MXPA06008311A - Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1) y a procedimientos para la preparación de, composiciones que los contienen y los usos de, dichos derivados;los compuestos de acuerdo con la presente invención sonútiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alérgicas y respiratorias.

Description

For two-letter cades nd other abhreviatians. refería the "Guidance Notes on Codes and Abbrevialions" appearing at the begin-ning ofeadt regular issue ofthe PCT Gazette. i. i broncoconstrictoras, incluyendo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina, prostaglandinas, histamina y endotelinas. Como los receptores ß2 están tan ampliamente distribuidos en las vías respiratorias, los agonistas ß2 también pueden afectar a otros tipos de células que juegan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha informado que los agonistas ß2 pueden estabilizar a los mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias broncoconstrictoras puede ser la forma en la que los agonistas ß2 bloquean la broncoconstricción inducida por los alérgenos, ejercicio y aire frío. Además, los agonistas ß2 muestran neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias de seres humanos, lo que puede tener como resultado un menor reflejo colinérgico de broncoconstricción. Además de las vías respiratorias, también se ha establecido que los adrenoceptores ß2 se expresan también en otros órganos y tejidos y de esta forma los agonistas ß2, tales como aquellos descritos en la presente invención, pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, aquellas del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es positivo reducir la acidez gástrica, particularmente en úlceras gástricas y pépticas. Sin embargo, numerosos agonistas ß2 están limitados en su uso, debido a su baja selectividad o sus efectos secundarios adversos producidos por una alta exposición sistémíca y mediados principalmente por la acción sobre adrenorreceptores ß2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, fatiga). Por lo tanto, existe una necesidad de mejores agentes de esta clase. En consecuencia, todavía existe una necesidad de nuevos agonistas ß2 que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo en términos de potencia, farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la presente ¡nvención se refiere a nuevos agonistas ß2. Ya se han descrito diversos derivados de sulfonamida. Por ejemplo, el documento WO02066250 describe compuestos activos como agonistas ß3, selectivos sobre ß2 de fórmula: en la que m puede ser 2, R puede ser H, OH o NR5SO2/?5 (siendo R5 H o alquilo de C Cß), Z puede ser un enlace, R2 puede ser H o alquilo de C-i-Cß, R4 puede ser alquilo de C-?~C6, B puede ser fenilo, Y es alquilo de C-i-Cß y A puede ser fenilo. El documento WO02/000622 describe agonistas ß3 selectivos de fórmula: en la que R1 puede ser fenilo sustituido con hidroxi y alquílsulfonilamino, X-i puede ser un enlace, R2 puede ser hidrógeno, R3 es hidrógeno o hidroxialquilo, X2 puede ser CH2, X3 es un enlace, O o NH y R4 es un grupo cíclico. También se describen otros derivados de sulfonamida en la patente de Estados Unidos 5.776.983 como agonistas de ß3. Más específicamente son compuestos de fórmula: en la que R1 puede ser CH3, R2 puede ser OH, R6 puede ser H, R3 puede ser H o alquilo, R4 puede ser H, alquilo, R5 puede ser H, R5' puede ser C(O)NR6R6, donde R6 y R6, pueden ser H o alquilo inferior. Sin embargo, ninguno de los derivados de sulfonamida anterior ha mostrado una actividad agonista ß2 y un perfil farmacológico que le permita ser usado como fármaco eficaz en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias u otras enfermedades tales como las citadas anteriormente. La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1): en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta o para, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo de C?-C , n es 0, 1 o 2 y Q1 es un grupo seleccionado entre: y un grupo *-NR -Q -A, donde p es 1 o 2, Q es un alquíleno de C C4 opcionalmente sustituido con OH, R8 es H o alquilo de C?-C y A es piridilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con OH o un grupo en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo de C C4, OR9, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R1 °, NHCOR10 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo de CrC4; donde R9 y R10 son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo de C-?-C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; donde el grupo Q1 está sustituido al menos con un grupo hidroxi; o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos. Los compuestos de fórmula (1) son agonistas de los receptores ß2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, mostrando una excelente potencia, en particular cuando se administran vía inhalación. En la fórmula general (1 ) proporcionada anteriormente en este documento, alquilo de C?-C4 y alquileno de C?-C4 denotan un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 , 2, 3 p 4 átomos de carbono. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o existen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquilo de (d-C4), radicales S-alquilo de (C-|-C4), etc ... Son ejemplos de radicales alquilo de (d-C4) adecuados metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, rere-butilo ... Son ejemplos de radicales alcoxi de (C C4) adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, so-propiloxi, n-butiloxi, /so-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi. El cicloalquilo de C3-C7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los cicloalquilos de C3-C7 preferidos se sustituyen con OH. Finalmente, halo denota un átomo halógeno seleccionado entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo y yodo, en particular, flúor o cloro.

A continuación, el enlace libre en el grupo fenilo tal como en la estructura que se índica a continuación, significa que el fenilo puede sustituirse en posición meta o para. Los compuestos de fórmula (1 ) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como los siguientes métodos ilustrativos en los que R1, R2, Q1, y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (1) a menos que se indique lo contrario. Los derivados amida de fórmula (1 ) pueden prepararse uniendo un ácido de fórmula (2) o una sal del mismo: con una amina de fórmula NHR -Q -A (3) El acoplamiento se realiza generalmente en un exceso de dicha amina como receptor del ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodi¡mida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxí-7-azabenzotriazol), y opcionalmente en presencia de una base amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolína, trietílamína o diisopropiletilamína). La reacción se puede realizar en un solvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante un periodo de 1-24 horas. Dicha amina (3), (3') o (3") está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, unión mediada por metal de transición, protección, desprotección etc) a partir de materiales disponibles en el mercado. El ácido de fórmula (2) puede prepararse a partir del correspondiente éster de fórmula (4): donde Ra es un grupo protector ácido adecuado, preferiblemente un grupo alquilo de (C-?-C ), que incluye, pero sin limitación, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier método conocido por el experto en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster se puede hidrolizar por tratamiento con ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hídróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un solvente o mezcla de solventes (por ejemplo agua, propionitrilo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua) a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C durante un periodo de 1 a 40 horas. El éster de fórmula (4) puede prepararse por reacción de una amina de fórmula (5): en la que Ra y n son como se han definido anteriormente, con un bromuro de fórmula (6): En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un solvente o mezcla de solventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, carbonato ácido de potasio) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, durante un periodo de 12 a 48 horas. El bromuro de fórmula (6) puede prepararse de acuerdo con el método del documento WO 02/06258 (p. 36, ejemplo 14a). Alternativamente, el éster de fórmula (4) en el que n=1 puede prepararse a partir del bromuro de fórmula (7): En un procedimiento típico el bromuro (7) se trata con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloro paladio(ll)) en una atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como solvente (por ejemplo MeOH, EtOH) a alta temperatura (100°C) y presión (hasta 100 psi (690 kPa)) dando el éster de fórmula (4).

La amina de fórmula (5), en la que R-i es Me y R2 es H, puede prepararse como el enantiómero (R) o (S) a partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (8): en la que Ra y n son como se han definido anteriormente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente adecuado de forma que HNRbRc es una amina quíral (por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser a-metilbencilo), con la condición de que los enlaces entre N y Rb y N y Rc puedan escindirse fácilmente dando la amina libre de fórmula (5) usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno, tal como la que se encuentra en el libro de texto T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis , A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. La amina de fórmula (8) puede prepararse como un diastereómero individual por reacción de una amina de fórmula HNRbRc con una cetona de fórmula (9): en la que Ra, Rb, Rc y n son como se han definido anteriormente.

