NL1025404C2 - Pyrazolo-triazine verbindingen en gebruik daarvan. - Google Patents

Description

PYRAZOLO-TRIAZINE VERBINDINGEN EN GEBRUIK DAARVAN

Terrein van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesub-. . stitueerde pyrazolo[I,5-a][1,3,5]triazineverbindingen als cannabinoïde receptorliganden, in het bijzonder CB1 recep-. 5 tor antagonisten en het gebruik daarvan voor het behande len van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, die door cannabinoïde receptor antagonisten worden gemoduleerd. '

Achtergrond- 10 Zwaarlijvigheid is een groot probleem voor de openba re gezondheid, omdat zij steeds meer voorkomt met dé daarmee vergezeld gaande gezondheidsrisico's. Zwaarlijvigheid ..en overgewicht worden in het algemeen gedéfinieerd met de lichaamsmassaindex (body massa index (BMI)), die verband 15 houdt met het totaal aan lichaamsvet en een schatting geeft omtrent, het relatieve risico van de ziekte. BMI wordt berekend als gewicht in kilogrammen gedeeld door de • lengte in vierkante meters (kg/m2). Overgewicht wordt met name gedefinieerd als een BMI van 25-29,9 kg/m2 én zwaar-20 lijvigheid wordt met name gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2. Zie bijvoorbeeld National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelinés on the Idèntification, Eva-luation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Rèport, Washington, DC: U.S., Depart-25 ment of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998).

Toeneming in zwaarlijvigheid is een probleem vanwege de overmatige.gezondheidsrisico's, die met zwaarlijvigheid 102540 4 >

2 I

vergezeld gaan, waaronder coronaire hartziekte, I

beroerte, hypertensie, type 2 diabetes mellitus, dyslipi- . I

demié, slaapapneu, osteoartritis, galblaasziekte, depres- ’ I

sie en bepaalde vormen van kanker (bijvoorbeeld endometri- I

5 aal, borst, prostaat en dikke darm). De negatieve gevolgen I

voor de gezondheid van zwaarlijvigheid maken deze tot de . I

tweede voornaamste oorzaak van voorkombare dood in de Ve- I

renigde Staten en heeft een aanzienlijk economisch en.psy- I

chosöciaal effect óp de samenleving. Zie McGinnis M., Foe- I

10 ge WH., "Actual Causes of Death in the United States,", I

JAMA, 270, 2207-12 (1993). I

Zwaarlijvigheid wordt nu onderkend als een chronische I

ziekte, die ter vermindering van de daarmee vergezeld I

gaande gezondheidsrisico's moet worden behandeld. Hoewel I

15 gewichtsverlies een belangrijk resultaat van behandeling I

is, is één van de voornaamste doeleinden van behandeling I

van zwaarlijvigheid verbetering van cardiovasculaire en I

metabolische getalwaarden ter vermindering van met zwaar- I

H

lijvigheid verband houdende schade en sterfte. Het is aan- I

20 getoond, dat 5-10% verlies van lichaamsgewicht metaboli- I

sche getalwaarden, zoals bloedglucose, bloeddruk en lipi- I

deconcentratie aanzienlijk kan verbeteren. Zodoende wordt I

aangenomen, dat een beoogde vermindering van lichaamsge- I

. wicht met 5-10% schade en sterfte kan verminderen. I

25 De tegenwoordig op recept verkrijgbare medicijnen I

voor het behandelen van zwaarlijvigheid, verminderen in I

het algemeen het gewicht door het opwekken van verzadiging I

of het verminderen van dieetvetabsorptie. Verzadiging I

wordt bereikt door verhoging van de synaptische spiegels I

30 van norepinefrine, serotonine, of beide. Zo vermindert I

bijvoorbeeld stimulering van. serotonine receptor subtypen

1B, 1D en 2C en 1- en 2-adrenergische receptoren de-voed- I

selopneming door regeling van verzadiging. Zie Bray GA, I

"The New Era of Drug Treatment, Pharmacologic Treatment of I

35 Obesity: Symposium OverView", Obes Res., 3 (suppl 4), I

415s-7s (1995). Adrenergische middelen (bijvoorbeeld I

diethylpropion, benzfetamine, fendimetrazine, mazindol en I

fentermine) werken door modulering van centraal nörepine- I

102540 4 I

3 frine en dppaminereceptoren via de bevordering van ca-techolamine afgifte. Oudere adrenergische gewichtsverliesmedicijnen (bijvoorbeeld amfetamine, metamfetamine en fen-metrazine), die sterk ingrijpen in dopaminewegen, wordèn 5 niet langer aanbevolen vanwege· het risico van misbruik. Fenfluramine en desfenfluramine, die beide serotonêrgische middelen zijn, die voor het regelen van eetlust worden gebruikt, zijn niet langer voor gebruik beschikbaar.

Meer onlangs zijn CB1 cannabinoïde receptor antago-10 nisten/inverse agonisten als potentiële eetlustonderdruk-kers voorgesteld. Zie bijvoorbeeld Arnone, M. et al., "Se-lective Inhibition óf Sucrose and Ethanol Intake by SRÏ41716, an Antagonist of Central Cannabinoid (GB1) Re-ceptors," Psychopharmacol. 132, 104-106 (1997); Colombo, 15 et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716", Life Sci., 63, PL 113-PL 117 (1998); Simiand, J., et al., "SR1411716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antaigonist, Selectively Reduces Sweet Food intake in Marmose, "Behav. Pharmacol., 9, 179-181 20 (1998); en Chaperon, F., èt al., .''Involvement of Central

Cannabinoid (CB1) Receptors in the Estabiblishment of Place Cónditioning in Rats, xxPsychopharmacology, 135, 324-332 (1998). Voor een overzicht van cannabinoïde CB1 en CB2 receptor modulatoren, zie Pertwee, R.G., "Cannabinoid Recep-25 tor Ligands: Clinical and Neuropharmacologi.cal Considera-tions, Relevant to Future Drug Discovery and Dévelopment," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000).

Hoewel de onderzoekingen voortgaan, bestaat er nog altijd behoefte aan een effectievere en veiligere thera-30 péutische behandeling voor vermindering of voorkoming van gewichtstoeneming. . .

Naast zwaarlijvigheid bestaat er ook een onvoldane behoefte aan behandeling van alcoholmisbruik. Alcoholisme treft ongeveer 10,9 miljoen mannen en 4,4 miljoen vrouwen 35 in de Verenigde Staten. Ongeveer 100.000 doden per jaar worden toegeschreven aan alcoholmisbruik of afhankelijkheid. Gezondheidsrisico's, die met alcoholisme vergezeld gaan, omvatten gestoorde motorische controle en het nemen 102540 4

4 I

van verkeerde beslissingen, kanker, leverziekten, geboor- I

teafwijkingen, hartziekten, medicijn/medicijn wisselwer- I

• kingen, pancreatitis en interpersonele problemen. Onder- I

roekingen hebben verondersteld, dat endogene cannabinoïde' I

5 tonus een kritische rol speelt bij de regeling van ethano-.

linneming. De endogene CB1 receptor antagonist SR-14171A I

bleek vrijwillige ethanolinneming bij ratten en muizen te I

blokkeren., zie Arnone, M., et al., "Selective Inhibition I

of Sucrose and Ethanol Intake by SR1417.16, an Antagonist I

10 of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol., I

132, 104-106 (1997). Voor een overzicht zie Hungund, B.L, I

en B.S.; Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Re- I

ceptors involved in Ethanol Tolerance? A . Review of the

Evidence", Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000. I

15 De huidige behandelingen van alcoholmisbruik of af- ' I

hankelijkheid hebben in het algemeen het nadeel, dat zij I

. niet worden opgèvolgd of potentieel hepatotoxisch 2ijn en I

'er bestaat dan ook een sterke niet voldane behoefte aan I

een effectievere behandeling van alcoholmisbruik/afhanke- I

20 lijkheid. I

. Samenvatting I

De onderhavige uitvinding geeft verbindingen met for-. I

mule (I), die werken als cannabinoïde receptorliganden (in I

25 het bijzonder, CB1 receptor antagonisten), I

R4 I

N^N^V-b1 I

30 I f y—R I

2 I

R I

(I) I

waarin I

35 R1 is: een eventueel gesubstitueerde aryl of een even- I

tueel gesubstitueerde heteroaryl (bij voorkeur is R1 een I

gesubstitueerde fenyl, liever een fenyl, gesubstitueerd I

met één tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit I

102540 4 I

5 ' de groep, bestaande uit halogeen. (bij voorkeur, chloor of fluor), (Ci-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeen gesubstitueerde (C1-C4) alkyl (bij' voorkeur fluor gesubstitueerde alkyl) en cyaan en liefst is R1 2-chloorfenyl, 2-5 f luorfenyl., 2,4-dichlöorfenyl, 2-fluor-4-chloorfenyl,: 2- ' chloor-4-fluorfenyl of 2,4-difluorfényl), R2 is:' een eventueel gesubstitueerde erS'l of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl (bij voorkeur is R2 een gesubstitueerde fenyl, liever een fenyl, gesubstitueerd • 10 met één tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit halogeen (bij Voorkeur chloor of . fluor), (Ci~C4)alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeèngesubstitueer-de (C1-C4) alkyl (bij voorkeur fluor gesubstitueerde alkyl) èn cyaan en liefst is R2 4-chloorf.enyl of 4-fluorfenyl), ' 15 R3 is: waterstof, (Ci-C4) alkyl, halogeen gesubstitueerde (C1-C4)alkyl, of (Ci-C«)alkoxy, ' R4 is: (i) een groep met formule (IA) of formule (IB) 20 ' : | ? R4a : R4,\^Ns.R4b R4fPp PR4b' R4f"n PR46'

25 .V 2"Y-'X

JA IB

waarin.

R48 waterstof of (C1-C3) alkyl is, 30 R4b en R4b’ elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC{0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-CeJal-kyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ca-C3) alkyl-O-C (O)-, (C!-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl)2N-C (O)-, (Ci-Ce)alkylamino-, ((Ci-C4)al- ', 35 kyl) 2amino-,. (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci~; C4)alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde hete-roring.en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde .102540 4 ···-**

carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesub- I

stitueerd met één of meer substituenten, I

of hetzij R4b, hetzij R4b', samen genomen met R4*, R4e', I

R4f, of R4i' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-

5 brug vormt, I

X is: een binding, -CH2CH2- of -C(R40) (R4c)-, waarin R4c I

en R4c' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, I

amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de I

groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acyloxy, I

10 acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Ca- I

C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, I

(C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylami- I

no-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- I

6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een I

15 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische I

ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met I

één of meer substituenten, I

of hetzij R4c, hetzij R4e', samen genomen met R4e, R4e', I

R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I

20 brug vormt,

Y is: zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C (R4d) (R4d‘)-, waar- I

in R4d en R4d' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy- I

droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit

de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Οι-Ce) alkoxy, acy- I

25 loxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, I

((C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (C!-C6) alkylamino, di (C1-C4)alkyl- I

amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci- I

C4)alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, hetero- I

aryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde hete- I

30 roring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I

carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesub- stitueerd met één of meer substituenten, ,

of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of I

volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige

35 lactonring of een 4-6 ledige lactamring vormen, waarbij I

deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I

ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- . I tuenten en deze lactonring en deze lactamring eventueel I

102540 4 I

..1 een extra heteroatoom bevatten* gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, of Y is: -NR4d”, waarbij R4d" waterstof is of een chemi-. sche rest, gekozen uit de groep., bestaande uit (Ci~ 5 C6)alkyl, (C3-e6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-C3)alkylamino-sulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfónyl-, acyl, (Ci-C6) alkyl-O-C (0)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-, stituenten, 10 Z is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4e')-, waarbij R4e en R4e' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy-droxy, amino, H2NC(0)-, of een . chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acy-loxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, 15 ((Ci-Ce) alkyl) 2N-C (0).-, (Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci- C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci-C4)alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verza-20 digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4e, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b’, R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt en 25 R4£ en R4f' elk onafhankelijk zijn waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoxy, •acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, ' (Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci- 30 C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en eén 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is 35 . gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4f, hetzij R4f' samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- . brug vormt, IO254O4 -’ ---- --

8 I

(ii) een groep met formule „(IC) I

R5 I

5 . —o—Ar6 I

V I

IC I

waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C4)alkyl I

10 zijn en R7 is: (Ci-C4) alkyl, . halogeengesubstitueerde I

(Ci-C4) alkyl-, (Ci-C4) alkoxy (Ci-C4) alkyl-, (C1-C4) alkylami- I

no(Ci~C4) alkyl-, di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4-)alkyl-, of eén · ' I

4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische I

ring met één tot twee heteroatomen, onafhankelijk gekozen I

15 uit zuurstof/ zwavel of stikstof, ' I

of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledig I

lacton, 4-6 ledig lactam of een 4-6 ledige partieel of I

volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen, I

onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof I

20 vormen, waarbij deze lacton, deze lactam· en deze hetero- I

ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I

tuenten, of I

(iii) een aminogroep met daaraan gebonden ten minste I

één chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande (Ci- I

25 Ce)alkyl, aryl(Ci-C4)alkyl, éen partieel of volledig verza- I

digde (C3-C8) cycloalkyl, hydroxy (Ci—Ce) alkyl, (Ci- I

C3) alkoxy (Ci~C6) alkyl, heteroaryl (Ci-C3)alkyl, aryl, hetero- I

aryl, en een volledig . of partieel verzadigde heteroring, I

waarbij deze ring eventueel is gesubstitueerd met één of I

30 · meer substituenten en met dien verstande, dat R4 geen η- I

butylamine of diethylamine is, wanneer R1 fenyl, o-tolyl, I

of p-methoxyfenyl is en R2 of m-tolyl is, I

een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro- I

medicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat of I

35 hydraat van de verbinding, het zout of het medicijn. . I

Bij een andere uitvoering van de onderhavige uitvin- I

ding wordt een verbinding met formule (II) geleverd I

10254Ü4 I

9 R4 _ia ‘ ’ · I R · • 5 V ^Sr1^ : • -/η* (R)* . ' (RV^aA , .

R2® . ‘,n . (II) 10 waarin . .

Rla, Rlb, R2a én RZb elk onafhankelijk zijn halogeen,.

(C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci- 4) alkyl, of cyaan, n en m elk onafhankelijk 0, 1 of 2 zijn, •15 R3 is: waterstof, (C1-C4)alkyl, halogeengesubsti tueerde (Ci-C4)alkyl, of (C1-C4) alkoxy en R4 is: (i) een groep met formule (IA) of formule (IB) 2° I 9^ r'V.n_,r“ rVvr<1 R‘^T T-R46' · pRw

Z^X Z>-X

IA IB

25 — · — waarin R4a waterstof of. (C1-C3)alkyl is, R4b en R4b’ elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen 30 uit de groep, bestaande uit. . (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3)alkyl-O-C(0)' (C1-C4)alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci-Ci) alkylamino-; ((Ci- C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, 35 heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, 10254^4 • · >

I 10 I

I of hetzij R4b, hetzij R4b', samen genomen met R4e, I

I . R4e-, R4f, of R4r een binding, een methyleenbrug of een I

I ethyleenbrug vormt, I

I X is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c)-, waarin R4c I

I 5 en R4c' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, I

I amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de · I

I groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci—Cg) alkoxy, acyloxy, I

I acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, ((Ci- I

I C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci-Cö) alkylamino-, di (Ci-C4) alkylamino-, I

I 10 (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino- I

I , heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 I

I ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een I

I 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische I

I ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met I

I 15 één of meer substituenten, I

I of hetzij R4c, hetzij R4c', samen genomen met R4*, R4e’, I

I R4£ of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I

I brug vormt, I

I Y is: zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4d) (R4d')-, waar- I

I 20 in R4d en R4d' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy- I

I droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit I

I de groep, bestaande uit (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acy- I

I loxy, acyl, .CC1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C(O)-, I

I ( (Ci-C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci-C6) alkylamino, di (C1-C4) alkyl- I

I 25 amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci~ I

I C4)alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, hetero- I

I aryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde hete- I

I roring en een 3-6 ledige partieel of volledig·verzadigde I

I carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesub- I

I .30 stitueerd met. één of meer substituenten, I

I of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of I

I volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige I

I lactonring of een 4-6 ledige lactamring vormen, waarbij I

I deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I

I 35 ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I

I tuenten en deze lactonring en deze lactamring eventueel I

I een extra· heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, I

I stikstof en zwavel, of I

1Ö254Ü4 I

I I

11 Y is -NR4d,r is, waarbij R4d" waterstof is of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cg) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci^ C3) alkylamino-sulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, 5 . acyl, (Cx-Cö)alkyl-Ó-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-stituenten, Z is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4e')-, waarbij R4e en R4e' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy-10 droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acy-loxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((C1-C4)alkyl)2N-C (Ö)-, (Ci-Ce)alkylamino-, di(Ci- C4)alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, 15 aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en éen 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, 20 of hetzij R4e, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt en R4f en R4f' elk onafhankelijk zijn waterstof, cyaan,, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen 25 uit de groep, bestaande uit (Cj-Cg) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cj-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci-C6) alkylamino-, di (Ci- C4) alkylamino-, {C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, 30 heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij. R4£, hetzij R4f’ samen genomen met R4b, R4b', 35 R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt, (ii) een groep met formule (IC) 1025 4Q4

12 I

r5 I

5 R I

IC I

waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4) alkyl I

zijn en R7 is: (C1-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci- I

10 C4)alkyl-, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (Ci-C4)alkylamino (Ci- I

C4)alkyl, di (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, of een 4-6 ledige I

partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met I

één tot twee heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuur- I

stof, zwavel of stikstof, I

15 of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledig

lacton, 4-6 ledig lactaim of een 4-6 ledige partieel of I

volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen, I

onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof I

vormen, waarbij deze lacton, deze lactam en deze hetero- I

20 ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I

tuenten, of I

(iii) een aminogroep met daaraan gebonden ten minste . I

één chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande (Ci— I

C8) alkyl, aryl(C1-C4)alkyl, een partieel of volledig verza- I

25 digde (C3—Cs) cycloalkyl, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, (Ci- I

C3) alkoxy (Ci-C8) alkyl, heteroaryl (Ci-Cs) alkyl, aryl, hetero- I

aryl, en een volledig of partieel verzadigde heteroring,

waarbij deze ring evéntueel is gesubstitueerd met één of I

meer substituenten, of I

30 (iv) een (Ci-Cè) alkyl of (C1-C4) alkenylgroep met daar- I

aan gebonden ten minste één chemische rest, gekozen uit de I

groep, bestaande uit hydroxy, (Ca—Ce)alkoxy, amino, (Ci- I

Ce) alkylamino, di ((Ci-Ce) alkyl) amino (C1-C3) alkylsulfonyl, I

(C1-C3) alkylsulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy, I

H

35 een partieel of volledig verzadigde heteroring en een par- I

tieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij I

deze chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of I

meer substituenten, I

102540 4 I

13 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een promedicijn van de verbinding of het zout, of een sol-vaat of. hydraat van de verbinding, het zout of het prome-dicijn.

5 Een voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding met formule (I) of formule (II), waarin R4 een groep is met:formule (IA). Bij voorkeur zijn R4b en R4b' elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)-.of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-CeJalkyl, 10 acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O) (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)(Cx- C4) alkyl) 2N-C (O)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij dê rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer 15 substituenten, of R4b of R4b', samen genomen met R4e, R4e', R41 of R4£* een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt, is X een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c') -, waarin R4c is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een 20 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-C3) alkyl-O-C(0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Cx-C4) alkyl) 2N-C (O) -, (Cx- Cö) alkylamino-, ((Cx-C4) alkyl) 2amirio-, (C3-C6)cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl(Cx-C4)alkylamino-, heteroaryl(Cx-25 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4c, samen genomen met R46, R4e', R4f of R4f'. een binding, 30 een methyleenbrug of een ethyléenbrug vormt en R4c' is: waterstof, H2NC(O)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-C6) alkyl, acyl, (Cx-C3) alkyl-O-; C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (CX-C4) alkyl )2N-C(0)-, aryl/, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde 35 heteroring een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde, carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten of R4c', samen ge- 1025404

14 I

nomen met R4e, R4*', R4f of R4f' een binding, een I

methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I

is Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C(R4d) (R4d')-, waar- I

bij R4d is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of I

5 een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I

(Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-0- I

C(0)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C(O)-, (Ca-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci- I

Οβ) alkylamino-, ((C1-C4)alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- . I

amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- I

10 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel

of volledig verzadigde heteroring en* een 3-6 ledige parti- I

eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de I

rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu- I

enten en R4d' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische I

15 rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, I

acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Cx- I

C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige parti- I

eel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige, I

partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waar- I

20 bij de rest eventueel is gesubstitueerd met één. of meer I

substituenten, of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige I

partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, een I

3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische I

ring, een 5-6 ledige lactonring, of een 4-6 ledige lactam- I

25 ring vormen, waarbij de carbocyclische ring, de heterocy- I

clische ring, de lactonring en de lactamring eventueel I

zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten en de I

lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroa- I

toom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel of I

30 is Y -NR4<r-, waarbij R4d" waterstof is of een chemi- I

sche rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx— I

Ce) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkyl.sulfonyl-, (Ci- I

C3) alkylaminosulfonyl-, diCi-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, I

(Ci-Cö) alkyl-0-C (0)-, aryl en heteroaryl, waarbij de rest I

35 eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I

is Z een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4e')-, waarbij I

R4* is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I

chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

.1025404 I

15 C6) alkyl,· (C1-C6) alkoxy, acyloxy,· acyl, (C1-C3) alkyl- O-C (O)-,' (C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C (O) -, (Ci- C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(Ci-5 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige, partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig vérzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu-énten, of R4®, samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een 10 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4ef is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl) 2N- C(O)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volle-15 dig verzadigde heteroring en 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4®f, samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt én 20 zijn R4f en R4£> elk onafhankelijk waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH- C (O) -, (C1-C4) alkyl)2N-C (O)aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of. volledig verzadigde heteroring en een 3-6 25 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4£ of R4f', samen genomen met R4b, R4b'^ r4c 0f r4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro- medicijn van de verbinding of het zout, of. een solvaat of hydraat van.de verbinding, het zout of het promedicijn.

Bij voorkeur is R4b een eventueel gesubstitueerde (Ci-C3) alkyl, of vormt, samen genomen met R4e, R4e’, R4f of R4ff 35 een binding, een methyleenbrug of, een ethyleenbrug, is R4b' een eventueel gesubstitueerde (C1-C3)alkyl, of vormt samen genomen met R4e, R4®', R4£ of R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug, is R4f een eventueel gesub- .1025404 • » I 16

I stitueerde (C1-C3) alkyl, of vormt samen met R4b, R4b', R4c I

I of r4c’ een binding, methyleenbrug of een ethyleenbrug en I

I is R4f waterstof, een eventueel gesubstitueerde (Ci- I

I C3) alkyl, of vormt samen met R4b, R4b', R4c of R4c' een bin- I

I 5 ding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug en zelfs nog I

I liever zijn R4b, R4b', R4f en R4£' alle waterstof. I

I Als Y -NR4d"- is, is R4d" bij voorkeur waterstof of een I

chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

I C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl, (Ci- I

10 C3) alkylaminosulfonyl, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl, acyl, I

I (Οχ-Οβ) alkyl-O-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij de rest I

I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten I

(liever is R4d' een waterstof of een chemische rest, geko- I

I zen uit de groep, bestaande uit (C1-C3) alkylsulfonyl, (Οχ- I

I 15 C3)alkylaminosulfonyl, di (C1-C3)alkylaminosulfonyl, acyl, I

I (Ci-Cö)alkyl-0-C(0)- en heteroaryl, waarbij de rest eventu- I

I eel is gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij . I

I voorkeur zijn de (C1-C3) alkylsulfonyl, (C1-C3) alkyl-amino- I

I sulfonyl, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl, acyl, en (Ci-Ceial- I

20 kyl-O-C(O)- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen I

I en is de heteroaryl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 2 I

I substituenten, onafhankelijk gekozen uit de groep, be- I

I staande uit chloor, fluor, (C1-C3) alkoxy, (Ci-C3)alkyl en I

I fluorgesubstitueerde (Ci-C3)alkyl); I

I 25 is X -C(R4c) (R4^)-, waarbij R4C en R4c' elk onafhanke- I

I lijk zijn: waterstof, H2N.C(0)- of een chemische rest, ge- I

I kozen uit (Ci-C$)alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) - of ((Cx- I

I C4)alkyl)2N-C(0)waarbij de rest eventueel is gesubstitu- I

I eerd met één of meer substituenten, I

I 30 of vormt hetzij R4c, hetzij R4c', samen met R4®, R4®', ' I

I R4i of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I

I brug en I

is 2 -C(R4*) (R4*')-, waarbij R4® en R4®' elk onaf hanke- I

lijk zijn waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, ge- I

35 kozen uit (Ci-C6) alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) - of ((Cx- I

C4)alkyl)2N-C(0)-, waarbij de rest eventueel is gesubstitu- I

eerd met één of meer substituenten, I

.1025404 17 of vormt hetzij R4e, hetzij R4e' samen met R4b, R4b'R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethy-leenbrug.

Voorkeursverbindingen zijn: 5 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-(4-me- thylpiperazine-l-yl)-pyrazolo[1,5-a] [1,3, 5] triazine; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-(4-^py-rimidine-2-ylpiperazine-l-yl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]-triazine; 10 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-[(lS,4S)-5-me- thaansulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-2-methyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-[4-(propaan-2-sulfonyl)-piperazine-l-yl]-pyrazolo[1,5-15 a][1,3,5]triazine; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-(4-ethaansulfonyl)-piperazine-l-yl)-pyrazolo[1, 5-a][1,3,5]- triazine; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-pipe-20 razine-l-yl-pyrazolo[1,5-a][1,3>5]triazine; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-(4-me-thaansulfonyl)-piperazine-l-yl)-pyrazolo[1, 5-a][1,3,5] — triazine; (IS,4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-me-25 thylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-2,5-diazabicy-clo[2.2.1]heptaan-2-carbonzuur tert-butylester; 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-[(IS,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-methylpyrazolo[l',5-a][1,3,5]triazine; 30 l-{(IS, 4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2- methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-2,5-diaza-bicy-clo[2.2.1]hept-2-yl}ethanon; l-{(IS, 4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[l, 5-a] [1, 3, 5] triazine-4-y.l] -2,5-diaza-bicy-35 clo[2.2.1]hept-2-yl}-2-methylpropan-l-on; l-{(lS,4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-2,5-diazabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl}-fenylmethanon; .1025404

I 18 I

I 7-(2-chloorfenyl)-8-(4- chloorfenyl)-4-[(IS,4S)-5- I

I ethaansulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-methyl- I

I pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine; I

I 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4- I

I 5 [ (IS, 4S)-5-.(propaan-2-sulfonyl)-2, 5-diazabicyclo [2.2.1]- I

I hept-2-yl]-pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine; en I

I (IS,4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-me- I

I thylpyrazolo[1, 5-a][1, 3,5]triazine-4-yl]-2,5-diazabicy- I

I clo[2.2.1]heptaan-2-sulfonzuur dimethylamide, I

I 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een sol- I

I vaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

I Als Y -C (R4d) (R4d‘) - is, is R4d bij voorkeur waterstof, I

I cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, I

I gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, (Ci- I

I 15 C6)alkoxy, acyloxy, .acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C<)al- I

I kyl-NH-C(O) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C (O) -, (Cx-C6) alkylamino, I

I ((Cx-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, I

I aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I

I heteroaryl, een 3-6 ledige, partieel of volledig verzadig- I

I 20 de heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig ver- I

I zadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is I

I gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur I

I is R4d amino, (Cx-Ce) alkylamino, di (C1-C4)alkylamino, (C3- I

I Cö) cycloalkylamino, acylamino, aryl (Ci-C4) alkylamino of he- I

I 25 teroaryl (C1-C4) alkylamino, en liever is R4d amino, (Cx- I

I Cê) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (C3-C6) cycloalkylamino), I

en I

I is R4d' waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, ge- I

I kozen uit de groep, bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, acyl, (Cx- I

I 30 C3)alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4) al-kyl)2N- I

I C(O)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volle- I

I dig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of I

I volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest I

I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten I

I 35 (bij voorkeur is R4d' (Ci-C6)alkyl, H2NC(0)-, (C1-C4)alkyl- I

I NH-C (O) - of ((C1-C4) alkyl) 2N-C(0) - of aryl, en liever is I

I R4d' H2NC(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)- of ((C1-C4) alkyl) 2N- I

I C(O)-), I

I .1025404 I

19 of vormen R4d en R4d' samen een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige lactonring of een 4-6 ledige lactam-5 ring, waarbij de carbocyclische ring, de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten en de lactonring en de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, 10. is X een binding of -C (R4c) (R4c*)-, waarbij R4c en R4c’ elk waterstof zijn en is Z een binding of -C(R4e) (R4e>)-, waarbij R4e en R4e' elk waterstof zijn.

Voorkeursverbindingen zijn: 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-2-methyl-15 yrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine- 3- carbonzuuramide; 1-[7,8-bis-(2-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a] - [1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine-3-carbonzuur-amide; 20 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-cyanofenyl)-2-methylpyra- zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-methylfenyl)-2-methylpyra-zool[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine-3-25 carbonzuuramidé; 1- [7- (2-chloorfenyl) -8- (4-ethylfeny.l) -2-methylpyrazolo [1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminOazetidine-3-carbonzuuramide; 1-[7-(2-chlöorfenyl)-8-(4-methoxyfenyl)-2-methylpyra-30 zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo [1,5-a] [1,3,5] t.riazine-4-yl] -4-methylaminopiperidine- 4- carbonzuuramidé; 35 l-[7-(2-chloorfenylj-8-(4-fluorfenyl)-2-methylpyrazo- lo[l,5-a][1,3;5]triazine-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4- . carbonzuuramidé; .

.1025404 .

20 I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8- (4-chloorfenyl)-2- I

methylpyra-zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4- I

isopropylaminopiperidi-ne-4-carbonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

5 zolo[l,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3- I

, carbonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

zolo[l,5-a] [1,3,5]triazine-4-yl]-3-isopropylaminoazetidi- I

ne-3-carbonzuuramide; I

10 3-amino-l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-me- I

thylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-azetidine-3-car- I

bonzuuramide; I

1- [7- (2^-chloorfenyl) -8- (4-chloorfenyl) -2-methylpyra- I

zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-methylaminoazetidine-3- I

15 carbonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-

zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-dimethylaminoazetidine- I

3-carbonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[l,5- I

20 a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-isopropylaminoazetidine-3-car- I

bonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[1,5- I

a][1/3,5]triazine-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbon- I

zuuramide; I

25 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[l,5- I

a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbon- I

zuuramide; en I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo- I

[1/5/a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-methylaminoazetidine-3- I

30 carbonzuuramide; I

of een solvaat, of hydraat van de verbinding of het zout. I

Verbindingen, die nog meer voorkeur verdienen, zijn:

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4- I

35 carbonzuuramide; I

1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3- I

carbonzuuramide; I

1025404 I

21 1-[7-(2-chloorfenyl)-8- (4-chloorfenyl)-2- methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-isopropylaminozetidine-3-carbonzuuramide; 3-amino-l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloor£enyl)-2-me-5 thylpyrazolo [lf 5-a.] [1,3, 5] triazine-4-yl] -azetidine-3-car-bonzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-methylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 10 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[1,5- a][1,3,5)triazine-4-yl]-3-isopropylaminozetidine-3-carbon-zuuramide; l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbon-15 zuuramide; en 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfènyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine-3-carbonzuur-amide; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een sol-20 vaat of hydraat van de verbinding of het zout.

Zelfs nog meer voorkeur verdienen l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]- [1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuur-amide; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een 25 solvaat of hydraat van de verbinding öf het zout. Bijzondere voorkeur verdienen het hydrochloride, methaansulfo-naat of benzeensulfonaat, of een solvaat of hydraat van een dergelijk zout.

Bij een andere voorkeursuitvoering van een verbin-30 ding, waarin Y -C(R4d) (R4d') - is, zijn R4b, R4b', R4f en R4£’ alle waterstof, . is R4d waterstof, hydroxy, amino of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (C1-C6) alkylamino- en di (C1-C4) alkylamino-, waarbij 35 de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-stituenten (bij voorkeur is R4d waterstof, hydroxy, amino of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6) alkoxy, acyl, (Ci-Ce) alkylamino en di (Ci- 1025404

I 22 I

I C4) alkylamino-); en is R4d' waterstof of een chemische I

I rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö)alkyl, I

I aryl en heteroaryl, waarbij de rest eventueel is gesubsti- I

I tueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur is R4d' I

I 5 waterstof, of een chemische rest, gekozen uit de groep, I

I bestaande uit (Ci-Ce)alkyl en aryl, waarbij de rest eventu- I

I eel is gesubstitueerd met één of meer substituenten). Bij I

I deze uitvoering is X bij voorkeur -C (R4c) (R4c<)-, waarbij I

I R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof of een eventueel ge- I

I 10 substitueerde (Ci-Ce)alkyl zijn, of hetzij R4c, hetzij R4c' I

I samen genomen met R4* of R4®' een binding, een methyleenbrug I

I of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur zijn R4c en R4c’ elk I

I waterstof of vormt hetzij R4c of R4c' samen genomen met R4e I

I of R4*' een binding) en is Z bij voorkeur -C (R4®) (R4®*)-, I

I 15 waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk waterstof of een even- I

I tueel gesubstitueerde (Ci-Ce)alkyl zijn, of hetzij R4*, I

I hetzij R4*', samen. genomen met R4c of R4f' een binding, een I

I methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur zijn I

I R4® en R4®' elk waterstof of vormt hetzij R4®, hetzij R4*' I

I 20 samen genomen met R4c of R4c' een binding). I

I Voorkeursverbindingen zijn: I

I l-{1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl- I

I pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4-fenylpiperidine-4- I

I yl}-ethanon; .1

I 25 3-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

I zolo(1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6- I

I ylamine; I

I 1-[7 —(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I

I zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4-(4-fluorfenyl)-piperi- I

I 30 dine-4-ol; en I

I 4-benzyl-l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2- I

I methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-piperidine-4- I

I oi; I

I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of .een sol- I

I 35 vaat ofhydraat van deze verbinding of dit zout. I

I Bij nog een andere .voorkeursuitvoering van een ver- I

I binding met formule (I) of (II), waarin Y -C (R4d) (R4d') - is, I

I zijn R4b, R4b', R4f, R4f' alle waterstof en vormen R4d en R4d' I

I .1025404 I

I

23 samen genomen een 3-6 ledige, partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige lactonring of een 4-6 ledige lactamring, waarbij de carbo-5 cyclische ring, de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten en de lactonring.of de lactamring eventueel een extra heteroatoom bevat, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel (bij voorkeur vormen R4d en R4d' samen 10 genomen een 5-6 ledige lactamring, waarbij de lactamring . eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten en eventueel een extra heteroatoom bevat, gekozen uit stikstof eri zuurstof) . Bij deze uitvoering is X bij voorkeur een binding,. -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c>)-, waarin R4c en 15 R4c' elk onafhankelijk waterstof of een' eventueel gesubstitueerde (Ci-Ce)alkyl zijn, of hetzij R4c, hetzij R4c', samen genomen met R4e of R4®' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (liever is X een binding of -• C(R4c) (R4c')-z waarbij R4c en R40' elk waterstof zijn) en is 20 . Z bij voorkeur een binding -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®') waarbij R4® en R4®’ elk onafhankelijk waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci-Cg)alkyl zijn, of hetzij R4®, hetzij R4®', samen genomen met R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (liever is Z een 25 binding of -C(R4®) (R4®’)-, waarbij R4® en R4*'elk waterstof zijn).

