MXPA06015108A

MXPA06015108A - Profarmacos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana.

Info

Publication number: MXPA06015108A
Application number: MXPA06015108A
Authority: MX
Inventors: Dale J Kempf; David A Degoey; William J Flosi; David J Grampovnik; Larry L Klein; Xiu C Wang
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2004-07-06
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2007-03-26
Also published as: US8426388B2; CA2571726A1; ES2402552T3; AU2005270124A1; CA2571726C; US7718633B2; AU2005270124B2; TWI365876B; IL180433A; JP2008505898A; US20070270383A1; JP2013040178A; TW200613289A; WO2006014282A3; US20100286032A1; CN101023090B; CN101023090A; EP1773850B1; BRPI0512970A; HK1104558A1

Abstract

Se describe un compuesto de las formulas, o se describe como profarmaco de un inhibidor de proteasa VIH Tambien se describen metodos y composiciones o actividad inhibidora de proteasa de VIH y tratamiento de infecciones por VIH.

Description

PROFARMACOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a profármacos de inhibidores de proteasa, en particular, inhibidores de la proteasa del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) y a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos profármacos. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y métodos para tratar, con estos profármacos, una infección por VI H (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) en mamíferos, a los procesos para fabricar tales compuestos y a intermediarios sintéticos empleados en dichos procesos. Antecedentes de la Invención Los inhibidores de la proteasa del VIH son agentes altamente potentes que inhiben la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) y prolongan la vida de individuos infectados con el VIH. Debido a la naturaleza hidrofóbica del sitio activo de la proteasa del VIH, la mayoría de los inhibidores de la proteasa del VI H son relativamente lipofílicos y escasamente solubles. En consecuencia, la liberación de cantidades adecuadas de inhibidores de proteasa para proporcionar una eficacia antiviral, a menudo requiere de múltiples cápsulas ó tabletas. Algunos inhibidores de proteasa tal como ritonavir, no se absorben en estado sólido, y a menudo se requiere de formulaciones para solubilizar la sustancia farmacológica. Además de ser un inhibidor efectivo de la proteasa del VI H, el ritonavir también es efectivo en la inhibición de la enzima de la citocromo P450 monooxigenasa. La administración concomitante de ritonavir con un inhibidor de la proteasa del VIH, el cual es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, a menudo da como resultado una mejoría en la farmacocinética (es decir, incremento en la vida media y concentración sanguínea, particularmente un incremento de la concentración mínima o final) de tal inhibidor de la proteasa del VI H. La mezcla coformulada de lopinavir y ritonavir ha mostrado ser un potente régimen inhibidor de la proteasa del VIH. Actualmente, lopinavir/ritonavir se administra dos veces al día a 400/100 mg, respectivamente, formulados conjuntamente como una solución en tres cápsulas de gelatina blanda. Las tres cápsulas se requieren debido a la limitada solubilidad de lopinavir y ritonavir, y a la necesidad de administrarlos como una solución. Tales formulaciones en solución a menudo dan como resultado una sobrecarga de pildoras, causando incumplimiento por parte del paciente. Existe, por lo tanto, la necesidad de tecnologías que puedan proporcionar una buena absorción por vía oral de las formulaciones, con una carga mayor del fármaco por unidad de dosis. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona profármacos novedosos de Inhibidores de la aspartil proteasa, en particular la aspartil proteasa del VI H. Estos profármacos se caracterizan por tener una excelente solubilidad acuosa, una biodisponibilidad mayor, y ser fácilmente metabolizados en los inhibidores activos in vivo. En su principal modalidad, la presente invención proporciona una clase novedosa de profármacos de inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, que tienen la Fórmula (I), (I I) o (l ll) en donde L? es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (II) o (l l l); m es 1 , 2, 3 4 ó 5; RL en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Mb es M -i o M2; Mi es Na+, K+ o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ o +N (R9)(R10)(Rn)(R?2); R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=N H)N H2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo píperidina; Rg es -alquil-N+(Z1)(Z2)(Z3); R10 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R-M es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, Rg y Rn , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Z es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es a condición de que cuando q sea 1, Ma sea M-i; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, Mb sea M2; cuando t sea 2, Mb sea Mi; y a condición de que cuando A sea y L-i sea un enlace, entonces L2 no sea -CH2 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, y un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H, y un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se ha descubierto que el ritonavir es efectivo al inhibir la enzima metabólica, citocromo P450 monooxigenasa. De aquí que, la presente invención también se refiere a un método para incrementar la concentración sanguínea y mejorar la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrarle a un ser humano que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de dicho fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un profármaco de ritonavir. La presente invención además proporciona un método para inhibir la replicación del VI H, que comprende poner en contacto dicho virus con cualesquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención . La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir una infección por el VIH , que comprende administrarle a un paciente que necesite de tal tratamiento, cualesquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un proceso para la manufactura de un compuesto de la presente invención y los intermediarios empleados en los procesos. Descripción Detallada de la Invención En el caso de inconsistencias entre la presente descripción y las referencias que se incorporan en la misma, la presente descripción, incluyendo sus definiciones, serán las que prevalecerán . Tal como se utiliza en la presente descripción , los siguientes términos tienen los significados indicados. Tal como se utilizan en la presente, las formas en singular "un", "una" y "el , la" , pueden incluir las formas en plural, a menos que el contexto especifique claramente lo contrario. El término "alquilo" , tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo derivado de una cadena lineal o ramificada saturada de hidrocarburos que contiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 ó 1 2 átomos de carbono . Ejemplos representativos de grupos alq uilo incluyen , pero no se limitan a, propilo, butilo, metilo, etilo, 1 -metilpropilo, 2-metilbutilo, tert-butilo y l -metiletil-(isopropilo). El término "arilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenilo o sistemas de anillos fusionados bicíclicos de hidrocarburos, en donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo . Los sistemas de anillos fusionados bicíclicos tienen un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, tal como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, tal como se define en la presente, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, indanilo, indenilo , naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención se pueden sustituir con 0, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo e hidroxialquilo, y se enlazan a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo fenilo. El término "arilalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, tal como el definido aquí, unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquenilo" , tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos, parcialmente insaturado, no aromático, que tiene de cinco a seis átomos de carbono y ningún heteroátomo. Los anillos de cinco y seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclopenta-1 ,3-dienilo y ciclohexenilo. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos saturados, que tiene cinco o seis átomos de carbono, ningún doble enlace y ningún heteroátomo. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo y ciciohexilo. Los términos "halo" y "halógeno" tal como se utiliza en la presente, se refieren a F, Cl, Br y I . El término "haloalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "hidroxi" o "hidroxilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH . El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos hidroxi. El término "ritonavir" se refiere a un agente farmacéuticamente activo, representado con el nombre químico N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-hidroxi-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazoI-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida (nombrado con el programa ACD/ChemSketch , versión 5.06 (desarollado por Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, ON , Canadá)), el cual se muestra de manera estructural a continuación: El término "lopinavir" se refiere a un agente farmacéuticamente activo representado con el nombre químico (2S)-N-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-4-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-3-h¡droxi-5-fenilpentil)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanamida (nombrado por el programa ACD/ChemSketch , versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá)), el cual se muestra estructuralmente a continuación: En una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (l l l) O A_Ll_L2-0.µ-OR3 [ A-Ll-L2-0-£-0- ] f? [ A-L,-L2-0-µ-s] [M„] i O OHH n 0-~ OR4 (I) (O) en donde Li es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (I I) o (I I I); L2 es -(CR^zW m es 1 , 2, 3 4 ó 5; R-i , en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Ma es M i ó M ; Mi es Na+, K+ o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ o +N(R9)(R10)(Rn)(R?2) ; R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=N H)N H2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N+(Z1)(Z2)(Z3); R10 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R-I -I es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, Rg y R-n , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es a condición de que cuando q sea 1, Ma sea M-r, cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, M sea M2; cuando t sea 2, M sea M-i; y a condición de que cuando A sea y L-i sea un enlace, entonces L2 no sea -CH2-. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde A es Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (ll) o (III), en donde L-, es un enlace. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L-i es un enlace y m es 1. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L1 es un enlace y m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, R-i es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L^ es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de un átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na\ K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1 , Ma es Na+, K+ o NH +, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, R es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH +, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, m es hidrógeno, Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+ Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es l, R, es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1 , Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2+, Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L1 es -C(O)-. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m- y m es 3. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L-, es -C(O)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L, es -C(O)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CRiR2)m-, m es 3, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la primera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde L-, es -C(O)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll) O O II II [ A-Ll-L2-O-P-O- ] ^Mj [ A- I-L2-O-P:O-] [Mb]t A— L-T-L2-O-P-OR3 OH OR4 (Q (D) (JJJ) en donde L1 es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (II) o (lll); L2 es -(CR?R2)m, m es 1 , 2, 34 ó 5; Ri, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Mi es Na", K" o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2", Ba2", Mg2", Zn2" o +N(R9)(R10)(RÍÍ)(RI2); R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=NH)NH2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y Re, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N"(Z?)(Z2)(Z3); Río es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; Rü es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y R^ , junto con el átomo de nitrógeno n unidos, forman un anillo piperazina; Z es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es a condición de que cuando q sea 1, Ma sea MÍ; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, Mb sea M2; cuando t sea 2, Mb sea MÍ; y a condición de que cuando A sea y Li sea un enlace, entonces L2 no sea -CH2-. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde A es Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 1 , Ma es Na", K+ o NH4", t es 2 y Mb es Na+, K" o NH4". Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (l l l) , en donde Ln es un enlace. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace y m es 1 . Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (ll l), en donde Li es un enlace, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (l l l), en donde L es un enlace, m es 1 , Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll) , en donde Li es un enlace, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (ll) o (l l l), en donde Li es un enlace, m es 1 , R, es hidrógeno y R2 es alquilo de un átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (I I) o (lll) , en donde Li es un enlace, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es metilo, n-propilo ó 1 -metiletilo.

Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1 , Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2+, Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2+, Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2" Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, R, es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2+ o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 2, Ma es Ca2+, Ba2", Zn2+ o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2+ o Mg2+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (ll) o (lll), en donde L es -C(O)-. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m- y m es 3. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(L)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CRiR2)m-, m es 3, q es 1, Ma es Na+, K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2- CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Ln es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, mes 3, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2+, Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la segunda modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (I I) o (l l l) , en donde L es -C(O)-, L2 es -CH2-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2- ó -CH2-CH2-C(CH3)2-, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2+, t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". En una tercera modalidad , la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (I I) o (l l l), A_L,_L2-0.jLOR3 [ A- rií-o-j-s ¡JMJ, ¡A_Ll-L2-o :o-][Mb]t © OR" , P) o PO ; en donde Li es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (l l) o (l l l) ; L2 es -(CR? R2)m, m es 1 , 2, 3 4 ó 5; Ri , en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Mi es Na+, K" o +N (R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2", Ba2", Mg2", Zn2" o +N(R9)(R?o)(R? ?)(R?2); R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=NH)N H2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N"(Zi)(Z2)(Z3) ; Río es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; Rn es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y Rn , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es © ; a condición de que cuando q sea 1, Ma sea Mi; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, M sea M2; cuando t sea 2, Mb sea Mi; y cuando Li sea un enlace, entonces L2 no sea -CH2-. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 1, Ma es Na", K" o NH4", t es 2 y Mb es Na", K" o NH4". Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.

Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de un átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, R, es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo o 1-metiletilo, q es 1, Ma es Na+, K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR R2)m-, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-> rn es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es metilo, n-propilo o 1-metiletiIo, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CRiR2)m- y m es 3. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la tercera modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Zn2" o Mg2". En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), A— Lf - en donde L1 es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (ll) o (lll); m es 1, 2, 34 ó 5; R?, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Ma es M i ó M2; M es M i ó M2; Mi es Na", K" o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2", Ba2", Mg2", Zn2" o +N(R9)(R?o)(Rn)(R?2) ; R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalq uilo o -C(=NH)NH2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N"(Z?)(Z2)(Z3); Río es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R1 1 es hidrógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es a condición de que cuando q sea 1, Ma sea Mi; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, Mb sea M2; y cuando t sea 2, Mb sea M-i. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (ll) o (lll), en donde q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde q es 2, Ma es Ca , Ba , Mg¿" o Zn , t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno. Por ejemplo, la cuarta modalidad e la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CRiR2)m-, m es 1, R, es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-,m es 1 , Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, R-¡ es hidrógeno y R2 es alquilo de un átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es metilo, n-propilo ó 1-metiletilo. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2+, Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, R, es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, R, es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono, q es 2, Ma es Ca2", Ba2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CRiR2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 metilo, etilo, n-propilo ó 1-metiletilo, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m- y m es 3. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (l), (ll) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR-¡R2)m~, m es 3, q es 1, Ma es Na", K" o NH4+, t es 2 y Mb es Na", K" o NH4+. Por ejemplo, la cuarta modalidad de la presente invención, proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 2, Ma es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2", t es 1 y Mb es Ca2", Ba2", Mg2" o Zn2". Ejemplos de compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a , N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil- ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida d ¡sódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fen¡l-3-[(fosfonatoxi)metox¡]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4- {[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-ísopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida d ¡só ica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -benciI-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-{[3,3-dimetil-4-(fosfonatoxi)butanoil]oxi}-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida d ¡sódica ; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-{[3,3-dimetil-4- (fosfonatoxi)butanoil]oxi}-5-fenil-4-{[( 1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pent¡l)-N2-{[[(2-isopropil-1 , 3-tiazol-4-il)metil](metil)am i no]carbonil}-L-val inamida calcica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1 ,3-t¡azol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3- tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbon¡l}-L-valinamida disódica; N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-5-fenil-3-[1-(fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-3-[2-metil-1-(fosfonatoxi)propoxi]- 5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)am i no]carbonil}-L-val inamida disódica; N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-3-[2-metii-1-(fosfonatoxi)propox¡]-5-fenil-4-{[(1,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)meti I] (metil)amino]carbonil}-L-val inamida calcica; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metíl-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxijmetil fosfato disódico; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]metíf fosfato disódico de calcio; 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]etil fosfato disódico; 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]etil fosfato calcico; 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2I6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2- feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidm-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-2,2-dimetilpropilfosfato disódico; 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletíl)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-2,2-dimetilpropilfosfato calcico; 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-3,3-dimetilpropilfosfato disódico; y 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-3,3-dimetilpropilfosfato calcico. En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) O A-U-La-O-P-ORs OR (0 en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m; m es 1 ; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R es hidrógeno; y A es que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula A-H, sulfuro de alquilo que tiene la fórmula H-L2-SR90, en donde R90 es un grupo alquilo, un agente oxidante, con o sin una base, en un disolvente, para obtener un compuesto de la Fórmula (2) (2) y (b) poner en contacto el compuesto de la Fórmula (2), ácido fosfórico, el reactivo 1 , en un disolvente, con o sin un reactivo deshidratante. Ejemplos de sulfuros de alquilo de la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, sulfuro de metilo, sulfuro de etilo, sulfuro de butilo y sulfuro de diisobutilo. Ejemplos de agentes oxidantes de la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, peróxido de benzoilo, N-clorosuccinimida y N-cloro-N-metilacetamida. Ejemplos de bases en la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, morfolina y 1 -metilimidazol. El disolvente utilizado en la etapa (a) se refiere a cualquier disolvente orgánico que permitirá que la reacción en la etapa (a), proceda hasta su conclusión o hasta sustancialmente su conclusión. Ejemplos de disolventes para la reacción en la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo y tetrahidrofurano.

La reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, de preferencia a una temperatura desde aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 25°C. Ejemplos de reactivos 1 , en la etapa (b), incluyen, pero no se limitan a, N-yodosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, dicolidin triflato de yodinio, yoduro de metilo, AgNO3 y cloruro de trimetilsililo. El reactivo 1 preferido es N-yodosuccinimida. Ejemplos de los agentes deshidratantes en la etapa (b) incluyen, pero no se limitan a, tamices moleculares, sulfato de magnesio, Na2SO y K2CO3. El disolvente utilizado en la etapa (b) , se refiere a cualquier disolvente orgánico que permitirá que la reacción en la etapa (b) proceda hasta su conclusión o hasta sustancialmente su conclusión . Ejemplos de disolventes para la reacción en la etapa (b) incluyen , pero no se limitan a, tetrahid rofurano, N , N-dimetilformamida, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano y dicloroetano. La reacción de la etapa (b) se puede llevar a cabo a una temperatu ra desde aproximadamente -40°C a aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente, más preferiblemente a aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 25°C, y más preferiblemente a aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 1 0°C.

