NL1010090C2 - Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1010090C2 NL1010090C2 NL1010090A NL1010090A NL1010090C2 NL 1010090 C2 NL1010090 C2 NL 1010090C2 NL 1010090 A NL1010090 A NL 1010090A NL 1010090 A NL1010090 A NL 1010090A NL 1010090 C2 NL1010090 C2 NL 1010090C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- hydroxymandelic
- phenol
- water
- anion exchange
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 YHXHKYRQLYQUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 129
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- TWLSOWAQVSIFIF-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1O TWLSOWAQVSIFIF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 31
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 8
- VKVOJYUPJRVDPP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class OC(=O)C(O)(O)C1=CC=CC=C1 VKVOJYUPJRVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 H 2 CO 3 Chemical compound 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical group COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical class [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- QNFKNVMJJDOGFI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1O QNFKNVMJJDOGFI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIKHYMJKSSAAPR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 OIKHYMJKSSAAPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QUBXPYXFPIZZLZ-UHFFFAOYSA-N azane;2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound N.OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 QUBXPYXFPIZZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PIBARHNFHHEUMJ-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrate Chemical compound O.[K+].[O-]C(=O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 PIBARHNFHHEUMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSJCGXEBWFVQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetate methylazanium hydrate Chemical compound O.C[NH3+].OC(C([O-])=O)c1ccccc1O NRSJCGXEBWFVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRLRUGEFRTGRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1O SRRLRUGEFRTGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZSQOMEISPOKP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetate methylazanium hydrate Chemical compound O.C[NH3+].OC(C([O-])=O)c1ccc(O)cc1 QBZSQOMEISPOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940039407 aniline Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- IKWKWOVZTVVHGN-UHFFFAOYSA-N azane;2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound N.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1O IKWKWOVZTVVHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N eddha Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1O PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- YXZAANSFGURKCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1O YXZAANSFGURKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005373 pervaporation Methods 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZIWGSHHRXLUTNR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dihydroxy-2-phenylacetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(O)(O)C1=CC=CC=C1 ZIWGSHHRXLUTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RADQTFAKRROCJF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1O RADQTFAKRROCJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005059 solid analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000956 solid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur door condensatie van glyoxylzuur met fenol.
Hydroxyamandelzuren zijn zeer waardevolle verbindin-5 gen, aangezien het veelzijdige uitgangsmaterialen zijn voor de bereiding van verbindingen die in verscheidene gebieden, zoals fijnchemie, farmacochemie en agrochemie kunnen worden gebruikt. 4-Hydroxyamandelzuur is een tussenprodukt voor de bereiding van 4-hydroxybenzylaldehyde, gebruikt in de synthe-10 se van fijnchemicaliën; 4-hydroxyfenylazijnzuur, gebruikt in de synthese van de farmaceutische verbinding atenolol; 4-hy-droxyfenylglycine, gebruikt in de bereiding van het antibioticum amoxycilline; etc. 2-Hydroxyamandelzuur is een tussenprodukt voor de bereiding van de agrochemische verbinding 15 ethyleendiamine-N,N'-bis-(2-hydroxyfenylazijnzuur); 2- hydroxyfenylazijnzuur, gebruikt in farmaceutische verbindingen; 2-hydroxyfenyl-2-oxoazijnzuurmethylester, gebruikt in de bereiding van fungiciden; etc.
De werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxy-20 amandelzuur door condensatie van glyoxylzuur met fenol is reeds sinds lange tijd bekend. Onder verschillende omstandigheden wordt glyoxylzuur gecondenseerd met een overmaat fenol onder oplevering van een mengsel van beide amandelzuren. De overmaat fenol wordt normaliter, na aanzuren van het reactie-25 mengsel, met een niet met water mengbaar oplosmiddel geëxtraheerd. Vervolgens wordt op gebruikelijke wijze het 4-hydroxy-amandelzuur afgescheiden als een zout, terwijl het 2-hydroxy-amandelzuur normaliter niet wordt geïsoleerd
Het Belgische octrooischrift 867.287 beschrijft de 30 condensatie van glyoxylzuur met fenol in een homogeen systeem in aanwezigheid van natrium- of kaliumhydroxide. Het 4-hydroxyamandelzuur wordt als een zout geïsoleerd door toevoeging van een anorganisch zout aan het reactiemengsel. Op vergelijkbare wijze wordt in het Amerikaanse octrooischrift 35 4.408.070 de homogene condensatie van glyoxylzuur met over maat fenol beschreven, onder gebruikmaking van natrium- 1010090 2 hydroxide. De overmaat fenol wordt afgescheiden, na neutralisatie door stoomdestillatie of extractie met 1,2-dichloor-ethaan en vervolgens wordt het 4-hydroxyamandelzuur neergeslagen in aanwezigheid van natriumacetaat. Door toepassing 5 van de bekende methode waarbij een zout wordt toegevoegd om het product uit te zouten, vindt er een verontreiniging met het zout plaats terwijl telkens een met zout verzadigde moederloog achterblijft die verontreinigd is met de tijdens de reactie gevormde bijprodukten. In de bovengenoemde gevallen 10 zijn opbrengsten aan geïsoleerd produkt niet hoger dan 61%.
Verder beschrijft de Europese octrooiaanvrage EP-0.024.181 de condensatie van glyoxylzuur met fenol in een homogeen systeem in aanwezigheid van natrium- of kalium-hydroxide. Het reactiemengsel wordt vervolgens aangezuurd en 15 de overmaat fenol wordt geëxtraheerd met methylisobutylketon. Het reactiemengsel wordt verder aangezuurd, en onderworpen aan een tweede extractie met methylisobutylketon. Het 4-hydroxyamandelzuur wordt vervolgens neergeslagen in een 50-73% opbrengst als een zout uit het extract, waarbij het achter-20 blijvende deel van het organische materiaal, d.w.z. al het 2-hydroxy-isomeer en een deel van het 4-hydroxy-isomeer, wordt verdeeld tussen de waterige fase en de oplosmiddelfase.
De Europese octrooiaanvrage EP-0.368.696 beschrijft de condensatie van glyoxylzuur met fenol in aanwezigheid van 25 een niet in water oplosbare amine, onder vorming van een 12:84 mengsel van respectievelijk 2- en 4-hydroxyamandelzuur. De overmaat fenol wordt vervolgens geëxtraheerd met 1,1-dimethyl-l-methoxypropaan. Slechts 70-74% van het para-isomeer, 4-hydroxyamandelzuur, wordt geïsoleerd, waarbij een 30 niet-scheidbaar mengsel van circa 1:1 2- en 4-hydroxyamandelzuur overblijft.
Beide methoden, die zijn beschreven in EP-0.024.181 en EP-0.368.696 maken gebruik van twee alkalische stoffen om het gewenste amandelzuur te verkrijgen; één om de reactie uit 35 te voeren en een andere om het produkt te isoleren. Vanuit een technisch en ecomomisch gezichtspunt zou het de voorkeur verdienen om slechts één base te gebruiken, namelijk die base waarmee het geschikte zout van het amandelzuur kan worden verkregen.