Voorkeursverbindingen zijn: 2-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-5-methyl-2,5,7-triaza-30 . spiro[3.4]octan-8-on; 2-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-2,5,7-triazaspiro[3.4]-óctan-8-on; 8-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyi)-2-methylpyra-35. zolo[l,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-l-isopropyl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on; en 2-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolotl,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-6,6-dimethyl-2,5,7-tri-azaspiro[3.4]octan-8-on; . .1025404

24 I

een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, I

of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

Nog meer voorkeur verdienen 8-[7-(2-chloorfenyl)-8- I

(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolö'[1,5-a][1,3,5]triazin-4- I

5 yl]-1-isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on; een far- I

maceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hy- I

draat van deze verbinding of dit zout. I

Een andere voorkeursverbinding van de onderhavige I

uitvinding is een verbinding met formule, (I) of (II), I

10 waarin R4 een groep is met formule (IB), waarin R4a is als I

boven gedefinieerd, R4b is: waterstof, cyaan, hydroxy, ami- I

no, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, I

bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acyloxy, acyl, I

(C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (Cx-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Ci-C4)al- I

15 kyl)2N-C(0)-, (Cx-Ce) alkylamino-, ((Ci—C4) alkyl)2amino-, I

(C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl {C1-C4) alkyl-ami- . I

no-, heteroaryl(Cx-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- I

6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een I

3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische I

20 ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één I

of meer substituenten, I

R4b' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, I

gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-C6) alkyl, acyl, I

(C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, ((Cx-C4)al- I

25 kyl)2N-C(0)-, aryl, hetero-aryl, een 3-6 ledige partieel I

of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- I

eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de I

rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu- I

enten, I

30 of R4b, of R4b' samen met R4*, R4e', R4f of R4f' een bin- I

ding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I

X een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c>) - is, waarbij I

R4c is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I

chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx- I

35 ¢¢) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (CX-C3) alkyl-0- I

C(O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Cx- I

C6)alkylamino-, ((Cx-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- I

amino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- I

.1025404 I

25 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij, de rest eventueel is gesubstitueerd met één of 5 meer substituenten, of R4c, samen genomen met R4e, R4e', R4£ of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4c' is waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)(Ci- 10 C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige parti eel of volledig verzadigde heteroring' en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4c' samen genomen met R4e, R4e>, R4f of 15 R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur is X een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c> ) -, waarin R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof of (C1-C6) alkyl zijn); Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C (R4d) (R4d*) - is, waar-20 bij R4d is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci- 0β) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl)2amino-, . (C3-C6) cycloalkyl-25 amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(Ci- C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de . rest eventueel is.gesubstitueerd met één of meer substitu-30 enten en R4d' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci—Ce) alkyl> acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Cx- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige, 35 partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waar bij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer t substituenten, of R4d een R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, een .102 54 Ö 4 •,

I 26 I

I . 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I

I heterocyclische ring, een 5-6 ledige lactonring, of een 4- I

I 6 ledige lactamring vormen, waarbij de carbocyclische I

I ring, de heterocyclische ring, dé lactonring en de lactam- I

5 ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I

I tuenten en de lactonring en de lactamring eventueel een I

I extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof I

I of zwavel, of I

I Y -NR4d"- is, waarbij R4d* een waterstof is of een che- I

I 10 mische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

I CeJal'kyl, (C3-C$) cycloalkyl, (Ci-C3)alkylsülfonyl-, (Cj- I

I C3)alkylaminosulfonyl-, di(Ci-C3)alkylaminosulfonyl-, acyl, I

I (Ci-Cg) alkyl-O-C (O)-, aryl en heteroaryl, waarbij de rest I

I eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten I

I 15 (bij voorkeur is Y -NR4d”-, waarbij R4d" een waterstof is of I

I een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I

I (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl, (Ci- I

I C3) alkylaminosulfonyl-, di {C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, I

I (Ci-C6)alkyl-O-C(O)aryl en. heteroaryl, waarbij de rest I

I 20 eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituen- I

I ten), I

I Z een binding, -CH2CH2- of -C (R4®) (R4*') - is, waarbij I

I R4e is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I

I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I

25 Ce)alkyl, (Gi-Cg)alkoxy, acyloxy, . acyl, (C1-C3)alkyl-0- I

I C(0)~, (C1-Ci)alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci~ I

I Cs) alkylamino-, ((C1-C4 (alkyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- I

amino-, acylamino-, aryl(C1-C4)alkylamino-, heteroaryl(Ci— I

C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel I

30 of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- I

eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de I

rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu- I

enten, of R4®, samen genomen met R4b, R4b>, R4c of R4c' een I

binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug .vormt en I

35 R4®' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, geko- I

zen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cs)alkyl, acyl, (Ci- I

C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4) alkyl) 2N- I

C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volle- I

.1025404 I

27 dig verzadigde heteroring en een 3-6- ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische. ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4e’,. - samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, 5 een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur is Z een’binding, -CH2CH2-, of -C (R4c) (R4c')-, waarbij R4c en R4c' elk onafhankelijk waterstof of (Ci-Cö) alkyl zijn), R4C is: waterstof, cyaani hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit 10 ’ (Ci-Ce) a-lkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0- C(0j-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci- C6) alkylamino-, ((Ci-C4) alkyl) 2a1rd.no-, (C3-C6)cycloalkyl-amirio-, acylamino-, aryl(C1-C4)alkylamino-, heteroaryl(Ci-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3~6 ledige partieel 15 of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten en R4f' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, 20 gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (Ci-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waar-25 bij de rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4* of R4r, samen met R4b, R4b>, R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro-30 medicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn.

Voorkeursverbindingen zijn: 4-{l-benzylpyrrolidin-3-yloxy)-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine; 35 7-(2-chloorfenyl)-8-(.4-chloorfenyl)-4-(l-cyclohexyl- azetidine-3-yloxy)-2-methylpyrazolo[l, 5-a][1, 3,5]triazine; 1025404

28 I

4-(l-tert- butylazetidine-3-yloxy)-7- I

(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5- I

a] [1,3,5]triazine; en I

7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-(1-isopropyl- I

5 azetidine-3-yloxy)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine; I

een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een sol- I

vaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

Nog een andere voorkeursverbinding van de onderhavige I

uitvinding is een verbinding met formule (I) of (II), I

10 waarin R* een groep is met formule (IC), waarbij R5 en R6 I

elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4) alkyl zijn en R7 is: I

(C1-C4) alkyl-, halogeengesubstitueerde (C1-C4) alkyl-, (Ci- I

C4)alkoxy(Ci-C4)alkyl-, (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl-, I

di (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl- of 4-6 ledige partieel of 15 volledig verzadigde heterocyclische ring met één tot twee

heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel I

en stikstof, of R5 en R6, of R5 en R7 samen genomen een 5-6 I

ledig lacton, 4-6 ledig lactam of een 4-6 ledige partieel I

of volledig verzadigde heteroring met één tot twee hetero- 20 atomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of

stikstof, waarbij de lacton, de lactam en de heteroring I

eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituen- . I

ten, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro- I

medicijn van de verbinding of het zout, of een solvaat of I

25 hydraat van de verbinding, het zout of het promedicijn. I

Bij voorkeur zijn R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of

(C1-C4) alkyl en is R7 (C1-C4) alkyl. I

Voorkeursverbindingen zijn: I

7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-isopropoxy-2- I

30 methylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine; I

7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-ethoxy-2-me- I

thylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine;

7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-4-pro- I

poxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine; en I

35 4-butoxy-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-me- I

thylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine; I

een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een sol- I

vaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

.1025404 I

29

Voorkeursverbindingen waarin R4 is (III) een amino- groep, zijn: butyl-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl-pyrazolofl,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-amino; 5 [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazo- lo[l/5-a][1/3,5]triazine-4-yl]-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl)-amine; [7-(2-chlöorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazo-lo[l,5-a][l,3,5]triazine-4-yl]-(2-morfoiine-4-ylethyl)ami-10 ne; [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-(6-methoxypyridine-3-yl)-amine; [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-15 zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-(2,2,2-trifluorethyl)-amine; [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazo-lo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-methyl-(2,2,2-trifluorethyl) -amine; 20 [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-isopropylamine; en [7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra-zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-(2,2-difluorpropyl)-amine; 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan- of een solvaat of hydraat van deze vérbinding of dit zout.

Een voorkeursverbinding, waarin R4 is (iv) een (Ci-C6)alkyl of (Cx-C6)alkenylgroep is 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-(1-ethoxyvinyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]-30 [1,3,5]triazine; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar van, of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding omvat . de volgende verbindingen met formule (ld), (Ie) (If), (2a) 35 en (2b), die bruikbare tussenproducten zijn bij de synthese, van verbindingen met formule (I): .102540 4

30 I

r3 f f I

5 N^NH IjK N N I

Ι^Λν^Ο· ' . Ι^Λν^Χ . Ι·^>Ν R4 i l

Wn Wn . I

R. ; ,r1 , r1 . I

10 (ld) (Ie) . (,f) | R3 · . · R3 | ' N^NH . Nr"N | 15 R^^N^O . R?-^^N'^SX .. ƒ |

• \==N . W.N / I

• R· ' R1. I

(2a) (2b) . , I

20 waarin X een afsplitsènde groep is (bij voorkeur Cl) en I

R1, R3 en R4 zijn als boven gedefinieerd voor de verbinding I

met formule (I). ·· I

Nog een ander aspect van 'de onderhavige uitvinding I

omvat de volgende verbindingen met formule (ΙΙ-a) en (II- I

25 b), die bruikbare tussenproducten zijn bij· de synthese van I

verbindingen met formule (II). I

x v : 0^3. I

30 : Antk I

M r” R3AW VX „ I

HN^N'V /U · /Λ (R)m I

35 <Ra>^ ·

: . R2* I

(ll-a) (M-b) I

.1025404 I

31 waarin X een afsplitsende groep is (bij voorkeur Cl) en Rla, Rlb, m, R2a, R2b, n en R3 zijn als boven gedefinieerd voor de verbinding met formule (II)-.

Sommige hierin beschreven verbindingen bevatten ten 5 minste één chiraal centrum en dientengevolge zullen deskundigen begrijpen, dat alle stereoisomeren (bijvoorbeeld enantiomeren en diastereoisomeren) van de hierin toegelichte en besproken verbindingen onder de omvang van de onderhavige uitvinding vallen. Daarbij vallen ook tautome-10 ré vormen van de verbindingen onder de oravang van de onderhavige uitvinding. Deskundigen zullen begrijpen, dat chemische resten, zoals een α-aminoether of een a-chlooramine voor isolatie te instabiel zijn en dergelijke resten vormen dan ook geen deel van de uitvinding.

15 Verbindingen van de uitvinding zijn bruikbare canna- binoïde receptorliganden gebleken (in het bijzonder CB1 receptor antagonisten). Dienovereenkomstig is een ander aspect van de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat, dat bevat: (1) een verbinding van de'onderhavi- 20 ge uitvinding en (2) een farmaceutisch aanvaardbare exci-piënt, verdunningsmiddel of drager. Bij voorkeur bevat het preparaat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Het preparaat kan ook ten minste één extra farmaceutisch middel bevatten 25 (hierin beschreven). Voorkeursmiddelen zijn partiële nico-tinereceptoragonisten, opioïde antagonisten (bijvoorbeeld naltrexone en nalmefene), dopaminergische middelen (bijvoorbeeld apomorfine), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)) middelen (bijvoorbeeld Ritalin®, Strat-30 tera®, Concerta® én Adderall®) en anti zwaarlijvigheids-middelen (hieronder beschreven).

Volgens nog een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding wordt een methode gegeven voor het behandelen van een ziekte, aandoening of stoornis, die wordt gemodu-35 leerd door een cannabinoïde receptor (in het bijzonder een « CB1 receptor), antagonist bij dieren, die de stap inhoudt, dat men aan een dier, dat een dergelijke behandeling behoeft een therapeutisch effectieve hoeveelheid toedient .102540 4

32 I

van een verbinding met de formule . (III) (of een I

farmaceutisch preparaat daarvan). I

rA I

5 i · · I

N^N"NA ! I

1 ] · y—R I

R2 I

10 waarin I

R1 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel I

gesubstitueerde heteroaryl is, R2 een .eventueel gesubsti- I

tueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl I

is, R3 waterstof, (C1-C4) alkyl, halogeen, gesubstitueerde I

15 . (Ci-C<)alkyl of (C1-C4) alkoxy is en R4 is als boven gedefi- I

nieerd voor de verbinding met formule (II), I

een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pró- I

medicijn van de · verbinding of het zout, of een solvaat of I

hyd'raat van de verbinding, het zout of het promedicijn. I

20 Ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, die worden . I

gemoduleerd door cannabinoïde receptor antagonisten zijn I

eetstoornissen (bijvoorbeeld vraatzucht, ahorexie of bou- I

limie), gewichtsverlies of regeling (bijvoorbeeld vermin- I

dering in opneming van calorieën of voedsel en/of eetlust- I

25 onderdrukking), zwaarlijvigheid, depressie, atypische de- I

pressie, bipolaire stoornissen, psychosen, schizofrenie, I

gedragsverslaving, onderdrukking van met beloning verwant I

gedrag (bijvoorbeeld aangeleerde plekvermijding, zoals on- I

derdrukking van door cocaïne en morfine opgewekte aange-' I

30 leerde plekvoorkeur), stofmisbruik, verslavingsstoornis- I

sen, impulsiviteit, alcoholisme (bijvoorbeeld alcoholmis- I

bruik, verslaving en/of afhankelijkheid, waaronder behah- I

deling voor abstitentie, verminderen van verlangen naar en I

voorkomen van terugval op alcohólïnneming), tabaksmisbruik I

35 (bijvoorbeeld rookverslaving), ophouden met roken en/of . I

afhankelijkheid waaronder behandeling voor vermindering I

van verlangen naar en voorkoming van terugval op tabak ro- I

ken), ‘ dementie (waaronder geheugenverlies, ziekte van I

.1025404 I

33

Alzheimer, ouderdomsdementie, vasculai re dementie, milde cognitieve stoornis, met leeftijd verwante cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), sexuele dysfunctie bij mannen (bijvoorbeeld 5 erectiemoeilijkheden), flauwvallen, epilepsie, ontsteking, gastrointestinaal stoornissen (bijvoorbeeld dysfunctie van gastrointestinale motiliteit of intestinaal propulsie), attention deficit disorder (ADD/ADHD), ziekte van Par-kinson en type . II diabetes. Bij een voorkeursuitvoering . 10 wordt de methode gebruikt voor de behandeling van ge wichtsverlies, zwaarlijvigheid, boulimie, ADD/ADHD, dementie, alcoholisme en/of tabaksmisbruik.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in combinatie met andere farmaceutische middelen worden toe-15 gediend. Farmaceutische middelen, die de voorkeur verdienen, zijn partiële nicotinereceptoragonisten, opioïde antagonisten (bijvoorbeeld naltrexone (waaronder naltrexone depot), antabuse en nalmefene), dopaminergische middelen (bijvoorbeeld apomorfine), ADD/ADHD middelen (bijvoorbeeld 20 methylfendidaat hydröchloride, bijv. Ritalin® en Concer- ta®), atomoxetine (bijv. Strattera®) en amfetaminen (bijv. Adderall®)) en anti zwaarlijvigheidsmiddelen, zoals apo-B/MTP remmers, Ιΐβ-hydroxysteroïde dehydrogenase-1 (11β-HSD type 1) remmers, peptide YY3-36 of analogen daarvan, 25 MCR-4 agonisten, CCK-A agonisten, monoamine heropnemin- gremmers, sympathomimetische middelen, β3 adrenergische re-ceptoragonisten, dopamine .receptoragonisten, melanocyte-stimulerende hormoon receptoranalogen, 5-HT2c receptoragonisten, melanineconcentrerende hormoonrecep.tor antagonis-30 ten, leptin, leptinanalogen, leptinreceptoragonisten, ga- lanin receptorantagonisten, lipaseremmers, bombesinerecep-tor-agonisten, neuropeptide-Y receptor antagonisten, thy-romimetische middelen, dehydroepiandrosteron of analogen daarvan, iglucocorticoïde receptor antagonisten, orexin re-35 ceptor antagonisten, glucagonachtige peptide-1-receptor agonisten, ciliair neurotrope factoren, menselijke agouti verwante proteïne antagonisten, ghrelin receptorantagonis- .1025404

34 I

ten, histamine 3 receptor antagonisten of inverse I

agonisten en neuromedin U receptor agonisten en dergelij- I

ke. I

De combinatietherapie kan worden toegediend als (a) I

5 een enkel farmaceutisch preparaat, dat een verbinding van I

de onderhavige uitvinding, ten minste één boven beschreven I

extra farmaceutisch middel en een farmaceutisch aanvaard- I

bare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat, of (b)

twee afzonderlijke farmaceutische preparaten van (i) een I

10 eerste preparaat, dat een verbinding van de onderhavige I

uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, I

verdunningsmiddel of drager bevat en (ii) een tweede pre-

paraat, dat ten minste één boven beschreven extra farma- I

ceutisch middel en een farmaceutisch aanvaardbare excipi- I

15 ent, verdunningsmiddel 'of drager bevat. De farmaceutische I

preparaten kunnen tegelijkertijd of achtereenvolgens in I

elke volgorde worden toegediend. I

. Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uit- I

vinding wordt een farmaceutische kit geleverd voor gebruik I

20 door een consument ter behandeling van ziekten, aandoenin- I

gen of stoornissen, die in een dier worden gemoduleerd I

door cannabinoïde receptor antagonisten. De kit omvat a) I

een geschikte doseervorm van een verbinding van de onder- I

havige uitvinding en b) instructies, die een methode be- I

25 schrijven voor het gebruiken van de doseervorm voor het

behandelen van ziekten, aandoeningen of stoornissen, die I

worden gemoduleerd door cannabinoïde receptor antagonisten I

(in het bijzonder de CB1 receptor). I

Nog een andere uitvoering van de onderhavige uitvin- I

30 ding is een farmaceutische kit van a) een eerste doseer- I

vorm van (i) een verbinding van de onderhavige uitvinding I

en (ii) een farmaceutisch aanvaardbare drager, excipiënt I

of verdunningsmiddel, b) een tweede doseervorm van (i) een I

hierin beschreven extra farmaceutisch middel en (ii) een I

35 farmaceutisch aanvaardbare drager, excipiënt of verdun- I

ningsmiddel en c) een houder. I

Definities I

.1025404 I

35

Als hier gebruikt heeft de uitdrukking "alkyl" betrekking op een köolwaterstofradicaal met de algemene formule CnH2n+i· Het alkaanradicaal kan recht of vertakt zijn. Zo heeft de uitdrukking " (Cj-Cö) alkyl" betrekking op een 5 eenwaardige, rechte of vertakte alifatische groep, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neo-pentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, en der-10 gelijke). Eveneens heeft het alkylgedeelte (dat wil zeggen de alkylrest) van een alkoxy, acyl (bijvoorbeeld alka-noyl), alkylamino, dialkylamino of alkylthiogroep dezelfde definitie als boven. Wanneer wordt aangegeven als zijnde ''eventueel gesubstitueerd" kan het alkaanradiaal of de . 15 alkylrest al of niet gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten (in het algemeen 1 tot 3 substituenten, behalve in het geval van halogeensubstituenten, zoals per-chloor- of perfluoralkylen), onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten, onder opgesomd bij de definitie 20 voor "gesubstitueerd". "Halogeen-gesubstitueerde alkyl" heeft betrekking op een alkylgroep, die is gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen . (bijvoorbeeld fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, perfluorethyl en dergelijke) . Wanneer gesubstitueerd zijn de alkaanradicalen van 25 alkylresten bij voorkeur gesubstitueerd met één tot drie fluorsubstituenten, of één of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C3)alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, cyaan, hydroxy, (C1-C3)alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-30 Ce) alkylamino, di- (C1-C4) alkylamino, aminocarboxylaat, d.w.z. (C1-C3) alkyl-O-C (O) -NH-), hydroxy (C2-C3) alkylamino of keto (oxo), en nog liever 1 tot 3 fluorgroepen, of één substituent, gekozen uit (Ci-C3)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ce)aryl, 6-ledige heteroaryl, 3- tot 6-lèdige heteroring, 35 (C1-C3)alkoxy, (C1-C4)alkylamino en di-(Ci-C2)alkylamino.

De uitdrukking "partieel of volledig verzadigde car-bocyclische ring" (ook aangehaald als "partieel of volledig verzadigde cycloalkyl") heeft betrekking op niet aro- ,1025404

'36 I

matische ringen, die hetzij partieel, hetzij volledig I

zijn gehydrogeneerd en kunnen voorkomen als een enkele . I

ring, bicyclische ring of een spiraalring. Tenzij anders I

vermeld is de carbocyclische ring in het algemeen een 3- I

5 tot 8-ledige ring. Zo zijn bijvoorbeeld partieel of volle- I

dig verzadigde carbocyclische ringen (of cycloalkyl) groe- I

pen zoals cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobu- I

tenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopenta-dienyl, cy- I

clohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, . norbor- I

10 nyl(bicyclo[2.2.1]heptyl), norbornenyl, bicyclo- I

[2.2.2]octyl, en dergelijke. Wanneer aangeduid als zijnde I

"eventueel gesubstitueerd" kan de partieel 'verzadigde of I

volledig verzadigde cycloalkylgroep al of niet zijn gesub- I

stitueerd met één of meer substituenten (met name 1 tot 3 I

15 substituenten), onafhankelijk gekozen uit de groep van I

substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie I

voor "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde carbocyclische I

ring omvat ook groepen, waarin de carbocyclische ring is I

gecondenseerd aan een fenylring (bijvoorbeeld indanyl).De I

20 carbocyclische groep kan aan de chemische zelfstandigheid I

of rest zijn gebonden met één van de koolstofatomen binnen I

het carbocyclische ringsysteem. Wanneer gesubstitueerd is I

de carbocyclische groep bij voorkeur gesubstitueerd met I

één of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit (Cr- I

25 C3)alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Cj-Ce) alkylidenyl, aryl, heteroa- I

ryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, fluor, cyaan, hy- I

droxy, (C1-C3) alkoxy, aryloxy, amino, (Cj-C6) alkylaminó, I

di-(C1-C4) alkylaminó, aminocarboxylaat (d.w.z. (Ci- I

C3) alkyl-O-C(O)-NH-), hydroxy (C2-C3) alkylaminó of keto I

30 (oxo) en liever 1 of 2 substituenten, onafhankelijk geko- I

zen uit (C1-C2) alkyl, 3- tot 6-ledige heteroring, fluor, I

(C1-C3) alkóxy, (C1-C4) alkylaminó of di-(C1-C2) alkylaminó. I

Insgelijks heeft elk cycloalkylgedeelte van een groep I

(bijvoorbeeld cycloalkylalkyl, cycloalkylamino, enz.) de- I

35 zelfde definitie als boven. I

De uitdrukking "partieel verzadigde of volledig ver- I

zadigde heterocyclische ring" (ook aangehaald als "parti- I

eel verzadigde of volledig verzadigde heteroring") heeft I

1025404 I

37 betrekking op niet aromatische ringen, die hetzij partieel, hetzij volledig zijn gehydrogeheerd en kunnen voorkomen als een enkele ring, bicyclische ring of een spiraalring. Tenzij anders vermeld is de heterocycli-5 sche ring in het algemeen een 3- tot β-ledige ring met 1 tot 3 heteroatomen (bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen) onafhankelijk gekozen uit zwavel, zuurstof en stikstof). Partieel verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische ringen zijn groepen als epoxy, aziridinyl, tetrahydro-10 furanyl, dihydrofurahyl, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pipe-ridinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 2H-chromenyl, oxaziriyl, morfolino, thiomorfolino, tetrahydröthienyl, tetrahydrothienyl 1,1-dioxide en derge-15 lijke. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kan de partieel verzadigde of volledig verzadigde heterocyclische groep . al of niet zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten (met name 1 tot 3 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten, dié 20 onder wordt opgesomd bij de definitie van "gesubstitu eerd". Een gesubstitueerde heterocyclische ring omvat groepen, waarin de heterocyclische ring is gecondenseerd aan een aryl- of heteroarylring (bijvoorbeeld 2,3-dihydrobénzofuranyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3- 25 dihydrobenzothiofenyl,. 2,3-dihydro-benzothiazolyl, enz.).

Wanneer gesubstitueerd is de heterocyclische groep bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C4jalkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, 30 chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (C1-C3) alkoxy, aryloxy, ami- no, (Ci-C6) alkylamino, di- (C1-C3) alkylamino, aminocar-boxylaat (d.w.z. (C1-C3)alkyl-O-C(0)-NH-), of keto(oxo) en liever met 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C6) aryl, 6-ledige heteroa-35 . ryl, 3- tót 6-ledige heteroring of fluor. De heterocyclische groep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest zijn gebonden met elk van de ringatomen binnen het heterocyclische ringsysteem. Insgelijks heeft elk heterocycli- i .1025404

38 I

sche deel van een groep (bijvoorbeeld heterocyclisch I

gesubstitueerde alkyl, heterocyclisch gesubstitueerde car- I

bonyl,, enz.) dezelfde definitie als boven. I

De uitdrukking "aryl" of "aromatische carbocyclische I

5 ring" heeft betrekking op aromatische resten met een enkel I

(bijvoorbeeld fenyl) of een gecondenseerd ringsysteem I

(bijvoorbeeld naftaleen, antraceen, fenantreen, enz.). Een I

kenmerkende arylgroep is een 6- tot 10-ledig aromatisch I

carbocyclisch ringsysteem met één of meer ringen. Wanneer I

10 aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kunnen de I

arylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met één of meer I

substituenten (bij voorkeur niet meer dan 3 substituenten) I

onafhankelijk gekozen uit de groep van substituenten, die I

onder wordt opgesomd bij de definitie voor "gesubstitu- I

15 eerd". Gesubstitueerde arylgroepen omvatten een keten van ' I

aromatische resten (bijvoorbeeld bifenyl, terfenyl, fe- I

nylnaftalyl, enz.). Wanneer gesubstitueerd zijn de aroma- I

tische resten bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 sub- I

stituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4)alkyl, (C2- I

20 C3)alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, I

broom, chloor, fluor, jodium, cyaan, hydroxy, (Ci— I

C4)alkoxy, aryloxy, . amino, (Ci-Cö) alkylamino, di-(Ci- I

C3)alkylamino of aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3)alkyl-0-£- I

(O)-NH-) en liever 1 of 2 substituenten, onafhankelijk ge- I

25 kozen uit (Ci-C4) alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy óf I

(Ci-C4)alkoxy. De arylgroep kan aan de chemische zelfstan- I

digheid of rest zijn gebonden met elk koolstofatoom binnen I

het aromatische ringsysteem. Insgelijks heeft het aryl- I

gedeelte (dat wil zeggen de aromatische rest) van een I

30 aroyl, aroyloxy (dat wil zeggen (aryl)-C(O)-0-), arylge- I

substitueerde alkyl enz. dezelfde definitie als boven. I

De uitdrukking "heteroaryl" of "heteroaromatische I

ring" heeft betrekking op aromatische resten, die ten min- I

ste één heteroatoom bevatten (bijvoorbeeld zuurstof, zwa- I

35 vel, stikstof of combinaties daarvan) binnen een 5- tot I

10-ledig aromatisch ringsysteem (bijvoorbeeld pyrrolyl, I

pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thienyl, furanyl, I

.1025404 I

39 benzofuranyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl,.tri- azinyl,. pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, purinyl, benzimi-dazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiofenyl, benz-oxazolyl enz.). De heteroaromatische rest kan bestaan uit 5 een enkel of gecondenseerd ringsysteem. Een kenmerkende enkele heteroarylring .is een 5- tot 6-ledige ring, die 1 tot 3 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof en een kenmerkend gecondenseerd „ heteroarylringsysteem is een 9- tot 10-ledig ringsysteem, 10 dat 1 tot 4 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof. Wanneer aangeduid als "eventueel gesubstitueerd" kunnen de heteroarylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten (bij voorkeur niet meer dan drie substituenten), onafhan-15 kelijk gekozen uit de groep van substituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie voor "gesubstitueerd". Wanneer gesubstitueerd zijn de heteroaromatische resten bij voorkeur gesubstitueerd met één of twee substituenten, onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-C3) alkenyl, 20 aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, broom, chloor, fluor, jodium, cyaan, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, ary- loxy, amino, (C1-C6) alkylamino, di- (C1-C3) alkylamino of aminocarboxylaat (d.w.z. (C1-C3)alkyl-O-C(O)-NH-), en lie ver 1 of 2 substituenten, onafhankelijk gekozen uit (Ci-25 · C4)alkyl, chloor, fluor, cyaan, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkylamino of di-(Ci-C2) alkylamino. De heteroaryl-groep kan aan de chemische zelfstandigheid of rest zijn gebonden met elk atoom binnen het aromatische ringsysteem (bijvoorbeeld imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, 30 imidazol-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid- 5-yl of pyrid-6-yl) . Eveneens heeft het heteroarylgedeelte (dat wil zeggen de heteroaromatische rest) van een hetero-aroyl, heteroaroyloxy (dat wil zeggen (heteroaryl)-C(O)-0-) of heteroaryl gesubstitueerde alkyl, enz. dezelfde defi-35 nitie als boven.

De uitdrukking. "acyl" heeft betrekking op alkyl-, partieel verzadigde of volledig verzadigde cycloalkyl-, partieel verzadigde of volledig verzadigde heteroring-, 102540 4 I ·

I 40 I

I aryl- en heteroaryl gesubstitueerde carbonyl- I

I groepen. Acyl omvat bijvoorbeeld groepen als (Cx-Ce) alkano- I

I yl (bijv. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, ca- ' I

I proyl, t-butylacetyl enz.), (C3-C6)cycloalkylcarbonyl I

I 5 (bijv. cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopen- I

I tylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl enz.),· heterocyclische I

I carbonyl (bijvoorbeeld pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolid-2- I

I on-5-carbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, I

I tetra-hydrofuranylcarbonyl enz.), aroyl (bijv. henzoyl) en I

I 10 heteroaroyl (bijv. thiofenyl-2-carbonyl, thiofenyl-3- I

I carbonyl, furanyl-2-carbonyl, furanyl-3-carbonyl, 1H- I

I pyrroyl-2-carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thio- I

I fenyl-2-carbonyl enz.). Daarbij kan het alkyl-, cyclo- I

I alkyl-, heterocyclische, aryl- en heteroarylgedeelte van I

I 15 de acylgroep elk van de groepen zijn, die boven zijn be- I

I schreven in de respectievelijke definities. Wanneer aange- I

I duid als zijnde "eventueel gesubstitueerd" kan de acyl- I

I groep niet zijn gesubstitueerd of eventueel zijn gesubsti- I

I tueerd met één of meer substituenten (met name 1 tot 3 I

I 20 substituenten) onafhankelijk gekozen uit de groep van sub- I

I stituenten, die onder wordt opgesomd bij de definitie voor I

I "gesubstitueerd" of het alkyl-, cycloalkyl-, heterocycli- I

I sche aryl- of heteroarylgedeelte van de acylgroep kan zijn I

I gesubstitueerd als boven beschreven bij respectievelijk de I

I 25 lijst van substituenten die de voorkeur verdienen en de I

I lijst van substituenten, die nog meer voorkeur verdienen. I

I De uitdrukking "gesubstitueerd" beoogt en laat één of I

I meer substituties toe, die in de techniek bekend zijn. De I

I algemene opvatting van de deskundigen is echter, dat sub- I

I 30 stituenten zodanig moeten worden uitgekozen, dat zij geen I

I nadelige invloed hebben op de farmaceutische eigenschappen I

I van de verbinding of een nadelige wisselwerking vertonen I

I bij gebruik van het geneesmiddel. Geschikte substituenten I

I voor allerlei boven gedefinieerde groepen zijn (Ci- I

I 35 C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (Οχ- I

I C6)alkylidenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige hetero- I

I ring, halogeen (bijvoorbeeld chroom, broom, jodium en flu- I

I or), cyaan, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, aryloxy, sulfhydryl I

I ’ .1025404 I

I

41 (mercapto), {Cx~ Ce)alkylthio, arylthio, ami- . no, mono- of di- (Ci-Ce) alkylamino, quaternaire ammóniumzou-ten, aminó (Ci-C6) alkoxy, aminocarboxylaat, (d.w.z., (Ci-C6)alkyl-0-C(0)-NH-), hydroxy (C2-C6) alkylamino, . amino(Ci-5 Ce) alkylthio, cyaanaminó, nitro, (Ci-C6) carbamyl, ke-to(oxo), acyl, (Ci-C6)alkyl-C02-, glycolyl, glycyl, hydra-zino, guanyl, sulfamyl, sulfonyl, sulfinyl, thio(Ci-Ce)alkyl-C(O)-, thio (Ci-C6) alkyl-C02-, en combinaties daarvan. In het geval van gesubstitueerde combinaties, zoals 10 "gesubstitueerde aryl (Ci-Ce) alkyl" van hetzij de arylgroep, hetzij de alkylgroep zijn gesubstitueerd of de arylgroep en de alkylgroep kunnen beide zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten (met name 1 tot 3 substituenten, be- · halve in het geval van perhalogeensubstituties). Een aryl- · 15 of heteroaryl gesubstitueerde carbocyclische of heterocyclische groep kan een gecondenseerde ring zijn (bijvoorbeeld indanyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, enz.).

De uitdrukking "solvaat" heeft betrèkking op een moleculair complex of een verbinding, voorgesteld met formu-20 -Ie (I), (II), of (III) (met inbegrip van promedicijnen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) met één of meer oplosmiddelmoleculen. Dergelijke oplosmoleculen zijn die, welke in de farmaceutische techniek gebruikelijk zijn en waarvan bekend is, dat zij onschadelijk zijn voor de ont- · 25 vanger, bijvoorbeeld water, ethanol en dergelijke. De uitdrukking "hydraat" heeft betrekking op het. complex, wanneer het oplosmiddelmolecuul water is.

De uitdrukking "beschermende groep" of "Pg" heeft betrekking op een substituent, die gewoonlijk wordt gebruikt 30 voor het blokkeren of beschermen van een bepaalde functionaliteit, terwijl andere functionele groepen aan de verbinding reageren. Zo is bijvoorbeeld een "amino-beschermende groep" een substituent, die aan een amino-groep is gebonden en de aminofunctie in de verbinding 35 blokkeert of beschermt. Geschikte aminobeschermende groepen zijn acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en O-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Emoe). Eveneens heeft een "hydroxybeschermende groep" be- .102540 4

42 I

trekking op een substituent aan een hydroxygroep, die de I

hydroxyfunctie blokkeert of beschermt. Geschikte bescher- I

mende . groepen zijn acetyl en silyl. Een "carboxy- I

beschermende groep" heeft betrekking op een substituent I

5 aan de carboxygroep, die de carboxyfunctie blokkeert of I

beschermt. Gewone carboxybeschermende groepen zijn - I

CHaCHiSOaPh, cyaanethyl, 2-(trimethylsilyl) ethyl, 2- I

(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-tolueensulfonyl)ethyl, I

2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl, 2-(difenylfosfino)ethyl, I

10 nitroethyl en dergelijke. Voor een algemene beschrijving I

van beschermende groepen en hun gebruik zie T.W. Greene, I

Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, I

New York, 1991. I

De uitdrukking "therapeutisch effectieve hoeveelheid" I

15 betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onder- I

havige uitvinding die (i) de betrokken ziekte, aandoening . I

of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) een of meer symp- I

tomen van de betrokken ziekte, aandoening of stoornis ver- I

licht, verbetert of opheft of (iii) de inzet van één of I

20 meer symptomen van de betrokken ziekte, aandoening of I

stoornis, die hierin wordt beschreven, voorkomt of ver- I

traagt... I

De uitdrukking "dier" heeft betrekking op mensen I

(mannelijk of vrouwelijk), gezelschapsdieren (bijvoorbeeld I

25 honden, katten en paarden), slachtdieren, dierentuindie- I

ren, zeedieren, vogels en andere soortgelijke dierspecies. I

"Slachtdieren" heeft betrekking op als voedselbron dienen- I

de dieren, zoals runderen, varkens, schapen en pluimvee. I

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" wijst er- I

30 pp, dat de stof of samenstelling chemisch en/of toxicolo- I

gisch verenigbaar moet zijn met de andere bestanddelen van .1

een samenstelling en/of de daarmee behandelde mammalia. I

. De uitdrukkingen "behandeling" en "behandelen" hebben

betrekking op zowel preventieve, dat wil zeggen profylac- I

35 tische als palliatieve behandeling. I

De uitdrukkingen "gemoduleerd door een cannabinoïdé I

receptor" of "modulatie van een cannabinoïdé receptor" I

hebben betrekking op de activering of deactivering van een I

1025404 I

43 cannabinoïde receptor. Zo kan een· ligand bijvoorbeeld werken als een agonist, partiële agonist, inverse agonist, antagonist of partiële antagonist.

De uitdrukking "antagonist" omvat zowel volledige an-5 tagonisten als partiële antagonisten, alsmede inverse ago-nisten. .

De uitdrukking "CB-1 receptor" heeft betrekking op het aan G-proteine gekoppelde type 1 cannabinoïde receptor.

10 De uitdrukking "verbindingen van de onderhavige uit vinding" heeft (tenzij specifiek anders geïdentificeerd) betrekking op verbindingen met formule (I), formule (II) en formule (III), proraedicijnen daarvan, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en/of promedicij-15 nen en hydraten of solvaten van de verbindingen, zouten en/of promedicijnen, alsmede, alle stereoisomeren (waaronder diastereoisomeren en enantiomeren), tautomeren en isotoop gemerkte verbindingen.

20 Gedetailleerde beschrijving

De onderhavige uitvinding geeft verbindingen en farmaceutische preparaten daarvan, die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoïde receptorantago-25 nisten.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd met syntheseroutes, die processen inhouden, die analoog zijn aan die, welke in de chemische techniek welbekend zijn, in het bijzonder in het licht van 30 de onderhavige beschrijving. De uitgangsstoffen zijn in het algemeen verkrijgbaar uit handelsbronnen, zoals Al-drich Chemicals (Milwaukee, WI) of kunnen gemakkelijk worden bereid onder gebruik van methoden, die in de techniek welbekend zijn (bijvoorbeeld bereid volgens methoden, die . ' 35 algemeen worden beschreven in Louis F.' Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), of Bellsteins Handbuch der orga-nischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, met ' .1025404

44 I

inbegrip van supplementen (ook verkrijgbaar via de I

Beilstein Online database)). I

Ter toelichting geven de onder afgebeelde reactie- I

schema's potentiële routes voor het synthetiseren van de I

5 verbindingen van de uitvinding alsmede van sleuteltussen- producten. Voor een meer gedetailleerde beschrijving van de individuele reactiestappèn zie de onderstaande sectie

voorbeelden. Deskundigen zullen begrijpen, dat voor het I

synthetiseren van de inventieve verbindingen andere syn- I

10 theseroutes kunnen worden gebruikt. Hoewel bepaalde uit- ' I

gangsstoffen en reagentia zijn afgebeeld in de schema's en I

onder worden besproken, kunnen er heel goed andere uit- I

gangsstoffen en reagentia worden gebruikt voor het ver-

krijgen van een verscheidenheid van derivaten en/of reac- I

15 tieomstandigheden. Daarbij kunnen vele volgens de onder I

beschreven methoden bereide verbindingen in het licht van I

deze beschrijving verder worden gemodificeerd onder ge- I

bruik van in de techniek welbekende traditionele chemie. I

Bij de bereiding van verbindingen van de onderhavige 20 uitvinding kan bescherming van sommige functies (bijvoor-

beeld primair of secundair amine) van tussenproducten no- I

dig zijn. De behoefte aan dergelijke bescherming wisselt met de aard van de betrokken functie en de omstandigheden bij de bereidingsmethoden. Geschikte aminobeschermende

25 groepen (NH-Pg) zijn acetyl, trifluoracetyl, t- I

butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en 9- I

fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). De behoefte aan der- I

gelijke bescherming kan gemakkelijk door- een deskundige I

worden bepaald. Voor een algemene beschrijving van be- I

30 schermende groepen en hun gebruik zie T.W. Greene, Protec- I

tive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New I

York, 1991. I

Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid on- I

der gebruik van procedures, die analoog zijn aan die, be- I

35 schreven in He, L., et al., "4-(1,3-dimethoxyprop-2- I

ylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichloorfenyl)pyrazolo[1, 5- I

a]-1,3,5-triazine: . A Potent, Orally Bioavailable CRFi Re- I

ceptor Antagonist," J. Med. Chem., 43, 449-456 (2000), I

. .102640 4_ I

45 hierin door referentie opgenomen. Andere bruikbare routes naar verbindingen met formule (I) worden beschreven in H. Beyer et al., Chem. Ber., 93, 2.209-2216 (1960), J. Kobe et ali, J. Heterocycl Chem., 11, 991-996 (1974) en K. 5 Senga et al., J. Med. Chem., 25, 243-249 (1982). Schema I geeft de procedures, die men .zou kunnen gebruiken voor het. verkrijgen van verbindingen van de uitvinding via pyrazo-lo-triazinon tussenproducten (lc) en (ld).