Por ejemplo, la quinta modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula A-H , sulfuro de alquilo que tiene la Fórmula H-L2-SR9o, en donde R90 es metilo, etilo y butilo, N-clorosuccinimida, y una base, en un disolvente, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SRgo, y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SR90, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación , en un disolvente. Por ejemplo, la quinta modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula A-H , sulfu ro de alquilo que tiene la Fórmula H-L2-SRg0, en donde R90 es metilo, etilo y butilo, N-clorosuccinimida, y una base, en un disolvente, a una temperatura desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 1 0°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR90, y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SRgo, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente, a una temperatura desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C . Por ejemplo, la quinta modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula A-H , sulfuro de alquilo que tiene la Fórmula H-L2-SR90, en donde R90 es metilo, etilo y butilo, N-clorosuccinimida, y una base, en un disolvente, a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 5°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR90, y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SR90, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente, a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C. Por ejemplo, la quinta modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la Fórmula A-H, sulfuro de alquilo que tiene la Fórmula H-L2-SR90, en donde R90 es metilo, etilo y butilo, N-clorosuccinimida, trietilamina, en un disolvente tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 5°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR90, y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SR90, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamída, a una temperatura desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C. En una sexta modalidad , la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde L es un enlace, m es 1 ; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y A es que comprende (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula A-H , sulfóxido de dialquilo que tiene la fórmula (R9?)2SO , en donde R9? es alquilo, un ácido, y un anhídrido de ácido, para obtener un compuesto de la Fórmula (2A), (2A) y (b) poner en contacto un compuesto de la Fórmula (2A), ácido fosfórico, un reactivo 1 , con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente. Ejemplos de sulfóxido de dialquilo en la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo y sulfuro de dibutilo. Ejemplos de anh ídrido de ácido en la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, anh ídrido acético, anh ídrido propiónico y anhídrido benzoico. Ejemplos del ácido en la etapa (a) incluyen ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico. La reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, de preferencia a aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. La reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo poniendo en contacto aproximadamente un mol de un compuesto de la Fórmula A-H , aproximadamente 30 moles de ácido, aproximadamente 10-15 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 10 moles de anhídrido de ácido, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR9? , en donde A, L2 y R9? son como los definidos anteriormente. En otra modalidad, la reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo poniendo en contacto aproximadamente un mol de un compuesto de la fórmula A-H, aproximadamente 20 moles de ácido, aproximadamente 26 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 5-10 moles de anhídrido de ácido, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR91, en donde A, L2 y R9? son como los definidos anteriormente. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende poner en contacto aproximadamente un mol de un compuesto de la fórmula A-H , aproximadamente 30 moles de ácido acético, aproximadamente 10-15 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 10 moles de anhídrido acético, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR9? , en donde A, L2 y R9? son como los definidos, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SRg? ; y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SR91, ácido fosfórico, un reactivo 1 , con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende poner en contacto aproximadamente un mol de un compuesto de la fórmula A-H , aproximadamente 20 moles de ácido acético, aproximadamente 26 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 5-10 moles de anhídrido acético, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR91, en donde A, L2 y R9? son como los definidos, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SRg?; y (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula A-L2-SRg? , ácido fosfórico, un reactivo 1 , con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente. Ejemplos de reactivos 1 , en la etapa (b) incluyen, pero no se limitan a, N-yodosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, dicolidin triflato de yodinio, yoduro de metilo, AgNO3 y cloruro de trimetilsililo. El reactivo 1 preferido es N-yodosuccinimida. Ejemplos de los agentes de deshidratación en la etapa (b) incluyen, pero no se limitan a, tamices moleculares, sulfato de magnesio, Na2SO4 y K2CO3. El disolvente utilizado en la etapa (b) se refiere a cualquier disolvente orgánico que permitirá la reacción en la etapa (b) proceda hasta su conclusión o hasta sustancialmente su conclusión.

Ejemplos de los disolvente para la reacción en la etapa (b) incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, N-N-dimetilformamida, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano y dicloroetano. La reacción de la etapa (b) se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente -40°C a aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente, más preferiblemente a aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C, y más preferiblemente a aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), en donde en la etapa (b) el ácido es ácido acético, y el anhídrido de ácido es anhídrido acético; y en la etapa (b) el reactivo 1 es N-yodosuccinimida. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), en donde en la etapa (a) el ácido es ácido acético, el anhídrido de ácido es anhídrido acético y el sulfóxido de dialquilo es sulfóxido de dimetilo; y en la etapa (b) el reactivo 1 es N-yodosuccinimida. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto aproximadamente 1 mol de un compuesto de la fórmula A-H, aproximadamente 30 moles de ácido acético, aproximadamente 10-15 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 10 moles de anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR9? , en donde R9? es alquilo, y (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula A-L2-SR91 , ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C.

Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto aproximadamente 1 mol de un compuesto de la fórmula A-H , aproximadamente 20 moles de ácido acético, aproximadamente 26 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 5-15 moles de anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR9? , en donde R9? es alquilo, y (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula A-L2-SR91, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto aproximadamente 1 mol de un compuesto de la fórmula A-H, aproximadamente 20 moles de ácido acético, aproximadamente 26 moles de sulfóxido de dialquilo y aproximadamente 5-15 moles de anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR91 , en donde Rgi es alquilo, y (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula A-L2-SRg? , ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C. Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), que comprende (a) poner en contacto aproximadamente 1 mol de un compuesto de la fórmula A-H , aproximadamente 20 moles de ácido acético, aproximadamente 26 moles de sulfóxido de dimetilo y aproximadamente 5-15 moles de anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, para obtener un compuesto de la fórmula A-L2-SR91 , en donde R9? es alquilo, y (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula A-L2-SR91, ácido fosfórico, N-yodosuccinimida, con o sin un agente de deshidratación, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N ,N-dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C. En una séptima modalidad, la presente invención también se refiere a intermediarios que tienen la fórmula A-L2-SR90 ó A-L2-SR9? , en donde A es L2 es -(CRiR2)m; m es 1 ; R se selecciona,, de! grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de que consiste ele hidróaeno y alquilo de R9? es alquilo. ' Ejemplos de R90 y R91 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-buíilo e isobutil-(2-meti!propilo). Por ejemplo, ia séptima modalidad proporciona un intermediario que íiene la fórmula A-L2-SR90 ó A-L2-SR91, en donde R| y R2 son hidrógeno, y R90 y Rgi son meíilo. ;-:_ .v-í " í'?. . • i •• i '• i .ji ,*.' '• . ,.a-_ cCi t.v. .i'.. '' a > ' Por ejemplo, la sexta modalidad proporciona un .... . : t. " • ": ;,.... , '. 'i . ~i • UHO. intermediario que tiene ia fórmula A-L2-SR90 ó A-L2-SR9?, en donde Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, R90 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y R91 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. - . ' -.. '• r i , '.-i .--:,. t i.--, ,• .:<. :<. .... ..> f Por ejemplo, la sépíima modalidad proporciona un infermediario que liene la fórmula A-L2-SR90 ó A-L2-SR9? , en donde Ri es hidrógeno, R2 es meíilo, n-propilo ó 1 -metiletiio; R90 es eíilo, n-buíilo o isobuíil-(2-meíilpropilo); y R9? es efilo, n-buíilo o isobulil-(2-melilpropilo). Ejemplos de compueslos de la fórmula A-L2-SR90 ó A-L2-SR91 incluyen, pero no se limiían a, N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[(mefilfio)mefoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)melil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida; (2S)-N-{(1 S,3S,4S)-1 -bencil-4-{[(2,6-dimetilfenox¡)-acelil]amino}-3-[(meíilíio)meloxi]-5-fenilpeníil}-3-meíil-2-(2-oxofelrahídropirimidin-1 (2H)-il)buíanamida; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[1 -(eíilíio)eíoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-fiazol-5-il-meíoxi)-carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)meíil](meíil)-amino]carbonil}-L-valinamida; (2S)-N-{(1 S,3S,4S)-1 -bencil-4-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-3-[1 -(etiltio)etoxi]-5-fenilpentil}-3-metil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanamida; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[1 -(buíilíio)buloxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-mefoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida; y N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[1 -(isobutiltio)-2-metilpropoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)mefil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida. Los compuesíos de la invención se pueden componer de álomos de carbono suslituidos de manera asimétrica, conocidos como centros quirales. Estos centros quirales se designan como "R" o "S, dependiendo de la configuración de sustiluyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente, son configuraciones como las definidas en las Recomendaciones para la Sección E de la IUPAC 1974, Estereoquímica Fundamental, Puré Appl. Chem. , 196, 45: 13-30. Los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros individuales (e.g ., enantiómeros o diastereoisómeros individuales), mezclas de estereoisómeros (e.g. , cualquier mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros) o mezclas racémicas. Tales estereoisómeros individuales, mezclas y racematos, se pretende que queden abarcados dentro de los alcances de la invención. Los compuestos idenlificados en la preseníe como estereoisómeros individuales se pretende que describan los compuestos que están presentes en una forma que está sustancialmeníe libre de sus enaníiómeros u oíros diasíereoisómeros. El término "sustancialmeníe libre" significa mayor de aproximadamente 80% libre de oíros enaníiómeros o diaslereoisómeros del compueslo, más preferiblemeníe mayor de 90% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente mayor de 95% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto, todavía aún más preferiblemente mayor de 98% libre de otros enantiómeros o diastereoisómeros del compuesto y más preferiblemente mayor de aproximadamente 99% libre de otros enantiómeros o diaslereoisómeros del compuesío. Cuando no se especifique la esfereoquímica de los átomos de carbono quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas en la presente, se pretende que la estructura química abarque los compuestos que contengan ya sea estereoisómeros de cada centro quiral presente en el compuesto. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier número de métodos, los cuales están dentro del conocimiento de un técnico en la materia. Estos métodos incluyen síntesis esíereoespecíficas, separación cromatográfica de diastereoisómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, transformación de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica en diastereoisómeros y, posteriormente la separación cromatográfica de los diastereoisómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática, y similares. La síntesis estereoespecífica involucra el uso de maferiales apropiados ópíicamente puros (enantioméricamente puros) o materiales sustancialmente ópticameníe puros y reacciones sintéticas que no formen racematos ni sufran inversión estereoquímica en los centros quirales. Mezclas de estereoisómeros de los compuestos, incluyen mezclas racémicas, que son el resultado de una reacción sintéíica, a menudo pueden ser separadas por íécnicas cromafográficas, las cuales son bien conocidas por los fécnicos en la maferia. La resolución cromaíográfica de los enanfiómeros se puede llevar a cabo en resinas cromafográficas quirales. Se dispone en el comercio de columnas cromaíográficas que coníienen las resinas quirales. En la prácíica, el racemaío se coloca en solución y se carga a la columna que coníiene la fase esíacionaria quiral. Después, los enantiómeros son separados por CLAR (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) . La resolución de enantiómeros también se puede llevar a cabo transformando los enantiómeros de la mezcla en diastereoisómeros, mediante la reacción con auxiliares quirales. Eníonces, los diasíereoisómeros resulfaníes se pueden separar por cromatografía en columna o cristalización/recrisíalización . Esía fécnica es especialmente útil cuando los compuestos por ser separados contienen un grupo amino o hidroxilo, que formará una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral. Los aminoácidos quiralmente puros, ácidos organocarboxílicos o ácidos organosulfónicos son especialmeníe útiles como auxiliares quirales. Una vez que los diastereoisómeros han sido separados por cromatografía, los enantiómeros individuales pueden ser regenerados. Frecuentemente, el auxiliar quiral puede ser recuperado y utilizado de nuevo . Enzimas tales como esterasas, fosfafasas y lipasas, pueden ser úíiles para la resolución de derivados de los enantiómeros de una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado de éster de un grupo carboxilo en los compuestos por ser separados. Ciertas enzimas hidrolizarán selectivamente solo uno de los enantiómeros de la mezcla.

