MXPA06009804A - Composiciones farmaceuticas que comprenden bisfosfonatos y vitaminas para administracion semanal y quincenal - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la combinación de Ibandronato monosódico y vitamina D3 y su proceso de fabricación con una biodisponibilidad mejorada para el tratamiento semanal y quincenal de pacientes con osteoporosis.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN BISFOS- FONATOS Y VITAMINAS PARA ADMINISTRACIÓN SEMANAL Y QUINCENAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica preparadora de me-dicamentos para el tratamiento de osteoporosis con una mejor bio-disponibilidad en particular. Más específicamente la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral, que consiste en una combinación de bisfosfonatos o sales fisiológicamente aceptables de los mismos y vitaminas de preferencia la D3, así como el proceso para la preparación de estas combinaciones en una sola unidad de dosis.

ANTECEDENTES La pérdida de hueso comienza a ocurrir más rápidamente en las mujeres en la menopausia. Este cambio en la densidad ósea persiste con la edad contribuyendo a la osteoporosis y a un riesgo elevado de fracturas en mujeres ancianas. Entre los factores ma-yormente identificados y más estudiados que inducen la osteoporo- sis está la deficiencia de estrógenos en las mujeres en la etapa de la menopausia y las deficiencias en calcio y vitamina D3.

La consecuencia de la degradación ósea es un riesgo elevado de fracturas vertebrales o en otros sitios en mujeres post- menopaúsicas y en sitios vertebrales o femorales en los ancianos. Se ha demostrado que la prevalencia en la insuficiencia de calcio y vitamina D se incrementa en la población de mayor edad. La ingesta de calcio y vitamina D es efectiva en reducir la pérdida de masa ósea, disminuyendo la incidencia de fracturas.

Entre los bisfosfonatos, el ibandronato es de los más poderosos inhibidores de la actividad osteoclástica. Reduce la pérdida de minerales óseos y no produce alteraciones cualitativas en la minera-lización. Se ha demostrado que con la utilización de bisfosfonatos existe un 50% de reducción en la incidencia de fracturas vertebrales y femorales en sujetos con fracturas pre-existentes.

La problemática de los bisfosfonatos es su reducida biodisponibili-dad por sus características físico-químicas, por tal razón el objetivo de estos estudios fue el desarrollo de un producto combinado con Ibandronato y vitamina D3, que ofreciera una biodisponibilidad mejorada para que en consecuencia tuviera un mejor efecto terapéutico y con una administración semanal y/o quincenal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Los bisfosfonatos son sustancias utilizadas en el tratamiento de enfermedades óseas y algunos trastornos del metabolismo óseo como la osteoporosis y la enfermedad de Paget.

La mayoría de los bisfosfonatos que actualmente se comercializan se encuentran en formas farmacéuticas orales (cápsulas y tabletas) y en formas inyectables intravenosas.

Sin embargo, debido a las características físico-químicas de los bisfosfonatos, estos tienen una pobre biodisponibllidad, provocando eventos adversos gastrointestinales, con el consecuente desapego terapéutico.

Por otro lado, su pobre biodisponibilidad hace difícil el poder combinarlos con otras sustancias, especialmente con vitaminas como la D3 que vendría a afectar aún más la biodisponibilidad de los bisfosfonatos.

Por tal razón y ante esta problemática desarrollamos un proceso que puede combinar estas dos sustancias produciendo un efecto sinérgico, con una mejoría de la biodisponibilidad, una administración semanal o quincenal que reduzca el riesgo de eventos adver-sos gastrointestinales, que produzca un mayor efecto terapéutico así como un mayor apego al tratamiento por parte del paciente.

Hemos revisado que la estabilidad de esta combinación se incrementa al agregar excipientes como la crospovidona durante la etapa de granulación junto con las sustancias activas y además agregando una parte de material de lactosa. Estas composiciones se disuelven con mayor facilidad teniendo una mayor estabilidad durante su almacenamiento en relación a la temperatura y a la humedad.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende Ibandronato monosódico equivalente a 17.5 mg de Ibandronato y 2,800 Ul de Vitamina D3 además Ibandronato monosódico equivalente a 37.5 mg de Ibandronato y 6,000 Ul de Vitamina D3.

La composición comprende además adyuvantes tales como celulosa, lactosa, polivinilpirrolidona, Povidona, polivinilpirrolidona re-ticulada, carmelosa cruzada, ácido esteárico, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.

Las unidades de dosis son tabletas recubiertas. De acuerdo con las invenciones, el núcleo de la tableta consiste de 19 a 22% de las sustancias activas, de 6.5 a 8% de peso de polivinilpirrolidona, 50 a 65% de peso de lactosa, 6 a 7.5% de peso de crospovidona, 2 a 4% de dióxido de silicio coloidal.

