MXPA06010699A - Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. - Google Patents

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion, correccion y/o manejo de enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, queratosis, escleroderma, vasculitis cutanea, acne o arrugas. Las modalidades especificas comprenden la administracion de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato, aceptado para uso farmaceutico o profarmaco este, solo o en combinacion con un segundo compuesto activo. Los segundos ingredientes activos especificos son capaces de afectar o inhibidor el crecimiento o proliferacion celular, eliminando o mejorando las cicatrices de acne, o reduciendo o corrigiendo las arrugas. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitaria individuales y los kits adecuados para utilizarlos en los metodos de la invencion.

Description

actinica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier) , queratosis folicular invertida, queratodermia palmoplantar (PPK, también conocida como queratosis plantar y palmar) , queratosis pilosa y estuco queratosis. Stedman, Medical Dictíonary, 1990, 25a ed., 823.

La queratosis actinica también es conocida como queratosis senil, verruga senil, plana senilis, queratosis solar o queratodermia. Stedman, Medical Dictíonary, 1990, 25a ed. , 823; y Clay J. Cockerell, J. Am. Acad Dermatol. 2000, 42: Sll-7. La queratosis actinica se caracteriza por lesiones epidérmicas escamosas, rojas que pueden desarrollarse en cáncer de piel no melanoma, maligno. Steven R. Feldman y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40: 43-7. Las lesiones normalmente tienen una base eritematosa cubierta por escama (hiperqueratosis) . Las queratosis actinicas se caracterizan por diferenciación epidérmica desordenada. La epidermis en las queratosis actinicas pueden ser atróficas o de espesor normal o pueden tener espesor aumentado con proliferación del epitelio anormalmente diferenciado que se extiende hacia la dermis capilar. Con el tiempo, las queratosis actinicas pueden desarrollarse en cuernos cutáneos invasivos o cánceres de piel. Richard G. Glogau, J. Am Acad. Dermatol. 2000, 42: S23-4.

La queratosis actínica puede ser causada por cancerígenos y exposición a la luz UV y se presenta principalmente en las áreas expuestas al sol como la cara, orejas, antebrazos y el torso de las manos. Lynn A. Drake y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-8. Sin embargo, puede presentarse en cualquier área que se exponga en forma crónica o repetida al sol, como la espalda, pecho y piernas. El efecto específico de la radiación ultravioleta sobre el gen supresor de tumores p53 sugiere una relación causa-efecto entre la radiación ultravioleta y las primeras mutaciones que se observan en las queratosis actínicas. David J. Leffell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42: S18-22. Además se ha documentado predisposición genética para las queratosis actínicas en pacientes blancos, pelirrojos y rubios que se exponen con frecuencia y adquieren un bronceado muy pobre. Stuart J. Salasche, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S4-7. No se ha encontrado alguna tendencia de género salvo que la exposición al sol tiende a ser mayor en varones por la mayor exposición debida a las actividades en exteriores. Uno de los factores más importantes para determinar la expresión de queratosis actínicas es la edad. Los estudios epidemiológicos indican que las queratosis actinicas aumentan su prevalencia en la edad avanzada. Id en S5. La edad de la presencia se relaciona con el tipo de piel y la cantidad de daño solar. Asi pues, aunque la queratosis actinica puede presentarse en pacientes en edades de 20 a 30 años, es más común en pacientes en edades de 30 a 60.

La queratosis seborreica también es conocida como verruga seborreica o verruga senil, es un tumor benigno, comúnmente observado en personas en edad media y avanzada. Merck Index, 1999 (17a ed) . 841. Una predisposición familiar es evidente con herencia autosómica. La queratosis seborreica también puede ser consecuencia de dermatosis inflamatorias o malignidades. Se caracteriza comúnmente por una lesión papular elevada de color variable desde café claro a oscuro. La queratosis seborreica puede ser lisa o verrugosa con formación de cavidades visibles. Los lugares comunes pueden ser la cara, tronco y extremidades. Id. Una variante conocida como dermatosis papulosa negra se presenta sobre la frente y regiones malares de personas con piel negra, se observa en edades tempranas y es más pequeña y más lisa que las variantes en personas con piel más blanca. La queratosis seborreica irritada es un subtipo, se caracteriza por un predominio de células básales con láminas espiraladas de células escamosas. Todas las queratosis seborreicas se caracterizan por diferentes grados de acantosis, papilomatosis, hiperqueratosis e hiperpigmentación de las células básales. Id.

Otro tipo de queratosis es la queratosis folicular invertida, la cual se considera una variante inflamatoria de la queratosis seborreica. Comúnmente se encuentra sobre las caras y áreas expuestas al sol de pacientes ancianos. Normalmente esta lesión se localiza en el párpado superior. La lesión tiende a ser única y presente como pápula o nodulo. Las características de esta lesión son remolinos escamosos abundantes. Se encuentra un aspecto papilomatoso y acantótico. Los bordes son pequeños y carecen del componente inflamatorio que se encuentra en el queratoacantoma (eMedicine Website, lesiones benignas de la piel) .

Otro tipo de queratosis es el queratoacantoma, el cual se caracteriza por nodulos redondos, firmes, normalmente de color carne con bordes muy inclinados y un cráter central característico que contiene material queratinoso. Merck Index, 1999 (17a ed. ) , 842. Su rápida velocidad de crecimiento muchas veces es adecuada para permitir que el clínico distinga el queratoacantoma de malignidades por su crecimiento mucho más rápido que el carcinoma. Id. Tiende a presentarse en varones con más frecuencia que en mujeres, con una relación entre hombres y mujeres de 3-4:1. Parece ser que el queratoacantoma es un producto del infundíbulo del folículo piloso, y su presencia ha sido implicada con diversas infecciones como las de origen viral. Asimismo, productos de aceite mineral y alquitrán históricamente han tenido alguna importancia, aunque el denominador más común parece ser la exposición al sol. Id.

La quimera folicular, también conocida como enfermedad de Darier (DD) o enfermedad de Darier-White, es una genodermatosis hereditaria que se caracteriza por pápulas hiperqueratóticas en regiones seborreicas y diferentes anormalidades de las uñas. Burge, SM. J. Am. Acad. Dermatol. 1992, 27(1): 40-50. La adhesión anormal de célula a célula y la queratinización epidérmica aberrante son sus principales características. La mayor parte de los pacientes con DD tienen una evidente historia familiar de la enfermedad. El patrón de herencia es consistente con un estado autonómico dominante. Las primeras lesiones de la piel normalmente suceden en la adolescencia y muchas veces están asociadas con prurito. El calor, humedad, tensión, luz solar y rayos UVB exacerban esta estado. Aunque la gravedad de la DD varia con el tiempo, la DD es un estado no remitente, crónico.

Otro tipo de queratosis es queratodermia palmoplantar (PPK) también conocida como queratosis palmar y plantar) , que constituye un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por engrosamiento de las palmas y las plantas de los pies de los individuos afectados. Lucker GP, y col., Br. J. Dermatol. , 1994, 131 (1): 1-14. El estado puede subdividirse en las formas hereditarias, las formas adquiridas y los síndromes con PPK como una característica asociada, las formas hereditarias pueden localizarse en las manos y los pies, o pueden estar asociadas con una alteración más generalizada de la piel. Ratnavel RC, y col., Br. J. Dermatol. 1997, 137 (4): 485-90. Un patrón difuso de PPK describe implicación uniforme de la superficie palmoplantar, mientras que la queratosis focal se refiere a áreas localizadas de hiperqueratosis ubicadas principalmente sobre puntos de presión, y la queratodermia punteada presenta pequeñas pápulas hiperqueratóticas, espículas o nodulos sobre las palmas y las plantas de los pies. Las formas de PPK adquiridas se dividen en reactiva/inflamatoria, infecciosa, relacionada con medicamentos, manifestaciones de enfermedad sistémica, queratodermia climatérica y PPK asociada con malignidad interna.

La queratosis pilosa es una alteración común y benigna de los folículos pilosos queratinizados . Merck Index, 1999 (17a ed.) 833. La enfermedad se caracteriza por pápulas foliculares queratóticas, córneas, agrupadas localizadas principalmente sobre las partes laterales de las nalgas, brazos y muslos. Normalmente es asintomática salvo por su aspecto cosmético. Id. Algunos estudios calculan que la queratosis pilosa afecta 50-80% de los adolescentes. La alteración tiene una relación familiar que es congruente con la transmisión autosónica dominante. Id.

Otro tipo de queratosis es la estuco queratosis que se caracteriza por pápulas queratóticas que normalmente se encuentran en las extremidades acrales inferiores distales de varones. Willoughby C. y col., Arch. Dermatol. 1972, 105(6): 859-61. Las lesiones normalmente se encuentran en los pacientes ancianos. La lesión es asintomática y el nombre estuco queratosis se deriva de la apariencia "clavada" de las lesiones. La estuco queratosis parece ser producida por engrosamiento de la epidermis. La cual normalmente es hiperplásica y por lo regular exofitica sin displasia. 2.1.2. ESTADOS DÉRMICOS CARACTERIZADOS POR CRECIMIENTO EXCESIVO DE LA EPIDERMIS 2.1.2.1 Infecciones asociadas con virus de papiloma Las infecciones causadas por el virus de papiloma son estados comunes de la piel caracterizados por crecimientos excesivos de la epidermis. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed. , vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Las manifestaciones pueden ser, pero no se limitan a, verruga común (verruga vulgar) , verrugas palmoplantares, verrugas planas, verrugas orales, enfermedad de Heck, epidermodisplasia verruciforme (EDV) , verrugas genitales (condiloma acuminata) , pápulos de Bowen, enfermedad de Bowen, papilomas de las superficies mucosas y neoplásicas intraepiteliales . Los virus infectan los queratinocitos básales de la epidermis, tal vez por rompimiento de la superficie de la piel o la mucosa. En este lugar, el virus permanece latente en la célula como un episoma circular. Cuando las células epidermias se diferencian y migran a la superficie, el virus es activado para sufrir replicación y maduración. El proceso de replicación viral altera las propiedades de la epidermis, dando origen a excrecencias cutáneas o mucosas conocidas como verrugas .

Los virus de papiloma humano (HPV) se agrupan ampliamente en tipos cutáneo y mucoso, con base en la localización clínica de la lesión resultante. Aunque existe alguna superposición, la mayor parte de los virus de papiloma tienen diferente predilección anatómica, infectando solo ciertos lugares epidérmicos, como la piel o la mucosa genital. Muchos genotipos de virus tienen el potencial de transformar las células y se asocian con malignidades epidérmicas. Se desconoce el mecanismo de la transformación, pero aparentemente el DNA viral se integra en el genoma de la célula hospedera. La histología del condiloma acuminata por lo regular muestra rompimiento de la epidermis con hiperqueratosis , gránulos gruesos de queratohialina y coilocitos en una capa granular prominente. La epidermis o mucosa de los condilomas planos demuestra acantosis. La forma citológica característica de infección por HPV son los coilocitos, que son queratinocitos con núcleos piknóticos, de un color azul intenso rodeados por un halo y citoplasma claro con una escasez de gránulos de queratohialina. La histología de la papulosis Bowenoide revela hiperplasia psoriasiforme e hiperqueratosis de la epidermis. Se observan números aumentados de figuras mitóticas en todos los niveles epidérmicos. Los queratinocitos presentan núcleos pleomórficos e hipercrómicos aumentados. La histología de las verrugas cutáneas comunes muestra marcada hiperqueratosis, acantosis, periqueratosis y papilomatosis . Tres características que se utilizan para diferenciar las verrugas de otros papilomas pueden ser la presencia de coilocitos, columnas verticales de paraqueratosis y focos de gránulos de queratohialina aglutinados . 2.1.2.2 Queratosis arsenical La queratosis arsenical muestra hiperqueratosis compacta, gruesa y paraqueratosis semejante a las queratosis actínicas hipertróficas. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed. , vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Algunos queratinocitos epidérmicos pueden mostrar atipia histológica. La presencia de numerosos queratinocitos vacuolados y la ausencia de elastosis solar pueden sugerir, aunque no determinan, las queratosis arsenicales. 2.1.2.3 Síndrome del Láser-Trelat El signo de Láser-Trelat se puede definir con mayor precisión como una aparición repentina de múltiples queratosis seborreicas ocasionadas por un cáncer asociado y el rápido aumento en su tamaño y número. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed. , vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Esta definición es análoga a la de una acantosis nigricans maligna; ambos estados son síndromes paranoplásicos obligados. Paradójicamente, las queratosis seborreicas múltiples y la acantosis nigricans son comunes y en muy raras ocasiones están ligadas con cáncer. El síndrome de Láser-Trelat debe ser considerado parte de un espectro de erupciones con malignidad interna que se presentan con relativa frecuencia con acantosis nigricans. La malignidad asociada por lo regular es agresiva y normalmente tiene un pronóstico pobre. Sin embargo, ni la acantosis nigricans maligna ni las queratosis seborreicas múltiples inducidas por malignidad son cancerosas. Este síndrome involucra hiperqueratosis epidérmica, papilomatosis y acantosis con inclusión quística de material queratinoso (por ejemplo pseudoquistes córneos ) . 2.1.2.4. Disqueratoma verrugoso El disqueratoma verrugoso (WD) es una proliferación epidérmica, queratótica, benigna y solitaria que normalmente se presenta como una lesión en forma de ombligo, normalmente limitada a la cabeza, cuello o la cara. Muchas veces las lesiones son asociadas con una unidad folicular. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed., vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Se ha documentado el involucramiento de las mucosas (de las superficies oral y genital) y lesiones múltiples. 2.1.2.5 Tricostasis espinulosa En la tricostasis espinulosa (TS) , tapones de pelos de lanudo quedan incrustados dentro de los folículos pilosos, ocasionando pápulas espinosas, oscuras y elevadas sobre la cara o tronco. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed. , vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Con mucha frecuencia la TS se descubre como hallazgo accidental y muchas veces se confunde con queratosis pilosa o comedones de acné.