En un procedimiento típico, la reacción de la cetona de fórmula (9) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un intermedio quiral que a su vez se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro sódico de fórmula NaCNBH3 o triacetoxiborohidruro sódico de fórmula Na(OAc)3BH) opcionalmente en presencia de un agente secante (por ejemplo tamices moleculares, sulfato de magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo ácido acético) dando la amina de fórmula (8) como una mezcla de diastereómeros. La reacción se realiza generalmente en un solvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C durante un periodo de 3 a 72 horas. El producto resultante se transforma posteriormente en la sal clorhidrato y se cristaliza selectivamente en un solvente o en una mezcla de solventes adecuados (por ejemplo isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílíco o éter diisopropílico/metanol) dando (8) como diastereómero individual. La cetona de fórmula (9) en la que n=1 puede prepararse mediante un acoplamiento mediado con paladio de un haluro de arilo de fórmula (10): (10) en la que Ra es como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo halógeno, que incluye, pero sin limitación, bromo y yodo, con un enolato o equivalente a enolato. En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (10) se hace reaccionar con un enolato de estaño generado in-situ por tratamiento de acetato de isoprenilo con metóxido de tri-n-butilestaño de fórmula Bu3SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un solvente no polar (por ejemplo tolueno, benceno, hexano). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80°C y 1 10°C durante un periodo de 6 a 16 horas. El haluro de arilo de fórmula (10) puede obtenerse por esterificación del correspondiente ácido de fórmula (11 ): donde Hal es como se ha definido anteriormente, de acuerdo con cualquier método que conoce bien el experto en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido, sin modificar el resto de la molécula. En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (1 1) se hace reaccionar con un solvente alcohólico de fórmula RaOH, donde Ra es como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura de entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. El ácido de fórmula (11) es un producto comercial. La amina de fórmula (5), en la que R-i = R2 = alquilo, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 1 (5) donde R1, R2 y Ra son como se han definido anteriormente. En un procedimiento típico, el éster de fórmula (12) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2Li) dando el correspondiente alcohol terciario de fórmula (13) usando el método descrito anteriormente. Dicho alcohol terciario de fórmula (13) se trata después con un alquil nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido acético) dando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como la que se menciona en libros de texto. El aminoácido resultante se esterifica después usando el método descrito en este documento dando la amina de fórmula (5). Alternativamente, la amina de fórmula (5), en la que R1 = R2 = alquilo de C?-C y n=0, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 2 (14) (15) (16) (5) donde R1, R2 y Ra son como se han definido anteriormente. En un procedimiento típico, el éster de fórmula (14) se hace reaccionar con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCI o R2L¡) dado el correspondiente alcohol terciario de fórmula (15) usando el método descrito anteriormente. Dicho alcohol terciario de fórmula (15) se trata después con un alquil nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo, cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido sulfúrico, ácido acético) dando un intermedio protegido que a su vez se escinde usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como la que se menciona en libros de texto dando la bromo amina (16). La bromo amina resultante (16) se trata con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroncen]dicloropaladio(ll)) en una atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como solvente (por ejemplo, MeOH, EtOH) a alta temperatura (100°C) y presión (100 psi (690 kPa)) dando el éster de fórmula (5). La cetona de fórmula (9) en la que n=2 puede prepararse por reducción de un alqueno de fórmula (17): En un procedimiento típico, una solución de la olefina de fórmula (17) en un solvente adecuado (por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo) se trata con un catalizador de paladio (por ejemplo paladio al 10% sobre carbón) y se agita en una atmósfera de hidrógeno, opcionalmente a alta presión (por ejemplo 60 psi (414 kPa)), a temperatura entre temperatura ambiente y 60°C durante un periodo de 8-24 horas.

El alqueno de fórmula (17) puede prepararse mediante un acoplamiento mediado con paladio de una olefina activada con un haluro de arilo de fórmula (18): En un procedimiento típico, el haluro de arilo (18) se acopla con un éster de vinilo (por ejemplo acrilato de metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo tetraquis(trifenilfosfín)paladio(0) de fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-tol)3 o cloruro de (difenilfosfino)ferroceníl paladio de fórmula dppfPdCI2) en un solvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de entre 40°C y 1 10°C durante un periodo de 8 a 24 horas. La cetona de fórmula (18) es un producto comercial. La amina de fórmula (5), en la que R y R2 son ambos H, puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: ESQUEMA 3 (19) (20) donde R1, R2 y Ra son como se han definido anteriormente. En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (19) se reduce preferiblemente al alcohol correspondiente (20) en presencia del éster. Esto se puede realizar por formación del acil imídazol o anhídrido mixto y reducción posterior con borohidruro sódico u otro agente reductor adecuado. Dicho alcohol primario de fórmula (20) se convierte después en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, bromuro o yoduro y se desplaza con una amina nucleófila apropiada. El nucleófilo preferido es el ¡ón azida que puede reducirse después a la amina primaria por hidrogenación o trifenilfosfina. Otros nucleófilos alternativos podrían incluir amoníaco o alquilaminas tales como bencilamina o alilamina y escisión posterior del grupo alquilo para proporcionar la amina. En un procedimiento típico, los compuestos de fórmula (I) en los que R1 y R2 son metilo y n es 1 , pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (21) en la que X es H, K, Na, Li y potencialmente una base amina orgánica u otra sal de metal, con una amina adecuada de fórmula NHR8-Q2-A(3) en presencia de un agente de acoplamiento concencional tal como clorhidrato de 1-(3-d¡met¡lamínoprop¡l)-3-etilcarbodiim¡da o diciclohexilcarbodiimida en un solvente adecuado tal como piridindimetilformamída y dimetílacetamida opcionalmente en presencia de una base orgánica (tal como base de Huníg) y un aditivo (tal como 1-hidroxibenzotriazol) para obtener un compuesto de fórmula (1): en la que R1 y R2 son metilo y n es 1.

Dicho compuesto de fórmula (21) puede obtenerse por hidrogenación de un compuesto de fórmula (22) en la que X es H, Na, Li o K y potencialmente una amina orgánica u otras sales de metales, en presencia de un solvente adecuado tal como metanol, IPA, THF y agua y en presencia de un catalizador adecuado tal como hídróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono. Dicho compuesto de fórmula (22) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (23) con M-OH donde M se selecciona entre Na, K o Li, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrílo, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente propionitrilo. Dicho compuesto de fórmula (23) puede obtenerse desprotegiendo un compuesto de fórmula (24) usando un agente desprotector tal como fluoruro tetrabutilamónico, HF, o trifluorhidrato de trietilamina en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrilo. Dicho compuesto de fórmula (24) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, y opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, base de Hunig o trietílamina, a una temperatura de entre 50°C y 150°C durante 12 a 36 horas.

Para algunas de las etapas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (1) descritos anteriormente en esta memoria, puede ser necesario proteger funciones potencialmente reactivas que no se desee que reaccionen y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los descritos en T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981 ) o en P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los métodos precedentes son convencionales y los expertos en la técnica conocerán las condiciones de reacción y los reactivos apropiados para su modalidad o preparación así como procedimientos para aislar los productos deseados, con referencia a precedentes en la bibliografía y ejemplos y preparaciones adjuntos. Además, los compuestos de fórmula (1) así como los intermedios para la preparación de los mismos pueden purificarse de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía. Preferiblemente Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(C(CH3)2)-, - (CH2)4- o -(CH(CH2OH))-. Preferiblemente, Q1 es , en donde uno de R3, R4, R5 y RT es OH y los demás son H. Preferiblemente Q1 es R3 , en donde uno de R3, R4, R5 y R& es OH y los demás son H. Preferiblemente Q1 es un grupo *-NR8-Q2-A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3, Q2 es un alquileno de C-|-C4 y A es naftilo sustituido con un hidroxi. Preferiblemente, Q1 es un grupo *-NR8-Q2-A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3, Q2 es un alquileno de C1-C y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es OH y los demás son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo de C C , OR9, SR9, halo, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR 0, con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H; donde R9 y R10 son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo de C C4. Más preferiblemente, O1 es un grupo *-NH-Q2-A, donde Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)4-, -CH2-C(CH3)2)- preferiblemente -CH2-, y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es OH y los demás son ¡guales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H. Preferiblemente, Q1 es un grupo *-NR8-Q2-A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3, Q2 es un alquileno de C C4 y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es fenilo sustituido con OH y los demás son H. En los grupos anteriores de compuestos, se prefieren particularmente los siguientes sustituyentes: R1 es H o alquilo de C-?-C4 y R2 es alquilo de C?-C4. Más preferiblemente, R1 es H o CH3 y R2 es CH3. n es 0 ó 1. Más preferiblemente n es 1. R1 es H y R2 es CH3 y n es 1. R1 es CH3, R2 es CH3 y n es 1. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (1) como se describe posteriormente en la sección de ejemplos de este documento, es decir: 2-(3-{2-[((2r?)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-met¡lprop¡l}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida; N-[(4,-Hidroxíbifen¡l-4-¡l)metil]-2-(3-{2-[((2f?)-2-hidroxi-2-{4-hidrox?-3-[(metilsulfon¡l)amino]fenil}etil)amino]-2-metilprop¡l}fen¡l)acetamida; N-(4-Cloro-2-hidrox¡benc¡l)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am¡no]-2-metilpropil}fen¡I)acetamida; N-(4-Hidroxi-3,5-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetam¡da; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil]acetamída; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2- naftil)metil]acetamida; N-[(4,-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etíl)amino]-2-metilprop¡l}fenil)acetamida; N-[(3,-H¡droxibifen¡l-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-h¡droxi-3-[(metilsulfonil)amíno]fenil}etíl)am¡no]-2-metilpropíl}fenil)acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxí-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feníl}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropiljacetamida; N-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-met¡lpropil}fen¡l)acetam¡da; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-1 -naftil)met¡l]-N-metilacetam¡da; N-[(2,-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-h¡droxí-3-[(metilsulfonil)am¡no]fenil}et¡l)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Hidroxi-5-{( 7 ?)-1 -hidroxí-2-[(2-{3-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolín-2(7H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1 , 1 -dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida; 2-(3-{2-[((2r?)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am¡no]-2-met¡lprop¡l}fenil)-N-[2-(4- hidroxifenil)etil]acetamida; N-(2-Cloro-4-hidrox¡benc¡l)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fen¡l)acetam¡da; N-(3,5-Dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(met¡lsulfonil)amino]fen¡l}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2,3-Dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etíl)am¡no]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidrox¡-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am¡no]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4-h¡droxi-1-naftil)metil]acetamida ; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fen¡l)-N-[3-h¡droxi-5-(trifluorometil)bencil]acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibencíl)-N-etil-2-(3-{2-[((2 )-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etíl)am¡no]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)am¡no]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fen¡l)-N-metilacetamida; N-(3-Fluoro-5-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-h¡drox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-[(2,-H¡droxib¡fen¡l-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidrox¡- 3-[(metilsulfon¡l)amino]fen¡l}etil)am¡no]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(3'-Hidroxíb¡fenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2 )-2-hidroxí-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(4-Hidroxi-2,6-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)am¡no]fenil}etil)am¡no]-2-met¡lpropil}fenil)acetam¡da; ?/-(2-Hidroxi-5-{( 1 R)-1 -hidroxi-2-[(2-{3-[2-(7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(7H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1 ,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida; /V-(2-Hidroxi-5-{(tR)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(5-hídroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(7/-/)-il)-2-oxoet¡l]fenil}-1 , 1 -dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(met?lsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-met¡lprop¡l}fenil)-?/-[(1 R)-2-hidrox¡-1 -feniletiljacetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxí-2-{4-hidrox¡-3-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fenil)-/V-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletiljacetamída; ?/-[(3'-Hidroxibifenil-4-¡l)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi- 3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-met¡lprop¡l}fenil)acetamida; ?/-[(2'-Hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}et¡l)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; A/-[(4r-Hidroxibifenil-4-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida; 3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}et¡l)amino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-hidrox¡fenil)-2-metílpropiljbenzamida; ?/-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fen¡l}et¡l)amino]-2-metilprop¡l}benzamida; ?/-[2-(4-Hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida; ?/-[2-(4-Hidroxi-2,3-dimet¡lfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida; y, 3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfoníl)amino]fenil}et¡l)amino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-hidrox¡-3-metilfenil)etil]benzamida. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefieren generalmente los compuestos de fórmula (I) en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácidos y sales de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, b rom hid rato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato y xínafoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicálcicas. Como revisión de las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertíes, Selection, y Use" (Wíley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (1 ) pueden prepararse por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 ) con el ácido o base deseado; (i¡) retirando un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada y en forma solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la ¡nvención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedero en los que, al contrario que los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedero están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos los complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Como revisión de tales complejos véase J Pharm Scí, 64 (8), 1269-1288 de Haleblían (Agosto, 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (1 ) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (1 ) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los hábitos polimórficos y cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen a continuación en este documento y compuestos marcados con isótopos de fórmula (1). Como se ha indicado, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (1) también están dentro del alcance de la invención. De esta forma, ciertos derivados de compuestos de fórmula (1) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, al administrarse en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (1) con la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "pro-fármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposíum Series (T. Híguchi y W. Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1) con ciertos restos que los expertos en la técnica conocen como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la ¡nvención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1) se reemplaza por alquilo de (C-|-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza con alcanoiloximetilo de (C C6); y (iíí) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R?H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según sea el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1 ) se reemplazan por alcanoilo de (C1-C-10). Otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente. Además, ciertos compuestos de fórmula (1 ) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (1 ). También están incluidos dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (1), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la ¡nvención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 ? -NHR1 o -NHR2); (¡v) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un resto fenílo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -» -COOH). Los compuestos de fórmula (1 ) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo alquenilo o alqueníleno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede darse ¡somería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula (1 ) que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se deduce que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.