R3 . R3 .

10 Jl , I

>> R - °A'M, , Xu ' : \ AA0i \=N )==N . · * )=N ; Λ V ** R · . . . R · R1 4 /1cx : 15 (1a) . (1b) · (1C' ·

3 ' R3 · '.?*' I

R3 ? l· JL n^nh

N^N . ¥ Μ I I

20 JL Jl __ , ·,/ Ν-. χ ο/ Ν R’ * \ R ,le> ‘ (10) (1f) X . (1e' 25 X 3 X R3 - Ν^Ν R*—φ 30 ' R^"

Schema I

Het 3-aminopyrazool (JLa) kan worden geleverd of bereid onder gebruik vah de procedures, analoog aan die be-35 schreven in Pakamigawa, A., Yakugaku Zasski, 84, 1113 . (1964) . ,

Amidine (lb) kan worden gevormd in een voor de reactie inert oplosmiddel (bijvoorbeeld azijnzuurnitril, me- " l .1025404

46 I

thyleenchloride,. chloroform) door condensatie van 3- I

aminopyrazool (la) met een alkylimidaat (R3C(=NH)Oalkyl in I

aanwezigheid of afwezigheid van een zuur. Alkylimidaten, I

die de voorkeur verdienen, zijn ethylacetimidaat, methyl-

5 acetimidaat en ethylformimidaat. Zuren zijn alkaanzuren I

(bijvoorbeeld azijnzuur, trifluorazijnzuur), sulfonzuren I

(bijvoorbeeld benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, me- I

thaansulfonzuur, zwavelzuur) en zoutzuur. Isolering van I

amidine (lb) als zijn azijnzuurzout verdient de bijzondere I

10 voorkeur. I

Pyrazolotriazinon (lc) kan worden gevormd door behan- I

deling van amidine (lb) met dialkylcarbonaten (bijvoor-

beeld diethylcarbonaat, dimethylcarbonaat) of dialkyl- I

dithiocarbonaten in aanwezigheid van base (bijvoorbeeld I

15 natriumethanolaat, natriummethanolaat) in een geschikt op- I

losmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol) bij reactietem-

peraturen van ongeveer 30°C tot 150°C. Eventueel kan pyra- I

zolotriazinon (lc) worden gevormd door behandeling van I

amidine (lb) met reagentia, zoals fosgeen, trifosgeen of

20 carbonyldiimidazool, in aanwezigheid of afwezigheid van I

base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, I

pyridine, imidazool) in een voor de reactie inert oplos- I

middel (bijvoorbeeld methyleenchloride, tetrahydrofuran, I

diethylether, diisopropylether, methyltert-butylether en I

25 azijnzuurnitril) bij reactietemperaturen van ongevèer I

-40°C tot 100°C. I

Eventueel kan pyrazolotriazinon (lc, R3 = H) worden

gevormd door behandeling van 3-aminopyrazool (la) met 1,3- I

.dimethyl-5-azauracil in aanwezigheid van een sterke base 30. (bijvoorbeeld natriumethanolaat) volgens procedures be-

schreven door C.K. Chu et al. in Nucleic Acid Chem., 4, I

19-23 (1991). I

Er kan een broom of jodium worden aangebracht op de I

3-positie van pyrazolotriazinon (lc) onder gebruik van I

35 procedures, die analoog zijn a^n die, beschreven in Senga, K., et al., J. Med. Chem., 25, 243-249 (1982). Zo kan bij-

voorbeeld positie 3 worden gejodeerd door behandeling van I

het pyrazolotriazinon (lc) met een reagens als N- I

.102540 4 I

47 joodsuccinimide (NIS), jodium . of jodoniumbis- symcollidineperchlóraat (bijvoorbeeld NIS) in een apro-tisch oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof, me-thyleenchloride of chloroform). Geschikte reactietempe-5 raturen gaan van ongeveer -78°C tot 30°C en de reactie wordt bij voorkeur rond 0°C uitgevoerd.

Omzetting van.het jodium gesubstitueerde pyrazolotri-azinon (ld) in het 7-halogeenpyrazolotriazine (le)f X = Cl, Br) kan worden bereikt door behandeling met een halo-10 geneermiddel (bijvoorbeeld SOCI2, POCI2, P.CI3,. PCI5, POBr3, PBr3, PBr5 of PPI13/NBS) in aanwezigheid of afwezigheid van base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, Ν,Ν-diethylaniline) in aanwezigheid of afwezigheid van een. voor de reactie inert oplosmiddel (bijvoor-15 beeld tolueen, xylenen, dioxan) bij temperaturen gaande van ongeveer -40°C tot 200°C (voor analoge omzettingen zie: WO 02/072202 en O. Sugimoto et al., Tetrahedron

Lett., 40, 7477-7478 (1999)). Bij een voorkeursvoorbeeld behandelt men pyrazolotriazinon (ld) met fosforoxychloride 20 in aanwezigheid van een trialkylaminebase (bijvoorbeeld triethylamine, diisopro-pylethylaminé) in onder terug»-vloeikoeling verhitte tolueen onder verkrijging van het overeenkomstige 7-chloorpyrazolotriazine (le). Eventueel kan pyrazolotriazi-non (ld) worden geactiveerd ((le), X = 25 afsplitsende groep) door behandeling met reagentia als me- thaansulfonzuur-anhydride, methaansulfonylchloride, tri-fluormethaansulfon-zuuranhydride, of p-tolueensulfonyl-chloride in een voor de reactie inert oplosmiddel (bijvoorbeeld methyleenchloride) in aanwezigheid van een ge-30 schikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropy lethylamine, pyridine, collidine).

Substituent R4 kan, wanneer R4 een aminogroep is met formule (IA) of een aminogroep is, die is gesubstitueerd met één of meer“boven beschreven substituenten, worden in-35 gevoerd via een koppelingsreactie tussen tussenproduct (le), en de overeenkomstige aminoverbinding (R4-H) onder productie van tussenproduct (lf). Zo wordt bijvoorbeeld tussenproduct (le) in het algemeen geroerd met het gewens- .1025404

48 I

te amine (R4-H) . Het amine kan werken als een I

oplosmiddel (bijvoorbeeld butylamine, morfoline, pyrroli- I

dine), of er kan een oplosmiddel (bijvoorbeeld methyleen- I

chloride, Ν,Ν-dimethylformamide, water, dimethoxyethaan) I

5 worden toegevoegd teneinde solubilisering van de reagentia I

te bevorderen en/of een medium te leveren, met de voor het I

voltooien van de substitutie passende terugvloeitempera- tuur. De reactie kan worden verhit teneinde het proces te

versnellen. Geschikte reactietemperaturen gaan van onge- I

10 veer -40°C tot 100°C en de reactie wordt bij voorkeur uit- I

gevoerd rond 30°C. Daarbij kan er een geschikte base (bij- I

voorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine) worden ge- I

bruikt teneinde het bij het proces geproduceerde zuur te I

blussen. Geschikte aminoverbindingen kunnen hetzij in de

15 handel worden verkregen, hetzij gemakkelijk worden bereid I

onder gebruik van standaardprocedures, die in de techniek I

welbekend zijn. Voorkeursaminoverbindingen (R4-H) zijn 4- I

alkylaminopiperidine-4-carboxamiden (schema III) en 3- I

alkylaminoazetidine-3-carboxamiden, die onder worden be- I

20 schreven. I

Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid on- I

der gebruik van procedures, die analoog zijn aan die, be- H

schreven voor schema 17 van het Amerikaanse octrooischrift I

nr. 6.372.743, hier bij referentie opgenomen. Zo wordt I

25 bijvoorbeeld de tweede aryl- of heteroarylgroep (R2) ihge- I

voerd via door metaal gemedieerde kruiskoppelingsreacties, I

zoals de. Suzuki reactie (zie: A. Suzuki in Metal-Catalyzed I

Cross-Couplinq Reactions: F. Diederich en P.J. Stang, I

Eds.; Wiley-VCH Verlag, Weinheim, Germany, Chapter 2 I

30 (1998) en N. . Miyaura en A. Suzuki Chem. Rev., 95, 2457- I

2483 (1995)) en de Stille reactie (T.N. Mitchell in Metal- I

Catalyzed Cross-Coupling Reactions: F. Diederich and P.J. I

Stang, Eds.; Wiley-VCH Verlag, Weinheim, Germany, Chapter I

4 (1998)). In een voorkeursmethode kan de verbinding met

35 de formule (I) worden geproduceerd door Suzuki reactie van I

tussenproduct (lf) met een verbinding met formule R2-B(OH)2 I

in aanwezigheid van een complex zout van palladium (bij-

voorbeeld Pd(PPhs)4, PdCl2dppf, Pd(Oac)2/ een base (bij- I

.102540 4 I

H

49 voorbeeld cesiumcarbonaat, nat.riumcarbonaat, cesiumfluoride, .kaliumfosfaat) en een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen, water, dioxan, N,N-dimethylforma-mide, dimethoxyethaan) in aanwezigheid of afwezigheid van 5 toegevoegde ligand (bijvoorbeeld dppf, dppb). Reactietem-peraturen gaan bij voorkeur van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C.Voor een gedetailleerde beschrijving van een representatieve verbinding, die is bereid volgens de procedures, algemeen beschreven in bovenstaand schema I, zie . 10 voorbeelden 1A-1 en 6A-1 in de onderstaande sectie voorbeelden.

Eventueel kan de tweede aromatische groep (R2) voorafgaand aan . de koppeling van de gewenste aminoverbinding (R4-H) worden ingevoerd. Onderstaand schema II geeft .de 15 procedures, die bij deze alternatieve route kunnen worden gebruikt. · .102540 4

I 50 I

I r3 f

I 5 ' N^NH . . N^.NH . I

I : I

I · Wn V=n I

l D1 R1 I

I · (1 d) · (2a) ·. I

I ίο I

I R3 R3 I

I ; N^N N I

I 15 rW^N R4 " ··' I

I . r1^ ' r’ ~ / I

I (I) (2b) . I

I 20 Schema ZZ I

I Als boven beschreven bij schema I kan de tweede aryl- I

I of heteroarylgroep (R2) worden ingevoerd via door metaal I

I gemedieerde koppeling (bijvoorbeeld Suzuki reactie). Zo I

25 laat.men bijvoorbeeld tussenproduct (ld) reageren met een J

verbinding met formule R2-B(0H)2 in aanwezigheid van een I

complex zout van palladium, een base en een geschikt op- I

losmiddel, ter productie van tussenproduct (2a).. Het tri- I

azinon (2a) kan dan worden geactiveerd als boven beschre- I

30 ven, zoals door omzetting in het overeenkomstige 7- I

chloorpyrazolotriazine ((2b), X - Cl) onder gebruik van I

dezelfde algemene procedures als in bovenstaand schema I I

zijn beschreven voor het chloreren van tussenproduct (ld) I

ter productie van tussenproduct (1®) . Zo kan men bijvoor- I

35 beeld triazinori (2a) met fosforoxychloride behandelen in I

aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld triethylamine of I

Ν,Ν-dimethylaniline) ter verkrijging van het overeenkom- I

stige chloorderivaat (2b). Substituent R4 (bijvoorbeeld R4 I

102540 4 . I

51 = een aminogroep met formule (IA) of. een aminogroep, die is gesubstitueerd met één of meer boven beschreven substi-tuenten) kan worden ingevoerd via een koppelingsreactie. tussen tussenproduct (2b) en de overeenkomstige aminover-5 binding (R4-H) ter productie van een verbinding met formule (I), waarin R4 een aminogroep is. Voor een meer gedetailleerde beschrijving van representatieve verbindingen, die zijn bereid onder gebruik van de procedures algemeen beschreven in schema II, zie voorbeelden 2A-1, 3A-1, 7A-1 10 en 8A-1 in de onderstaande sectie voorbeelden.

Verbindingen met formule (I) boven, waarin R4 een ,pri-mair of secundair amine is, kunnen ter verkrijging van nog meer derivaten (bijvoorbeeld, alkylaminen, dialkylaminen, sulfonamiden, amiden, carbamaten,.ureums,.enz.) worden ge-15 alkyleerd, gesulfoneerd en/of geacyleerd onder gebruik van standaardprocedures, die in de techniek welbekend zijn. in sommige gevallen moeten de verbindingen met formule (I) boven, waarin R4 een beschermd primair of secundair amine is, worden ontschermd met methoden, die in de techniek 20 welbekend zijn, teneinde het primaire of secundaire amine voor verdere functionalisering te ontmaskeren. Voor een meer gedetailleerde beschrijving van representatieve verbindingen, die zijn bereid onder gebruik van de procedures, die algemeen worden beschreven in schema II, zie 25 voorbeelden 9A-1 en ÏOA-I in de onderstaande sectie voorbeelden.

Verbindingen met formule (I) boven, waarin R4 een ami-, nozuur is, kunnen worden bereid als beschreven door A.M. Shalaby et al., in J. Chem. Res., 134-135. (1998). Deze 30 stoffen kunnen verder tot amiden en esters worden verwerkt onder gebruik van standaardmethoden, die in de techniek welbekend zijn.

Talrijke amineverbindingen met formule (IA) zijn ver- s krijgbaar uit handelsbronnen of kunnen worden bereid met 35 bekende methoden, die voor deskundigen góed beschikbaar zijn. Representatieve bereidingen van amineverbindingen met formule (IA) worden in de onderstaande voorbeelden toegelicht. De bereiding van 4^aminopiperidine-4- Λ025404 *

52 I

carboxamidegroepen met formule (IA) en 4-amino-4- I

cyaanpiperidinegroepen met formule (IA) en. hun benzyl- I

beschermde voorlopers worden beschreven door P.A.J. Jans- I

sen in het Amerikaanse octrooischrift nr. 3.161.644, C. I

5 van.de Westeringh et al., in J. Med. Chem., 7, 619-623 I

(1964) en K.A. Metwally et al., in J. Med. Chem., 41, I

5084-5093 (1998) waar de bovengenoemde 4-aminogroepen niet I

gesubstitueerd, monogesubstitueerd, digesubstitueerd of I

deel van een heterocyclische ring zijn. Verwante bicycli- I

10 sche derivaten worden beschreven door K. Frohlich et al. I

in Tetrahedron, 54, 13115-13-128 (1998) en de daarin ge-

noemde literatuurplaatsen. Spirogesubstitueerde pyridinen I

met formule (IA) worden beschreven door P.A.J. Janssen in het Amerikaanse octrooischrift nr. 3.155.670, K.A. Metwal-

15 ly et al., in J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998), T. Toda I

et al., in Buil. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971) en I

W. Brandau en S. Samnick in WO 9522544. De bereiding van 3-aminoazetidine-3-carboxamide wordt beschreven door A.P.

Kozikowski en A.H. Fauq in Synlett, 783-784 (1991). De be- I

20 reiding van de voorkeur verdienende 4-alkylaminopiperidi- I

ne-4-carboxamidegroepen met formule (IA) wordt afgebeeld

in onderstaand schema III. De overeenkomstige 3-alkyl- I

aminoazetidine-3-carboxamiden en 3-alkylaminopyrrolidine- I

3-carboxamiden kunnen op analoge wijze worden bereid. Spi- I

25 rogesubstitueerde derivaten zijn beschikbaar met procedu-

res, die analoog zijn aan die, welke in de bovengenoemde I

literatuurplaatsen staan. Een gedetailleerde beschrijving

van sommige representatieve, spirogesubstitueerde aminen I

kan men vinden in de "bereiding van sleutel tussenproduc- I

30 ten" sectie van de onderstaande voorbeelden (zie bijvoor- I

beeld I-3A-4b en I-3A5b). Spiro ringsluiting kan ook. wor-' I

den bereikt als laatste trap bij de synthese van verbin- I

dingen met formule (I). Voor een meer gedetailleerde be- I

schrijving van een representatieve verbinding, die is be- I

: 35 reid onder gebruik van deze procedure, zie voorbeeld 4A-1 I

in de onderstaande sectie voorbeelden.

.1026404 I

53 .

5 P\^0 i, NH(alkyl). .NH(alkyl) I n _*. · p/^L o ,: (3a) (3b) (3c) io ·.'·..

n, m = 0 of 1 .

Schema III · 15 De aminogroep van 4-piperidinon wordt ter verkrijging van tussenproduct (3a) eerst beschermd. Een bruikbare beschermende groep is benzyl. 4-Piperidinon en derivaten daarvan kunnen.uit de handel worden verkregen uit een verscheidenheid van bronnen (bijvoorbeeld Interchem Corpora-20 tion, Paramus, NJ en Sigma-Aldrich Co^,. St. Louis, MO).. Daarna laat men piperidinon (2a.) met het gewenste alkyla-mine en kaliumcyanide in een waterig HCl/ethanol oplosmid-delmengsel reageren- bij ongeveer 0°C tot ongeveer 30°C. De · cyaangroep wordt in het overeenkomstige amide omgezet met 25 zuur en water, of met alkalisch waterstofperoxide in aanwezigheid van DMSO (zie Y. Sawaki en Y. Ogata in Buil. Chem. Soc. · Jpn.', 54, 793-799 (1981)). De beschermende groep wordt dan verwijderd onder gebruik van voor de bepaalde gebruikte beschermende groep traditionele methoden.

30 Zo. kan bijvoorbeeld een beschermende benzylgroep worden verwijderd door hydrogenering in aanwezigheid van Pd/C. Een gedetailleerde beschrijving van sommige representatieve aminen met formule (3c) boven kan men vinden in de "Bereiding van sleutel tussenproducten" sectie van de ondèr-35 staande voorbeelden (zie bijvoorbeeld I-lA-lh, I-2A-lg, I-3A-lc, I-3A-2c, I-3A-3c en I-3A-6a).

Voor die. verbindingen met formule (I), waarin R4 een al of niet gesubstitueerde alkoxygroep is, kan tussenpro- ,102540 4 __

I 54 I

I duet (le) of (2b) met de gewenste alcohol worden I

I behandeld in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld kali- I

I um-t-butanolaat, NaH, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan, diis- I

I opropylethylamine). De alcohol kan werken als oplosmiddel, I

I 5 of er kan een aprotisch oplosmiddel worden toegevoegd ten- I

I einde solubilisering van de reagentia te bevorderen en/of I

I een medium te leveren met de ter voltooiing van de substi- I

I tutie passende terugvloeitempe-ratuur (bijvoorbeeld THF, I

I methyleenchloride, DMF). Geschikte alcoholen kunnen hetzij I

I 10 uit de handel worden verkregen, hetzij gemakkelijk worden I

I bereid onder gebruik van in de techniek welbekende stan- I

I daardprocedures. Voor een gedetailleerde beschrijving van I

I representatieve verbindingen, die worden bereid, wanneer I

R4 een al of niet gesubstitueerde alkoxygroep is, zie I

I 15 voorbeelden 11A-1, 12A-1. en 13A-1 in de onderstaande sec- I

I tie voorbeelden. I

I Voor die verbindingen.met formule (I), -waarin R4 een I

I al of niet gesubstitueerde alkyl- of alkenylgroep is, kan I

I tussenproduct (2b) worden gefunctionaliseerd onder gebruik I

I 20 van door metaal gemedieerde kruiskoppelingsreacties als I

I boven beschreven. Voor een gedetailleerde beschrijving van I

I een representatieve verbinding, die wordt bereid, wanneer I

I R4 een gésubstitueerde alkenylgroep is, zie voorbeeld 14A- I

I 1 in onderstaande. sectie voorbeelden. Verbindingen met I

I 25 formule (Ί), waarin R4 een al of . niet gesubstitueerde I

I alkyl- of alkenylgroep is, kunnen ook worden bereid onder I

I gebruik van procedures, die analoog zijn aan die, beschre- I

I ven in het Amerikaanse octrooischrift nr. 6.313.124 (zie I

I schema's 7, 11 en 12 en voorbeelden 3 en 431), hier bij I

I 30 referentie opgenomen. I

I Traditionele methoden en/of technieken voor scheiding I

I en zuivering, die in de techniek bekend zijn, kunnen wor- I

I den gebruikt voor het isoleren van de verbindingen van de I

I onderhavige uitvinding en van de verschillende daarmee I

I 35 verband houdende tussenproducten. Dergelijke methoden zijn I

I in de techniek welbekend en kunnen bijvoorbeeld allerlei I

I typen zijn van chromatografie (hoge druk vloeistofchroma- I

I tografie (HPLC), kolomchromatografie onder gebruik van ge- I

I ,102540 4 I

I I

• 55 wone adsorbentia, zoals silicagel en dunnelaag-. chromatografie), herkristallisatie en. verschillende (dat wil zeggen vloeistof^vloeistof) extractietechnieken.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 5 worden geïsoleerd en op zichzelf worden gebruikt of in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zout, solvaat en/of hydraat. De.uitdrukking "zouten" heeft betrekking op anorganische en organische zouten van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ wor-10 den bereid tijdens de laatste isolatie en zuivering van éen verbinding, of afzonderlijk door de verbinding, het N-oxide, of het promedicijn te laten reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en het aldus gevormde zout te isoleren. Representatieve zouten zijn het 15 hydrobromide, hydrochloride, hydrojodide, sulfaat, bisul-faat, nitraat, acetaat, trifluoracetaat, oxalaat, be-sylaat, palmitaat, pamoaat, malönaat, stearaat, lauraat, malaat, boraat, benzoaat, lactaat, fosfaat, hexafluorfos-faat, benzeensülfonaat, tosylaat, formiaat, citraat, male-20 aat, fumaraat, succinaat, tartraat, naftylaat, mesylaat, glucoheptonaat, lactobionaat en laurylsulfonaat en dergelijke. Een voorkeurszout van de verbindingen van de onder^ havige uitvinding is het hydrochloride. De zouten kunnen kationen bevatten, die zijn gebaseerd op de alkali- en 25 aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede óp niet-toxische ammonium-, quaternaire ammonium- en aminekationen, waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium/ tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine,' dimethylamine, trime-30 thylamine, triethylamine, ethylamine en dergelijke. Zie bijvoorbeeld Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

De uitdrukking "promedicijn" betekent een verbinding, die in vivo wordt omgezet in een verbinding met formule 35 (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van deze verbinding. De omzetting kan optreden via verscheidene mechanismen, zoals door hydrolyse in bloed. Een bespreking van.het gebruik van prómedicijnen wordt ge- .1025404

56 I

geven door T. Higuchi and W. Stella, ."Pro-drugs as Novel I

Delivery Systems/', Vol. 14 van the A.C.S. Symposium Se- I

ries en in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed, I

Edward B. Roche, American Pharmaceutical . Association and I

5 Pergamon Press, 1987. I

Indien bijvoorbeeld een verbinding van de onderhavige I

uitvinding een carbonzuurgroep bevat, kan een promedicijn I

een ester zijn, die is gevormd door de vervanging van het I

waterstofatoom van de zuurgroep door een groep als (Ci— I

10 Ce)alkyl, (C2-C12) alkanöyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy) ethyl I

met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl I

met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3 I

tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot I

7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met I

15 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met I

3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl I

met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonólacto- I

nyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(Ci-C2)alkylamino(C2- I

C3) alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl), carbamoyl-(Ci- I

20 C2) alkyl, N,N-di (C1-C2) alkylcarbamoyl-(C1-C2) alkyl en pipe- I

ridino-, pyrrolidino- of morfolino (C2-C3)alkyl. I

Eveneens kan er, indien een verbinding van de onder- I

havige uitvinding een alcoholgroep bevat, een promedicijn I

worden gevormd door vervanging van het waterstofatoom van I

25 de . alcoholgroep door een groep als (Ci- I

Ce) alkanöyloxymethyl, 1- ( (Ci-Ce) alkanoyloxy)ethyl, 1- I

methyl-1 ((Ci-Ce) alkanöyloxymethyl, 1- ( (Ci-Cö) alkanoyl- I

oxy) ethyl, 1-methyl-l- ((Ci-C6) alkanoyloxy)ethyl, (Ci- I

Ce) alkoxycarbonyloxymethyl, N-(Ci-Ce) alkoxycarbonyl-mino- I

30 ethyl, succinoyl, (Ci-Ce) alkanoyl, α-amino (C1-C4) alkanoyl, I

arylacyl en α-aminoacyl, of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waar- I

bij elke α-aminoacylgroep is gekozen uit in de natuur I

voorkomende L-aminozuren, P(0)(0H)2, P(O) (0(Ci-Ce)alkyl)2 I

of glycosyl (het radicaal, dat wordt verkregen na verwij- I

35 dering van een hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van I

een koolhydraat). I

•Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding I

een aminegroep bevat, kan er een promedicijn worden ge- I

1025404 I

57 vormd door vervanging van een waterstofatoom in de aminegroep door een groep . als R-carbonyl, RO-carbonyl, • NRR'-carbonyl, waarin R en R' elk onafhankelijk (Ci— Cio)alkyl, (C3-C7) cycloalkyl of benzyl zijn, of R-carbonyl 5 een natuurlijke α-aminoacyl of natuurlijke a-aminoacyl-natuurlijke α-aminoacyl is, -C(OH)C(0)0Y', waarin Y' is H, (Ci-C6)alkyl of benzyl, -C(OY0)Yi waarin Yo is (Ci-C4) alkyl en Υχ is (Οχ-Οβ) alkyl, carboxy (Ci-Ce) alkyl, amino(Ci-C4) alkyl of mono-N- of di-N>N-(Ci-Οβ) alkylaminoalkyl, 10 . —C (Y2) Y3 waarin Y2 is H' of methyl en Y3 is mono-N- of di-N,N-(Ci—Ce)alkylamino, morfoline, piperidine-l-yl of pyrro-lidine-l-yl.

De verbindingen van de onderhavige, uitvinding kunnen asymmetrie of chirale centra bevatten en bestaan dan ook 15 in verschillende stereoisomere vormen. Het is de bedoe-,ling, dat alle stereoisomere vormen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsmede mengsels daarvan, waaronder racemische mengsels, deel vormen van de onderhavige uitvinding. Daarbij heeft de onderhavige, uitvinding 20 Ook betrekking op alle geometrische en positie-isomeren. Indien bijvoorbeeld een. verbinding van de onderhavige uitvinding een dubbele binding of een gecondenseerde ring bevat, vallen zowel de cis- als trans-vormen, alsmede mengsels daarvan onder de omvang van de uitvinding.

25 Diastereoisomere mengsels kunnen op grond van hun fy sisch chemische verschillen in hun individuele diaste-reoisomeren worden gescheiden met methoden, die in de • techniek welbekend zijn, zoals doof chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden 30 gescheiden door omzetting van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een passende optisch actieve verbinding (bijvoorbeeld chirale hulp, zoals een chirale alcohol.of Mosher zuurchloride), scheiding van de diastereoisomeren en omzetting (bijvoorbeeld hydro-35 lyse) van de individuele diastereoisomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Ook kunnen sommige verbindingen van de onderhavige uitvinding atropisomeren zijn (bijvoorbeeld gesubstitueerde biarylen) en deze vallen on- .102540 4

58 I

der de uitvinding. Enantiomeren kunnen ook I

worden gescheiden door gebruik van een chirale HPLC kolom.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen I

voorkomen in niet gesolvateerde vorm en als gesolvateerde I

5 vorm met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen, zoals I

water, ethanol en dergelijke en het is de bedoeling dat de uitvinding betrekking heeft op zowel gesolvateerde als

niet-gesolvateerde vormen. I

Het is ook mogelijk, dat de tussenproducten en ver- I

10 bindingen van de onderhavige uitvinding kunnen voorkomen in verschillende tautomere vormen en al dergelijke vormen

vallen onder de omvang van de uitvinding. De uitdrukking I

"tautomeer" of "tautomere vorm" heeft betrekking op struc- I

tuurisomeren van verschillende energieën, die via een lage

15 energiebarrière in elkaar kunnen worden omgezet. Zo omvat- I

ten bijvoorbeeld protontautomeren (ook bekend als proto- I

trope tautomeren) interomzettingen via migratie van een I

proton, zoals keto-enol- en imine-enamine isomerisatie. Een I

bepaald voorbeeld van een proton tautomeer is de imida- · I

20 zoolrest, waarbij het proton kan migreren tussen twee

ringstikstoffen. Valentie tautomeren omvatten interomzet- I

tingen door reorganisatie van sommige bindingselektronen. I

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvin- 25 ding, die identiek zijn aan de hierin genoemde, behalve het feit, dat één of meer atomen zijn vervangen door een

atoom met een atoommassa of atoomnummer, die anders zijn I

dan de atoommassa of het atoomnummer, dat gewoonlijk in de

natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen, die I

30 in de verbindingen van de uitvinding kunnen worden opgeno- I

men, zijn isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, I

zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jodium en chloor, zoals

respectievelijk 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, l70, 'l80, I

31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I en 36Cl. I

35 Bepaalde isotoop gemerkte verbindingen van de onder- I

.havige uitvinding (bijvoorbeeld die gemerkt met 3H en 14C) I

zijn bruikbaar bij verbinding en/of substraatweefselverde- I

lingsproeven. Getriteerde (dat wil zeggen 3H) en koolstof- I

.1025404. I

. 59 14 (dat wil zeggen 14C) isotopen. verdienen de bijzondere voorkeur omdat ze gemakkelijk kunnen worden bereid en aangetoond. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium (dat wil zeggen 2H) bepaalde 5 therapeutische voordelen opleve.ren, die voortkomen uit grotere metabolische stabiliteit (bijvoorbeeld vergrote halveringstijd in vivo of verlaagde dosëereisen) en kunnen zodoende onder sommige omstandigheden de voorkeur verdienen. Positron emitterende isotopen, zoals. 150, 13N, 1XC en 10 18F zijn bruikbaar voor positron emissie tomografie (PET) studies voor het onderzoeken van substraatreceptor bezetting. Isotoop gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid met de volgende procedures, die analoog zijn aan die, beschreven 15 in de schema's en/of de onderstaande voorbeelden, door een isotoop gemerkt reagens te nemen in plaats van een niet isotoop gemerkt reagens.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en 20 stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoïde receptor antagonisten en een andere uitvoering van de onderhavige uitvinding is dan ook een farmaceutisch preparaat, dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding én een farmaceutisch 25 .aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat.

Een kenmerkend preparaat wordt bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met een drager, verdunningsmiddel of excipiënt. Geschikte dragers, verduriningsmiddelen en excipiënten zijn in de techniek 30 welbekend en omvatten stoffen als koolhydraten, wassen, in water oplosbare en/of zwelbare polymeren, hydrofiele of hydrofobe stoffen, gelatine, oliën; oplosmiddelen, water en dergelijke. De bepaalde gebruikte dragers, verdunnings-middelen of excipiënten hang.en af van de wijzen waarop en 35 het doel waarvoor de verbinding van de onderhavige uitvin- . ding wordt toegepast. Oplosmiddelen worden in het algemeen gekozen uit oplosmiddelen, die in de techniek worden erkend als veilig (GRAS) voor toediening aan mammalia. In ft 1025404

I 60 I

I het algemeen zijn veilige oplosmiddelen niet toxische I

I waterige oplosmiddelen, zoals water en andere niet toxi- I

I sche oplosmiddelen, die in water oplosbaar of mengbaar I

I zijn. Geschikte waterige oplosmiddelen zijn water, etha- I

I 5 nol, propyleenglycol, polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld I

I PEG400, PEG300) enz. en mengsels daarvan. De samenstellin- I

I gen kunnen ook één of meer buffers, stabilisatoren, opper- I

I vlakteactieve stoffen, bevochtigingsmiddelen, smeermidde- I

I len, emulgatoren, suspendeermiddelen, conserveermiddelen, I

I 10 antioxidanten, opaquemakers, glijmiddelen, bereidingshul- I

I pen, kleurstoffen, zoetstoffen, parfumeermiddelen, smaak- I

I stoffen en andere bekende toevoegsels bevatten teneinde te I

I komen tot een elegante presentatie van het medicijn (dat I

I wil zeggen een verbinding van de onderhavige uitvinding of I

I 15 een farmaceutisch preparaat daarvan) of een hulpmiddel I

I voor de bereiding van het farmaceutische product (dat wil I

I zeggen medicijn). I

I De preparaten kunnen worden bereid onder gebruik van I

I traditionele oplos- en mengprocedures. Zo wordt bijvoor- I

I 20 beeld de medicijnmassa (dat wil zeggen de verbinding van I

I de onderhavige uitvinding of een gestabiliseerde vorm van I

I de verbinding (bijvoorbeeld een complex met een cyclodex- I

I trinederivaat of een ander bekend complexvormend middel)) I

I in een geschikt oplosmiddel opgelost in aanwezigheid van I

I 25 één of meer boven beschreven excipiënten. De verbinding

I van de onderhavige uitvinding wordt met name in farmaceu- I

I tische doseervormen verwerkt teneinde een gemakkelijk he- I

I heersbare dosering van het medicijn te verkrijgen en de I

I patiënt een elegant en gemakkëlijk hanteerbaar product te I

I 30 verschaffen. I

I Het farmaceutische preparaat (of de samenstelling) I

I kan voor toediening worden verpakt op een aantal verschei- I

I dene wijzen, afhankelijk van de voor toediening van het I

I medicijn gebruikte methode. In het algemeen omvat een ar- I

I 35 tikel voor verspreiding een houder met daarin afgezet het I

I farmaceutische preparaat in een passende vorm. Geschikte I

I houders zijn in de techniek welbekend en omvatten materia- I

I len als flessen (van kunststof en glas), sachetten, ampul- I

1025404 I

I I

. 61 len, kunststof zakken, metalen .. cilinders en dergelijke. De houder kan ook een voorziening tegen misbruik omvatten teneinde ongewenste toegang tot de verpak-kihgsinhoud te voorkomen. Daarbij is er op de houder een 5 etiket aangebracht, dat de inhoud van de houder beschrijft. Het etiket kan ook passende waarschuwingen bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een methode voor het behandelen van ziekten, aandoeningen 10 en/of stoornissen, die worden gemoduleerd door cannabinoï-de receptor antagonisten bij een dier, die toediening omvat aan een dier, dat een dergelijke behandeling behoeft, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch 15 preparaat, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat. De methode is bijzonder bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, die worden gemo-20 duleerd door cannabinoïde receptor (in het bijzonder CB1 receptor) antagonisten.

Voorlopige onderzoekingen hebben uitgewezen, dat de volgende ziekten, aandoeningen en/of stoornissen door cannabinoïde receptor antagonisten worden gemoduleerd: eet- 25 stoornissen (bijvoorbeeld vraatzucht, anorexie en boulimie), gewichtsverlies of regeling (bijvoorbeeld vermindering in ingenomen calorieën of voedsel en/of eetlustonder-drukking), zwaarlijvigheid, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychosen, schizofrenie, ge-30 dragsverslaving> onderdrukking van met beloning verband houdend gedrag (bijvoorbeeld aangeleerde plekvermijding, . zoals onderdrukking, van door cocaïne en morfine opgewekte aangeleerde plékvoorkeur), stofmisbruik, verslavingsstoor-nissen, impulsiviteit, alcoholisme (bijvoorbeeld alcohol-35 misbruik, verslaving en/of afhankelijkheid, waaronder behandeling voor abstinentie, vermindering van verlangen naar en voorkoming van terugval naar alcoholgebruik), ta-baksmisbruik (bijvoorbeeld rookverslaving, ophouden met 1025404

I 62 I

I roken en/of afhankelijkheid, waaronder behandeling voor I

I vermindering van verlangen naar en voorkoming van terugval I

I op het roken van tabak), dementie (waaronder geheugenver- I

I lies, ziekte van Alzheimer, ouderdomsdementie, vasculaire I

I 5 dementie, milde verwardheid, met leeftijd verwante bewust- I

I heidsachteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), I

I sexuele dysfunctie bij mannen (bijvoorbeeld erectiemöei- I

I ' lijkhèden), flauwvallen, epilepsie, ontsteking, gastro- I

I intestinaalstoornissen (bijvoorbeeld dysfunctie van I

I 10 gastro-intestinaal motiliteit of intestinaal propulsie), I

I attention deficit disorder (ADD waaronder attention defi- . I

I cit hyperactivity disorder (ADHD)), ziekte van Parkinson I

I en type II diabetes. I

I Dienovereenkomstig zijn de hierin beschreven verbin- I

15 dingen van de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van I

I ziekten, aandoeningen of stoornissen, die worden gemodu- I

I leerd door cannabinoïde receptor antagonisten. Dientenge- I

I volge kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding I

I (met inbegrip van de preparaten en de daarbij gebruikte I

I '20 bereidingen) worden gebruikt voor de bereiding van een ge- I

I neesmiddel voor de hierin beschreven therapeutische toe- I

I passingen. I

I Andere ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, waar- I

voor cannabinoïde receptor antagonisten effectief kunnen I

I 25 zijn, zijn: premenstrueel syndroom of laat luteale fase- I

syndroom^ migraine, paniekstoornis, angst, post- I

I traumatisch syndroom, sociale fobie, bewustzijnsvernauwing I

I bij niet dementerende personen, niet amnestische milde be- I

I wustzijnsvernauwing, post-operatieve bewustzijnsvermin- I

I 30 dering, stoornissen, die vergezeld gaan van impulsief ge- I

I drag (bijvoorbeeld disruptieve gedragsstoornissen (bij- I

I voorbeeld angst/depressie, executieve functieverbetering, I

I zenuwtrekken, gedragsstoornis en/of opstandigheid), perso- I

I naliteitsstoornis bij volwassenen (bijvoorbeeld personali- I

I 35 teitsgrensstoornis en antisociale personaliteitsstoornis), I

I ziekten, die vergezeld gaan met impulsief gedrag (bijvoor- I

I beeld stofmisbruik), paraphilia en zelfverminking) en im- I

I pulsieve controlestoornis (bijvoorbeeld driftbuien, klep- I

I 1025404 63 .

tomanie, pyromanie, pathologisch gokken en tri- chotillomanie)), obsessieve compulsieve stoornis, chronisch vermoeidheidssyndroom, sexuele dysfunctie bij mannen (bijvoorbeeld voortijdige ejaculatie), sexuele dysfunctie 5 bij vrouwen, slaapstoornissen (bijvoorbeeld slaapapneu), autisme, mutisme, neurodegeneratieve bewegingsstoornissen, ruggemerg beschadiging, schade aan het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld trauma), beroerte, neurodegene-ratieve ziekten of toxische of infectieziekten van het centrale 10 zenuwstelsel (bijvoorbeeld encephalitis of meningitis), cardiovasculair stoornissen (bijvoorbeeld trombose) en diabetes .