Entonces, el ácido enantioméricameníe puro resultante, se puede separar del ésíer no hidrolizado. Alíernaíivamente, se pueden preparar sales de los enantiómeros de la mezcla mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el traíamiento del ácido carboxílíco con una base adecuada ópticameníe pura íal como, pero no limifándose a, alcaloides y feneíilamina, seguido por una precipiíación o crisíalización/recrisíalización de las sales enanfioméricamenfe puras. Los méíodos aníeriormeníe mencionados y otros métodos útiles para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se puede enconírar en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions, " J. Jaques et. al., 1981 , John Wiley and Sons, Nueva York, NY, cuya descripción se incorpora en la presenfe como referencia. Los compuesíos de esía invención pueden poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaíurados. Todos los isómeros de doble enlace, íanto los isómeros cis (Z) y trans (E), y mezclas de los mismos se intenta que se abarquen dentro del alcance de la presente invención . Cuando un compuesto existe en varias formas tauloméricas, un compuesío mencionado no esíá limitado a cualquier tautómero específico, sino más bien se intenía que abarque fodas las formas íauíoméricas. El íérmino "sal íerapéuíicameníe acepíable" o "sal farmacéuíicamenle aceptable" se intenía que describa zwiíeriones o una sal derivada de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticameníe aceplables, reíienen la efecíividad biológica del ácido libre o base del compuesío especificado, sin demasiada íoxicidad, irrifación y respuesía alérgica, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonables, efecíivos para su uso iníentado y no es biológicamente o de otra manera indeseable; y tal como se utiliza aquí, el término "sal ferapéuficameníe acepíable" o "sal farmacéuíicamenfe acepíable", se refiere a sales que son bien conocidas en la íécnica. Por ejemplo, S. M Berge et al. describen sales farmacéulicamenle acepíables en deíalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:p1 -19, 1977) . De conformidad con ello, se eníiende que la invención abarca sales de adición acidas de la fórmula (I), (I I) o (ll l) de un compuesío inveníivo que contiene una porción básica. La sal deseada se puede preparar por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico tal como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o con un ácido orgánico tal como, pero no limitándose a, ácido acéfico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacéíico, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxy, tal como ácido cítrico o ácido íaríárico, aminoácidos, íal como ácido aspáríico o ácido gluíámico, ácidos aromáíicos, íales como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, íal como p- íoluensulfónico, ácido melansulfónico, ácido eíansulfónico o similares. Ejemplos de sales de adición acida íerapéuíicamente aceptables incluyen acétalos, acrilatos, adipalos, alginatos, aspartatos, bencensulfonatos, benzoatos, bisulfatos, bisulfitos, bromuros, butino-1 ,4-dioatos, butiratos, canforatos, canforosulfonatos, caproatos, caprilatos, cloruros, clorobenzoatos, cilrato, decanoatos, digluconato, dinitrobenzoatos, formiatos, fumaratos, glutamatos, glicerofosfato, glicolatos, hemisulfato, heptanoatos, hexanoatos, hexin-1 ,6-dioatos, hidroxibenzoatos, ?-hidroxibuíirafos, yoduros, isoíionaío, isobuíiraíos, lacíaíos, mandelaíos, malonatos, maleatos, metansulfonaíos, meíoxibenzoaíos, meíilbenzoaíos, naftilensulfonato, nicoíinaíos, oxalaíos, pamoaíos, pecíinalos, persulfafos, fenilaceíafos, fenilbuíiraíos, fenilpropionafos, ftalatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propansulfonatos, propionaíos, propiolalos, p-foluensulfonaíos, pirosulfatos, sebacatos, suberafos, succinaíos, sulfaíos, sulfilos, íaríraíos, íricloroacefaíos, trifluoroacetatos, undecanoatos, y similares. También, los grupos que contienen nitrógeno básico, pueden ser cuaternizados con lales agenles tales como ácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético), haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo, y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de esfearilo, bromuros y yoduros, haiuros de aralquilo como bencilo y bromuros de feneíilo, y otros. También se pueden obtener por este medio agua o aceite soluble o productos dispersables. Los compuestos de la presente invención pueden coníener una porción acida, íal como un grupo carboxilo; se eníiende que la invención también abarca sales de adición básica. Dicha sal deseada se puede preparar por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el trafamienfo de un ácido libre con una base orgánica o inorgánica, lal como amina (primaria, secundaria o terciaria), un metal de álcalis o hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonatos, bicarbonatos o similares. Ejemplos ilustrativos de sales de adición básica adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tal como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tal como etilendiamina, diciclohexilamina, etanolanina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, poíasio, magnesio, manganeso, fierro, cobre, zinc, aluminio y liíio. Los ejemplos represeníaíivos de los profármacos de la preseníe invención fienen una alia solubilidad acuosa y son meíabolizados in vivo, para liberar el fármaco original acíivo. Tales caracferísticas dan como resultado una biodisponibilidad aproximadamente igual o mayor del fármaco, y a su vez, reduce la cantidad de pildoras en un paciente. De conformidad con ello, en una octava modalidad, la presenfe invención proporciona el uso de un compuesto o combinación de compuestos que tienen la fórmula (l), (II) o (l ll), o una sal terapéuticamenfe acepfable o combinación de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamienfo de una infección por el VIH en un pacieníe. En lanío que el compueslo de la invención se puede administrar en forma de agente farmacéutico activo único, también puede ser utilizado en combinación con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes o vacunas antiinfecciosos. Otros agentes antivirales por ser administrados en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen AL-721 , beta-interferón, polimanoacetato, inhibidores de la transcriptasa reversa (por ejemplo, BCH-189, AzdU, carbovir, ddA, d4C, d4T (estavudina), 3TC (lamivudina) DP-AZT, FLT (fluorotimidina), BCH-189, 5-halo-3'-tia-didesoxicitidina, PMEA, bis-POMPMEA, zidovudina (AZT), MSA-300, trovirdina, R82193, L-697,661 , BI-RG-587 (nevirapina), abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961 , MIV-150, TMC-120, TMC-125 y similares), inhibidores de proteasa retroviral (por ejemplo, inhibidores de la proteasa del VIH , tales como ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir (VX-478), fosamprenavir, nelfinavir (AG1343), tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-1 14, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681 , DPC-684, GW640385X, SC-52151 , BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227, y similares), compuestos HEPT, L, 697, 639, R82150, U-87201 E, y similares), inhibidores de la integrasa del VIH (S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, y similares), inhibidores TAT (por ejemplo RO-24-7429, y similares), fosfonoformiato trisódico, HPA-23, eflonitina, Péptido T, Reticulosa (nucleofosfoproteína), ensamicina LM 427, trimetrexato, UA001 , ribavirina, alfa-interferón, oxeíanocina, oxetanocina-G, cilobut-G, ciclobut-A, ara-M, BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV ara-U, aníicuerpos íriclonales CMV, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, frifluridina, vidarabina, famciclovir, penciclovir, aciclovir, ganciclor, casíanosperminem rCD4/CD4-lgG, CD4-PE40, bulil-DNJ, hipericina, ácido oxamirísíico, sulfaío de dexírano y polisulfaío de peníosano. Oíros ageníes que pueden ser adminisírados en combinación con el compueslo de la preseníe invención, incluyen inhibidores de enírada/fusión del VIH (por ejemplo, enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D(SCH-D), TNX-355, UK-427857, y similares) e inhibidores del crecimiento/maduración del VIH, tal como PA-457. Los inmunomoduladores que pueden ser administrados en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen bropirimina, Ampligen, anticuerpo alfa-interferón antihumano, factor estimulador de colonias, CL246,738, lmreg-1 , lmreg-2, dietilditiocarbamato, interleucina-2, alfa-interferón, inosina, pranobex, metionina, encefalina, muramil-tripéptido, TP-5, eritropoyetina, naltrexona, factor de necrosis íumoral, beía-iníerferón, gamma-iníerferón, iníerleucina-3, inferleucina-4, infusión auíóloga de CD8+, alfa-interferón, inmunoglobulina, IGF-1 , anti-Leu-3A, auíovacunación, bioesíimulación, foíoforesis exfracorpórea, ciclosporina, rapamicina, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hiperfermia, isopinosina, IVIG, HIVIG, inmunoíerapia pasiva e hiperinmunización con la vacuna de la polio. Oíros ageníes aníiinfecciosos que se pueden adminisfrar en combinación con el compuesío de la preseníe invención, incluyen isolionaío de penlamidina. Cualquiera de una variedad de vacunas para el VIH o SIDA, se pueden ufilizar en combinación con el compuesío de la preseníe invención (por ejemplo, gp120 (reco binanfe), Env 2-3 (gp120), HIVAC-1 e (gp120), gp160 (recombinaníe), VaxSyn VIH-1 (gp160), Inmuno-Ag (gp160), HGP-30, VIH-Inmunógeno, p24 (recombinante), VaxSyn VIH-1 (p24)). Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son ensamicina LM 427, ácido apurínico, ABPP, AI-721 , carrisina, AS-101 , avarol, azimexon, colchicina, compuesto Q, CS-81 , N-acetilcisteína, (2-oxofiazolidín-4-carboxilato), D-penicilamina, difenilhidantoína, EL-10, eritropoyetina, ácido fusídico, glucano, HPA-23, hormona del crecimiento humano, hidroxicloroquina, iscador, L-ofloxacino u otros antibióticos de quinolona, lentinano, carbonato de litio, MM-1 , monolaurín, MTP-PE, naltrexona, neurotropina, ozono, PAI, panax, ginseng, peníofilina, peníoxifilina, Péplido T, exíraclo de piña, polimanoaceíaío, reíiculosa, refrógeno, ribavirina, ribozimas, RS-47, Sdc-28, silicotungstato, THA, factor humoral tímico, timopentina, fracción 5 de la timosina, timosina-alfal , timoestimulina, UA001 , uridina, vitamina B12 y wobemugos. Otros agentes que pueden utilizarse en combinación con el compuesto de esta invención, son antimicóticos, tales como anfoíericina B, cloírimazol, flucilosina, fluconazol, ifraconazol, keíoconazol, y nisíatina, y similares. Oíros agenles que se pueden uíilizar en combinación con el compuesto de esta invención, son antibacierianos, íales como sulfafo de amikacina, azilromicina, ciprofloxacino, tosufloxacino, claritromicina, clofazimina, etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifabutin, rifampin, estreptomicina y TLC G-65, y similares. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención, son antineoplásicos, tales como alfa-interferón, COMP (ciclofosfamida, vincristina, meíoírexaío y prednisona), etopósido, mBACOD (metoírexaío, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO- MACE/MOPP (prednisona, metotrexaío (con rescaíe de leucovin) doxorrubicina, ciclofosfamida, laxol, elopósido/meclorelamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblasíina, angioinhibinas, polisulfalo de peníosano, facíor plaqueíario 4 y SP- PG, y similares. Oíros ageníes que se pueden uíilizar en combinación con el compuesfo de esfa invención, son fármacos para frafar enfermedades neurológicas, lales como péptido T, ritalin, litio, elavil, fenitoína, carbamazepina, mexitetina, heparina y arabinósido de citosina, y similares. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compueslo de esla invención , son antiprotozoarios, tales como albendazol, azitromicina, claritromicina, clindamicina, corticosteroides, dapsona, DIMP , eflornitina, 566C80, fansidar, furazolidona, L, 671 , 329, letrazuril, metronidazol, paromicina, pefloxacin, penlamidina, pirilrexim , primaquina, pirimeíamina, somaíosfatina, espiramicina, sulfadiazina, trimetoprim, TM P/SMX, trimefrexalo y WR 6026, y similares. Oíros ageníes que se pueden uíilizar en combinación con el compuesto de esta invención, son fármacos para íraíar la disfunción erécíil, íales como sildenafil, vardenafil y fadalafil. En una novena modalidad , la presenfe invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una cantidad terapéuíicamenfe efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I) , (I I) o (lll) , o una sal farmacéutica de los mismos, y u n vehículo farmacéuticameníe acepíable. Por ejemplo, la preseníe invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una cantidad terapéuíicameníe efecíiva de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonaíoxy)eíoxy]-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-meíoxy)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-fiazol-4-il)mefil](melil)amino]carbon¡l}-L-valinamida disódica, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una canfidad ferapéufícameníe acepíable de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonaloxi)meloxi]-4-{[(1 ,3-liazol-5-il-meloxi)carbonil]anino}penlil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la preseníe invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una caníidad terapéuticameníe acepíable de 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-melil-2-(2-oxotetrahidropirimid¡n-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]fosfaío de elilo disódico, y un vehículo farmacéuíicamenle acepíable. Por ejemplo, la preseníe invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxy)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxoleírahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]fosfaío de mefilo disódico, y un vehículo farmacéuficamenle acepíable. En una décima modalidad, la preseníe invención proporciona una composición farmacéufica que comprende una canfidad íerapéuíicamente efecíiva de un compueslo o combinación de compuesfos que tienen la fórmula (I), (II) o (lll), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VI H, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimienlo/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos que tienen la fórmula (I), (II) o (l l l), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VI H, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VI H y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo inhibidor de la proteasa del VIH, se selecciona del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-1 14, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681 , DPC-684 y GW640385X. Por ejemplo, la preseníe invención proporciona una composición farmacéuíica que comprende una caníidad ferapéulicameníe efecíiva de un compuesío o combinación de compuesíos que íienen la fórmula (I), (II) o (ll l), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H, y un vehículo farmacéuticameníe aceplable, en donde el inhibidor de la íranscriptasa reversa del VIH, se selecciona del grupo que consiste de lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961 , MIV-150, TMC-120 y TMC-125. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos que tienen la fórmula (I), (II) o (ll l), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VI H y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el inhibidor de entrada/fusión del VIH se selecciona del grupo que consiste de enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos que tienen la fórmula (I), (II) o (II I), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimiento/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el inhibidor de la integrasa del VIH se selecciona del grupo que consiste de S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos que tienen la fórmula (I), (II) o (ll l), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimiento/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el inhibidor de crecimiento/maduración del VIH es PA-457. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede administrar en combinación con ritonavir. Tal combinación es especialmente útil para inhibir la proteasa del VIH en un ser humano. Tal combinación también es especialmente útil para inhibir o tratar una infección por VIH en un ser humano. Cuando se utiliza tal combinación el compuesto de esta invención y ritonavir se pueden administrar como agentes por separado a la misma o diferentes horas, o se pueden formular como una composición única que comprenda ambos compuestos. Algunos ejemplos de tal combinación pueden comprender un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención , con ritonavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa reversa (por ejemplo, lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-21 0, Racibir, (±-FTC) , D-D4FC (Reverset, DPC-81 7), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-561 90 (DPC-083), DPC-961 , M IV-150, TMC-120, TMC-125, y similares). Aun otra combinación puede comprender un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención con ritonavir y uno o más inhibidores de entrada/fusión del VI H. Tales combinaciones son útiles para inhibir o tratar una infección por VI H en un ser humano. Cuando se utiliza tal combinación , el compuesto o combinación de compuestos de la presente invención , ritonavir, y uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de entrada/fusión del VI H, se pueden adminisírar como ageníes por separado a la misma o difereníes horas, o pueden ser formulados como composiciones que comprendan dos o más de los compuesíos. Ejemplos de compuesíos de la presenfe invención que pueden utilizarse en cualquiera de las composiciones farmacéuticas o terapias de combinación de fármacos tal como se describen a continuación incluyen , pero no se limitan a, N1-(( 1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonatoxi)mefoxi]-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)meíil](melil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N 1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonaíoxi)melox¡]-4-{[(1 ,3-liazol-5-il-meíoxi) carbón il]am i no}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-fiazol-4-il)meíil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)eloxi]-4- {[(1 ,3-tiazol-5-il-mefoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)meíil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)eíoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N -{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1 S,3S ,4S)-1 -bencil-3-{[3,3-dimefil-4-(fosfonaíoxi)buíanoil]oxi}-5-fenil-4-{[(1 ,3-liazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)mefil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-{[3,3-dimeíil-4- (fosfonaíoxi)bufanoil]oxi}-5-fenil-4-{[( 1 ,3-fiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-fiazol-4-il)meíil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N -((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1 , 3-liazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3- tiazol-4-il)meíil](mefil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N -((1S,3S,4S)-1-bencil-5-fenil-3-[1-(fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1,3-liazol-5-il-meloxi)carbonil]amino}penfil)-N2-{[[(2-isopropil-1,3-íiazol-4-il)meíil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-3-[2-mefil-1-(fosfonaíoxi)propoxi]- 5-fenil-4-{[(1,3-liazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)mefil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-3-[2-metil-1-(fosfonatoxi)propoxi]-5-fenil-4-{[(1,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](melil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimeíilfenoxi)aceíil]amino}-2-fenilelil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxoteírahidropirimidin-1(2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]meíil fosfalo disódico; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimelilfenoxi)acelil]amino}-2-fenileíil)-3-{[(2S)-3-meiil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1(2H)-iI)butanoil]amino}-4-fenilbufil)oxi]metil fosfato disódico de calcio; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimeíilfenoxi)aceíil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1(2H)-il)bufanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]eíil fosfato disódico; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acefil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxoíetrahidropirimidin-1(2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]efil fosfaío calcico; 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimeíilfenoxi)acetil]amino}-2- feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)bufanoil]amino}-4-fenilbufil)oxicarbonil]-2,2-dimeíilpropilfosfafo disódico; 3-[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-meiil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxicarbonil]-2,2-dimetilpropilfosfato calcico; 3-[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimeíilfenoxi)acefil]amino}-2-fenilefil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxofeírahidropirimidin-1 (2H)-il)bufanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-3,3-dimetilpropilfosfaío disódico; y 3-[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1-{[(2,6-dimeiilfenoxi)aceíil]amino}-2-fenileíil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxoíefrahidropirimidin-1 (2H)-il)bulanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxicarbonil]-3,3-dimeiilpropilfosfalo calcico. Se ha descubierío que el riíonavir es un inhibidor de la enzima mefabólica citocromo P450 monooxigenasa. Algunos fármacos y, en particular, algunos inhibidores de la proteasa del VIH son metabolizados por la ciíocromo P450 monooxigenasa, causando una farmacocinética desfavorable. Se ha descubierto que la administración concomitanle de rifonavir con un fármaco que sea melabolizado por la cifocromo P450 monooxigenasa, causa una mejoría en la farmacocinéíica (es decir, incremenlo de la vida media, incremenío del íiempo para que la conceníración plasmáíica alcance un pico, incremenfo de la concentración sanguínea) del fármaco.

Ejemplos de fármacos que son meíabolizados por la cifocromo P450 monooxigenasa y que se benefician por la adminisíración concomiíaníe con ritonavir o los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (ll l), en donde A es ritonavir, incluyen los inmunosupresores ciclosporina, FK-506, FK-565 y rapamicina, agentes quimioterapéuficos (por ejemplo taxol y taxoíere), el antibiótico claritromicina, inhibidores de la proteasa del VI H tales como lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-1 14, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681 , DPC-684 y GW640385X, SC-52151 , BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227 y similares, y otros agentes terapéulicos íales como capravirina, calanolida, sildenafil, vardenafil y íadalafil. Se ha pensando que los profármacos de riíonavir, tales como los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde A es riíonavir, con una biodisponibilidad y solubilidad mejoradas, se pueden utilizar en combinación con un fármaco que sea metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa (tal como los que se listaron anteriormente), incrementando de esta manera la concentración sanguínea o mejorando la farmacocinética de dicho fármaco, cuando dicha combinación se adminisíre a un pacieníe que necesite de tal trafamienfo. En una décimoprimera modalidad, la presenfe invención proporciona un méíodo para inhibir la enzima ciíocromo P450 monooxigenasa, que comprende adminisírarle a un ser humano que necesiíe del mismo, una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (l l l), en donde A es ritonavir, para inhibir la enzima citocromo P450 monooxigenasa. De conformidad con ello, en una doceava modalidad, la presente invención proporciona un méíodo para mejorar la farmacocinética de un fármaco que sea metabolizado por la ciíocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrarle a un ser humano que necesite de tal traíamienlo, una caníidad íerapéuíicameníe efecíiva de una combinación de dicho fármaco o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, y un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (lll), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es riíonavir. Específicamente, la invención proporciona un método para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de la profeasa del VI H (o una sal farmacéulicameníe aceptable del mismo), el cual sea metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrarle a un ser humano que necesite de tal traíamienío, una caníidad íerapéuíícameníe efectiva de una combinación de dicho inhibidor de la proteasa del VIH o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, y un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (lll), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es ritonavir. Tal combinación de profármaco de ritonavir o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo y un inhibidor de la proíeasa del VI H o una sal farmacéuticameníe acepfable del mismo, el cual sea meíabolizado por la cifocromo P450 monooxigenasa, es útil para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en mamíferos, y es útil para la inhibición, trafamienío o profilaxis de una infección por ei VIH o SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), en mamíferos. En una décimo fercera modalidad, la preseníe invención proporciona un méíodo para incremenfar la conceníración sanguínea de un fármaco en seres humanos, el cual sea metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende administrarle a un ser humano que necesite de tal tratamienío, una caníidad lerapéuíicameníe efectiva de una combinación de tal fármaco o una sal farmacéuticameníe acepfable del mismo, y un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (ll l) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es ritonavir. Ejemplos de profármacos de ritonavir que se pueden uíilizar para inhibir la enzima citocromo P450 monooxigenasa, y por lo tanto ser útiles al incrementar la concentración sanguínea en seres humanos o mejorar la farmacocinética de un fármaco que sea metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, cuando dicho fármaco y profármaco de ritonavir sea adminislrado a un ser humano, incluyen, pero no se limiían a, N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonaíoxi)eíoxi]-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}penliI)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-fiazol-4-il)mefil](mefil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 - (fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-mefoxi)carboniI]amino}penlil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-liazol-4-il)meíil] (meíil) amino]carbonil}-L- valinamida calcica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3- [(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 , 3-tiazol-5-il-metoxi) carbón il]a mi no}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il) metil] (metil)amino]carb onil}- L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-feniI-3-[(fosfo natoxi)metox¡]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbon¡l}-L-valinamida calcica; N 1-((1 S,3S ,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 - (fosfonaíoxi)buíoxi]-4-{[(1 ,3-liazol-5-il-meíoxi)carbonil]amíno}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N -((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 - (fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1 ,3-tíazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-liazol-4-il)meíil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica; N1 -((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[2-metiI-1 - (fosfonafoxi)propoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]-amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil- 1 ,3-fiazol-4-il)metil](metil)-amino]carbonil}-L-valinamida disódica; y N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[2-metil-1 -(fosfonatoxi)propoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il) meíi I] (meíil) amino]carbonil}-L-val inamida calcica. Se eníenderá que los agentes que se pueden combinar con el compuesto de la présenle invención , para la inhibición , íratamiento o profilaxis del SI DA o una infección por el VIH , no se limitan a los listados anteriormente, pero incluyen en principio, cualquiera de los agentes útiles para el tratamiento o profilaxis del SIDA o una infección por el VI H .

Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones por separado, los cuales son administrados al mismo o diferenles íiempos, o pueden ser adminisírados como una composición única. La preseníe invención además proporciona métodos para la inhibición de la proteasa del VIH y métodos para traíar írasfornos que respondan a la inhibición de la proíeasa del VIH , en paríicular, una infección por el VIH en un pacieníe, medianíe la adminislración a un pacieníe que necesile de íal íraíamiento de una cantidad terapéuficamenle efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (l ll). El íérmino "íraíar" íal como se ufiliza aquí, se refiere a reverlir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el írastorno o condición, o uno o más síníomas de íal írastorno o condición al cual aplique dicho término. El término "traíar" íal como se uíiliza aquí, se refiere a la acción de tralar, lal como el íérmino "frafar" se definió anteriormenle. El lérmino "pacieníe" se refiere a cualquier individuo íraíado con un compuesío de la preseníe invención, o una sal íerapéulicameníe acepíable fal como se definió aquí. Los pacientes incluyen seres humanos, así como otros animales, tales como animales de compañía (e.g. , perros y gatos) y ganado. Los pacientes pueden experimentar uno o más síntomas de un trastorno que responda a la inhibición de la proteasa del VIH (por ejemplo, disminución en la cantidad de células CD4 o infecciones oporfunisías asociadas con el SIDA) o pueden estar libres de tales síníomas (es decir, el íratamienío puede ser profilácíico). En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona métodos para la inhibición de la actividad de la proleasa del VIH y a méíodos para fraíar írasíornos que respondan a la inhibición de la proleasa del VIH, en parlicular, infección por el VIH en un paciente, mediante la administración a un pacienle que necesite de tal traíamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (ll l), y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la iníegrasa del VIH y un inhibidor de crecimienío/maduración del VIH. En fodavía oíro aspeclo, la invención proporciona méíodos para inhibir la acíividad de la proleasa del VIH y méíodos para íratar trastornos que respondan a la inhibición de la proteasa del VIH, en particular, una infección por ei VIH en un paciente, mediante la administración a un mamífero que necesite de tal tratamiento, de cualesquiera de las composiciones farmacéuticas descritas aquí anteriormente. De conformidad con los métodos de íraíamienío y las composiciones farmacéuíicas de la invención, los compuesíos de la Fórmula (I), (II) o (l l l), o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo, se pueden adminisírar solos o ser adminisírados en forma de composición farmacéutica, en la cual el compuesto de la Fórmula (1), (II) o (l ll), o una sal farmacéuticamente aceptable o combinación de los mismos, en combinación con adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticameníe acepíable" fal como se uíiliza en la preseníe, significa un relleno no tóxico, sólido inerte, semisólido o líquido, diluyente, material encapsulante o aditivo para formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lacíosa, glucosa y sacarosa; almidones íales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados íal como carboximefilcelulosa sódica, etilcelulosa y aceíafo de celulosa; íragacanto pulverizado; malía; gelaíina; falco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para suposilorios; aceites tales como aceite de cacahuaíe, aceiíe de semilla de algodón, aceiíe de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como propilenglicol; ésíeres íal como oleaío de etilo y laurato de etilo; agar; ageníes reguladores fales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isofónica; solución de Ringer; alcohol eíílico y soluciones reguladoras de fosfafo, así como oíros lubricaníes compaíibles no tóxicos tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidaníes, de conformidad con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden formular de una manera convencional, utilizando uno o más de los vehículos farmacéuticameníe acepíables anteriormente mencionados. Por lo tanío, los compueslos de la preseníe invención o su sal terapéuíicameníe acepíable, pueden adminisírarse a seres humanos u oíros mamíferos, en forma sólida o líquida, por vía oral, recial, parenleral, iníraesternal, intravaginal, tópica (como por ejemplo polvos, ungüentos, gotas, inhaladores, atomizadores, parches transdérmicos y similares) u orales. El término "parenteral", tal como se utiliza aquí, se refiere a vías de administración que incluyen la intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, inyecciones intraarliculares y por infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones farmacéuticamente aceptables estériles acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos para ser reconstiíuidos y obtener soluciones o dispersiones estériles inyectables. Ejemplos de diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (fal como aceiíe de oliva) y ésleres orgánicos inyecíables, lal como oleaío de eíilo. Se puede manlener una fluidez apropiada, por ejemplo, medianíe el uso de un recubrimienfo tal como lecitina, medianíe el maníenimienío del íamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoacíivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes lales como agenfes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. Se puede asegurar una prevención de la acción de los microorganismos por varios agentes antibacíerianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobuíanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir ageníes isolónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. Se puede obíener una absorción prolongada de la forma farmacéuíica inyecíable medianíe el uso de agentes retardaníes de la absorción, por ejemplo, monoesíearaío de aluminio y gelaíina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable alentar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una hidrosolubilidad escasa. La velocidad de absorción del fármaco entonces, depende de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del lamaño de los crisíales y la forma cristalina. Alternativameníe, la absorción reíardada de un fármaco adminisfrado por vía pareníeral se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las suspensiones, además de los compuesfos acíivos, pueden coníener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbiíol y esteres de sorbitán, celulosa mcirocristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, íragacanío, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una dislribución más efectiva, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en sistemas de liberación lenía o disíribución dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Pueden ser esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones estériles sólidas, los cuales se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio estéril inyectable, inmediatameníe aníes de su uso. Los compuesfos acíivos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más excipieníes, como se indicó anleriormente. Se pueden preparar formas de dosificación sólida en forma de íableías, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, con recubrimieníos y profecciones lales como recubrimienlos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, otras sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, e.g., lubricantes para tableteado y otros auxiliares de tableíeado, íal como esíearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. También pueden contener de manera opcional, agentes opacificantes, y íambién pueden ser de íal composición que puedan liberar solameníe el o los ingredienfes activos, o de preferencia, en cierta parte del tracfo iníestinal de manera retardada. Ejemplos de embibición para composiciones que se pueden utilizar incluyen susíancias y ceras poliméricas. La forma farmacéufica inyecíable para depósiío se puede llevar a cabo medianfe la formación de maírices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tal como polilactida-poliglicolida. Se puede conírolar la liberación del fármaco, dependiendo de la relación del mismo con respecío al polímero y la naíuraleza del polímero paríicular empleado. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésíeres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables para depósito, también se pueden preparar atrapando del fármaco en liposomas o microemulsiones, que sean compatibles con el tejido corporal . Las formulaciones inyectables pueden ser esíerilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o mediante la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones estériles sólidas, que puedan disolverse o dispersarse en ag ua estéril u ofro medio estéril inyectable, justo aníes de su uso.