Se incluyen dentro del alcance de la presente ¡nvención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1 ), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o mas de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo a7-tartrato o dl-argínina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales que conocen bien los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quíral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (1) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros pueden convertirse en el/los correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios que conocen bien los expertos en la técnica.

Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de un 0 a un 50% en volumen de isopropanol, típicamente de un 2% a un 20% y de un 0 a un 5% en volumen de una alquilamina, típicamente un 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales que conocen los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefiere generalmente el estereoisómero (R,R) de la fórmula que se proporciona a continuación, en la que R1 es hidrógeno y R2 es alquilo de C-?-C4, preferiblemente metilo, y n y Q1 son como se han definido anteriormente: La presente invención ¡ncluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (1 ) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de ¡sótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen ¡sótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro tales como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados con ¡sótopos de fórmula (1), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o substrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H puede producir ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores necesidades de dosificación y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales cómo 1 1C, 18F, 1 O y 13N puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del substrato. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (1) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales que conocen los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas usando reactivos marcados con isótopos apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de diversos trastornos en los que está implicado el receptor ß2 o en los que el agonismo de este receptor puede inducir algún beneficio, en particular en enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias pero también en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitación, las del sistema nervioso, parto prematuro, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que es positivo reducir la acidez gástrica, particularmente en úlceras gástricas y pépticas. Los compuestos de la invención para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como lechos cortos sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por nebulización o secado por evaporación. Se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la ¡nvención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y de la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences, 19° Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, ¡ntraventricular, intrauretral, íntraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con agujas (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales que conocen bien los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (1 ) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración como un depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de ácido poI oV-láctico-coglicólico) (PGLA). Los compuestos de la ¡nvención también se pueden administrar de forma tópica en la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse agentes que mejoran la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.) Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo o en forma de mezcla por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) con un inhalador de polvo seco o en forma de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del/de los compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubílizar o extender la liberación del componente activo, un propelente(s) como solvente y un agente tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier método de trituración adecuado, tal como por trituración por chorro en espiral, trituración por chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartícuias, homogeneización a alta presión o secado por nebulización. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisters y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación, tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de la actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Otros solventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y políetilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica a aquellas formulaciones de la invención que se van a administrar por inhalación o por vía intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se preparan típicamente para administrar una cantidad medida o "ráfaga" que contiene de 0.001 mg a 10 mg del compuesto de fórmula (1 ). La dosis total diaria estará típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 40 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de fórmula (1) son particularmente adecuados para una administración por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorios, supositorios vaginales o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio convencional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o líposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílíco), ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponíbilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles generalmente para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más utilizadas habitualmente para estos propósitos son alfa-, beta- y gamma-cíclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patentes internacionales N° WO 91/1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Siempre que sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente ¡nvención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de equipo adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención y medios para mantener separadas dichas composiciones, tal como un recipiente, un bote dividido o un envase con papel de aluminio dividido. Un ejemplo de tal equipo es el envase blister familiar que se usa para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El equipo de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo parenteral, para administrar las distintas composiciones en distintos intervalos de dosificación o para valorar las distintas composiciones entre sí. Para mejorar la aceptación, el equipo comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, de la vía de administración. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede requerir solamente de 0.001 mg a 40 mg. La dosis total diaria puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas y puede, a discreción del médico, estar fuera del intervalo típico que se proporciona en este documento. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos están fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, pueden usarse también como combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para coadministrarse a un paciente para obtener algún resultado terapéutico deseado tal como el tratamiento de procesos de enfermedades patofisiológicamente significativos que incluyen, pero sin limitación (i) broncoconstricción, (¡i) inflamación, (iii) alergia, (¡v) destrucción de tejidos, (v) signos y síntomas tales como falta de aliento, tos. El segundo y los demás agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable, formas derivadas o composiciones de la misma, o uno o más agonistas de ß2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y los demás agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase distinta de agentes terapéuticos. Como se usa en este documento, los términos "coadministración", "co-administrado" y "en combinación con", en referencia a los compuestos de fórmula (1 ) y uno o más agentes terapéuticos distintos, significa, se refiere e incluye lo siguiente: • administración simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente, • administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma sustancialmente al mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en el paciente, • administración secuencial de tai combinación de compuestos de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma en momentos consecutivos con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente distintos en el paciente, • administración concurrente de tal combinación de compuesto(s) de fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes de una forma controlada tras lo cual se liberan de forma concurrente, consecutiva y/o solapada en el paciente al mismo tiempo o en momentos diferentes, donde cada parte puede administrarse por la misma o distinta ruta. Algunos ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con el/los compuesto(s) de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de la misma incluyen, pero sin limitación: (a) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) Antagonistas del leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, (c) Antagonistas del receptor de la histamina, incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) Agentes agonistas vasoconstrictores y simpatomimét?cos del adrenorreceptor a-i y 2 para uso descongestionante, (e) Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) Inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) Teofilina (h) Cromoglícato sódico, (¡) Inhibidores COX, tanto inhibidores selectivos como no selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE), (j) Glucocorticoesteroides orales e inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor corticoide) (k) Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas, (I) Agentes anti-factor de necrosis tumoral a (anti-TNF-a) (m) Inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4 (n) Antagonistas del receptor de quinina-B y B2 (o) Agentes inmunosupresores, (p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) Antagonistas del receptor de taquiquinina NK-i, NK2 y NK3, (r) Inhibidores de elastasa, (s) Agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) Inhibidores de la uroquinasa, (u) Compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas D2, (v) Moduladores de la ruta NFkß, por ejemplo inhibidores IKK (w) Moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como inhibidores de la cinasa p38 MAP, cinasa syk o cinasa JAK, (x) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, y (y) Antibióticos. De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de fórmula (1 ) con: - Antagonistas de H3, - Antagonistas del receptor muscarínico M3, - Inihibídores de PDE4 - Glucocorticosteroides, - Agonistas del receptor de adenosina A2a, - Moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como la cinasa p38 MAP o la cinasa syk, - Antagonistas de leucotrienos (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1) con: - Glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con pocos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolída, triamcínolona, acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona, o - Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, particularmente bromuro, sales de tiotropio, particularmente bromuro, sales de oxitropio, particularmente bromuro, perenzepine y telenzepine. Debe apreciarse que todas las referencias de este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que se proporciona a continuación, se refiere a las aplicaciones terapéuticas en las que se pueden usar los compuestos de fórmula (1 ). Los compuestos de fórmula (1 ) tienen la capacidad de interactuar con el receptor ß2 y por lo tanto tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente a continuación, dado el papel esencial que juega el receptor ß2 en la fisiología de todos los mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor ß2. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados entre el grupo compuesto por: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante infantil y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARD), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar. • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, • daño agudo en el pulmón, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. Otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista de ß2. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable, forma derivada o composición del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (1 ): Preparación 1: 2,2'-(1 ,3-fenilen)diacetato de dietilo Se añadió cloruro de acetilo (12,5 ml, 175 mmol) a una suspensión de ácido 2,2'-(1 ,3-fenilen)diacét¡co (50.0 g, 260 mmol) en etanol (500 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró al vacío. El residuo se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (300 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (200 ml), cloruro sódico acuoso saturado (300 ml), se secó (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (63.5 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.31 (t, 6H), 3.65 (s, 4H), 4.20 (c, 4H), 7.24-7.36 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 251 [M+H]+ Preparación 2: Éster etílico del ácido [3-(2-Oxo-propil)-fen¡p-acétíco Una solución del diéster de la preparación 1 (44.3 g, 177 mmol) y ácido 2,2'-(1 ,3-fenilen)diacético (59.2 g, 308 mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con ácido clorhídrico 12 M (4.9 ml, 58.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejarse enfriar y concentrarse hasta bajo volumen. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (125 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó con bicarbonato sódico hasta pH neutro. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (5x30 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 6 M y se extrajeron con éter (3x30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con pentano dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro 10.8 g. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.25 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.15 (c, 2H), 7.18-7.32 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 245 [MNa]+ Preparación 3: Ácido [3-(2-Hidrox¡-2-met¡l-propil)-fen¡n-acético Se añadió gota a gota cloruro de metil magnesio (51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una solución agitada de la preparación 2 (1 1.6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide y Protein Research, 1987. 29(3), 331 ) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche con formación de un precipitado blanco espeso y después se añadió con precaución agua (50 ml) y ácido clorhídrico 2 N (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (1 1.2 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m). EM (IEN): m/z 209 [M+H]+ Preparación 4: Ácido {3-f2-(2-Cloro-acetilam¡no)-2-metil-prop¡n-fenilj-acético Se añadió 2-cloroacetonitrilo (8.8 ml, 140 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 3 (16.0 g, 70 mmol) en ácido acético (33 ml). La solución resultante se enfrió a 0°C, se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 horas la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se basificó con carbonato sódico sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo (2x500 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y concentraron al vacío dando el producto del titulo en forma de un sólido incoloro (19.0 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.36 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.19 (m, 1 H), 7.06-7.31 (m, 4H) ppm. EM (electronebulización): m/z 282 [M-H]" Preparación 5: Éster metílico del ácido r3-(2-amino-2-metil-propiD-fenill-acético Una solución de la amida de la preparación 4 (5.1 g, 18 mmol), tiourea (1.6 g, 21 mmol) y ácido acético (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se disolvió en metanol (150 ml), se saturó con gas cloruro de hidrógeno y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y solución de carbonato sódico acuoso al 5% (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo con metanol y después con una solución 2 M de amoniaco en metanol, para eluir el producto. El eluyente se concentró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 2.68 g. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.14 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulización): m/z 222 [M+H]+ Preparación 6: ?/-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-hidroxietipfenil, metanosulfonamida Una solución de (1 R)-1-[3-amino-4-(benciloxi)fenil]-2-bromoetanol (Org. Process Research y Development, 1998. 2, 96) (30.8 g, 95.6 mmol) en diclorometano (300 ml) se trató con piridina (9.3 ml, 115 mmol). La solución resultante se enfrió a 5°C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (7.8 ml, 100.7 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos más y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 N (110 ml) y la fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se retiró al vacío dando un aceite naranja. El residuo se cristalizó en tolueno caliente (100 ml) dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (33.7 g). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 2.93 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1 H), 5.19 (s, 2H), 7.11 (d, 1 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.95 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón): m/z 398 / 400 [M-H]" Preparación 7: ?/-[2-(benciloxi)-5:-((1 R)-2-bromo-1-,íterc-butil(dimetil) sil¡l1oxi)etil)fen¡nmetanosulfonamida Una solución del bromuro de la preparación 6 (21.5 g, 53.7 mmol) en N,/V-dimetilformam¡da (125 ml) se trató con ¡midazol (4.16 g, 75.2 mmol) y cloruro de terc-butil(dimetil)s¡lilo (9.73 g, 64.5 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas se combinaron y extrajeron con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron al vacío. El residuo se suspendió en pentano:acetato de etilo (200 ml, 1 :1 en volumen) y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con más pentano.acetato de etilo (200 ml, 1 :1 en volumen) y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (23.7 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: -0.07 (s, 3H), 0.1 1 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 6.80 (sa, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 1 H) ppm.

Procedimiento alternativo para la preparación de la preparación Jl Una solución del bromuro de la preparación 6 (10 g, 24.98 mmol) se disolvió en DCM (20 ml, 2 ml/g) y después se añadió imidazol (4.58 g, 37.47 mmol, 1.5 eq) seguido de TBDMSiCI (5.27 g, 34.97 mmol, 1.4 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar a 30°C. La mezcla se diluyó con acetato de isopropílo (80 ml, 8 ml/g) y después se inactivo con HCl 2M (50 ml, 5 ml/g) y se agitó enérgicamente durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml, 5 ml/g). La fase orgánica se redujo posteriormente en volumen a presión reducida a 45°C hasta 25-30 ml. La solución se enfrió después a temperatura ambiente y se formó rápidamente una suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió heptano (20 ml, 2 ml/g) durante 10 minutos y la suspensión se enfrió a 5-10°C y se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró posteriormente y se lavó sobre el papel del filtro con heptano (2 X 10 ml). La torta del filtro resultante se secó en un horno de vacío a 50°C durante 12 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 1.05 g, rendimiento del 86%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: -0.07 (s, 3H), 0.1 1 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 6.80 (sa, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 1 H) ppm.

Preparación 8: (3-(2-r((2R)-2-(4-(Bencilox¡)-3-r(metilsulfonil)amino]fen¡l)-2-hidrox¡etil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetato de metilo El bromuro de la preparación 7 (36.0 g, 70.8 mmol) y la amina de la preparación 5 (36.0 g, 153 mmol) se calentaron a 85°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (50:50 en volumen) produciendo el producto del título en forma de un aceite amarillo pálido (37.2 g). 1HRMN (CDCI3. 400 MHz) d: -0.15 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.57-2.97 (m, 7H), 3.59 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, 1 H), 5.09 (s, 2H), 6.79 (sa, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.04-7.21 (m, 7H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.56 (d, 1 H) ppm. EM (IQPA): m/z 655 [M+H]+ Preparación 9: (3-(2-f((2R)-2-(fTerc-butil(dimetil)sil¡nox¡)-2-(4-hidroxi-3-f(metilsulfon¡l)amino1fenil)etil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetato de metilo Una solución del alcohol del bencilo protegido de la preparación 8 (36.8 g, 56 mmol) en etanol (550 ml) se trató con formiato amónico (16.0 g, 254 mmol) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1.5 g). La suspensión resultante se calentó a 85°C durante 2 horas. Después de 2 horas se añadió más hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1.0 g) y se siguió calentando durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se retiró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo (500 ml) y amoniaco acuoso 2 N (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol: 0.88 amoniaco (95:5:0.5 en volumen) produciendo el producto del título en forma de un aceite amarillo pálido (20.6 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: -0.17 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.66-2.91 (m, 7H), 3.62 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.71-4.74 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización): m/z 565 [M+H]+ Preparación 10: Acido (3-{2-f(2r?)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)- 2-(4-h¡droxi-3-metanosulfonilamino-fenil)-etilamino1-2-metil-propil)-fen¡l)-acético El éster de la preparación 9 (20.6 g, 36 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se trató gota a gota con hidróxido de litio acuoso 1 M (72 ml, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por adición de ácido clorhídrico 1 M (72 ml, 72 mmol) y se concentró a bajo volumen. La fase acuosa se decantó y el residuo se lavó con agua (2x50 ml). El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml) y el solvente se retiró al vacio dando el compuesto del título en forma de una espuma parda pálida (20.17 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): -0.14 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.32 (m, 6H), 2.93 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.94 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.03-7.16 ( , 3H), 7.26 (m, 2H), 7.60 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulización): m/z 236 [M+H]+ Preparación 5a: Éster etílico del ácido [3-(2-amino-2-metil-propiD-fenill-acético Una mezcla de la amida de la preparación 4 (151.4 g, 534 mmol), tiourea (48.7 g, 640 mmol) y ácido acético (303 ml) en etanol (1.5 I) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la suspensión se concentró al vacío. Los residuos se destilaron azeotrópícamente con tolueno (2 x 900 ml) y después se trató con etanol (1.5 I) y se agitó durante 1 hora. El precipitado sólido se retiró por filtración y el filtrado se enfrió en un baño de hielo, se trató con ácido sulfúrico al 98% (227 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío para retirar la mayor parte del etanol y se ajustó a pH 9 usando bicarbonato sódico acuoso. El precipitado sólido se retiró por filtración y se lavó con agua (300 ml) y después con acetato de etilo (1.0 I). Las capas del filtrado bifásico combinado y los lavados se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (1.0 I + 500 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (89.5 g). 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz) d: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H).