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen aan een patiënt worden toegediend in doses gaande van on-15 geveer 0,7 mg tot ongeveer 7000 mg per dag. Voor een normaal volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg is met name een dosis gaande van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht voldoende. Er kan echter enige variatie in het algemene dosistraject nodig 20 zijn, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de te behandelen patiënt, de beoogde, toedieningsweg, de bepaalde toe te diénen verbinding en dergelijke. De bepaling van dosistrajecten en optimale doses voor een bepaalde patiënt ligt wel binnen het vermogen van een gewone deskundige die 25 kennis heeft van de onderhavige beschrijving. Opgemerkt wordt ook, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in preparaten met aanhoudende afgifte, geregelde afgifte en vertraagde afgifte, welke vormen ook in de techniek welbekend zijn.

30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook in samenhang worden gebruikt met andere farmaceutische middelen voor de behandeling van de ziekten, aandoeningen en/of stoornissen, die hierin' zijn beschreven. Er wórden . dan ook behandelmethoden gegeven, die de toediening inhou-35 den van verbindingen van de.onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen. Geschikte farmaceutische middelen, die in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, 1025404

64 I

zijn antizwaarlijvigheids- middelen, zoals I

apolipoproteine-B secretie/microsomaal triglyceride trans- I

ferproteine (apo-B/MTP) remmers, Ιΐβ-hydroxy steroïde de- I

hydrogenase-1 (Ιΐβ-HSD type 1) remmers, peptide YY3-36 of I

5 analogen daarvan, MCR-4 agonisten, cholecystokinin-A (CCK- I

A agonisten, monoamine heropneming remmers (zoals sibutra- I

mine), sympatomimetische middelen, β3 adrenergische recep- I

toragonisten, dopamine agonisten (zoals bromocrip-tine), I

melanocyte-stimulerende hormoon receptor analogen, 5HT2c I

10 agonisten, melanine concentrerende hormoonantago-nisten, I

leptine (het OB proteïne), leptiné analogen, leptine re- I

ceptoragonisten, galanine antagonisten, lipaseremmers (zo- I

als tetrahydrolipstatin, dat wil zeggen orlistat), anorec- I

t'ische middelen, zoals een bombesine agonist), neuropepti- I

15 de-Y antagonisten, thyromimetische middelen, dehydroepi- I

androsteron of een analoog daarvan, glucocorticoïde recep- I

toragonisten of antagonisten, orexin receptor antagonis- I

ten, glucagonachtige peptide-1 receptor agonisten, siliair I

neurotrope factoren (zoals Axokine®, verkrijgbaar bij Re- I

20 generon Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY en Procter & I

Gamble Company, Cincinnati, OH), menselijke agouti- I

verwante proteïnen (AGRP), ghrelin receptor antagonisten, I

histamine 3-receptor antagonisten of inverse agonisten, I

neuromedin U receptoragonisten en dergelijke. Andere anti I

25 zwaarlijvigheidsmiddelen, waaronder de hieronder genoemde I

voorkeursmiddelen, zijn welbekend, of liggen in het licht I

van de onderhavige beschrijving duidelijk voor een deskun-. I

dige voor de hand. I

Speciale voorkeur verdienen anti zwaarlijvigheids- I

30 middelen, gekozen uit de groep, bestaande uit orlistat, I

sibutramine, bromocriptine, ephedrine, leptine, pseudo- I

ephedrine en peptide YY3.36, of een analoog daarvan. Bij I

voorkeur worden verbindingen van de onderhavige uitvinding I

en combinatietherapieën toegediend in samenhang met oefe- I

35 ningen en een gevoelig dieet. I

Representatieve antizwaarlijvigheidsmiddelen voor ge- I

bruik in de combinaties, farmaceutische preparaten en bij I

methoden van de uitvinding kunnen worden bereid onder ge- I

'.1025404 I

65 bruik van methoden, die in de techniek bekend zijn en zo kan bijvoorbeeld cibutramine worden bereid als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nr; 4.929.629, kan bromocryptine. worden bereid als beschreven in de Ameri-5 kaanse octrooischriften nrs. 3.752.814 en 3.752.888, kan orlistat worden bereid als beschreven in de Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917 en 5.643.874 en kan PYY3-36 (met inbegrip van analogen) worden bereid als beschreven in de Amerikaanse publicatie nr. 10 2002/0141985 en WO 03/027637. Alle boven aangehaalde lite- ratuurplaatsen worden hier bij referentie opgenomen.

Andere geschikte farmaceutische middelen, die in combinatie kunnen worden toegediend met de verbindingen van de onderhavige uitvinding, zijn middelen, die bedoeld zijn .15 . voor het behandelen van tabaksmisbruik (bijvoorbeeld partiële nicotinereceptor agonisten, bupropion hypochloride (ook bekend onder de merknaam Zyban®) en nicotine vervan-gingstherapieën), middelen ter behandeling van erectie dysfunctie (bijvoorbeeld dopaminergische middelen, zoals 20 apomorfine), ADD/ADHD middelen (bijvoorbeeld Ritalin®, Strattera®, Concerta® en Adderall®) en middelen ter behandeling van alcoholisme, zoals opioïde antagonisten (bijvoorbeeld naltrexone (ook bekend onder de 'merknaam ReVia®) en nalmefene), disulfiram (ook bekend onder de merknaam 25 Antabuse®) en acamprosate (ook bekend onder de merknaam Campral®). Daarbij kunnen middelen voor het verminderen van alcohol, ontwenningssymptomen mede worden toegediend, zoals benzodiazepinen, β-blokkers, clonidine, carbamazepi-ne, pregabalin en gabapentin (Neurontin®). Behandeling 30 voor alcoholisme wordt bij voorkeur in combinatie toegediend met gedragstherapie, waaronder componenten als moti-vationele versterkingstherapie, cognitieve gedragstherapie en inschakeling van zelfhulpgroepen, waaronder Alcohol Anonymous (AA).

35 Andere farmaceutische middelen, die bruikbaar kunnen zijn, zijn antihypertensieve middelen, anti-inflammatoire middelen (bijvoorbeeld COX-2 remmers), antidepressiva (bijvoorbeeld fluoxetine hydrochloride (Prozac®), bewust- 1025404 *. · . * I 66 I zijn verbeterende middelen (bijvoorbeeld donezepil I hydrochloride (Aircept®) en andere acetylcholinesterase I remmers), neuroprotectieve middelen (bijvoorbeeld memanti- I ne), antipsychotische medicaties (bijvoorbeeld ziprasidon I 5 (Gedon®), risperidone (Risperdal®) en olanzapine (Zy- I prexa®), insuline en insuline analogen (bijvoorbeeld I LysPro insuline), GLP-1 (7—37) (insulinetropine) en GLP-1 I (7-36)-NH2; sulfonylureums en analogen daarvan: chloorpro- I pamide, glibenclamide, tolbutamide, tolazamide, acetohexa- I 10 mide, Glyzipide®, glimepiride, repaglinide, meglitinide, I biguaniden: metformin, phenformin, buformin, a2-antagonis- I ten en imidazolinen: midaglizole, isaglidole, deriglidole,.

I idazoxan, efaroxan, fluparoxan; andere insuline secretago- I gen: linogliride, A-4166; glitazonen: ciglitazone, Actos® I 15 (pioglitazone), englitazone, troglitazone, darglitazone, I Avandia® (BRL49653); vetzuuroxidatieremmers: clomoxir, I etomoxir; α-glucosidase remmers: acarbose, miglitol, emig- litate, voglibose, MDL-25,637, camiglibose, MDL-73.945; β-

I agonisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114,CL

I 20 316.243; fosfodiesterase remmers: L-386.398; lipide verla- I gende middelen: benfluorex: fenfluramine; vanadaat en va- I nadiumcomplexen (bijvoorbeeld Naglivan®) en peroxovanadi- I umcomplexen, amylin antagonisten, glucagon antagonisten, gluconeogeneseremmers, somatostatin analogen, antilipoly- I 25 tische middelen, nicotinezuur, acipimox, WAG 994, pramlin- I tide (Symlin®), AC 2993, nateglinide, aldose reductase remmers '(b.v. zopolrestat), glycogeen fosforylaseremmers, I sorbitoldehydrogenaseremmers, natrium-waterstof uitwisse- I laartype'1 (NHE-1) remmers en/of cholesterol biosyntheser- 30 emmers of cholesterol absorptieremmers, spéciaal een HMG- I CoA remmer (bijvoorbeeld atorvastatin of het hemicalcium- zout daarvan) of een HMG-CoA synthase remmer of eén HMG-

CoA reductase of synthase gene expression remmer, een CETP

I remmer, een galzuursequestreermiddel, een vibraat, een I 35 ACAT remmer, een squaleen synthetase remmer, een antioxi- I dant of niacine. De verbindingen van de onderhavige uit- I vinding kunnen ook in combinatie worden toegediend met een I in de natuur voorkomende verbinding, met een cholesterol I 1025404 67 .

plasma spiegel verlagende werking.· Dergelijke in de natuur voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutra-ceutica.genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract,. Hoodia plantenextracten en niacine.

5 De dosering van het extra farmaceutische middel hangt in het algemeen ook van een aantal factoren af, waaronder de gezondheid van de te behandelen patiënt, de gewenste mate van behandeling, de aard en het soort van concurrente . therapie, indién aanwézig en de frequentie van behandeling 10 en de aard van het gewenste effect. In het algemeen gaat het dosistraject van een antizwaarlijvigheidsmiddel van ongeveer .0,001 mg tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg per kg. lichaamsgewicht van het 15 individu per dag. Er kan echter ook enige variatie in het algemene dosistraject nodig zijn, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de te behandelen patiënt, de beoogde toedieningsweg, het bepaalde toe te dienen antizwaarlijvigheidsmiddel en dergelijke. De bepaling van do-20 sistrajecten en optimaal doses voor een bepaalde patiënt ligt ook wel binnen het bereik van een deskundige, die kennis heeft genomen van de ondérhavige beschrijving.

Volgens de methoden van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie 25 van een verbinding van · de onderhavige uitvinding en ten minste één extra farmaceutisch middel aan een patiënt die een dergelijke toediening behoeft bij voorkeur toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Bij het combi-natieaspect van de uitvinding kunnen de verbinding van de 30 onderhavige uitvinding en ten minste één, ander farmaceutisch middel hetzij afzonderlijk, hetzij in een farmaceutisch preparaat, dat beide bevat, worden toegediend. Het verdient in het algemeen de voorkeur dat een dergélijke toediening oraal is. indien de te behandelen patiënt ech-35 ter niet kan slikken of orale toediening anderszins wordt gehinderd of ongewenst is, kan pareriterale of transdermale toediening van toepassing zijn.

1025404

68 I

Volgens de methoden van de uitvinding kan wanneer I

een combinatie van een verbinding van de onderhavige uit- I

vinding èn ten minste één ander farmaceutisch middel tege- I

lijkertijd wordt toegediend, een dergelijke toediening I

5 achtereenvolgens of simultaan zijn, waarbij de simultane I

methode in het algemeen de voorkeur verdient. Voor achter- I

eenvolgende toediening kunnen een verbinding van de onder- I

havige uitvinding en het extra farmaceutische middel in I

elke volgorde worden toegediend. Het verdient in het alge- I

10 meen de voorkeur dat dergelijke toediening oraal is. Het I

verdient de speciale voorkeur, dat dergelijkè toediening I

oraal en simultaan is. Wanneer een verbinding van de on- derhavige uitvinding en het extra farmaceutische middel

achtereenvolgens worden toegediend, kan de toediening van I

15 elk geschieden met dezelfde of een verschillende methode.. I

Volgens de methoden van de uitvinding wordt een ver- I

binding van de onderhavige uitvinding of een combinatie I

van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten I

minste één extra farmaceutisch middel (hierna aangeduid I

.20 als "combinatie") bij voorkeur toegediend in de vorm van I

een farmaceutisch preparaat. Dienovereenkomstig kunnen een I

verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie I

aan een patiënt afzonderlijk of samen worden toegediend in I

elke traditionele orale, rectale, transdermale, parentera- I

25 le (bijvoorbeeld intraveneuze, intramusculaire of subcuta- I

ne), intracysternale, intravaginale, intraperitoneale, in- I

travesicale, locale (bijvoorbeeld poeder, zalf of drup- I

pels) of buccale, of nasale doseervorm. I

Preparaten, die voor parenterale injectie geschikt I

30 zijn, zijn in het algemeen farmaceutisch aanvaardbare ste- I

riele waterige of niet waterige oplossingen, dispersies, I

suspensies of emulsies en steriele poeders voor reconsti- I

tutie tot steriele injecteerbare oplossingen of disper- I

sies. Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige I

35 dragers, verdunningsmiddelen, oplosmiddelen of media zijn I

water, ethanol/ polyolen (propyleenglycol, polyethyleen- I

glycol, glycerol en dergelijke), geschikte mengsels daar- I

van, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en injecteerbare I

1025404 I

H

69 organische esters, zoals ethyloleaat. De juiste vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd door gebruik van een bekleding, zoals lecithine, door instandhouding, van de vereiste deeltjesgrootte in het geval van dis-5 persies en door gebruik van oppervlakteactieve stoffen.

De preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgatoren en dispergeermiddelen. Voorkoming van besmetting van de preparaten door micro-organismen kan worden bereikt met ver-10 schillende antibacteriële en antifungusmiddelen, bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur en der-gelijke. Het kan ook gewenst zijn isotone middelen op te nemen, bijvoorbeeld suikers, natriumchloride en dergelijke. Verlengde absorptie van injecteerbare farmaceutische 15 preparaten kan worden bereikt door gebruik van middelen, die absorptie kunnen vertragen, bijvoorbeeld aluminiummo-nostearaat en gelatine.

Vaste doseervormen voor orale toediening zijn capsules, tabletten, poeders en granules. In dergelijke vaste 20 . doseervormen is een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie gemengd met ten minste één inerte, gebruikelijke farmaceutische excipiënt (of drager), zoals natriumcitraat of dicalciumfosfaat of (a) vulmiddelen of versnijmiddelen (bijvoorbeeld zetmelen, lactose, saccharo-25 se, mannitol, kiezelzuur en dergelijke), (b) bindmiddelen (bijvoorbeeld carboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, polyvinylpyrrolidon, saccharose, acasia en dergelijke), (c). bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld glycerol en dergelijke), (d) desintegreer-middelen (bijvoorbeeld agar-agar, 30 calciumcarbonaat, aardappel of tapioca zetmeel, algine-zuur, bepaalde complexe silicaten, natriumcarbonaat en dergelijke), (e) oplosvertragers (bijvoorbeeld paraffine en dergelijke), <f) absorptieversnellers (bijvoorbeeld quaternaire ammoniumverbindingen en dergelijke), (g) be-35 vochtigings-middelen (bijvoorbeeld cetylalcohol, glycerol-monostearaat en dergelijke), (h adsorbentia (bijvoorbeeld kaolien, bentoniet en dergelijke) en/of (i) smeermiddelen (bijvoorbeeld talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, 1025404

70 I

vaste polyethyleenglycolen, natriumlaurylsulfaat en I

dergelijke). In het geval van capsules en tabletten kunnen I

de doseervormen ook buffermiddelen bevatten. I

Vaste preparaten van een soortgelijk type kunnen ook I

5 als vulmiddelen in zachte of harde gevulde gelatinecapsu- I

les worden gebruikt onder gebruik van excipiënten als lac- I

tose of melksuiker, alsmede polyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht en dergelijke.

Vaste doseervormen, zoals tabletten·, dragees, capsu-

10 les en granules kunnen worden bereid met bekledingen en I

schillen, zoals enterische bekledingen en andere in de techniek welbekende. Zij kunnen ook opaque makende midde- lén bevatten en kunnen ook een zodanige samenstelling heb- ben, dat zij de verbinding van de uitvinding en/of het ex-

15 tra farmaceutische middel op vertraagde wijze afgeven. I

Voorbeelden van inbeddende samenstellingen, die men kan gebruiken, zijn polymere stoffen en wassen. Het medicijn kan ook, indien van toepassing, in micro ingekapselde vorm met één of meer van de bovengenoemde excipiënten verkeren.

20 Vloeibare doseervormen voor orale toediening zijn farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspen-

sies, siropen en elixirs. Naast de verbinding van de on- I

derhavige uitvinding. of de combinatie, kan de vloeibare I

doseervorm inerte verdunningsmiddelen bevatten, die ge- I

25 woonlijk in de techniek worden gebruikt, zoals water of fl

andere oplosmiddelen, alsmede solubiliseermiddelen en I

emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylalcohol, isopropylal- I

cohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylal-Gohöl, ben- I

zylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, dime- I

30 .thylformamide, oliën (bijvoorbeeld katoenzaadolie, aard- I

nootolie, maïskiëmolie, olijfolie, ricinusolie, sesamzaad- I

olie en dergelijke), glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, I

polyethyleenglycolen en vetzuuresters van sorbitan, of

mengsels van deze stoffen en dergelijke. I

35 Naast dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het

preparaat ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- I

middelen, emulgatoren en suspendeermiddelen, zoetstoffen, I

smaakstoffen en parfumeermiddelen. I

1025404 I

71

Suspensies kunnen naast de verbinding, van de onderhavige uitvinding, of de combinatie verder süspendeermidde-len, bijvoorbeeld geëthoxyleerde isostearylalcoholen, po-lyoxyethyleensorbitol en sorbitan-esters, microkristallij-5 ne cellulose, aluminiummetahydro-xide, bentöniet, agar-agar en tragacanth of mengsels van deze stoffen en derge-lijke bevatten.

Preparaten voor rectale of vaginale toediening zijn bij voorkeur suppositoria, die kunnen worden vervaardigd 10 door een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie te mengen met geschikte niet-irriterende exci-piënten of dragers, zoals cacaoboter, polyethyleenglycol of een suppositoriumwas, die vast zijn bij gewoné kamertemperatuur, maar vloeibaar zijn bij lichaamstemperatuur 15 en dan ook smelten in het rectum of de vaginaalholte, waardoor de een of meer actieve componenten worden afgege-. ven.

Doseervormen voor uitwendige toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van 20 de verbindingen van de onderhavige uitvinding met anti zwaarlijvigheidsmiddelen kunnen zalvèn, poeders, sproei-sels en inhaleermiddelen zijn. De medicijnen worden onder steriele omstandigheden gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager en allerlei conserveermiddelen, buffers 25 of drijfmiddelen, die nodig kunnen zijn. Optalmische samenstellingen, Oogzalven, poeders en oplossingen worden ook geacht onder de omvang van de onderhavige uitvinding te vallen.

De volgende alinea's beschrijven voorbeelden van sa-30 menstellingen, doses, enz., die bruikbaar zijn voor niet-, menselijke dieren. De toediening van een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie (dat wil zeggen een verbinding van de onderhavige uitvinding met ten minste -één extra farmaceutisch middel) kan oraal of niet oraal 35 (bijvoorbeeld door injectie) worden uitgevoerd.

Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) wordt zodanig toegediend, dat een effectieve dosis wordt ontvangen. In het algemeen ligt 1025404

72 I

een dagelijkse dosis, die oraal aan een dier wordt I

toegediend tussen 0,01 en ongeveer 1.000 mg/kg lichaamsge- I

wicht, bij voorkeur tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 I

mg/kg lichaamsgewicht. I

5 Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of com- I

binatie) kan goed zodanig in drinkwater worden gebracht, I

dat met de dagelijkse watervoorziening een therapeutische I

dosis van de verbinding wordt ingenomen. De verbinding kan I

direct worden gedoseerd in drinkwater, bij voorkeur in de I

10 vorm van een vloeibaar, in water oplosbaar concentraat I

(zoals een waterige oplossing van een in water oplosbaar I

zout). I

Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of com- I

binatie) kan ook goed rechtstreeks aan het voeder worden I

15 toegevoegd als zodanig, of in de vorm van een diervoeder- I

supplement, dat ook wordt aangeduid als een voormengsel of I

concentraat. Een voormengsel of concentraat van de verbin- I

ding met een excipiënt, verdunningsmiddel of drager wordt I

liever gebruikt voor de opneming van het middel in het I

20 voedsel. Geschikte dragers zijn naar wens, vloeibaar of I

vast, zoals water, verscheidene melen, zoals alfalfameel, I

sojameel, katoenzaadoliemeel, lijnoliemeel, maïskolfmeel I

en maïsmeel, molasse, ureum, beendermeel en minerale meng- I

seis, zoals gewoonlijk in pluimveevoeder worden gebruikt. I

25 Een bijzonder effectieve drager is het respectievélijke I

diervoeder zelf, dat wil zeggen een klein deel van dit I

voeder. De drager vergemakkelijkt gelijkmatige verdeling I

van de verbinding over het gerede voeder, waarmee het I

voormengsel wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbin- I

30 ding grondig in het voormengsel gemengd en vervolgens dit I

met het voeder. In dit opzicht kan de verbinding worden I

gedispergeerd of opgelost in een geschikte oliedrager, zö- I

als sojaolie, maïsolie, katoenzaadolie en dergelijke, of I

in een vluchtig organisch oplosmiddel en daarna met de I

35 drager worden gemengd. Men begrijpt, dat de hoeveelheden I

van de verbinding in het concentraat sterk uiteen kunnen I

lopen, aangezien de hoeveelheid van de verbinding in het I

gerede voeder kan worden ingesteld door menging van de I

1025404 I

73 passende hoeveelheid voormengse'1 met het voeder voor het verkrijgen van het gewenste gehalte aan verbinding.

Hoog potente concentraten kunnen door dé voederfabri-5 kant worden gemengd met een proteïneachtige drager, zoals sojaolieméel en andere melèn, zoals boven beschreven, teneinde geconcentreerde supplementen te produceren, die voor directe voedering aan dieren geschikt zijn. In dergelijke gevallen wordt de dieren toegestaan het gebruikelijke di-10 eet te consumeren. Eventueel kunnen dergelijke geconcentreerde supplementen rechtstreeks worden toegevoegd aan het voeder teneinde een voedselkundig uitgebalanceerd gereed voeder te produceren, dat een therapeutisch effectief gehalte aan een verbinding van de onderhavige uitvinding 15 bevat. Deze mengsels worden grondig gemengd met standaard- : procedures, zoals in een tweelingschaalmenger, teneinde homogeniteit te verzekeren.

Indien het supplement wordt gebruikt als een saus over het voeder heen, helpt dit eveneens ter verzekering 20 van uniformiteit van verspreiding van de verbinding over de bovenkant van het van saus voorziene voeder.

Drinkwater en poeder, die effectief . zijn voor het verhogen van mager vleesafzetting en voor· het verbeteren van het. mager vlees tot vetverhouding worden in het alge-25 meen bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met een voldoende hoeveelheid diervoeder . voor het leveren van ongeveer 10"3 tot ongeveer 500 ppm van de verbinding in het voeder of het water.

Het bij voorkeur van medicijn voorziene varkensvoe-30 der, rundveevoeder, schapenvoeder en geitenvoeder bevat in het algemeen ongeveer 1 tot ongeveer 400 g verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder, waarbij de optimum hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ongeveer 50 tot ongeveer 300 g per ton voeder bedraagt.

35 Pluimveevoèder en .huisdiervoeder bevat gewoonlijk bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 400 g en liever ongeveer 10 tot ongeveer 400 g verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder.

.102540 4

74 I

Voor parenterale toediening bij dieren kunnen I

de verbindingen van de onderhavige uitvinding (of een com- I

binatie) worden bereid in de vorm van een pasta of een I

persstukje en worden toegediend als een implantaat, ge- I

5 woonlijk onder de huid van de kop of het oor van het dier, I

waarbij toeneming in mager vleesafzetting en verbetering I

in mager vlees tot vetverhouding wordt beoogd. I

In het algemeen omvat parenterale toediening injectie I

van een voldoende hoeveelheid verbinding van de onderhavi- I

10 ge uitvinding (of combinatie) voor het leveren aan het I

dier van ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg/kg/dag lichaams- I

gewicht van het medicijn. De voorkeursdosis voor pluimvee, I

varkens, rundvèe, schapen, geiten en huisdieren gaat van

ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 mg/kg/dag lichaamsgewicht I

15 aan medicijn.

Pastasamenstellingen kunnen worden bereid door het I

medicijn te dispergeren in een farmaceutisch aanvaardbare I

olie, zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie en dergelijke. I

Persstukjes, die een effectieve hoeveelheid van een I

20 verbinding van de onderhavige uitvinding farmaceutisch I

preparaat of combinatie bevatten, kunnen worden bereid I

door een verbinding van de onderhavige uitvinding of com- I

binatie te mengen met een verdunningsmiddel, zoals carbo- I

was, carnaubawas en dergelijke en een smeermiddel, zoals I

25 magnesium of calciumstearaat kan worden toegevoegd tenein- I

de het persproces te verbeteren. I

Men begrijpt natuurlijk, dat men meer dan één pers- I

stukje aan een dier kan toedienen voor het bereiken van I

het gewenste dosispeil, dat de gewenste toeneming in mager I

30 vleesafzetting en verbetering in mager vlees tot vetver- I

houding oplevert. Bovendien kunnen implantaten ook perio- I

diek worden aangebracht tijdens de periode, waarin het I

dier wordt behandeld teneinde het juiste, medicijn peil in I

het dierenlichaam te handhaven. I

35 De onderhavige uitvinding heeft ook verscheidene I

voordelige veterinaire aspecten. Voor dé eigenaar van I

huisdieren of dierenarts, die bij huisdieren slankheid I

en/of verwijdering van ongewenst vet wil bevorderen, geeft I

.102540 4 I

75 - de onderhavige uitvinding de middelen, waarmee dit kan worden bereikt. Voor pluimvee, rundvee eri varkensfokkérs.. levert gebruik van de methode van de onderhavige uitvinding slankere dieren op, die leiden tot hogere prijsscha-5 len in de vleesindustrie.

Uitvoeringen van de onderhavige uitvinding worden toegelicht met de volgende voorbeelden. Men begrijpt natuurlijk dat de uitvoeringen van de uitvinding niet zijn beperkt tot de specifieke details van deze voorbeelden, 10 daar andere variaties daarvan bij deskundigen bekend zullen zijn of in het licht van de onderhavige uitvinding voor de hand liggen.

VOORBEELDEN

15 Tenzij anders vermeld zijn uitgangsstoffen in het al-, gemeen verkrijgbaar uit handelsbronnen, zoals Aldrich Chemicals Co., (Milwaukee, WI) Lancaster Synthesis, Ine.

(Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. {Cornwall, Engeland), Tyger Scien-20 tific (Princeton, NJ), and AstraZeneca Pharmaceuticals (Londen, Engeland).

Algemene experimentele procedures NMR spectra werden geregistreerd op een Varian Unity® 25 400 of 500 (verkrijgbaar bij Varian Ine., Palo Alto, CA) bij kamertemperatuur bij respectievelijk 400 en 500 mHz 1H. Chemische verschuivingen worden uitgèdrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van resterend oplosmiddel als interne referentie. De piekvormen worden als volgt aange-30 duid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, muliplet; br s, breed singlet; v br s, zeer breed singlet; br m, breed multiplet; 2s, twee singletten. In sommige gevallen worden slechts representatieve iH NMR pieken gegeven.

35 Massaspectra werden geregistreerd door directe stroomanalyse onder gebruik van chemische ionisatie (Apcl) scanwijzen bij positieve en negatieve atmosferische druk.

Een Waters' Apcl/MS model ZMD massa speetrometer uitgerust .102540 4

I 76 I

I met Gilson 215 vloeistof hanteersysteem werd voor het I

I uitvoeren van de experimenten gebruikt. I

I Massaspectrometrieanalyse werd ook bereikt met RP- I

I HPLC gradiënt methode voor chromatografische scheiding. I

I 5 Molecuulgewichtidentificatie werd geregistreerd met posi- I

I tieve en negatieve elektrospray ionisatie (ESI) scanmetho- I

I den. Een Waters/Micromass ESI/MS . model ZMD of LCZ massa- I

I spectrometer voorzien van Gilson 215 vloeistofhanteer- I

I systeem en HP 1100 DAD werd voor het uit voeren van de ex- I

I 10 perimenten gebruikt. I

I Waar de intensiteit van chloor of broom bevattende I

I ionen wordt beschreven werd de verwachte intensiteitsver- I

I houding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevattende I

I ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen) en slechts I

I 15 het ion met de laagste massa wordt gegeven. MS pieken wor- I

I den voor alle voorbeelden vermengd. I

I Optische draaiingen werden bepaald op een PerkinEl- I

I mer® 241 polarimeter (verkrijgbaar bij PerkinElmer Ine., I

I Wellesley, MA) onder gebruik van de natrium D-lijn (λ = I

I 20 589 nm) bij de aangegeven temperatuur en worden vermeld I

I als volgt [a]Dtemp, concentratie (c = g/100 ml) en oplosmid- I

I del. I

I Kolomchromatografie werd uitgevoèrd met hetzij Baker® I

I silicagel (40 μια; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) hetzij Si- I

I 25 lica Gel 50 (EM Sciences®, Gibbstown, NJ) in glazen kolom- I

I men of in /Biotage® kolommen (ISC, Ine., Shelton, CT) on- I

I der lage stikstofdruk. Radiaal chromatografie werd uitge- I

I voerd onder gebruik van een Chromatotron® (Harrison Re- I

I search). I

I 30 I

I Bereiding van sleutel tussenproducten I

I Bereiding van tussenproduct N-[5-(2-chloorfenyl-2H-pyra- I

I zol-3-yl]-acetamidine, acetaat [I-lA-la): I

I 35 I

.1025404 I

77 ,ηΑνη · '·’ .L ’HOAc # νη· \=N .

5 ' _ Ór° l-IA-la

Bij een oplossing van 2-chloorbenzoyiazijnzuurnitril (400 g, 2,23 mol) in ethanol (9 1) werd in 15 min. hydra-zinehydraat (221 g, 4,42 mol) gevoegd onder handhaving van . 10 de inwendige reactietemperatuur op 15 tot 25°C. Het meng- ' sel werd toen gedurende 20 uur op 75°C verhit. Na koeling werd de reactie in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van een bruine olie. Het residu werd opgélost in ethylace-taat (4 1), gewassen met half verzadigde pekel (4 lj en 15 toen gedroogd (Na2SO«) onder verkrijging van een ruwe, donker oranje oplossing van 5-(2-chloorfenyl-2H-pyrazöl-3- . ylamine, dat rechtstreeks werd overgebracht naar de volgende reactie: +ESI MS (Μ+Γ) 194,0.

Bij een geroerde oplossing van kaliumcarbonaat (2 kg) 20 in water (5. 1) werd portiesgewijs in 10. min. vast ethyla-cetimidaat hydróchloride (731 g, 5,83· mol) gevoegd. De .ethylacetimidaatvrije base werd geëxtraheerd in ethylace-taat (4 1), afgescheiden.en de organische laag werd daarna gedroogd (Na2S04) . .

25 Bij de geroerde ethylacetaatoplossing van 5-(2- chloorfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamine werd in 10 min. de op-' lossing van ethylacetimide vrije base gevoegd. Daarna werd er. ijsazijn (140 ml, 2,42 mol) in een periode van 20 min. toegevoegd, terwijl de reactie tussen 10 en 30°C werd ge-30 houden. Er begon zich een precipitaat te vormen nadat er ongeveer 15 ml azijnzuur was toegevoegd. Na 5 uur" roeren werd het product verzameld op een ruw gesinterde, glastrechter. Het product op het filter werd.met ethylacetaat gewassen tot het eluens kleurloos was. Na een nacht drogên 35 op het frit onder een luchtstroom onder gebruik van laag vacuüm werd tussehproduct I-lA-la verkregen als een gebroken witte, kristallijne vaste stof (543 g, 82,6%): +ESI MS (M+l) 235, 1; ΧΗ NMR (400 mHz, CD3OD) δ 7,58-7,52 (m, 2H), 1025404 i . · '

78 I

7,42-7, 39 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 2,38 (s, 3H) , 1,86 (s, I

3H) . I

1025404 I

79

Bereiding van tussenproduct N-[5,-(2-chloorfenyl)-2H- pyrazol-3-yl]-acetamidine (I-lA-lb): y ' ' .

5 ί . hn^nh 10 <Q-° .

•|-1A-1b .

I '

Bi-j een geroerd mengsel 2M waterig NaOH (75· ml, 152 15 mol) en 2-methyltetrahydrofuran (155 ml) werd bij kamer- -temperatuur portiesgewi j ze in 15 minuten N-.[5-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]aceetamide, acetaatzout (I-lA-la; 11,5 g, 39,0 mmol) gevoegd, de organische laag werd. afgescheiden, gewassen met pekel (75 ml) en toen géconcen-20 treerd tot het halve -volume waarop zich .een precipitaat begon te vormen. Het geroerde mengsel werd verdund met MT-BE (70 ml), 1 uur tot -5°C gekoeld in een ijs/pekelbad en het fesulterende precipitaat werd gewonnen op een grof-gésinterde glastrechter. De vaste stof werd gewassen met' 25 ijskoud MTBE (50 ml) en toen in vacuo gedroogd onder verkrijging van tussenproduct I-lA-lb als een vaste stof (5,74 g, 63%) : +ESI MS (ty+1) 235,3; XH NMR (400 MHz, CD3OD) 67,56-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 2,04 (s, 3H).

3°; 102540 4

I 80 I

I Bereiding van Tussenproduct 7- (2-chloorfenyl) -2-methyl- I

I 3H-pyrazoolfl,5-a][1,3,5]triazin-4-on (I-lA-lc): I

I 5 I

I . N^NH · I

JN^O I

I I-lA-lc I

I 15 Bij een ethanolische oplossing van natriumethanolaat, |

I ontstaan door portiesgewijze toevoeging van 'natriummetaal I

I (10,5 g, 455 mmol) aan geroerde ethanol (450 ml), werd .in 1 I

I portie N-[5-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazqol-3-yl]-aceetamidi- . I

I ne, acetaat (I-lA-lb; 13,4 g, 45,5 mmol) .gevoegd. Er werd I

I 20 diëthylcarbonaat (44,1. ml, 364 mmol) bijgedruppeld en het I

I mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling I

I verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd de reactie in I

I vacuo geconcentreerd en toen met ethylacetaat uit water I

I geëxtraheerd en op pH 6 ingesteld met 3M waterige HC1. De I

I 25 gecombineerde organische lagen werden gewassen met water, I

I gedroogd (MgS04), gefiltreerd en toen in vacuo geconcen- I

I treerd tot het ruwe product als een gebroken witte vaste I

I stof (11, 0 g). De vaste stof werd aangewreven met ethyla- I

I cetaat (100 ml), de bovenstaande vloeistof werd afgeschon- I

I 30 ken, de -vaste stof werd met extra ethylacetaat gewassen I

I (100 ml) en toen in vacuo gedroogd onder verkrijging van I

I I-lA-lc als een kleurloze vaste stof (10,0 g, 84%): +ApcI I

I MS (M+l) 261,2; >H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,84-7,81 (m, I

I 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , I

I 35 2,42 (s, 3H). ' I

I . -1025404 I

81

Alternatieve Bereiding van Tussenproduct_7- (2- chloorfenyl)-2-methyl-3H-pyrazool[1,5-a][1,3,5]triazin-4-on (I-lA-lc): 5 · “ '. N^NH '^Ν^Ο 10 . ' .

. %jh*\ I-lA-lc 15 Bij een lichtgele oplossing van N-[5-(2-chloorfenyl) - 2H-pyrazool-3-yl]-aceetamide (I-lA-lb; 2,04 g, 8,69 mmol) in DMSO (17 ml) werd portiesgewijze in 1 minuut bij kamertemperatuur 1,.1' -carbonyldiïmidazool (1,53 g, 9,44 mmol) gevoegd. Na 1 uur roeren werd de reactie in 5 minuten toe-20 gevoegd aan geroerd 1M waterig HC1 (17 ml). Het kleurloze-precipitaat, dat zich vormde, werd gedurende · 2,5 uur ge- . roerd en toen opgevangen op een ruw gesinterde trechter.

De vaste stof werd gewassen met water (50 ml) en toen op de frit gedroogd onder een luchtstroom onder gebruik van 25 laag vacuüm onder verkrijging van I-lA-lc als een kleurlo- ze vaste stof (2,29 g, kwantitatief): +APcI MS (M+l) 1 261,3.

f · · · .

.102540 4.