Las preparaciones inyecíables, por ejemplo, suspensiones esíériles inyecíables acuosas, u oleaginosas, pueden formularse de conformidad con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados y ageníes suspensores. La preparación inyecíable esíéril íambién puede ser una solución suspensión o emulsión inyecfable en un diluyenfe o disolveníe no tóxico, aceptable por vía parenteral, tal como una solución en 1 ,3-buíanodiol. Eníre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y de grado U.S.P. Además, los aceites estériles fijos se pueden emplear de manera convencional como un disolvente o medio suspensor. Para esíe propósiío, se puede emplear cualquier aceife no voláíil suave, incluyendo mono- o diglicéridos siníéíicos. Además, los ácidos grasos íal como ácido oleico son utilizados en la preparación de preparaciones inyectables. Las formas de dosificación sólidas para administración oral, incluyen cápsulas, tableías, pildoras, polvos y granulos. En íales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un excipieníe o vehículo inerfe, farmacéuticameníe acepíable íal como ciírato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma acacia; c) humecfaníes íales como glicerol; d) ageníes desiníegranfes fales como agar-agar, carbonaío de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardaníes de disolución tal como parafina; f) aceleradores de la absorción , tal como compuesíos de amonio cuaíernario; g) agenfes humecfanfes fales como alcohol ceíílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como kaolín y arcilla de bentonifa; e i) lubricanfes íales como falco, esfearato de calcio, esíearaío de magnesio, polieíilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes tales como lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de las tableías, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, se pueden preparar con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos eníéricos y oíros recubrimieníos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas formas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y lambién pueden ser de una composición lal que liberen el o los ing redientes activos solamente, o de preferencia en cierta parte del tracío intestinal de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de embibición que se pueden utilizar, incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal, son de preferencia supositorios que pueden ser preparados al mezclar los compuestos de esfa invención con excipienfes o vehículos no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que sean sólidos a la temperaíura ambiente, pero líquidos a la lemperalura corporal, y por lo íanfo fundirse en la cavidad recial o vaginal y liberar el compuesto activo. Las formas de dosificación líquida para administración oral, incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetaío de eíilo, alcohol bencílico, benzoafo de etilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimeíilformamida, aceiíes (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuaíe, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol íetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyeníes ineríes, las composiciones orales íambién pueden incluir adyuvantes tales como agentes humecfaníes, emulsificanfes y suspensores, ageníes edulcoraníes, saborizantes y perfumantes. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geies, polvos, soluciones, atomizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores necesarios, según se requiera. La formulaciones oftálmicas, gofas para los ojos, ungüeníos para los ojos, polvos y soluciones lambién se pueden coniemplar dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, paslas, cremas y geles pueden coníener, además de un compuesío aclivo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y formas en rocío pueden contener, además de los compuestos de la presente invención , excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida pulverizada, o mezclas de estas sustancias. Las formas en rocío pueden coníener adicionalmenle propelentes comunes, tales como clorofluorocarbonos. Los parches transdérmicos tienen la veníaja adicional de proporcionar una liberación conlrolada del compuesío al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden llevar a cabo disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar mejoradores de la absorción para incremeníar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar, ya sea proporcionando una membrana para controlar la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por crisíales líquidos mono- o muliilamelares hidraíados que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y meíabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o en conjunto. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, NY (1976), pág. 33 y subsecuentes. De manera alternativa, los compuestos o la sal farmacéuticameníe acepfable de la presente invención, pueden ser utilizados en vacunas para proteger a un individuo coníra infecciones virales. Los compuesfos o su sal farmacéuticameníe acepíable se pueden emplear en fales vacunas, ya sea solos o junio con oíros compuesíos de esía invención, de una manera consisíente con el uso convencional de los inhibidores de la proteasa, en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede combinar con adyuvaníes farmacéuticamenle aceplables convencionalmente empleados en vacunas, y ser administrados en cantidades profilácticameníe efecíivas para proteger a un individuo durante un periodo extendido de tiempo contra infecciones por el VIH . El término "cantidad terapéuficamente efectiva" del compuesto de la invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para trafar traslornos, en una relación razonable beneficio/riesgo aplicable a cualquier traíamienío médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario tolal de los compuestos y composiciones de la presente invención, serán decididos según el médico trafaníe y dentro de los alcances del juicio del mismo. El nivel de dosis íerapéuíicameníe efecíiva específica para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trasforno por ser tratado; el tratamiento deseado; la gravedad del trastorno; la actividad del compuesío específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y diefa del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en el campo médico. Por ejemplo, es bien conocido en la técnica, iniciar las dosis del compuesto a concentraciones más bajas que las requeridas para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incremeníar la dosis de manera gradual hasía alcanzar el efecto deseado. La dosis total diaria de los compuestos que tienen la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, administrados a un ser humano u otro mamífero, puede estar en el rango desde aproximadamente 0.003 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Para los propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el rango desde aproximadamente 0.1 a aproximadameníe 30 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples, para propósitos de administración; en consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas, para preparar la dosis diaria. FARMACOCINÉTICA Y ANÁLISIS DE SOLUBILIDAD La farmacocinética y solubilidad mejoradas de los compuesíos represenfativos de la presente invención, se puede demostrar por los métodos de prueba descritos a continuación: Solubilidad: Se pesaron aproximadamente 5 mg de cada compuesto en frascos de vidrio de 2 mL. Se prepararon muestras por triplicado. Se agregó 1 mL de agua desionizada destilada, purificada mediante un sistema de filtración Milli Q, y las muestras se agitaron en vórtex y se sometieron a sonicación. Los frascos se envolvieron con papel aluminio para protegerlos de la luz y se equilibraron mediante una inmersión en un baño de agua y se mantuvieron a 25°C durante 1 día. El pH de cada muestra se midió después del equilibrio. Las muestras se sometieron a centrifugación, se filtraron y se prepararon para el ensayo por CLAR mediante dilución. Las muestras se ensayaron por CLAR, utilizando un cromatógrafo CLAR serie Agilent 1 100. Se logró la separación utilizando un método de gradiente (de 35 a 90% de acetoniírilo confra solución reguladora de potasio-fosfato 25 mM , pH 8), a través de una columna Zorbax Eclipse XDB C18, de 250 x 4.6 mm, 5 µm. Los compuestos se detecíaron utilizando un detecfor UV ajustado a 215 nm. La solubilidad se calculó, como se determina en el ensayo de CLAR, por comparación con una curva estándar. Los compuestos representaíivos de la presenie invención exhiben una solubilidad en el rango de >3.4 mg/mL a >5.6 mg/mL. Ensayo de Fosfatasa Alcalina de Iníesíino de Ternera (CIAP): El fosfato del profármaco (30 µM) y CIAP (0.000125 unidades/µL) (GibcoBRI , Catálogo No. 18009-019, lote No. 107342, 25 unidades/µL), en solución Tris, a pH = 8.0 (400 µL; 10 mM), se incubaron a 37° durante hasía 30 minuíos. Se enfrió una alícuota de la mezcla de reacción de desfosforilación anterior (80 µL) con una mezcla de 50% de acetonitrilo en meíanol (160 µL) a 0, 10, 20 y 30 minuíos. La caníidad del compuesío original preseníe en esías muestras, se determinó ya sea por CLAR o por LC-MS/MS, y la vida media para la transformación del fosfato del profármaco en el compuesto original, se obtuvo mediante el ajuste del porcentaje del compuesto original en varios puntos de tiempo hasía la declinación de primer orden. Los compuesíos represeníativos de la presenie invención mostraron una rápida transformación de los profármacos en los compuestos originales. Las vidas medias típicas de los profármacos representativos estuvieron en el rango desde aproximadamente 7 minutos a aproximadamente 34 minutos. Análisis Farmacocinético: Todos los profármacos se formularon como soluciones de 5 mg/mL en dextrosa en agua al 5% y ritonavir, para una administración concomitante, se formuló como una solución de 5 mg/mL en dextrosa al 5% , que contenía 20% de etanol, 30% de propilenglicol y 2 equivalentes de ácido metansulfónico. Ratas Sprague-Dawley (machos; 0.25 a 0.35 kg; n=3) y perros Beagle (machos y hembras; 8 a 1 2 kg ; n=3) , recibieron dosis del profármaco equivalentes a 5 mg/kg de peso corporal del compuesto original (5 mg eq/kg) por administración oral forzada, con o sin una dosis anterior de 5 mg/kg de ritonavir por administración oral forzada. Alternativamente, los profármacos sólidos o mezclas de profármacos sólidos se agregaron a las cápsulas y se administraron por vía oral. Las muestras de plasma, obtenidas en función del tiempo después de la dosis (raías, 1 0 punios de tiempo en un periodo de 8 h ; perros, 1 2 puntos de tiempo en un periodo de 12 h) , se sometieron a extracción en una mezcla de aceíato de etilo y hexano, se concentraron y analizaron por CLAR de fase reversa con un estándar interno. La conceníración plasmáíica del fármaco de cada muesfra, se calculó por un análisis de la curva de regresión lineal por mínimos cuadrados (sin pesar) de la relación del área pico (compuesto original/estándar interno) de los estándares de plasma graficados versus concentración. La Cmax se leyó directamenie de la concentración plasmática observada versus tiempo, y el área bajo la curva de plasma versus íiempo, se calculó utilizando la regla írapezoidal lineal en un iníervalo de dosis de una hora. Los compuestos representaíivos de la presenfe invención, mosíraron un área bajo la curva (ABC) aproximadamente igual o mayor, cuando se compararon con el compuesto original. Los profármacos representaíivos adminisírados de manera concomitaníe de lopinavir con ritonavir en raías y perros, mosíró concentraciones plasmáticas aproximadamente iguales o mayores que aquéllas producidas mediante una administración de lopinavir/ritonavir, ambos como compuestos originales. Los profármacos representativos de lopinavir, también fueron administrados con los profármacos representaíivos de ritonavir. Todas las combinaciones se administraron a 5 mg equivalentes/kg de cada profármaco. Los profármacos se combinaron como sólidos en una cápsula única para administración en perros. Tales combinaciones proporcionaron aproximadamente un ABC aproximadamente igual o mayor que aquéllas producidas por una administración de lopinavir/ritonavir, ambos como compuestos originales. MÉTODOS DE SÍNTESIS Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: DMF es N, N-dimetilformamida, DMSO es dimetiisulfóxido, THF es tetrahidrofurano, NMMO es N-óxido de 4-metilmorfolina, HOBT es hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, DCC es 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, EDAC es clorhidrafo de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, DMAP es 4- (dimefilamino)piridina y EíOAc es acetato de etilo. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas de síntesis, que ilustran los métodos por los cuales se prepararon los compuestos de la invención. Las materias primas pueden obíenerse de fuenfes comerciales o prepararse por métodos conocidos bien establecidos en la literaíura, por los expertos en la técnica. Los grupos A, Li , L2, R, , R2, R3, R4, Ma, M , q y t son como los definidos anteriormente, a menos que se indique de otra manera más adelaníe. La presente invención intenía abarcar los compuestos que tengan la Fórmula (I), (I I) o (ll l), cuando se preparen por procesos de síntesis o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos, incluye aquéllos que ocurran en el cuerpo de un ser humano o de un animal {in vivo) o procesos que ocurran in vitro. Los compuestos de la invención se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos en los Esquemas 1 -4, que se muestran a continuación. Esquema de Reacción 1 1 2 3 Lopinavir o ritonavir de la fórmula (1 ) se puede transformar en los éteres alquiltioalquilo de la fórmula (2), en donde R90 es alquilo, mediante la reacción con un sulfuro de alquilo que tenga la Fórmula H-L2-SR90, en donde L2 es CRi R2, un agente oxidante, con o sin una base. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limiíándose a, acetonitrilo o teírahidrofurano, a una temperalura desde aproximadameníe -1 0°C a aproximadamenle 50°C. Ejemplos de sulfuros de alquilo incluyen, pero no se limiían a, sulfuro de meíilo, sulfuro de etilo, sulfuro de butilo y sulfuro de t-buíilmefilo. Ejemplos de agenfes de oxidación adecuados incluyen, pero no se limiían a, peróxido de benzoilo, N-clorosuccinimida y N-cloro-N-melilaceíamida. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limifan a, frietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, morfolina y 1 -metilimidazol. Alternaíivamente, los tioéíeres de la fórmula (2), se pueden preparar a partir de un sulfóxido de alquilo, tal como dimetiisulfóxido, y un anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético, en un disolvente tal como acetoniírilo, ácido acéíico o dimeíilsulfóxido, a una íemperaíura desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. El compuesto (2) también se puede preparar medianíe un íralamienío de lopinavir o rifonavir, con un sulfuro de haloalquil-alquilo, que tiene la fórmula XL2SR90, en donde X es Cl, Br, F ó I , y L2 es (CR?R2)m, en presencia de una base en un disolvente o en presencia de una sal de plata tal como AgNO3. Un ejemplo de sulfuro de haloalquil-alquilo adecuado incluye, pero no se limita a, sulfuro de clorometil-metilo. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limiían a, hidruros de meíal (por ejemplo hidruro de sodio y similares), bis(trimetilsilil)amida de liíio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(lrimeíilsilil)amida de pofasio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolveníe íal como, pero no limifándose a, íetrahidrofurano, N, N-dimeíilformamida o éíer dietílico, a una temperaíura desde aproximadameníe -78°C a aproximadamenfe la íemperaíura de reflujo del disolvente empleado. Los compuestos que tienen la fórmula (2) se pueden hacer reaccionar con ácido fosfórico, para obtener los compuesíos de la fórmula (3), en donde R3 y R4 son hidrógeno, o con el diéster o monoéster correspondiente del ácido fosfórico, para obtener un compuesto de la fórmula (3), en donde uno o ambos de R3 y R4 son alquilo o bencilo, y en donde R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes. La reacción generalmente se lleva a cabo poniendo en contacto los compuestos de la fórmula (2), el reactivo 1 , con o sin un reactivo deshidratante, en un disolvente. Ejemplos de reactivos 1 incluyen, pero no se limitan a, N-yodosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, dicolidin triflafo de yodinio, yoduro de meíilo, AgNO3 y cloruro de trimetilsililo. Ejemplos de agentes deshidratantes incluyen, pero no se limitan a, tamices moleculares, sulfato de magnesio, Na2SO4 y K2CO3. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limitándose a, acetaío de eíilo, íefrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o acelonilrilo, a una íemperaíura desde aproximadameníe -40°C a aproximadameníe la íemperaíura ambieníe. Esquema de Reacción 2 Lopinavir o riíonavir de la fórmula A-H, se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico que íenga la fórmula (6), en presencia de un reacíivo de acoplamiento, en ausencia o presencia de una base, para obtener los compuesfos de la fórmula (4), en donde L2 es (CRi R2)m. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida o aceíoniírilo, a una temperaíura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, del disolvente empleado. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimeíiIamino)-propilj-carbodiimida (EDAC), hexafluorofosfafo de benzoíriazol-1 -il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-(dieíoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona (DEPBT) y 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), con o sin la adición de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) o N-hidroxisuccinimida. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limifan a 4-(dimeíilamino)piridina, írieíilamina, diisopropileíilamina o piridina. Alíernaíivameníe, los compuesíos de la fórmula (4) se pueden obtener mediante (a) íraíamienío del ácido carboxílico con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalííica de N, N-dimeíilformamida o con cloruro de tionilo, y (b) haciendo reaccionar el producto de la etapa (a) con lopinavir o rifonavir en presencia de una base, en un disolveníe íal como íefrahidrofurano, N, N-dimetilformamida o acetoniírilo, a una femperafura desde aproximadameníe 0°C a aproximadameníe la femperaíura de reflujo, del disolveníe empleado. Ejemplos de bases adecuadas para la etapa (b) incluyen, pero no se limitan a, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. Los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son bencilo, se pueden transformar en los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son H, mediante la reacción con hidrógeno gaseoso, utilizando caíalizadores tales como paladio sobre carbón (Pd/C), hidróxido de paladio sobre carbón, o platino sobre carbón, en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o acetato de etilo, a una presión desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas, y a una temperalura desde aproximadameníe 1 0°C a aproximadamenfe 60°C. También es efectivo otro procedimiento alternativo empleando el uso de reactivos tal como formiato de amonio y Pd/C en metanol, a temperaíura de reflujo bajo una atmósfera inerte (e.g. , nitrógeno o argón gaseoso). Los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son terí-butilo, se pueden transformar en los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son H, mediante la reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son metilo, se pueden transformar en los compuestos de la fórmula (4), en donde R3 y R4 son H, mediante el tratamienío con BBr3, bromuro de írimeíilsililo o yoduro de frimefilsililo. Esquema de Reacción 3 Los ácidos carboxílicos de la fórmula (6) se pueden preparar a partir de dioles de la fórmula OH-CH2(CR? R2)m-OH. Los dioles se pueden obfener a partir de los diácidos correspondientes, mediante la reacción del diácido con un agente reductor, en un disolvente adecuado tal como, pero no limifándose a, éter dietílico o teírahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C. Ejemplos de los agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, hidruro de litio-aluminio o borano. Los dioles que íienen la fórmula OH-CH2(CR? R2)m-OH, se pueden transformar en los triésíeres de fosfato de la fórmula (5), en donde l_2, R3 y R4 son como los definidos en la Fórmula (I), mediante (a) la reacción del diol con una fosforamidita, tal como dietilfosforamidita de dibencilo o dieíilfosforamidita de di-t-butilo, en presencia de 1 H-teírazol, en un disolvente tal como, pero no limitándose a, teírahidrofurano, dicloroeíano o dicloromeíano, a una temperafura desde aproximadameníe 0°C a aproximadameníe 25°C, y (b) la reacción del producfo de la eíapa (a) con un ageníe de oxidación fal como ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente tal como íeírahidrofurano, dicloroetano o diclorometano, a una íemperaíura desde aproximadameníe -45°C a aproximadameníe la íemperatura ambieníe. Alternaíivamenle, los dioles que tienen la fórmula OH-CH2(CR? R2)m-OH, se pueden transformar en triésleres de fosfaío de la fórmula (5), medianíe la reacción con un cloridofosfaío de dialquilo, íal como cloridofosfato de dibencilo o cloridofosfato de di-t-butilo, en presencia de una base, en un disolvente tal como, pero no limitándose a, teírahidrofurano o N ,N-dimetilformamida. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, 4-(dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidruros de metal (por ejemplo hidruro de sodio y similares), bis(trimefilsilil)amida de litio, bis(írimefilsilil)amida de sodio y bis(írimetilsilil)amida de potasio. Los ácidos de la fórmula (6) se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (5), mediante la reacción con un agente oxidante en un disolvente adecuado, tal como N, N-dimetilformamida, tefrahidrofurano o acetonitrilo. Ejemplos de agentes de oxidación incluyen, pero no se limifan a, dicromato de piridinio, K2MnO4 ó RuO2/NalO4. Alternaíivamente, se puede emplear una oxidación de dos etapas, primero mediante la oxidación de los compuesíos de la fórmula (5) al correspondiente aldehido, utilizando las condiciones de oxidación de Swern, clorocromato de piridinio, perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) o peryodinano de Dess-Marin, seguido por la oxidación de los aldehidos correspondientes para obtener los correspondiente ácidos, utilizando NaCIO2. Los ácidos de la fórmula (6) también se pueden preparar por (a) una monosililación de los dioles de la fórmula OH-CH2(CR?R2)m-OH, mediante la reacción del diol con un reactivo sililante en presencia de una base, tal como imidazol o trietilamina, en un disolvente íal como tefrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, a una temperafura desde aproximadameníe 0°C a aproximadameníe la temperatura ambiente, (b) una reacción de los productos de la etapa (a) con una fosforamidita tal como, pero no limitándose a, dietilfosforamidiía de dibencilo o dietilfosforamidita de di-t-butilo, en presencia de 1 H-tetrazol, seguido por la oxidación con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico, o alternaíivamenfe por la reacción de los producios de la etapa (a) con un cloridofosfato de dialquilo, íal como cloridofosfato de dibencilo o cloridofosfato de di-í-butilo, en presencia de una base, según lo descriío en los párrafos aníeriores, y (c) la desililación del producío de la eíapa (b) con un ageníe desililante en un disolveníe tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperaíura ambiente. Ejemplos de agentes de sililación incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tert-bulildimeíilsililo (TBSCI), cloruro de lerí-butildifenlsililo (TBDPSCI) o cloruro de trietilsililo (TESCI). Ejemplos de ageníes desililaníes incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) y HF. La etapa (b) se puede llevar a cabo utilizando las condiciones para la transformación de los dioles en los compuestos de la fórmula (5), como se describió en los párrafos anteriores. Esquema de Reacción 4 Los compuestos de la Fórmula (la) se pueden transformar en las sales de la Fórmula (I I) o (I I I), mediante la reacción con uno o dos equivalentes de una variedad de bases orgánicas e inorgánicas, ya sea in situ o después del aislamienío del compuesío de la Fórmula (la), a paríir de las mezclas de reacción del Esquema de reacción 1 ó Esquema de reacción 2. Los compuesíos de la Fórmula (l l l) se pueden obíener a íravés de una reacción de una sola eíapa o por eíapas, a paríir de los compuesíos de la Fórmula (la). La reacción se puede llevar a cabo en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a una temperaíura desde aproximadameníe -1 0°C a aproximadameníe 70°C, duraníe aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La presente invención se describirá ahora con relación a cierías modalidades preferidas, las cuales no se intenfa que limiten el alcance de la misma. Por el contrario, la preseníe invención abarca todas las alternafivas, modificaciones y equivalentes que puedan ser incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen modalidades preferidas, ilustrarán la prácíica preferida de la presente invención , debiendo entenderse que los ejemplos fienen el propósito de ser ilustrativos de ciertas modalidades preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es más útil y para que la descripción de sus procedimientos y aspectos conceptuales se entienda fácilmente . Los compuestos de la invención fueron nombrados por el programa ACD/ChemSketch , versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, ON , Canadá) o se les proporcionaron nombres de manera consisteníe con la nomenclaíura ACD. Eiemplo 1 N1-((1 S.3S.4SM -bencil-3-hidroxi-5-fenil-4-(r(1 ,3-tiazol-5-il- metoxi)carbonillamino>peníil)-N2-(rr(2-isopropíl-1 ,3-tiazol-4- il) metill ( metil) amin olea rbonil)-L-val inamida La sínfesis del compuesto del tííulo se describe en el Ejemplo 1 U de la Pafente US 5541206. Eiemplo 2 N1-((1 S.3S.4S)-1 -benc¡l-5-fenil-3-r(fosfonatoxi)meíoxil-4-fr(1 .3-tiazol- 5-il-metox carboninaminoVpentil)-N2-(ff(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- il)mefill(metil)amino1carbonil)-L-valinamida disódica Eiemplo 2A N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-3-r(metiltio)metoxil-5-fen¡l-4-fr(1 .3-tiazol-5-il- metoxi)carboninamino)pentil)-N2-(rí(2-¡soprop¡l-1 .3-tiazol-4- il)met¡ll(mefil)amino1carbonil)-L-valin amida A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (5.0 g , 6.9 mmol) y sulfuro de metilo (4.1 mL) en acetonitrilo (35 mL) a 0°C, se le agregó peróxido de benzoilo (6.7 g) en cuatro porciones duraníe 20 minutos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y posferiormente a íemperatura ambieníe durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 1 0% y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 33-1 00% de acetato de etilo en cloroformo, para obtener el compuesto del fítulo (4.56 g , rendimienío del 84%). Eiem plo 2B N1-((1 S .3S.4S)-1 -benc¡l-5-fen¡l-3-r(fosfonatoxi)metox¡1-4-rr(1 .3-tiazol- 5-il-metox¡)carboninamino>-peníil)-N2-frf(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- iQmetilUmetiDaminolcarboniD-L-valinamida disódica A una solución que contiene el producto del Ejemplo 2A (4.56 g, 5.8 mmol), ácido fosfórico (4.0 g) y tamices moleculares (4Á, 18 g) en tefrahidrofurano (THF) (60 mL) a 0°C, se le agregó N-yodosuccinimida (2.0 g, y la mezcla se agitó a temperaíura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celífa y se lavó con metanol. El filtrado se traíó con Na2S2O3 1M hasta que fuera transparente, se ajustó a un pH de 10 mediante la adición de Na2CO3, y el precipitado se removió por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por CLAR, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente de 0-100% de metanol en agua, para obtener el compuesío del íítulo (2.64 g, rendimiento del 52%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.46-4.64 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 5.3, 10.5 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 11H), 7.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). Eiemplo 3 (2S)-N-((1S,3S,4S)-1-bencil-4-fr(2,6-dimetilfenoxi)acetil1amino)-3-hídroxi- 5-fenilpentil)-3-met¡l-2-(2-oxoteírahidropirimidin-1(2H)-iQbuíanamida La síntesis del compuesto del título se describe en el Ejemplo 2 de la Patente US 5914332.