El tratamiento con hidróxido de potasio disuelve los tapones queratinosos , dejando numerosos pelos de lanugo en un mechón característico. Si se obtiene una muestra de biopsia, el examen microscópico revela un folículo piloso dilatado con hierpequeratosis y acantosis del epitelio folicular. En la TS no son característicos los cambios inflamatorios . 2.1.2.6 Eritoqueratodermia variable La eritoqueratodermia variable (EKV) es una alteración de la cornificación asociada con eritema no inflamatoria. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed. , vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. Se presenta hiperqueratosis marcada, tal vez por una proliferación aumentada y diferenciación perturbada de los queratinocitos . 2.1.27. Ictiosis fetal La ictiosis de arlequín, la forma mas grave de ictiosis congénita, se caracteriza por un engroSarniento intenso de la capa de queratina en la piel fetal. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Texbook of Medicine, 18 ed., vol 2, parte XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340. El recién nacido afectado nace con una capa cornea masiva de escamas tipo placas, densas y anormalidades de la contracción de los ojos, orejas, boca y apéndices. Esta coraza limita el movimiento y compromete la barrera protectora de la piel, dejando al recién nacido susceptible a anormalidades metabólicas e infección. El término "arlequín" proviene de la expresión facial del recién nacido y el diseño triangular y en forma de diamante de la hiperqueratosis . La boca del recién nacido esta abierta y estirada a lo ancho, imitando la sonrisa de un payaso. Aún no se comprende la anormalidad bioquímica y genética subyacente.

El examen inmunohistoquímico de la piel ha revelado anormalidades características en la estructura de los gránulos lamelares y la expresión de la queratina epidérmica. El estrato córneo es grueso y compacto. La hiperqueratosis puede ser más notable alrededor de los folículos pilosos - en comparación con la epidermis interfolicular. La paraqueratosis y ortoqueratosis pueden presentarse particularmente en los dedos de las manos y los pies. Las células dentro del estrato córneo están anormalmente queratinizadas . Las capas de células granulares, espinosas y básales se observan normales, las células inflamatorias pueden infiltrar la dermis papilar.

La microscopía electrónica normalmente revela gránulos lamelares ausentes o anormales dentro de los queratinocitos de la capa granular. Las lámelas están ausentes en los espacios intercelulares entre la capa de células granulares y la capa de células córneas. Gotas y vacuolas lipidicas densamente empacadas se observan dentro del citoplasma de las células aberrantes, queratinizas del estrato córneo. Estas inclusiones lipidicas involucran toda la superficie de la piel, pero son más evidentes sobre palmas y plantas de los pies. Los gránulos de queratohialina pueden estar ausentes, pueden ser normales o anormalmente pequeños o globulares. Los filamentos intermedios de queratina dentro de las células granulares pueden tener densidad reducida. 2.1.2.8 Almohadillas de los nudillos El estudio histológico de las almohadillas de los nudillos muestra cambios en la epidermis y dermis. Las anormalidades epidérmicas pueden ser hiperqueratosis y acantosis leve. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol . 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Los cambios dérmicos consisten en leve proliferación de fibroblastos y los capilares de la dermis papilar. Se presentan haces de colágeno irregulares engrosadas pero se observa poca inflamación. Estos cambios se asemejan a los observados en la fibromatosis palmar. 2.1.2.9 Melanoacantoma cutáneo El examen microscópico del melanoacantoma cutáneo revela una proliferación de los queratinocitos y melanocitos localizados a la epidermis. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Se puede observar acantosis, hiperqueratosis , papilomatosis y perlas córneas pequeñas. Se dispersan a lo largo de la epidermis melanocitos dendriticos grandes con abundantes gránulos de melanina. Además, los queratinocitos basaloides y/o espinosos pequeños son evidentes en la capa malpigiana. 2.1.2.10 Poroqueratosis La hiperproliferación clonal de los queratinocitos atipicos conduce a la formación de lámelas cornoides que se extienden a la periferia y forman el contorno elevado entre los queratinocitos anormales y los normales. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. La inmunosupresión local o sistémica puede permitir el desarrollo de clones atipicos de queratinocitos en individuos con predisposición genética. La pérdida de heterocigosidad ha sido propuesta como mecanismo para la poroqueratosis lineal asociada con un antecedente personal o familiar de poroqueratosis actinica superficial diseminada (DSAP) . 2.1.2.11 Carcinoma de células escamosas El carcinoma de células escamosas puede surgir de novo o de lesiones premalignas como la queratosis actinica o carcinoma intraepidérmico (carcinoma in situ) . Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. El carcinoma de células escamosas intraepidérmico se caracteriza por atipia epidérmica de espesor completo (atipia celular, pérdida de polaridad, núcleos pleomórficos y/o hipercromáticos, figuras mitóticas y paraqueratosis ) . 2.1.2.12 Papilomatosis confluente y reticulado En la papilomatosis confluente y reticulada (CRP) , la epidermis muestra hiperqueratosis compacta, muchas veces asociada con la presencia de la levadura Pityzosporum. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Otras características son menos constantes e incluyen una capa de células granulares disminuida o ausente, papilomatosis y un estrato espinoso que varia desde acantótico hasta atrófico. La dermis puede contener un infiltrado linfocitico perivascular . En el microscopio electrónico, algunas lesiones demuestran alteración en el ordenamiento y estructura de las células queratinizadas, una capa de células transicionales aumentada y aumento en el número de cuerpos lamelares en el estrato granuloso, y una cantidad aumentada de melanosomas en el estrato córneo. 2.1.2.13 Acrocordón Los acrocordones se caracterizan por epitelio acantótico, aplanado o tipo fronda. Una epidermis hiperplásica muestra papilomatosis, hiperqueratosis y acantosis recubriendo fibras de colágeno sueltamente arregladas y múltiples capilares. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol . 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Una dermis tipo papilar se compone de fibras de colágeno sueltamente arregladas y capilares dilatados y vasos linfáticos. Normalmente están ausentes los apéndices. Se pensaba que los acrocordones se caracterizaban por cantidades disminuidas de fibras elásticas, aunque un estudio del tejido elástico en pólipos fibroepiteliales demostró ninguna deficiencia de este tejido. Los pólipos fibroepiteliales de la mucosa oral muchas veces tienen epitelio levemente aplanado y un estroma de colágeno bien empacado, el cual carece de una abundancia de fibroblastos. 2.1.2.14 Cuerno cutáneo El cuerno está compuesto de hiperqueratosis y paraqueratosis compactadas. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol . 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. La lesión en la base mostrará característica del proceso patológico responsable del desarrollo del cuerno. 2.1.2.15 Enfermedad de Co den (síndrome de hamartoma múltiple) Las características mucocutáneas de la enfermedad de Cowden (CD) incluyen triquilemomas , papilomatoso de la mucosa oral [sic] , queratosis acral y queratosis palmoplantar . Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. La CD se asocia con el desarrollo de diversos tipos de malignidad, por eso es importante el reconocimiento de personas con el síndrome. En particular, un aumento apreciable se observa en la incidencia de carcinoma mamario en mujeres y de carcinoma de tiroides en varones y mujeres. También se han documentado otros diferentes tipos de malignidades que se observan en pacientes con CD. 2.1.2.16 Dermatosis papulosa negra La dermatosis papulosa negra (DPN) es un estado cutáneo benigno común entre negros. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Normalmente se caracteriza por pápulas asintomáticas , hiperpigmentadas , pequeñas, múltiples sobre la cara de negros adultos. En el estudio histológico, la DPN se asemeja a la queratosis seborreica. El estado puede ser no deseado desde el punto de vista cosmético para algunos pacientes.

Las lesiones de DPN tienen la apariencia histológica de queratosis seborreicas; muestran hiperqueratosis, acantosis irregular, invaginaciones de la epidermis que contienen queratina (quistes córneos) y notable hiperpigmentación de la capa basal. Aunque muchas de las lesiones son de tipo acantótico y muestran zonas de células epidérmicas entretejidas, gruesas, pueden tener un patrón reticulado en el que las zonas consisten en una doble fila de células basaloides. 2.1.2.17 Síndrome de nevo epidérmico El síndrome de nevo epidérmico (ENS) ha sido clasificado en cuatro tipos por criterios clínicos, histopatológicos y genéticos: nevo sebáceo lineal (LSN) , nevo lineal comedónico (NC) , nevo epidérmico lineal (LEN) y nevo epidérmico verrucoso, lineal, inflamatorio (ILVEN) . yngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol . 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Cada tipo puede ser considerado como parte de un síndrome con asociaciones sistémicas.

Por lo regular, el examen histológico de LEN muestra hiperqueratosis notable, papilomatosis y acantosis con alargamiento de la red de las crestas papilares en una configuración psoriasiforme . También se pueden observar cambios de la hiperqueratosis epidermolítica, disqueratosis acantolítica y aquellas que se asemejan a la verruga vulgar y la formación de comedones.

El examen histológico de ILVEN muestra una hiperplasia psoriasiforme semejante de la epidermis, alternando para queratosis sin capa granular y ortoqueratosis con una capa granular engrosada. En ocasiones, los cambios de la hiperqueratosis epidermolitica, disqueratosis acantolitica y las que se parecen a la verruga vulgar y la formación de comedones pueden ser observados.

En el NC, los folículos pilosos rudimentarios se dilatan para formar invaginaciones epidérmicas que se llenan con queratina en laminillas concéntricas. Las paredes foliculares están compuestas de diversas capas de queratinocitos, las cuales muchas veces muestran cambios de hiperqueratosis epidermolítica . Los tallos pilosos dispersados y los lóbulos sebáceos pequeños pueden ser evidentes en ejemplares precoces; en ejemplares más viejos, los tallos y lóbulos, así como los músculos erectores del pelo, están ausentes. La epidermis interfolicular muchas veces es papilomatosa e hiperqueratótica, y es posible observar osificación en la dermis .

Los LSN combinan anormalidades epidérmicas, foliculares, sebáceas y de la glándula apocrina. Muestra los elementos sebáceos normales observados en la infancia, niñez y adolescencia. Así pues, en la vida temprana, las lesiones están bien desarrolladas por la expresión hormonal materna, mientras que en la niñez, estas están subdesarrolladas y reducidas de tamaño y número. En esta etapa, las estructuras pilosas incompletas e indiferenciadas pueden ser una clave para el diagnóstico, con infundibula rellenos de queratina y gérmenes pilosos mal formados. 2.1.2.18 Ictiosis vulgar Los aspectos histológicos de la ictiosis hereditaria e ictiosis adquirida son prácticamente idénticos. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook oí Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. El estrato córneo muestra hiperqueratosis compacta, aunque algunas áreas pueden estar laminadas. Se observa paraqueratosis irregular y taponamiento folicular ocasional. La capa granular normalmente es una capa gruesa o está ausente. El estrato de malpighii normalmente está intacto pero tiene un patrón de red papilar disminuido. Las glándulas ecrina y sebácea, si están presentes, son pequeñas, atróficas y en cantidades reducidas. Las glándulas sudoríparas y los folículos pilosos son evidentes, muchos casos muestran una infiltración linfohistiocítica perivascular, leve en la dermis superior. El sarcoide ictiosiforme, una manifestación de ictiosis adquirida en pacientes de sarcoide, tiene la presencia adicional de múltiples granulomas no caseosos en la dermis.