82 I

Bereiding van Tussenproduct 7-(2-chloorfenyl)-8-jood-2- I

methyl-3H-pyrazool[1,5-aj[1,3,5]triazin-4-on (I-lA-ld): I

5 λ I

NK NH ... I

. I

10 /==A_C, I

I-lA-ld ' I

Bij een suspensie van 7-(2-chloorfenyl)-2-methyl-3H- I

15 pyrazool [1,5-a] [1,3,5] triazin-4-on '(I-lA-lc; 18,9 g, 72,6 'I

mmol) in methyleenchloride (290 ml), die in een ijsbad I

werd gekoeld, werd N-joodsucciniinide (18,0. g, 79,9 mmol) gevoegd. Het mengsel werd binnen 5 minuten een homogene

oranje oplossing. Na 5 uur roeren werd het mengsel gewas- I

20 . sen met 50% verzadigd NH4OH in water (160 ml), 1M Na2S2C>3 I

in water (120 ml) en pekel (120 ml). De oplossing werd in I

vacuo geconcentreerd en toen weer geconcentreerd uit MTBE I

(150 ml). Er werd extra MTBE (75 ml) toegevoegd en er werd I

1 uur geroerd. De- resulterende vaste stof werd door vacu- 25 umfiltratie gewonnen in een grofgesinterde glastrechter,

•gewassen met MTBE (50 ml) en toen in vacuo gedroogd onder ' . I

verkrijging van product I-lA-ld als een vaste stof (25,5 I

g, 91%) : +APcI MS (M+l) 387,3; XH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 I

7,54 (d, J“7,1 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 3H), 2,45 (s, 3H). I

30 I

102 540 4 I

83

Bereiding van Tussenproduct 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)- 8-jood-2-methylpyrazool[1,.5-a][1,3,5]triazine (I-lA-le): 5 ' - Jl· f'l : ; .10 V C' I-lA-le

Bij een oplossing van 7-(2-chloorfenyl)-8-jood-2- 15 methyl-lH-pyrazool[1,5-a][1,3,5]triazin-4-on (I-lA-ld: 100 g, 2,6 mmol) en diïsopropylethylamine (0,68 ml, 3,8 mmol) • in tolueen (30 ml) werd bij kamertemperatuur POCI3 (1,28 ml, 14 mmol) gedruppeld. Het mengsel werd gedurende 5 uur onder terugvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur ge-20 koeld en toen in vacuo geconcentreerd tot een visceuze olie. Het residu werd toen gezuiverd door het te leiden door een prop van silicagel op éen gesinterde glastrechtèr onder gebruik van 20% ethylacetaat in hexanen als elueer-middel onder verkrijging van I-lA-le als een gele vaste 25 stof (0,93 g, 89%): +APcI MS (M+l) 316,3; JH NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,57 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 2,74 (s, 3H).

l J02540 4

I 84 I

I Bereiding · van Tussenproduct l-Benzylr4-ethylaminopiperi- I

I dine-4-carbonzuurnitril (I-lA-lf): . I

I 5 I

I hn"^ I

I ril lpCN I

I 10 - I

I I-lA-lf · I

Η H

I Bij een oplossing van 4-N-benzylpiperidon (5,69 g, I

15 29,5.mmol) in ethanol (4,2 ml), die in een ijsbad werd ge- I

I koeld, werd ethylaminehydrochloridé (2,69 g, 32,3 inmol) in I

I water (3 ml) gevoegd, terwijl de inwendige temperatuur van I

I de reactie onder 10°C werd gehouden. Er werd een oplossing I

I van KCN (2,04 g, 31,3 mmol) in water (7 ml) in 10 minuten I

I 20 bij de reactieoplossing gevoegd, terwijl de inwendige tem- I

I peratuur onder 10°C werd gehouden. De reactie werd toen I

tot kamertemperatuur opgewarmd en 18 uur geroerd. Er werd I

I isopropanol (10 ml) bij het reactiemengsel gevoegd onder I

I verkrijging van twee onderscheidenlijke lagen: onderste 'I

I 25 kleurloze waterlaag en een oranje organische bovenste I

I laag. De organische laag werd afgescheiden en gedurende 30 . I

I minuten met water (30 ml) geroerd, De organische laag werd I

I . afgescheiden (oranje organische.laag nu dé onderste laag), I

I het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en de resulteren- I

I 30 de olie werd verdund in methyleenchloride (30 ml). De or- I

I ganische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04), I

I gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging I

I van I-lA-lf als een oranje olie (6,05 g, 84%) : +APcI MS I

I (M+l) 244,2; 1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,32 (d, J=4,l Hz, I

I 35 4H) , 7,29-7,23: .(m, 1H) , 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 ’(m, 2H)·, I

I 2,75 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2, 35-2,29 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, I

I 2H) , 1,74-1, 68 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H). I

I .102 540 4

I

85 Bèreiding van Tussenproduct ï-Benzyl-4-ethylaminopiperl-dine-4-carbonzuuramide (I-lA-lg) : 5 . ' ' . HN^ io .·*·.· I-lA-lg

Een oplossing van l-benzyl-4-ethylaminopiperidine-4-15 carbonzuurnitril I-lA-lf (0,58 g, 2,38 mmol) in methyleen-chloride (2 ml) , die . in een ijsbad werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met. fySO* (1,8 ml, 33 mmol), terwijl de inwendige temperatuur onder 20eC werd gehouden. De·, reactie werd toen tot kamertemperatuur ópgewarmd en 19 uur . . 20, geroerd. Nadat het roeren was onderbroken werd de dikke, lichtoranje H2SO4 bodemlaag afgescheiden, in een ijsbad gekoeld en daarna zorgvuldig- geblust met geconcentreerd NH4OH,. terwijl de inwendige temperatuur onder 55°C werd gehouden. De waterlaag werd geëxtraheerd met methyleen-25 chloride (2 x 10 ml), de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (20 ml), gedroogd (Na^SO^ en toen in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van I-lA-lg als eert lichtoranje olie, die bij laten staan verstarde ; tot een perzikkleurige vaste stof (0,54 g, 87%): +APcI MS 30 (M+l) 262,2; lH NMR (400 MHz, 0D2C12) δ 7,34-7,30 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 (br s, 1H) , 3,48 (s, 2H), 2,71- • 2,68 (m, 2H), 2,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,62-1,58· (m, 2H), l,41.(br s, 1H) , 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3H) .

.35 102 540 4 »

86 I

Bereiding van Tussenproduct 4-ethylaminopiperidino-4- I

carbonzuuramide (I-lA-lh): I

5 I

. . I

J X/ /¾ I

10 HNv^J o I

I-lA-lh I

Bij een oplossing van l-benzyl-4-ethylaminopiperi- I

15 dine-4-carbonzuuramide (I-lA-lg) : 7,39 g, 28,3 mmol) in I

methanol (100 ml), werd 20% Pd(OH)2 op kool (50% water, I

1,48 g) gevoegd. Het mengsel werd geplaatst op een Parr® I

schudder en toen een nacht bij kamertemperatuur geredu-

ceerd (50 psi H2) . Het mengsel werd gefiltreerd door een I

.20 kussen van Celite® en toen geconcentreerd tot een kleurlo- I

ze vaste stof I-lA-lh >(4,84 g, kwantitatief): +APcI MS I

(M+l) 172,2; XH NMR (400 MHz, CD2C12) 6 2,89 (ddd, J=12,9, I

' 8,7, 3,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J=12,9, 6,6, 3,7 Hz, 2H) , I

2,45‘ (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J=13,7, 8,3, 3,7 Hz, I

25 2H), 1,55 (ddd, J*=13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2H) , 1,08 (t, J=7,l I

Hz, 3H). I

.Ï02540 4 I

Bereiding van Tussenproduct 1-[7-(2Tchloorfenyl)-8-jood- 2-methylpvrazool[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-4- ethylaminopi-peridine-4-carbonzuuramide (I-.lA-li) : 87 5 .

'ΐλΐ

1 1L

10 /==\' . · λ_^ Cl I-lA-li 15 Bij een oplossing van 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8- jood-2-methylpyrazolo[1,5-ajtl,3,5]triazine (I-lA-le): 28 mg, 0,069 mmol) en triëthylamine (14 μΐ, .0,10 mmol) in te-trahydrofuran (1 ml) werd 4-ethylaminopiperidine-4-carbonzu'uramide (I-lA-lh; 13 mg, 0,076 mmol) gevoegd en 20 het mengsel werd een uur geroerd. Het mengsel werd uit water geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met · pekel, gedroogd (Mg-S04), gefiltreerd door een 0,45 μιη filterschijf en toen in . vacuo geconcentreerd onder verkrijging van het ruwe pro-25 duet (50 mg). Zuivering op een Chromatotron onder gebruik van 0-20-30% .azijnzuur in methyleenchloride als elueermid-. del gaf product (I-lA-li (20 mg, .54%): +APcI MS (M+l) 540,8; *H NMR (400 MHz, CD2G12) δ 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 4,83-4,65 (brm, 2H), 4,20-4,05 (brm, 30 2H), 2,55 (q,. J=7,1 Hz, 2H), 2,50. (s, 3H), 2,26-1,98 (m, 2H),.1,78-1,75 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,l Hz, 3H).

J02540 4 i

88 I

Bereiding van Tussenproduct 7-(2-chloorfenyl)-8-(4- I

chloorfenyl)-2-methyl-3H-pyrazolofl, 5-al [1, 3, 5] triazin-4- I

on (I-2A-la): I

5 I

N^NH · I

1° ' /~~N · I

Oci I

I-2A-la I

15 Bij een mengsel van 7-(2-chloorfenyl)-8-jood-2- I

methyl-3H-pyrazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin-4-on (I-lA-ld; I

141 g, 364 inmol) en 4-chloorfenylboronzuur (85,1 g, 544 I

mmol) in dimethoxyethaan (1,4 1) werd 2M waterig Na2CÜ3 I

(365 ml) gevoegd en toen (1,1'-bis(difenylfosfino>- I

20 ferroceen) -dichloorpalladium(.II), dichloormethaancomplex I

(5,80 g, 7,17 mmol).. De reactie werd gedurende 16 uur on- I

der terugvloeikoeling verhit, gekoeld en de organische .1

laag werd afgescheiden en toen onder verlaagde druk gecon- I

centreerd. Het residu werd opgelost in methyltetrahydrofu- I

2.5 ran (1,4 1) en gewassen met 1M waterig NaOH (2x700 ml) en I

1M waterig HC1 (700 ml). Het oplosmiddel werd in vacuo I

verwijderd onder verkrijging van een bruine vaste stof, I

die werd gesuspendeerd in methanol (1,2 1) . Het mengsel I

werd tot eenderde volume’ geconcentreerd, de. vaste stof

30 werd door vacuümfiltratie verzameld in een ruw gesinterde I

glastrechter, gewassen met methanol (1 1) en toen in vacuo I

gedroogd tot product I-2A-la als een lichtbruine vaste I

stof (103 g, 76%): +APcI MS (M+l) 371,3; :H NMR (400 MHz, . I DMS0-d6). δ 12,73 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,35-7,26 (m, I

35 4H), 2,35 (s, 3H)_. I

102540 4 I

Bereiding van Tussenproduct 4-chlop.r-7- (2-chloorfenyl)- 8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolotl,5-a][1,3r 5]triazine (I-2A-lb): 89 5

N^N

α· X

Oci I-2A-lb 15. Bij een geroerde brij van 7-(2-chloorfenyl)-8-(4- chloorfenyl)-2-methyl-3H-pyrazolo[l,5-a)[1,3,5]triazine-4-' on (I-2A-la; 30,0 g, 80,8 mmól) in tolueen (400 ml) werd . in 10 minuten bij kamertemperatuur diïsopropylethylamine (30,3 ml, 173 mmol) en toen POCI3 (15,9 ml, 168 mmol) ge-.20 voegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur op 80°C verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en tóen langzaam geblust door . langzame toevoeging van halfverzadigde pekel (300 ml). Het tweefasigé mengsel werd door Celite® gefiltreerd ter verwijdering van de bruine vaste stof die zich bij blussing 25 vormde.'De organische laag werd afgescheiden en met verzadigd waterig NaHC03 (200 ml) gewassen en toen met pekel (1200· ml). De -organische oplossing werd in vacuo tot het halve volume geconcentreerd en toen door een . katoenprop gefiltreerd. De oplossing werd verder geconcentreerd tót 30 volume, op welk punt èr. een gele vaste stof begon te precipiteren. Er werd toen hexaan (300. ml) toegevoegd en 1 uur geroerd. De vaste stof. werd opgevangen op een gesinterde glastrechter en in vacuo gedroogd ónder verkrijging van het gewenste product (I-2A-lb (22,3 g, 71%) als een 35 donkergele vaste stof: +APcI MS (M+l) 389,1; JH NMR (400 MHz, CD2CI2) 6 7,50-7,39 (m, 6H), 7,28 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H).

/ .

.1025404 i

90 . I

Bereiding van Tussenproduct l-Ben2hydryl-3- I

benzylaminoaze-tidine-3-carbonzuurnitril (I-2A-lc): I

" I

ίο . Q I

I-2A-lc I

Bij een oplossing van l-benzhydrylazetidin-3-on {3,3 I

15 g, 14 mmol) in methanol (35 ml) werd bij kamertemperatuur I

benzylamine (1,6 mi, 15 mmol) en toen azijnzuur (0,88 ml, I

15 mmol) gevoegd. Na 45 minuten roeren werd er in twee mi- I

nuten in porties vast NaCN (0,76 g, 15 mmol) toegevoegd en I

het mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. I

20 . De reactie, die nu een precipitaat bevatte, werd gekoeld I

H

en .toen bij kamertemperatuur geroerd. 'De vaste stof werd

door vacuümfiltratie gewonnen, gespoeld met een klein vo- I

lume koude methanol en toen in vacuo gedroogd onder ver- I

krijging van I-2A-1C als een vaste stof (3,56 g, 72%): I

25 +APcI MS (M+l) 354,4; NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, I

J=7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J*7,5 Hz, 2H), 7,31-7,20 (m, 7H), ' I

7,16 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,48 I

(d, J=8,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J=8,3 Hz,.2H). I

.102540 4 I

91

Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3- benzylaminoazë-tidine-3-carbonzuuramidé (I-2A-ld) : 5

' NH

n · · 10 .. . \ I-2A-ld 3.5 · -'···.

Een oplossing van l-benzhydryl-3-benzylaminoazetidi-ne-3-carbönzuurnitril IJ2A-lc (3,45 g, 9,76 mmol) in mè-thyleenchloride (55 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, werd druppelsgewijs behandeld met H2SO4 (8,1 ml, 0,15 mol).

20 Nadat men het reactiemengsel tot kamertemperatuur had laten opwarmen en een nacht had geroerd, werd het in een ijsbad gekoeld en toen zorgvuldig met geconcentreerd NH«OH afgeschrikt tot pH 10. Het mengsel werd .geëxtraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organische lagen 25 werden gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04j en. toen in va-' cuo geconcentreerd tot een bruine vaste stof. Aanwrijving van dit materiaal met hexanen/diëthylether leverde een licht taankleurige· vaste stof op, die werd gewonnen door vacuümfiltratie, gewassen met extra hexanèn en in vacuo 30 gedroogd onder verkrijging van I-2A-ld (3,34 g, 92%): +ESI MS (M+l) 372,4; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J=7,5 Hz, . 4H) , 7,35 (d, 0=7,5 Hz, 2H) , 7,31-7,22 (m> 7H), 7,16 (t, J=7,7 Hz, 2H); 4.,50 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J=8,3 Hz, 2H).

35 ; - · j - f 102 540 4 l · ' .

92 I

Bereiding van Tussenproduct l-benzhydryl-3-(benzylethyl- I

amino)-azetidine-3-carbonzuuramidehydrochloride (I-2A-le): I

O I

v ; .

^ y o

. io JL ... I

I-2A-le I

15 Een suspensie van l-berizhydryl-3-benzylaminoazeti- I

dine-3-cèrbonzuuramide I-2A-ld. (3,06 g, 8,24 inmol) in me- I

thanol (80 ml) die in een ijsbad werd gekoeld werd behan- I

• deld met azijnzuur (2,4 ml, 41 mmol), natriumacetaat (6,8 I

g, 82 mmol) en aceetaldehyde (1,8 ml, 41 mmol). Na 10 mi- I

20 nuten roeren werd er portiesgewijze NaCNBH3 (6,24 mg, 9,9 I

mmol) toegevoegd. Na 4 5 minuten roeren liet men het meng- I

sel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde een nacht. De I

reactie werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd I

toen met ethylacetaat geëxtraheerd uit verzadigd natrium- I

25 bicarbonaat in water, de gecombineerde organische lagen I

werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS0<) βη toen in va- I

cuo geconcentreerd ter verkrijging van de ruwe vrije base I

van het product (3,8 g): +APcI MS (M+l) 400,5; NMR (400 I

MHz, CD2C12) δ 7,41-7,37 (m, 6H), 7,29-7,22 (m, 6H), 7,20- I

30 7,12 (m, 3H), 4,44 (s, 1H) , 3,74 (s, 2H) > 3,47 (d, J=8,3 I

Hz, 2H), 3,12 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 2,56 (q,..J-7,2 Hz, 2H), I

. 0,85 (t, J=7,1 Hz,· 3H) . I

Voor zuivering werd een oplossing van de vrije base I

in methanol (75 ml) in 5 minuten druppelsgewijze behandeld I

35 met 1M HC1 in diëthylether (21 ml). Na 20 minuten roeren I

werd het mengsel onder verlaagde druk geconcentreerd, ge- I

volgd door concentratie uit extra methanol (2X) en daarna I

ethanol. Het residu werd toen gesuspendeerd en geroerd in I

1025404 I

93 isopropanol (3 ml), terwijl er langzaam.diëthylether (.50 ml) werd toegevoegd. Na 45 minuten roeren werd de vaste stof door vacuümfiltratie gewonnen, met ether gewassen én toen in vacuo gedroogd onder verkrijging· van I-2A-le (4,4 5 g, kwantitatief): +£PcI MS (M+l) 400,5; *H. NMR (400 MH2, CD3OD) δ 7,55-7,25 (br m, 15H), 5,76 (br s, 1H), 4,21 (br s, 4H), 3,93 (v br s, 2H), 1,02 (br s, 3H) .

Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3-ethylaminoa2e-10 tidine-3-carbonzuuramide (I-2A-lf): ( :

. . NH

OyOT

20 I-2A-lf

Er werd oxalylchloride· (145,2 g, 1,121 mol) toegevoegd aan.dichloormethaan (3,75 liter) en de resulterende oplossing werd tot -78°C gekoeld. Er werd toen over een 25 duur van 20 minuten dimeth’ylsulfoxide (179,1 g, 2,269 mol) . toegevoegd (tijdens toevoeging werd de inwendige temperatuur onder -70°C gehouden). Er werd toen 1-benzhydryl-' azetidin-3-ol . (250,.0 g, .1,045 mol) als een oplossing in dichloormethaan (1,25 liter) aan de oplossing van -78°C -30 toegevoegd ovèr een duur van 40 minuten (tijdens toevoeging inwendige temperatuur onder -70°C gehouden). De oplossing werd gedurende 1 uur. bij -78°C geroerd, gevolgd door toevoeging van triëthylaminë (427,1 g, 4,179 mol) in 30 minuten (inwendige temperatuur tijdens toevoeging onder 35 -70°G gehouden). Men liet de reactie toen langzaam op ka-' mertemperatuur komen en roèrde 20 uur. Er werd in 30 minuten waterig 1,0 M zoutzuur (3,2 liter, 3,2 mol) bij de ruwe reactieoplossing gevoegd, gevolgd door 10 minuten roe- .102 540 4 t

94 I

ren bij kamertemperatuur. De zware dichloormethaanlaag I

(heldergeel van kleur) werd toen afgescheiden en weggewor- I

pen. De overblijvende zure waterfase (helder, kleurloos) I

werd behandeld met 50% natriumhydroxide (150 ml, 2,1 mol) I

5 met 10 minuten roeren gedurende 30 minuten. De uiteinde- I

lijke waterige oplossing had een pH=9. Bij deze pH preci- I

piteert het gewenste product uit de oplossing als een I

kleurloze vaste stof. De oplossing met ρΗ=9 werd 30 minu- . I

ten geroerd en daarna werd het geprecipiteerde product af- I

10 gefiltreerd. De gewonnen vaste stof werd met 1,0 liter wa- I

ter gewassen en toen 36 uur aan de lucht gedroogd onder I

verkrijging van l-benzhydrylazetidin-3-on (184,1 g, 74%)

als een gebroken witte vaste stof: +ESI MS (M+l van gehy- I

drateerd keton) 256,3; XH NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 7,47-7,49 I

15 (m, 4H) , 7,27-7,30 (m, 4H) , 7,18-7,22 (m, 2H), 4,60 (s, I

1H), 3,97 (s, 4H) . I

Bij een oplossing van l-benzhydrylazetidin-3-on (53,4

g, 225 mmol) in methanol (750 ml) werden bij kamertempera- I

tuur ethylaminehydrochloride (20,2 g, 243 mmol), KCN (15,4 I

20 g, 229 mmol) en toen azijnzuur (14,3 ml, 247 mmol) ge-

voegd. Na 2,5 uur roeren bij kamertemperatuur, op welk I

punt het keton, waarvan was uitgegaan, was verbruikt, werd

het mengsel gedurende 15 uur op 55°C verhit. Na koeling I

van de reactie tot 50°C werd de reactie in een periode van I

25 10 minuten behandeld met dimèthylsulfoxide (19,2 ml, 270 I

mmol) en toen met 2N waterig NaOH (251 ml) . Er werd in 5 I

minuten een oplossing toegevoegd van 11% waterig peroxide

(80 ml, 247 mmol) (exotherme reactie), in welke tijd zich I

een precipitaat vormde. Er werd extra water (270 ml) toe- I

30 gevoegd teneinde het roeren te bevorderen. Na koelen tot I

kamertemperatuur en nog een uur roeren werd de vaste stof I

gewonnen op een gesinterde trechter, met water gewassen en I

toen in vacuo gedroogd ónder verkrijging van ruw I-2A-lf I

(55,3 g, 79%) als een vaste stof. I

35 Voor zuiveringsdoeleinden werd ruw l-benzhydryl-3- I

ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide (I-2A-lf; 83,0 g, I

268 mmol) portiesgewijze toegevoegd aan 1 M HC1 (1,3 li- I

ter). Na wassing van de oplossing met methyleenchloride (1 I

' 1025404 I

-.95

liter, daarna 0,8 liter) werd he.t mengsel behandeld met 50% waterig NaOH (130 ml) teneinde de. pH=10 te brengen. Het precipitaat, dat zich bij het basisch maken vormde werd opgevangen op een gesinterde trechter, met water’ 5 gewassen en toen in vacuo gedroogd tot *I-2A-lf (72,9 g, 88%) als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 310,5; XH

NMR (.400 MHz, CD3OD) δ 7/41 (d, J-7,1 Hz, 4H), 7,25 (t, . J=7,5 Hz,’ 4H), 7,16 (t, J=7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H) , 3,44 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J-8,3_Hz, 2H) , 2,47 (q, -J-7,1 . 1Ö Hz, 2H),. 1,10 (t, J=7,3 Hz, 3H) .

Bereiding van Tussenproduct 3-Ethyiaminoazetidine-3- -carbonzuuramide, hydrochloride (I-2A-lg): 15 . HN^ 20 L/nh2 hnCtï 0 .HCI I-2A-lq 25 Bij een oplossing van l-behzhydryl-3-(benzylethyl- amino)-azetidine-3-carbonzuuramide hydrochloride (ï-2A-le; 0,66 g, 1,4.inmol) in methanol. (25 ml) wérd 20% Pd(OH)2 op kool (30%. water, 0,13 g) gevoegd. Het mengsel werd op een Parr® schudder geplaatst en toen·een nacht bij kamertempe- 30 ratuur gereduceerd (45 psi H2). Het . mengsel werd verdund met methanol (200 ml), gefiltreerd door een 0,45 pm fil-terschijf en toen geconcentreerd tot een vaste stof. Het residu werd aang.ewreven met diëthylether, door vacuümfil-tratie gewonnen, met diëthylether gewassen en toen in va- 35 cuo gedroogd onder verkrijging van I-2A-lg (298 mg> 98%) : +APcI MS (M+l) 144,1; :H NMP (400 MHz, CD2C12) δ 4,56 (br s, 4H), 3,00 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J*7,l Hz, 3H). .

.1025404 ...

96 I

Alternatieve Bereiding van Tussenproduct _3^ I

Ethylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide hydrochloride (I- I

2Ari.9).:. I

5 I

• I

0 -HGI I

I-2A-lq I

15 Bij een suspensie van l-benzhydryl-3-ethylamino- I

azetidine-3-carbonzuuramide (I-2A-lf); 36/1 g, 117 inmol) I

in methanol (560 ml) werd bij kamertemperatuur geconcen-

treerd waterig HC1 (19,5 ml, 234 inmol) gevoegd, wat resul- I

teerde in een heldere oplossing. Bij 20% Pd,(OH)2 op kool I

20 (3,75 g) werd methanol (85 ml) gevoegd, gevolgd door de I

methanolische oplossing van I-2A-lf. Het mengsel werd op I

een Parr® schudder geplaatst en toen gedurende 20 uur bij I

kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H2) . De reactie werd I

toen' gefiltreerd door Celite® en toen onder verlaagde druk I

25 tot laag volume geconcentreerd, op welk punt zich een pre- I

cipitaat vormde.' De suspensie werd verdund met MTBE (5Ö0 - I

ml), nog een uur geroerd en het precipitaat werd door va- I

cuiimfiltratie gewonnen. De vaste stof werd gewassen met. I

MTBE en toen in vacuo gedroogd onder verkrijging van I-2A- I

30 lcj (24,8 g, 98%) als een kleurloze vaste.stof. I

'1025404 I

Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3- isopropylamino-azetidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-la) : 97 ...

. 10 .·· /;·. U · I-3A-la .·

Bij. een oplossing van l-benzhydrylazetidin-3-on (3,20 15 g, 13,5 mmol) in ethanol (100 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, werd isopropylamine (1,26 ml, 14,8 mmol), gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van geconcentreerd waterig HC1 (1,23 ml, 14,8 inmol) . Na 15 minuten roeren werd in 7 minuten een oplossing van NaCN (0,727 g, 14,8 mmol) in wa-20 ter (30 ml) bij het reactiemengsel gevoegd. De reactie werd toen tot kamertemperatuur opgewarmd en een nacht geroerd. Na concentratie van de reactie tot half volume in vacuo werd zij uit verzadigd natriumbicarbonaat geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische 'lagen .25 werden gewassen met pekel, gedroogd (Na2SO«), gefiltreerd en in vacuo'geconcentreerd tot een olie (3,17 g), die 2:1 cyaanhydrine tot keton was, als beoordeeld met *H NMR en LCMS. Een oplossing van hét. residu in methanol (17 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met isopropylamine 30· (2,3 mmol, 27 mmol) en toen azijnzuur (1,6 ml, 27 mmol).

Na .30 minuten roeren werd er vast NaCN (330 mg, 6,7 mmol) toegevoegd en het mengsèl werd een nacht onder terugvloei-koeling verhit. De reactie werd in vacuo geconcentreerd en toen vanuit waterig natriumbicarbonaat geëxtraheerd met 35 ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04),· gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van I-3A-la als een donker schuim (3,41 g, 83%): +APcI MS (M+l) 306,4; aH NMR

102 5404 I 98 (400 MHz, CD2CI2) δ 7,45-7, 42 (m, 4H), 7,31-7,18 (m, 6H) ,

I 4,42 (s, 1H), 3,68 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,11 (septuplet, I

I J=6,2 HZ, 1H), 3, 07 (ö, J=8,3 Hz, 2H), 1,01 (d, J=6,2 Hz, I 6H) .

5 I

Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3-isopropylamino- I

I azetldine-3-carbonzuuramide (I-3A-lb): I

I 10 \: . Λ· .

I O

I 15 o

I I-3A-lb I

I Een oplossing van l-benzhydryl-3-is.opropylaminoaze- I

I 20 tidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-la; 3,40 g, 11,1 mmol) in I

I methyleenchloride (25 ml), die in een ijsbad werd gekoeld, I

I werd druppelsgewijze behandeld met (5,95 ml, 111 I

I mmol). Nadat men het reactiemengsël tot kamertemperatuur I

had laten opwarmen en een nacht had geroerd, werd het re- I

I 25 actiemengsel in een ijsbad gekoeld en daarna zorgvuldig I

I met geconcentreerd NH4OH geblust tot pH 11. Het mëngsel I

I werd geëxtraheerd . met methyleenchloride, de gecombineerde I

I organische lagen werden gedroogd (Na2SOi) en toen in vacuo I

I geconcentreerd onder verkrijging van een ruw. schuim. (3,3 I

I 30 g), dat toen op een Biotage® Flash 40M kolom werd gezui- I

I verd onder gebruik van 0-2% methanol in methyleenchloride I

I als elueermiddel onder verkrijging van de titelverbiriding I

I I-3A-lb (2,32 g, 64%) als een bruine vaste stof: +ESI MS I

I (M+l) 324,4; ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J=7,5 Hz, I

I 35 4H), 7,24 (t, J=7,5 Hz, 4H) , 7,15 (t, J=7,l Hz, 2H), 4,46 I

I (s, 1H), 3,53 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,06 (d, J=8,7 Hz, 2H), I

I 2,90 (septuplet, J=6,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H). I

I ' 11025404 I

Bereiding van Tussenproduct 3-Isoprppylaminoazetidine-3- carbonzuuramide, hydrochloride (I-3A-lc); 5 / 99 : Λ .

NH - • nFr'

.HO

I-3A-1C

Bij een oplossing van l-benzhydryl-3-isopropylamino-15 azetidine-3-carbonzuuramide (I-3A-lb; 2,28 g, 7,05 mmol) in methanol (100.ml) werd 1M HC1 in ether (14,8 ml, 14,8 mmol) gevoegd en daarna water (10 ml). Na toevoeging van 20% Pd (OH) 2 op kool (60% water, 1,43 g) werd het mengsel op een Parr® schudder geplaatst en toen een nacht bij ka-20 mertemperatuur gereduceerd (50 psi H2). Het mengsel werd gefiltreerd door een kussen van Célite®. en daarna in vacuo geconcentreerd. Het residu werd toen in vacuo geconcentreerd uit tolueen , (2X), azijnzuurnitril (2X) en toen methanol onder verkrijging van I-3A-lc (1,59 g, 98%). als een 25 taankleurige.vaste stof: +APcL MS (M+l) 158,1; aH NMR (400 MHz, CD3OD) δ. 4,71. (d, J=13,.3 Hz, 2H), 4,60 (d, J=13,3 Hz, 2H) , 3,49 (septuplet, J=6,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 6H) . , :1025404 I 100 I Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3- I methylaminoaze-tidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-2a): I 5 I λ ' HN-* I Ογ^°Ν I 10 .

I I-3A-2a I Bij een oplossing van l-benzhydrylazetidin-3-on (2,13 I 15 g, 8,98 mmol).· in methanol (17 ml) werd bij kamertempera- I tuur methylaminehydrochloride (1,21 g, 18,0 mmol) gevoegd I en toen azijnzuur (1,03 ml, 18,0 mmol). Na 5 minuten roe- ren werd er vast KCN (1.,17 g, 18,0 mmol) toegevoegd en

I werd het mengsel gedurende 19 uur op 60°C verhit. De reac- I

I 20 tie werd gekoeld, het vaste product werd dóór vacuümfil- I

I tratie gewonnen, met methanol gespoeld en· toen in vacuo I

gedroogd onder verkrijging van I-3A-2a als een kleurloze I

I vaste stof (2,50 g, kwantitatief): +ESI MS (M+l) 278,3;' *H I

I NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,43 (d, J=7,5 Hz, 4H), 7,29 (t, I 25 J=7,5 Hz, 4H), 7,23 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,55.

I (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,15 (d, J«7,l Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). ' ' 1025404

t I

101

Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3- methylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide (I-3A-2b) : '·

.10 „O

I-3A-2b

Een hevig geroerde oplossing van l-benzhydryl-3-15 methylaminoazetidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-2a; 2,10 g,

7,57 iranol), in methyleenchloride (25 ml) die in een ijsbad werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO4 (4,0 ml, 76 mmol). Nadat men het reactiemengsel tot kamertemperatuur had laten opwarmen en êeh nacht had geroerd, werd 20 het vin een ijsbad gekoeld en daarna met geconcentreerd NH4OH zorgvuldig geblust tot pH 11. Het mengsel werd met methyleenchloride geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en toen in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van. I-3A-2b (1,2 g, 54%) als 25 een gebroken witte vaste stof: +ESI MS (M+l) 296,3; *H NMR

(400 MHz, CD3OD) 6 7,41 (d, J=7> 5 Hz, 4H), .7,25 (t, J=7,5

Hz, 4H), 7,16 (t, J=7,l Hz, 2H), 4,48 (s, 1H) , 3,41 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).

102.5404

» I

»

102 I

Bereiding van Tussenproduct 3^Methylaminoazetidine-3- I

carbonzuuramide Hydrochloride (I-3A-2c): I

5 . I

\ I

NH I

„oST

10 0 *HCI I

I-3A-2c I

Bij een suspensie van l-benzhydryl-3-methylaminoaze-. I

15 tidine-3-carbonzuuramide (I-3A-2b; 13,5 g, 45,8 mmol) in I

methanol (90 ml) werd geconcentreerd>waterig HC1 (8,0 ml, I

96 mol) gedruppeld onder verkrijging van een homogene op- I

lossing. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op kool (50% water, I

4,1 g) werd het mengsel op een Parr® schuddèr geplaatst en I

20 toen gedurende 7 uur bij kamertemperatuur gereduceerd (50 I

psi H2). Het mengsel werd gefiltreerd door een. kussen van I

Celite®, gewassen met een overvloedige hoeveelheid 9:1 me- I

thanol/water en daarna 9:1 tetrahydrofuran/water tot er .1

. geen product meer elueerde (bepaald met ninhydirinevlek) . I

25 Het filtraat werd toen in vacuo geconcentreerd en het re- I

sidu werd vervolgens met diëthylether aangewreven onder I

verkrijging van I-3A-2c (9,3 g, kwantitatief) als een I

bruine vaste stof: +APcL MS (M+l) 129,9; *H NMR (400 MHz, I

CD3OD) 6 4,50 (d, J*12,0 Hz, 2H) , 4,43 (d, J=12,9 Hz, 2H), I

30 2,64 (s, 3H) I

' .102540 4 I

Bereiding van Tussenproduct . l-Benzhydryl-3- dimethvlamino-azetidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-3a): 5 103 ;0

O

' ' I~3A-3a

Een oplossing van 2M dimethylamine in THF (3,92 ml, 15 7,83 mmol) werd toegevoegd aan l-benzhydrylazetidin-3-on (1,43 g, 6,03 mmol). Na 5 minuten roeren werden er bij kamertemperatuur azijnzuur (0,450 ml, 7,83 mmol), vast KCN (0,510 g, 7,83 mmol) en methanol (0,5 ml) toegevoegd. Na 5 minuten roeren werd het mengsel gedurende 19 uur óp 60 °C 20 verhit. De reactie werd gekoeld en uit verzadigd waterig NaHC03 geëxtraheerd met éthylacetaat. De gecombineerde extracten werden gedroogd (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van i-3A-3a als een schuim (1,77 g, kwantitatief): +ESI MS (M+l) 292,3; *H NMR (400 MHz, 25 CD2C12) δ 7,44 (d, J=7,5 Hz, 4H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 4H), 7,21 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,41 (s, 1H), 3,58 (d, J=8,3 HZ, 2H), 3,05 (d, J=8,3 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H).

: .1025404 t «t ,

I 104 I

I Bereiding van Tussenproduct l-Benzhydryl-3- I

I dimethylamino-azetidine-3-carbonzuuramide (I-3A-3b): I

I 5 I

O

I y o I

I 10 O I

I I-3A-3b I

I Een hevig geroerde oplossing van l-benzhydryl-3-dime- I

I 15 thyiaminoazetidine-3-carbonzuurnitril (I-3A-3a; 1,55 g, I

I 5,32 mmol) in methyleenchloride (30 ml), die in een. ijsbad I

I werd gekoeld, werd druppelsgewijze behandeld met H2SO4 (3,0 I

I ml, 54 mmol). Na opwarming tot kamertemperatuur en een I

I nacht roeren werd de reactie in een ijsbad gekoeld, en I

I 20 daarna zorgvuldig met geconcentreerd waterig NH4OH geblust I

I tot pH 11. Het mengsel werd met methyleenchloride geë'xtra- , I

I heerd. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd

I (Na2S04) en toen geconcentreerd. Het ruwe product (4:1 pro-' \ I

I duet tot uitgangsmateriaal) werd toen op een Biotage® I

I 25 Flash 40M kolom.· gezuiverd onder gebruik van 3% methanol in

I methyleenchloride als elueermiddel. Het residu (1,04 g) I

I werd toen met ether aangewreven onder verkrijging van I

I 3A-3b (0,75 g, 45%): +ESI MS (M+l) 310,3; lH NMR (400 MHz, I

I CD3OD) δ 7,40 (d, J=7,5 Hz, 4H), 7,24 (t, J=7,5 Hz, 4H) , . I

I 30 7,17 (t, J=7,3 Hz, 2H)., 4,42 (s, 1H), 3,41 (d, J=8,7 Hz, I

I 2H), 3,12 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H). I

1025404 I

I 4 5 .

105

Bereiding van Tussenproduct 3-Diëthylaminoazetidine-3-carbonzuuramide Hydrochloride (I-3A-3c):

10 ·. HN-J ^ -HCI

. I-3A-3C

Bij een oplossing van l-benzhydryl-3-dimethylamino-15 azetidine-3-carbonzuuramide (I-3A-3b; 730 mg, 2,36 mmol) in methanol/methyleenchloride werd overmaat 1M HC1 in di-ethylether . (5,0 ml) gevoegd. Het oplosmiddel, wérd in. vacuo verwijderd en het- resulterende hydrochloride in methanol (30 ml) opgelost. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op kool 20 (50% water, 365 mg) werd het mengsel op een Parr® schuddér geplaatst en toen gedurende 5 uur bij kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H2) . De reactie werd gefiltreerd door een 0,45 μΜ schijf en toen in vacuo geconcentreerd tot.I-3A-3c (224 mg, 44%) als een gebroken witte vaste, stof: 25 +APcI MS (M+l) 144,0; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,52 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,39 (d, J=12,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 6H).

r _ .1025404 I 106

I Bereiding van Tussenproduct 2-rBenzhydryl-5-methyl- I

I 2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-3A-4a): I

I 5 I

I . Vi,

T 0 I

I I-3A-4a I

I N,,N-dimethylformamidedimethylacetaal (1,1 ml, 8,3 I

15 iranol) werd gecombineerd met l-benzhydryl-3-methylamino- I

I azetidine-3-carbonzuuramide (I-3A-2b: 153 mg, 0,52 mmol) I

I en onder terugvloeikoeling verhit. Na 3 uur werd de sus- I

I pensie gekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd uit verza- I

I digd waterig NaHC03. De gecombineerde extracten werden ge- I

20 droogd (NaiSCU). en in vacuo geconcentreerd onder verkrij- I

I ging van I-3A-4a als een vaste stöf (152 mg, 96%): +ESI MS I

I (M+l) 306,3; lH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8,.42 (s, 1H), 7,47 . I

I (d, J*=7,5 Hz, 4H), .7,27 (t, J=7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J=7,5 I

I Hz, 2H), .4,57 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,55 (d, J=10,0 Hz, I

I 25 2H), 3,34 (d, J=10,0 Hz, 2H). I

.1025404 107

Bereiding van Tussenproduct 5-Methyl-2,5,7-triazaspiro-[3,4]octan-8-on Hydrochloride (I-3A-4b): 5 .