Ejemplo 4 r((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -p(2.6-dimetilfenoxi)acetillamino)-2-feniletil)-3-ir(2S)- 3-met¡l-2-(2-oxotetrahidropir¡mid¡n-1 (2H)-il)butanoinamino>-4- fenilbutiDoxilmeíil fosfato disódico Ejemplo 4A (2S)-N-{(1 S.3S.4S)-1 -bencil-4-ír(2.6-dimetilfenoxi)acet¡Hamino)-3- í (meíilíio) meíoxil-5-f en ¡lpentil -3-meíil-2-(2-oxoíeírah¡dro pirimidin- 1 (2 H)- ¡Obuíanamida Méíodo A A una solución del compuesío del Ejemplo 3 (3.0 g, 4.8 mmol), dimefilsulfóxido (DMSO) (18 L) y ácido acético (3.6 mL) a temperatura ambiente, se le agregó anhídrido acético (23 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a íemperaíura ambiente. La reacción se detuvo con hielo y se le agregó una solución de Na2CO3 al 10%, para ajustar el pH a 7. La mezcla se sometió a extracción con acetaío de etilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10% y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, para obtener el producto crudo, el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetaío de etilo en diclorometano al 25-100%, para obtener el compuesto del título (2.1 g, rendimiento del 64%). Método B El Ejemplo 3 (50.4 g, 0.080 mol), 85 mL de DMSO (15 equivalentes), 75 mL de anhídrido acético (10 equivalentes), 135 mL de ácido acético (30 equivalentes), se mezclaron a temperafura ambieníe bajo una afmósfera de niírógeno duraníe 3 días. La reacción fue deíenida con 1500 mL de una solución acuosa de Na2CO3 al 17% y previamenfe congelada a 0°C. La mezcla se sometió a extracción con 1400 mL de acetaío de eíilo y posíeriormente dos veces con 500 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con 700 mL de una solución de Na2CO3 al 10%, con agua 600 mL x 3 y con 500 mL de salmuera saíurada, de manera consecutiva. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a exíracción con heptanos, para obtener 56.4 g del compuesto del titulo, en forma de una espuma de color blanco. Ejemplo 4B r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -{r(2.6-dimetilfenoxi)aceíinamino>-2-fenileiin-3-fr(2S)- 3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoinamino}-4- fenilbuíiDoxilmeíil fosfato disódico Método A A una solución que contiene el producto del Ejemplo 4A (1 .73 g , 2.5 mmol), ácido fosfórico (1 .23 g) y tamices moleculares (4Á, 8.6 g) en TH F (25 mL) a temperatura ambiente, se le agregó N-yodosuccinimida (1 .13 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se filtró a través de celita. El filtrado se traíó con Na2S2O3 1 M hasía que fuera transparenfe, y se ajustó a pH 9, mediante la adición de una solución de Na2CO3 al 1 0%. Los sólidos se removieron por filtración a través de celita y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó por CLAR, utilizando una columna C1 8, eluyendo con metanol en agua al 0-1 00% , para obtener el compuesto del título (1 .19 g, rendimiento del 60%). 1 H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1 .54-1 .77 (m, 3H), 1 .98-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 3.4, 10.3 Hz, 1 H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.33 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 4.41 -4.50 (m, 1 H), 4.71 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.08-7.25 (m, 8H), 7.31 -7.33 (m, 2H). Método B Se disolvieron 30.7 g del Ejemplo 4A crudo (pureza del 89%, 0.0396 mol) en 275 mL de tetrahidrofurano anhidro, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron a la solución cristales de ácido fosfórico (37 g, 0.378 mol). La mezcla se agitó a temperalura ambienfe duraníe 15 minuíos y posíeriormeníe se enfrió a 5°C. Se agregó N-yodosuccinimida (14 g, 0.0622 mol) , y la mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. La reacción fue detenida con 20 mL de metanol. La mezcla se trató con una solución acuosa saturada de Na2CO3 a pH 4-5. Se agregaron 13 mL de solución acuosa saturada de Na2S205, para remover el color café-rojizo. Se agregó agua (95 mL) y la mezcla se sometió a extracción con 1 litro de acetaío de etilo, posteriormente se volvió a extraer con 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con salmuera saturada (250 g x 3). A la fase orgánica se le agregaron 290 g de una solución acuosa saturada de Na2CO3, 1200 mL de heptanos y 120 mL de agua, con agitación. La fase acuosa se separó y se le agregaron 50 mL de agua, y la solución se lavó con 360 mL de acetaío de etilo/hepíanos (1 : 1 ) , para remover las impurezas. La fase acuosa se trató con 1 1 0 g de NaCI y se sometió a exíracción con 1 100 mL de aceíaío de eíilo. La fase orgánica se lavó con 250 g de salmuera saturada y posteriormeníe se someíió a exíraccíón con 300 mL de agua. La fase acuosa se trató con 0.5 g de una solución de Na2CO3, 55 g de NaCI y posteriormente se sometió a extracción con 1500 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 400 mL de acetato de etilo a 70°C , se filtró, se concentró y se sometió a extracción con heptanos, para obtener un sólido de color blanco. El producto sólido se secó al vacío a temperatura ambiente, para obtener el compuesto del título. Eiemplo 5 N1-((1 S.3S .4S)-1 -bencil-5-fenil-3-p -(fosfonatoxi)etoxi1-4-fr(1 .3-tiazol- 5-il-metoxi)carboniHam¡no}-pentil)-N2-(rf(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- il)metin(metil)aminolcarbonil>-L-valinamida disódica Eiem plo 5A N1-(( 1 S,3S.4S)-1 -bencil-3-p -(etiltio)eíoxi1-5-fenil-4-{r( 1 ,3-tiazol-5-il- metox¡)carbonipamino)pentil)-N2-{IT(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- il)metip(metil)amino1carbonil}-L-valinamida A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (0.50 g , 0.69 mmol) y sulfuro de etilo (1 .9 mL) en acetonitrilo (5 mL) a 0°C, se le agregó peróxido de benzoilo (0.84 g) en tres porciones durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con aceíaío de efilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10% y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en cloroformo, para obtener el compuesto del tííulo (0.42 g, rendimiento del 75%). Eiemplo 5B N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-5-fenil-3-p -(fosfonatox¡)etox¡1-4-fr(1 .3-iiazol- 5-i l-metoxOcarbonillam i no}-pentil)-N2-fff(2-iso propil- 1 , 3-tiazol-4- ¡l)meíin(metil)aminolcarbonil}-L-valinam¡da disódica A una solución que coníiene el producto del Ejemplo 5A (0.15 g, 0.19 mmol), tamices moleculares (4Á, 0.60 g) y ácido fosfórico (0.090 g) en DMF (4.5 mL) a 0°C, se le agregó N-yodosuccinimida (0.084 g), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con metanol. El filtrado se ajustó a pH 9 mediante la adición de Na2CO3 al 10% y se traíó con Na2S2O3 1 M hasta que fuera transparente. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por CLAR, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente de 0-100% de metanol en agua, para obtener el compuesto del título (0.080 g, rendimiento del 48%). 1 H-RMN (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.84-0.99 (m, 6 H), 1.33-1 .39 (m, 9H), 1 .44-1.71 (m, 1 H), 1 .95-2.1 1 (m, 1 .5H), 2.20-2.35 (m, 0.5H), 2.55-2.97 ( , 4H), 3.01 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 1 H), 3.74-3.84 (m, 0.5H), 3.90-4.02 (m, 1 .5H), 4.07-4.16 (m, 1 .5H), 4.21 -4.31 (m, 0.5H), 4.42-4.63 (m, 2H), 4.91 -4.96 (m, 1 H), 5.07-5.12 (m, 1 H), 5.31 -5.38 (m, 0.5H), 5.42-5.48 (m, 0.5H), 6.94-7.25 (m, 1 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 8.90-8.92 (m, 1 H). Eiemplo 6 1 -r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -fr(2,6-dimetilfenox¡)acet¡naminoi-2-feniletil)-3- (r(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)buianoinamino>-4- fenilbuíiOoxilefil fosfato disódico Ejemplo 6A (2S)-N-f(1 S.3S.4S)-1 -bencil-4-(r(2.6-dimetilfenoxi)acet¡nam¡no>-3- r(et¡ltio)metox¡1-5-fenilpentil>-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin- 1 (2H)-il)buianamida Méíodo A A una solución del compuesío del Ejemplo 3 (0.50 g, 0.80 mmol) y sulfuro de etilo (2.1 mL) en acetonifrilo (6 mL) a 0°C, se le agregó peróxido de benzoilo (1 .16 g) en fres porciones durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10% y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetaío de eíilo en cloroformo, para obtener el compuesto del título (0.36 g, rendimiento del 61 %). Método B Una lechada de N-clorosuccinimida (6.5 g, 48.7 mmol) en teírahidrofurano (50 mL) se enfrió a -10°C, seguido por la adición de sulfuro de dietilo (7.0 mL) y posteriormente mediante la adición de una solución del Ejemplo 3 (5.0 g) en tetrahidrofurano (20 mL). Posteriormente, se agregó por goteo, una solución de trietilamina (9.0 mL) en tetrahidrofurano (15 mL), y la mezcla se agitó a -10°C durante 1 .5 horas. La reacción se detuvo con Na2CO3 al 10% y se sometió a extracción dos veces con acétalo de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó, para obtener el producto crudo (7.5 g). Ejemplo 6B 1 -r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -(r(2.6-dimetilfenoxi)acetillamino)-2-feniletil)-3- {[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoinamino>-4- fenilbutiDoxiletil fosfato disódico A una solución que contiene el producto del Ejemplo 6A (0.15 g, 0.21 mmol), tamices moleculares (4A, 0.60 g) y ácido fosfórico (0.082 g) en DMF (4.5 mL) a 0°C, se le agregó N-yodosuccinimida (0.094 g), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con metanol. El filtrado se trató con Na2S2O3 1 M hasta que fuera transparente, se ajustó a pH 9 mediante la adición de una solución de Na2CO3 al 10%. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por CLAR, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente de 0-100% de metanol en agua, para obtener el compuesto del título (0.066 g, rendimiento del 39%). 1 H-RMN (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 .5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 1 .5H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 1 .5H) , 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 1 .5H), 1 .45 (d, J = 5.1 Hz, 1 .5H), 1 .46 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1 .50-1 .74 (m, 3H), 1 .88-1.98 (m, 0.5H), 2.09-2.25 (m, 1 .5H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.85-3.19 (m, 6H), 3.92-4.03 (m, 2.5H), 4.16-4.21 (m, 0.5H), 4.23 (d, J = 1 1.0 Hz, 0.5H), 4.35 (d, J - 1 1 .0 Hz, 0.5H), 4.40-4.54 (m, 1 H), 4.63.4.70 (m, 1 H), 5.39-5.50 (m, 1 H), 6.88-6.99 (m, 3H), 7.07-7.30 (m, 10H). Ejemplo 7 (1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -{r(2.6-dimetilfenoxi)acetillamino)-2-feniletil)-3- (f(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoinamino}-4- fenilbutilfosfato disódico Ejemplo 7A (1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -(r(2,6-dimet¡lfenoxi)acetipamino)-2-feniletin-3- {r(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrah¡drop¡rimidin-1 (2H)-il)butanoipamino>-4- fenilbutilfosfato de dibencilo Una solución del compuesto del Ejemplo 3 (0.250 g, 0.40 mmol), dietilfosforamidita de dibencilo (0.28 mL) y 1 H-tetrazol (0.14 g) en THF (4.0 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Se agregó diclorometano (4.0 mL) y la mezcla se enfrió a -45°C, seguido por la adición de ácido m-cloroperbenzoico (0.089 g).

Después de agitar durante 30 minutos a -45°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución de Na2CO3 al 10% y posteriormente con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 33% de acetato de etilo en cloroformo, y finalizando con 5% de metanol en acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (0.324 g, rendimiento del 90%).

Ejemplo 7B (1S.3S)-1-((1S)-1-(f(2.6-d¡metilfenoxi)acet¡namino -2-feniletil)-3- {r(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butano¡namino -4- fenilbutilfosfato disódico A una solución del producío del Ejemplo 7A (0.320 g, 0.36 mmol) en una mezcla de aceíaío de eíilo (1.8 mL) y mefanol (1.8 L) se le agregó Pd(OH)2 sobre carbón (0.100 g, 20% en peso de Pd) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (gasómetro de balón) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó. Se agregaron metanol y agua, y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de Na2CO3 al 10% y se purificó por cromatografía, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente iniciando con agua y finalizando con metanol, para obtener el compuesío del íííulo (0.215 g, rendimienío del 79%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.55-1.77 (m, 3H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 4H), 3.94 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.08-7.24 (m, 8H), 7.30-7.32 (m, 2H). Ejemplo 8 N -((1S.3S.4S)-1-bencil-5-fenil-3-(fosfonatoxi)metoxi1-4-(r(1.3-tiazol- 5-il-metoxi)carbon¡namino -pentil)-N2-{rr(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- i Dmeíi II ( meíi Damin olea rbon i l}-L-va lin amida disódica Ejemplo 8A N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-3-frbis(benciloxi)fosfor¡nox¡>-5-fenil-4-fí( 1 .3-tiazol-5-il-meíoxi)carbonil}amino}pentil)-N2-{ff(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-i0mefil1(metil)amino1carbonil)-L-valinamida Una solución del compuesto del Ejemplo 1 (6.0 g , 8.32 mmol) , dietilfosforamidita de dibencilo (3.96 g) y 1 H-teírazol (2.63 g) en TH F (100 mL) , se agitó a temperaíura ambieníe durante 4 horas. La mezcla se enfrió a -45°C, seguido por la adición, por goteo, de una solución de ácido m-cloroperbenzoico (7.2 g) en diclorometano (1 00 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de Na2S2O3 al 1 0% (1 00 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetaío de eíilo y se lavó con una solución de Na2S2O3 al 1 0% y con una solución saíurada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano, que contiene N H OH al 0.05%, para obtener el compuesto del título (6.2 g , rendimiento del 76%) . Ejemplo 8B N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-5-fenil-3-(fosfonaíoxi)-4-ír(1 .3-íiazol-5-il- metoxi)carboninamino>-pentil)-N2-frf(2-isopropil-1 ,3-fiazol-4- ¡l)mefilUmefil)aminolcarbonil}-L-valinamida disódica A una solución del producío del Ejemplo 8A (6.2 g , 6.32 mmol) en dicloromeíano (200 mL) a 0°C, se le agregó bromuro de trimeíilsililo (3.87 g) , por medio de una jeringa, y la mezcla se agiíó a 0°C duraníe 1 hora. El disolveníe se evaporó y el residuo se íriíuró con agua (50 mL), seguido por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó pro cromatografía (C18), eluyendo con acetonitrilo en agua al 20% (ácido trifluoroacético al 0.1%) y posteriormente con acetoniírilo en agua al 40% (ácido trifluoroacético al 0.1%), para obtener 1.21 g del ácido puro. La sal disódica se formó tratando 1.21 g del ácido purificado en acetonitrilo (75 mL) con una solución de NaHCO3 (0.254 g) en agua (50 mL). Después de agitar durante 15 minutos, el disolvente se evaporó, para obtener el compuesto del tííulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.66 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.82 (5, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 5.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.99-7.19 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). Ejemplo 9 3-í((1S.3S)-1-((1S)-1-fr(2.6-dimetilfenoxi)acetinamino -2-feniletil)-3- (f(2S)-3-meíil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1(2H)-il)bufano¡namino -4- fenilbutil)oxicarbon¡H-2,2-dimetilprop¡lfosfato disódico Ejemplo 9A 2,2-dimetilbufano-1 ,4-diol A una solución del ácido 2,2-dimetilsuccínico (2.0 g, 13.7 mmol) en THF (30 mL) a 0°C, se le agregó por goíeo una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (41 mL, 1M). Después de que concluyera la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora.

Después de enfriar a íemperalura ambiente, se agregó agua (2 mL), seguida por NaOH 3M (3 mL) y posteriormeníe agua (4 mL). Los sólidos se filtraron y se lavaron con éter. El filtrado se sometió a extracción por partición y la fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo, se secó sobre MgSO , se filfró y se evaporó, para obíener el compuesto del título (1.58 g). Ejemplo 9B 4-hidroxi-2,2-dimetilbufilfosfato de dibencilo A una solución del producto del Ejemplo 9A (0.80 g, 6.8 mmol) y 1 H-tetrazol (0.190 g) en THF (7.0 mL) a 0°C, se le agregó dietilfosforamidita de dibencilo (0.96 mL), y la solución se dejó caleníar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 68 horas. A esía solución se le agregó dicloromeíano (7.0 mL) y la mezcla se enfrió a -45°C, seguido por la adición de ácido m-cloroperbenzoico (1.3 g). La mezcla se agitó a -45°C durante 1 hora y posteriormeníe a femperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de Na2CO3 al 10%, y la mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con cloroformo. La fase orgánica se combinó y el combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en cloroformo, para obtener el compuesto del fííulo (0.396 g, rendimiento del 17%).