La polivinilpirrolidona se añade al granulado junto con las sustancias activas y con una parte de la lactosa.

Proceso: Mediante granulación húmeda del Ibandronato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la vitamina D3 junto con los adyuvantes como polivinilpirrolidona y una parte de lactosa; la polivinilpirrolidona se agrega a la mezcla de granulación.

Posteriormente, el granulado húmedo se seca, y ya seco se tamiza, se añaden posteriormente los otros adyuvantes como lactosa, el ácido esteárico y el dióxido de silicio coloidal y se mezcla antes de procesarlo.

Las sustancias activas, una parte de lactosa y la polivinilpirrolidona reticulada en forma de polvo seco, se granulan atomizando una solución de polivínilpirrolidona acuosa en la mezcla en polvo.

El proceso se lleva a cabo a una temperatura de 70° C. El material granulado atomizado se seca después de una temperatura de 70° C y se criba a través de un tamiz fino; el granulado seco se mezcla con la cantidad restante de lactosa, ácido esteárico y dióxido de silicio que han pasado previamente a través de un tamiz fino.

La mezcla final se prensa en núcleos de tabletas que se recubren con la suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de recubrimiento de película disolviendo la polivinilpirrolidona en agua purificada, cargando el secador de lecho fluidizado con los principios activos aparte de la lactosa monohidratada y hasta 60% de peso de celulosa y la polivinilpirrolidona reticulada; granulando por atomizado los principios activos a una temperatura de 70° C y posteriormente, cribar el intermediario seco a través de un tamiz fino.

Mezclando el granulado seco con la cantidad restante de celulosa, el ácido esteárico y el silicio coloidal que pasó previamente por el tamiz fino.

Comprimiendo la mezcla final (granulado) en núcleos de tableta y recubriendo la tableta con una suspensión de recubrimiento utilizando agua purificada y una mezcla de recubrimiento de película con hipromelosa, dióxido de titanio, talco y macrogol 6000.

Ejemplo 1 : La preparación de una tableta recubierta por una película, que contiene, 17.5 mg de la sustancia activa (Ibandronato de sodio) y vitamina D3 2,800 Ul; se realiza como sigue: 1. Se disuelve Povidona K25 en agua purificada. 2. Se carga un secador de lecho fluidizado con la sal mo-nosódica de ácido ibandrónico, la vitamina D3, lactosa monohidra- tada, crospovidona y celulosa microcristalína. La crospovidona y la celulosa microcristalina se pasaron a través de un tamiz fino antes de mezclar. 3. Se granula por atomizado los materiales de la etapa 2 a 70° C con el fluido de granulación de la etapa 1. 4. Se realiza un secado final del material granulado atomizado de la etapa 3 a 70° C. 5. Se criba el intermediario granulado seco a través de un tamiz fino (perforaciones de 2 mm) y 6. Cuando sea necesario, repetir las etapas 1-5 para obtener el tamaño final del lote. 7. Se mezcla el granulado de la etapa 6 en un recipiente mezclador con celulosa microcristalína, ácido esteárico y sílice coloidal anhidro. La celulosa microcristalina, el ácido esteárico y el silicio coloidal anhidro se pasaron a través de un tamiz fino (1 mm) antes de mezclar. 8. Se comprime la mezcla final de la etapa 7 en núcleos de tabletas utilizando una prensa de tabletas rotatoria. 9. Se prepara la suspensión de recubrimiento usando agua purificada, mezcla de recubrimiento de película que comprende hipromelosa, dióxido de titanio y talco (Macrogol 6000). 10. Se atomiza la suspensión de recubrimiento de la etapa 9 sobre los núcleos de comprimidos utilizando una unidad de recubrimiento.

La composición de la tableta es como sigue: Núcleo de tableta Ácido Ibandrónico 17.5 mg Como sal monosódica de ácido Ibandrónico 30,0 mg Vitamina D3 0.7 mg Povidona K25 10 mg Lactosa monohidratada 80 mg Celulosa microcristalina 15 mg Crospovidona 10,0 mg Ácido esteárico 95 5.0 mg Sílice coloidal anhidro 4.5 mg Recubrimiento de película Mezcla de recubrimiento de película 4.0 mg Macrogol 6000 2.0 mg El peso del núcleo es de 142.7 mg y el peso total de la tableta es de 148.7 mg., la cantidad de sustancias activas por tableta es equivalente a 17.5 mg de ácido ibandróníco libre y 0.7 mg de Vitamina D3.