Los estudios ultraestructurales muestran gránulos de queratohialina reducidos o ausentes alojados en la capa granular, con apariencia esponjosa o grumosa, muy probablemente debido a la síntesis defectuosa de queratohialina. Las porciones hiperqueratóticas de estrato córneo tienen un patrón normal de queratina. 2.1.2.19 Molusco contagioso Las lesiones en el molusco contagioso tienen una histopatología característica. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. En la lesión completamente desarrollada aparece un cráter cerca de la superficie y se extiende progresivamente hacia los glóbulos que contienen cuerpos de molusco hialinizados (es decir, cuerpos de Henderson-Paterson) que pueden medir aproximadamente 35 mm de diámetro. Los cuerpos de molusco son sacos unidos a la membrana que contienen numerosos viriones de MC. La proliferación hacia debajo de la red de las crestas papilares con envoltura por el tejido conectivo forma el cráter. Los queratinocitos de color púrpura intenso, aumentados se desarrollan sobre la capa de células básales de la epidermis. Estos queratinocitos aumentados contienen partículas virales, las cuales aumentan en tamaño cuando las células avanzan hacia arriba. Finalmente, el volumen de las partículas virales comprime el núcleo hacia el lado de la célula para formar núcleos con formas de media luna. Las lesiones intactas muestran poco o ningún cambio inflamatorio.

Las lesiones con ruptura intradérmica de los cuerpos de molusco muestran un infiltrado inflamatorio dérmico intenso que consiste en linfocitos, histiocitos y células gigantes de cuerpos extraños multinucleadas , ocasionales. 2.1.2.20 Prurigo nodular La histología de prurigo nodular muestra una epidermis hiperqueratótica con acantosis y paraqueratosis . Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol . 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. Las redes de crestas papilares están alargadas e irregulares con un infiltrado dérmico denso que consiste en neutrófilos, eosinófilos, histiocitos y monocitos . Asimismo notables en la dermis son las fibras nerviosas engrosadas y fibrosis con haces de colágeno engrosados.

Las fibras nerviosas engrosadas están dilatadas cuando se observan al microscopio electrónico. Las células de Schwann muestran vacuolización y degeneración sin mitocondrias detectables. Los axones y células de Schwann muestran hiperproliferación . 2.1.2.21 Aoantosis nigricans Es muy probable que la acantosis nigricans (AN) sea causada por factores que estimulan los queratinocitos epidérmicos y la proliferación de los fibroblastos dérmicos. Wyngaarden, James B., y col., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Parte XXIV Skin Diseases. P. 2300-2340. En la forma de AN benigna, el factor tal vez sea la insulina o un factor tipo insulina que incita la propagación de las células epidérmicas. En AN maligna, la hipótesis es que el factor estimulante sea una sustancia secretada por el tumor o en respuesta al tumor. El factor de crecimiento transformante es estructuralmente semejante al factor de crecimiento epidérmico y tal vez sea un candidato. Los medicamentos exógenos también han sido implicados como factores causales. 2.1.3 Esclerosis cutánea La esclerosis cutánea o esclerodermia es una enfermedad sistémica que afecta múltiples sistemas de órganos. Es el más evidente en la piel. No obstante, la via gastrointestinal, los sistemas respiratorio, renal, cardiovascular y genitourinario, asi como numerosas estructuras vasculares, con frecuencia están involucrados. Los síntomas son el resultado de fibrosis progresiva de tejido y oclusión de la microvasculatura por la producción excesiva y depósitos de colágeno tipo I y III. A medida que avanza la enfermedad la piel se vuelve tiesa, brillosa e hiperpigmentada; la cara se ve como máscara y aparece telangiectasia en los dedos, pecho, cara, labios y lengua. Se pueden desarrollar calcificaciones subcutáneas en las puntas dactilares y en las eminencias óseas. The Merck Manual, 17a ed. p. 431.

La esclerosis cutánea proximal se caracteriza por engrosamiento simétrico, estrechez e induración de la piel de los dedos y la piel que está próxima a las articulaciones metacarpo falangeales o metatarso falangeales. Estos cambios pueden afectar toda la extremidad, la cara, cuello y tronco (tórax y abdomen) . La esclerodactilia incluye la mayor parte de las características de criterio anteriores pero se limita solo a los dedos . 2.1.4 Angitis leucocitoclástica La angitis leucocitoclástica o vasculitis cutánea es una inflamación de los vasos sanguíneos de la piel. La vasculitis puede seguir diversos mecanismos etiológicos, pero son limitadas las anormalidades histológicas. La inflamación con frecuencia es segmentada, con focos de inflamación intensa dispersados. En los lugares afectados se pueden observar grados variables de infiltración celular y necrosis o cicatrización dentro de una o más capas de la pared del vaso. The Merck Manual, 17a ed. p. 437.

Puede estar implicado cualquier tipo y tamaño de vaso. No obstante, la mayor parte de la fisiopatologia puede ser atribuida a la inflamación arterial, con el potencial de oclusión vascular parcial o total y ulterior necrosis de tejido. La respuesta de las fibras de la capa intima y periadventicia a un foco de inflamación intensa de la pared del vaso con frecuencia se extiende hacia arriba y hacia abajo del vaso a partir del resultado primario. En el estudio histológico, la hipertrofia y fibrosis o perivasculitis de la intima sugiere la presencia de un área de vasculitis contigua. 2.1.5 Acné El acné es una erupción dérmica irritante, roja que afecta principalmente a los adolescentes y adultos jóvenes. No obstante, se puede presentar en todas las edades. American Academy of Dermatology & Roche Laboratories: AcnéNet. 2000 El acné común se observa en las áreas productoras de aceite del cuerpo como la cara, pecho y espalda. El acné también se puede presentar en el cuello y los brazos. Diversos factores contribuyen al desarrollo del acné. El principal problema es que la descamación anormal de las células dentro del folículo piloso da origen a la formación de un tapón. El tapón puede aumentar e incluso romper el folículo piloso. Un folículo piloso roto derrama su contenido de aceite y desechos a la piel donde produce hinchamiento y provoca la inflamación y enrojecimiento. En el contexto de la invención, el acné puede consistir en una o las dos formas de acné más comúnmente conocidas, acné rosácea y acné vulgar. En otra modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea.

El acné también puede consistir en acné conglobata. Esta puede ser la forma más grave de acné vulgar y es más común en varones. Se caracteriza por numerosas lesiones grandes que muchas veces están interconectadas, junto con comedones dispersados. Puede causar daño grave, irremediable a la piel y cicatrización desfigurante. Se puede encontrar sobre la cara, pecho, espalda, nalgas, brazos y muslos. La edad de inicio de acné conglobata normalmente es entre 18 y 30 años, y el estado puede permanecer activo durante varios años. Al igual que las demás formas de acné, la causa del acné conglobata actualmente es desconocida. El tratamiento puede comprender isotretinoina, y aunque e acné conglobata muchas veces es resistente al tratamiento, con frecuencia se puede controlar por tratamiento agresivo con el tiempo .

El acné también puede consistir en acné fulminans .

Este es un inicio repentino de acné conglobata que normalmente afecta a varones jóvenes. Los síntomas de acné nóduloquistico grave, muchas veces ulcerativo son evidentes. Al igual que con el acné conglobata, es común la cicatrización extrema, desfigurante. El acné fulminans puede ser excepcional porque también incluye fiebre y dolor de las articulaciones. El acné fulminans no responde bien a los antibióticos. También se pueden prescribir isotretinoina y esteroides orales.

El acné también puede consistir en foliculitis gram negativa. Este estado es una infección bacteriana caracterizada por pústulas y quistes, que se presentan tal vez como complicación de un tratamiento con antibióticos a largo plazo de acné vulgar. La isotretinoina puede ser eficaz para combatir foliculitis gram negativa.

El acné también puede consistir en bioderma facial. Este tipo de acné grave afecta solo a mujeres, normalmente entre edades de 20 a 40 años y se caracteriza por nodulos, pústulas y úlceras grandes, dolorosas que pueden dejar cicatriz. Comienza repentinamente y puede presentarse en la piel de una mujer que nunca haya presentado acné. Se puede limitar a la cara y puede durar no más de un año, pero puede causar estragos en muy corto tiempo. El acné puede tener un efecto psicológico en corto plazo, potencialmente duradero. La autoestima y autoconfianza disminuidas pueden conducir al alejamiento de la vida social e incluso la depresión. El acné grave, sin tratamiento puede dar origen a cicatrización desfigurante y puede ser difícil su tratamiento. 2.2 TRATAMIENTO CONVENCIONAL Los métodos conocidos para el tratamiento de las enfermedades o alteraciones de la piel varían ampliamente desde medidas sencillas como enjuagues con agua salada hasta queratolíticos tópicos, retinoides sistémicos y cirugía^ reconstructiva con escisión total de la piel queratótica.

Los medicamentos son el tratamiento principal para el acné. Los medicamentos sin receta, de venta libre pueden ser eficaces para las formas más leves de acné. Se pueden encontrar en forma de jabones, enjuagues y limpiadores. Los medicamentos de prescripción son útiles cuando el acné se vuelve moderado a grave y no se controla con los medicamentos de venta libre. Los medicamentos de prescripción como retinoides tópicos y antibióticos pueden utilizarse eficazmente solos o combinados con otros medicamentos de prescripción o de venta libre para el acné.

El manejo médico de queratosis normalmente comienza educando al paciente para limitar su exposición al sol. A media que avanzan las lesiones, estas pueden ser tratadas con queratoliticos tópicos como 5-fluorouracilo, ácido salicilico, ácido láctico y urea. Merck Index, 1999 (17a ed.), 827, 833 y 842; y Habib A. Kurwa y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41 (3): 414-418. No obstante, este tratamiento puede ser temporalmente desfigurante con ulceraciones eritematosas y formación de costra, y se pueden observar reacciones inflamatorias con vendajes oclusivos y formación de costra. La aplicación de queratoliticos tópicos comunes a las membranas mucosas también puede ocasionar inflamación y ulceración aumentadas, las cuales se exacerban por la exposición a la luz solar. Las lesiones aumentan y se hacen más visibles durante los periodos de supresión inmune, como puede ser la exposición aguda al sol o quimioterapia, especialmente con 5-fluorouracilo sistémico. En consecuencia, una principal desventaja de este tratamiento es el mal cumplimiento del paciente. Id.

Los retinoides orales han sido utilizados para múltiples alteraciones de queratinización por su efecto sobre la proliferación y diferenciación epidérmica. Merck Index, 1999 (17a ed.), 827 y 833. Los retinoides tópicos como tretinoina (gel al 0.01% y crema al 0.1%) son eficaces, pero el tratamiento muchas veces se limita a la irritación de la piel. Id. Los corticosteroides tópicos como triamcinolona acetónido pueden ser útiles para disminuir la inflamación suprimiendo la migración de los leucocitos polimorfonucleares e invirtiendo la permeabilidad capilar.

Un tratamiento con terapéutica fotodinámica (PDT) puede ser considerada en pacientes con sensibilidad de contacto para 5-fluorouracilo . Habib A. Kurwa y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41 (3): 415. No obstante, este tratamiento también es doloroso.

Las queratosis pueden ser tratadas con cirugía. Lynn A. Drake y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-98. La crioterapia y electrocirugía destruyen el tejido anormal de la epidermis . La crioterapia es la forma más común de tratamiento quirúrgico para estas lesiones. Id. y J. Am. Acad. Dermatol . 1994, 31: 648-53. Por desgracia, el paciente puede necesitar nuevo tratamiento periódico para recurrencias pequeñas o para nuevas lesiones. El curetaje y crioablasión son las opciones principales para la queratosis seborreica. Lynn A. Drake y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 96. La escisión quirúrgica, curetaje y electrodesecación han sido los enfoques tradicionales para el queratoacantoma . La dermabrasión puede ser indicada para eliminar las lesiones en pacientes con queratosis engrosada extensa del cuero cabelludo. Id. y George B. Winton y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1986, 14: 661-668. La cirugía láser puede ser adecuada para el tratamiento de queratosis actínica de los labios. Lynn A. Drake y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 97.