1 1010090 i ! 3
Pogingen zijn ondernomen om alleen 2-hydroxyamandel-zuur te bereiden. Hoefnagel et al. beschrijven in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 242-247 (1988) de reactie van glyoxylzuur met fenol onder gebruikmaking van metaalionkatalyse onder 5 oplevering van 2-hydroxyamandelzuur in bescheiden opbrengsten samen met 4-hydroxyamandelzuur. De produkten werden echter niet geïsoleerd.
De Europese octrooiaanvrage EP-0.556.084 maakt ook gebruik van driewaardig-metaalionkatalyse, maar in aanwezig-10 heid van onoplosbare aminen, om een oplossing te verkrijgen die een mengsel van 2- en 4-hydroxyamandelzuren bevat, waarbij het 2-hydroxyamandelzuur in overmaat aanwezig is met opbrengsten variërend tussen 59-87%. Een niet met water mengbaar oplosmiddel wordt gebruikt om de overmaat fenol te ex-15 traheren, maar geen van de produkten wordt geïsoleerd. Een nadeel van deze methoden is de aanwezigheid van hoogwaardige metaalionen in het eindprodukt, en het feit dat de katalysator niet herbruikbaar is. Het produkt bleek nooit geïsoleerd te zijn, eventueel te wijten aan de extreem hoge oplosbaar-20 heid in water ervan, en het wordt voorgesteld om de onzuivere oplossing direct in navolgende reacties te gebruiken.
De oplosmiddelextractie van fenol uit water, gemeen bij alle processen, vormt een probleem op zichzelf, hetgeen blijkt uit de grote hoeveelheid systemen en processen die 25 voor dit doel zijn ontwikkeld. Het fenol moet volledig worden verwijderd uit de afvoerstroom, vanwege de hoge toxiciteit ervan. Typische voorbeelden zijn de simpele extractie met toevoeging van zouten, polyhydrische alcoholen of polyglycol-ethers; de één- of multi-oplosmiddeltegenstroom continue ex-30 tractie; de twee-oplosmiddelextractiedestillatie; de ondersteunde vloeistofmembraanprocessen; de extractie-inrichting met twee membranen plus één oplosmiddel en een strip-oplos-sing; verwijdering door pervaporatie, etc. Het gebruik van deze gecompliceerde en gespecialiseerde systemen is vereist 35 vanwege de hoge wateraffiniteit van fenol. Fenol wordt het best geëxtraheerd met oplosmiddelen die ook een hoge affiniteit voor water bezitten, maar dan gaat te veel oplosmiddel in de waterfase verloren. Zodoende is het noodzakelijk om 1010090 4 zouten of een niet met water mengbaar oplosmiddel toe te voegen wanneer fenol moet worden geëxtraheerd met een deels water-oplosbaar oplosmiddel. Een ander algemeen nadeel van fenolextractie is de noodzaak van aanzuren van de moeder-5 vloeistof voorafgaande aan extractie om de geïoniseerde fenoxidevorm te vermijden, die in het water tijdens extractie aanwezig is. Dit is in het bijzonder noodzakelijk wanneer de moedervloeistof basisch is, zoals in de condensatie van glyoxylzuur met fenol.
10 In de bovenstaande werkwijzen wordt altijd een meng sel van 2- en 4-hydroxyamandelzuren verkregen, waarbij de specifieke vorming van slechts één isomeer niet mogelijk is. De volledige scheiding van deze isomeermengsels wordt niet gerealiseerd, en de relatieve hoeveelheden ervan kunnen al-15 leen worden bepaald door middel van analytische werkwijzen.
In WO-94/14746 wordt een werkwijze beschreven voor het scheiden van beide isomeren, door oplosmiddelextractie van een vast mengsel van 2- en 4-hydroxyamandelzuuralkalime-taalzouten. Het vaste mengsel wordt geëxtraheerd met één op-20 losmiddel, aceton, om een verrijkte fractie natrium-2- hydroxymandalaat te verkrijgen, en de achtergebleven vaste stof wordt weer geëxtraheerd met een oplosmiddel, dit keer met ethanol, om een vrijwel zuivere fractie natrium-4-hy-droxymandalaat te verkrijgen. Er moet worden opgemerkt, dat 25 de hydroxyamandelzuren worden gevormd in water, en dat dit water volledig moet worden verwijderd voordat de scheiding kan worden uitgevoerd. Een ander nadeel is dat er twee oplosmiddelen worden gebruikt voor het scheiden van beide isomeren, waarvoor een adequaat terugwinsysteem moet worden ge-30 bruikt. Bovendien is de vaste stof-vloeistofextractie totaal niet efficiënt, aangezien één vaste stof in de andere kan worden opgenomen en zodoende niet wordt onderworpen aan extractie .
Het zou gunstig zijn wanneer beide isomeren direct 35 uit het reactiemengsel waarin ze zijn gevormd van elkaar gescheiden kunnen worden, waarbij het verdampen van water en het gebruik van ontvlambare en/of toxische oplosmiddelen wordt vermeden.
1 1010090 5
De onderhavige uitvinding beoogt thans een werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur te verschaffen, waarbij de bovengenoemde nadelen op doeltreffende wijze zijn opgeheven. Hiertoe voorziet de onderhavige uitvinding in 5 een werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxy-amandel-zuur door condensatie van gloxylzuur met fenol, met het kenmerk, dat het glyoxylzuur tot reactie wordt gebracht met het fenol, waarna uit het gevormde reactiemengsel, respectievelijk het fenol, het 2- en 4-hydroxyamandelzuur in een kolom 10 met een anionuitwisselingshars erin, door elutie worden gescheiden, waarbij eerst de overmaat fenol wordt afgezonderd, gevolgd door de afzondering van het 4-hydroxyamandelzuur in de vorm van zuur of zout en tenslotte het 2-hydroxyamandel-zuur ook als zuur of zout, afhankelijk van het gebruikte elu-15 tiemiddel.
Verrassenderwijs is gevonden dat wanneer de reactie van glyoxylzuur met een overmaat fenol wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een anionuitwisselingshars, dus in de vaste fase, een mengsel van 2- en 4-hydroxyamandelzuur wordt ver-20 kregen, waarbij de totale opbrengst, gebaseerd op het gebruikte glyoxylzuur, 100% is. Deze reactie kan onder roeren worden uitgevoerd in een reactiekolf met daarin de deeltjes-anionuitwisselingshars of in een gefluidiseerd bed in een kolom. Voor de scheiding van de afzonderlijke componenten 25 wordt het reactiemengsel overgebracht in een kolom.
Verrassenderwijze is gebleken dat de gevormde 2- en 4-hydroxyamaldelzuren, die uniform over de hars verdeeld zijn, selectief van de hars kunnen worden gedesorbeerd. Dit maakt het mogelijk om beide isomeren volledig uit het reactie 30 medium te scheiden.