Ejemplo 2: La preparación de una tableta recubierta por una película que con-tiene 37.5 mg de Ibandronato de sodio y vitamina D3 1.5 mg se He- vo a cabo como se describe en el ejemplo 1 Núcleo de tableta Ácido Ibandrónico 37,5 mg Como sal monosódica de ácido Ibandrónico 56.0 mg Vitamina D3 1.5 mg Povidona 15.0 mg Lactosa monohidratada 100 mg. Celulosa mícrocristalina 20 mg Crospovidona 12.0 mg Ácido esteárico 95 6,0 mg Sílice coloidal anhidro 5.0 mg Recubrimiento de película Mezcla de recubrimiento de película 6.0 mg Macrogol 6000 3.0 mg El peso del núcleo de la tableta es de 197 mg y el peso total de la tableta es de 206 mg, la cantidad de sustancias activas por tableta es equivalente a 37.5 mg de ácido ibandrónico libre y 1.5 mg de Vitamina D3,

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se relaciona como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como sustancias activas Ibandronato monosódico 17.5 mg y vitamina D3 2,800 Ul e Ibandronato monosódico 37.5 mg y vitamina D3 6,000 Ul en una sola unidad de dosis.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivin-dicación 1, caracterizada porque el núcleo de la tableta consiste de: 21 a 22% de sustancias activas. 6.5 a 7.5% en peso de aglomerante. 55 a 57% en peso de rellenador. - 7 a 7.5% en peso de desintegrante. 3 a 4% en peso de lubricante 3 a 4% en peso de regulador de flujo.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivin-dicaci?n 1 o 2, caracterizada porque el núcleo de la tableta consis- te de: 19 a 20% de sustancias activas. 7 a 8% en peso de aglomerante. 50 a 65% en peso de re llenador. - 6 a 7% en peso de desintegrante. 3 a 4% en peso de lubricante. 2 a 3% en peso de regulador de flujo.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque comprende el equivalente de 17.5 mg de Ibandronato monosódico y 4,800 Ul (0.7 mg) de Vitamina D3.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque comprende el equivalente de 37.5 mg de Ibandronato monosódico y 6,000 Ul (1.5 mg) de Vitamina D3.

Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene: Ácido Ibandrónico 17.5 mg Como sal monosódica de ácido Ibandrónico 30.0 mg. Vitamina D3 0.7 mg Povidona K25 10 mg Lactosa monohidratada 80 mg Celulosa microcristalína 15 mg Crospovidona 10,0 mg Ácido esteárico 95 5.0 mg Sílice coloidal anhidro 4.5 mg Recubrimiento de película Mezcla de recubrimiento de película 4.0 mg Macrogol 6000 2.0 mg

7. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene: Ácido Ibandróníco 37.5 mg Como sal monosódica de ácido Ibandrónico 56.0 mg Vitamina D3 1.5 mg Povidona 15.0 mg Lactosa monohidratada 100 mg. Celulosa microcristalina 20 mg Crospovidona 12.0 mg Ácido esteárico 95 6.0 mg Sílice coloidal anhidro 5.0 mg Recubrimiento de película Mezcla de recubrimiento de película 6.0 mg Macrogol 6000 3.0 mg

8. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 caracterizada porque el desintegrante se añade al granulado junto con las sustancias activas y con una parte de la lactosa.

9. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque el proceso comprende: a) Granular por atomizado el Ibandronato monosódico, una parte de la lactosa y la crospovidona con una solución de la povidona en agua purificada a una temperatura de 70° C. b) Secar el material granulado a una temperatura de 70° C y posteriormente cribar el intermediario seco a través de un tamiz fino. c) Mezclar el granulado con la cantidad restante de lactosa, el ácido esteárico y el dióxido de silicio coloidal que se pasó previamente a través de un tamiz fino. d) Comprimir la mezcla final en núcleo de tableta y recubrir la tableta con una suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de película de recubrimiento.

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque el proceso comprende: a) Disolver la povidona en agua purificada; b) Cargar un secador con el Ibandronato monosódico y la vitamina D3, una parte de lactosa y la povidona; c) Granular por atomizado el material de la etapa b) a una temperatura de 70° C con el fluido de granulación de la etapa a); d) Secar el material granulado atomizado de la etapa c) a una temperatura de 70° C y posteriormente cribar el intermediario secado a través de un tamiz fino; e) Mezclar el granulado de la etapa d) en un mezclador con la cantidad restante de lactosa, el ácido esteárico y dióxido de silicio coloidal que ha pasado previamente a través de un tamiz fino; f) Comprimir la mezcla final de e) en núcleos de tableta y recubrir el comprimido con una suspensión de recubrimiento de película;

11. Una composición farmacéutica caracterizada porque la combinación de estos principios activos y el proceso dan por resultado una tableta en una sola unidad de dosis para el tratamiento semanal y quincenal de la Osteoporosis, con una biodisponibilidad mejorada.