MXPA06013189A - Productos medicinales de formulacion en aerosol que tienen estabilidad quimica mejorada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un producto medicinal de formulacion en aerosol con estabilidad quimica mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida presurizado, que comprende una lata de aerosol equipada con una valvula dosificadora provista con anillos y/o empaques de sellado elaborados a partir de un vulcanizado de una composicion elastomerica de hule de butilo, un agente de entrelazamiento para el hule de butilo, y un acelerador para el agente de entrelazamiento, en el cual el acelerador incluye un compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un acido ditio-carbonico sustituido o derivado del mismo, en el cual el inhalador de dosis medida presurizado contiene en la lata de aerosol una formulacion medicinal en aerosol que contiene un ??2-agonista de accion prolongada, un propelente de hidrofluorocarbono, un co-solvente, y un acido mineral como un estabilizador para el ingrediente activo.

Description

PRODUCTOS MEDICINALES DE FORMULACIÓN EN AEROSOL QUE TIENEN ESTABILIDAD QUÍMICA MEJORADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a productos medicinales de formulación en aerosol y, en particular, a productos en aerosol tales como inhaladores de dosis medida (MDI) para el suministro de formulaciones en aerosol que contienen un ingrediente activo sujeto a degradación con el paso del tiempo cuando se almacena en el inhalador de dosis medida .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhaladores de dosis medida son, en el presente, los medios más eficientes y mejor aceptados para suministrar en forma exacta fármacos en dosis pequeñas al tracto respiratorio humano. Los agentes terapéuticos comúnmente suministrados mediante la raíz de inhalación incluyen broncodilatadores de agonista ß2-adrenérgico, en particular ß2-agonistas de acción prolongada. Los MDI comprenden una lata de aerosol resistente a la presión típicamente llena con un producto tal como un fármaco disuelto en un propelente licuado o partículas micronizadas suspendidas en un propelente licuado en el cual el contenedor está equipado con una válvula dosificadora. El accionamiento de la válvula dosificadora permite que se libere una porción pequeña del producto para aspersión con lo cual la presión del propelente licuado arrastra las partículas de fármaco disueltas o micronizadas fuera del contenedor hacia el paciente. El accionador de la válvula se utiliza para dirigir el rocío del aerosol hacia la orofaringe del paciente. En términos generales, la válvula incluye un sello de válvula de hule (un diafragma o empaque) diseñado para permitir el movimiento reciprocante del vastago de la válvula al tiempo que evita que el propelente se escape del contenedor. Dichos sellos de válvula de hule comúnmente se elaboran a partir de material elastomérico basado en la tecnología tradicional de vulcanización de un polímero de hule sintético o natural. En algunos documentos de la técnica antecedente y, por ejemplo, en el documento WO 93/11743 página 8, líneas 4-9, y el documento WO 02/02167 desde la página 13, líneas 16 hasta la página 14, línea 23, se describen de manera indistinta hules de halógeno-butilo o butilo junto con otro material elastomérico tal como polietileno de baja densidad, hules de butadieno-acrilonitrilo negro y blanco, neopreno y muchos otros como materiales para empaques que se utilizan en las válvulas para inhaladores de dosis medidas presurizados mediante propelentes a base de hidrofluoro-carbono (HFA o HFC) . Por el contrario, en el documento EP 708 805 se describe que los dispositivos convencionales que implican diafragma [es decir empaques o anillos selladores] de neopreno (policloropreno) , hule de butilo o hules "buna" de butadieno-acrilonitrilo permiten el escape sustancial de HFC-134a o HFC-227 a partir de algunas formulaciones con el paso del tiempo. Esta fuga puede ocasionar un incremento sustancial en la concentración del ingrediente activo en las formulación, lo que da como resultado el suministro de dosis inapropiadas. Asimismo, en algunas formulaciones, el vastago de la válvula tiende a adherirse, detenerse, o arrastrarse durante el ciclo de accionamiento. Para solucionar estos problemas en el documento EP 708805 se provee un material de diafragma estable a los cambios de dimensión cuando se expone a HFC-134 que comprende un hule de etileno-propileno-dieno (EPDM) . Recientemente, en el documento WO 03/078538 a nombre de Bespak, se reclama un sello para una válvula que se utiliza en un dispositivo surtidor farmacéutico formado por una composición elastomérica