Ook is gebleken dat, wanneer een oplossing die 2- en 4-hydroxyamaldelzuren of zouten ervan bevat in contact wordt gebracht met een anionuitwisselingshars, het 2-hydroxy iso-meer selectief wordt geadsorbeerd, terwijl het 4-hydroxy iso-35 meer in oplossing blijft. Deze selectieve adsorptie maakt het mogelijk om op eenvoudige wijze beide isomeren uit een oplossing volledig te scheiden.
Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd in een kolom, waarbij de anionuitwisselingshars gefluidiseerd is, bij- 1010090 6 voorbeeld onder gebruikmaking van de gesimuleerde gefluïdi-seerd bed techniek. Hierdoor wordt het gebruik van reactoren en aparte scheidingsinrichtingen vermeden.
Het is volgens de uitvinding gunstig wanneer het 5 fenol gebruikt wordt in een 1,05 tot 10 equivalent overmaat ten opzichte van het glyoxylzuur en bij voorkeur in een overmaat van 1,1 tot 6 eq.
Gewoonlijk wordt volgens de uitvinding de reactie uitgevoerd bij een temperatuur van 10-95°C, bij voorkeur 30-I 10 70°C.
Op gebruikelijke wijze wordt volgens de onderhavige uitvinding een anionuitwisselingshars gebruikt die 1-5 en bij voorkeur 1,1 - 2,5 equivalenten anionuitwisselingsplaatsen ten opzichte van de gebruikte hoeveelheid glyoxylzuur bevat.
15 Bij voorkeur heeft de anionuitwisselingshars een zodanige hoeveelheid anionuitwisselingsplaatsen, dat deze gelijk is aan de hoeveelheid molen 2-hydroxyamandelzuur aanwezig in het mengsel, tot 2,5 keer met betrekking tot het totale aantal _ molen hydroxyamandelzuren in het mengsel aanwezig.
20 Volgens de voorkeursuitvoeringsvorm heeft de anio nuitwisselingshars een of verschillende types functionele groepen, zoals NR^Rj, N+R1R2R3R4, R1R2NNR3R4, R1R2NN+R3R4R5, R1R2NC{NR5)NR3R4, [R1R2NC(NRSR6)NR3R4]+, R1-R6 gesubstitueerde "a C2-C9 heterocyclische groep met stikstof erin, of R1-R6 ge-25 substitueerde C2-C9 perhydroheterocyclische met stikstof daarin waarin Rx, R2, R3, R4, Rs en R6 al niet gelijk aan elkaar zijn en waterstofof, alkyl, hydroxyalkyl, benzyl, aryl, gesubstitueerd aryl, en al minst een het polymeer van de hars voorstellen.
30 Volgens een ander kenmerk volgens de onderhavige uitvinding wordt de overmaat fenol selectief uit de hars geëlueerd door middel van een elutiemiddel. Bij voorkeur is dit elutiemiddel heet water, stoom, een met water mengbaar oplosmiddel of een niet met water mengbaar oplosmiddel. Het 35 met water mengbare oplosmiddel kan bijvoorbeeld methanol, ethanol, ethyleenglycol, propanol, een C3-C6-alcohol, aceton, methylethylketon, acetonitril, proprionitril, dimethyl-sulfoxide, formamide, dimethylformamide of binaire of meervoudige mengsels ervan zijn.
! 1010090 : 1 7
Het niet met water mengbare oplosmiddel kan bijvoorbeeld een methylformiaat, ethylformiaat, methylacetaat, ethylacetaat, een C4-C8 ester, diethylether, tert-butylme-thylether, isopropylether, een C4-Ce ether, een C4-C6 keton, 5 dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan, chloorbenzeen of een ander gechloreerd oplosmiddel zijn, dan wel pentaan, hexaan, cyclohexaan, tolueen, of een andere koolwaterstof of een binair of meervoudig mengsel ervan.
Het is volgens de onderhavige uitvinding gebruike-10 lijk de hydroxyamandelzuren van de hars door middel van een zuur, base of een zoutoplossing te elueren. Het zuur kan bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, H2C03, kooldioxide, sulfami-nezuur, fosforzuur, boorzuur, salpeterzuur, mierezuur, azijnzuur, chloorazijnzuur, propionzuur, methaansulfonzuur, ben-15 zeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, een Ci C14 -organisch zuur of een mengsel ervan zijn.
De base kan bijvoorbeeld natriumhydroxide, kalium-hydroxide, lithiumhydroxide, ammoniak, hydrazine, calciumhydroxide, methylamine, ethylamine, aniline, ethyleendiamine, 20 triëthyl-amine, tetraëthylammoniumhydroxide, een C2-C18-amine, een C4-C18-ammoniumhydroxide, natriummethoxide, kaliummethoxi-de, een C^-C^-organische base of een mengsel ervan zijn.
Het zout kan bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, kali-umbicarbonaat, ammoniumbicarbonaat, natriumcarbonaat, kalium-25 carbonaat, ammoniumcarbonaat, of een zout gevormd door de bovengenoemde zuren en basen. Volgens een verder kenmerk volgens de onderhavige uitvinding is de oplossing een oplossing op waterbasis, dan wel op een oplosmiddelbasis.
Volgens een gunstige uitvoeringsvorm volgens de on-30 derhavige uitvinding worden het 2-hydroxyamandelzuur en het 4-hydroxyamandelzuur door selectieve desorptie gescheiden. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm worden het 4-hydroxya-mandelzuur en het 2-hydroxyamandelzuur na elkaar gedesorbeerd onder gebruikmaking van een desorptiemiddel. Volgens een an-35 dere voorkeursuitvoeringsvorm worden het 2-hydroxyamandelzuur en 4-hydroxyamandelzuur selectief gedesorbeerd onder gebruikmaking van twee verschillende desorptiemiddelen.
Volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding wordt een oplossing van 2-hydroxyamandel- 1010090 8 zuur en 4-hydroxyamandelzuur in de vorm van zuren en zouten gesplitst door elutie over een met anionuitwisselingshars gevulde kolom. De zouten komen voor in de vorm van natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, methylammonium-, tetramethylam-5 monium-, C2-C18 ammonium-, ethyleendiamminium-, magnesium-, calcium-, groep II metaal-kationzout.
De reactie volgens de uitvinding wordt uitgevoerd op een anionuitwisselingshars, waarbij de hars bij voorkeur tertiaire of quaternaire aminogroepen heeft, of een combina-10 tie van beide, of andere anionuitwisselingsfunctionaliteiten, gehecht aan een willekeurig polymeer. De anionuitwisselingshars kan in een geroerd reactievat of in een kolom zijn ge-; plaatst en is bedekt met water. De hoeveelheid water kan in een zeer breed bereik variëren, en heeft geen effect op de ^ 15 reactie. Bij voorkeur dient de hars 1 tot 5 equivalenten ani- onuitwisselingsplekken te bevatten, betrokken op de hoeveelheid gebruikt glyoxylzuur. Een overmaat fenol wordt aan de hars toegevoegd, waarbij de vereiste hoeveelheid 1,1 tot 10 equivalenten per equivalent gebruikt glyoxylzuur is; en 1 20 equivalent glyoxylzuur wordt op uniforme wijze verdeeld over de anionuitwisselingshars. De condensatiereactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10 en 95°C, bij voorkeur tussen 30 en 70°C.