-'.· \ , _ HN—/ Tl

10 o »HCI

I-3A-4b

Bij een oplossing van .2-benzhydryl-5-methyl-2, 5,7-15 triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-3A-4a: 189 mg; 0,619 mmol) in methanol (30 ml) werd 1M HC1 in diëthylèther (1,3 ml) gevoegd. Na toevoeging van 20% Pd(0H)2 op kool (5Ó% water, 95 mg) werd het mengsel op een P.arr® schudder geplaatst en toen gedurende 5 uur bij kamertemperatuur gere-20 duceerd (50 psi H2) . De reactie werd gefiltreerd door een 0,45 μΜ schijf en toen in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van een vaste stof. Aanwrijving met diëthylether leverde I-3A-4b (124 mg, 94%) op als een gebroken witte vaste, stof: +APcL MS (M+l) 142,0.; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 25 4,38 (d, <3=12,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H) , 4,13 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).

; 102540 4 "

I 108 I

I Bereiding van TusSenproduct 2rBenzhydryI-5-benzyl- I

I 2,5,7-triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-3A-5a): I

I ^ r* I

I Ονογ

I T 'o I

I 10. ' I

I I-3A-5a I

I . N,N-dimethylformamidedimethylacetaal (16 ml, 121 I

I 15 mmol) werd gecombineerd met l-benzhydryl-3-benzylamino- I

I azetidine-3-carbonzuuramide (I-2A-ld; 3,03 g, 8,16 mmol) I

I en onder terugvloeikoeling verhit. Na 4 uur werd de sus- I

I pensie gekoeld en vanuit verzadigd NaHCÜ3 met ethylacetaat I

I geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd I

I 20 (Na2S04) en in vacuo geconcentreerd tot de ruwe vaste stof I

I (3,50 g). Zuivering van het residu over een Biotage® Flash I

4 OM kolom onder gebruik van 0-3% methanol in methyleen- I

chloride als elueermiddel, leverde I-3A-5a op als een I

geelachtige vaste stof (1,92 g, 62%): +ESI MS (M+l) 382,3/ I

25 XH NMR (400 . MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,l Hz, I

2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,31 I

(d, J=9,6 Hz, 2H), 3,20 (d, J=9,6 Ηζ, ·2Η). I

102 5404 I

5 ' 109

Bereiding van Tussenproduct 2,5,7- triazaspiro[3,4]octan-8-on Hydrochloride (I-3A-5bj: H,N~\ ,NoSrNH. ·

• 10 O -HCI

I-3A-5b

Bij een oplossing van .2-benzhydryl-5^benzyl-2,5,7-15 triazaspiro[3,4]oct-6-en-8-on (I-3A-5a; 1,83 g, 4,80 mmol) in methanol/methyleenchloride werd overmaat 1M HCI in di-ethylether (10 ml) gevoegd. Na 10 minuten roeren werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd en het resulterende hydrochloride in methanol (50 ml) opgelost. Na toevoeging van 20 20% Pd (OH) 2 op kool (50% water, 1,1 g) werd het. mengsel op een Parr® schudder geplaatst en toen 22 uur bij kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H2) . De reactie werd gefil^ treerd door een 0,45 μΜ. schijf en toen in vacuo geconcentreerd tot een rubberachtige vaste stof. Dit materiaal 25 werd met methanol aangewreven onder verkrijging van I-3A- 5b (450 mg, 47%) als een taankleurige vasté stof: +APcI MS (M+l) 127, 9; XH NMR (4.00 MHz, CD3OD) δ 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 4H) .1025404

110 I

Bereiding van Tussenproduct , 3-Aminoazetidine-3- I

carbonzuur-amide Hydrochloride (I-3A-6a): I

5 I

κ I

. . hiw Ύ I

10 O 1HCI I

I-3A-6a I

Bij een oplossing van l-benzhydryl-3-benzyiaminoaze-. I

15 tidine-3-carbpnzuuramide (I-2A-ld: 1,83 g, 4,80 mmol) in I

methanol/methyleenchloride werd overmaat 1M HC1 in diëthy- I

lether (3,5 ml) gevoegd. Na 10 minuten roeren werd het op- I

losmiddel in vacuo verwijderd en het resulterende . hydro- I

chloride opgelost in 10:1 methanol/water (55 ml). Na toe- I

20 voeging van 20% Pd(OH)2 op kool (50%, water, 0,37 g) werd I

het mengsel op een Parr® schudder geplaatst en toen gedu- I

rende 23 uur bij kamertemperatuur gereduceerd (50 psi H2). I

De reactie werd met methanol (50 ml) verdund, door een ’ I

0,45 μΜ schijf gefiltreerd en de schijf werd met methanol I

25 gespoeld (2 x 100 ml). De gecombineerde methanolische op- I

lossingen werden in vacuo geconcentreerd en daarna met di- I

ethylether aangewreven onder verkrijging van: I-3A-6a (262 I

mg, 85%) als een taankleurige vaste stof: +APcI MS (M+l) I

115,8/-½ NMR (400 MHz, CD30D) δ 4,58 (d, J«13,3 Hz, 2H), I

30 4,47 (d, J=13,3 Hz, 2H). I

.102540 4 I

Bereiding van Tussenproduct 5-(2-chioorfenyl)-2H- pyrazool-3-ylamine (I-3A-9a): 111 5 NH2 .

10 I-3A-9a

Een oplossing van 2-chloorbenzoylazijnzuurnitril 15 (15,9 g, 89 mmol) en hydrazinehydraat (8,9 g, 0,18 mol) in ethanol (2 ml) werd gedurende 22 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd de reac-, tie in vacuo geconcentreerd. Het residu werd in ethyla.ce-taat opgelost, .met water en pekel gewassen, gedroogd (Mg-.20 S04) en in vacuo geconcentreerd tot een bruine olie. Flit- schromatografie onder gebruik van 10% eth-ylacetaat in me-. thyleenchloride met verandering in 5% methanol in methy- . leenchloride als elu.eermiddel gaf het titelproduct I-3A-9a (17,3 g, kwantitatief): +ESI MS (M+l) 194,2; XH NMR (400.

25 MHz, CD3OD) 6 7,60-7,25 (m,· 4H), 5,99 (br s, 1H) .

»· ' 1 .1025404 ·

I I

I 112 I

I Bereiding van Tussenproduct N-[5-(2-chloorfenyi)-2H- I

I pyrazool-3-yl]formamidine Acetaat (I-3A-9b); I

I 5 h I

I hn^nh I

I Jl *hoac I

I NH I

I io rv; I

I \jr I

I I-3A-9b I

I Bij een hevig geroerde oplossing van verzadigd wate- I

I 15 rig Na2C03 (50 ml) en methyleenchloride (50 ml) werd vast I

I ethylformimidaathydrochloride (8,98 g, 82 mol) gevoegd. Na I

I enige minuten roeren werd de waterlaag afgescheiden en ge- I

I extraheerd met nog meer methyleenchloride (3 x 50 ml). De I

I gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO*) en I

I 20 gefiltreerd. Bij de geroerde oplossing werd 5-(2- I

I chloorfenyl)-2H-pyrazool-3-ylamine (I-3A-9a; 5,27 g, 27 I

I mmol) in methyleenchloride (50 ml) gevoegd en daarna ijsa- I

I zijn (2,67 ml, 46,6 mmol gedruppeld. Er begon zich een I

I troebel precipitaat te vormen toen het azijnzuur werd tóe- I

I 25 gevoegd. Na een nacht roeren werden de vaste stoffen door I

I vacuümfiltratie gewonnen, met methyleenchloride gewassen I

I en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van tussen- I

I product I-3A-9b, verontreinigd met ongeveer 25% van het I

I overeenkomstige dimeer (MW = 396; 2 pyrazolen + 1 formami- I

I 30 dine) als een vaste stof (5,7 g, 75%); +APcI MS (M+l) I

I 221,1; NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,62-7,30 I

I (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 1,92 (s, 3H). I

| ' 302 5404 I

5

Bereiding van Tussenproduct 1-(2-chloorfenyl)-3H- pyrazolo-[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-on (l-3A-9c): 113

N^NH

10 \ ν/Τα I-3A-9c

Bij een ethanolische oplossing van natriumethanolaat, 15 ontstaan door portiesgewijze. toevoeging van natriummetaal (4,2. g, 185 mmol) aan geroerde ethanol (250 ml) werd in één portie N-[5-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazool-3-yl]fofma-midine acetaat (I-3A-9b; 5,2 g, 18,5 mmol) gevoegd. Er werd diëthylcarbonaat (17,8 ml, 148 mmol) bijgedruppeld en 20 het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoe.ling verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd de reactie in -vacuo geconcentreerd en vervolgens na instelling op pH 7 met. 3M waterig HC1 met ethylacetaat uit water geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gewassen 25 met water en daarna pekel, gedroogd (MgSOi), gefiltreerd en toen in vacuo tot eenderde volume geconcentreerd, op welk tijdstip zich een precipitaat begon te vormen. Na een nacht roeren werd het product door vacuümfiltratie gewonnen en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van I-30 3A-9c als een vaste stof (2,61 g, 57%). Een tweede oogst van het tussenproduct werd na nog 24 uur staan uit het filtraat gewonnen (600 mg, 19%) : tESI MS- (M+l) 247,1; •1H_ NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7,97 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), ; 7,55-7,51 (m, 1H).> 7,45-7,39 (m, 2H), 6,92. (s,. 1H) .

35 .1025404 i .

I 114 I

I Bereiding van Tussenproduct 7-(érchloorfenyl)-8-jood- I

I 3H-pyrazolo[1,5-a][1,3, 5)triazin-4-on (l-3A-9d): I

I 5 I

I N^NH I

I l*—I

I ίο \_}~a I

I I-3A-9d I

I Bij een suspensie van 7-(2-chloorfenyl)-3H-pyrazo- I

I 15 lo[l,5-a][1,3,5]-triazin-4-on (I-3A-9c: 2,59 g, 10,5 mmol) I

I in chloroform (115 ml), die in een ijsbad werd gekoeld,. I

I werd in 15 minuten portiesgewijze N-joodsuccinimide (2,36 I

I g, 10,5 mmol) gevoegd. Na 3 uur roeren werd de reactie aan I

I geroerd water en methyleenchloride toegevoegd. Een oplos- I

I 20 sing van verzadigd waterig Na2S204 werd toegevoégd tot de I

I kleur lichtgeel bleef. Het vaste precipitaat dat in de wa- I

I terfase was gedispergeerd werd door vacuümfiltratie gewon- I

I nen en daarna in vacuo gedroogd onder verkrijging van tus- I

I senproduct I-3A-9d als een vaste stof (3,78 g, 97%): +APcI I

I 25 MS (M+l) 372,9; lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), I

I 7,55-7,40 (m, 4H). I

.1025404 I

I I

Bereiding van Tussenproduct 7-.(2-chloorfenyl) - 8- (4- chloorfenyl)-3H-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-on (I^3A- 9e) : 5 115 N^NH.

Cl—JL

'O

' O-0 .

I-3A-9e 15 Een mengsel van 7-(2-chloorfenyl)-8-jood-3H-pyrazolo- [1/5-a][1,3,5]-triazin-4-on (I-3A-9d: 500 mg, 1,34 mmol), 4-chloorfenylboronzuur (315 mg, 2,01 mmol) en tetra-kis(trifenylfosfine)palladium (50 mg, 0,043 mmol) werd onder een argonatmosfeer in ethanol (12 ml) en 2M waterig 20 Na2C03 (2,5 ml) werd ontgast (3X) door een vacuüm te. trekken, gevolgd door hervulling met. argongas.. Het mengsel, werd gedurende 7 uur op 68°C verhit en daarna tot kamertemperatuur gekoeld. Het mengsel werd met ethylacetaat uit water geëxtraheerd en de gecombineerde organische lagen 25 werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO«) en in vacuo geconcentreerd tot een donkere visceuze olie (690 .mg). Het product werd uit methanol gekristalliseerd en daarna door vacuümfiltratie gewonnen ..onder verkrijging na spoeling met' methanol van tussenproduct I-3A-9e (218 mg, 45%) als een 30 vaste stof: +APcI MS (M+l) 357,0; *H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,0.2 (s, 1H), 7,54-7,41 (m, 4H)', 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,.7 Hz, 2H) .

* * . \ ' » 1025404

I 116 I

I Bereiding van Tussenproduct 4-Chloor-7-(2-chloorfenyl)- I

I 8-(4-chloorfenyl')pyrazolo[l,5-a] [lf 3,5]triazine (I-3A-9f) I

I en_Pi-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)pyrazolo[l,5- I

I al[l,3,5]triazin-4-yl]ether (I-5A-la): I

I 5 I

I N^N N^N N^N I

I 10 α 0 I

I \ )-q- x v~c| c.-/ / I

I I-3A-9f I-5A-la I

I 15 I

I Bij een suspensie, van 7-(2-chloorfenyl)-8-(4- I

I chloorfenyl)-3H-pyrazolo[l,5-a)[l,3,5]triazin-4-on (I-3A- I

I 9e; 0,18 g, 0,51 mmol) in tolueen (5 ml) werd P0C13 (0,78 I

I ml, 5,1 mmol) en daarna diïsopropylethylamine (0,13 ml, I

I 20 1,0 mmol) gedruppeld. Het mengsel werd gedurende 8 uur op I

98°C verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en daarna in va- I

cuo geconcentreerd. De zuivering van het residu door sili- I

cagelchr.omatografie onder gebruik van 30-0% hexanen in me- I

thyleenchloride als elueermiddel gaf I-3A-9f (58 mg, 31%) I

25 en I-5A-la (85 mg, 48%) als vaste stoffen: I-3A-9f: +APcI I

MS (M+l) 375, 1; XH NMR (400 MHz, CD2C12) 5 8,53 (s, 1H), ' I

7,53-7,40 (m, 6H), 7,30 (d, J=8,7 Hz, 2H) . I-5A-la: +APcI I

MS (M+l) 694, 9; *H NMR (,400 MHz, CD2C12) δ 8,83 (s, ÏH),' I

8,27 (s, 1H), 7,56-7,28 (m, 16H).. I

30 I

.1025404 I

117

Bereiding van . Tussenproduct . 1-[7-(2-chloorfenyl)-8- jood-2-methylpyra2olo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-3-ethylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide (I-6A-la): 5 · ïi o

10 F=\ · /NH

I-6A-la 15 . Bij een oplossing van 3-ethylaminoazetidine-3-carbon- zuuramide (I-2A-lq; 0,55 g, 2,5 mmol) en diïsopropyl-ethylamine (1,3 ml, .7,6 mmol) in DMF (10 ml) werd een oplossing gevoegd van 4-chloór-7-(2-chlobrfenyl)-8-jood-2-methylpyrazolo(l,5-a][l,3, 5Jtriazine (I-lA-le: 0,93 g, 2,3 20 mmol) in methyleenchloride (10 ml). Na 2 uur roeren werd het methyleenchloride in vacuo verwijderd en werd het mengsel uit water, dat met verzadigd waterig NaHCC>3 op p'H 8 was ingesteld, met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water en pe-25 kei, gedroogd (MgS04) en toen in vacuo geconcentreerd tot een gele vaste stof. Het materiaal werd toen met methy-leenchloride/methanol aangewreven onder verkrijging van I-6A-la (0,7.3 g, 62%) als een. kleurloze vaste stof: +APcI MS (M+l) 512,0; NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J=7,9 Hz, 30 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 6,99 (d, J=4,7 Hz, 1H) , 5,42 (d, . J=4,7 Hz, 1H), 5,24 (br. d/ J=9,5 Hz, 1H), 4,81 (br d, J=9,5 Hz, .ÏH),. 4,69 (br d,. J=9,5 Hz, 1H), 4,13 (br d, J=9,5 Hz, 1H),. 2, 68-2,58. (m, 2H), 2,54 (s, 3H) , 1,16 (t, J=7,0 HZ, 3H) .

35 " 102 5404

I 118 I

I Voorbeeld 1 I

I Bereiding van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-fluorfenyl) -2-me- I

I thylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-4-ethylaminopipe- I

I ridine-4-carbonzuuramide (1A-1): I

I 5 I

I Af I

I N I

I 10 ^ ^ I

I ci , ° 2 I

I 1A-1 I

I 15 I

I Een mengsel van.1-[7-(2-chloorfenyl)-8-jood-2-methyl- I

I pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-4-ethylaminopiperidi- I

I ne-4-carbonzuuramide (I-lA-li: 20 mg, 0,037 inmol) en 4- I

I fluorfenylboronzuur (7,8 mg, 0,056 mmol) in ethanol (1,3 I

I . 20 ml) tolueen (1,3 ml) en 2M waterig Na2C03 (0,3 ml) werd I

I ontgast (3X) door een vacuüm te trekken, gevolgd door her- I

I vulling met stikstofgas. Er werd tetra- I

I kis(trifenylfosfine)palladium (6 mg, 0,005 mmol) toege- I

I voegd en het mengsel werd gedurende 5 uur op 80°C verhit. I

I 25 Na koelen tot kamertemperatuur werd het mengsel met I

I ethylacetaat uit water geëxtraheerd en de gecombineerde I

I organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (Mg- I

I SO4), door een 0,45 pm filterschijf gefiltreerd en daarna I

I in vacuo geconcentreerd tot het ruwe product (50 mg). Zui- I

I >30 vering over een Chromatotron onder gebruik van 0-3% metha- I

I nol in methyleenchloride als elueermiddel leverde een I

I lichtgele olie op, die uit diëthylether werd gekristalli- I

I . seerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 1A-1 (11 I

I mg, 58%) als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) I

I 35 508,4; NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,46-7,34 (m, 4H), 7,32 I

I (dd, J=8,7, 5,4 Hz, 2H), 6,96 (t, >8,7 Hi), 4,70-4,58 (br I

I m, 2H), 4,40-4,25 (br m, 2H), 2,51 (q, >7,1 Hz, 2H) , 2,46 I

, -102 5404 I

119 (s, 3H), 2,20-2,12 (br τη, 2H), 1,83-1, 75 (m, 2H), ' 1,10 (t, J-7,1'Hz, 3H).

Het hydrochloride van Verbinding 1A-1 kan worden bereid ' 5 onder gebruik van de volgende procedure:

Bij een oplossing van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-fluorfehyl)-2-methylpyrazólo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide (1A-Ï; 10 mg, 0,020 inmol) in methanol (1 ml) werd 1M HC1 in diëthylether 10 (0,050 ml) gevoegd. Na 5 minuten roeren werd de reactie in vacuo geconcentreerd tot een glasachtige vaste stof, die toen met diëthylether werd aangewreven. Het vaste precipi” taat werd geïsoleerd door de etherlaag af te gieten, gewassen met nog meer ether (3x) en.daarna in vacuo gedroogd 15 tot het hydrochloride van 1A-1 als een gebroken witte vaste stof (10 mg, 90%); +APci MS (M+l) 508,5; *Η NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,48-7,35 (m, 4H), 7,31 (dd, J=8,7, 5,4 Hz, , 2H), 7,04 (t, J-8,9 Hz), 5,05-4,95 (br m, 2H), 4,35-4,23 (br m, 2H) , 3,06 (q;. J=7,2 Hz, 2H) , 2,67-2,59 (br m, 2H), 20 2,56 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,3 Hz, 3H).

De in onderstaande Tabel 1 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van Verbinding 1A-1, onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel 25 verkrijgbaar zijn, of bereid onder gebruik van in de techniek welbëkende bereidingen, of bereid op een wijze die analoog is aan de bovenbeschreven routes voor andere tus-senproducten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het 30 algemeen voor beproeving omgezet in -hun overeenkomstige hydrochloride.

*1025404

120 . I

Tabel 1 I

5 N^N I

Jk I

—\ I NRR' I

<> I

10 _' _. · _· · ·· I

Voorbeeld Nr.__X__-NRR' MS (M+H)+ I

IA-2 Cl ^jÓi C , 524,4 I

<ΛΝΗ* I

IA-3 Cl ZHN^° 538,3 I

___ I

‘ 4025404 I

121.

Voorbeeld 2

Bereiding van 1-[7-(2-chloorfényl)-8-(4-chloorfenvl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][l,3,5]triazin-4-vlj-3-ethylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide (2A-1): 5 /

10 N^N

1 ji o )=n NHz

/_/ NH

; \J~a \ 15 V'' ' 2A-1

Bij een geroerde oplossing van 4-chloor-7-(2-chloor-20 fenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]- [1,3,5] triazine (I-2A-lb: 2,00 g, 5,13 mmol) in DME (30 ml) werd in 5 minuten bij 23°C diïsopropylethylamine (0,940 ml, 5,36 mmol) gevoegd. In een aparte kolf werd gedurende 5 minuten een oplossing van 3-ethylamino-' 25 a2etidine-3-carbonzuuramidehydrochloride (I-2A-lh: 1,16 g, 5,37 mmol) in water (10 ml) behandeld met diïsopropy-lethylamine (1,90 ml, 10,8 mmol). De waterige oplossing werd toen in . 10 minuten toegevoegd aan de DME-oplossing terwijl de reactietemperatuur onder 28°C werd gehouden. Na 30 2 uur werd er in 5 minuten water (20 ml) toegevoegd en er precipiteerde' een . oranje vaste stof uit de. reactie. Het vaste product werd afgefiltreerd, met extra water gewassen en daarna aan de lucht gedroogd door laag vacuüm over het monster te trekken onder verkrijging van 2A-1 (2,15 g, 35 84%) als een gebroken witte vaste stof: +ESI MS (M+l) 496, 4; λΗ NMR (400 MHz, CD3OD) S 7,46-7,35 (m, 4H) , 7,31 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J=7., 7 Hz, 2H) , 5,14 (br. d, J=8,3 Hz, 1H), 4,77 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 4,61 (br d, .1625404 t

122 I

J=8,3 Hz, 1H), 4,22 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 2,54 (q, I

J-7,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H). I

Het hydrochloride van Verbinding 2A-1 kan worden bereid I

5 onder gebruik van de volgende procedure; I

Bij een oplossing van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4- I

chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]- I

3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide .(2A-1; 100 mg, I

0,201 mmol) in methanol (2 ml) werd 1M HC1 in diëthylether I

10 (0,20 ml) gevoegd. Na 15 minuten roeren werd de reactie in vacuo geconcentreerd tot een schuim. De vaste stof werd

aangewreven met 95/5 diëthylether/ethanol (2 ml) en toen I

een nacht geroerd. De bovenstaande vloeistof werd afgego- I

ten, de vaste stof werd gespoeld met nog meer ether en de I

15 geïsoleerde vaste.stof werd in vacuo gedroogd tot het hy- I

drochloride van 2A-1 als een kleurloze vaste stof (98 mg, I

91%) : +ESI MS (M+l) 496, 1; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48- I

7,36 (m, 4H), 7,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,7 Hz, I

2H), 3,22 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,3 I

20 Hz, 3H). I

Het benzeensuifonaat van Verbinding 2A-1 kan worden bereid I

onder gebruik van de volgende procedure: I

Een oplossing van 1-[7·^ (2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfe- I

25 nyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-3-éthyl- I

aminoazetidine-3-carbonzuuramide (2A-1; 0,50 g, 1,01 mmol) I

in methyleenchloride (25 ml) werd ter verwijdering van I

fijne gesuspendeerde vaste stof gefiltreerd door een mid- I

delbaar gesinterde glastrechtër. De oplossing werd in va- I

30 cuo geconcentreerd tot een oranje olie en daarna opnieuw I

opgelost in methyleenchloride (10 ml) . Er werd, portiesge- wijs benzeensulfonzuur (153 mg, 0,87 mmol) toegevoegd on-

der verkrijging van een lichtgroen mengsel, dat door een I

katoenprop werd gefiltreerd onder verkrijging van een

35 kleurloze oplossing. Na een nacht roeren vormde zich een I

precipitaat. Het mengsel· werd tot 0°C gekoeld, nog een uur I

geroerd en de vaste stof werd gewonnen op een gesinterde I

glazen trechter onder verkrijging na droging in vacuo van I

102 5404 I

123 " · ! • · · i het benzeensulfonzuurzout van 2A-.1 als een kleurloze vaste stof (515 mg, 90%): +ESI MS (M+l) 496,5; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81-7,78 (m,2H), 7,48-7,33 (m, 9H) , 7,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5, 5-4,5 (v br m, 4H), 3,18 . (q, J=7,3.

5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,3Hz, 3H).

Een suspensie van het benzeensulfonzuurzout van l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazoloil,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuur-amide (1,20 g, 1,83 mmoU in azijnzuurnitril (24 ml) en 10 water (0,62 ml) werd gedurende 16 uur bij .75°C' opnieuw tot brij vermengd. Het mengsel werd gekoeld en nog 8 .uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof. werd gewonnen op een gesinterd glasfilter onder verkrijging na droging in vacuo van het benzeensulfonzuurzout van 2A-1 als een 15 kleurloze vaste stof (1,08 mg, 90%).

Hét methaansulfonzuurzout van Verbinding 2A-1 kan worden bereid onder gebruik van de volgende procedure:

Bij een suspensie van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-20 chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triaziné-4-yl]- 3-ethylaminoazetidine-3-carbönzuuramide (2A-1: 75 mg, 0,15 mmol) in azijnzuurnitril (5 ml) werd een oplossing gedruppeld van methaansulfonzUur in azijnzuurnitril (1M, 0,16 ml). Na een nacht roeren werd het precipitaat gewonnen op 25 een gesinterd glasfilter (86 mg) . De vaste stof werd opnieuw gesuspendeerd in 20:1 isopropyiether/water (4 ml) en toen een nacht geroerd bij 60 °C. Na koeling werd het precipitaat gewonnen op een gesinterd glasfilter en daarna een nacht in vacuo bij 65°C gedroogd tot het methaansul-30 f onzuur zout van 2A-1 als een kleurloze vaste stof (83 mg, 93%) : XH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7,48-7,38 (m, 4H), 7,34 (d, ' J=8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,23-3,15 (br m, 2H), 2,67 (s, 3H)> 2,50 (s, 3H), 1,37 (t, J=.7,3 Hz, 3H).

.102 5404 4

124 I

Voorbeeld 3 I

Bereiding van 1-[7-(2-chloorfenyl) -8-.(4-chloorfenyl) -2- I

methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-3-isopropyl- I

aminoazetidine-3-carbonzuuramide (3A-1): I

5 I

10 ν=Ν

_Γ; νη I

. 0-« ^ I

3Α-1 I

15 I

Bij een mengsel van 3-isopropylaminoazetidine-3- I

carbonzuuramidehydrochloride (I-3A-lc: 72 mg, 0,361 mmoi) I

en 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methyl- I

pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine (I-2A-lb: 102 mg, 0,261 I

20 mmol) in methyleenchloride (1,3 ml) werd diïsopropy- I

lethylamine (0,16 ml, 0,91 mmol) gedruppeld. Na 90 minuten I

roeren werd de reactie met methyleenchloride geëxtraheerd I

uit verzadigd waterig NaHC03. De gecombineerde . extracten I

werden gedroogd (MgSO*), in vacuo geconcentreerd en toen I

25 op een Biotage® Flash 12M kolom gezuiverd onder gebruik I

van 0-5% methanol in methyleenchloride als elueermiddel. . I

De resulterende vaste stof werd aangewreven met methanol I

en toen in vacuo gedroogd tot 3A-1 (104 mg, 78%) als een I

kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 510,1; XH NMR (400 I

30 MHz, CD2C12) 6 7,47-7,34 (m, 6H), 7,21 (d,.J«8,7 Hz, 2H), I

6,96 (br s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,22 (br m, 1H), 4,73 I

(br m, 2H), 4,18 (br m, 1H), 3,11 (septuplet, J=6,2 Hz, I

1H), 2,48 (s, 3H), 1,06 (d, J=6,2 Hz, 6H). I

1025404 I

125

Het hydrochloride van Verbinding 3A-1 kan worden bereid onder gebruik van de volgende procedure:

Bij een oplossing van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-. chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]- .

5 3-isopropylaminoazetidine-3-carbonzuuranu.de (3A-.1; 104 mg, 0,204 mmol) in methyleenchloride (7 ml) Werd 1M HC1 in di-ethylether. (0,22 ml) gevoegd. Na 10 minuten roeren begon zich een precipitaat te vormen. Het mengsel werd in vacuo geconcentreerd tot het hydrochloride van 3A-1 als een ge-10 broken witte vaste stof (106 mg, 96%) : +ESI MS (M+l) 510,1; *H NMR (400 MHz, CD30D) 5 7,48-7,37 (m, 4H), 7,33 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,71 (septu- .

plet, J=6,6 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H) ,· 1,36 (d, J=6,6 Hz, 6H) . .

De in onderstaande Tabel 2 opgesomde verbindingen 15 werden bereid onder gebruik van procedures, die analoog waren aan die, boven beschreven voor de. synthese van Verbinding 3A-1, onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de techniek welbekende bereidingen of bereid 20 op een wijze, die analoog is aan de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvankelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het algemeen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydrochloride.

25 t 1025404

126 I

Tabel 2 I

*3 I

N^N I

' , ·λλ I

. N >NRR' I

C/"a I

λ37Τ~ ’ “ΊΓ ’ Γ — ms Ί I

voorbeeld R2 R3 -NRR’ . I

no. (M+H)+ I

3A-2 CHa 482.1 l

• ^ ^^NH2 I

O 2 . i

__;_|__V ____I I

3A-3 a'HQrf CH3 . ' ^ 496.2 I

3A-4 CH3 GN) 494.2 I

__ ·.. . , . ° H____ i I

__ Η I

3A-5 a\?~L ch3 ΗΛ ,480.1 I

A==i// '-· · I

p h I

*VV«, ί I

3A-6 a^T \jL CH3 468.1 I

w; o^NH2 I

1025404 I

1.27 "=1 ~ië~ r3 | -NRR' |, MS I; ro· . · (M+H)+ ; V’ . [ 3A-7 CI-0 CH3 Μ^ΝΠ 550.2 3A-8 CH3 510.1 |

/ -ί^ΝΗ, I

.0 2 ; . - ··. * .·γ. . ' Ti · 3A-9 H . · NCVNH 496.2 ·: ;/. · ·' ·:

Cl—^ ^nJw ...

. 3A-10 qi^f . H · , . 468.0 :. . / o^NH* " 3A-11 CH? ^NH 476'3 . ^ ·' ’ . ..

3A-12 CH3 ^ 490.3 . ! 3A'13 CH3 ^N^-H 4922 O 2· 3A-14 . CH3 448;° I ^ Γ l F F I _

128 I

Voorbeeld 4 I

Bereiding van 2-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-me- I

thylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-6,6-dimethyl- I

2,5,7-triazaspiro[3,4]octan-8-on (4A-1): I

5 I

CH, I

i3 I

^ r N ' I

Cl—'11 o I

10 W^.nh I

/=<_ rf- I

\J~a I

4A-1 I

15 I

Bij een mengsel van 3-amino-l-[7-(2-chloorfenyl)-8- I

(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[l, 5-a] [1,3,5]triazin-4- I

yl]-azetidine-3-carbonzuuramide (3A-6; 27 mg, 0,057 mmol) I

en 2,2-dimethóxypropaan (0,75 ml, 6,1 mmol) in tolueen I

20 (1,3 ml) werd azijnzuur gevoegd (5 druppels). Na 18 uur I

verhitting onder terugvloeikoeling onder roeren werd de I

reactie gekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd uit ver- I

zadigd waterig NaHCC>3. De gecombineerde extracten werden I

gedroogd (MgSCU), in vacuo geconcentreerd en toen over een I

25 Biotage® Flash 12S kolom gezuiverd onder gebruik van 0-5% I

methanol in methyleenchloride als elueermiddel onder, ver- I

krijging na droging in vacuo van 4A-1 (16 mg, 55%) als een I

gebroken witte vaste stof: +ESI MS (M+l) 508:,1,- *Η NMR I

(400 MHz, DMSO-de) δ 8, 60 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,34- I

30 7,30 (m, 4H), 4,92 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J«10,4 Hz, I

1H), 4,43 (d, J*10,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J=10, 4 Hz, 1H), I

2,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). I

1025404 I

'129

Voorbeeld 5

Bereiding van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyra-zolo[l,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide (5A-1): 5 · · •' ' n^n '·'· ' ·.

L· o N Ί il ló .. " Vn .

/=( . NH

; · {J-a V

5A-1 : . 15 . .

Bij een mengsel van 4-ethylaminopiperidine-4-carbon-. zuuramide (I-lA-lh; 25 mg, 0,15 mmol) in dimethylformiamide (1,5 ml) werd portiesgewijze diïsopröpylethylamine (0,032 ml, 0,18 mmol) en daarna di-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-20 chloorfenyl)-pyrazolo[1,5-a]-[1,3,5)triazin-4-yl]ether (I-, 5A-la; 85 mg, 0,12 mmol) gevoegd. Na een nacht roeren werd de reactie met ethylacetaat uit water geëxtraheerd. De ge-' combineerde extracten werden met pekel gewassen, gedroogd (MgSO«), in vacuo geconcentreerd en toen over een Chroma-25 totron gezuiverd onder gebruik van 8-7/2/0,02 methyleen-chloride/ethylacetaat/azijnzuur als elueermiddel. De resulterende vaste stof werd met ethylacetaat uit verzadigd waterig NaHC03 geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden toen met pekel gewassen, gedroogd (MgSO*) en in va-30 cuo geconcentreerd' tot 5A-1 (55 mg, 88%) als een vaste stoft +APcI MS (M+l) 510,3; *H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,14-8,12 (m, 1H), .7,50-7,37 (m, 6H), 7,26-7,20 (m, 2H), 4,30- 4,58 ( v br m, 2H), 4,45-4,32 (v br m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H) , 2,23-2,14 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,15-1,09 (m, • 35 3H) . '·

Het hydrochloride van Verbinding 5A-1 kan worden bereid onder gebruik van de volgende procedure: 102 5404 ï

130 I

Bij een oplossing van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4- I

chloórfenyl)-pyrazolo[l,5-8311,3,5]triazin-4-yl]-4-ethyl- I

aminopiperidine-4-carbonzuuramide (5A-1; 52 mg, 0,10 mmol) I

in methanol (1,5 ml) werd 1M HC1 in diëthylether (0,10 ml.) I

5 gevoegd. Na 30 minuten roeren werd het mengsel in vacuo I

geconcentreerd en werd het residu met diëthylether aange- I

wreven onder verkrijging van het hydrochloride van 5A-1 I

als een vaste stof (46 mg, 83%) : +ESI MS (M+l) 510,3,- *Η I

NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22-8,21 (m, 1H), 7,52-7,32 (m, I

10 6H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,35-4,23 (br m, 2H), 3,05 (br q, I

J=7,1 Hz, 2H), 2, 62-2,54 (m, 2H), 2,ll' (br t, J«10,8 Hz, .. I

2H), 1,37:-1,32 (m, 3H) . I

Bereiding van l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyra- I

15 zolo II,5-a)[1,3,53 triazin-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3- I

carbonzuuramide (5A-2): I

?0 c,‘Vr\ XI f I

\=N U-γ NH2 I

/=/ >NH I

• Xj-a \ : I

25 · I

5A-2 . I

1-[7-(2-Chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolofl,5- I

a][1,3,5]triazin-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuur- I

30 amide (5A-2) werd bereid onder gebruik van analoge proce- I

dures als boven beschreven voor de synthese van Verbinding I

.5A-1. De verbinding werd aanvankelijk geïsoleerd als de I

vrije base en daarna voor beproeving omgezet in het over- I

eenkomstige hydrochloride: +APci MS (M+l) 482,1. I

35 I

Voorbeeld 6 I

102 6404 I

131

Bereiding van 1-[7-(2- . chloorfenyl)-8-(4- cyaanfenyl)-2-methylpyrazolo [1# 5-a] [1,3, 5] triazin-4-yl] -3-ethylaminoaze-tidine-3-carbonzuuramide (6A-1): 5 '·. . . ' ' . N^N · ' V=N NH2

10 . /S=J . . NH

, XJ~?. V

6A-1 15 Een mengsel van 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-jood-2-methyl- pyrazolo[1,5-a](1,3,5]triazin-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-. 3-carbonzuuramide (I-6A-la; 50 mg, 0,98 mmol) en 4-cyaan-fenylboronzuur (22 mg, 0,15 mmol) in dioxan (0,8 ml) en 2M waterig Na2C03 (0,2 ml) werd doorgespuid met stikstof gas.

20. Er wérd tetrakis(trifenylfosfine)palladium (12,5 mg, 0,01 mmol) toegevoegd en het,mengsel wérd gedurende 4 dagen op 68°C verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het mengsel met chloroform uit water geëxtraheerd en werden de gecombineerde organische lagen gewassen met pekel, ge- 25 droogd (MgSO<) en daarna in vacuo geconcentreerd tot het ruwe product. Zuivering over een Combiflash® onder gebruik van 0,4% methanol/1% waterig ammoniumhydroxide in chloroform als elueermiddel leverde 6A-1 (23 mg, 48%) ;op als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 487,1; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 30 7, 57 (d,· J^8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,01 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J*4,6 Hz, 1H) , 5,30 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 4,80 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 4,73 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 4,18 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 2,64 (t, . J=7,Ö Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H).

35 De in onderstaande Tabel 3 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik, van analoge procedures als bo-. venbeschreven voor de synthese van Verbinding 6A-1 onder gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel 102 5404 • l . .·

132 I

verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de I

techniek welbekende bereidingen, of bereid op een analoge I

wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tussenpro- I

ducten. Voor de bereiding van Verbinding 6A-4 werd de door I

5 Pd-gemedieerde koppeling gedurende de nacht uitgevoerd in I

. dimethoxyethaan onder gebruik van (1,1'- I

bis(difenylfosfinojferroceen)dichloorpalladium(II), I

dichloormethaancomplex als katalysator. I

10. Tabel 3 I

N^N I

i JL I

• R2—^ N NRR’ I

15 V=N I

ci . I

|~voorbeeld no. ~ ** [ ~**** ' T MS 1 ‘ I

*qA«. I

6A-2 NH ^ ' 532·° I

25 .Cl . Vil I

6A·3 .au 496·1 I

30 . V I

6Α-4 · 7nh 496 I

Voorbeeld 7 I

35 Bereiding van Butyl-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)- I

2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]amine (7A-1): I

1025404 I

.133

N^N

' LX A .