Preparación 5b: Éster etílico del ácido [3-(2-amino-2-metil-propiD-fenill-acético, di-p-tolil-L-tartrato Una solución de la . amina de la preparación 5a (124.9 g, 531 mmol) en acetonitrilo (1.0 I) se trató con una solución de ácido di-p-tolil-L-tartárico (194.8 g, 504 mmol) en acetonitrilo (750 ml). La suspensión resultante se agitó durante 3 horas y el precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 x 250 ml) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (210 g). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) d: 1.13 (s, 6H), 1.17 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (m, 5H), 7.80 (d, 4H).

Preparación 5c: Éster etílico del ácido [3-(2-Amino-2-metil-propip-fenill-acético Una solución de carbonato potásico (37.90 g, 274.22 mmol) en agua (213 ml) se añadió a una suspensión de la preparación 5b (42.62 g, 68.56 mmol) en propionitrilo (213 ml) y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Las fases se separaron y la fase de propionitrilo se lavó con agua (107 ml). La solución se redujo en volumen a presión reducida a aproximadamente 30 ml dando el compuesto del título en forma de una solución en propionitrilo. Se retiró una muestra y se concentró a sequedad obteniendo un ensayo peso peso y se demostró un rendimiento de 81 %. H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) d: 0.99 (s, 6H), 1.16 (t, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.06 (c, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H).

Preparación 8a: (3-(2-r((2R)-2-(rTerc-butil(dimetil)sílilloxi}-2-(4-bencilox¡-3-f(met¡lsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil) feniDacetato de etilo Se añadió ?/-[2-(benciloxi)-5-((íR)-2-bromo-1-{[terc-butíl(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metanosulfonamida (14.34 g, 27.88 mmol) a la solución de la preparación 5c (13.12 g, 55.75 mmol) en propionitrilo (15 ml). La mezcla se calentó después a reflujo durante 3 días. La solución se diluyó con propionitrilo (55 ml) y se enfrió a 20-25°C. La solución se lavó con HCl 1 M (ac) (70 ml) y después con agua (35 ml) y la solución se usó directamente en la siguiente etapa suponiendo un rendimiento del 100%.

Preparación 9a: ( )-2-(3-(2-í2-hidroxi-2-(4-benciloxi-3-metanosulfonam¡dofenil)etilam¡no1-2-metilpropil)fen¡l)acetato de etilo Se añadió trifluorhídrato de trietilamina (9.1 ml, 8.99 g, 55.76 mmol) a la solución de la preparación 8a (18.64 g, 27.88 mmol) en propionítrilo (72 ml). La solución se agitó a 20-25°C durante 3 horas. La solución se inactivo después con NH3(ac) 5 M (72 ml) y se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La solución de propionitrilo se lavó posteriormente con agua (72 ml) y la solución se usó directamente en la siguiente etapa suponiendo un rendimiento del 100%.

Preparación 10a: Ácido (R)-2-(3-(2-[2-hidroxi-2-(4-benciloxi-3-metanosulfonamidofeníl)etilamino1-2-metilprop¡l)fenil)acético Una solución de hidróxido sódico (6.69 g, 167.28 mmol) en agua (72 ml) se añadió a la solución de la preparación 9a (15.47 g, 27.88 mmol) en propionítrilo (72 ml). Después, la mezcla bifásica se agitó enérgicamente durante 3 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con propionitrilo reciente (72 ml), después se diluyó con 1 ,4-dioxano (72 ml). Después, el pH de la solución se ajustó a pH 6-7 por adición de HCl (ac) al 37% p/p y la suspensión resultante se agitó durante una hora. Después, la suspensión se filtró y se lavó sobre el papel del filtro con agua y después se secó dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (13.55 g, 92% en 3 etapas). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.50 (m, 1 H), 5.22 (s, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (s, 1 H), 7.24 (t, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.38 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.49 (s, 1 H) ppm.

Preparación 10b: Sal sódica del ácido (R)-2-(3~,2-r2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metanosulfonamidofenil)etilamino1-2-metilpropil)fenil)acético Una solución de hidróxido sódico (1.40 g, 35.05 mmol) en agua (100 ml) se añadió a una suspensión de la preparación 10a (18.46 g, 35.05 mmol) en metanol (600 ml). La mezcla se hidrogenó sobre hidróxido de paladio al 20% en peso sobre carbono a 150 psi (1034 kPa) y a 60°C durante 5 horas. La mezcla se filtró para retirar residuos de catalizador y después se redujo en volumen a presión reducida hasta 100 ml. La mezcla se destiló y se sustituyó a presión reducida con acetonitrilo a volumen constante. La suspensión resultante se filtró y se lavó sobre el papel con acetonitrilo, después se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (15.34 g, 95%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.34 (s, 1 H) ppm Dichos compuestos de fórmula 10b pueden después hacerse reaccionar con una amina adecuada de fórmula NHR8-Q2-A (3) en presencia de un agente de acoplamiento convencional tal como clorhidrato de 1-(3-dimetílamínopropíl)-3-etilcarbod¡imida o diciclohexilcarbodiimida en un solvente adecuado tal como píridina, dimetilformamída o dimetilacetamida, para obtener un compuesto de fórmula (1 ): en la que R1 y R2 son metilo y n es 1.

Preparación 1 1 : 1 -(3-Bromofenil)-2-metilpropan-2-ol Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 51.6 ml, 155 mmol) a una solución de 1-(3-bromo- fenil)propan-2-ona (15.0 g, 70 mmol) en dietiléter seco (200 ml) a 0°C. La mezcla resultante se dejó en reposo durante 3 horas, después se enfrió a 0°C y se inactivo lentamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico). El aceite amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:pentano:metanol (90:5:5 en volumen para producir un aceite amarillo pálido (13.26 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.22 (s, 6H), 1.42 (sa, 1 H), 2.74 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) ppm.