Na de geschikte reactieduur waarbij deze duur af-25 hangt van de gebruikte omstandigheden, in het bijzonder temperatuur en type hars, wordt het water gedecanteerd en wordt het fenol van de hars gedesorbeerd. Het gedecanteerde water, dat enig fenol bevat, kan worden hergebruikt in de volgende condensatiereactie. De desorptiebewerkingen worden bij voor-30 keur uitgevoerd in een kolom. Het fenol wordt eenvoudig en volledig gedesorbeerd door middel van een oplosmiddel, heet water, stoom of een mengsel ervan. Het oplosmiddel kan hetzij met water mengbaar, hetzij niet met water mengbaar zijn, of mengsels van beide typen.
35 Stoom, heet water of mengsels ervan kunnen ook wor den gebruikt volgens de uitvinding.
Combinaties van de bovengenoemde desorptiemiddelen zijn ook geschikt.
I 101 0090 9
Het fenol/oplosmiddel-mengsel kan makkelijk worden gescheiden in de bestanddelen ervan door middel van bekende middelen, bijvoorbeeld door destilleren. Het teruggewonnen fenol kan worden hergebruikt voor de condensatie met glyoxyl-5 zuur. In het geval dat het fenol wordt gedesorbeerd met heet water of stoom, kan het verkregen fenol/water-mengsel direct worden hergebruikt in de werkwijze.
Wanneer de fenoldesorptie is beëindigd, worden de amandelzuren gedesorbeerd door middel van een zure oplossing, 10 een basische oplossing of een zoutoplossing onder oplevering van de 2- en 4-hydroxyamandelzuren in de vereiste zuur- of zoutvorm. De oplossing voor de desorptie van de amandelzuren kan op water gebaseerd of op oplosmiddel gebaseerd zijn, waarbij de bovengenoemde oplosmiddelen geschikt zijn. Tijdens 15 desorptie wordt eerst het 4-hydroxy-isomeer verzameld, gevolgd door het 2-hydroxy-isomeer. Eventueel kunnen twee verschillende desorptiemiddelen worden gebruikt om beide isome-ren te verkrijgen. De 2- en 4-hydroxyamandelzuren of zouten kunnen ook worden gedesorbeerd als een mengsel.
20 De amandelzuren of zouten kunnen worden geïsoleerd door het elimineren van het water of oplosmiddel door middel van gebruikelijke werkwijzen, bijvoorbeeld vacuümdestillatie, sproeidrogen, etc. De hars wordt door geen van deze bewerkingen veranderd, en kan zodoende zonder beperking voor dezelfde 25 werkwijze worden hergebruikt.
Elke oplossing van 2- en 4-hydroxyamandelzuur in de vorm van vrije zuren of zouten, verkregen volgens de beschreven uitvinding of door één van de eerder genoemde bekende werkwijzen, kan direct worden gebruikt in de scheidingsproce-3 0 dure.
De scheiding volgens de uitvinding wordt uitgevoerd op een anionuitwisselingshars, waarbij de hars van dezelfde types kan zijn als gebruikt in de condensatiereactie. Bij voorkeur dient de hars een hoeveelheid equivalente anionuit-35 wisselingsplekken te bevatten die gelijk is aan de hoeveelheid molen 2-hydroxyamandelzuur dat aanwezig is in het mengsel, tot 2,5 equivalent anionuitwisselingsplekken met betrekking tot het totale aantal molen amandelzuur dat aanwezig is in het mengsel. De meest geschikte hoeveelheid hangt af van 1010090 10 de vorm van de amandelzuren (vrije zuren, type zout) en het type hars.
De mengsels van 2- en 4-hydroxyamandelzuren die kunnen worden gescheiden volgens de uitvinding zijn 5:95 tot 5 95:5 mengsels in de vorm van vrije zuren, alkalizouten, ammo- niumzouten, alkylammoniumzouten of groep II metaalzouten.
De hydroxyamandelzuren of zouten kunnen in zuivere vorm worden geïsoleerd vanuit de verkregen oplossingen door ' middel van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld vacuümdestil- 10 latie, sproeidrogen, etc., of kunnen direct als oplossingen worden gebruikt in andere toepassingen.
Hierna zal de onderhavige uitvinding nader worden toegelicht aan de hand van een aantal uitvoeringsvoorbeelden zonder de uitvinding daartoe te beperken. Alle analyses in de 15 volgende voorbeelden werden uitgevoerd onder gebruikmaking van de HPLC-techniek beschreven door Hoefnagel et al. in Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 115, 355 (1996).
VOORBEELD 1 20 10 1 van een korrelvormige in de handel verkrijgbare anionuitwisselingshars, macroreticulair en gefunctionaliseerd met tetraalkylammoniumgroepen, met 1,2 equivalent anionuit-wisselingsplekken per liter hars werden in een geroerd reac-*i tievat gebracht en bedekt met water. De temperatuur werd in- 25 gesteld op 45°C en onder roeren werd 2,51 kg (26,7 mol) fenol toegevoegd. Onder roeren werd in 20 min. 1 kg (6,7 mol) van een 50% glyoxylzuuroplossing in water toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 8 uur op 45°C gehouden. Het mengsel werd overgebracht op een gebruikelijke chromatografiekolom en 30 het water werd gedecanteerd. De waterfractie werd bewaard voor een volgende reactie. HPLC-analyse van de waterfractie gaf aan dat deze 0,2 kg fenol bevatte. Er werd 13 1 tert-bu-tylmethylether in 30 min. doorgeleid, dat gescheiden werd verzameld en werd geanalyseerd met HPLC. De analyse gaf aan 35 dat het 1,7 kg fenol bevatte. Er werd 15,3 kg van een 5%
Na2C03-oplossing in 60 min. doorgeleid. Er werd 18,7 kg oplossing verzameld en de HPLC-analyse gaf een concentratie van 7,4% natriumhydroxymandelaatmonohydraat (99,5% opbrengst ge- Ί : 1010090 11 baseerd op glyoxylzuur) aan, waarvan 81% 4-hydroxy-isomeer en 19% 2-hydroxy-isomeer was.