La mayor parte de las opciones terapéuticas conocidas se dirigen solamente a los síntomas de las enfermedades o alteraciones de la piel y solo dan como resultado mejoramiento en corto plazo. Más aún, también pueden presentar efectos secundarios no deseados. Por tanto, ' serían convenientes métodos inocuos y eficaces para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención y manejo de queratosis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, enfermedades y alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, acné o arrugas, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de estos, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea . üna modalidad de la invención consiste en el uso de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, en combinación con las terapéuticas tradicionales actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar queratosis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizas por crecimiento excesivos de la epidermis, acné o arrugas. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. Las terapéuticas tradicionales pueden ser, pero no se limitan a, el tratamiento con queratoliticos tópicos, retinoides tópicos o sistémicos, antibióticos, agentes anti-inflamatorios , agentes inmunomoduladores , agente inmunosupresor, productos de origen vegetal, colágena y toxina botulinica, terapéutica y cirugía fotodinámica .

La invención además comprende las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación unitaria individuales y los equipos adecuados para utilizarlos en el tratamiento, prevención y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimiento excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, los cuales contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y uno o más agentes activos adicionales. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 muestra una comparación de la respuesta en pacientes con queratosis actinica en la linea base y después de 8 semanas de tratamiento con 3- ( 4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención comprende los métodos de tratamiento, prevención y manejo de queratosis, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención o manejo como este, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Cuando se utiliza en la presente, el término "queratosis" se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de sobrecrecimientos circunscritos de la capa córnea, que incluye pero no se limita a, queratosis actinica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier) , queratosis folicular invertida, queratoderma palmo plantar (PPK, queratosis palmari plantar), queratosis pilaris y stucco queratosis. El término "queratosis actínica" también se refiere a la queratosis senil, queratosis senilis, verrugas senil, plana seniles, queratosis solar, queratoderma o queratoma. El término "queratosis seborreica" también se refiere a la verruga seborreica, verruga senil o papiloma de células básales. La queratosis se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: aspecto áspero, escamoso, pápulas eritematosas , placas, espedías o módulos sobre superficies expuestas (como en la cámara, manos, oídos, cuello, piernas y tórax) , excrecencias de queratina conocidas como cuernos cutáneos, hiperqueratosis, telangentacia, elastosis, lentigines pigmentados, acantosis, paraqueratosis , disqueratosis , papilomatosis, hiperpigmentación de las células básales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión anormal célula a célula, infiltrados inflamatorios densos y pequeña prevalencia de carcinomas de células escamosas.

Otra modalidad de la invención comprende los métodos de tratamiento, prevención y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de estos una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Cuando se utiliza en la presente, el término "enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis" se refiere a cualquiera de los estados, enfermedades o alteraciones marcadas por la presencia de crecimientos excesivos de la epidermis, como pueden ser, pero no se limitan a, infecciones asociadas con virus de papiloma, queratosis, arsenital, síndrome de Leser-Trélat, disqueratoma verrugoso (WD) , tricostasis espinosa (TS) , eritroqueratodermia variabilis (EKV) , ictiosis fetal (ictiosis de arlequín) , almohadillas de los nudillos, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis , carcinoma de células escamosas, papilomatosis confluente y reticulado (CRP) , acrocordones, cuerno cutáneo, enfermedad de Cowden (síndrome de harmatoma múltiples), dermatosis papulosa negra (DPN) , síndrome de nevo epidérmico (ENS) , hiperqueratosis congénita, molusco contagioso, prurigo modular y queratosis nigricans (AN) .

Otra modalidad de la invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención y manejo de esclerosis cutánea, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención o manejo, como estos, una cantidad profiláctica o terapéutica eficaz de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Otra modalidad de la invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención y manejo de angitis leucocitoclástica, que consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención o manejo de este, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Otra modalidad de la invención consiste en los métodos de tratamiento, prevención y mane o de acné, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de estos una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea.

Todavía otra modalidad de la invención consiste en los métodos para reducir, corregir y manejar arrugas, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de estos, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

Otra modalidades de la invención comprenden los métodos de tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención, corrección y/o manejo para estos, de una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo ingrediente activo. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea.

Los segundos agentes activos específicos pueden ser queratolíticos, retinoides, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, agente anti-inflamatorio, agente inmunomodulador, agentes inmunosupresores, productos de origen vegetal y otros agentes quimioterapéuticos como los que se encuentran, por ejemplo, en The Physician' s Desk Reference, 2003.

Sin limitación por la teoría, se piensa que un compuesto inmunomodulador puede actuar en formas complementarias o sinérgicas con algunos segundos ingredientes activos en el tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. Además se piensa que un compuesto inmunomodulador puede reducir o eliminar efectos adversos específicos asociados con tratamientos convencionales, permitiendo con ello la administración de cantidades mayores de los compuestos tradicionales a pacientes y/o aumentando el cumplimiento del paciente.

Otra modalidad de la invención, comprende los métodos para hacer retroceder, reducir o evitar afectos adversos asociados con la administración de quimioterapéuticos o terapéuticos que se utilizan para tratar queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel, caracterizados por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de estos, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea.

En todavía otra modalidad, esta invención comprende un método de tratamiento y/o manejo de queratosis, el cual consiste en administrar un compuesto inmunomodulador, una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, junto con (antes, durante o después) terapéutica fotodinámica o intervención quirúrgica.

Otra modalidad de la invención consiste en una composición farmacéutica para utilizarla en el tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, que contiene un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. En una modalidad de la invención, el acné no es acné rosácea.

También comprendidas por la invención están las formas de dosificación unitaria individuales para utilizarlas en el tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, que contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea.

Otra modalidad de la invención consiste en un equipo para utilizarlo en el tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas, que consta de una composición farmacéutica que contiene un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste y un segundo ingrediente activo. La invención además puede comprender los equipos que contienen las formas de dosificación unitaria individuales. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. 5.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Los compuestos de la invención pueden ser adquiridos en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, las composiciones con pureza óptica pueden ser sintetizadas asimétricamente o se puede resolver utilizando los agentes de resolución conocidos o columnas quirales asi como otras técnicas de la química orgánica sintética normalizadas. Los compuestos que se utilizan en la invención pueden ser los compuestos inmunomoduladores que sean racémicos, estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros, y sales, solvatos, estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico y profármacos de estos.

Los compuestos preferidos que se utilizan en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1000 g/mol, y no son proteínas, péptido, oligonucleótidos, oligosacáridos ni otras macromoléculas .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indiquen de otro modo, los términos "compuestos inmunomoduladores" y "IMiDs™" (Celgene Corporation) comprende moléculas orgánicas pequeñas que imiden notablemente el TNF-a, ??,?ß e IL12 de monocitos inducidas por LPS, e inhiben parcialmente la producción de IL6. Los compuestos inmunomoduladores específicos se describen más adelante .

El TNF-a es una cítocina inflamatoria que producen los macrofagos y monocitos durante la inflamación .aguda. El TNF-a es responsable de una diversa gama de episodios de señalización dentro de las células. Sin apegarse a la teoría, uno de los efectos biológicos que ejercen los compuestos inmunomoduladores de la invención es la disminución de la síntesis de TNF-a. Los compuestos inmunomoduladores de la invención intensifican la degradación de mRNA de TNF-a.

Además, sin apegarse a la teoría, los compuestos inmunomoduladores que se utilizan en la invención también pueden ser co-estimuladores potentes de las conductor células T y aumentan drásticamente la proliferación celular en una forma que depende de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener mayor efecto co-estimulador sobre la subserie de células T CD8+ en comparación con la subserie de células T CD4+. Además, preferentemente los compuestos tienen propiedades anti-inflamatorias y co-estimulan eficientemente las células T. Más aún, sin limitarse por una teoría específica, los compuestos inmunomoduladores que se utilizan en la invención pueden actuar indirectamente a través de la activación de las citocinas y directamente sobre las células Asesinas Naturales (The Natural Killer "NK") , y aumentan la habilidad de las células NK para producir citocinas benéficas como pueden ser, pero no se limitan a, IFN-?.

Los ejemplos específicos de los compuestos inmunomoduladores pueden ser, pero no se limitan a, derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos como los descritos en la Patente US No. 5,929,117; l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas como las descritas en las Patentes US Nos. 5, 87, 4448, y 5, 955, 476/ las dos 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetrasustituidas descritas en la Patente US No. 5,798.368; 1-oxo- y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo los derivados 4-metil de talidomída) , que incluye, pero no se limita a, las descritas en las Patentes US Nos. 5,635,517; 6,476,052, 6,555,554 y 6,403,613; 1-oxo y 1,3-dioxo isoindolina sustituidas en la posición 4 o 5 del anillo indol (por ejemplo el ácido 4- (4-amino-l, 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoilbutanóico) descrito en la Patente ÜS No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con 2 , 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il (por ejemplo 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-amino isoindolin-l-ona) descrito en la Patente US No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas descritas en las Patentes US Nos. 5,698,579 y 5,877,200; amino talidomída, así como los análogos, productos de la hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de amino talidomída, y 2-(2,6-dioxo piperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxo isoindoles sustituidos como los descritos en las Patentes US Nos. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos isoindol imida como los descritos en la solicitud de Patente US No. 09/972,487 presentada el 5 de octubre de 2001, la solicitud de Patente US No. 10/032,286 presentada el 21 de diciembre de 2001 y la Solicitud Internacional No. PCT/US 01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) . La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patente antes identificadas se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limita a, 1-oxo y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopíperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo como las descritas en la patente ÜS No. 5, 635,517 la cual se incorpora en la presente para referencia. Estos compuestos tienen la estructura I: en la cual una de las variables X y Y es C=0, la otra de X y Y es C=0 o 0¾, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmunomoduladores específicos pueden ser, pero no se limitan a: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-OXO-2- (2, 6-dioxopiperidin-3~il) -4-aminoisoindolina 1, 3-OXO-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención que pertenecen a una clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1-oxoisoindoles sustituidos, como los descritos en las Patentes US Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349 y 6,476,052 y la Solicitud de Patente Internacional PCT/US 97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representantes tienen la fórmula: en la cual: una de las variables X y Y es C=0 y la otra de X y Y es C=0 o CH2; (i) cada uno de los radicales R 1, R2, R3 y R4 , independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de los radicales R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los radicales restantes de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo; ? condición de que R sea diferente de hidrógeno si X y Y son C=0, y (i) cada uno de los radicales R 1, R2, R3 y R 4 sea fl or o (ii) uno de los radicales R1, R2, R3 o R4 sea amino.

Los compuestos representantes de esta clase tienen las fórmulas: en donde, R es hidrógeno o metilo. En otra modalidad, la invención comprende el uso de las formas enantiómeros puros (por ejemplo los enantiómeros (R) o (S) ópticamente puros) de estos compuestos.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención que pertenecen a una clase de isoindol imidas descritos en las publicaciones de Solicitud de Patente US Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y la Solicitud Internacional No. PCT/US 01/50401 (Publicación Internacional No. O 02/059106), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia .

Los compuestos representativos tienen la fórmula II II y las sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros , diasterómeros , racematos y mezclas de diasterómeros aceptados para uso farmacéutico o profármaco de estos, en donde: i R es H, alquilo (de Ci-C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-Cs) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de Cx-Cg) , alquilo (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (de 0?-08) -N (R6) 2, alquilo (de C!-C8)-OR5, alquilo (de Ci-C8) -C (0) OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquilo (de 0?-08) -0 (CO) R5; 2 R es H, F, bencilo, alquilo (de Ci~C8) , alquenilo(de C2-C8) ó alquinilo(de C2-C8) ; 3 31 R y R son independientemente alquilo (de C -CQ) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C9) , alquinilo(de C2_C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4 ) -heterocicloalquilo (de Ci~C6) , alquilo (de C0-C4)- 6 2 heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de Co-C8)-N(R ) , alquilo (de Ci-C^-OR5, alquilo (de Ci-C8) -C (O) OR5, alquilo (de Ci~C8) -0 (CO) R5 ó C(0)0R5; R4 es alquilo (de C-C8) , alquenilo(de C2~C8) , alquinilo(de C2-C8) , alquilo (de Ci-C4)-0R5, bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4 ) -heterocicloalquilo (de Ci-C6) , o alquilo (de C0-C ) -heteroarilo (de C2-C5) ; R es alquilo (de 0?-(:8) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, o heteroarilo (de C2-C5) ; cada vez que aparezca R6 es independientemente H, alquilo (de ¾-08) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (de C2-C5) ó alquilo (de Co~C8) -C (0) 0-R5 o los grupos R6 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro con un carbono quiral.