Ejemplo 9C Ácido 4-{fbis(benc¡loxi)fosfor¡lloxi)-3.3-dimet¡lbutanoico A una solución del producto del Ejemplo 9B (0.396 g, 1 .0 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente, se le agregó dicromato de piridinio (2.3 g), y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se agregó ácido cítrico al 10% y la mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% de metanol en cloroformo, para obtener el compuesto del título (0.334 g, rendimienfo del 81 %). Ejemplo 9D 4-rrbis(benc¡lox¡)fosforiHox¡l-3,3-d¡metilbuíanoato de (1 S.3S)-1 -((1 S - 1 -{r(2,6-dimetilfenoxi)acetiHamino}-2-feniletil)-3-fr(2S)-3-metil-2-(2- oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoillamino>-4-fenilbutilo A una solución que contiene el compuesto del Ejemplo 3 (0.075 g, 0.12 mmol), el producto del Ejemplo 9C (0.056g) y DMAP (0.017 g) en DMF (1 .2 mL), se le agregó EDAC (0.027 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambieníe durante 16 horas. Se agregó más producto del Ejemplo 9C (0.056 g) y EDAC (0.027 g), y la mezcla se agitó a temperaíura ambienfe durante 3 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se someíió a exíracción por partición en acétalo de etilo y una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 33% de acetato de etilo en cloroformo, y finalizando con 5% de metanol en cloroformo, para obtener el compuesto del título (0.101 g, rendimiento 84%). Ejemplo 9E 3-r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -ff(2.6-dimetilfenoxi)acetinaminoµ2-feniletip-3- {r(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidrop¡r¡midin-1 (2H)-¡l)butano¡namino>-4- fenilbut¡l)oxicarbonin-2,2-d¡metilpropilfosfato disódico A una solución del producto del Ejemplo 9D (0.095 g, 0.095 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (0.7 mL) y metanol (0.7 mL), se le agregó Pd(OH)2 sobre carbón (0.050 g, 20% en peso de Pd), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (gasómetro de balón) durante 68 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó. Se agregaron metanol y agua, y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de Na2CO3 al 10%, purificando por CLAR y utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente de 0-100% de metanol en agua, para obtener el compuesto del título (0.063 g, rendimiento del 77%). H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1 .09 (s, 3H), 1 .10 (s, 3H), 1 .27-1 .32 (m, 1 H), 1 .44-1.55 (m, 1 H), 1 .62-1 .88 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 9.9, 13.6 Hz, 1 H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.98-3.09 (m, 1 H), 3.1 1 -3.16 (m, 2H), 3.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.26 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 4.43-4.52 (m, 1 H), 4.93-4.98 (m, 1 H), 5.03-5.08 (m, 1 H), 6.88-7.00 (m, 3H), 7.10-7.32 (m, 10H).

Ejemplo 10 N1 -((1 S.3S.4S)-1 -bencil-3-(f3.3-dimetil-4-(fosfonatoxi)butanoinoxi}-5- fenil-4-fr( 1 .3-tiazol-5-¡l-meíoxi)carbon¡namino>peníil)-N2-ffr(2- ¡sopropil-1 ,3-íiazol-4-il)metill(meíil)amino1carbonil>-L-valinamida disódica Ejemplo 10A 4-(rferf-butil(dimetil)silipox¡)-2,2-dimetilbufan-1 -ol A una solución del producío del Ejemplo 9A (0.80 g , 6.8 mmol) e imidazol (0.462 g) en THF (8.0 mL) a íemperafura ambiente, se le agregó cloruro de terf-buíildimefilsililo (1 .02 g), y la solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 33% de hexanos en cloroformo, y finalizando con 25% de acetato de etilo en cloroformo, para obtener el compuesío del íííulo (1 .153 g, rendimienlo del 73%). Ejemplo 10B 4-{rferf-bulil(dimeíil)silipox¡}-2,2-dimetilbutilfosfato de di-fe/ -butilo A una solución del producfo del Ejemplo 10A (0.630 g, 2.7 mmol) y 1 H-tetrazol (0.568 g) en diclorometano (1 1 .0 mL) a temperatura ambiente, se le agregó dietilfosforamidita de di-t-butilo (1 .02 g), y la solución se dejó en agitación durante 1 hora. La solución se enfrió a -45°C, seguida por la adición de ácido m-cloroperbenzoico (1 .33 g) . Después de 1 hora a -45°C , se agregó más ácido m-cloroperbenzoico (1 .33 g) , y la mezcla se dejó calentar hasta la temperafura ambieníe y se agitó durante 1 6 horas. La mezcla se reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 1 0% y con salmuera, y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano, para obtener el compuesto del íítulo (0.441 g, rendimiento del 38%). Ejemplo 10C 4-hidroxi-2 ,2-dimetílbutilfosfato de di-ferf-butilo A una solución del producto del Ejemplo 1 0B (0.435 g, 1 .03 mmol) en THF (3.8 mL) se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en TH F (1 .2 mL, 1 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 33% de acetato de etilo en hexano , para obtener el compuesto del tííulo (0.239 g, 75%) . Ejemplo 10D Ácido 4-f(di-rer -butoxifosfori0oxi1-3, 3-d imetilbutan oico A una solución del producto del Ejemplo 10C (0.235 g , 0.76 mmol) en DMF (7.6 mL) a temperatura ambiente, se le agregó dicromato de piridinio (1 .71 g), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó ácido cítrico al 1 0% y la mezcla se sometió a exíracción dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de cloroformo y finalizando con 5% de metanol en cloroformo, para obtener el compuesto del tífulo (0.144 g, rendimienío del 60%) . Ejemplo 10E 4-(di-ferf-butoxifosforil)oxi1-3,3-dimetilbutanoato de (1 S.3S)-3-f (N- {IT(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil1(rnetil)amino1carbonil}-L- valil)amino1-4-fenil-1 -((1 S)-2-fenil-1 -fr( 1 .3-tiazol-5-il- metoxOcarbonipamino)eíil)butilo A una solución que contiene el compuesto del Ejemplo 1 (0.1 0 g, 0.14 mmol), el producto del Ejemplo 1 0D (0.045 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0.01 7 g) en DM F (1 .4 mL) , se le agregó EDAC (0.027 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Se agregó más producto del Ejemplo 10D (0.045 g) y EDAC (0.027 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el concentrado se sometió a extracción por partición en acetafo de eíilo y una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de acetato de etilo y finalizando con 5% de metanol en acetato de etilo, para obtener el compuesto del tííulo (0.1 15 g, rendimiento del 81 %). Ejemplo 1 0F N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-3-{f3.3-dimetil-4-(fosfonatoxi)butano¡noxi -5- fenil-4-fr(1 .3-tiazol-5-il-metoxi)carbonipamino>peníin-N2-rfr(2- isopropil-1 , 3-íiazol-4-il )meí¡n (metil) am i nolcarbon i l)-L-val ina ida disódica Una solución del producto del Ejemplo 10E (0.1 12 g, 0.1 1 mmol) en una mezcla de diclorometano (1.0 mL) y ácido írifluoroacético (1 .0 mL) se agitó a temperaíura ambiente durante 20 minutos. El disolveníe se evaporó y se agregaron mefanol y agua.

El pH se ajusfó a 10 medianíe la adición de una solución de Na2CO3 al 10%, seguido medianíe purificación por cromaíografía, uíilizando una columna C18, eluyendo con un gradieníe iniciando con agua y finalizando con meíanol, para obfener el compuesto del tííulo (0.068 g, rendimiento del 64%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1 .06 (s, 3H), 1 .07 (s, 3H), 1 .36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1 .57-1 .80 (m, 2H), 1 .89-2.01 (m, 1 H), 2.41 -2.53 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.32-4.43 (m, 2H), 4.50 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 4.85-5.01 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.01 -7.21 (m, 1 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H). Ejemplo 11 3-r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -fr(2.6-dimetilfenoxi)acetinaminoµ2-feniletil)-3- {r(2S)-3-metil-2-(2-oxoíelrahidropirimidin-1 (2H)-il)bufanoiHamino}-4- fenilbui¡l)ox¡carbonil1-3,3-dimeíilpropilfosfaio disódico Ejemplo 11 A 4-hidroxi-3,3-dimetilbufilfosfato de dibencilo A una solución del producto del Ejemplo 9A (0.80 g, 6.8 mmol) y 1 H-tetrazol (0.190 g) en THF (7.0 mL) a 0°C, se le agregó dietilfosforamidita de dibencilo (0.96 mL), y la solución se dejó calentar hasta la temperaíura ambiente y se agitó durante 68 horas. A esta solución se le agregó diclorometano (7.0 mL) y la mezcla se enfrió a -45°C, seguido por la adición de ácido m-cloroperbenzoico (1 .3 g). La mezcla se agitó a -45°C durante 1 hora y posteriormente a temperaíura ambieníe duraníe 1 hora. Se agregó una solución de Na2CO3 al 10% y la mezcla se sometió a extracción dos veces con cloroformo. La fase orgánica se combinó y el combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 50% de acetato de etilo en cloroformo, y finalizando con acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (0.922 g, 45%). Ejemplo 11 B Ácido 4-ffb¡s(benciloxi)fosforinoxi -2.2-dimetilbutanoico A una solución del producto del Ejemplo 1 1A (0.922 g, 2.4 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente, se le agregó dicromato de piridinio (5.5 g), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó ácido cítrico al 10% y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acétalo de etilo. La fase orgánica se combinó y el combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de cloroformo y finalizando con 5% de metanol en cloroformo, para obtener el compuesto del título (0.839 g, rendimiento del 88%).

Ejemplo 11 C 4-cloro-3,3-dimetil-4-oxibutilfosfato de dibencilo A una solución del producto del Ejemplo 1 1 B (0.21 1 g, 0.538 mmol) en diclorometano (1.35 mL) a 0°C se le agregaron DMF (4 µL) y una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (0.538 mL, 2M), y la mezcla se agitó durante 45 minutos a 0°C. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se utilizó sin mayor purificación . Ejemplo 11 D 4~p,bis(benciloxi)fosforipoxi)-2.2-dimetilbutanoato de (1 S.3S)-1 -((1 S)- 1 -(r(2,6-d¡metilfenoxi)acetinamino>-2-feniletil)-3-fr(2S)-3-metil-2-(2- oxoteírahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoinamino -4-fenilbuíilo A una solución que coníiene el producío del Ejemplo 1 1 C (0.538 mmol) disuelfo en diclorometano (1 .0 mL) a 0°C, se le agregaron el producto del Ejemplo 3 (0.085 g , 0.134 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0.066 g), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, y la fase orgánica se secó con ácido cítrico al 10% , con agua y salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de dicloromefano y finalizando con 5% de metanol en acetato de etilo, para obtener el compuesfo del tííulo (0.075 g, rendimienío del 56%). Ejemplo 11 E 3-r((1 S.3S)-1 -((1 S)-1 -fr(2.6-dimeíilfenoxi)acetipamino -2-feniletil)-3- íf(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoinamino>-4- fenilbutil)oxicarbon¡n-3,3-dimeíilpropilfosfato disódico A una solución del producto del Ejemplo 11D (0.066 g, 0.066 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (0.5 mL) y metanol (0.5 mL) se le agregó Pd(OH)2 sobre carbón (0.066 g, 20% en peso de Pd), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (gasómetro de balón) durante 2.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. Se agregaron metanol y agua, y el pH se ajustó a 9, mediante la adición de una solución de Na2CO3 al 10%, seguido mediante purificación por cromatografía, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente iniciando con agua y finalizando con metanol, para obtener el compuesto del título (0.039 g, rendimiento del 68%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.67-1.87 (m, 3H), 1.89-2.13 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.59 (dd, J = 10.3, 13.6 Hz, 1H), 2.71-2.89 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.08- 3.17 ( , 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.89- 6.94 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.10-7.31 (m, 10H). Ejemplo 12 N1-((1S.3S.4S)-1-bencil-5-fenil-3-p-(fosfonatoxi)butoxi1-4-(f(1.3-tiazol-5-il-meíoxi)carboninamino>peníil)-N2-{ff(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- il)metiH(mefil)am¡no1carbonil}-L-valinamida disódica Ejemplo 12A N1-((1S.3S.4S)-1-bencil-3-p-(buiiltio)butoxp-5-fenil-4-fr(1.3-tiazol-5- ¡l-meíoxi)carboninamino>peníil)-N2-írf(2-isoprop¡l-1 ,3-fiazol-4- il)meíin(mefil)amino1carbonil>-L-valinamida A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (3.0 g , 4.2 mmol) y sulfuro de butilo (1 8 mL) en acetonitrilo (24 mL) a 0°C, se le agregó peróxido de benzoilo (2.0 g) en tres porciones durante 3 horas, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y posteriormente a temperafura ambiente durante 1 hora. Se agregó más peróxido de benzoilo (4.0 g) en dos porciones durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filfró y evaporó. El conceníración se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 50% de acetato de etilo en cloroformo, y finalizando con acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (2.43 g , rendimiento del 68%). Ejemplo 12B N1-((1 S,3S.4S)-1 -bencil-5-fenil-3-ri -(fosfonatoxi)butoxi}-4-mi .3-t¡azol-5-il-metoxi)carbon¡pamino')pentip-N2-frr(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4- il)metiH(metil)amino1carbonil -L-valinamida disódica A una solución que contiene el producto del Ejemplo 12A (1 .2 g, 1 .4 mmol), tamices moleculares (4Á, 6.0 g) y ácido fosfórico (0.85 g) en DM F (28 mL) a 0°C , se le agregó N-yodosuccinimida (0.406 g) , y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción fría se le agregó una solución de Na2CO3 al 10%, para ajustar el pH a 9, y la mezcla se diluyó con metanol y se filtró. El filtrado se trató con Na2S2O3 1M hasta que fuera transparente, se diluyó con metanol y se filtró de nuevo. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por CLAR en una columna C18, eluyendo al inicio con un gradiente iniciando con agua y finalizando con metanol, para obtener el compuesto del título (0.605 g, rendimiento del 47%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.88-0.98 (m, 9H), 1.33-1.36 (m, 6H), 1.44-2.24 (m, 7H), 2.56-2.85 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 0.5H), 4.29-4.39 (m, 0.5H), 4.46-4.65 (m, 2H), 4.93-5.02 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.97-7.25 (m, 11H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H). Ejemplo 13 N -((1S.3S.4S)-1-bencil-3-r2-metil-1-(fosfonatoxi)propoxi1-5-fen¡l -4- {f(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbon¡Hamino)pentil)-N2-{|T(2-isopropil-1.3- tiazol-4-il)mefiH(metil)amino1carbonil)-L-valinamida disódica Ejemplo 13A N1-((1S.3S.4S)-1-bencil-3-p-(isobuíiltio)-2-meí¡lpropox¡1-5-fenil-4- {f(1,3-tiazol-5-il-metoxi)carboniHamino)pentil)-N2-f[T(2-isopropil-1,3- tiazol-4-il)metil1(metil)amino1carbonil)-L-val¡namida A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1.0 g, 1.38 mmol) y sulfuro de diisobutilo (6.2 mL) en acetoniírilo (10 mL) a 0°C, se le agregó peróxido de benzoilo (2.0 g) en fres porciones duranie 30 minuíos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acétalo de efilo y se lavó con una solución de Na2CO3 al 10% y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo al inicio con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo/diclorometano, para obtener el compuesto del título (0.890 g, rendimiento del 75%) Ejemplo 13B N1-((1 S.3S.4S)-1 -bencil-3-r2-metil-1 -(fosfonatoxi)propoxi1-5-fenil -4- {r(1 .3-t¡azol-5-il-metoxi)carboninamino>pentil)-N2-frf(2-isopropil-1 .3- tiazol-4-il)met¡p(metil)amino1carbonil)-L-valinamida disódica A una solución que contiene el producto del Ejemplo 13A (0.888 g, 1.03 mmol) , tamices moleculares (4Á, 3.5 g) y ácido fosfórico (0.50 g) en DMF (20 mL) a 0°C, se le agregó N-yodosuccinimida (0.46 g), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora.

A la mezcla fría se le agregó una solución de Na2CO3 al 10%, para ajustar el pH a 9, y la mezcla se diluyó con metanol, se trató con Na2S2O3 1 M hasta que fuera clara y se filtró para remover los sólidos.