Preparación 12: ?/-r2-(3-Bromofenil)-1.1-dimetiletill-2-cloroacetamida Se añadió cloroacetonitrilo (6.63 ml, 105 mmol) a una solución agitada del alcohol de la preparación 1 1 (12.0 g, 52.0 mmol) en ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a 0°C y se añadió ácido sulfúrico concentrado (25 ml) manteniendo la temperatura <10°C. La solución resultante se dejó agitar durante 1 hora y después se vertió sobre hielo y se basificó por adición de carbonato potásico sólido. El producto se extrajo con acetato de etilo (2x500 ml), los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (16.08 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.37 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.17 (sa, 1 H), 7.03-7.08 (d, 1 H), 7.1 1-7.13 (t, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.32-7.39 (d, 1 H) ppm. EMBR (electronebulización) m/z 306 [M+Hf Preparación 13: f2-(3-Bromofenil)-1.1-dimetilet¡pamina Una solución de la amida de la preparación 12 (32.0 g, 105 mmol), tiourea (9.60 g, 126 mmol) y ácido acético (50 ml) en etanol (250 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se concentró al vacío y se basificó usando una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 450 ml). El producto se extrajo con diclorometano (2x500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite negro (23 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.12 (s, 6H), 1.84 (sa, 2H), 2.62 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H) ppm. EMBR (electronebulización) m/z 228 [M+H]+ Preparación 14: ?/-f2-(Benc¡lox¡)-5-((1 R)-2-(r2-(3-bromofenin-1.1-dimetíletil1amino)-1-hidroxietil)fen¡pmetanosulfonamida La amina de la preparación 13 (5.04 g, 22.3 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con ?/-[2-(Benciloxi)-5-((1 S)-2-bromo-{[terc-butil(dimetil)silil]ox¡}etil)-fenil]metanosulfonamida (documento WO 02/06258. pg. 36, ejemplo 14a) (1 1.90 g, 45.0 mmol). La solución resultante se calentó a 90°C hasta que el solvente se evaporó y después se agitó a 90°C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (90:10) produciendo el producto del título en forma de un aceite pardo (8.36 g). 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: -0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.90 (m, 4H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.53-7.55 (m, 2H) ppm. EM (electronebulización): m/z 661/663 [M+Hf, 683/685 [M+Hf Preparación 15: 3-(2-r((2R)-2-(4-(benciloxi)-3- [(metilsulfonil)am¡no1fenil)-2-([terc-butil(dimetil)silil1oxi)etil)amino]-2-metilpropillbenzoato de metilo Una solución del bromuro de la preparación 14 (8.36 g, 12.6 mmol), (1.1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio (II) (1.03 g, 1.26 mmol) y trietilamina (3.5 ml, 25.1 mmol) en metanol se calentó a 100°C con una presión de 100 psi (690 kPa) de monóxido de carbono 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.880 (90:10:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 7.79 g (trazas de contaminación con residuos de catalizador). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.67-2.92 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 5.24 (s, 2H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.36-7.48 (m, 6H), 7.54 (d, 2H), 7.91-7.93 (m, 2H) ppm. EM (electronebulización) m/z 641 [M+H]+, 663 [M+Na]+ Preparación 16: 3-,2-f ((2R)-2-(rterc-butil(dimetil)silil1oxi)-2-(4-hidroxi-3-f(metilsulfonil)amino1fenil)et¡l)amino]-2-metilpropil)benzoato de metilo Preparado a partir del éster de la preparación 15 usando el método de la preparación 7 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.21 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 4.64-4.69 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.35-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H) ppm. EM (electronebulización) m/z 551 [M+H]+, 573 [M+Na]+ Preparación 17: Ácido 3-{2-r((2R)-2-(fterc-Butil(dimetil)sililloxi)-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)am¡no]fen¡l)et¡l)amino]-2-metilpropil|benzoico Preparado a partir del éster de la preparación 16 usando el método de la preparación 8 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.14 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 5H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.83-4.87 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.24-7.26 (m, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 537 [M+Hf, 559 [M+Naf Preparación 18 - 53 Una solución del ácido carboxílico apropiado (preparación 10 ó 17) (0.15 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (22 mg, 0.16 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0.18 mmol) y ?/-etildiisopropilam¡na (130 µl, 0.73 mmol) en N,?/-dimetilformamída (2 ml) se trató con la amina apropiada (0.23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano (3 ml) y agua (1 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:0.88 amoniaco (98:2:0 cambiando a 94:6:0.5 en volumen) produciendo el producto deseado. Alternativamente, puede usarse el siguiente procedimiento para la síntesis de las preparaciones 18 a 53: Una solución del ácido carboxílico apropiado de la preparación 10 ó 17 (5.08 mmol) en N,?/-dimetilformamida (60 ml) se trata con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.755 g, 5.59 mmol), la amina apropiada (5.08 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.07 g, 5.59 mmol) y trietílamina (1.49 ml, 10.67 mmol). La suspensión resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se retira al vacío y el residuo se divide entre diclorometano (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano:metanol (95:5 en volumen, 2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se separan, se lavan con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secan (sulfato sódico) y el solvente se retira al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoniaco 0.88 (95:5:0.5 en volumen) produciendo el compuesto deseado.

Preparaciones 18 a 47 N° Datos 1HRMN (CDCI3. 400 MHz) d: -0.19 (s, 3H),- 0.11 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.57-2.85 (m, 7H), 3.57 (m, 2H), 3.74 18 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.65 (m, 1 H), 6.22 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.03 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H) EM (electronebulización) m/z 686 [M+Hf HRMN (400 MHz, CD3OD) S: -0.19 (s, 3H), - 0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.82-2.87 (4H, m), 3.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1 H), 19 6.81-6.85 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.10 (s, 1 H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 2H). EM (electronebulización) m/z 730 [M-H]" , 732[M+Hf 1HRMN (400 MHz, CD3OD): -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.17 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 2.67-2.78 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.91- 2.96 (m, 1 H), 3.36 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.71-4.75 (m, 1 H), 6.73 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 7.03-7.06 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H). EM (IQPA) m/z 812 [M+Hf 1HRMN (400 MHz, CD3OD): -0.18 (s, 3H), - 0.01 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.03 y 1.08 (2s, 3H), 1.01 y 1.07 (2s, 3H), 1.25-1.29 (2t, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.87 y 2.88 (2s, 3H), 2.92 (c, 2H), 3.75 y 3.82 (2s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.55 y 4.57 (2s, 2H), 4.68-4.71 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.98 (d, 2H), 7.03 (dd, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.20 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H). EM (electronebulización) m/z 750/752 [M-H]" 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: -0.21 y -0.19 (2s, 3H), -0.05 y -0.03 (2s, 3H), 0.76 y 0.78 (2s, 9H), 0.96 y 0.98 (2s, 3H), 0.93 y 0.97 (2s, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.60-2.64 (m , 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85 y 3.02 (2s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.97-7.01 (m, 1 H), 7.02-7.03 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.13-7.15 (m, 1 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.35-7.36 (m, 1 H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.97 (d, 1 H). EM (electronebulización) m/z 750/752 [M-H]" 15 Preparaciones 48-53 Preparación 54: ?/-(4-bromobencii)-2-(3-(2-[((2 )-2-(fterc-butil(dimet¡l)silil]oxi)-2-{4-hidroxi-3-[(met¡lsulfonil)amino]fen¡l)et¡l)amino]-2-meti!propil)fenil)acetamida Se preparó usando el procedimiento para la preparación 18 usando el ácido de la preparación 10 y (4-bromobencil)amina dando el compuesto del título en forma de una goma amarilla. 1HRMN (400 MHz, CDCI3): d -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 6.83-6.86 (d, 1 H), 7.00-7.44 (m, 10H) ppm. EM (electronebulización) m/z 720 [M+Hf, 742 [M+Hf Preparación 55: 2-(3-{2-r((2R)-2-(rterc-butil(dimet¡l)silil]oxi)-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil)am¡no]-2-met¡lpropil)fenil)-?/-[(3'-h¡droxibifenil-4-il)metil]acetamida Una solución del bromuro de la preparación 56 (0.50 g, 0.70 mmol), ácido (3-hidroxifenil)borónico (0.19 g, 1.4 mmol), (1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio (II) (36 mg, 0.04 mmol) en N,?/-dimetilformamida (8 ml) se trató con carbonato sódico acuoso 2 M (2 ml) y la suspensión resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró al vacío. El residuo se destiló formando un azeótropo con tolueno (50 ml), se redisolvió en acetato de etilo (50 ml) y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (a pH 7). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando una goma naranja (515 mg) que se usó sin purificación adicional. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.74-2.97 (m, 7H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 1 H), 6.89-6.94 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 9H), 7.41 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 732 [M+Hf, 754 [M+Hf Preparación 56: 2-(3-(2-f((2R)-2-(rterc-butil(d¡metil)sililloxi)-2-(4-hidrox¡-3-f(metilsulfonil)amino1fenil)etil)amino]-2-met¡lprop¡l)fenil)-/V-[(2'-hidrox¡bifenil-4-il)metil1acetamida I Preparado a partir de ácido (2-hidroxífenil)borónico usando el método de la preparación 55 dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 2.72-2.99 (m, 7H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.43-4.45 (m, 2H), 4.74-4.78 (m, 1 H), 6.78-6.81 (m, 1 H), 6.90-6.92 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.15-7.39 (m, 8H), 7.41 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 755 [M+Hf Preparación 57: 2-Hidroxi-1-naftamida Una solución de ácido 2-hidrox¡-1 -naftoico (5.0 g, 26.6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5.6 g, 29.2 mmol), e 1 -hidroxibenzotriazol (3.95 g, 29.2 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de NH3 0.880 (6 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml x 2), cloruro sódico acuoso saturado (50 mi), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando un aceite naranja. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 95:5:0.5 dio el compuesto del título en forma de un sólido rosa (1.83 g). 1HRMN (400 MHz, CDC!3): d 6.1 1-6.35 (sa, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 1 1.70-1 1.88 (sa, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 186 [M-H]" Preparación 58: 6-Hidroxi-2-naftamida Una solución de ácido 6-hidroxi-2-naftoico (1.88 g, 9.99 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.1 1 g, 10.98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1.48 g, 10.98 mmol) y carbonato amónico (4.80 g, 49.95 mmol) en N,?/-dimetilformamida (70 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. El solvente se retiró al vacío y el residuo se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (6 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), cloruro sódico acuoso saturado (25 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío. El sólido se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 (95:5:0.5 cambiando a 90:10:1 ) dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1.1 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 7.14 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.83 (d, 2H), 8.32 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 186 [M-H]" Preparación 59: 1-(Aminometi!)-2-naftol Una solución de borano en tetrahidrofurano (19.23 ml de una solución 1 M, 19.23 mmol) se añadió gota a gota a una solución de la amida de la preparación 57 (0.90 g, 4.81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó después a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 6 M (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. La suspensión resultante se enfrió y el pH se ajustó a pH 9 por adición de NH30.880 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 (95:5:0.5 cambiando a 90:10:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido rosa (0.19 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 4.41 (s, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.23 (1 H, dd), 7.43 (dd, 1H), 7.66 (d, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 174 [M+Hf, 172 [M-H]".