En los compuestos específicos de la fórmula II, cuando n es 0 entonces R es cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4 ) -heterocicloalquilo (de Ci-Cg) , alquilo (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(0)0R4, alquilo (de Ci-Cs) -N (R6) 2, alquilo (de Cj-CsJ-OR5, alquilo (de Ci-C8) - C(0)0R5, C(S)NHR3 ó alquilo (Cx-Cs) -0 (CO) R5; 2 R es H ó alquilo (de Ci-C8) ; y 3 R es alquilo(de Ci-C8) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4 ) -heterocicloalquilo (de I~CQ) , alquilo (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de C5-C8) -N (R6) 2; alquilo (de C0-C8) -NH-C (0) 0-R5; alquilo (de Ci-C8)-OR5, alquilo (C!-Cs) -C (0) OR5, alquilo (de Ci-Cg) -0 (CO) R5 ó C(0)OR ; y las demás variables tienen las mismas definiciones .

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R es H ó alquilo (de C1-C4) .

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R es alquilo (de Ci~Cg) ó bencilo.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H, alquilo (de Ci-C8) , bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 ó En otra modalidad de los compuestos de la fórmula R es en donde Q es O ó S, y cada ve que apare ca R es independientemente H, alquilo (de Ci-Ce) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, halógeno, alquilo (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de C!-C6) , alquilo (de C0-C4 ) -heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de C0-C8) -N (R6) 2, alquilo (de C;L-C8)-OR5, alquilo (C!-C8) -C (0) OR5, alquilo (de Ci-C8) -0 (CO) R5 ó C(0)0R5 ? o cuando algunos radicales R se encuentran en posiciones cercanas, se pueden tomar juntos para formar un anillo alquilo o arilo biciclico.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R es alquilo (de C0-C4 ) -heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de Ci-C8) , arilo ó alquilo (de C0-C4)-OR5.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo ó tienilo.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)0R4.

En otros compuestos específicos de la fórmula II, el H de C(0)NHC(0) puede ser sustituido con alquilo (de Ci~C4) , arilo ó bencilo.

Otros ejemplos de estos compuestos en esta clase incluyen, pero no se limitan a: [2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -amida; éster ter-butílico del ácido (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -carbámico; 4- (aminometil) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona; N- (2- (2, 6-dioxo-piperidin-3-il) - 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -acetamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) -1, 3~dioxoisoindolin-4-il) metil } ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil} acetamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -3-piridilcarboxamida; 3-{ l-oxo-4-(bencilamino) isoindolin-2-il } piperidin-2 , 6-diona; 2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1, 3-diona; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }propanamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil } -3-piridilcarboxamida; N-{ (2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il)metil}heptanamida; N-{ (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil } -2-furilcarboxamida; acetato de (N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil }metilo; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) pentanamida; N- (2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il] metil} (butilamino) carboxamida; N-{ [2- (2, ß-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-iljmetil} (octilamino) carboxamida y N-{ [2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il]metil} (bencilamino) carboxamida.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pertenecen a la clase de isoindol-imidas descritas en la Publicación de la solicitud de Patente ü. S. Nos. US 2002/0045643, Publicación internacional No. WO 98/54170, y la Patente de Estados Unidos No. 6,395, 754, cada una de las cuales se incorpora como referencia. Los compuestos representativos son de la fórmula III: y las sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros , diasterómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros de éstos, aceptados para uso farmacéutico, en donde: una de las variables X y Y es C=0 y la otra es CH2 ó C=0; R es H ó CH2OCOR' ; (i) cada uno de los radicales R1, R2, R3 ó R4, independientes entre si, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ó (ii) uno de R1, R2, R3 ó R4 es nitro ó -NHR5 y los radicales R1, R2, R3 ó R4 restantes son hidrógeno; R es hidrógeno ó alquilo de 1 a 8 carbonos; R6 hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro ó flúor; R' es R7-CHR10-N (R8R9) ; ? R es m-fenileno ó p-fenileno ó -(CnH2n)- en la cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de los radicales R y R tomados independientemente entre si es hidrógeno ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CI^CI^X^I^CI^- en la cual Xi es -O-, -S- ó -NH-; R 10 es hidrógeno, alquilo de a 8 [lacuna] átomos de carbono, ó fenilo; y * representa un centro con un carbono quiral.

Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde : una de las variables X y Y es C=0 y la otra de X y Y es C=0 ó CH2; (i) cada uno de los radicales R1, R2, R3 ó R4, independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ó (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los radicales R1, R2, R3 4 y R restantes son hidrogeno; 5 R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ó flúor; ? R es m-fenileno ó p-fenileno ó ~(CnH2n ) - en la cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de los radicales R y R tomados independientes entre sí es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó R 8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la cual X1 es -0-, -S- ó -NH-; R 10 es hidrógeno, alquilo de a 8 [lacuna] átomos de carbono ó fenilo.

Otros compuestos representativos son de la fórmula: una de las variables X y Y es C=0 y la otra de X y Y es C=0 ó CH2; cada uno de los radicales R1, R2, R3 y R4, independientemente de otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ó (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro ó amino protegido y los radicales R1, R2, R3 y R4 restantes son hidrógeno; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ó flúor.

Otros compuestos representativos son de la fórmula: en la cual: una de las variables X y Y es C=0 y la otra de X y Y es C=0 ó CH2; 1 2 3 , 4 (i) cada uno de los radicales R , R , R o R , independientes entre si, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ó (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y los radicales R1, R2, R3 y R4 restantes son hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono 7 10 Q ó CO-R -CH (R ) NR R en la cual cada uno de los radicales R , R ,R y R son como se definió; y R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ó flúor.

Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ó flúor; 7 R es m-fenileno ó p-fenileno ó -(CnH2n)~ en la cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de los radicales R y R tomados independientes entre si es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó R 8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la cual X1 es -0-, -S- ó -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó fenilo.

Los compuestos inmunomoduladores preferidos de la invención son 4-amino-2- (2, ß-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y -amino-l-oxo-1, 3-dihidro isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona . Los compuestos pueden obtenerse por la vía patrón, métodos sintéticos (ver, p. ej . Patente de Estados Unidos No. 5,635,517, que se incorpora como referencia) . Los compuestos están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ. 4-(amino) -2- (2, 6-dioxo- ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona tiene la siguiente estructura química: El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il-piperidin-2 , 6-diona tiene la siguiente estructura química : En otra modalidad, los compuestos inmunomoduladores específicos de la invención comprenden las formas polimórficas de 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona como la fórmula A, B, C, D, E, F, G y H, descritas en la Solicitud Provisional US No. 60/499723 presentada el 4 de septiembre de 2003, y la solicitud no provisional US No. 10/934863 presentada el 3 de septiembre de 2004, las cuales se incorporan en la presente como referencia. Por ejemplo, la forma A de 3-( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino, no solvatado que puede obtenerse a partir de sistemas de disolventes no acuosos. La forma A tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos significativos en aproximadamente 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 y 26° 2T, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 270°C. La forma A es débilmente o no higroscópica y parece ser el polimorfo anhidro con las propiedades termodinámicas estables de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona descubierto hasta ahora.

La fórmula B del compuesto 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, semihidratado que se puede obtener a partir de diferentes sistemas de disolventes como pueden ser, pero no se limitan a, hexano, tolueno y agua. La forma B tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene los picos significativos a aproximadamente 16, 18, 22 y 27 °C 2T y tiene endotermas de la curva DS (calorimetría diferencial de barrido) de aproximadamente 146 y 268°C, los cuales se identifican como deshidratación y fusión por experimentos de microscopía en etapa caliente. Los estudios de interconversión muestran que la forma B se convierte en la fórmula E en sistemas de disolventes acuosos, y se convierte a otras formas en acetona y otros sistemas anhidros.

La forma C del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino semisolvatado que se puede obtener a partir de disolventes como, pero no se limita a, acetona. La fórmula C tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos significativos en aproximadamente 15.5 y 25°C 2T, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 269°C. La forma C es no higroscópica abajo de aproximadamente 85% de HR, pero se puede convertir en la forma B a mayores humedades relativas.

La forma D del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un polimorfo solvatado, cristalino que se prepara a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. La forma D tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene los picos significativos a aproximadamente 27 y 28 °C 2T, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 270°C. la forma D es débilmente o no higroscópica, pero normalmente se convierte en la forma B cuando se somete a agresión a mayores humedades relativas.

La E del compuesto 3- { 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino, dihidratado que se puede obtener formando la lechada del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en agua y por una evaporación lenta del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -píperidín-2, 6-diona en un sistema de disolventes con una proporción de aproximadamente 9:1 de acetona: agua. La forma E tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene los picos significativos a aproximadamente 20, 24.5 y 29°C 2T y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 269°C. La forma E se puede convertir en la forma C en un sistema de disolventes de acetona y en la forma G en un sistema de disolventes THF. En los sistemas de disolventes acuosos, la forma E parece ser la forma más estable. Los experimentos de desolvatación realizados en la forma E muestran que con calentamiento a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente 5 minutos, la forma E puede convertirse en la forma B. Al calentar a 175°C durante aproximadamente 5 minutos, la forma P puede convertirse en la forma F.

La forma F del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener a partir de la deshidratación de la forma E. La forma F tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo con picos significativos a aproximadamente 19, 19.5 y 25° 2T, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 269°C.

La forma G del 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, ß-diona es un material cristalino, no solvatado que se puede obtener formando la lechada de las formas B y E en un disolvente como puede ser, pero no se limita a, tetrahidrofurano (THF) . La forma G tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo con picos significativos a aproximadamente 21, 23 y 24.5° 2T, y tiene una temperatura de fusión máxima por calorimetría diferencial de barrido de aprox. 267°C.

La forma H del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado (aproximadamente 0.25 moles) que se puede obtener exponiendo la forma E a 0% de humedad relativa. La forma H tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo con picos significativos a aproximadamente 15, 26 y 31° 2T, y tiene una temperatura máxima de fusión por calorimetría diferencial de barrido de aproximadamente 269°C.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperid-3-il) isoindolinas y l,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) -isoindolinas como las descritas en las solicitudes de patente US Nos. 5,874,448 y 5,955, 476, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tiene la fórmula: donde Y es oxígeno cada uno de los radicales R1, R2, R3 y R4, independientes entre si, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino .

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxo isoindolinas tetrasustituidas descritas en la Patente US No. 5, 798,368, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde cada uno de los radicales R1, R2, R3 y R4, independientes entre sí, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 1-oxo- y 1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolinas descritas en la Patente US No. 6, 403, 613, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual: Y es oxígeno o ¾ . el primero de R 1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, el segundo de R 1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, y 3 R es hidrogeno, alquilo o bencilo.

Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en donde un primer radical de R y R es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo.

El segundo de los radicales R1 y R2, independientemente del primero es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el que el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo. Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina .

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en donde un primer radical de R y R es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, el segundo de los radicales R 1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual el alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo, y 3 R es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo.

Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-metilisoindolina .

Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, 1-oxo-y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo indol descritas en la Patente US No. 6,380,239 y la solicitud US copendiente No. 10/900,270 presentada el 28 de julio de 2004, las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C constituye un centro de quiralidad (cuando n es diferent de cero y R1 no es igual a R2) ; una de las variables X1 y 2 X es amino, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro es hidrógeno o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de 1 a 6 carbonos, fornido o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; a condición de que si X es amino y n es 1 ó 2, 1 2 entonces R y R no son ambos hidroxilo; y las sales de estos .

Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n es diferente de 0 y R 1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X 1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R 1 y R2, independiente del otro, es hidroxilo o NH-Z; R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2.

Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, ácido 2 (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamoil butírico y ácido 4- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -4-carbamoil butírico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y las sales, solvatos, aceptados para uso farmacéutico o profármacos y estereoisómeros de estos: Otros compuestos representativos tienen la fórmula: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n es diferente de 0 y R 1 no es R2/ uno de X1 y X2 es auno, nitro, alquilo de 1 a 6 carbonos o NH-Z, y el otro de X 1 o X2 es 1 2 hidrógeno; cada uno de los radicales R y R , 3 independientes entre sí, es hidroxilo o NH-Z; R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; y las sales de estos.