El disolvente se evaporó, y el producto crudo se purificó por CLAR, utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente iniciando con agua y finalizando con metanol, para obtener el producto (0.49 g, rendimiento del 52%). 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.86-1 .03 (m, 12H), 1 .33-1 .36 (m, 6H), 1 .44-1.75 (m, 1 H) , 1 .85-2.27 (m, 3H), 2.54-2.9 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 3.78-4.38 (m, 4H), 4.46-4.68 (m, 2H), 4.91 -5.15 (m, 3H), 6.97-7.26 (m, 1 1 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 8.91 - 8.92 (m, 1 H). Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no se intenta limitarla con respecto a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvios para un experto en la técnica, queden dentro de los alcances y naturaleza de la presente invención, los cuales se definen en las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II) o (l l l) A_L,-L2-? -OR3 l A~L,-L2-? -0- ¡ [A-µ-U-O- -sl µk O ° ? , m ot (ni) ; en donde L1 es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (I I) o (I I I); L2 es -(CR? R2)m, m es 1 , 2, 3 4 ó 5; R1 , en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Mb es Mi o M2; Mi es Na+, K+ o + N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ o +N (R9)(R10)(R? ?)(R?2); R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=N H)N H2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N+(Z?)(Z2)(Z3); Río es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R1 1 es hidrógeno o alquilo; Ri 2 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y Rn , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es ív) (vi) a condición de que cuando q sea 1, Ma sea Mi; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, Mb sea M2; cuando t sea 2, Mb sea Mi; y a condición de que cuando A sea y Li sea un enlace, entonces L2 no sea -CH2-. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (ll) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Ln es -C(O)-. 7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I), (II) o (III), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CRiR2)m- y m es 3. 8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (l), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de N1-((1S,3S,4S)-1-bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfo natoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]-amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]-carbonil}-L-valinamida calcica; [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]metil fosfato calcico; y 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6- dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahídropirimid¡n-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]etil fosfato calcico. 10. N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfo natoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-íiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropiI-1 ,3-tiazol-4-il) metil] (metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica. 1 1 . N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amíno}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-liazol-4-il)metil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica. 12. El compuesto de la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula (I), (I I) o (l ll), O A_L,_L2-0.°-OR3 | A-L,-L2-? -0" ] JMJ [ A— L^La-O-P- OH OR4 oo-- 0) (p) (ffl) en donde L1 es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- eslá unido a A de la Fórmula (I), (II) o (ll l) ; L2 es -(CR? R2)m, m es 1 , 2, 3 4 ó 5; R1 , en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independienfemeníe del grupo que consisíe de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 áíomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Mi es Na+, K+ o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ o +N(R9)(R10)(RÍI)(RÍ2); R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=NH)NH2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N+(Z?)(Z2)(Z3); Río es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; Rii es hidrógeno o alquilo; R?2 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y A es © a condición de que cuando q sea 1, Ma sea Mi; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, M sea M2; cuando l sea 2, Mb sea Mn; y cuando Li sea un enlace, eníonces L2 no sea -CH2-. 13. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace. 14. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. 15. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 áfomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 16. El compuesío de la reivindicación 12, que íiene la Fórmula (I), (I I) o (l l l), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR? R2)m- y m es 3. 17. El compuesío de la reivindicación 12, que tiene la Fórmula (I), (I I) o (I II), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR? R2)m-, m es 3, q es 1 , Ma es Na+, , K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, , K+ o NH4+. 18. El compuesto de la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carboníl]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metiI](metil)amino]carboniI}-L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -benciI-3-{[3,3-dimetil-4-(fosfonatoxi)-bufanoil]oxi}-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}penfiI)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-t¡azol-4-il)met¡l](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)buíoxi]-4-{[(1 ,3-tiazoI-5-il-meloxi)carbonil]amino}penlil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)mefil](metiI)amino]carboniI}-L-valinamida disódica; y N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[2-meíiI-1 -(fosfonatoxi)propoxi]-5-fenil-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-iI)meíil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamída disódica. 19. El compuesío de la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula (I), (I I) o (l l l), O O A_Ll_L2-0-p ti-0R3 [ A- -L2-0-P-0 j jMj [ A-L^-O- -O"] [Mbj OR4 °H o- 0) (p) o (in) en donde L1 es un enlace, -C(O)- ó -C(O)O-; en donde el carbonilo de la porción -C(O)O- está unido a A de la Fórmula (I), (I I) o (l l l) ; L2 es -(CR? R2)m, m es 1 , 2, 3 4 ó 5; Ri , en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo de 1 a 12 átomos de carbono; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2; Ma es M i o M2; Mi es Na+, K+ o +N(R5)(R6)(R7)(R8); M2 es Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+ o +N(R9)(R10)(R? ?)(R?2) ; R5 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo o -C(=NH)NH2; R6 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o arilalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R5 y R6¿ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidina; R9 es -alquil-N+(Zi)(Z2)(Z3); R1 0 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; Rn es hidrógeno o alquilo; R?2 es hidrógeno o alquilo; alternativamente, R9 y RÜ , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina; Zi es hidrógeno o alquilo; Z2 es hidrógeno o alquilo; Z3 es hid rógeno, alquilo o arilalquilo; y A es a condición de que cuando q sea 1, Ma sea Mi; cuando q sea 2, Ma sea M2; cuando t sea 1, M sea M2; y cuando t sea 2, M sea Mi. 20. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace. 21. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno. 22. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1 , Ri es hidrógeno y R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. 23. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 24. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es un enlace, L2 es -(CR?R2)m-, m es 1, Ri es hidrógeno, R2 es hidrógeno, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 25. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m- y m es 3. 26. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la Fórmula (I), (II) o (lll), en donde Li es -C(O)-, L2 es -(CR?R2)m-, m es 3, q es 1, Ma es Na+, K+ o NH4+, t es 2 y Mb es Na+, K+ o NH4+. 27. El compuesto de la reivindicación 19, que se selecciona del grupo que consisíe de [((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acefil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]metil fosfato disódico; 1-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetílfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotefrahidropirim¡din-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]efil fosfato disódico; 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-fenileíil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-2,2-dimeíilpropilfosfato disódico; y 3-[((1S,3S)-1-((1S)-1-{[(2,6-dimeíilfenoxi)aceíil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-3,3-dimetilpropilfosfato disódico. 28. Un proceso para la preparación de un compuesío de la Fórmula (I) en donde L1 es un enlace, L2 es -(CR?R2)m, m es 1 ; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 1 2 átomos de carbono; R3 es; R es hidrógeno; y A es que comprende (a) poner en coníacto un compuesfo de la Fórmula A-H, sulfuro de alquilo que tiene la fórmula H-L2-SR90, en donde R90 es un grupo alquilo, un agente oxidante, con o sin una base, en un disolvente, para obtener un compuesto de la Fórmula (2) A-L2-SR9o (2) y (b) poner en contacto el compuesto de la Fórmula (2), ácido fosfórico, el reactivo 1 , en un disolvente, con o sin un reactivo deshidraíante. 29. El proceso de la reivindicación 28, en donde en la eíapa (a), el sulfuro de alquilo que liene la Fórmula H-L2-SR90 es sulfuro de metilo, sulfuro de etilo, sulfuro de butilo o sulfuro de diisobutilo. 30. El proceso de la reivindicación 28, en donde en la etapa (a) el agenle oxidante es peróxido de benzoilo, N-clorosuccinimida o N-cloro-N-metilaceíamida. 31 . El proceso de la reivindicación 28, en donde en la etapa (b), el reactivo 1 es N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, dicolidin triflato de yodinio, yoduro de metilo, AgNO3 ó cloruro de trímetilsililo. 32. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) en donde L es un enlace, L2 es -(CR? R2)m, m es 1 ; R1 se selecciona del grupo que consisíe de hidrógeno y alquilo de 1 a 1 2 áíomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consisfe de hidrógeno y alquilo de 1 a 12 áíomos de carbono; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y A es que comprende (a) poner en contacfo un compuesío de la Fórmula A-H , dialquilsulfóxido que íiene la fórmula (R91)2SO , en donde R9? es alquilo, un ácido y un anhídrido de ácido, para obtener un compuesto de la fórmula (2A), A-L2-SR9? (2A) y. (b) poner en contacto el compuesto de la Fórmula (2A), ácido fosfórico, el reactivo 1 , en un disolvente, con o sin un reactivo deshidrataníe. 33. El proceso de la reivindicación 32, en donde en la etapa (a) el dialquilsulfóxido es dimetiisulfóxido, dietiisulfóxido o dibutilsulfóxido. 34. El proceso de la reivindicación 32, en donde en la eíapa (a), el anhídrido de ácido es anhídrido acético, anhídrido propiónico o anhídrido benzoico. 35. El proceso de la reivindicación 32 , en donde en la etapa (a) el ácido es ácido acético, ácido propiónico o ácido benzoico. 36. El proceso de la reivindicación 32 , en donde en la efapa (b), el reacíivo 1 es N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, dicolidin íriflato de yodinio, yoduro de metilo, AgNO3 ó cloruro de trimeíilsililo. 37. El proceso de la reivindicación 32, en donde en la etapa (a), el ácido es ácido acético, el anhídrido de ácido es anhídrido acético y el dialquilsulfóxido es dimetiisulfóxido; y en la etapa (b), el reactivo 1 es N-yodosuccinimida. 38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxí)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)-carbon¡l]amino}-penti!)-N2-{[[(2-isopropil-1 , 3-tiazol-4-il) metil] (meti I)-amino]carbonil}-L-valinamida disódica. 40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuficameníe efectiva de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41 . La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxoteírahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]etilfosfato disódico. 42. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es [((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dímetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotefrahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]meíilfosfato disódico. 43. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1 , y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VI H , un inhibidor de la transcripíasa reversa del VI H , un inhibidor de enírada/fusión del VI H, un inhibidor de la integrasa del VIH y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 44. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el segundo inhibidor de la proteasa del VI H se selecciona del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-1 26, TMC-1 14, mozenavir (DMP-450) , JE-2147 (AG 1 776) , L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681 , DPC-684 y GW640385X. 45. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH se selecciona del grupo que consiste de lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtriciíabina, amdoxovir, elvuciíabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961 , MIV-150, TMC-120 y TMC-125. 46. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el inhibidor de entrada/fusión del VIH se selecciona del grupo que consiste de enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857. 47. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el inhibidor de la integrasa del VIH se selecciona del grupo que consiste de S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810. 48. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el inhibidor de crecimiento/maduración del VIH es PA- 457. 49. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el compuesto de la reivindicación 1 , es N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4- il)metil](metil)amino]carbonil}-L-val¡namida disódica. 50. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxí)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VI H, un inhibidor de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor de entrada/fusión del VIH, un inhibidor de la integrasa del VI H y un inhibidor de crecimiento/maduración del VIH, y un vehículo farmacéuticameníe acepíable. 51. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]etil fosfato disódico. 52. La composición farmacéutica de la reivindicación 43, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es [((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxoteírahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoil]amino}-4-feniIbutil)oxi]meíil fosfato disódico. 53. Un método para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en un mamífero, que comprende la etapa de administrarle a dicho mamífero, una composición farmacéutica de cualesquiera de las reivindicaciones 38-52. 54. Un méíodo para íraíar una infección por el VIH, que comprende la etapa de administrarle a un mamífero que necesite de tal íratamienío, una composición farmacéuíica de cualesquiera de las reivindicaciones 38-52. 55. El méíodo de conformidad con la reivindicación 54, en donde el mamífero es un ser humano. 56. Un méíodo para íraíar una infección por el VIH, que comprende la etapa de administrarle a un mamífero que necesite de tal tratamienío, una cantidad terapéuficameníe efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1. 57. El méíodo de conformidad con la reivindicación 56, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se selecciona del grupo que consiste de [((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metíl-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]mefil fosfato disódico; N1- ((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etox¡]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1 (2H)-il)buíanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]eíil fosfato disódico; 3-[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimeíilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-melil-2-(2-oxofetrahidropirimidin-1 (2H)-il)bufanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-2,2-dimeíilpropilfosfato disódico; N1- ((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-{[3,3-dimetil-4-(fosfonafoxi)bufanoil]oxi}-5-fenil-4-{[(1 ,3-fiazol-5-il-meíoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)metil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; 3-[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbutil)oxicarbonil]-3,3-dimetilpropilfosfato disódico; N1-(( S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)butoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il) metil] (metil)amino]carbonil}-L-valinam ida disódica; N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-3-[2-metil-1 -(fosfonatoxi)propoxi]-5-fenil -4- {[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica; [((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimetilfenoxi)aceíil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-metil-2-(2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H)-il)butanoil]amino}-4-fenilbuíil)oxi]metil fosfato calcico; N -((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonaíoxi)eloxi]-4-{[(1 ,3-liazol-5-il-meloxi)carbonil]amino}penfil)-N2-{[[(2-iso propil- 1 ,3-liazol-4-¡l)melil](melil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica y 1 -[((1 S,3S)-1 -((1 S)-1 -{[(2,6-dimeíilfenoxi)acetil]amino}-2-feniletil)-3-{[(2S)-3-meíil-2-(2-oxoíeírahidropirimidin-1 (2H)-il)bufanoil]amino}-4-fenilbutil)oxi]efil fosfaío calcico. 58. Un méíodo para íratar una infección por el VIH, que comprende la etapa de administrarle a un mamífero que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se selecciona de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3- [(fosfonatoxi)meíoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il~metoxi)carbonil]amino}-peníil)-N2-{[[(2-isopropil- ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica y N 1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3- [(fosfonatoxi)metoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-iso propil- 1 ,3-íiazol-4-il)meíil](metil)amino]carboníl}-L-valinamida calcica. 59. El método de conformidad con la reivindicación 56, que además comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VIH , un inhibidor de la íranscriptasa reversa del VI H, un inhibidor de entrada/fusión del VI H, un inhibidor de la integrasa del VI H y un inhibidor de crecimiento/maduración del VI H . 60. El método de conformidad con la reivindicación 57 , que además comprende uno, dos, tres, cuaíro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de la proteasa del VI H , un inhibidor de la transcripíasa reversa del VI H , un inhibidor de enírada/fusión del VI H , un inhibidor de la integrasa del VI H y un inhibidor de crecimiento/maduración del VIH . 61 . Un método para mejorar la farmacocinéíica de un fármaco, que es mefabolizado por la ciíocromo P450 monooxigenasa, que comprende adminislrarle a un ser humano que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de dicho fármaco o sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, y un compuesto de las reivindicaciones 10, 1 1 ó 12. 62. Un método para incrementar la concentración sangu ínea, en un ser humano, de un fármaco que es mefabolizado por la ciíocromo P450 monooxigenasa, que comprende adminislrarle a un ser humano que necesiíe de fal fraíamiento, una cantidad ^erapéuticameníe efectiva de una combinación de dicho fármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesío de las reivindicaciones 1 0, 1 1 ó 1 2. 63. El método de la reivindicación 61 , en donde el fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, se selecciona del grupo que consiste de lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-1 26, TMC-1 14, mozenavir (DM P-450) , J E-2147 (AG 1 776) , L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681 , DPC-684 y GW640385X, SC-52151 , BMS 186,318, SC-55389a, BI LA 1 096 BS, DM P-323, KNI-227, ciclosporina, rapamicina, FK-565, FK-506, taxol, taxofere, capravirina, calanolida, sildenafil, vardenafil y tadalafil. 64. El método de la reivindicación 62, en donde el fármaco que es metaboiizado por la cifocromo P450 monooxigenasa, se selecciona del grupo que consiste de lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-1 14, mozenavir (DMP-450) , JE-2147 (AG 1 776), L-756423, RO0334649, KN I-272, DPC-681 , DPC-684 y GW640385X, SC-52151 , BMS 186,318, SC-55389a, BI LA 1 096 BS, DM P-323, KN I-227, ciclosporina, rapamicina, FK-565, FK-506, taxol , laxofere, capravirina, calanolida, sildenafil, vardenafil y tadalafil. 65. Un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa, que comprende adminisírarle a un ser humano que necesite del mismo, una cantidad de un compuesto de las reivindicaciones 10, 1 1 ó 12, efectiva para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa. 66. El método de la reivindicación 61 , en donde el compuesto de la reivindicación 12, se selecciona del grupo que consiste de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}-peníil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-íiazol-4-il)metil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica y N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonaíoxi)eloxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isoprop¡l-1 ,3-liazol-4-il)meíil](meíil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica. 67. El método de la reivindicación 62, en donde el compuesto de la reivindicación 12, se selecciona del grupo que consiste de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)eíoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-meloxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-liazol-4-il)meíil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica y N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonatoxi)etoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica. 68. El método de la reivindicación 65, en donde el compuesto de la reivindicación 12, se selecciona del grupo que consisíe de N1-((1 S,3S,4S)-1 -bencil-5-fenil-3-[1 -(fosfonaíoxi)eíoxi]-4-{[(1 ,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino}-pentil)-N2-{[[(2-isopropil-1 ,3-tiazol-4-il)metil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida disódica y N1- ((1S,3S,4S)-1-bencil-5-fenil-3-[1-(fosfonaíoxi)eíoxi]-4-{[(1,3-íiazol-5-il-meloxi)ca rbon i l]amino}penlil)-N2-{[[(2-iso propil- 1, 3-f iazol-4-il)melil](metil)amino]carbonil}-L-valinamida calcica.