particular que comprende uno o más de poli-isobutileno, polibuteno, hule de butilo, hule de butilo halogenado y derivados. La composición elastomérica particular de hecho comprende un polímero o copolímero de isobutileno, un agente de entrelazamiento, y un acelerador para el agente de entrelazamiento en el cual el acelerador incluye un compuesto de poli-sulfuro obtenido a partir de un ácido ditio-carbónico o derivado del mismo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El problema técnico en el que se basa la presente invención es suministrar un producto medicinal de formulación en aerosol, en particular un inhalador de dosis medida (MDI) para el suministro de formulaciones en aerosol, en el cual se mejora la estabilidad química de una clase preferida de ß2-agonistas de acción prolongada como agentes terapéuticos contenidos en la formulación en aerosol que se va a suministrar mediante un inhalador de dosis medida, es decir se prolonga el tiempo de vida media del producto medicinal de formulación en aerosol para el suministro de formulaciones en aerosol que contienen dicho tipo de ingredientes activos. Este problema técnico se soluciona de conformidad con la presente invención mediante un producto de formulación en aerosol medicinal con estabilidad química mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida presurizado, que comprende una lata de aerosol equipada con una válvula dosificadora provista con anillos y/o empaques de sellado elaborados a partir de un vulcanizado de una composición elastomérica de un hule de butilo, un agente de entrelazamiento para el hule de butilo, y un acelerador para el agente de entrelazamiento, en el cual el acelerador incluye un compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido ditiocarbónico sustituido o derivado del mismo, en el cual el inhalador de dosis medida presurizado contiene en la lata de aerosol una formulación medicinal en aerosol que contiene un ß2-agonista de acción prolongada, un propelente a base de hidrofluorocarbono, un cosolvente, y un ácido mineral como un estabilizador para el ingrediente activo. Los ejemplos de ácidos minerales apropiados son ácido clorhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra un inhalador de dosis medida típico de la técnica antecedente. La figura 2a muestra una válvula dosificadora para uso invertido (Valois, Francia) .

La figura 2b muestra una válvula dosificadora para uso vertical (Bespak, Reino Unido) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con referencia a la figura 1, un inhalador de dosis medida típico comprende una lata (1), un accionador (2), una válvula dosificadora (3) y un orificio del accionador (4 ) . La válvula dosificadora debe suministrar exactamente una cantidad medida de producto que debe ser reproducible no solamente para cada dosis suministrada desde el mismo paquete, sino de paquete a paquete. Están disponibles dos tipos básicos de válvulas dosificadoras, uno para uso invertido (véase figura 2a) y el otro para uso vertical (véase figura 2b) . En términos generales, las válvulas para uso vertical contienen un tubo capilar para inmersión delgado (303) y se utilizan con aerosoles tipo solución. Por otro lado, los aerosoles en suspensión o dispersión utilizan una válvula para uso invertido, la cual no contiene un tubo para inmersión. Las figuras 2a y 2b ilustran ambos tipos de válvulas y son típicas para aquellas disponibles comercialmente. En las figuras 2a y 2b, los signos de referencia tienen los siguientes significados: Figura 2a Figura 2b El problema con respecto a los broncodilatadores de agonista ß2-adrenérgico comúnmente suministrados mediante inhaladores de dosis medida es la inestabilidad de estos agentes terapéuticamente activos en las formulaciones contenidas en los inhaladores de dosis medida. Por lo tanto, un problema que subyace a la presente invención es proveer un producto medicinal de formulación en aerosol con estabilidad química mejorada del ß2-agonista de acción prolongada contenido en la formulación de aerosol como el ingrediente activo. La clase preferida de ß2-agonista de acción perdurable se representa mediante la fórmula (I) en la cual Ri es metilo y R2 es hidrógeno o Ri y R2 forman un puente metilénico -(CH2)n- en el que n es 1 ó 2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, hidroxi, un alquilo de C?~C de cadena recta o ramificada, un alquilo de C?-C4 de cadena recta o ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, halógeno, alcoxi de C?~C4 de cadena recta o ramificada, R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C?-C4 de cadena recta o ramificada y Re y Rg son de manera independiente hidrógeno, alquilo de C?