Los ejemplos específicos pueden ser, pero no se limitan a, ácido 4-carbamoil-4-{4-[ (furan-2-il-metil) -amino]-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 4-carbamoil-2-{4-[ (furan-2-il-metil) -amino]-l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 2-{4-[ (furan-2-il-metil) -amino]-l, 3-dioxo-l, 3-dihídro-isoindol-2-il}-4-fenil carbamoil butírico y ácido 2-{4-[ (furan-2-il-metil) -amino]-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il}-pentandióico, los cuales tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y las sales, solvatos, profármacos y estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico de estos: Otros ejemplos específicos de los compuestos tienen fórmula : en donde uno de X1 y X2 es nitro o NH-Z, y el otro de 1 2 1 2 X ó X es hidrógeno; cada uno de los radicales R y R , independientes entre sí, es hidroxilo o NH-Z; 3 R es alquilo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de 1 a 6 carbonos o un alquilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; 1 2 a condición de que si uno de X y X es nitro, y n es 1 2 1 o 2, entonces R y R son diferentes de hidroxilo; y 2 1 si -COR y -(CH2)nCOR son diferentes, el átomo de carbono con la designación C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos tienen la fórmula : en donde una de las variables X1 y X2 es alquilo de 1 a 6 carbonos; cada uno de los radicales R 1 y R2, independientes entre sí, es hidroxilo o NH-Z; 3 R es alquxlo de 1 a 6 carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de 1 a 6 carbonos o un alquilo de 1 a 6 carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y si -COR 2 y -(CH2)nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono con la designación C* constituye un centro de quiralidad.

Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención pueden ser, pero no se limitan a, isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidos en la posición 2 con 2, 5-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo descritos en la Patente US No. 6,458,810 la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula : en donde: los átomos de carbono designados con un * constituyen centros de quiralidad; X es -C (0) - ó -CH2-; R 1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -NHR3 ; 2 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno; y 3 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, 0 -COR4 en la cual R4 es hidrógeno. alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo no sustituido o no sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, Los compuestos de la invención pueden adquirirse en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritos en la presente. Más aún, los compuestos con pureza óptica pueden ser sintetizados en forma asimétrica o resueltos utilizando los agentes de resolución conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de la química orgánica sintética normalizadas.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "sal aceptada para uso farmacéutico" comprende las sales de adición ácida y básica no tóxicas del compuesto al que el término se refiere. Las sales de adición ácida no tóxicas pueden ser las obtenidas de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica, los cuales pueden ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido maléico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares.

Los compuestos que son de naturaleza ácida pueden formar sales con diferentes bases aceptadas para uso farmacéutico. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición básica aceptadas para uso farmacéutico de los compuestos ácidos son aquellas que forman sales de adición básica no toxicas, es decir, las sales que contienen cationes aceptados para uso farmacológico como pueden ser, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos o de metales alcalino férreos y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas convenientes pueden ser, pero no se limitan a, N, -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaína (N-metil glutamina), lisina y procaína.

Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "solvato" significa un compuesto de la presente invención a una sal de éste, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.

Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidarse o de otro modo reacciones en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para obtener el compuesto. Los ejemplos de los profármacos pueden ser, pero no se limitan a, los derivados de los compuestos inmunomoduladores de la invención que contienen porciones biohidrolizables como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos pueden ser los derivados de los compuestos inmunomoduladores de la invención que contienen por ejemplo -NO, -N02, -ONO ó -ONO2. Los profármacos normalmente se pueden preparar utilizando los métodos bien conocidos como los descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff. Ed. , 5a edición. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985) .

Cuando se utilice en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "áster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede proporcionar a ese compuesto las propiedades ventajosas in vivo, como captación, duración de la acción o inicio de la acción o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de los ásteres biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, ásteres de alquilo inferior, ásteres de aciloxi alquilo inferior (como los ásteres acetoximetilicos , acetoxietilicos , aminocarboniloximetilicos , pivaloiloximetilicos y pivaloiloxietilicos) , ásteres lactonilicos, (como ásteres ftalidilicos y tioftalidilicos ) , ásteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como los ásteres metoxicarbonil-oximetílicos , etoxicarboniloxietilicos e isopropoxicarboniloxietilicos) , ásteres alcoxi alquílicos, ásteres de colina y ásteres acilamino alquílicos (como los ásteres acetomidometílieos) . Los ejemplos de las amidas biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan, a alquilamidas inferiores, amidas de ot-aminoácido, alcoxiacil amidas y alquilaminoalquilcarbonilo amidas. Los ejemplos de los carbamatos biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y aminas de poliéter.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero" comprende todos los compuestos enantiómeros/estereómeros puros y enantiómeros/estereómeros enriquecidos de esta invención .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereómero puro" o "enantiómero puro" significa que un compuesto contiene un estereoisómero y está prácticamente libre de su estereoisómero o enantiómero contrario. Por ejemplo, un compuesto es estereómero o enantiómero puro cuando el compuesto contiene 80%, 90% ó 95% o más de un estereoisómero y 20%, 10% ó 5% o menos del estereoisómero contrario. En algunos casos, un compuesto de la invención es considerado con actividad óptica o estereómero/enatiómero puro (es decir, prácticamente la forma R o prácticamente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 80% EE (exceso enantiomérico) o mayor, preferentemente igual o mayor que 90% EE con respecto a un centro quiral especifico, más preferentemente 95% EE con respecto a un centro quiral particular.

Cuando se utiliza en el presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereómero enriquecido" o "enantiómero enriquecido" comprende las mezclas racémicas asi como otras mezclas de estereoisómeros de los compuestos de esta invención (por ejemplo R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/4560/40, 65/35 y 70/30) . Algunos compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diasterómeros . Esta invención comprende el uso de las formas de estereómeros puros de estos compuestos, asi como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de los compuestos inmunomoduladores particulares de la invención pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse en forma asimétrica o resolverse utilizando las técnicas normalizadas como las columnas quirales o agentes para resolución quiral . Ver, por ejemplo, Jacques, J. , y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H. y col., Tetrahedron 33: 2725 (1997); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions P. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

Debe observarse que si hay una diferencia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe ser considerada con mayor importancia. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, negritas o líneas discontinuas, la estructura o parte de la estructura debe ser interpretada comprendiendo todos los estereoisómeros de éste. 5.2 SEGUNDOS INGREDIENTES ACTIVOS En los métodos y composiciones de la invención es posible utilizar uno o más segundos ingredientes activos junto con un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o' profármaco de éste. En una modalidad, los segundos ingredientes activos pueden afectar o inhibir el crecimiento o la proliferación celular, eliminar o mejorar las cicatrices de acné o reducir o corregir lineas de arrugas.

Los segundos ingredientes activos pueden ser moléculas grandes (como proteina) o moléculas pequeñas (moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) . Los ejemplos de los segundos ingredientes activos pueden ser, pero no se limitan a, queratoliticos , retinoides, a-hidroxi ácidos, antibióticos, colágeno, toxina botulinica, interferon, agentes inmunomoduladores , agentes inmunosupresores , agentes anti-inflamatorios, productos de origen vegetal y otra terapéutica descrita en la presente. Los segundos ingredientes activos particulares pueden ser, pero no se limitan a, Xanthium Relieve Surface (por ejemplo cualquier composición que contenga uno o más de los frutos de xanthium y flor de magnolia) , 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicilico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, isotretinoina, antibióticos, colágeno, toxina botulinica, interferon y ácido trans retinóico.

En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste se utiliza en combinación con un queratolitico . Los ejemplos de los queratoliticos pueden ser, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicilico, ácido láctico, lactato de amonio o urea.

En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, se utiliza en combinación con retinoide oral o tópico como tretinoina e isotretinoina .

En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, se usa en combinación con productos de origen vegetal que pueden ser, pero no se limitan a, xanthium Relieve, Surface (por ejemplo, cualquier combinación que contenga uno o más de los frutos de xanthium y flor de magnolias) , aceite de prímula, bardana {Arctium lappa) , diente de león (Taraxacum officinale) , Coleus forkolli, orozuz, lengua de vaca, trébol rojo, sasafrás, zarzaparrilla y forsitis.

En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste puede utilizarse en combinación con un antibiótico, agente anti-inflamatorio, agente inmunomodulador, agentes inmunosupresores, esferoide e interferon.

En otras modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, , o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste puede utilizarse en combinación con colágeno de origen humano, animal o piel de cadáver, que incluye pero no se limita a, colágeno, de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.

En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste puede utilizarse en combinación con toxina botulinica, comúnmente conocida como Botox. 5.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención comprenden los métodos de tratamiento, prevención, corrección y/o manejo de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por crecimientos excesivos de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "prevención" consiste, pero no se limita en, la inhibición o la evasión de los síntomas asociados con las enfermedades, estados o alteraciones de la piel. Los síntomas asociados con las enfermedades, estados o alteraciones de la piel pueden ser, pero no se limitan a, aspecto áspero, escamoso, pápulas eritematosas, placas, espículas o nodulos sobre superficies expuestas (es decir, la cara, manos, orejas, cuello, piernas y tórax) , excrescencias de queratina conocidas como cuernos cutáneos, hiperqueratosis , telangiectasia, elastosis, lentigines pigmentados, acantosis, paraqueratosis , disqueratosis , papilomatosis , hiperpigmentación de las células básales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión anormal de célula a célula, infiltrados inflamatorios densos y prevalencia pequeña de carcinomas de células escamosas. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas de las enfermedades, estados o alteraciones de la piel, mientras que "prevención" se refiere a la administración antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de las enfermedades, estados o alteraciones de la piel. Cuando se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejo" consiste en la prevención de la recurrencia de la enfermedades, estados o alteraciones de la piel en un paciente que ha sufrido de las enfermedades, estados o alteraciones, alargando el tiempo de un paciente que haya sufrido de estos para que permanezca en remisión, y/o la prevención de la incidencia en pacientes en riesgo de sufrir de estos.

Los métodos comprendidos por esta invención consisten en la administración de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste a un paciente (por ejemplo un humano) que sufra, o probablemente sufra, de queratosis, enfermedades o alteraciones de la piel caracterizadas por sobre crecimiento de la epidermis, esclerosis cutánea, angitis leucocitoclástica, acné o arrugas. En una modalidad de la invención, el acné no consiste en acné rosácea. Las personas con antecedentes familiares de las enfermedades y los significativamente involucrados en deportes y trabajo en exteriores son los más probables de sufrir de estas enfermedades.

En una modalidad de la invención, 3- ( -amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , ß-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administración por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad, 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se administra en una cantidad desde alrededor de 5 hasta aproximadamente 25 mg por dia, o de otro modo desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 miligramos en días alternos. En otra modalidad, el compuesto 4-(amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta alrededor de 1 mg por dia, o en otra versión cerca de 5 mg en dias alternos.

En una modalidad de la invención, el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se administra por vía oral y en una dosis diaria individual o dividida en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 150 mg/día para reducir o corregir arrugas. En una modalidad específica, el 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol~2-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra en una cantidad desde aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-10, 3-7 ó 4-6 mg/día. 5.3.1. Terapéutica combinada con un segundo ingrediente activo Los métodos específicos de la invención consisten en administrar 1) un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y 2) un segundo ingrediente o agente activo. Los ejemplos de los segundos agentes activos están descritos en la presente (ver por ejemplo la Sección 5.2).

La administración de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste y un segundo ingrediente activo a un agente puede ser suceder al mismo tiempo o en forma sucesiva por las mismas vías de administración o diferentes. La conveniencia de una vía de administración específica que se emplee para un ingrediente activo especifico dependerá del propio ingrediente activo (por ejemplo si se puede administrar por via oral sin descomponerse antes de introducirse en el torrente sanguínea) y la enfermedad de que se trate. Una vía de administración preferida de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, es por vía oral. Las vías de administración preferidas para los segundos ingredientes activos de la invención son conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo, en el Physcician' s Desk Reference, 2003.

En una modalidad, el segundo ingrediente activo se administra por vía tópica, intravenosa, intralesional o subcutánea, y una o dos veces al día en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg, desde cerca de 5 hasta cerca de 500 mg, desde cerca de 10 hasta cerca de 350 mg o desde aproximadamente 50 hasta cerca de 200 mg. La cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del ingrediente específico que se utilice, los tipos de enfermedades o estados que se estén tratando o manejando, la gravedad y los estadios de las enfermedades o estados y las cantidades de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y cualquier agente activo adicional optativo que se administre en forma concurrente al paciente.