Preparación 60: 6-(Aminometil)-2-naftol Preparado de acuerdo con el método para la preparación 59 usando la amida de la preparación 58. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.91 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.36 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 172 [M-H]" Preparación 61 : (3-yodobencil)carbamato de tere-butilo Una suspensión de clorhidrato de 3-yodobencilamina (4.95 g, 18.4 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con trietilamína (3.1 ml, 22 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (4.40 g, 20 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml), agua (30 ml), se secó (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (6.43 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.79-4.89 (sa, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H) ppm.

EM (electronebulización) m/z 332 [M-H]", 356 [M+Naf Preparación 62: (2-Bromobencil)carbamato de tere-butilo Preparado a partir de 2-bromobencilamina usando el método de la preparación 61 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.50 (s, 9H), 4.33 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.59 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 308/310 [M+Naf Preparación 63: [(4'-hidroxibifen¡l-3-il)metil]carbamato de terc-butilo Una solución del yoduro de la preparación 61 (0.75 g, 2.25 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (0.62 g, 4.50 mmol), cloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenilpaladio(ll) (0.11 g, 0.14 mmol), en N,?/-dimetilformamida (14 ml) se trató con carbonato sódico acuoso 2 M (4 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1 :3) dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color rosa paladio (0.73 g). RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (s, 9H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.87-4.94 (sa, 1 H), 6.89 (d, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.43-7.45 (m, 4H) ppm. (electronebulización) m/z 298 [M-H]" , 322 [M+Naf Preparación 64: f(2'-hidroxib¡fen¡l-3-¡l)met¡pcarbamato de terc-butilo Preparado a partir del yoduro de la preparación 61 y ácido 2-hidroxiborónico usando el procedimiento de la preparación 63 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H), 4.38 (d, 2H), 4.90 (sa, 1 H), 5.24 (sa, 1 H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.22-7.47 (m, 6H) ppm. EM (electronebulización) m/z 322 [M+Naf Preparación 65: [(2'-hidrox¡bifenil-2-¡l)metil1carbamato de terc-butilo Preparado a partir del bromuro de la preparación 62 y ácido 2-hidroxiborónico usando el procedimiento de la preparación 63 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 1.46 (s, 9H), 4.15 (d, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.10 (dd, 1 H), 7.17-7.41 (m, 5H) ppm. EM (electronebulización) m/z 298 [M-H]" Preparación 66: [(3'-hidroxibifenil-2-il)met¡ncarbamato de terc-butilo Preparado a partir del bromuro de la preparación 62 y ácido 3-hidroxiborónico usando el procedimiento de la preparación 63 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.48 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 6.76-6.83 (m, 3H), 7.21-7.43 (m, 5H) ppm. EM (electronebulización) m/z 298 [M-H]" Preparación 67: [(3'-hidroxibifenil-3-¡l)metíl]carbamato de terc-butilo Preparado a partir del yoduro de la preparación 61 y ácido 3-hidroxifenilbórico usando el método de la preparación 63 dando el compuesto del título en forma de una goma parda. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.48 (s, 9H), 4.37 (d, 2H), 4.86-4.91 (sa, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.04 (t, 1 H), 7.11 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.36 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 298 [M-H]\ 597 [2 M-H]" Preparación 68: 3'-(Am¡nometil)bifenil-4-ol El fenol de la preparación 63 (0.73 g, 2.43 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (6 ml, 24.3 mmol) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.17 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 198 [M-H]", 200 [M+Hf Preparación 69: 3'-(Aminometil)bifenil-3-ol Preparado a partir del fenol de la preparación 67 usando el método de la preparación 68 dando el compuesto del título en forma de una goma parda. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 4.17 (s, 2H), 6.80 (dd, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.08-7.11 (m, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 198 [M-H]", 200 [M+Hf Preparación 70: 3'-(Aminometil)bifenil-2-ol Preparado a partir del fenol de la preparación 63 usando el método de la preparación 68 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 4.19 (s, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.65-7.69 (m, 2H) ppm. EM (electronebulización) m/z 200 [M+Hf Preparación 71 : 2'-(Aminometil)bifenil-2-ol Preparado a partir de la preparación 65 usando el método de la preparación 68 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.03 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.19 (dd, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H) ppm. EM (electronebulízación) m/z 200 [M+Hf Preparación 72: 2'-(Aminometil)bifeni!-3-ol Preparado a partir de la preparación 66 usando el método de la preparación 68 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 4.15 (s, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.37-7.40 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 200 [M+Hf Preparación 73: (4-([terc-But¡l(dimetil)silil]oxi)fenil)acetonitrilo Una solución de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (6.01 g, 45.1 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (60 ml) se trató con imidazol (3.81 g, 58.6 mmol), cloruro de ferc-butildimetilsililo (7.49 g, 49.6 mmol) y N,?/-dimetilaminopiridina (20 mg) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (200 ml), se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (0:100 cambiando a 10:90) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (9.44 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) ppm. EM (IQPA) m/z 265 [M+NH4f Preparación 74 2-(4-{fterc-But¡l(dimetil)silil]oxi)fen¡l)-2-metilpropanonitrilo Una solución del nitrilo de la preparación 73 (5.62 g, 22.7 mmol), yoduro de metilo (3.11 ml, 50 mmol), y 18-corona-6 (1.5 g, 5.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml) se enfrió a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota ferc-butóxido potásico (50 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 50 mmol) durante 20 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 2 horas la reacción se volvió a enfriar a - 78°C y se inactivo por adición de cloruro amónico acuoso saturado (200 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (0:100 cambiando a 10:90) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4.75 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.68 (s, 6H), 6.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H) ppm. EM (IQPA) m/z 293 [M+NH4f Preparación 75: [2-(4-{fterc-But¡l(dimetil)sil¡poxi)fenil)-2-metil propillamina Una solución del nitrilo de la preparación 74 (0.75 g, 2.7 mmol) en éter dietílico (5 ml) se añadió gota a gota a una solución fría (0°C) de hídruro de litio y aluminio en éter dietílico (2.98 ml de una solución 1 M). La solución resultante se agitó a 0°C durante 3 horas y después se inactivo por adición de agua (0.1 ml), cloruro sódico acuoso 2 N (0.1 ml) y más agua (0.3 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 (97:3:0.5 cambiando a 93:7:0.5) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.52 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.18 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.00 (sa, 2H), 1.25 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) ppm. EM (IQPA) m/z 280 [M+Hf Preparación 76: Clorhidrato de 4-(Aminometil)-2.6-dimetilfenol Una solución de borano en tetrahidrofurano (27.1 ml de una solución 1 M, 27.1 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3,5-dimetil- 4-hidroxibenzonitrilo (1.0 g, 6.79 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró al vacío. La purificación usando resina de intercambio catiónico fuerte, eluyendo subproductos con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol para eluir el producto dio el compuesto del título en forma de un aceite naranja. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en metanol (20 ml) y el solvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1.12 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 2.22 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 6.90 (s, 2H).

Preparación 77: Clorhidrato de 2-(Aminometi!)-4-clorofenol Preparado a partir de 5-cloro-2-hidrox¡benzonitr¡lo usando el procedimiento descrito en la preparación 76. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 4.08 (s, 2H), 6.87 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.35 (s, 1H). EM (IQPA) m/z 156 [M-H]" , 158 [M+Hf Preparación 77: Clorhidrato de 4'-(aminometil)bifenil-4-ol Preparado a partir de 4'-hidroxibifeníl-4-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en preparación 76. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 4.10 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.60 (d, 2H) ppm.

Preparación 79: 3,5-Dicloro-?/-etil-2-hidroxibenzam¡da Preparado a partir de ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzoico y etilamina usando el método de la preparación 57 dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.28 (t, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 6.29-6.36 (sa, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 232 [M-H]" Preparación 80: 2.4-Dicloro-6-[(etilamino)metil1fenol Una solución de la amida de la preparación 79 (0.77 g, 3.29 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con un complejo de borano-tetrahidrofurano (9.9 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 9.9 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo por adición de metanol (hasta que cesó la efervescencia). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas y después el solvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con agua (10 ml x 2), cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío dando un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2 cambiando a 95:5) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0.53 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.17 (t, 3H), 2.72 (c, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H) ppm.

Preparación 81 : 6-Hidrox¡-?/-?t?et¡l-1-naftamida Preparado a partir de ácido 6-hidrox¡-1 -naftoico y metilamina usando el método de la preparación 57 dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.97 (s, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.73 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H) ppm.