-C o forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o un radical etileno (-CH2-CH2-) , y enantiómeros, sales y solvatos de los mismos. Son particularmente preferidos los compuestos en los cuales: Ri es metilo, R4 es metoxi y R2, R3, R5, R6, s y Rg son hidrógeno, R7 es hidroxi y n = 1 (formoterol), y Ri es metilo, R4 es metoxi y R2, R3, R5, y Rß son hidrógeno, R7 es hidroxi, Rs y Rg forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) y n = 1. El ß2-agonista más preferido de la fórmula (I) es: clorhidrato de 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2-[ [ (IR) -2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] amino] etil] -2 (1H) -quinolinona, también conocido con los códigos experimentales de TA 2005 y CHF 4226. TA 2005 es altamente potente y su dosis es considerablemente menos en muchos otros fármacos que se pueden administrar mediante los MDI . Por lo tanto, su concentración en la formulación en aerosol es muy baja y este factor, junto con sus propiedades físico-químicas, conduce a problemas en la fabricación y formulación de una formulación que sea estable y provea una reproducibilidad de dosificación adecuada cuando se administra utilizando los MDI . Un ß2-agonista de acción prolongada también preferido que se puede estabilizar de conformidad con la presente invención es salmeterol. Asimismo, como se mencionó anteriormente, la formulación de la invención contiene un propelente licuado. Debido que los propelentes halogenados han sido prohibidos porque se sabe que agotan la capa de ozono, los sistemas de propelente apropiado consideran a los hidro-fluoro carbonos (HFC o HFA) los cuales son moléculas de alquilo con porciones fluoro e hidrógeno en la estructura base de carbono. La formulación de la invención contiene un propelente licuado, en específico un propelente de tipo HFA que se selecciona a partir de HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. La formulación de preferencia es una solución en la cual el ingrediente activo está completamente disuelto. Para este fin, ésta puede incluir un coadyuvante que tenga una polaridad más alta que la del propelente como un co-solvente para solubilizar al ingrediente activo en el propelente. El co-solvente de preferencia es un alcohol; el más preferido es etanol. Este está presente en una cantidad apropiada para solubilizar al ingrediente activo en el propelente en una concentración comprendida entre 6% y 30%, de preferencia entre 8% y 25%, más preferido entre 10% y 20% en peso, tomando como base el peso de la formulación. Composiciones de este tipo han sido descritas en las solicitudes de patente previas del solicitante, EP 1 157 689 ('689) presentada el 18 de mayo de 2001, WO 03/074024 ('024) presentada el 26 de febrero de 2003 y WO 03/074025 ('025) presentada el 27 de febrero de 2003. Como se describe en estas solicitudes previas, las sustancias activas de la invención en solución en el sistema de propelente de HFA/co-solvente enfrentan problemas de estabilidad química y se pueden estabilizar mediante la adición de ácidos minerales fuertes, que de preferencia se seleccionan a partir de ácido clorhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico. Se prefiere el ácido fosfórico para la estabilización de TA 2005, en particular ácido fosfórico concentrado tal como ácido fosfórico 15 M. De preferencia, el ácido fosfórico está contenido en la formulación medicinal en aerosol en una cantidad equivalente a 0.001 hasta 0.040% p/p, de manera más preferida 0.004 hasta 0.027% p/p de ácido fosfórico 15 M, tomando como base el peso total de la formulación. En la solicitud ?689 se reportan datos de estabilidad de una formulación de solución de HFA 134a que contiene clorhidrato de 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2-[ [ ( IR) -2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] amino] etil] -2 (1H)-quinolinona (TA 2005) a una concentración de 3.5 µg/50 µl de dosis, 12% p/p de etanol, 1% p/p de miristato de isopropilo estabilizada mediante cantidades diferentes de HCl 0.08 M (1.0, 1.4 y 1.8 µl) (ejemplo 7). La estabilidad se determina en formulaciones almacenadas en posición vertical a 50°C en latas de aluminio que tienen la superficie interna revestida con teflón y equipados con válvulas comerciales. Las formulaciones parecen estar provistas con estabilidad bastante adecuada. No obstante, cuando los inventores de la presente invención repiten la prueba, éstos advierten una degradación progresiva del ingrediente activo en la formulación. Asimismo, la formulación ejemplificada en 689 contiene miristato de isopropilo como un compuesto de baja volatilidad para incrementar el MMAD (diámetro aerodinámico de la mediana de la masa) de las partículas suministradas. Posteriormente se descubrió que esto podría ser altamente conveniente para proveer formulaciones de TA 2005 altamente eficientes caracterizadas por una penetración más profunda al pulmón debido a una fracción significativa, de por lo menos 30%, de partículas finas, con un diámetro igual o menor de 1.1 µm. Por lo tanto, se debe evitar el compuesto de baja volatilidad. En la otra solicitud anterior, ?025, se reportan datos de estabilidad de una formulación de solución de HFA que comprende clorhidrato de 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2- [ [ (IR) -2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] amino] etil] -2 (1H)-quinolinona (TA 2005) estabilizada mediante HCl. La estabilidad se determina en una formulación que contiene 4 µg/63 µl del ingrediente activo, almacenado en posición vertical a 5°C en latas de aluminio que tienen la superficie interna revestida con teflón y equipadas con válvulas que comprenden empaques de EPDM (etileno-propileno-dieno) . En dichas condiciones refrigeradas, después de nueve meses, la prueba de TA 2005 es mayor del 95%. Sin embargo, los inventores de la presente invención posteriormente descubren que en una concentración más baja y en otras condiciones de almacenamiento, el ingrediente activo en la formulación se degrada rápidamente. Esto sucede, por ejemplo, cuando las latas del documento WO 03/074025 se almacenan a 40°C y 70% de humedad relativa. El documento ""689 también provee una formulación en solución de HFA que comprende, como un ß2-agonista, formoterol y sus derivados, cuya estabilidad química se mejora mediante adición de una cantidad pequeña de ácido clorhídrico 1.0 M. En la segunda solicitud anterior ?024 también se describe adicionalmente que el formoterol y sus derivados, en formulaciones altamente eficientes que comprenden una fracción particularmente elevada de partículas iguales a o menores de 1 µm aproximadamente, son extremadamente sensibles a la humedad y que una cantidad de agua mayor de 1500 ppm sobre el peso total de la formulación es perjudicial para su estabilidad química. Como se indicó anteriormente, se prefieren las formulaciones en forma de una solución. Sin embargo, la formulación también puede estar en forma de una suspensión y entonces opcionalmente puede contener otras sustancias accesorias. Las sustancias accesorias incluyen cantidades pequeñas de coadyuvante como un lubricante de válvula o para reducir la deposición en el orificio del accionador del inhalador, mejorando por lo tanto la reproducibilidad de la dosis después de administraciones repetidas manteniendo "limpio" el orificio del accionador utilizado para dispersar la formulación a un paciente, y los agentes dispersantes de uso común en este tipo de formulación se eligen de entre agentes tensoactivos, tales como agentes tensoactivos polietoxilados, agentes tensoactivos fluorados, ácidos grasos, sus sales o esteres de mono-, di- o triglicéridos, esteres de sorbitán, fosfolípidos, alquil-sacáridos, sales de amonio cuaternario, aceites o agentes para volumen micronizados tales como lactosa, alanina, ácido ascórbico y otros . De conformidad con el primer aspecto de la presente invención, se ha descubierto que se incrementa la estabilidad de formulaciones de compuestos de la fórmula (I) en una solución de un propelente de tipo HFA cuando se almacenan en contenedores de MDI equipados con válvulas provistas con anillos y/o empaques de sellado que comprende un material elastomérico incluyendo tipos particulares de hules de butilo. En el documento EP 1 157 689 del presente solicitante, se declara en forma genérica que de preferencia se pueden utilizar válvulas dosificadoras equipadas con empaques elaborados a partir de hules basados en cloropreno para reducir el ingreso de humedad la cual puede afectar de manera adversa la estabilidad del fármaco (pág. 5, líneas 13-14). Asimismo, en el documento WO 03/074025 del solicitante de la presente, los hules de butilo se listan entre muchos otros materiales elastoméricos apropiados para empaques. Se prefieren los hules de EPDM (monómero de etileno-propileno-dieno) y TPE (elastómero termoplástico) . Son particularmente preferidos los EPDM (página 16, líneas 8-12) . Sin embargo, los inventores de la presente actualmente han descubierto que las sustancias activas de la fórmula (I) de la invención disueltos en una solución de un propelente de HFA y un co-solvente que comprenda también un ácido mineral, cuando se almacenan en latas llenas con válvulas que tiene un empaque y/o anillos para sello elaborados a partir de un material elastomérico