7Α-1 ' 10 $ij een mengsel van butylamine (0,17 rol, 0,15 mmol) en diïsopropylethylamine (0,037 ml, 0,21 mmol) in DMF (0,75 ml) werd een oplossing gevoegd van 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]- [1,3,5] triazine (I-2A-lb: 54 mg, 0,14 mmol) in DMF (1,3 15 ml). Na 40 uur roeren werd de reactie druppelsgewijze behandeld met water tot zich een precipitaat vormde. Na nog enige uren roeren werd de resulterende vaste stof door va-cuiimfiltratie gewonnen en daarna gewassen met water en een kleine hoeveelheid isopropylalcohol onder verkrijging van 20 7A-1 (4.6 mg, 77%) als een vaste stof: +APcI MS (M+l) .426, 2; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51-7,30' (m, 6H) > 7,22-. 7,18 (m, 2H) , 3,63. (t, J=7,l Hz, 2H),2,50 (s, 3H) , 1,70 (quintet, J=7,3 Hz, 2H), .1,44 (heptüplet, J=7,5 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7,5 Hz, 2H).

25 De in onderstaande Tabel 4 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van Verbinding 7A-1 onder gebruik van .de passende uitgangsstoffen, . die in de handel verkrijgbaar zijn, zijn bereid onder -gebruik van in de 30 techniek welbekende bereidingen of zijn bereid op een analoge wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tus-. senpróducten.

Tabel 4 35 » ,1025404

134 I

I I

. ί I

11 I

5 I -RR' I

0-α I

10 ! voorbeeld ηο. -NRR MS (Μ+Η)+ I

7Α-2 ^7^ . 440.1 I

' >>° · I

15 7Α-3 ’^V^I 453.1 I

k/N\.. I

““ _ γγ°^: ' ·· :· I

7Α-4 · ^νΛ^Ν 477.1 I

8 I

20 : ·-- " S>o ~ " .....""" I

7Α'5 · 483.1 . I

Η I

• ~~~ “ ! I

25 7Α-6 k^N^N. 5174 I

• . I

I

: k>0H. · I

30 7Α-7 ’ 548.1 I

35 ' 7Α-8 . vV XJ · 492.4 I

Η

1025404 I

135 voorbeeld no. -NRR’ · MS (M+H)+ ' o ··. ··.·!.

τ iX

5 7A-9 556.2 . [.· Loh .

10 '7A-10 S-^\. . 544.5· ' , . . ’ ____ i

Voorbeeld 8

Bereiding van_(IS, 4S)-5-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4- 15 chloorfenyl) -2-methylpyrazol.o [1,5-a] [1,3, 5]tria2in-4-yl)-.2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptaan-2-carbonzuurtert-butylester (8A-1): 20 ‘ ' I :

_ N^N

rx- H y°i- 25 . \_J~C' ° / 8A-1

Bij een mengsel van 2,5-diazabicyclo[2,2,l]heptaan-2-30 carbonzuurtertbutylester (78 mg, 0,40 mmol) en diïsopro-pylethylamine (0,094 ml, 0,52 mmol) in methyleenchloride (2,5 ml) werd portiesgewijze4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine (I-2A-lb; 135 mg, 0,35 mmol) gevoegd. Na een nacht roeren 35 werd de reactie in vacuo tot het halve volume geconcentreerd en daarna over een Biotage® Flash 12M kolom gezuiverd onder gebruik van 0-3% ethylacetaat in methyleenchloride onder verkrijging van 8A-1 (200 mg, kwantitatief) als ' 1025404 \ · I 136

I een vaste stof: +APcI MS (M+l) 551/2; *H NMR (400 I

I MHz, CD3OD) 5 7,50-7,34 (m, 4H) , 7,32 (d, J-8,3 Hz, 2H), I

I 7,21 (d, J-8,3· Hz, 2H), 4,60 (br s, 1H), 2,46 (s, 3H), I

I 2,10-1,99 (br m, 2H), 1,5.0-1,40 (m, 9H) . I

I 5 De in onderstaande Tabel 5 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als bo- I

venbeschreven voor de synthese van Verbinding 8A-1 onder I

I gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel I

I verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van bereidingen, I

I 10 die in de techniek welbekend zijn, of bereid op een analo- I

I ge wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tussen- I

I producten. De onder opgesomde verbindingen werden aanvan- I

I kelijk geïsoleerd als de vrije base en daarna in het alge- I

I meen voor beproeving omgezet in hun overeenkomstige hydro- I

I '15 chloride. I

I ^ ^ 1 137

Tabel 5 .,

• JL

. n^n

5 C|^\ AA

\ N NRR' ^~J C' 10 I voorbeeld no.. | -NRR* | MS (M+H)+ . 8A-2 ’ ' 466.4 . ' 1 F F ; 15 . 8A-3 ' 4520 F h " . 1 1 i 8A-4 -412.1 H ·...·· 20

Voorbeeld 9

Bereiding van_7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4- 25 (IS,4S)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-2-methylpyrazo-lo[1,5-a][1,3,5]triazine Hydrochloride (9A-1): 30 __ Ι^Ιί h , ·<Κ0ΛΜ,

_/. H H

\_y -2HCI

35 9A-1 ] 1025404

I 138 I

I Bij een oplossing van (IS,4S)-5-[7-(2- I

I chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5- I

I a][1,3,5]triazin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptaan-2- I

I carbonzuurtertbutyl-ester (8A-1; 200 mg, 0,36 mmol) in me- I

I 5 thyleenchloride (3 ml) en methanol (3 ml) werd 1M HC1 in I

I diëthylether (1,8 ml, 1,8 mmol) gevoegd. Na een nacht roe- I

I ren werd de reactie in vacuo geconcentreerd en daarna met I

diëthylether aangewreven onder verkrijging van 9A-1 (180 I

I mg, 96%) als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 451,3; *H NMR I

I 10 (400 MHz, CD3OD) $ 7,48-7,36 (m, 4H), 7,32 (d, J=8,7 Hz, I

I 2H), 7,26 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,68 (d, J=10,8 I

I Hz, 1H), 3,55 (dd, J=10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,41 I

I (br d, J-11,2 Hz, 1H), 2,18 (d, J-11,2 Hz, 1H). I

I De in onderstaande Tabel 6 opgesomde verbindingen I

I 15 werden bereid onder gebruik van analoge procedures als bo- I

I ven beschreven voor de synthese van Verbinding 9A-1, onder I

I gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel I

I verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van inde techniek I

I welbekende bereidingen, of bereid op een analoge wijze als I

I 20 de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. I

I Tabel 6 I

I N^N I

I 25 c,^\ L· Jk I

I 'W/—NRRT I

I 0"CI I

I 30 ,v . I -NRR’ MS (M+H)+ I

voorbeeld no. _ '__' I

I 9A-2 439.2 I

I k^NH I

I 35 I

I 9A-3 LA 451.3 I

I H "'NH’ |

I Voorbeeld 10 I

I ’ 1025404 I

139

Bereiding van (13,45)-7-(2- chloorfenyl)-8-(4- chloorfenyl)-2-methyl-4-[5-(ethaansulfonyl)-2,5-diazabicvclo[2,2,l]-hept-2-vnpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine (10A-1): 5 ..... \ ..N^N u ’ IAHi ·· 10 —Tv

Cl 0 .

ÏOA-I

15

Bij een suspensie van (lS,4S)-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-(2,5-diazabicyclot2,2,l]hept-2-yl)r2-methylpyrazolo[1,5-a)[1,3,5]triazine, hydrochloride (9A-1: 24,3 mg, 0,0463 mmol) in methyleenchloride (1 ml) werd di-20 ïsopropylethylamine (0, 028 ml, 0,16 mmol) gevoegd,. gevolgd door een 0,56 M oplossing van ethaansulfonyl-chloride in methyleenchloride (0,1 ml, 0,056 mmol). Na een nacht roeren werd de reactie rechtstreeks geladen en daarna gezui- . verd op een Biotage® Flash 12S kolom onder gebruik van 0-25 20% methanol in methyleenchloride als elueermiddel onder verkrijging van 10A-1 (18 mg, 72%.) als een vaste stof: +ESI MS (M+l) 543, 3; *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,36 (m, 4H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, .'j-8,;3 Hz, 2H) , 4,58 (br s, 1H), 3,62. (s, 2H), 3,11 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 30 2, 46 (s, 3H), 2,18-2,21 (br m, 2H),.1,30 (t, J=7,5 Hz, 2H) .

De in onderstaande Tabel 7 opgesomde verbindingen werden bereid onder gebruik van analoge procedures als boven beschreven voor de synthese van Verbinding 10A-1 onder 35 gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de techniek welbekende bereidingen, of bereid op een analoge wijze als de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten.

'1025404 t

140 I

Verbindingen 10A-9 en 10A- 10 werden aanvankelijk I

geïsoleerd als de.vrije base en daarna voor beproeving om- I

gezet in hun overeenkomstige hydrochloride. I

5 Tabel 7 I

N^N I

L X I

• γ nrr* .

10 /~~N I

0"ci I

voorbeeld ro. ‘"RR' | MS (M+H)+ | I

*%, «, I

. "'>- I

o

. 1 h t ..--— ! I

;·: .. 1 I

10A-3 · / 521.4 I

H \J I

. (f\ I

- I

25 10A-4 555.4 I

: . ; 'K).

30 10A-5 529.3 I

. H n I

•0^\ I

10A-6 \T-N / 557.3 I

35 . Η V /

0*Vv I

H i I

V 10A-7 543.3 I

1025404 H y~\ I

o .

_' 141 ___ . voorbeèid no. -NRR’ MS (M+H)+ — ** · - - - - - ----· iVS -·! ' I I o . f 10A-8 k^Nv', 545.4 s - .6^' " 10A-9 ' «P 531.4’ ; · . t° io —--:-=--—=— 10A-10 . I^n X/P 517.4 -r°

Voorbeeld 11 —-:-:- : 15 Bereiding van 4-(l-tert-butylazetidine-3-yloxy)-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]-[1/3,5]triazine (11A-1): 20 X 1 ·"¥ if ηΛ'· 25 Q- 11A-1

Bij een oplossing van l-tert-butylazetidine-3-ol (19 30 mg, 0,15 inmol), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (11 mg, 0,10 mmol) en diïsopropylethylamine (0,026 ml, 0,15 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd portiesgewijs 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]- (1,3,5]triazine (I-2A-lb: 39 mg, 0,10 mmol) gevoegd. Na 35 twee dagen roeren werd de reactie in vacuo geconcentreerd en werd het residu over een Biotage® Flash 12S kolom gezuiverd onder gebruik van 20-40% ethylacetaat in hexanen onder verkrijging van 11A-1 (25 mg, 5.2%) als een vaste 1025404

142 I

stof: +APcI MS (M+l) 482,3; 1H‘ NMR .. (400 MHz, CD3OD) δ I

7,52-7,42 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,3 HZ, 2H), 7,24 (d, J=8,3 I

• Hz, 2H), 5,58 (quintet, J=6,2 Hz, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), I

3,63-3,58 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,04 (s, 9H). I

5 De in onderstaande Tabel 8 opgesomde verbindingen I

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als bo- I

ven beschreven voor de synthese van Verbinding 11A-1 onder' I

gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel I

verkrijgbaar zijn, zijn bereid onder gebruik van in de I

10 techniek welbekende bereidingen, of zijn bereid op een I

analoge wijze als de bovenbeschreven routes voor andere I

tussenproducten. I

Tabel 8 I

i I

N^N I

CKO-V>Xo* I

20 . Cy“cl I

voorbeeld no. -QR MS (M+H)+ I

11A-2 rNX^ .508.4 .. I

11A-3 468,4 I

30 _______:____

. ry. .· I

11A-4. . *0^^ 530.2 I

35 I

' 1025404 I

143 5 Voorbeeld 12

Bereiding . van_7- (2-chloorfenyl) -8- (4-chloorfenyl) -4- ethoxy-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine (12A-1):

X

N^N

15 Cr* " · 12A-1

Bij een oplossing van 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-20 (4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3/5]triazine (I- . 2A-lb: 20 mg, 0,051 mmol) in ethanol (1 ml) werd porties-.gewijze NaH (60% dispersie in olie, 2 mg, 0,05 mmol) gevoegd. Na 6 uur roeren werd dereactie in vacuo geconcentreerd. Het residu werd weer opgelost in methyleenchlori-25 de, gefiltreerd door een 0,45 Mm schijf en daarna geconcentreerd tot 12A-1 (18 mg, 88%) als een vaste stof: +APcI MS (M+l) 399,1; *H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,50-7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,80 (q, J=7,2 Hz,· 2H), 2,63 (s, 3H), 1,57 (t, J=7,l Hz, 3H).

30 .102 5404 I .

x

144 I

Voorbeeld 13 I

Bereiding van_7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4- I

isopropoxy-2-methylpyrazolo[1,5-a)[1,3,5]triazine (13A-1): I

5 I

N^N | I

<*S*\ ' L Λ JL I

10 I

Q-C| I

13A-1 I

15 Bij een suspensie van 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8- I

(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine (I^ I

2A-lb; 150 mg, 0,384 mmol) in isopropanol (5 ml) werd vast I

NaHC03 (129 mg, 1,5 mmol) gevoegd en. het mengsel werd een I

nacht op 80°C verhit. Na koeling werd de gesuspendeerde I

20 vaste stof (150 mg) af gefiltreerd en werd het filtraat in I

vacuo geconcentreerd tot een vaste stof (95 mg). De gesus- I

pendeerde vaste stoffen werden met ethylacetaat uit verza- I

digd waterig NaHC03 geëxtraheerd en de organische lagen I

werden gedroogd (MgS04) en daarna in vacuo geconcentreerd I

25 tot een vaste stof. De gecombineerde vaste stoffen werden I

toen over een Biotage® Flash 12M kolom gezuiverd onder ge- · I

bruik van 0-10% ethylacetaat in hexanen onder verkrijging I

•van 13A-1 (91 mg, 60%) als een gebroken witte vaste stof: I

+ESI MS (M+l) 413,4; lH _NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,50-7,34 ’ I

30 (m, 6H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,73 (septuplet, J=6,2 I

Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,2 Hz, 6H). I

De in onderstaande Tabel 9 opgesomde verbindingen

werden bereid onder gebruik van analoge procedures als bo- I

ven beschreven voor de synthese van Verbinding 13A-1 onder I

35 gebruik van de passende uitgangsstoffen, die in de handel I

verkrijgbaar zijn, bereid onder gebruik van in de techniek welbekende bereidingen of bereid op een analoge wijze als

de bovenbeschreven routes voor andere tussenproducten. I

.102 5404 I

145

Tabel 9 - 5 ^ 11 10 . O-6 voorbeeld no. rOR MS (M+H)+ 13A-2 ' 413.4 15 13A-3 . 427.4 II. — L. ! . ,! - ' ' ’ J j 20

Voorbeeld 14

Bereiding, van 7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-4-(1-ethoxyvinyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]f1,3,51triazine (14A-1) : .25

N^N

'."WrT' ' 30 .. 11 . . Crci : 14A-1 • 35

Bij een mengsel van 4-chloor-7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine (I-2A-lb: 100 mg, 0,257 mmol) en tetrakis(trife- ’ *1025404

I 146 I

I nylfosfine)palladium(0) (15 mg, 0,013 mmol) in DMF (0,8 I

I ml) werd tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (130 mg, 0,36 mmol) in I

I DMF (1,5 ml) gevoegd. De reactie werd ontgast (3X) door I

I een vacuüm te trekken en met stikstof te hervullen. Na I

I 5 verhitting gedurende 1 uur op 100°C onder stikstof, werd I

I de reactie gekoeld en daarna uit water geëxtraheerd met I

I ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met half- I

I verzadigde pekel en daarna pekel. Na droging (MgSO*) werd I

I het mengsel in vacuo geconcentreerd en gezuiverd over een I

I 10 Biotage® Flash 12M kolom onder gebruik van 10% ethylace- I

I taat in hexanen onder verkrijging van product 14A-1 als I

I een vaste stof (53 mg, 49%): +APcI MS (M+l) 425,1; XH NMR I

I (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,38 (m, 6H), 7,27 (d, J»8,7 Hz, I

I 2H), 6,20 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,19 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,05 I

I 15 (1, J=7,1 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,45 (t, J=7,l Hz, 3H). I

I FARMACOLOGISCHE BEPROEVING I

I De praktische bruikbaarheid van de verbindingen vol- I

I gens de onderhavige uitvinding kan worden aangetoond door I

I 20' activiteit bij tenminste één van de hieronder beschreven I

I protocollen. De volgende afkortingen worden in de onder I

I beschreven protocollen gebruikt. I

I BSA - runderserumalbumine I

I DMSO - dimethylsulfoxide I

I 25 EDTA - ethyleendiaminetetra-azijnzuur I

I PBS - met fosfaat gebufferde zoutoplossing I

I EGTA - ethyleenglycol-bis(P-aminoethylether)N,N,N/,N'- I

I tetra-azijnzuur I

I GDP - guanosinedifosfaat I

I 30 sc - subcutaan I

I po - oraal I

I ip - intraperitoneaal I

I icv - intra cerebro ventriculair I

I iv - intraveneus I

I 35 I

I [3H]SR141716A - radiogemerkt N-(piperidin-l-yl)-5-(4- I

I chloorfenyl)-1-(2,4-dichloorfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3- I

I .1025404 I

I » 147 carboxamidehydrochloride verkrijgbaar bij Amersham

Biosciences, Piscataway, NJ.

[3H]CP-55940 - radiogemerkt 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2- (3-hydroxypr.opyl) -cyclohexyl] fenol verkrijg-5 baar bij NEN Life Science Products, Boston, MA.

AM251 - N-(piperidine-l-yl)-1-(2,4-dichloorfenyl)-5- (4-joodfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide verkrijgbaar bij Tocris®, Ellisville, MO.

Alle in de bovenstaande voorbeeldensectie opgesomde 10 verbindingen werden beproefd volgens de onderstaande CB-1 . receptorbindingbepaling. De verbindingen boden een traject van bindingsactiviteiten van 0,1 nM tot 590 nM. De verbindingen met een activiteit van <20 nM werden toen beproefd bij de CB-1 GTPy [35S] Bindingsbepaling en de CB-2 bin-15 dingsbepaling, beschreven in de sectie Biologische Bin-dingsbepalingen. Geselecteerde verbindingen werden toen in . vivo beproefd onder gebruik van één of meer functiebepalingen, beschreven in onderstaande sectie Biologische Functiebepalingen.

.20

Biologische Bepalingen In Vitro

Biobepalingssystemen voor het vaststellen van de CB-1 en CB-2-bindingseigenschappen en de farmacologische activiteit van cannabinoïde receptorliganden worden.beschreven 25 door Roger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) en in WO 92/02640 (Amerikaanse octrooiaanvrage nr. 07/564,075,. ingediend 8 augustus 1990, hierbij referentie opgenomen).

30 De volgende bepalingen werden ontworpen voor het op sporen van verbindingen, die de binding remmen van [3H] SR141716A (selectief radiogemerkte CB-1 ligand) en [3H] 5-(l,l-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol. ([3H] CP-55940; radiogemerkte CB-l/CB-2 35 ligand) aan hun respectievelijke receptoren.

Protocol van CB-1 Receptorbinding bij de Rat , ‘102 5404 I 148 ..1

I PelFreeshersenen (verkrijgbaar bij Pel I

I Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) werden opgesneden en I

I in weefselbereidingsbuffer gebracht (5 mM Tris HC1, pH 7,4 I

I en 2 mM EDTA), met hoge snelheid gepolytroneerd en 15 mi-r I

I 5 nuten op ijs bewaard. Het homogenaat werd toen gedurende 5 I

I minuten bij 4°C gecentrifugeerd bij 1000 X G. De boven- I

I staande vloeistof werd gewonnen en gedurende 1 uur bij 4°C I

I gecentrifugeerd bij 100.000 X G. Het persstukje werd toen I

I hersuspendeèrd in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM I

I 10 MgCl2 en 1 mM EDTA) per gebruikte hersenen. Er werd een I

I proteïnebepaling uitgevoerd en er werd aan de bepaling 200 I

I μΐ weefsel van totaal 20 μς toegevoegd. I

I Dé proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer I

I (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en daarna werd er 25 μΐ toege- I

I 15 voegd aan een polypropyleenplaat met diepe putten. [3H] I

I SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus I

I TME) en er werd 25 μΐ aan de plaat toegevoegd. Er werd een I

I BCA proteïnebepaling gebruikt voor het vaststellen van de I

I juiste weefselconcentratie en daarna werd er aan de plaat I

I 20 200 μΐ rattenhersenweefsel ' in de passende concentratie I

I toegevoegd. De platen werden afgedekt en gedurende 60 mi- I

I nuten bij 20°C in een incubator geplaatst. Bij het einde I

I van de incubatieperiode werd er aan de reactieplaat 250 μΐ I

I stopbuffer (5% BSA plus' TME) toegevoegd. De platen werden I

I 25 toen door Skatron geoogst op GF/B filtermatten, die waren I

I voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd I

I tweemaal gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. I

I In de ochtend werden de filters geteld op een Wallac Be- I

I taplate® teller (verkrijgbaar bij PerkinElmer Life Scien- I

I 30 ces®, Boston, MA) . I

I ’ 11025404 I

I 1 149

Protocol van Menselijke CB- 1 Receptorbindinq

Menselijke embryonier 293 (HEK 293) cellen, getrans-fecteerd met de CB-1 receptor cDNA (verkregen van Dr. De-bra Kendall, üniversity of Connecticut) werden geoogst in 5 homogenisatiebuffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM Na bi-carbonaat, proteaseremmers, pH=7,4) en gehomogeniseerd met een Dounce Homogenizer. Het homogenaat werd toen gedurende 5 minuten bij 4°C gecentrifugeerd bij 1000 X g. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en gedurende 20 minuten 10 bij 4°C gecentrifugeerd bij 25.000 X G. Het persstukje werd toen hersuspendeerd in 10 ml homogenisatiebuffer en gedurende 20 minuten bij 4°C opnieuw gecentrifugeerd bij 25.000 X G. Het uiteindelijke persstukje werd hersuspendeerd in 1 ml TME (25 mM Trisbuffer (pH«7,4) die 5 mM Mg-15 CI2 en 1 mM EDTA bevatte) . Er werd een proteinebepaling uitgevoerd en er werd aan de bepaling 200 μΐ weefsel' van totaal 20 μg toegevoegd.

De proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer (0,5% BSA, 1Ö% DMSO en TME) en daarna werd er 25 μΐ toège-20 voegd aan een polypropyleenplaat met diepe putten. [3H] SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en er werd 25 μΐ aan de plaat toegëvoegd. De platen werden bedekt en gedurende 60 minuten bij 30°C in een incubator geplaatst. Bij het einde van de incubatieperiode 25 werd er aan de reactieplaat. 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd. De platen werden toen met Skatron geoogst' op. GF/B filtermatten, die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd tweemaal gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. In de ochtend werden de 30 filters geteld op een Wallac Betaplate® teller (verkrijgbaar bij PerkinElmer Life Sciences®, Boston, MA).

Protocol van CB-2 Receptorbinding

Chinese hamsterovarium-Kl (CHO-K1) cellen, die waren 35 getransfecteerd · met. CB-2 cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, üniversity of Connecticut) werden geoogst in weefseltoebereidingsbuffer (5 mM Tris-HCl buffer (pH«7,4), die 2 mM EDTA bevatte), bij hoge snelheid gepolytroneerd ' 11025404 t

150 I

en 15 minuten op ijs bewaard. Het homogenaat I

werd toen gedurende 5 minuten bij 4°C gecentrifugeerd bij I

1000 X g. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en gedu- I

rende 1 uur bij 4°C gecentrifugeerd bij 100.000 X G. Het I

5 persstukje werd toen hersuspendeerd in 25 ml TME (25 mM I

Trisbuffer (pH=7,4), die 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA) bevatte I

per gebruikte hersenen. Er werd een proteïnebepaling uit- I

gevoerd en er werd aan de bepaling 200 μΐ weefsel met in I

totaal 10 pg toegevoegd. I

10 De proefverbindingen werden verdund in medicijnbuffer I

(0,5% BSA, 10% DMSO en 80,5% TME) en daarna werd er 25 μΐ I

toegevoegd aan een polypropyleenplaat met diepe putten.

[3H] CP-55940 werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA I

en 99,5% TME) en daarna werd er aan iedere put 25 μΐ toe-

15 gevoegd bij een concentratie van 1 nM. Er werd een BCA- I

proteïnebepaling uitgevoerd voor het vaststellen van de I

juiste weefselconcentratie en er werd aan de plaat 200 μΐ

van het weefsel bij de gepaste concentratie toegevoegd. De I

platen werden bedekt en gedurende 60 minuten bij 30°C in I

20 een incubator geplaatst. Bij het einde van de incubatiepe- I

riode werd er aan de reactieplaat 250 μΐ stopbuffer (5% I

BSA plus TME) toegevoegd. De platen werden toen met Ska- I

tron format geoogst op GF/B filtermatten, die waren voor- geweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd twee- 25 maal gewassen. De filters werden een nacht gedroogd. De

filters werden toen geteld op een Wallac Betaplate® tel- I

Ier.

CB-1 GTPy[35S] Bindingsbepaling I

30 Er werden membranen bereid uit CHO-Kl-cellen, die I

stabiel waren getransfecteerd met de menselijke CB-1 re-

ceptor cDNA. De membranen werden uit cellen bereid als be- I

schreven door Bass et al., in "Identification and charac- terization of novel somatostatin antagonists", Molecular

35 Pharmacoloqy, 50,. 709-715 (1996). Er werden GTPy[35S] bin- I

dingsbepalingen uitgevoerd in 96 puts FlashPlate® format

in duplicaat onder gebruik van 100 pM GTPy[35S] en 10 μg I

membraan per put in proefbuffer, samengesteld uit 50 mM I

| 1025404 I

151

Tris HC1, pH 7,4, 3 rnM MgCl2, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 μχη GDP, 0,1% rundersérumalbu-mine en de volgende proteaseremmers: 100 pg/ml bacitraci-ne, 100 pg/ml benzamidine, 5 pg/ml aprotinin, 5 pg/ml leu-5 peptin. Het bepalingsmengsel werd dan gedurende 10 minuten gelncubeerd met toenemende concentraties aan antagonist (10"10 M tot ΙΟ-5 M) en uitgedaagd met de cannabinoïdeago-nist CP-55940. (10 μΜ) . Bepalingen werden gedurende 1 uur bij 30°C uitgevoerd. De FlashPlates® werden toen gedurende 10 10 minuten gecentrifugeerd bij 2000 X g. Stimulering van GTPy(35S] binding werd toen gekwantificeerd onder gebruik van een Wallac Microbeta. EC50 berekeningen werden uitgevoerd onder gebruik van Prism® door Graphpad.

Invers agonisme werd gemeten in afwezigheid van ago- 15 nist.

Protocol van op CB-1 FLIPR-qebaseerde Functiebepaling CHO-K1 cellen, gecotransfecteerd met de menselijke CB-1 receptor cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, Uni-20 versity of Connecticut) en de gemengde G-proteïne G16 werden voor deze bepaling gebruikt. De cellen werden 48 uur vooraf geplateerd met 12.500 cellen per put op met collageen beklede 384 puts zwarte heldere bepalingsplaten. De cellen werden ongeveer 1 uur gelncubeerd met 4μΜ Fluo-4 AM 25 (Moleculaire Sondes) in DMEM (Gibco), dat 2,5 mM probeni-cid en pluronzuur (0,04%) bevatte. De platen werden toen driemaal gewassen met HEPES-gebufferde zoutoplossing (die probenicid bevatte: 2,5 mM) teneinde overmaat kleurstof te verwijderen. Na 20 minuten werden de platen individueel 30 toegevoegd aan de FLIPR en fluorescentieniveaus werden gedurende een periode van 80 seconden continu gevolgd. Toevoegingen van verbindingen geschiedden tegelijkertijd aan alle 384 putten na 20 seconden basislijn. Bepalingen wer- .. den in triplicaat uitgevoerd en er werden 6-punts concen-35 tratieresponskrommen vervaardigd. Antagonistverbindingen werden vervolgens uitgedaagd met 3μΜ WIN 55,212-2 (ago-nist). Data werden geanalyseerd onder gebruik van GraphPad Prism.

1025404

I 152 I

I Opsporing van Inverse Aqonisten I

I Het volgende cyclische-AMP bepalingsprotocol onder I

I gebruik van intacte cellen werd gebruikt voor het bepalen I

I 5 van inverse agonistactiviteit. I

I De cellen werden geplateerd in een 96 puts plaat bij I

I een plateerdichtheid van 10.000-14.000 cellen per put bij I

I een concentratie van 100 μΐ per put. De platen werden ge- I

I durende 24 uur in een 37°C incubator geïncubeerd. Het me- I

I 10 dium werd verwijderd en er werd mediumloos serum (100 μΐ) I

I toegevoegd. De platen werden toen gedurende 18 uur bij I

I 37°C geincubeerd. I

I Serumvrij medium, dat 1 mM IBMX bevatte, werd aan el- I

I ke put toegevoegd, gevolgd door 10 μΐ proefverbinding I

I 15 (1:10 voorraadoplossing (25 mM verbinding in DMSO) in 50% I

I DMSO/PBS) 10X verdund in PBS met 0,1% BSA. Na 20 minuten I

I incuberen bij 37°C werd er 2 μΜ Forskolin toegevoegd eh I

I toen werd er nog 20 minuten bij 37°C geïncubeerd. Het me- I

I dium werd verwijderd, er werd 100 μΐ 0,01 N HC1 toegevoegd I

I 20 en daarna werd er 20 minuten bij kamertemperatuur geïncu- I

I beerd. Cellysaat (75 μΐ) werd samen met 25 μΐ bepalings- I

I buffer (geleverd in FlashPlate® cAMP bepalingskit, ver- I

I krijgbaar bij NEN Life Science Products Boston, MA) in een I

I Flashplate gebracht. cAMP standaarden en cAMP tracer wer- I

I 25 den volgens het kitprotocol toegevoegd. De Flashplate werd I

I toen 18 uur bij 4°C geïncubeerd. De putinhoud werd aange- I

I blazen en geteld in een Scintillatieteller. I

I Biologische Bepalingen in Vivo I

30 Cannabinoïdeagonisten, zoals A9-tetrahydrocannabinol I

I (A9-THC) en CP-55940 blekèn invloed te hebben op vier ge- I

I dragskenmerken bij muizen, gezamenlijk aangeduid als de I

I Tetrad. Voor een beschrijving van deze gedragskenmerken I

I zie: Smith, PB. et al. in "The pharmacological activity of I

35 anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice." I

I J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) en Wiley, I

I J. et al. in "Discriminative stimulus effects of anandami- I

I de in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995). I

I | 102 5404 I

153

Omkering . van deze activiteiten bij de

Locomotor Activiteit, Katalepsie, Hypothermie en Hete Plaatbepalingen, die onder beschreven zijn, levert een schifting voor activiteit in vivo van CB-1 antagonisten.

5 Alle data worden gepresenteerd als % omkering van agonist alleen onder gebruik van de volgende formule: (CP/agonist - drager/agonist)/(drager/drager-drager/ago-nist). Negatieve getallen wijzen op een potentiëring van de agonistactiviteit of niet-antagonistactiviteit. Posi-10 . tieve getallen wijzen op een omkering van activiteit voor deze bepaalde proef.

Locomotor Activiteit

Mannelijke ICR muizen (n=6, 17-19 g, Charles River 15 Laboratories, Ine., Wilmington, MA) werden voorbehandeld met proefverbinding (sc, po, ip of icv). Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd met CP-55940 (sc). Vijfentwintig minuten na de agonistinjectie werden de muizen geplaatst in heldere acrylkooien (431,8 cm x 20,9 cm x. 20 20,3 cm), die schone houtschaafkrullen bevatten. Men liet de patiënten gedurende een totaal van ongeveer 5 minuten de omgeving verkennen en de activiteit werd geregistreerd door infraroodbewegingsdetectoren (verkrijgbaar bij Coul-bourn Instruments®, Allentown, PA) die bovenop de kooien 25 waren geplaatst. De data werden per computer verzameld en uitgedrukt als "bewegingseenheden". '

Katalepsie

Mannelijke ICR muizen (n=6, 17-19 g, bij aankomst) 30 werden voorbehandeld met proefverbinding (sc, po, ip of icv) . Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd met CP-55940 (sc). Negentig minuten na injectie werden de muizen geplaatst op een 6,5 cm stalen ring, die aan een ringstandaard was bevestigd op een hoogte van ongeveer 12 35 inch. De ring was in horizontale oriëntatie gemonteerd en de muis werd in de opening van de ring opgehangen terwijl voor- en achterpootjes de omtrek grepen. De duur dat de muis volledig bewegingloos bleef, (met uitzondering van.

' .1025404 (

154 I

ademhalingsbewegingen) werd geregistreerd over een I

periode van 3 minuten. I

De data werden gepresenteerd als een procent immobi- I

liteitsbeoordeling. De beoordeling werd berekend door de- I

5 ling van het aantal seconden, dat de muis bewegingloos I

blijft door de totale tijd van de observatieperiode en I

vermenigvuldiging van het resultaat met 100. Een procent I

omkering van de agonist werd toen berekend. I

10 Hypothermie I

Mannelijke ICR-muizen (n=5, 17-19 g bij aankomst) I

werden voorbehandeld met proefverbindingen (sc, po, ip of I

icv). Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd I

met de cannabinoïde agonist CP-55940 (sc). Vijfenzestig I

15 minuten na agonistinjectie werden rectale lichaamstempera- I

turen genomen. Dit geschiedde door een kleine thermo- I

staatsonde ongeveer 2-2,5 cm in het rectum te steken. Tem- I

peraturen werden geregistreerd tot de dichtsnabijzijnde I

tiende graad. I

20 I

Hete Plaat I

Mannelijke ICR-muizen (n=7, 17-19 g bij aankomst) I

worden voorbehandeld met proefverbindingen (sc, po, ip of I

iv) . Vijftien minuten later werden de muizen uitgedaagd I

25 met een cannabinoïde agonist CP-55940 (sc). Vijfenveertig I

minuten later werd elke muis beproefd op omkering van I

analgesie onder gebruik van een standaard hete plaat meter I

(Columbus Instruments). De hete plaat was 10"xl0"x0,75" I

met een omringende heldere acrylwand. Latentie voor schop- I

30 pen, likken of rukken met de achterpoot of springen van I

het platform werd geregistreerd tot de dichtstnabije tien- I

de seconde. De klok werd per experiment geactiveerd en el- I

ke proef werd na 40 seconden afgesloten. Data werden ge- I

presenteerd als een procent omkering van de door agonist I

35 opgewekte analgesie. I

Voederinneming I

’ '1025404 I

155

De volgende schifting werd gebruikt voor het beoordelen van proefverbindingen op de inneming van voeder bij Sprague-Dawley ratten na een nacht vasten.

Mannelijke Sprague-Dawley. ratten werden betrokken van 5 Charles River Laboratories, Ine. (Wilmington, MA). De ratten werden individueel gehuisvest en gevoederd met gepoederd rattenvoer. Zij werden gehouden op een 12-uur licht/donkerprogramma en ontvingen voeder en water ad li-bitum. De dieren werden gedurende een week aan de leefom-10 geving gewend alvorens de proef werd uitgevoerd. Het beproeven geschiedde tijdens het lichte deel van het programma .

Voor het uitvoeren van de schifting in zake het effect op voederinneming werden de ratten naar individuele 15 proefkooien overgebracht zonder voedering op de namiddag voor de beproeving en men liet de ratten een nacht vasten. Na de nacht vasten werden de ratten de volgende ochtend gedoseerd met drager of proefverbindingen. Er werd een bekende antagonist gedoseerd (3 mg/kg) als positieve contro-20 le en een controlegroep ontving alleen drager (geen verbinding) . De proefverbindingen werden afhankelijk van de verbinding gedoseerd in 0,1 en 100 mg/kg. De standaard drager was 0,5% (gewicht/volume) methylcellulose in water en de standaard toedieningsweg was oraal. Er werden echter 25 andere dragers en toedieningswegen gebruikt wanneer dit voor verschillende verbindingen nodig was. Dertig minuten na de dosering werd er voeder aan de ratten verstrekt en het Oxymax geautomatiseerde voederinnemingssysteem (Colum-bus Instruments, Columbus, Ohio) werd gestart. Individuele 30 voedérinneming door de rat werd gedurende een période van 2 uur continu geregistreerd met tussenpozen van 10 minuten. Wanneer nodig werd voederinneming met de hand geregistreerd onder gebruik van een elektronische schaal en het voeder werd gewogen elke 30 minuten nadat er voeder was . 35 verstrekt tot 4 uur nadat er voeder was verstrekt. Het effect van de verbinding werd bepaald door vergelijking van het voederinnemingspatroon van met verbinding behandelde ratten met drager en de standaard positieve controle.