VOORBEELD 2 5 10 1 van een in de handel verkrijgbare anionuitwis- selingshars, geltype en gefunctionaliseerd met trialkylamine-groepen met 1,5 equivalent anionuitwisselingsplekken per liter hars, werd onder roeren in een reactievat gebracht en bedekt met water. Onder roeren werd 2,47 kg (26,3 mol) fenol 10 toegevoegd en de temperatuur werd ingesteld op 35°C. Onder roeren werd in 20 min. 1,11 kg (7,5 mol) van een 50% glyoxyl-zuuroplossing in water toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur op 35°C gehouden. Het mengsel werd overgebracht op een gebruikelijke chromatografiekolom, en het water 15 werd gedecanteerd. De waterfractie werd voor een volgende reactie bewaard. HPLC-analyse van de waterfractie gaf aan dat deze 0,3 kg fenol bevatte. Er werd 14 1 methanol in 30 min. doorgeleid, dat gescheiden werd verzameld en werd geanalyseerd met HPLC. De analyse gaf aan dat het 1,5 kg fenol be-20 vatte. Vervolgens werd 7,7 kg van een 5% ammoniakoplossing in 60 min. doorgeleid. Er werd 11,0 kg oplossing verzameld, waarvan de HPLC-analyse aangaf dat deze een concentratie van 13,8% ammoniumhydroxymandalaatmonohydraat bevatte. De oplossing werd gesproeidroogd en 1,51 kg van een witte vaste stof 25 werd verkregen. Uit analyse van de vaste stof is gebleken dat deze 83% 4-hydroxyamandelzuurammoniumzout, gekristalliseerd met 1 molecuul water, en 17% 2-hydroxyamandelzuurammonium-zout, gekristalliseerd met 1 molecuul water, bevatte. Totale opbrengst gebaseerd op glyoxylzuur was 99,0%.
30 Het methanol werd van de methanolfractie door middel van een normale destillatie gescheiden. Hierbij werd 13 1 methanol opgevangen. Het residu woog 1,6 kg en werd geanalyseerd met HPLC, en bleek 1,4 kg fenol te bevatten. Karl Fis-her-analyse van het residu leverde een watergehalte van 13% 3 5 op.
VOORBEELD 3
Het verkregen 1,51 kg mengsel van 2- en 4-ammonium-hydroxymandalaat van voorbeeld 2 werd opgelost in 6,88 kg 1010090 12 water en werd geëlueerd over een kolom die 3,5 1 van een ma-croreticulaire anionuitwisselingshars bevatte, gefunctionali-seerd met 3 alkylaminogroepen, die 1,8 equivalent anionuit-wisselingsplekken per liter hars bevatte. Nadat de oplossing 5 de kolom had doorlopen, werd de kolom gewassen met 1,52 kg 7% ammoniak om al het 4-hydroxy- amandelzuur te desorberen. De verzamelde fractie werd tot droog ingedampt, onder oplevering van 1,24 kg 4-hydroxyamandel zuurammoniumzout, gekristalliseerd met 1 molecuul water, j 10 Opbrengst, gebaseerd op het 4-hydroxyamandelzuur dat in het i mengsel aanwezig was, bedroeg 99,7%.
Door de kolom werd 5,04 kg 5% NaOH geleid. De verzamelde oplossing werd door een sterk zuur-kationuitwisselings-hars gevoerd die 5,05 equivalent zuur-uitwisselingsplekken 15 bevatte om de overmaat natriumhydroxide te absorberen. De oplossing werd tot droog ingedampt onder oplevering van 0,26 kg 2-hydroxyamandelzuurnatriumzout, gekristalliseerd met 1 molecuul water. Opbrengst, gebaseerd op het 2-hydroxyamandel-zuur dat aanwezig was in het mengsel, bedroeg 99,4%.
20 VOORBEELD 4 10 1 van een anionuitwisselingshars, macroreticulair g en gefunctionaliseerd met trialkyl, hydroxyalkylammoniumgroe- ^ pen met 1,8 equivalent anionuitwisselingsplekken per liter 25 hars, werd in een kolom gebracht en bedekt met de waterfrac-tie van voorbeeld 2. Het harsbed werd gefluïdiseerd en het 1,73 kg destillatieresidu van voorbeeld 2 en 0,51 kg fenol werden toegevoegd (24,5 mol) en de temperatuur werd aangepast op 65°C. Terwijl het harsbed werd gefluïdiseerd werd 1,21 kg 30 (8,2 mol) 50% glyoxylzuuroplossing in water in 20 min. toege voegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur op 65°C gehouden. Zodra de reactie was beëindigd, werd het water gedecanteerd. De waterfractie werd bewaard voor de volgende reactie. HPLC-analyse van de waterfractie gaf aan dat deze 0,1 kg fe-35 nol bevatte. Er werd 12 1 chloroform in 30 min. doorgeleid, dat gescheiden werd verzameld en werd geanalyseerd met HPLC. De analyse gaf aan dat het 1,5 kg fenol bevatte. Er werd 17,2 kg van een 4% HC1-oplossing in 60 min. doorgeleid. De eerste 16,1 kg verzamelde oplossing werd zorgvuldig tot droog inge-
H
i ?010090 13 dampt, waarbij de temperatuur onder 50°C werd gehouden onder oplevering van 1,16 kg van een witte vaste stof. Analyse gaf zuiver 4-hydroxyamandelzuur, gekristalliseerd met 1 molecuul water, aan. Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 5 76,9%.
Een tweede fractie van 4,3 kg oplossing werd verzameld en zorgvuldig tot droog ingedampt, waarbij de temperatuur onder 35°C werd gehouden en 0,29 kg van een olie werd verkregen. Analyse gaf 98% 2-hydroxyamandelzuurhydraat aan.
10 Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 18,8%.
VOORBEELD 5
Voorbeeld 1 van de Europees octrooiaanvrage EP- 0.556.084 werd herhaald en na het elimineren van de amine en 15 de overmaat fenol en het omzetten van de amandelzuren in ka-liumzouten werd een oplossing die 281 g (1,25 mol) 2-hydroxy-amandelzuurkaliumzoutmonohydraat en 45 g (0,20 mol) 4-hy-droxyamandelzuurkaliumzoutmonohydraat bevatte verkregen.
De oplossing werd door een kolom geleid die 0,95 1 20 van een anionuitwisselingshars, geltype en gefunctionaliseerd met tetraalkylammoniumgroepen, met 1,6 equivalent anionuit-wisselingsplekken per liter hars, bevatte. De kolom werd gewassen met water en de verzamelde oplossing werd geneutraliseerd door middel van een sterk zuur-kationuitwisselaar. De 25 verzamelde fractie werd tot droog ingedampt, waarbij 41,6 g 4-hydroxyamandelzuurkaliumzoutmonohydraat werd verkregen. Er werd vervolgens 1,33 kg van een 8% kaliummethoxide-oplossing door de kolom geleid, en de verzamelde oplossing werd tot droog ingedampt. Er werd 257 g 2-hydroxyamandelzuurkalium-30 zout, oplosmiddelvrij, verkregen.
VOORBEELD 6 10 1 van een anionuitwisselingshars, macroreticulair en gefunctionaliseerd met trialkylaminogroepen, met 1,6 equi-35 valent anionuitwisselingsplekken per liter hars, werden in een kolom gebracht en bedekt met water. Het harsbed werd ge-fluïdiseerd en 5,31 kg (56,5 mol) fenol werd toegevoegd en de temperatuur werd aangepast op 60°C.