incluyendo tipos particulares de hules de butilo del tipo descrito en el documento WO 03/078538, cuyo contenido de la descripción se incorpora en la presente invención para referencia, tienen una buena estabilidad química y cumplen los requerimientos del lineamiento Q1A de ICH que se refiere a "Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)", [Pruebas de Estabilidad de Sustancias Activas Novedosas (y Productos Medicinales) ] , en el cual un cambio significativo para un producto de fármaco queda definido como un 5% de cambio en la prueba a partir de su valor inicial . Los anillos y/o empaques para sellado para la válvula dosificadora que se utiliza en el inhalador de dosis medida presurizado del producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la presente invención se elaboran a partir de un vulcanizado de una composición elastomérica de un hule de butilo, un agente de entrelazamiento para el hule de butilo, y un acelerador para el agente de entrelazamiento, en el cual el acelerador incluye un compuesto de poli-sulfuro que se obtiene a partir de un ácido ditio-carbónico sustituido o derivado del mismo. El hule de butilo es un copolímero que se elabora a partir de isobutileno y una cantidad pequeña de una diolefina, tal como isopreno (2-metilbuta-l, 3-dieno) . Típicamente, de conformidad con la presente invención, el hule de butilo comprende aproximadamente 97% de isobutileno y aproximadamente 3% de isopreno, y éste se puede copolimerizar utilizando un catalizador de cloruro de aluminio. Para los propósitos de la presente invención, se prefieren particularmente los hules de butilo halogenados de la composición antes mencionada (aproximadamente 97% de isobutileno y 3% de isopreno aproximadamente) entre los cuales los hules de bromo-butilo son los más preferidos.

El agente de entrelazamiento (también conocido como el agente de curado) provee o facilita la formación de red que da como resultado una estructura de red polimérica tridimensional. El agente de entrelazamiento puede actuar reaccionando con los grupos funcionales de la cadena polimérica. El agente de entrelazamiento típicamente comprende azufre o un compuesto azufrado. El agente de entrelazamiento de preferencia está sustancialmente libre de cualesquiera agentes de curado de tipo peróxido tales como peróxido de dicumilo. El compuesto de poli-sulfuro utilizado como el acelerador de preferencia se obtiene a partir de un ácido xántico sustituido o un derivado del mismo, de preferencia del tipo ROC(S)SH, en el cual R es típicamente un radical alquilo de Ci-Cß. El grupo sustituido en el compuesto de polisulfuro típicamente comprende un grupo isopropilo. El compuesto de polisulfuro de preferencia comprende tres o más átomos de azufre para formación de puente, de manera más preferida 3, 4 ó 5 átomos de azufre para formación de puente. El compuesto de polisulfuro de preferencia está sustancialmente libre de nitrógeno, fósforo y elementos metálicos . De manera conveniente, el compuesto de polisulfuro comprende o consiste de polisulfuro de di-isopropil-xantógeno . La composición elastomérica para preparar el vulcanizado típicamente comprende hasta 3% en peso del acelerador tomando como base el peso total del acelerador y hule de butilo en la composición, de manera más típica hasta 1.5% en peso del acelerador tomando como base el peso total del acelerador y hule de butilo en la composición, de manera incluso más típica hasta 1% en peso del acelerador tomando como base un peso total del acelerador y hule de butilo. La relación en peso del acelerador con respecto al agente de entrelazamiento en la composición elastomérica de preferencia está en el intervalo de 1:1 hasta 3:1, más preferido desde 1:1 hasta 2:1. Los anillos y/o empaques para sellado también pueden incluir un material de relleno, de preferencia un material de relleno mineral, un auxiliar de procesamiento, de preferencia un polietileno de bajo peso molecular e ingredientes auxiliares adicionales como los definidos en la página 9, línea 28 hasta página 10, línea 26 del documento WO 03/078538, cuyo contenido de la descripción se incluye explícitamente en la presente solicitud. Los anillos y/o empaques para sellado de la válvula dosificadora pueden estar provistos como un componente separado o pueden estar formados en una sola pieza con la válvula. De preferencia, los hules se extraen con un solvente farmacéuticamente aceptable apropiado, de preferencia etanol caliente, antes que se ensamblen en el inhalador de dosis medida. En general, se pueden utilizar solventes que sean farmacéuticamente aceptables y que estén dotados con capacidad adecuada de extracción de óxidos y peróxidos.

