 1H-NMR (CDC13): 1,6 (s 8, -(CH2)4-), 2,65 (m 6, -CH2-N), 4,0 (d 3, -CH2-0, -CH-OH), 3,55 (d 1, OH), 6,85 (d 2, ArH), 8,0 (d 2, ArH).

VOORBEELD IX

Bereiding van 1-(p-aminofenoxy)-3-hexamethyleen-35 iminopropanol-2

De gewenste verbinding werd verkregen door het volgens voorbeeld VIII bereide produkt aan katalytische reduc- * tie te onderwerpen.

8204275 - 17 -

Opbrengst: 91 % olie.

1H-NMR (CDC13) : 1,55 (s 8, -CH2), 2,6 (m 6, , 3,8 (s 3, -CH2-0, CI-0), 3,5 (s 3, NH, OH), 6,3, 6,48, 6,48, 6,65 (AS qa, 4 ArH).

5 Het hydrochloride smolt bij 224-226°C.

VOORBEELD X .

Beraiding vjn I- (2,3-dichloorfenoxy) -3-hexa-.. methyleenimlnopropanol-2

Een mengsel van 21,9 g (0,1 mol) 1- (2,3-dichloor-10 fenoxy)-2,3*epoxypropaan an 19,8 g (0,2 mol) hexamethyleen-imine ward gedurende 5 h bij 140-145°C gehouden. De overmaat imine ward verwijderd, en de achtergebleven olie had een ge-wicht van 31,0 g (97,5 %).

Het produkt werd opgelost in 50 ml aceton en 15 10 ml methyljodide werd toegevoegd. Het gewicht van de afge-scheiden methojodidekristallen bedroeg 25,3 g (55 %). Na her-kristallisatie uit ethanol smolt het produkt bij 170-172°C.

Analyse: C]jH24C^2I:N02 (molgew.: 460,2)

Berekend: C % = 41,76 HI* 5,26 Cl % = 15,41 I % = 27,58 20 N % = 3,0 gevonden: C % = 41,82 HI = 5,33 Cl % = 15,32 I % = 27,42 N % = 3,0 ^H-NMR (BMSO-dg) : 1,5-2,0 (m 8., -CH2“ (CH2) 4“CH2) , 3,1 (s 3, CH3), 3,25-3,55 (m 6, -CH2-N-CH2), 4,0 25 (d 1, OH), 7,0 (s 3, ArH).

30 » 8204275

Claims

1. Cyclische iminederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A carbonyl of hydroxy-methyleen voorstelt, B zuurstof of imino is, R staat voor 5 waterstof of lager alkyl, X^ en X2 gelijk of verschillend kun-nen zijn en waterstof, halogeen, lager alkyl of alkoxy, amino of nitro voorstellen, n 6 of 7 is en m is 0 of 1, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X^ en X2 voor lager alkyl staan.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat X^ en X2 methyl in de posities 2 en 6 voorstellen.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A hydroxymethyleen is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat m gelijk is aan 1. 6. 1-(2,6-dimethylfenoxy)- 3'-hexamethyleenimino- 20 propanol-2, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan. 7. 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-heptamethyleenimino-propanol-2, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan. 25 8. l-Hexamethyleenimino-3-(2,6-dimethylanilino)- propanol-2, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan.

9. Hydrochloride van een verbinding volgens een der conclusies 1-8.

10. Werkwijze voor de bereiding van een verbin ding met de algemene. formule 1 van het formuleblad, waarin A carbonyl of hydroxymethyleen voorstelt, B zuurstof of imino is, R staat voor waterstof of lager alkyl, Χχ en X2 gelijk of verschillend kunnen zijn en waterstof, halogeen, lager alkyl 35 of alkoxy, amino of nitro voorstellen, n is 6 of 7, en m is 0 of 1, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan, met het kenmerk, dat 8204275 '^'r· ·-·· 4 l·-' --?- 4 .- ' - 19 - a) ter bereiding van een verbinding met de algemene formula 1, waarin A een carbonylgroep is, B staat voor een iminogroep en m 0 is, een verbinding met de algemene for-mule 2 van het formuleblad, waarin R, Χχ en X2 als boven ge- 5 definieerd zijn en Z een leaving-groep is, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin n de boven genoemde betekenis heeft; of b) ter bereiding van een verbinding met de alge-10 mene formule 1, waarin A ©en hydroxymethyleengroep is, B een zuurstofatoom is en n l is, b^) een verbinding met de algemene formule 4 van bet formuleblad, waarin X^ en X^ als 1 boven gedefinieerd zijn, tot reactie 15 wordt gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3, waarin n als boven gedefinieerd is; of b2) ©en verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin X1 en X2 als 20 boven gedefinieerd zijn en Z een leaving- groep is, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de algemene formule 3, waarin n als boven gedefinieerd is, of bg) een verbinding met de algemene formule 6 25 van het formuleblad, waarin en X2 als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad, waarin n als boven gedefinieerd is en Z 30 een leaving-groep voorstelt; of c) ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin A staat voor een hydroxymethyleengroep, B een iminogroep is en m 1 is, c^} een verbinding met de algemene formule 8 35 van het formuleblad, waarin X^ en X2 de boven genoemde betekenissen hebben en z een leaving-groep is, tot reactie wordt gebracht met een cyclisch imine met de 8201275 * - 20 - * >» algemene formule 3, waarin n als boven gedefinieerd is; of c2) een amine met de algemene formule 9 van het formuleblad, waarin X1 en X2 als bo-5 ven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 7, waarin n als boven gedefinieerd is, en, desgewenst, de X - of X2-groep van de zo verkregen verbin-10 ding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een andere X^- of X2-groep en desgewenst, een zo verkregen verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch aan-vaardbaar zuuradditiezout of quaternair zout.