En una modalidad, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicilico, ácido láctico, urea o triamcinolona atónide se administra por vía tópica o intralesional en forma de crema, ungüento o solución a las áreas afectadas una a tres veces al dia durante aproximadamente 2 a 12 semanas. En una modalidad de la invención, el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona se pueden utilizar en combinación con retinoides orales. El retinoide oral, como isotretinoina (Accutane®) se puede administrar en una cantidad de 30 a 35 mg/d (0.5 a 1 mg/kg/d) al principio, y 25 mg/d (1.8 mg/kg/d) de la dosis de mantenimiento durante 16 semanas seguido por un periodo de descanso de por lo menos 8 semanas. El retinoide puede ser administrado por via tópica como gel al 0.01% y crema al 0.1%. En una modalidad, el corticosteroide tópico como triamcinolona acetónido en crema al 0.1% (Aristocort® o Kenalog®) pueden ser administrados hasta que el componente inflamatorio comience a resolverse.

En otra modalidad, los medicamentos de venta libre como jabones, lavados y limpiadores pueden ser utilizados en combinación con un compuesto inmunomodulador para el tratamiento de acné. Los medicamentos para acné sin prescripción pueden ser, pero no se limitan a, peróxido de benzoilo, ácido salicilico (STRI-DEX®) y Lactobacillus acidophilus (DDS-Acidophilus®) .

En una modalidad especifica, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con colágeno como colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen. En otra modalidad especifica, un compuesto inmunomodulador se administra en combinación con Botox, toxina botulinica. Estos métodos cosméticos no quirúrgicos reducen o corrigen las arrugas. Cantidades pequeñas de colágeno o Botox se inyectan en los músculos contraidos que provocan arrugas, forzándolos a relajarse, suavizando las arrugas o, en algunos casos, incluso haciendo que desaparezcan. 5.3.2 Uso con terapéutica fotodinámica Esta invención comprende un método de tratamiento y manejo de queratosis, el cual consiste en un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, junto con terapéutica fotodinámica (PDT) . La PDT utiliza luz para inducir la muerte celular. Se cree que cuando se administra en combinación con PDT, un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste presenta actividad inmunomoduladora que puede aumentar la eficacia de tal terapéutica y reduce las complicaciones en el paciente como dolor y enrojecimiento de las áreas afectadas.

Esta invención comprende un método de tratamiento, prevención y/o manejo de queratosis, el cual consiste en administrar a un paciente (como puede ser un humano) un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, antes, durante o después de la PDT. La PDT puede ser procesada por administración de ácido 5-aminolevulinico tópico que se acumula preferentemente en las células displácicas. La PDT puede ser emprendida con una lámpara para PDT 1200 que utiliza filtros de corte dicroico para emitir en el rango de 580 a 740 nm. Habib a. Kurwa y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41 (3): 414-418. 5.3.3 Uso con terapéutica quirúrgica Esta invención comprende un método de tratamiento y/o manejo de queratosis, el cual consiste en administrar un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, junto con (por ejemplo antes, durante o después) del tratamiento quirúrgico. Los ejemplos del tratamiento quirúrgico pueden ser, pero no se limitan a, destrucción química utilizando 5-fluorouracilo tópico, crema de masoprocol, ácido tricloroacético u otros agentes caústicos, criocirugia, electrocirugía, curetaje, escisión dermabrasión y terapia láser. Lynn A. Drake y col., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32: 95-8. 5.3.4. Terapia cíclica En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapéutica cíclica consiste en la administración de un primer ingrediente durante un tiempo, seguido por la administración de un ingrediente y/o el segundo agente durante un tiempo y repitiendo esta administración sucesiva. La terapéutica cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapéuticas, puede evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapéuticas y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una modalidad particular, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de aproximadamente 16 semanas, alrededor de una o dos veces al dia. ün ciclo puede consistir en la administración de un ingrediente terapéutico o profiláctico y por lo menos un (1) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos que se administran será desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 ciclos, más comúnmente desde cerca de 2 a cerca de 10 ciclos y más comúnmente desde cerca de 2 hasta aproximadamente 8 ciclos .

En una modalidad de la invención, el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino-2- (2, ß-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 25 ig/d se pueden utilizar en combinación con retinoides orales en una dosis inicial de aproximadamente 30 a cerca de 35 mg/d (0.5 a 1 mg/kg/d) y una dosis de mantenimiento de aproximadamente 25 mg/d (1.8 mg/kg/d) durante 16 semanas, seguido por un periodo de descanso de por lo menos 8 semanas. 5.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA INDIVIDUALES Las composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas para la preparación de formas de dosificación unitaria individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación o presentaciones de la invención contienen un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención además pueden contener una o más excipientes .

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden contener uno o más ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales, opcionales se describen en la presente (ver la sección 5.2).

Las formas de dosificación unitaria individuales de la invención son convenientes para administración oral, mucosa (nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) o parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa, inyección en bolo) intramuscular, intramuscular o intraarterial) , para administración transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación pueden ser pero, no se limitan a: tabletas, caplets, cápsulas, como las cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets, trociscos, pastillas dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo los rocíos nasales o inhaladores) ; geles, formas de dosificación líquida conveniente para administración oral o mucosa a un paciente como las suspensiones (suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones agua en aceite), soluciones y elíxires; las formas de dosificación líquida convenientes para administración parenteral a un paciente, y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser resuspendidos para obtener las formas de dosificación líquida convenientes para administración parenteral a un paciente.

La composición, forma y tipos de formas de dosificación de la invención normalmente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que contiene en comparación con una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede tener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que contiene en comparación de la forma de dosificación oral que se utilice para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación especificas comprendidas por esta invención variarán entre si son bien conocidas para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Easton PA (1990) .

Las composiciones farmacéuticas comunes y sus formas de dosificación contienen uno o más excipientes. Los excipientes convenientes son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, y en la presente se proporcionan los ejemplos no limitadores de los excipientes convenientes. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición o forma de dosificación farmacéutica depende de algunos factores bien conocidos en la técnica que puede ser, pero no se limitan a, la forma en la que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipientes especifico puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que contienen aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención comprende las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si. es que contienen algo de, lactosa, otros mono o disacáridos. Cuando se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si es que hay algo, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden tener excipientes que son bien conocidos en la técnica y están enlistados, por ejemplo en la US Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa contienen ingredientes activos, un aglomerante/diluyente y un lubricante en cantidades compatibles y aceptadas para uso farmacéutico. Las formas de dosificación, libres de lactosa, preferidas, contienen ingredientes activos, celulosa micro-cristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio .

Esta invención además comprende las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas anhidras que contienen los ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como medio de simular el almacenamiento de largo plazo para determinar las características como vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a ed., Marcel Dekker, NY. NY. 1995, pp 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así pues, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingrediente anhidros o que tengan baja humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que tienen lactosa y por lo menos un ingrediente activo que consista en una amina primaria o secundaria preferentemente son anhidros si se espera contacto considerable con la humedad durante su fabricación, envasado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe ser preparada y almacenada de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de modo que estos pueden ser incluidos en los equipos o kits de formulación convenientes. Los ejemplos del envasado conveniente incluyen, pero no se limitan a, hojas de aluminio herméticamente selladas, plásticos, envases de dosis unitaria (por ejemplo viales), envases blister y envases en tiras .

La invención además comprende las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que contienen uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un ingrediente activo. Estos compuestos, que en la presente se mencionan como "estabilizadores" pueden ser, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos. ?1 igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores como, pero no se limitan a, la vía por la cual se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación comunes de la invención contienen el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2-(2, ß-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste en una cantidad de alrededor de 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida contiene 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona en una cantidad de alrededor de 5, 10, 25 ó 50 mg. En otra modalidad específica, una forma de dosificación preferida contiene el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, ó 50 mg. Las formas de dosificación comunes contienen el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde cerca de 5 a cerca 500 mg, desde cerca de 10 a cerca de 350 mg o desde cerca de 50 a cerca de 200 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del compuesto especifico que se utilice, el tipo de enfermedades o estados que se estén tratando o manejando y las cantidades del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona, 4- (amino-2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y cualquiera de los ingredientes activos adicionales optativos que se administren en forma concurrente al paciente. 5.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación pequeñas como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo tabletas masticables) , caplets, cápsulas y líquidos (como los jarabes con sabor). Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden ser preparadas por los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Ver, en general, Remington' s Pharmaceuticals Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) .

Las formas de dosificación oral y comunes de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de conformidad con las técnicas de la composición farmacéutica tradicionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de_ formas dependiendo de la forma de preparación que se desee para la administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para utilizarlos en las formas de dosificación oral liquida o aerosol pueden ser, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes adecuados para utilizarlos en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas y caplets) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyente, agentes granuladores , lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores.

Por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por las técnicas acuosas y no acuosas normalizadas. Estas formas de dosificación pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando de manera uniforme e intima los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte .

Los ejemplos de los excipientes que se pueden utilizar en las formas de dosificación oral de la invención pueden ser, pero no se limitan a, aglomerantes, diluyentes, desintegradores y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para utilizarlos en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa e calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo los números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de estos.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina pueden ser, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-102 , AVICEL-PH-103, AVICEL RD-581, AVICEL-PH-105 (disponible de F C Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros de poca humedad, convenientes, pueden ser AVICEL-PH-103™ y almidón 1500 LM.

Los ejemplos de los diluyentes adecuados para utilizarlos en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente pueden ser, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. El aglutinante o diluyente en las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente estará presente en cantidades desde cerca de 50 hasta cerca de 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los desintegradores se utilizan en las composiciones de la invención para obtener tabletas que se desintegren cuando se expongan a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que aquellas que contengan demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Asi pues, una cantidad suficiente de desintegrador que no sea demasiado ni muy poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrador que se utiliza varia con base en tipo de formulación, y se puede investigar fácilmente por los que cuenten con las habilidades ordinarias en la técnica. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso de desintegrador, preferentemente desde cerca de 1 hasta cerca de 5% en peso del desintegrante.

Los desintegradores que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, agar agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidone, polacrilina de potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de estos.

Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden ser, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo aceite de cacahuate) aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de estos. Otros lubricantes pueden ser, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. De Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Deggusa Co de Plano, TX) , CAB-0-SIL (un producto dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. De Boston, MA) y mezclas de estos. Si se utilizan los lubricantes, normalmente se utilizan en una cantidad menor de aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que estos se incorporan.

Una forma de dosificación oral, sólida, preferida de la invención contiene 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona, lactosa anhidra, AVICEL-PH-102, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y gelatina. 5.4.2. FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARA LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, aquellos que están descritos en las Patentes ÜS Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 y 5,733,566; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden ser utilizadas para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de estos, para proporcionar un perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo comprende las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que se adaptan para liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapéutica medicinal sobre la que se obtiene por sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia activa empleada para curar o controlar el estado en una cantidad de tiempo mínima, las ventajas de las formulaciones de liberación controlada pueden ser actividad prolongada de la sustancia activa, frecuencia de la dosis reducida y aumento de la observancia del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para modificar el tiempo de inicio de la acción u otras características como los niveles en sangre del medicamento y pueden de este modo afectar la presencia de efectos secundarios (como los adversos) .

La mayor parte de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar al principio una cantidad de medicamento (ingrediente activo) que produzca instantáneamente el efecto terapéutico deseado, en forma progresiva y continua libera las demás cantidades de medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un tiempo prolongado. Para conservar este nivel constante de medicamento en el cuerpo, la sustancia activa debe ser liberada de la forma de dosificación a una velocidad que sustituye la cantidad de ingrediente activo metabolizado y excretado por el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversos estados que incluyen, pero no se limitan a, H, temperatura, enzimas, agua, u otros estados fisiológicos o compuestos. 5.4.3. FORMA DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden ser administradas a pacientes por diversas vías como pueden ser, pero no se limitan a, la vía subcutánea, intravenosa (como la inyección en bolo) , intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración normalmente deriva las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles y capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral pueden ser, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, polvos anhidros listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo para inyección aceptado para uso farmacéutico, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para obtene4r las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección ÜSP; vehículos acuosos, como pueden ser, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados pueden ser utilizados para aumentar la solubilidad del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona, y sus derivados. Por ejemplo, la Patente US No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 5.4.4. FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa de la invención pueden ser, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones emulsiones, suspensiones, lociones, cremas, ungüentos y otras formas conocidas para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Remington's Pharmaceuticals Sciences, 16a y 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed. Lea & Febiger, Philadelphia (1985) .

En una modalidad de la invención, las formas de dosificación de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste se pueden formar como cremas, lociones, o ungüentos para aplicación tópica .

Los excipientes apropiados (portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para obtener las formas de dosificación tópica y mucosa comprendidos por esta invención son bien conocidos para los expertos en las técnicas farmacéuticas y depende del tejido especifico al que se aplicará una determinada composición farmacéutica o forma de dosificación. Con esto en mente, los excipientes comunes pueden ser, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, míristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de estos, para formar soluciones, emulsiones o geles que sean aceptados para uso farmacéutico y no tóxicos. Los humectantes también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver por ejemplo Remington's Pharmaceuticals Sciences, 16a y 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) .