EJEMPLOS La demostración de la estabilidad de TA 2005 se ofrece en el ejemplo 1.

EJEMPLO 1 Se prepara una formulación para suministrar una dosis nominal de 1 µg por accionamiento de TA 2005 que tiene la siguiente composición: De manera análoga, se pueden preparar formulaciones que puedan suministrar una dosis nominal de 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 ó 4 µg de ingrediente activo por accionamiento . La formulación (120 accionamientos/lata, exceso de 30 accionamientos) se utiliza para llenar latas de aluminio que tienen la superficie interior revestida con teflón (llenado a presión en dos etapas) y equipadas con una válvula dosificadora que tiene una cámara dosificadora de 63 µl provista con un empaque de hule de butilo como se describe en el documento WO 03/078538 (Bespak) citado anteriormente. En particular, los empaques se elaboran a partir de hule de bromobutilo constituido por 97% aproximadamente de isobutileno y 3% aproximadamente de isopreno y que se polimeriza utilizando un catalizador de cloruro de aluminio y mediante tratamiento del hule de isopreno-isobutileno obtenido de esta manera con bromo. La misma formulación se utiliza para llenar el mismo tipo de latas equipadas con válvulas provistas con empaques de hule de EPDM. Se efectúa un estudio de estabilidad almacenando la formulación en latas invertidas y en latas verticales a 40°C y 75% de humedad relativa. Después de tres meses, la cantidad en por ciento de TA 2005 tanto en las latas verticales como en las latas invertidas equipadas con las válvulas provistas con empaques de hule de bromobutilo es de 98 y 97%, respectivamente . Por el contrario, la cantidad en por ciento de TA 2005 en las formulaciones almacenadas en latas verticales y latas invertidas equipadas con válvulas provistas con empaques de hule de EPDM es de 98% y 77%, respectivamente.

Los resultados se obtienen como un promedio de dos latas. La demostración de la estabilidad de fumarato de formoterol se ofrece en el ejemplo 2.