11. Werkwijze volgens variant a) van conclusie 15 10, met het kenmerk, dat als uitgangsstof een verbinding met de algemene formule 2, waarin Z een halogeen-atoom is, in het bijzonder chloor, wordt gebruikt.

12. Werkwijze volgens conclusie 10 a) en 11, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitge- 20 voerd in een protisch of apolair-protisch oplosmiddel, bij voorkeur in een alifatische alcohol, dimethylformamide of di-methylaceetamide.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij 25 het kookpunt van het reactiemengsel.

14. Werkwijze volgens variant b^) van conclusie 11, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur een alifatische alcohol, aromatische koolwaterstof, dimethylformamide 30 of dimethylaceetamide.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij hogere temperaturen, bij voorkeur tussen 140 en 150°C.

16. Werkwijze volgens variant b^ van conclusie 35 10, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd zonder oplosmiddel, in een overmaat van het cycli-sche imine met de algemene formule 3.

17. Werkwijze volgens variant b2) van conclusie 8204275 ' ' -.'21 - ‘ - ?* >· ·. : - 10, met bet k e n m e r k , dat als uitgangsmateriaal een verbinding met de algemene formule 5 wordt gebruikt, waarin Z een halogeenatoom, bij voorkeur chloor, is. IS. Werkwijze volgens conclusies 10 b^) en 17, 5. e t bet kenmerk , dat de react ie wordt uitge-voerd in een inert oplosmiddel bij een temperatuur tussen 60 en 160°C.

19. Werkwijze volgens variant b^) van conclusie 10, m e t he t kenmerk , dat als uitgangsstof een 10 verbinding met de algemene formule 7 wordt gebruikt, waarin Z een halogeenatoom, bij voorkeur chloor, is. 20» Werkwijze volgens variant c^) of C2) van conclusie 10, a e t hat kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bij voorkeur een alifati-15 sche alcohol, aromatische koolwaterstof, dimethylsulfoxide of dimethylaceetamide, bij een temperatuur tussen 100 en 160°C.

21. Werkwijze volgens variant c^) van conclusie 10, met h e t kenmerk , dat als uitgangsstof een verbinding met de algemene formule 7 wordt gebruikt, waarin Z 20 een halogeenatoom, bij voorkeur chloor, is.

22. Werkwijze volgens variant C2) van conclusie 10, met h e t kenmerk , dat als uitgangsstof een verbinding met de elgemene formule 7 wordt gebruikt, waarin Z een halogeenatoom, bij voorkeur chloor, is.

23. Werkwijze volgens conclusie 10, met het. kenmerk, dat de nitrogroep van een verbinding met de algemene formule 1 die zo is verkregen, wordt omgezet in een aminogroep door middel van katalytische reductie.

24. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de be-30 reiding van 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-hexamethyleeniminopropa- nol-2, alsmsde farmaceutigch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire 'zouten ervan, met het kenmerk , dat de geschikte uitgangsstoffen worden gebruikt.

25. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de be-35 reiding van 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-heptamethyleeniminopropa- nol-2 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quaternaire zouten ervan, met het kenmerk , dat de geschikte uitgangsstoffen worden gebruikt. 8204275 V Λ - 22 -

26. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de be-reiding van l-hexamethyleenimino-3-(2,6-dimethylanilino) -propanol-2, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten en quaternaire zouten ervan, met h e t 5kenmerk , dat de geschikte uitgangsstoffen worden ge-bruikt.

27. Farmaceutische samenstellingen, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel Sen of meer verbinding(en) met de algemene formule 1, waarin X^,

10 X2' n en m als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, of een farmaceutisch zuuradditiezout of quaternair zout ervan bevat te samen met een inerte, niet-toxische vaste of vloei-bare drager.

28. Farmaceutische samenstelling volgens conclu- 15 sie 27, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel 1-(2,6-dimethylfenoxy)-3-hexamethyleenimino-propanol-2, 1-(2,6-dimetHylfenoxy)-3-heptamethyleenimino-propanol-2 of l-hexamethyleenimino-3-(2,6-dimethylanilino)-propanol-2 of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of 20 quaternaire zouten ervan, bevat.

29. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 27 of 28, met het kenmerk, dat SSn of meer verbinding(en) met de algemene formule 1, waarin R, X^, X£, A, B, n en m als in 25 conclusie 1 gedefinieerd zijn, wordt vermengd met een inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare drager. 30 8204275