1010090 14
Terwijl het harsbed werd gefluïdiseerd, werd 1,39 kg (9,41 mol) van een 50% glyoxylzuuroplossing in 20 min. in water gedoseerd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur op 60°C gehouden. Zodra de reactie was beëindigd, werd het water 5 gedecanteerd. De waterfractie werd bewaard voor de volgende reactie. HPLC-analyse van de waterfractie gaf aan dat het 0,4 kg fenol bevatte. Er werd 21 1 heet water (95°C) in 45 min. doorgeleid, dat gescheiden werd verzameld en werd geanalyseerd met HPLC. De analyse gaf aan dat het 4,0 kg fenol be-10 vatte. Er werd 8,5 kg van een 7% NH2Me-HCl-oplossing in 60 , min. doorgeleid. De eerst verzamelde 9,7 kg werd ingedampt totdat het droog was en 1,57 kg 4-hydroxyamandelzuurmethyl-ammoniumzoutmonohydraat werd verkregen. Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 77,0%.
15 De navolgende 2,8 kg oplossing die van de kolom werd verzameld, werd tot droog verdampt, waarbij 0,44 kg 2-hy-J droxyamandelzuurmethylammoniumzoutmonohydraat werd verkregen.
Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 21,6%.
Totale opbrengst aan amandelzuren bedroeg: 98,6%.
20 VOORBEELD 7 10 1 van een anionuitwisselingshars, macroreticulair en met 1,7 equivalent anionuitwisselingsplekken per liter hars, waarvan 80% trialkylamino waren en 20% tetraalkylammo-25 nium, werden in een kolom gebracht en bedekt met water. Het harsbed werd gefluïdiseerd en 3,20 kg (34,0 mol) werd toegevoegd en de temperatuur werd ingesteld op 35°C. Terwijl het harsbed werd gefluïdiseerd, werd 1,32 kg (8,95 mol) van een 50% glyoxylzuuroplossing in water in 20 min. toegevoegd. Het 30 reactiemengsel werd gedurende 14 uur op 35°C gehouden. Zodra de reactie was afgelopen, werd het water gedecanteerd. De waterfractie werd bewaard voor de volgende reactie. HPLC-analyse van de waterfractie gaf aan dat deze 0,3 kg fenol bevatte. Er werd 12 1 aceton in 30 min. doorgeleid, dat afzonderlijk 35 werd verzameld en werd geanalyseerd met HPLC. De analyse gaf aan dat het 2,1 kg fenol bevatte. Er werd 15,0 kg van een 5% .j NaOH-oplossing in 60 min. doorgeleid. De eerst verzamelde I 14,9 kg werd ingedampt totdat het droog was en 1,49 kg 4-hy- 1010090 15 droxyamandelzuurnatriumzoutmonohydraat werd verkregen. Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 80,3%.
De navolgende 3,5 kg die van de kolom werd verzameld, werd ingedampt totdat het droog was, en 0,35 kg 2-hy-5 droxyamandelzuurnatriumzoutmonohydraat werd verkregen. Opbrengst, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 18,9%.
Totale opbrengst amandelzuren bedroeg 99,2%.
De aceton werd gescheiden uit de organische fractie door een normale destillatie. Er werd 11 1 aceton verkregen. 10 Het residu woog 2,2 kg en werd geanalyseerd met HPLC, en bleek 2,0 kg fenol te bevatten. Karl Fisher-analyse van het residu leverde een watergehalte van 11%.
VOORBEELD 8 15 Dezelfde 10 1 anionuitwisselingshars van voorbeeld 7, nog steeds in de kolom, werd bedekt met de gedecanteerde waterfractie van voorbeeld 7. Het harsbed werd gefluidiseerd en het destillatieresidu van voorbeeld 7 en 0,9 kg fenol werd toegevoegd (34,0 mol fenol in totaal). De temperatuur werd 20 ingesteld op 35°C. Terwijl het harsbed werd gefluidiseerd, werd 1,32 kg (8,95 mol) van een 50% glyoxylzuuroplossing in water in 20 min. toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 14 uur bij 35°C gehouden. Zodra de reactie was afgelopen, werden dezelfde bewerkingen als in voorbeeld 7 uitgevoerd, en 25 de volgende fracties werden verkregen: een waterfractie die 0,3 kg fenol bevatte een acetonfractie die 2,1 kg fenol bevatte 1,50 kg 4-hydroxyamandelzuurnatriumzoutmonohydraat 0,34 kg 2-hydroxyamandelzuurnatriumzoutmonohydraat.
30 Opbrengst van 4-hydroxyamandelzuurnatriumzoutmonohy- draat, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 80,9%.
Opbrengst van 2-hydroxyamandelzuurnatriumzoutmonohy-draat, gebaseerd op glyoxylzuur, bedroeg 18,3%.
Totale opbrengst aan amandelzuren bedroeg 99,2%.
1010090
Claims (23)
1. Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxy-amandelzuur door condensatie van glyoxylzuur met fenol, met het kenmerk, dat het glyoxylzuur tot reactie wordt gebracht met het fenol, waarna uit het gevormde reactiemengsel, res- 5 pectievelijk het fenol, het 2- en 4-hydroxyamandelzuur in een kolom met een anionuitwisselingshars erin, door elutie worden gescheiden, waarbij eerst de overmaat fenol wordt afgezonderd, gevolgd door de afzondering van het 4-hydroxyamandelzuur in de vorm van zuur of zout en tenslotte het 2-hydroxya- 10 mandelzuur ook als zuur of zout, afhankelijk van de gebruikte desorptiemiddelen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie plaatsvindt in aanwezigheid van de anionuitwisselingshars.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het ken merk, dat de reactie plaatsvindt in de kolom, waarbij de anionuitwisselingshars gefluïdiseerd is.
4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het fenol wordt gebruikt in een 1,05 tot 20 10 equivalent overmaat ten opzichte van het glyoxylzuur en bij voorkeur 1,1 tot 6 equivalent.
5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 10-95°C.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 30-70°c.
7. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de anionuitwisselingshars 1-5 equivalen- 30 ten anionuitwisselingsplaatsen bezit ten opzichte van de gebruikte hoeveelheid glyoxylzuur.
8. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de anionuitwisselingshars een zodanige hoeveelheid anionuitwisselingsplaatsen heeft die gelijk is 35 aan de hoeveelheid molen 2-hydroxyamandelzuur aanwezig in het i 1 1010090 mengsel, tot 2,5 keer met betrekking tot het totale aantal molen hydroxyamandelzuren in het mengsel aanwezig.
9. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de anionuitwisselingshars een of ver- 5 schillende types functionele groepen bevat, zoals NRXR2R3, N*R1R2R3R4, RjR2NNR3R4 , RlR2NN*R3R4R5, R1R2NC(NR5)NR3R4, [RxR2NC (NRsR6) NR3R4] *, R1-R6 gesubstitueerde C2-C9 heterocyclische groep met stikstof erin, of R1-R6 gesubstitueerde C2-C9 perhydroheterocyclische met stikstof 10 daarin waarin Rx, R2/ R3, R4, Rs en R6 al of niet gelijk aan elkaar zijn en waterstofof, alkyl, hydroxyalkyl, benzyl, aryl, gesubstitueerd aryl, en al minst een het polymeer van de hars voorstellen.
10. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, 15 met het kenmerk, dat de overmaat fenol selectief uit de hars wordt geëlueerd door middel van een elutiemiddel.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het elutiemiddel heet water, stoom, een met water mengbaar oplosmiddel of een niet met water mengbaar oplosmiddel 20 is.
12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het met water mengbare oplosmiddel methanol, ethanol, ethyleenglycol, propanol, een C3-C6-alcohol, aceton, methyl-ethylketon, acetonitril, proprionitril, dimethylsulfoxide, 25 formamide, dimethylformamide, of binaire of meervoudige mengsels ervan is.
13. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het niet met water mengbare oplosmiddel een methylformi-aat, ethylformiaat, methylacetaat, ethylacetaat, een C4-C8 30 ester, diethylether, tert-butylmethylether, isopropylether, een C4-Cg ether, een C4-C6 keton, dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan, chloorbenzeen of een ander gechloreerd oplosmiddel is, dan wel pentaan, hexaan, cyclohexaan, tolueen, of een andere koolwaterstof of een binair of meervoudig mengsel 35 ervan is.
14. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de hydroxyamandelzuren van de hars worden geëlueerd door middel van een zuur, base of een zoutoplossing. 1010090
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat het zuur zoutzuur, zwavelzuur, H2C03, kooldioxide, sulfaminezuur, fosforzuur, boorzuur, salpeterzuur, mierezuur, azijnzuur, chloorazijnzuur, propionzuur, methaansulfonzuur, 5 benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, een Ci-C^-organisch zuur of een mengsel ervan is.
16. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de base natriumhydroxide, kaliumhydroxide, lithiumhy-droxide, ammoniak, hydrazine, calciumhydroxide, methylamine, 10 ethylamine, aniline, ethyleendiamine, triëthylamine, tetraethyl ammoniumhydr oxide, een C2-Cia-amine, een C4-C18-ammoniumhy-droxide, natriummethoxide, kaliummethoxide, een ^-^-organische base of een mengsel ervan is.
17. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, 15 dat het zout natriumbicarbonaat, kaliumbicarbonaat, ammoni- umbicarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, ammonium-carbonaat, of een zout gevormd door de zuren van conclusie 15 en de basen van conclusie 16.
18. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 20 11-13, met het kenmerk, dat de oplossing een oplossing is op waterbasis, dan wel op een oplosmiddelbasis.
19. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het 2-hydroxyamandelzuur en het 4-hy-droxyamandelzuur door selectieve elutie worden gescheiden.
20. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het 4-hydroxyamandelzuur en het 2-hydroxyamandelzuur na elkaar worden geëlueerd onder gebruikmaking van een elutiemiddel.
21. Werkwijze volgens conclusies 1-19, met het ken-30 merk, dat het 2-hydroxyamandelzuur en het 4-hydroxyamandelzuur selectief worden geëlueerd onder gebruikmaking van twee verschillende elutiemiddelen.
22. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het 2-hydroxyamandelzuur en het 4-hy- 35 droxyamandelzuur als zout voorkomen in de vorm van een natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, methylammonium-, tetra-methylammonium-, Ca-C18 ammonium-, magnesium-, calcium-, groep II metaal-kationzout. j 101 0090
23. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de splitsing van het 2-hydroxyamandel-zuur en het 4-hydroxyamandelzuur wordt uitgevoerd met de gesimuleerde gefluïdiseerd bed techniek. f010090 SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFIKATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van d« aanvrager of van de gemachtigde NL 43657-Kp/DP/co Nederlandse aanvrage nr. Indieningsdatum 1010090 15 september 1998 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) GERARD KESSELS S.A. Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 31836 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERV^RPIbij toepassing van verschillende classificaties,alle classificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC) Int. Cl.6: C 07 C 51/47, C 07 C 51/367, C 07 C 59/52 __ II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Clauificatiesymbolen Int. Cl.6 C 07 C Onderzochte andere documentatie dan da minimum documentatie voor zover dergelijka documenten in de onderzochte gebieden zijn oogenomen HL 1 1 GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkinaen op aanvullingsblad) IV- I 1 GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad)
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1010090A NL1010090C2 (nl) | 1998-09-15 | 1998-09-15 | Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. |
| IL131770A IL131770A (en) | 1998-09-15 | 1999-09-06 | Method of preparing 2- and 4-hydroxymandelic acid |
| ES99202931T ES2174570T3 (es) | 1998-09-15 | 1999-09-09 | Procedimiento para la preparacion de acido 2- y 4-hidroxi mandelico. |
| IN894MA1999 IN189269B (nl) | 1998-09-15 | 1999-09-09 | |
| EP99202931A EP0987245B1 (en) | 1998-09-15 | 1999-09-09 | A method of preparing 2- and 4-hydroxymandelic acid |
| DE69901015T DE69901015T2 (de) | 1998-09-15 | 1999-09-09 | Verfahren zur Herstellung von 2- und 4-Hydroxymandelsäure |
| AT99202931T ATE214359T1 (de) | 1998-09-15 | 1999-09-09 | Verfahren zur herstellung von 2- und 4- hydroxymandelsäure |
| US09/396,397 US6359172B1 (en) | 1998-09-15 | 1999-09-15 | Method of preparing 2- and 4-hydroxymandelic acid |
| JP26216299A JP4416877B2 (ja) | 1998-09-15 | 1999-09-16 | ２−及び４−ヒドロキシマンデル酸の調製方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1010090 | 1998-09-15 | ||
| NL1010090A NL1010090C2 (nl) | 1998-09-15 | 1998-09-15 | Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1010090C2 true NL1010090C2 (nl) | 2000-03-17 |
Family
ID=19767815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1010090A NL1010090C2 (nl) | 1998-09-15 | 1998-09-15 | Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359172B1 (nl) |
| EP (1) | EP0987245B1 (nl) |
| JP (1) | JP4416877B2 (nl) |
| AT (1) | ATE214359T1 (nl) |
| DE (1) | DE69901015T2 (nl) |
| ES (1) | ES2174570T3 (nl) |
| IL (1) | IL131770A (nl) |
| IN (1) | IN189269B (nl) |
| NL (1) | NL1010090C2 (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200514826A (en) * | 2003-09-19 | 2005-05-01 | Kyung In Synthetic Corp | Alpha-hydroxy-benzeneacetic acid derivatives, and compounds having two 5-membered lactone rings fused to central cyclohexa-1, 4-diene nucleus using the same, and uses of the compounds |