EJEMPLO 2 Se prepara una formulación para suministrar una dosis nominal de 12 µg por accionamiento de fumarato de formoterol que tiene la siguiente composición: La formulación (120 accionamientos/lata, exceso de 40 accionamientos) se utiliza para llenar latas estándar de aluminio y equipadas con una válvula dosificadora que tiene una cámara dosificadora de 63 µl provista con un empaque de hule de butilo como se describe en el documento WO 03/078538 (Bespak) citado anteriormente. En particular, los empaques se elaboran a partir de un hule de bromobutilo constituido por 97% aproximadamente de isobutileno y 3% aproximadamente de isopreno y que se polimeriza utilizando un catalizador de cloruro de aluminio y mediante tratamiento del hule de isopreno-isobutileno obtenido de esta manera con bromo. La misma formulación se utiliza para llenar el mismo tipo de latas equipadas con válvulas provistas con empaques de hule de EPDM. Se efectúa un estudio de estabilidad almacenando la formulación en latas invertidas y en latas verticales a 25°C. Después de tres meses, la cantidad en por ciento de fumarato de formoterol tanto en las latas verticales como en las latas invertidas equipadas con las válvulas provistas con empaques de hule de bromobutilo es de 98 y 97%, respectivamente. Por el contrario, la cantidad en por ciento de fumarato de formoterol en las formulaciones almacenadas en latas verticales y latas invertidas equipadas con válvulas provistas con empaques de hule de EPDM es de 94% y 93%, respectivamente, de antemano después de 31 días de almacenamiento a 40°C. Los resultados se obtienen como un promedio de dos latas. Los resultados demuestran que el material de la válvula afecta la estabilidad química de los compuestos de la fórmula (I) y que las válvulas provistas con empaques específicos de hule de bromo-butilo mejoran la estabilidad de dichos compuestos en formulaciones de solución de HFA. La prueba de estabilidad en los ejemplos 1 y 2 se efectúa tanto en latas verticales como en latas invertidas. En la posición invertida, la formulación está en contacto directo con los materiales de la válvula durante toda la duración de la prueba con el fin de detectar posibles interacciones químicas con los materiales de la válvula que puedan afectar de manera negativa la estabilidad del ingrediente activo en la formulación. En las latas verticales, las interacciones entre los materiales de válvula y la formulación son muy limitadas y por lo tanto también podrían pasar inadvertidos los posibles efectos negativos sobre la estabilidad del ingrediente activo en la formulación. Como se muestra en el ejemplo 2, la válvula dosificadora de la invención provista con un anillo y/o empaque para sellado que comprende un material elastomérico incluyendo tipos particulares de hules de bromo-butilo se puede utilizar en forma conveniente también para inhaladores de dosis medida que están llenos con una formulación medicinal que comprende formoterol o sus derivados en una solución que consiste de un propelente a base de hidrofluorocarbono, un co-solvente y un ácido mineral. Para los derivados de formoterol, el ácido mineral preferido es ácido clorhídrico, en particular ácido clorhídrico 1.0 M y para una formulación que suministra una dosis de 12 µg por accionamiento, la cantidad de ácido clorhídrico 1.0 M es de 0.020 hasta 0.050%, de preferencia de 0.025 hasta 0.045% en volumen sobre el volumen total de la formulación, lo que corresponde a una cantidad de 0.030 hasta 0.045%, de preferencia de 0.035 hasta 0.040% en peso sobre el peso total de la formulación. De hecho, se ha descubierto que los anillos y/o empaques para sellado para la válvula dosificadora elaborados a partir de un material elastomérico incluyendo tipos particulares de hules de butilo del tipo descrito en el documento WO 03/078538 también pueden mejorar la estabilidad química del fumarato de formoterol, probablemente debido al sellado hermético de la lata presurizada, lo que provee una mejor protección de la formulación contra el ingreso de humedad ambiental lo cual es perjudicial para la estabilidad química del compuesto.

La estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) también se puede ver afectada por la presencia de iones metálicos liberados a partir de las piezas metálicas de la válvula, constituidas en particular por el resorte el cual puede entrar en contacto con la formulación. Por esta razón, se prefieren en particular resortes elaborados a partir de una aleación de acero inoxidable que contenga titanio. En resumen, la presente invención provee un producto medicinal de formulación en aerosol con estabilidad química mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida (MDI) presurizado utilizando un hule de butilo específico como un material para los anillos y/o empaques de sellado en la válvula dosificadora y utilizando una formulación en aerosol estabilizada específicamente con un ácido mineral apropiado.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Un producto medicinal de formulación en aerosol con estabilidad química mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida presurizado, que comprende una lata de aerosol equipada con una válvula dosificadora provista con anillos y/o empaques de sellado elaborados a partir de un vulcanizado de una composición elastomérica de un hule de butilo, un agente de entrelazamiento para el hule de butilo, y un acelerador para el agente de entrelazamiento, en el cual el acelerador incluye un compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido ditio-carbónico sustituido o un derivado del mismo, caracterizado porque la lata de aerosol contiene una formulación medicinal en aerosol que contiene un ß2-agonista de acción prolongada de la fórmula (I ) : en la cual Rl es metilo y R2 es hidrógeno o Rl y R2 forman un puente metilénico -(CH2)n- en el que n es 1 ó 2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, hidroxi, un alquilo de C?