El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajusfar para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. Del mismo modo, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se pueden ajusfar para mejorar el suministro. Los compuestos como los estearatos también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden contribuir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsificador o surfactante y como agente potenciador del suministro o de la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos se pueden para ajustar más las propiedades de la composición que se obtenga. 5.4.5. EQUIPOS Normalmente, los ingredientes activos de la invención preferentemente se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Esta invención, por tanto, comprende los equipos que, cuando los utiliza el médico, pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente.

El equipo común de la invención contiene una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste. Los equipos comprendidos por esta invención además pueden tener segundos ingredientes activos como antibióticos, colágeno, · toxina botulinica (botox) , 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicilico, ácido láctico urea, isotretinoina, interferon o una combinación de estos. Los ejemplos de los segundos ingredientes activos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en la presente (ver sección 5.2).

Los equipos de la invención además pueden consistir en dispositivos que se utilicen para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de estos dispositivos pueden ser, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.

Los equipos de la invención además pueden contener vehículos aceptados para uso farmacéutico que pueden utilizarse para administrar uno o más de los ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en forma sólida que deba ser reconstituida para la administración parenteral, el equipo puede tener un envase sellado de un vehículo conveniente en el que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que sea conveniente para la administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, pero no se limitan a, : agua para inyección USP, vehículos acuosos, como pueden ser, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 6. EJEMPLOS Los siguientes estudios están destinados para ilustrar más la invención sin limitar su alcance. 6.1. ESTUDUIOS FARMACOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS Una serie de estudios no clínicos, farmacológicos y toxicológicos se hicieron para apoyar la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador, como 3-(4-amino-1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2- (2, ß-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona en individuos humanos. Estos estudios fueron hechos de acuerdo con los lineamientos reconocidos a nivel internacional para el diseño del estudio y en cumplimiento con los requisitos de las Buenas Prácticas de Laboratorio GLP) , a menos que se indique de otro modo.

Las propiedades farmacológicas del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihídro-isoindol~2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona, incluidas las comparaciones de la actividad con talidomida, fueron determinadas en los estudios in vitro. Los estudios examinaron los efectos del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, el 4- (amino-2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o talidomida sobre la producción de diversas citocinas. El compuesto 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , ß-diona ó 4-(amino~2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona inhibieron notablemente la secreción de las citocinas proinflamatorias TNF-a, ILip e IL6- El compuesto de la invención potenció la degradación del mRNA para TNF-a. El compuesto aumento la secreción de la citocina antiinflamatoria IL10. El compuesto indujo la proliferación de células T y la producción de IL2 e IFN-?. En todos los estudios el compuesto 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona fue 50 a 2000 veces más potente que talidomida.

Además, se hizo un estudio farmacológico de inocuidad del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona en perros. Se examinaron los efectos del compuesto sobre las funciones cardiovasculares y respiratorias en perros anestesiados. Un grupo de perros beagle (2/sexo/grupo) recibieron tres dosis de vehículo solamente y el otro recibió tres dosis ascendentes de 2, 10 y 20 mg/kg del compuesto. Ninguno de los animales murió en este estudio. Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por el compuesto fueron mínimos en todas las dosis comparados con el grupo control con vehículo. Un pequeño aumento transitorio de la presión arterial se observó luego de la administración de 2 mg/kg del compuesto, pero este episodio no fue observado en dosis mayores. Las desviaciones en el flujo sanguíneo femoral, parámetros respiratorios e intervalo QTc fueron comunes para los grupos control y tratados y no fueron considerados relacionados con el tratamiento. 6.2. MODULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE CITOCINA Se investigaron, in vitro, las inhibiciones de la producción de TNF-oc luego de la estimulación por LPS de las PBMC humanas y sangre humana entera mediante un compuesto inmunomodulador como 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona, 4- (amino-2-(2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona ó talidomida. Las CI50 del compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona para inhibir la producción de TNF- luego de la estimulación de PBMC por LPS y sangre humana entera fueron ~24 nM (6.55 ng/mL) y -24 nM (6.83 ng/mL) , respectivamente. Las CI50 del compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona para inhibir la producción de TNF-a luego de la estimulación de la PBMC por LPC y la sangre entera humana fueron -100 nM (25.9 ng/mL) y -480 nM (103.6 ng/mL), respectivamente. Por el contrario, talidomida tuvo una CI50 de -194 µ? (50.1 µg/mL) para inhibir la producción de TNF-a luego de la estimulación de PBMC por LPS .

Los estudios in vitro sugieren un perfil de la actividad farmacológica para el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2,6-diona o para el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona similar a, pero 50 a 2000 veces más potente que, talidomida. Los efectos farmacológicos de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo ( 3-piperidil )) -isoindolin-1 , 3-diona provienen de su acción como inhibidor de la respuesta celular a las señales tróficas iniciadas por los receptores (por ejemplo IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2 ) y otras actividades. Como resultado, el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o el compuesto 4- (amino-2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona suprime la producción de citocinas inflamatorias, realiza la regulación descendente de las moléculas de adhesión y las proteínas inhibidoras de apoptosis (por ejemplo cFLIP, cIAP) , favorece la sensibilidad para la muerte celular programada iniciada por el receptor de muerte y suprime la respuesta angiogénica .

Además, se ha demostrado que el compuesto 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona o el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona es aproximadamente 50 a 100 veces más potente que talidomida para estimular la proliferación de células T luego de la inducción primaria por la activación del receptor de células T (TCR) . Los compuestos también son aproximadamente 50 a 100 veces más potente que talidomida para aumentar la producción de IL2 e IFN-? luego de la activación TCR de PBMC (IL2) o de las células T (IFN-?) . Además, los compuestos presentaron inhibición dependiente de la dosis de la producción estimulada por LPS de citocinas proinflamatorias TNF-a, I l e IL6 por PBMC, mientras que aumentaron la producción de la citocina antiinflamatoria IL10. 6.3. ESTUDIOS CLÍNICOS 6.3.1. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON QUERATOSIS El compuesto 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administran en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 25 mg por dia durante 8 semanas a pacientes con queratosis, y las respuestas se evalúan posteriormente. Por ejemplo, se hicieron los estudios clínicos para 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, ß-diona en pacientes con queratosis actínica o senil. Los pacientes reciben tratamiento continuo con el compuesto en una dosis oral de 25 mg diario. Se evalúan las respuestas en la línea base y después de 8 semanas de tratamiento. En la figura 1 se muestran los resultados. Los resultados de este estudio indican que el compuesto tiene notable beneficio clínico en pacientes con queratosis actínica o senil. 6.3.2. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON QUERATOSIS El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona o el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 25 mg por día para reducir o corregir arrugas de pacientes. Por ejemplo, se hicieron los estudios clínicos para 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona en pacientes con arrugas. Los pacientes reciben tratamiento continuo con el compuesto con una dosis oral de aproximadamente 5 mg por día. Los resultados indican que el compuesto tiene notable beneficio clínico en pacientes con arrugas. 6.3.3. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON QUERATOSIS El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona o el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona se administra en una cantidad desde cerca de 1 a cerca de 25 mg por día para tratar acné. Los pacientes reciben tratamiento continuo con el compuesto en una dosis oral desde aproximadamente 5 mg por día. Los resultados muestran mejoramiento significativo en el acné como reducción en el tamaño y número de infecciones cutáneas visibles y/o pápulas.

Las modalidades de la invención descritas en la presente solo son representativas de la invención. El completo alcance de la invención se comprende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento, prevención o manejo de una enfermedad o alteración de la piel caracterizada por crecimiento excesivo de la epidermis, queratosis, acné que no consiste en acné rosácea, o arrugas, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un co-inmunomodulador o una sal, solvato o, estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

2. Un método de tratamiento, prevención o manejo de queratosis senil, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, prevención manejo, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.

3. El método de la reivindicación 1, además consiste en administrar al paciente una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo ingrediente activo.

4. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo tiene la capacidad de afectar o inhibir el crecimiento o proliferación celular, eliminar o mejorar las cicatrices causadas por acné o reducir o corregir la linea de las arrugas.

5. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es un queratolitico, retinoide, agente anti-inflamatorio, agente inmunosupresor, producto de origen vegetal, antibiótico, colágeno, toxina botulinica, interferon o agente inmunomodulador .

6. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es el fruto de xantium, la flor de magnolia, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicilico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, isotretinoina, a-hidroxiácido, triamcinolona acetónido, colágeno, toxina botulinica o interferon.

7. Un método de tratamiento o manejo de queratosis, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento o manejo una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, antes durante, o después de realizar la terapéutica fotodinámica o cirugía en el paciente.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es el compuesto 4- (amino-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un enantiómero puro .

10. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es el compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona .

11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un enantiómero puro.

12. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador tiene la fórmula (I) : (I) en donde una de las variables X y Y es C=0, la otra 2 de X y Y es C=0 ó (¾ y R es hidrógeno o alquilo inferior .

13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un enantiómero puro.

14. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador tiene la fórmula (II) : (?) en donde : una de las variable X y Y es C=0 y la otra es C¾ ó R es H, alquilo (de Cn-Cg) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4) -heterocicloalquilo (de i~ 6) , alquilo (de C0-C4) -heteroarilo (de C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (de Ci-C8) -N (R6) 2, alquilo (de C!-C8)-OR5, alquilo (de C!-C8)~C(0)OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquilo (de Ci-C8) -0 (CO) R5; 2 R es H, F, bencilo, alquilo (de Ci-Ce) , alquenilo(de C2-C8) ó alquinilo(de C2-C8) ; 3 3 ' R y R son independientemente alquilo (de Ci-Cg) , cicloalquilo (de C3-C7) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (de Ci-C6) , alquilo (de C0-C4)-heteroarilo (de C2-C5) , alquilo (de C0-C8) -N (R6) 2, alquilo (de Ci-C8)-OR5, alquilo (de C^-Cs) -C (0) OR5, alquilo (de Ci-C8) -0 (CO) R5 ó C(0)0R5; 4 R es alquilo (de C-Cg) , alquenilo(de C2-C8) , alquinilo(de C2-C8) , alquilo (de Ci~C4)-OR5, bencilo, arilo, alquilo (de C0-C4 ) -heterocicloalquilo (de Ci-Cg) , o alquilo(de C0-C4 ) -heteroarilo (de C2-Cs) ; R5 es alquilo (de Ci~Cg) , alquenilo (de 02-08) , alquinilo(de C2-Cg) , bencilo, arilo, o heteroarilo (de C2~C5) cada vez que aparezca R6 es independientemente H, alquilo (de Ci-Cg) , alquenilo (de C2-Cg) , alquinilo(de C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (de C2-C5) ó alquilo (de Co~Cg) -C (0) 0-R o los grupos R pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro con un carbono quiral.

15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un enantiómero puro.

16. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un derivado ciano o carboxilo de un estireno sustituido, l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) -isoindolina, 1, 3~dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) -isoindolina ó 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina tetra sustituida.

17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un enantiómero puro.

18. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste y un segundo ingrediente activo que puede afectar o inhibir el crecimiento o proliferación celular, eliminar o mejorar las cicatrices causadas por acné o reducir o corregir las lineas de las arrugas .

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es un queratolitico, retinoide, agente anti-inflamatorio, antibiótico, colágeno, toxina botulinica como interferon, productos de . origen vegetal, agente inmunosupresor o agente inmunomodulador .

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es fruta de xanthium, flor de magnolia, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloracético, ácido salicilico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, isotretinoina, a-hidroxiácido, triamcinolona acetónido, colágeno, toxina botulinica o interferon.

21. Una forma de dosificación unitaria individual que contiene la composición farmacéutica de la reivindicación 19.

22. un kit que contiene: una composición farmacéutica que contiene un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, o estereoisómero, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste; y una composición farmacéutica que contiene un queratolitico, retinoide, agente anti-inflamatorio, antibiótico, colágeno, toxina botulinica, interferon, producto de origen vegetal, agente inmunosupresor, o agente inmunomodulador.

23. El kit de la reivindicación 22 que contiene: una composición farmacéutica que contiene 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2,6-diona o una sal o solvato, aceptado para uso farmacéutico; y colágeno de placenta o toxina botulinica.

24. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el acné no consiste en acné rosácea.