| FR2901553B1 (fr) * | 2006-05-24 | 2011-08-26 | Clariant Specialty Fine Chem F | Complexes metalliques comprenant un ligand derive d'acide 2-aryl-2-hydroxyacetique et un cation metallique divalent ou trivalent, et leur utilisation |
| FR2931476B1 (fr) * | 2008-05-22 | 2012-12-28 | Rhodia Operations | Procede de separation d'un compose phenolique sous forme solifiee |
| FR2950886B1 (fr) * | 2009-10-02 | 2011-10-28 | Rhodia Operations | Procede de separation de composes phenoliques sous forme salifiee |
| FR3013351B1 (fr) * | 2013-11-15 | 2016-01-01 | Rhodia Operations | Procede de preparation de compose aromatique mandelique et de compose aldehyde aromatique |
| CN108911970A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-11-30 | 江苏道博化工有限公司 | 一种扁桃酸的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB868926A (en) * | 1956-06-28 | 1961-05-25 | Benckiser Gmbh Joh A | A method for the purification and concentration of carboxylic acids |
| EP0377430A1 (de) * | 1989-01-05 | 1990-07-11 | Jungbunzlauer Aktiengesellschaft | Verfahren zur Abtrennung von Säuren aus salz- und kohlenhydrathaltigen Substraten |
| WO1994014746A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Technische Universiteit Delft | Process for separating the ortho- and para- isomers of hydroxymandelic acid or a salt thereof, the isomers thus obtained, the use of the ortho-isomer for the preparation of eddha |
| KR950005766B1 (ko) * | 1992-03-05 | 1995-05-30 | 한국화약주식회사 | 4-히드록시 만델산의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE441524B (sv) * | 1978-05-19 | 1985-10-14 | Ici Ltd | Fast natrium- eller kalium-p-hydroximandelat-monohydrat och sett for dess framstellning |
| EP0024181B1 (en) * | 1979-08-09 | 1983-05-18 | Beecham Group Plc | Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxymandelic acid; some salts of p-hydroxymandelic acid |
| FR2638740B1 (fr) * | 1988-11-08 | 1991-07-12 | Hoechst France | Nouveau procede de fabrication industrielle du parahydroxymandelate de sodium |
| GB9121656D0 (en) * | 1991-10-11 | 1991-11-27 | Ici Plc | Chemical process |
| FR2687143B1 (fr) * | 1992-02-12 | 1995-06-23 | Hoechst France | Procede d'obtention de l'acide orthohydroxymandelique et de ses sels. |
| KR950005766A (ko) * | 1993-08-21 | 1995-03-20 | 한무용 | 경량세라믹 판넬 및 그 제조방법 |
-
1998
- 1998-09-15 NL NL1010090A patent/NL1010090C2/nl active Search and Examination
-
1999
- 1999-09-06 IL IL131770A patent/IL131770A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 IN IN894MA1999 patent/IN189269B/en unknown
- 1999-09-09 ES ES99202931T patent/ES2174570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE69901015T patent/DE69901015T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP99202931A patent/EP0987245B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99202931T patent/ATE214359T1/de active
- 1999-09-15 US US09/396,397 patent/US6359172B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 JP JP26216299A patent/JP4416877B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB868926A (en) * | 1956-06-28 | 1961-05-25 | Benckiser Gmbh Joh A | A method for the purification and concentration of carboxylic acids |
| EP0377430A1 (de) * | 1989-01-05 | 1990-07-11 | Jungbunzlauer Aktiengesellschaft | Verfahren zur Abtrennung von Säuren aus salz- und kohlenhydrathaltigen Substraten |
| KR950005766B1 (ko) * | 1992-03-05 | 1995-05-30 | 한국화약주식회사 | 4-히드록시 만델산의 제조방법 |
| WO1994014746A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Technische Universiteit Delft | Process for separating the ortho- and para- isomers of hydroxymandelic acid or a salt thereof, the isomers thus obtained, the use of the ortho-isomer for the preparation of eddha |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Section Ch Week 9711, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 97-116892, XP002102044 * |
| JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY, vol. 336, no. 1, 1984, pages 173 - 88, XP002102043 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000109447A (ja) | 2000-04-18 |
| DE69901015D1 (de) | 2002-04-18 |
| EP0987245A1 (en) | 2000-03-22 |
| ES2174570T3 (es) | 2002-11-01 |
| JP4416877B2 (ja) | 2010-02-17 |
| IL131770A (en) | 2006-12-10 |
| IL131770A0 (en) | 2001-03-19 |
| EP0987245B1 (en) | 2002-03-13 |
| ATE214359T1 (de) | 2002-03-15 |
| DE69901015T2 (de) | 2002-11-07 |
| IN189269B (nl) | 2003-01-25 |
| US6359172B1 (en) | 2002-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101450907B (zh) | 制备谷氨酸化合物中间体的制造方法与为此所用的新型中间体 | |
| BRPI0712330A2 (pt) | processo de transformação de compostos compreendo pelo menos uma função nitrila em compostos compreendendo pelo menos uma função carboxìlica | |
| NL1010090C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 2- en 4-hydroxyamandelzuur. | |
| US4994609A (en) | Production of citric acid | |
| EP2820028A1 (en) | A process for preparing pure citicoline (cdp-choline) | |
| JP6961009B2 (ja) | ２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸の製造方法 | |
| HUT54379A (en) | Process for purifying n-phosphonomethyl-glycine | |
| JP2001253720A (ja) | 塩を含有する反応混合物から触媒−遷移金属を回収する方法 | |
| NL8304395A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van n-methylmoranoline. | |
| EP0441588B1 (en) | Process for preparing glycine | |
| EP0703238B1 (en) | A method for purifying O,S-dimethyl N-acetylphosphoramidothioate | |
| CA3123173C (en) | PROCESS FOR RACEMIZATION OF (5R)-4-[5-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4 H-ISOXAZOL-3-YL]-2-METHYL-BENZOIC ACID | |
| US4328366A (en) | Treatment of waste stream from pentaerythritol production | |
| KR20010102956A (ko) | 폴리할로겐화 파라트리플루오로메틸아닐린의 제조 방법 | |
| JPH11171850A (ja) | 酪酸エステル誘導体の製造方法 | |
| US2709710A (en) | Method for recovering para-hydroxybenzaldehyde | |
| CN117624231B (zh) | 一种乙酰甲胺磷的合成方法 | |
| JP2649262B2 (ja) | 水溶性アルキルアミン又はアルケニルアミン化合物の製造法 | |
| JP2954556B2 (ja) | グリシンの製造方法 | |
| JPS6035355B2 (ja) | アデノシン誘導体のナトリウム塩の製法 | |
| JPS6011720B2 (ja) | シクロシチジントシレ−トの製法 | |
| Anikeev et al. | Nitrazepam Synthesized by Amination of 2-(2-Chloroacetamido)-5-nitrobenzophenone with Hexamethylenetetramine. | |
| JPH0791252B2 (ja) | ７‐ジメチルアミノ‐６‐デメチル‐６‐デオキシテトラサイクリンの製造法 | |
| AT272315B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-α-Alkyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninen | |
| JPH04210945A (ja) | グリシンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up |