~C4 de cadena recta o ramificada, un alquilo de C?-C4 de cadena recta o ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-C4 de cadena recta o ramificada, R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada y R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de C?-C4 o forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o un radical etileno (-CH2-CH2-) , y enantiómeros, sales y solvatos de los mismos, un propelente de tipo hidrofluorocarbono, un co-solvente, y un ácido mineral como un estabilizador para el ingrediente activo. 2.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I), Rl es metilo, R4 es metoxi y R2, R3, R5, R6, R8 y R9 son hidrógeno, R7 es hidroxi y n = 1. 3.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) , Rl es metilo, R4 es metoxi y R2, R3, R5, y R6 son hidrógeno, R7 es hidroxi, R8 y R9 forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) y n = 1. 4.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la formulación medicinal en aerosol es una formulación medicinal de solución en aerosol. 5.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la formulación medicinal en aerosol es una formulación medicinal de suspensión en aerosol. 6.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la formulación de suspensión en aerosol medicinal contiene lubricantes para válvula y/o agentes dispersantes. 7.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el propelente de tipo fluorocarbono se selecciona a partir del grupo que consiste de HFA 134a, HFA 227, y mezclas de los mismos. 8. - El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el co-solvente es etanol. 9.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque parte o todas las superficies internas de dicho inhalador de dosis medida presurizado consisten de acero inoxidable, aluminio anodizado o está revestido con un revestimiento orgánico inerte. 10.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el revestimiento orgánico inerte es un perfluoroalcoxialcano, un perfluoroalcoxialquileno, un perfluoroalquileno, tal como politetrafluoroetileno, resina de epoxi-fenol o etilenofluorado-propileno, poliéter-sulfona o una combinación de los mismos. 11.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la válvula dosificadora comprende un resorte de válvula elaborado a partir de una elación de acero inoxidable que contiene titanio. 12.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque los anillos y/o empaques de sellado de la válvula se extraen con etanol, de preferencia etanol caliente antes de ser utilizados . 13.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido mineral es ácido clorhídrico, en particular ácido clorhídrico 1 M, y está contenido en la formulación medicinal en aerosol en una cantidad equivalente a 0.030 hasta 0.045% p/p de ácido clorhídrico 1 M, tomando como base el peso total de la formulación. 14.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el ácido mineral es ácido fosfórico, en particular ácido fosfórico 15 M, y está contenido en la formulación medicinal en aerosol en una cantidad equivalente a 0.001 hasta 0.040% p/p de ácido fosfórico 15 M, tomando como base el peso total de la formulación. 15.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el hule de butilo está constituido por 97% aproximadamente de isobutileno y 3% aproximadamente de isopreno y se polimeriza utilizando un catalizador de cloruro de aluminio. 16.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el hule de butilo es hule de bromobutilo. 17.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el agente de entrelazamiento comprende azufre o un compuesto donador de azufre . 18.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque dicho compuesto de polisulfuro se obtiene a partir de un ácido xántico sustituido o un derivado del mismo. 19.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el grupo sustituido en dicho compuesto de polisulfuro comprende o consiste de un grupo isopropilo. 20.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque dicho compuesto de polisulfuro comprende o consiste de polisulfuro de di-isopropil-xantógeno. 21.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque dicho compuesto de polisulfuro comprende 3 o más átomos de azufre para formación de puente. 22.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque dicho compuesto de polisulfuro está sustancialmente libre de nitrógeno, fósforo y elementos metálicos. 23.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la composición elastomérica comprende hasta 3% en peso del acelerador tomando como base el peso total del acelerador y el hule de butilo en la composición. 24.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la composición elastomérica comprende hasta 1.5% en peso del acelerador tomando como base el peso total del acelerador y el hule de butilo en la composición. 25.- El producto medicinal de formulación en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque la relación en peso del acelerador con respecto al agente de entrelazamiento en la composición elastomérica está en el intervalo de 1:1 hasta 3:1.