1025404

156 I

Alcoholinneminq I

Het volgende protocol beoordeelt de effecten van al- I

coholinneming bij alcoholpreferende (P) vrouwelijke ratten I

5 (gefokt op de Indiana University) met een extensieve I

drankhistorie. De volgende literatuurplaatsen geven gede- I

tailleerde beschrijvingen van P-ratten: Li,T.-K. et al., I

"Indiana selection studies on alcohol related behaviors"

in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools I

10 eds. McClearn C.E., Deitrich R.A.'en Erwin V.G.), Research I

Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; I

Lumeng, L. et al., "New strains of rats with alcohol pre-

ferencé and nonpreference", Alcohol and Aldehyde Metaboli- I

zing Systems, 3, Academie Press, New York, 537-544 (1977); I

15 en Lumeng, L.'et al.,· "Different sensitivities to ethanol I

in alcohol-preferring and -nonpreferring rats", Pharmacol. I

Biochem. Behav., 16, 125-130 (1982). I

Vrouwelijke ratten kregen dagelijks bij het begin van I

het donkere programmadeel 2 uur toegang tot alcohol (10% I

20 volume/volume en water, keuze uit twee flessen). De ratten I

werden op een omgekeerd programma gehouden teneinde expe-

rimentwisselwerkingen te vergemakkelijken. De dieren wer- I

den aanvankelijk ingedeeld in vier groepen na alcoholinne- I

ming: Groep 1 - drager (n=8); Groep 2 - positieve controle H

25 (bijvoorbeeld 5,6 mg/kg AM251; n=8); Groep 3 - lage dosis . I

proefverbinding (n=8) en Groep 4 - hoge dosis proefverbin- I

ding (n=8). Proefverbindingen werden in het algemeen ge- H

mengd in een drager van 30% (gewicht/volume) β- I

cyclodextrine in gedestilleerd water bij een volume van 1- 30 2 ml/kg. Dragerinjecties werden gedurende de eerste twee

dagen van het experiment aan alle groepen gegeven. Dit I

werd gevolgd door twee dagen medicijninjecties (bij de I

daartoe aangewezen groepen) en een laatste dag van drager- I

injecties. Op de dagen van medicijninjecties werden medi- I

35 cijnen sc gegeven 30 minuten voor een 2 uur durende perio- I

de van toegang tot alcohol. Tijdens de proefperiode werd I

al coholinneming van alle dieren gemeten en er werd een

vërgelijking gemaakt tussen met medicijn en met drager be- I

1025404 I

157 handelde dieren teneinde de effecten van de verbindingen op het alcoholdrinkgedrag te bepalen.

Nog extra drankonderzoekingen werden gedaan onder gebruik van vrouwelijke C57BI/6 muizen (Charles River). Ver-5 scheidene ..onderzoekingen hebben aangetoond, dat deze mui-zenstam gemakkelijk alcohol consumeert waarbij er weinig of geen manipulatie nodig is (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Pro-cedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175.-183, 1999; Le et 10 al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c en DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994).

Voor onze doeleinden werden muizen (17-19 g) bij aankomst individueel gehuisvest en kregen onbeperkte toegang 15 tot gepoederd rattenvoedsel, water en een 10% (ge-wicht/volume) alcoholoplossing. Na 2-3 weken onbeperkte toegang, werd water gedurende 20 uur beperkt en werd alcohol beperkt tot slechts 2 uur toegang dagelijks. Dit geschiedde op een wijze, dat de toegangsperiode de laatste 20 twee uur was van het donkere deel van het lichtprogramma.

Toen het drinkgedrag eenmaal was gestabiliseerd begon de proef. Muizen werden als stabiel beschouwd, wanneer de gemiddelde alcoholconsumptie gedurende 3 dagen + 20% was van het gemiddelde van alle drie dagen. Dag 1 van de proef 25 bestond uit het ontvangen door alle muizen van dragerin-jectie (sc of ip) . Dertig tot honderdtwintig minuten na injectie werd toegang gegeven tot alcohol en water. De alcohol consumptie voor deze dag werd berekend (g/kg) en de groepen werden zodanig ingedeeld (n=7-10) dat alle groepen 30 verdachte alcoholinneming hadden. Op dagen 2 en 3 werden de muizen geïnjecteerd met drager of proefverbinding en werd er hetzelfde protocol gevolgd als de voorafgaande dag. Dag 4 was uitspoeling en er werden geen injecties gegeven. Data werden geanalyseerd onder gebruik van herhaal-35 de ANOVA-metingen. Verandering in water- of alcoholconsumptie wordt vergeleken bij drager voor elke dag van de proef. Positieve resultaten zouden moeten worden geïnterpreteerd als een verbinding, die in staat was tot aanzien- « 1025404

158 I

lijke vermindering van alcoholconsumptie terwijl I

zij geen effect heeft op water. I

Zuurstofverbruik I

5 Methoden: I

De hele zuurstofconsumptie door het lichaam wordt on- I

der gebruik van een indirecte calorimeter (Oxymax van Co- I

lumbus Instruments, Columbus, OH) gemeten bij mannelijke I

Sprague-Dawley ratten (indien er een andere rattenstam of I

10 vrouwelijke ratten worden gebruikt, wordt dit vermeld). H

Ratten (300-380 g lichaamsgewicht) worden in de calorime- I

terkamers gebracht en de kamers worden in activiteitsmoni-

tors geplaatst. Deze onderzoekingen worden tijdens het I

lichtgedeelte gedaan. Voor de meting van zuurstofconsump- I

15 tié worden de ratten ad libitum gevoederd met standaard I

voeder. Tijdens de meting van zuurstofverbruik is er geen I

voeder beschikbaar. Basis predosis zuurstofverbruik en am- I

bulatoire activiteit worden gedurende 2/5 tot 3 uur elke I

10 minuten gemeten. Bij het einde van de basispredoseerpe- I

20 riode worden de kamers geopend en krijgen de dieren één

enkele dosis verbinding toegediend (het gebruikelijke do- I

sistraject is 0,001 tot 10 mg/kg) met de keelsonde (of een andere toedieningsweg'als vermeld, i.e. sc, ip, iv). Medi-

cijnen worden toebereid in methylcellulose, water of een I

25 andere vermelde drager (voorbeelden zijn PEG400, 30% bèta- I

cyclodextran en propyleenglycol). Zuurstofverbruik en am- I

bulatoire activiteit worden nog 1-16 uur na dosering elke I

10 minuten gemeten. I

De Oxymax calorimeter software berekent het zuurstof- I

30 verbruik (ml/kg/uur) gebaseerd op de stroomsnelheid van I

lucht door de kamers en het verschil in zuurstofgehalte I

bij inlaat- en uitlaatopeningen. De activiteitsmonitoren

hebben 15 infraroodlichtbundels, die op elke as één inch I

uit elkaar staan en ambulatoire activiteit wordt gemeten,

35 wanneer twee consecutieve bundels worden onderbroken en de I

resultaten worden geregistreerd als tellingen. I

Resterend zuurstofgebruik tijdens pre- en post- dosering wordt berekend door middeling van de 1.0-min. O2-

' 1025404 I

H

159 verbruikswaarden, onder . uitsluiting van perioden met hoge ambulatoire activiteit (ambulatoir activiteits-getal > 100) en onder uitsluiting van de eerste vijf waarden van de prêdosisperiode en de eerste waarde van de 5 postdosisperiode. Verandering in zuurstofverbruik wordt vermeld als percentage en wordt berekend door deling van het postdosis resterende zuurstofverbruik door het predo-sis zuurstofverbruik maal 100. Experimenten worden met name uitgevoerd met n=4-6 ratten en de resultaten worden 10 vermeld als gemiddelde +/- SEM.

Interpretatie:

Een toeneming in zuurstofverbruik van >10% wordt als een positief resultaat beschouwd. Historisch vertonen met drager behandelde ratten geen verandering in zuurstofver-15 bruik ten opzichte van predosisbasis.

i 1025404

Claims (16)

160 I CONCLUSIES I

1. R5 en R6, of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledige lactonring, 4-6 ledige lactamring, of een 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 hete- . roatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, vormen, waarbij de lactonring, de lactamring en 20 de heteroring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, of een farmaceutisch aanvaardbaar- zout daarvan, of een solvaat, of hydraat van deze verbinding of dit zout.

1. Verbinding met formule (I)

2. Verbinding met formule.(II) R' ' i. I 1° I R I N^r'VA I 1b . I <*x. I (R2b)‘^c3 I

3. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R4 een groep I 15 is met formule (IB) I 0^48 I

20 R4fxl TVb’ I 2>y-X I ]B I 25 waarin R4a is gedefinieerd als in conclusie 1; I R4b is waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of I een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I (Ci-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-.Cz) alkyl-0- I C (0)-, (C1-C4)alkyl-NH-C (0) -, (Ci-C,) alkyl)2N-C (0)-, (Ci- I

30 Cê) alkylaminö-, ({C1-C4) alkyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkylami- I no-, acylamino-, aryl (Ci-C^) alkylaminö-, heteroaryl (Ci- I C4)alkylaminö-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel I of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- I eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij I 35 deze rest eventueel.is gesubstitueerd met één of meer sub- stituenten, I R4b' is waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, ge- I kozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (Ci~ I 1025404 I C3j alkyl-O-C (Ö) (Cx- C4)alkyl-NH-C(O)-, (Cx- C4) alkyl)2N-C (O) -, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een .3-6 ledige partieel of volledig verzadigde koolstofring, waarbij deze 5 rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu-enten, of R4b of R4b' samen genomen met R4e, R4e', R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, X een binding, -CH2CH2- of -C (R40) (R4c') - is, waarbij 10 R4c is waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een ' chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj-' C6) alkyl, (Ci—Ce) alkoxy, acyloxy, acyl> ’ (C1-C3) alkyl-0-C(0)-, (C'x-C4) alkyl-NH-C (0) -, (Cx-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci- . C6) alkylamino-, ( (Cx-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl-15 amino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) alkylamino-, heteroaryl(Ci-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-20 stituenten, of R4c samen genomen met R4e, R4*’, R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4c' is waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Οχ-Οβ) alkyl, acyl, , 25 (Cx-C3) alkyl-0-C (0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Cx- C4) alkyl) 2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer 30 substituenteri, of R4c' samen genomen met R4e, R4e', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, Y zuurstof, zwavel, -C(0}^ of -C(R4d) (R4d')- is, waarbij R4d is waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of 35 een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-C3) alkyl-0-C(0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Cx-C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Cx- C6) alkylamino-, ((Cx-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- 1 0 2 5 4 0 4

170 I I amino-, acylamino-, aryl(Cj- C<)alkylamino-, I I heteroaryl (C1-C4) alkylamino, aryl, heteroaryl, éen 3-6 le- I I dige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 I I ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische I 5 ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd roet I één of meer substituenten en I R4d’ is waterstof, H2NC(0)- of een chemische rest, ge- I kozen uit. de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (Ci- I I C3) alkyl-O-C (0) -, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)-,. (C1-C4) alkyl) 2N- -I I 10 C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volle- I I dig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of I I volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest I I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I I of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of I 15 volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige I I lactonring, of een 4-6 ledige lactamring vormen, waarbij I I deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I I ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I I tuenten en de lactonring en de lactamring eventueel een I 20 extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof I en zwavel, I Y -NR4d" is, waarbij R4d" is een waterstof of een che- I mische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj- I Cö) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci- I I 25 G3) alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, I I (Ci-C6)alkyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest I I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I I Z een binding, -CH2CH2- of -CR4*) (R4e')- is, .waarbij R4* I I is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-> of een I I 30 chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I I C6)alkyl, (Cj-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (C!-C3) alkyl-O-C (O)- I I , (C1-C4)alkyl-NH-C(O) -, (C1-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Cr* I I C6)alkylamino-, ((C1-C4) alkyl )2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- I I amino-, acylamino-, aryl(C1-C4)alkylamino-, heteroaryl(Ci- I I 35 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel I I of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- I I eel of verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest I I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I 1025404 I of R4* samen genomen met R4b,. R4b', R4c of R4c' een binding,· een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4e’ is waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6) alkyl, acyl, (Ci— ‘ 5 C3)alkyl-O-C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, . (C1-C4) alkyl) 2N- C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring „en een . 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde.carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd niet één of meer substitüenten, 10 of R4e' samen met R4b, R4b', R4c of R4c' eèn binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, R4f is waterstof, cyaan, hydroxy, .amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit {C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-15 C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci- C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino·^, heteroaryl(Ci-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of -volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti-20 eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-stituenten en . R4f' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6) alkylacyl, 25 (C1.-C3) alkyl-O-C (O)-,. · (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Cx- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer 30 substituenten, of R4£ of R4f’ samen genomen met R4b, R4b*, R4c of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin R4 een groep is met formule (IA) 1 o 254 0

172 I rv^r“ I

5 C3)alkyl is, of samen genomen R4®,. R4®', R4f of R,f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, R4b' waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci- C3)alkyl is, of samen genomen met R4®, R4®', R4f of R4£* een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt,

5. Verbinding volgens conclusie 3 of 4,.-. waarin . R4b waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci-

5 R4e is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC{0)-, of een I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj- I Cé) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) - I , (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci- I Cé)alkylamino-, ((C1-C4)alkyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- I 10 amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- I C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige, partieel I of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij I deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub- I 15 stituenten, I of R4e, samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een bin- I ding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4e' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, H gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj-Ce) alkyl, acyl, I 20 (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, · <Ci- I C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige parti- I eel of volledig verzadigde heteroring en 3-6 ledige parti- I eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij I deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub- I 25 stituenten, I of R4®’, samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c> een bin- . I ding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en I R4f en R4f' elk onafhankelijk zijn: waterstof, H2NC(0)- I of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I 30 (Ci-C6)alkyl, acyl, (C1-C3)alkyl-O-C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH- I C(0)-, (CJ-C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 le- I dige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 I ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische I ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met I 35 één of meer substituenten, I of R4£ of R4i', samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' I een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I 1025404 I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,· of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. ·

5 R4fxi T"R4b‘ I IA I waarin I R4b en R4b' elk onafhankelijk zijn: waterstof, H2NC(0)- I 10 of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit I (Ca-C6)alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C<) alkyl-NH- I C(0)-, (Cj-C^alkyljjN-CtO)-, aryl, heteroaryl, een parti- I eel of volledig verzadigde 3-ledige hetëroring en een 3-6 I ledige partieel of. volledig verzadigde carbocyclische I 15 ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met · I één of meer substituenten, I of R4b of R<bf, 'samen genomen met R4*, R4*', R4f of R41' I een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, I X een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c') - is, waarbij I

20 R4c is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een I chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- I CöJalkyl, (Ci-Ci) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0- I C.(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4) alkyl)2N-C (0)-, (Ci- I C6) alkylamino-, {(C1-C4) alkyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkyl- I 25 amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci— I C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel I óf volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti- I eel . of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij I deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub- I 30 stituenten, I of R4c, samen genomen met R4*, R4e*, R4f of R4f< een bin- I ding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt en R4c' I is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I uit de groep, bestaande uit (Ci-C«) alkyl, acyl, (Ci— I

35 C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci-C<.) al-kyl) 2N- I C(0)-, aryl;, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of vol- I ledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of I 1 0 2 5 4 04 I volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of' R4c' , samen genomen met R4*, R4e', R4£ of R4£' een 5 binding, een methyleenbrug,of eén ethyleenbrug vormt, Y zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C(R4d) (R4d')- is., waarbij R4d is: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-

5 I R4; . I ^fVR' . I

6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin X -C(R4c) (R4c')- is, waarbij R4c en R4c' elk onafhanke-20 lijk zijn: waterstof, Η2Ν0(0)- of.een chemische rest, gekozen uit (Cr-C6)alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) - of ((Ci— C4) alkyl) 2N-C (0)-, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4c, hetzij R4c', samen met R4®, R4®', R4f of 25 R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, Y -NR4d"- is, waarbij R4d" waterstof is of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci- C6)alkyi, (C3-C6) cycloalkyl, {C1-C3) alkylsulfonyl> (Ci-30 C3)alkylaminosulfonyl, di (Ci=-C3) alkylamihosulfonyl, acyl-, (Cj-Ce)alkyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest . eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, Z -C{R4®) (R4®’)- is, waarbij R4® en R4®' elk onafhankelijk zijn: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, ge-35 kozen uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-C«) alkyl-NH-C (O) -. of ({Ci~ C4) alkyl)2N-C(0)-, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, 1025404

176 I of hetzij R4*, hetzij R4e' samen met R4b, R4b', R4c I of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug I - vormt, of I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een I 5 solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

7. Verbinding volgens conclusie 5, waarin Y I -C(R4d) (R4d')- is, waarbij R4d is: waterstof, cyaan, hy- I droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit I de groep, bestaande uit (Ci-C$) alkyl, (Ci-C6)alkoxy, acy- . I 10 loxy, acyl, <Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, I (C1-C4) alkyl) 2N-C (O) -, (Ci-Ce) alkylamino-, ((Ci-C^Jal- I kyl)2amino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci- I C4)alkylamino-, heteroaryl(Ci,-C4)alkylamino-, aryl, hetero- I aryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde hete-- I 15 roring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I carbocyclische ring,, waarbij deze rest eventueel is gesub- I stitueerd met één of meer substituenten, I R4d' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest, I gekozen uit de groep,, bestaande uit (Ci-C$)alkyl, acyl, I 20 (C1-C3) alkyl-O-C (O)(C1-C4) alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) alkyl2N- I C(O)-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volle- I dig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of I volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze’ rest I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I 25 of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of I volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige I lactonring, of een 4-6 ledige lactamring. vormen, waarbij I deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I 30 tuenten en de lactonring en de lactamring eventueel nog I een heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof I en zwavel, of I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een I solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin I X een binding of -C(R4c) (R4c')- is, waarbij R4c en R4c' I elk waterstof zijn en I 1025404 I Z een binding of - C (R4e) (R4e') - is,. waarbij R4e en R4e> elk waterstof zijn, R4b, R4b', R4f eri R4f' alle waterstof zijn, R4d is: amino, (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C4)alkylamino, ' 5 (C3-C6) cycloalkylamino, acylamino, aryi(Ci-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci-C«)alkylamino en R4d' is: (Ci~C6j alkyl, H2NC(0)-,. (C1-C4) alkyl-NH-C(0)-, of ((Ci-C4) alkyl)2N-C(0)- of .aryl; of . een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 10 .solvaat of hydraat van deze. verbinding of dit zout.

9. Verbinding, gekozen uit de groep, bestaande uit: 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(2,4-dichloorfenyl)-2-méthyl-yrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine- 3- carbonzuuramide; 15 1-[7,8-bis-(2-chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]- . [1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine-3-carbonzuur-amide; 1—[7—(2-chloorfenyl)-8-(4-cyanofenyl)-2-methylpyrazolo [1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazétidine-3-20 carbönzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-methylfenyl)-2-methylpyra-zool[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminozetidine-3-carbonzuüramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-ethylfenyl)-2-methylpyrazo-25 lo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-methoxyfeηyl)-2-methylpyrazolo [ 1 , 5-a] [ 1 , 3 ,5] triazine-4-yl] -3-ethylaminoaze.tidine-3-carbönzuuramide; 30 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- zolo[1,5-a][1/3,5]triazine-4-yl]-4-methylaminopiperidine- 4- carbönzuuramide; 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-fluorfenyl)-2-methylpyrazolo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazine-4-yl] -4-ethylaminopiperidine-4-35 carbönzuuramide; 1-[7-(2-chloörfenyl)-8-(4-chloorfenyi)-1-methylpyra-zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; 1025404

178 I 1-[7-(2-chlöorfenyl)- ,8-(4-chloorfenyl)-2- I methylpyra-zolo[1,5-a)[1,3,5)triazine-4-yl)-4- I isopropylaminopiperidi-ne-4-carbonzuuramide; I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I 5 zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3- I carbonzuuramide; , I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-isopropylaminoazetidi- I ne-3-carbonzuuramide; I 10 3-amino-l-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2- I methylpyrazolo[1,5-a)[1,3,5]triazine-4-yl)-azetidine-3- I carbonzuuramide; I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I zolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-methylaminoazetidine-3- I 15 carbonzuuramide; I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-2-methylpyra- I zolo[l,5-a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-dimethylaminoazetidine- I 3-carbonzuuramide; 1-(7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[l,5- I 20 a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-isopropylaminoazetidine-3-car- I bonzuuramide; I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolofl,5- I a][1,3,5]triazine-4-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbon- I zuuramide; I 25 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo[l,5- I a)[1,3,5]triazine-4-yl]-3-ethylaminoazetidine-3- I carbonzuuramide; en I 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4-chloorfenyl)-pyrazolo- I [1,5,a][1,3,5]triazine-4-yl]-3-methylaminoazetidine-3- I 30 carbonzuuramide; I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een I solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

10 I ' RA I A'Vr’ I

10. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin R4 een I groep is met formule (IC) I 1025404 I R5 · 5 . ' . R IC waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-CiJalkyl 10 zijn en R7 een eventueel gesubstitueerde (Ci-C«) alkyl of· een eventueel gesubstitueerde 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heferoa-tomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stik-: stof, is,, of

10 R4f waterstof . of een eventueel gesubstitueerde (Cj- Ga)alkyl is, of samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en R4£' waterstof of een eventueel gesubstitueerde (Ci- C3)alkyl. is, of samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4c' een 15 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een sólvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

10 C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci- Οε) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci-C4).alkylamino-, aryl, heteroaryl, · een 3-6 ledige partieel of. volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti-15 eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten en R4d' is: waterstof, H2NC(0)-, of een chemische rest., gekozen . uit de groep, bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, acyl, 20 (Ci-CsUlkyl-O-CiO)-, ' (^-0«) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- C4) alkyl)2N-C(O) -, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige, partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer 25 substituenten, of R4d en R4d' samen genomen· een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige lactonring, óf een 4-6 ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring 30 eventueel zijn gesubstitueerd met één pf meer substituenten én de lactonring en de lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel of Y -NR4d"- is, waarbij R4d" is: waterstof of een chemi-35 sche rest> gekozen uit de groep, bestaande uit (Cj- C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci-C3) alkylsulfonyl-, (C3-C3) alkylaminosulfonyl-, diCi-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, 1025404

174 I (Ci—Ce)aikyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze I rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu- I enten, I Z een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4e') - is, waarbij I

10 V IC waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C4) alkyl 15 zijn en R7 is: een eventueel gesubstitueerde (Ci~C4) alkyl, of een eventueel gesubstitueerde 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met één tot twee heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit ziiurstof, zwavel of stikstof, : ‘

20 Of Rs en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledig lacton, 4-6 ledig lactam of een 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij deze lacton, deze lactam en deze hetero-25 ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi-tuenten, of (iii) een aminogroep met daaraan gebonden tén minste één chemische, rest, gekozen uit de groep, bestaande (Cj-Ce)alkyl, aryl(Ci-C<)alkyl, een partieel of volledig verza- 30 digde (C3-Ce) cycloalkyl, hydroxy (Cj-Ce) alkyl, (Ci~ C3) alkoxy (Ci~C6) alkyl, heteroaryl (C1-C3) alkyl, aryl, hetero-•aryl, en een volledig of partieel verzadigde heteroring, waarbij deze ring eventueèl is gesubstitueerd met één of meer substituenten en met dien verstande, dat R4 geen n-35 butylamine of diethylamine is, wanneer R1 fenyl, o-tolyl, of p-methoxyfenyl is en R2 of m-tolyl is, 1025404

164 I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, I een promedicijn van de verbinding of het zout, of een sol- I vaat of hydraat van de verbinding, het zout of het pro- I medicijn.

10 I R2 I 0) . I waarin I

11. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin R4 een 25 aminogroep. is, waaraan ten minste één chemische rest is gebonden, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C8) alkyl, aryl (Cj-C4) alkyl, een partieel of volledig verzadigde (C3--C8) cycloalkyl, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Cj- Ce) alkyl, heteroaryl (C1-C3) alkyl, aryl, heteroaryl en een 30 volledig of partieel verzadigde heteroring, waarbij deze . rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substitu-. enten en met dien verstande, dat R4 geen n-butylamine of . diethylamine is, wanneer R1 fenyl, o-tolyl, of p-methoxy-fenyl is en R2 fenyl of m-tolyl is, of 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

12. Farmaceutisch preparaat, dat bevat: (1) een ver binding volgens een van de voorgaande conclusies, een far- 1 0 25 4 o 4

180 I maceutisch aanvaardbaar zout, of een solvaat of I hydraat van deze verbinding of dit zout, (2) een farmaceu- tisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager I en (3) eventueel ten minste één extra farmaceutisch mid- I 5 del. I

13. Gebruik van een verbinding met formule (III) bij I de bereiding van een geneesmiddel ter behandeling van een I ziekte, aandoening of stoornis, die wordt gemoduleerd door I een cannabinoïde receptorantagonist, I

14. Verbinding met de structuur I ix I 20 ch3gh2^ V^nh2 I ï 0,\ I

25 I c\ I

15. Verbinding, welke is 1-[7-(2-chloorfenyl)-8-(4- I chloorfenyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]- I 3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een I solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. I

15 R . N λ2 I R I (IM) I waarin I

20 R1 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel I gesubstitueerde heteroaryl is, I R2 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel I gesubstitueerde heteroaryl is, I R3 waterstof, (C1-C4)alkyl, halogeen-gesubstitueerde I 25 (Ci—C4) alkyl, of (C1-C4) alkoxy is, I R4 is I (i) een groep met formule (IA) of formule (IB) I 30 , . '··. θΛ. I r4,x_J<^r“ I r"'! rRn'. . R4f-^T : I z>^x I

35 IA 11 I waarin I R4a waterstof of (C1-C3) alkyl is, I 1025404 I R4b en R4b* elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NG(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) -5 , (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl).2N-C (0)-, (Ci- C6) alkylamino-, ( (C1-C4)alkyl)2and.n0-, (C3- Ce) cycloalkylamino-, acylamino^·, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 10 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4b, hetzij R4b', samen genomen met R4®, R4®*, R4f, of R4f’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-15 brug vormt, X is: een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c)-, waarin R4c en R4c' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, 20 acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, ((Ci- C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 25 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4c, hetzij R4c*, samen genomen met R4e, R4®*, R4£ of R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-30 brug vormt, Y is: zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4d) (R4<jr)-, waarin R4d en R4d' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acy-35 loxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0) —, (Ci-Ce) alkylamino, di (C1-C4) alkyl amino-, (C3—Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, 1025404 I 182 I I een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I I heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verza- I I digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is I I gesubstitueerd met één of meer substituenten, I I 5 of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of I I volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige I I lactonring of een 4-6 ledige lactamring vormen, waarbij I I deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I I ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I I 10 tuenten en deze lactonring en deze lactamring eventueel I een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, I I stikstof en zwavel, of I I Y -NR4d", waarbij R4d" waterstof is of een chemische I I rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Οχ-Οβ) alkyl, I I 15 (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (C1-C3) alkylamino- I I . sulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci- I I Ce)alkyl-O-C(0)-, aryl en heteroaryl, waarbij deze rest I I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I I Z is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4e')-, waarbij I I 20 R4e en R4e' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy- I I droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit I I de groep, bestaande uit (C1-C6) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acy- I I loxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, I I ( (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci- I I 25 C4)alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, I I aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I I heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verza- I I digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is I 30 gesubstitueerd met één of meer substituenten, I I of hetzij R4e, hetzij R4*' samengenomen met R4b, R4b*, I I R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I I brug vormt en I I R4f en R4£' elk onafhankelijk zijn waterstof, cyaan, I I 35 hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I I uit de groep, bestaande uit (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, I I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, I I ( (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)(Ci-Ce) alkylamino-, di(Ci~ I 1025404 I * . C4) alkylamino-, . (C3- Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci- . . C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige parti-5 eel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer sub-stituenten, of hetzij R4f, hetzij R4f' samen genomen met R4b, R4b', R4c of R4e/ een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-10 brug vormt, (ii) een groep met formule (IC) . _ . R5 —O—/-R6 R7 IC 2° waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (Cx-C4) alkyl zijn en R7 is: (C1-C4) ailkyl, halogeengesubstitueerde {C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl-, di (C1-C4) alkylamino (C1-C4-) alkyl-, of een 25 eventueel gesubstitueerde 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met één tot twee heteroa-tomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledig 30 lacton, 4-6 ledig lactam of een 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomeii, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof vormen, waarbij deze lacton, deze lactam en deze heteroring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi-35 tuenten, of (iii) een aminogroep mèt daaraan gebonden ten minste één chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande (Ci-Ce)alkyl, aryl(C1-C4)alkyl, een partieel of volledig verza- 1 0 25 4 0 4

184 I digde (C3-C$) cycloalkyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, (Ci- I C3) alkoxy(Ci-Ce) alkyl, heteroaryl (C1-C3) alkyl, aryl, hetero- I aryl, en een volledig of partieel verzadigde heteroring, I waarbij deze ring eventueel is gesubstitueerd met één of I 5 meer substituenten of I (iv) een (Cj-Ce) alkyl- of (Ci-Ce) alkenylgroep, met I daaraan gebonden ten minste één chemische rest, gekozen I uit de groep, bestaande uit hydroxy, (Ci-CeJalkoxy, amino, I (Ci—Ce) alkylamino, di (C (Ci-Ce) alkyl) amino (C1-C3) alkylsulfo- I 10 nyl, (C1-C3) alkylsulfamyl, di ((C1-C3) aklyl) sulfamyl, acy- I loxy, een partieel of volledig verzadigde heteroring en I een partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, I waarbij deze chemische rest eventueel is gesubstitueerd I met één of meer substituenten, of I 15 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een I solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout. I

15 R7 ' IC waarin R5 en R6 elk onafhankelijk waterstof of (C1-C4) alkyl 20 zijn en R7 is:. (Ci-C«j alkyl, halogeengesubstitueerde (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy (Ci-C<)alkyl-, (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl-, di (C1-C4) alkylamino (C1-C4-) alkyl-, of een 4-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met één tot twee heteroatomen, onafhankelijk gekozen 25 uit zuurstof, zwavel of stikstof, of R5 en R6 of R5 en R7 samen genomen een 5-6 ledig lacton, 4-6 ledig lactam of een 4-6 ledige partieël of volledig verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen, onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof 30 vormen, waarbij deze lacton, deze lactam en deze heteroring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten,· of (iii) een aminogroep met daaraan gebonden ten minste . één chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande (Οχ—

35 C8)alkyl, aryl (Cx-C4) alkyl, éen partieel of volledig verza digde (C3-C8) cycloalkyl, hydroxy (Ca-C6) alkyl, (Οχ-C3) alkoxy (Cx-C6) alkyl, heteroaryl (Cx-C3) alkyl, aryl, hetero-aryl,. en een volledig of partieel vérzadigde heteroring, 1025404 Η

168 I waarbij deze ring eventueel is gesubstitueerd met één I of meer substituenten, of I (iv) een (C1-C6) alkyl of (Cj-C4) alkenylgroep met daar- I aan gebonden ten minste één chemische rest, gekozen uit de I 5 groep, bestaande uit hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, amino, (Ci- I Ce) alkylaminö, di ((Ci-C6) alkyl) amino (C1-C3) alkylsulfo-nyl, I (C1-C3) alkylsulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acylóxy, I een partieel of volledig verzadigde heteroring en een par- I tieel of volledig verzadigde carbocyclis.che ring, waarbij I 10 deze chemische rest eventueel is gesubstitueerd met één of. I - meer substituenten, I een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een sol- I vaat of hydraat van genoemde verbinding of genoemd zout. I

15 I R28 · I (*') I 20. waarin I Rla, Rlb, R2a en R2b elk onafhankelijk zijn halogeen, I (Ci-C4) alkoxy, (Ci-C4) alkyl, halogeengesubstitueerde (Ci- I <) alkyl, of cyaan, I n en m elk onafhankelijk 0, 1 of 2 zijn,

25 R3 is: waterstof, (Ci~C4) alkyl, halogeengesubsti- I tueerde (C1-C4)alkyl, of (C1-C4)alkoxy en R4 is: ' I (i) een groep met formule (IA) of formule (IB) I 30 1 ?> - I RVN^R“ r4,\^orW I R4f^T- PR4b' R4f^T Ik— I ^ 2\y^X l IA IB I 35 — — I waarin R4a waterstof of (C1-C3) alkyl is, I 1025404 I ' . 165 . R4b en R4b' elk onafhankelijk zijn: water stof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (C1-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci-5 C4) alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4)alkyl)2N-C(0)-, . (Ci-Ce)alkylami- no-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acyl-aiminó-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of. volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volle-10 dig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4b, hetzij R4b’, samen genomen met R4e, R4e', R4f, óf R4i' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt, 15. is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c)-, waarin R4c en R4c' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande Uit (Ci-Ce) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-Cs) alkyl-0-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Cx-

20 C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Cx-Cö) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkyïamino-, heteroaryl.(Ci-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische 25 ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4c, hetzij R4c', samen genomen met R4*,· R4e', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt, 30. is: zuurstof, zwavel, -C(0)- of -C (R4d) (R4d')-, waar in R4d en R4d' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-0-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, 35 ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-Ce) alkylamino, di (C1-C4) alkyl amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci-C4jalkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde hete- 1025404

166 I roring en een 3-6 ledige partieel of volledig I verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventu- I eel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I of R4d en R4d’ samen genomen een 3-6 ledige partieel of I 5 volledig verzadigde - heterocyclische ring, een 5-6 ledige I lactonring of een 4-6. ledige lactamring vormen, waarbij I deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze lactam- I ring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substi- I tuenten en deze lactonring en deze lactamring eventueel I 10 een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuurstof, I stikstof en zwavel, of I Y -NR4d", waarbij R4d’ waterstof is of een chemische I rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-C$) alkyl, I (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (C1-C3) alkylamino- I 15 sulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-; a'cyl, (Ci~ I Ce)alkyl-O-C(O)aryl en heteroaryl, waarbij deze rest I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I Z is: een binding, -CH2CH2- of -C (R4e) (R4*')-, waarbij I R4e en R4e’ elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hy- I 20 droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit I de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) alkoxy, acy- I loxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ct-C«) alkyl-NH-C (O)-, I ( (C1-C4) alkyl) 2N-C‘(0)-, (Ci-Cê) alkylamino-, di(Ci~ I C4)alkylamino-, (C3-C6)cycloalkylamino-, acylamino-, I 25 aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde I heteroring en een 3-6 ledige partieel of'volledig verza- I digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is I gesubstitueerd met één of meer substituenten, I 30 of hetzij R4e, hetzij R4e' samengenomen met R4b, R4b', I R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I brug vormt en I R4i en R4f’ elk onafhankelijk zijn waterstof, cyaan, I hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I 35 uit de groep, bestaande uit (Ci—C«) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, I acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-O-C(0)(C1-C4)alkyl-NH-C(0)-, I ((C1-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-C6)alkylamino-, di(Ci- I C4)alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, I 1025404 I aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci~C«) alkylamino- , aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest: 5 eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4i, hetzij R4£' samen genomen met R4b, R4b', R4C of R4cr een binding, een methyleenbrug of een ethyleen-brug vormt, (ii) een groep met formule (IC) 10 R*;: —O—^-R6

15 C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-Cgj alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino:-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde carbocycli-20 sche ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij. R4c, hetzij R4c', samen genomen met R4*, R4e*, R4f of R4f' een binding, een methyléenbrug of een ethyleen-brug vormt, 25. is: zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C (R4d) (R4d')-, waar in R4d en R4d' elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest', gekozen uit de groep, bestaande uit (C1-C6) alkyl, (Ci-C«) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, 30 {(C1-C4) alkyl) 2N-C(0)^, (Ci-C6) alkylamino, di (C1-C4) alkyl amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Cj-C4)alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde 35 carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of R4d en R4d' samen genomen een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring, een 5-6 ledige 1025404

162 I lactonring of een 4-6 ledige lactamring vormen, I waarbij deze heterocyclische ring, deze lactonring en deze I lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer I substituenten en deze lactonring en deze lactamring even- I 5 tueel een extra heteroatoom bevatten, gekozen uit zuur- . I stof, stikstof en zwavel, of I Y -NR4d", waarbij R4d" waterstof is of een chemische I rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Cé)alkyl, I (C3—Ce) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, ·(C1-C3) alkylamino- I 10 sulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci— I Ce)alkyl-O-C(O)-, aryl en heteroaryl, wasfrbij deze rest I eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, I Z is: een binding, -CH2CH2- of -C(R4®) (R4®')-, waarbij I R4® en R4®' elk onafhankelijk zijn: . waterstof, cyaan, hy- I 15 droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen uit· I de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acy- I loxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, I ((Ci-C4)alkylj2N-C(0)-, (Ci-C6)alkylamino-, di(Ci- I C4)alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, I 20 aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, I heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verza- I digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is I gesubstitueerd met één of meer substituenten, I 25 of hetzij R4*, hetzij R4®* samengenomen met R4b, R4b', I R4c of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleen- I brug vormt en R4f en R4i' elk onafhankelijk zijn waterstof, cyaan, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I 30 uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, I ((Ci-Cfl)alkyl) 2N-C<0) -, (C!-C6) alkylamino-, di (Ci- I C4)alkylamino-, (C3-C6)cyclöalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, 35 heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig, verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volledig verza- digde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is I gesubstitueerd met één of meer substituenten, I 1025404 I of hetzij R4f, hetzij . R4f' samen genomen met R4b, R<b’, R4c of R4c\ een binding,, een methyleénbrug bf een ethy-leenbrug vormt, (ii) een groep met formule (IC) 5 ' R5 —o—Ar6

15 R1 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, R2 een eventueel gesubstitueerde aryl of een eventueel gesubstitueerde heteroaryl is, R3 waterstof, (Ci-C<) alkyl, halogeen-gesubstitueerde .20 (Ci-C4) alkyl, of {Ci—C4) alkoxy is, I R* is I (i) een groep met formule (IA) of formule (IB) 1 I

25 I I ·'. 0^Aa I R4\^^R4b · R4\^J<^R4b I .R4^· T^R4b' R4f^T r*R4b I N-x 2^x- I . ]A IB I waarin I R4* waterstof of (C1-C3) alkyl is, I R4b en R,b’ elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, 35 hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische rest, gekozen I uit de groep, bestaande uit (Ca-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, I acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)(C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, I (C1-C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci-Ci) alkylamino-, ( (Ci—C4) al— I 1025404 I kyl)2amirio-, (C3- Οβ) cycloalkylamino-, acyl amino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl {C1-C4) alkylami-no-, aryl, heteroaryl, een 3-6 ledige partieel of volledig verzadigde heteroring en een 3-6 ledige partieel of volle-5 dig verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze rest eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten, of hetzij R4b, hetzij R4b*, samen genomen met R4e, R4e', · R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleén-brug vormt, 10. is: eeri binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c)-, waarin R4c en R4c> elk onafhankelijk zijn: waterstof, cyaan, hydroxy, amino/ H2NC(0)- of een chemische rest, gekozen uit de groep, bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C(O) -, ( (Ci-

16. Verbinding volgens conclusie 15, waarbij de ver- I binding een hydrochloride-, methaansulfonaat- of benzeen- sulfonaatzout, of een solvaat of hydraat van het zout is. I 1025404 I