Preparación 82: 5-r(Met¡lamino)metil]-2-naftol Preparado a partir de la amida de la preparación 81 usando el método de la preparación 80 dando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.48 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 186 [M-H]" , 188 [M+Hf Preparación 83: 3-Hidrox¡-5-(trifluorometil)benzamida Preparado a partir de ácido 3-hidroxi-5-(tr¡fluorometil)benzoico usando el método de la preparación 58 dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 7.18 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.60-7.61 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 204 [M-H]" Preparación 84: 3-(Aminometil)-5-(trifluorometil)fenol Preparado a partir de la amida de la preparación 83 usando el método de la preparación 80 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.81 (s, 2H), 6.91 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 192 [M+Hf Preparación 85: 3-(Aminometil)-5-clorofenol Preparado a partir de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo usando el método de la preparación 76 dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 'HRMN (400 MHz, CD3OD) d:3.69 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.79 (t, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 158 [M+Hf Preparación 86: Acetato de 3-f(Acetilam¡no)metil]-5-clorofen¡lo Una solución de la amina de la preparación 85 (700 mg, 4.46 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con trietilamina (1.3 ml, 8.9 mmol) y cloruro de acetilo (0.64 ml, 8.9 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se redujo al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1.07 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.15 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 4.38-4.41 (m, 2H), 6.92 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 264 [M+Naf Preparación 87: ?/-(3-Cloro-5-hidroxibencil)acetamida Una solución del diacetato de la preparación 86 (1.07 g, 4.44 mmol) en metanol (10 ml) se trató con metóxido sódico (30 mg, 0.55 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etílo:pentano (1 :1 cambiando a 1 :0) y dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.78 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.05 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 6.08-6.14 (m, 1 H), 6.73 (d, 2H), 6.79 (t, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 200 [M+Hf Preparación 88: 3-Cloro-5-[(etilamino)met¡nfenol Preparado a partir de la amida de la preparación 87 (0.75 g, 3.76 mmol) usando el método de la preparación 59 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0.48 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.14 (t, 3H), 2.71 (c, 2H), 3.25-3.27 (m, 1 H), 3.72 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.79 (s, 1H) ppm. EM (electronebulización) m/z [M-H]" Preparación 89: 4-([terc-Butil(dimetil)silil]oxi)-2-clorobenzaldehido Una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 32 mmol), cloruro de rerc-butil(dimetil)sililo (5.3 g, 35 mmol), imidazol (2.9 g, 45 mmol) y ?/,?/-dimetilaminopiridina (10 mg) en N,?/-dimetilformamida (40 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío. La purificación posterior por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1 cambiando a 2:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6.50 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.25 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 6.80 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 10.32 (s, 1 H) ppm.

Preparación 90: /V-(4-{fterc-But¡l(di?t?et¡l)sil¡l]oxif-2-clorobencil) prop-2-en-1-amina Una solución del aldehido de la preparación 89 (6.50 g, 24.0 mmol) y alilamina (1.51 g, 26.4 mmol) en diclorometano (60 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (7.6 g, 35.6 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1 cambiando a 2:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2.80 g). HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.84 (sa, 1 H), 3.26 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.12 (dd, 1 H), 5.20 (dd, 1 H), 5.88-5.98 (m, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.85-6.86 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 312 [M+Hf Preparación 91 : 4-[(Alilamino)met¡n-2,6-diclorofenol Preparado a partir de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído y alilamina usando el método de la preparación 90 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.1 1 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.06 (d, 1 H), 5.16 (d, 1 H), 5.77-5.90 (m, 1 H), 7.10 (s, 2H) ppm. EM (electronebulización) m/z 232/234 [M+Hf Preparación 92.: (4-(fterc-Butil(dimetil)silil1oxi)-2-clorobenciQamina Una solución de la amina de la preparación 91 (2.8 g, 9.0 mmol), ácido dimetilbarbitúrico (7.0 g, 45 mmol) y tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0.10 g, 0.08 mmol) en diclorometano (80 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución refrigerada se redujo al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío. La purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.880 (98:2:0 cambiando a 95:5:0.5) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.70 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d 0.19 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.70 (dd, 1 H), 6.85-6.86 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H) ppm.

Preparación 93: (4-{fterc-Butil(dimetil)silil]oxi,benc¡l)metilamina Preparado a partir del aldehido de la preparación 89 y metilamina usando el método de la preparación 90 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.23 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.70-6.73 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulízación) m/z 286/288 [M+Hf Preparación 94: Barbiturato de 4-(aminometil)-2,6-diclorofenol Preparado a partir de la amina de la preparación 91 usando el método de la preparación 92 dando el compuesto del título en forma de la sal del ácido barbiturico. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.60-4.40 (multiplete ancho, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 7.49 (s, 2H) ppm. EM (electronebulízación) m/z 192/194[M+Hf Preparación 95: 4-líterc-Butil(dimetil)silil]oxi)-2.3-diclorobenzaldehído Preparado a partir de 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído de acuerdo con el método para la preparación 89 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. HRMN (400 MHz, CDCI3): 0.29 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 6.88 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 10.32 (s, 1 H) ppm.

Preparación 96: ? -(4-merc-Butil(d¡metil)silil1oxi>-2,3-diclorobencil)prop-2-en-1 -amina Preparado de acuerdo con preparación 90 usando alilamina y el aldehido de la preparación 95 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.20 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 3.25 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.10 (dd, 1 H), 5.18 (dd, 1 H), 5.85-5.93 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 346/348 [M+Hf Preparación 97: (4-fflerc-Butil(d¡metil)sil¡nox¡)-2,3-diclorobenciQamina Preparado de acuerdo con preparación 92 usando la amina de la preparación 96 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 0.23 (s, 6H), 1.03 (s, 9H), 3.92 (s, 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H) ppm.

Preparación 98: 4-{[terc-Butíl(dimetil)silil]oxi)-1-naftaldehído OTBDMS Preparado a partir de 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído de acuerdo con el método para la preparación 89 dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.36 (s, 6H), 1.10 (s, 9H), 6.94 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 9.30 (dd, 1 H), 10.21 (s, 1 H) ppm.

Preparación 99: ?/-r(4-ffterc-Butil(dimetil)silil1oxi)-1-naftil)metil]prop-2-en-1 -amina Preparado de acuerdo con preparación 90 usando alilamina y el aldehido de la preparación 98 dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.30 (s, 6H), 1.11 (s, 9H), 1.97 (sa, 1 H), 3.39 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (dd, 1 H), 5.25 (dd, 1 H), 5.95-6.05 (m, 1 H), 6.82 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm. EM (electronebulización) m/z 328 [M+Hf, 655 [2 M+Hf Preparación 100: [(4-(fterc-but¡l(dimetil)s¡lil1oxi}-1 -naftiDmetíll amina Preparado de acuerdo con preparación 92 usando la amina de la preparación 99 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 0.28 (s, 6H), 1.09 (s, 9H), 2.31 (sa, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.46-7.55 (m, 4H), 8.00 (d, 1 H), 8.25 (d, 1H).

Preparación 101 : 3-H¡drox¡-?/-met¡l-5-(trifluorometil)benzamida Preparado a partir de ácido 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico y metílamina usando el método de la preparación 58 dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido. HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.99 (s, 3H), 7.14 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 218 [M-H]" Preparación 102: 3-f(Met¡lamino)metil1-5-(tr¡fluoromet¡l)fenol Preparado a partir de la amida de la preparación 101 usando el método de la preparación 59 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.41 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 206 [M+Hf Preparación 103: 4-(Aminometil)-3.5-dimetilfenol Preparado a partir de 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzonítriIo usando el método de la preparación 76 dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, D2O): 2.09 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 6.95 (s, 2H) ppm.

Preparación 104: (4-Hidrox¡-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo Una solución de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (0.5 g, 2.9 mmol) en díclorometano (10 ml) se enfrió a -80°C y se trató con una solución de tribromuro de boro en diclorometano (14.3 ml de una solución 1 M, 14.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -80°C durante 30 minutos más y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (sulfato sódico) y el solvente se retiró al vacío dando un sólido pardo pálido. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1 :4 cambiando a 1 :2) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0.28 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.60 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 160 [M-H]" Preparación 105: (4-H¡drox¡-213-dimet¡lfenil)acetonitr¡lo Preparado a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo usando el método de la preparación 104 dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.91 (sa, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.03 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 160 [M-H]" Preparación 106: (4-Hídrox¡-3-metilfenil)acetonitrilo Preparado a partir de (4-metoxi-3-metilfenil)aceton¡tr¡lo usando el método de la preparación 104 dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.98 (sa, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 146 [M-H]" Preparación 107: 4-(2-Aminoet¡l)-2.5-dimetilfenol Una solución del nitrilo de la preparación 104 (0.28 g, 1.74 mmol) en etanol (15 ml) se hidrogenó a 60 psi (414 kPa) sobre níquel Raney (0.1 g, 50% p/p) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por resina de intercambio catiónico fuerte eluyendo impurezas no básicas con metanol y después amoniaco 1 M en metanol dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.1 1 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 166 [M+Hf Preparación 108: 4-(2-Aminoetil)-2.3-dimetilfenol Preparado a partir del nitrilo de la preparación 105 usando el método de la preparación 107 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 4H), 6.55 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 166 [M+Hf Preparación 109: 4-(2-Aminoetil)-2-metilfenol Preparado a partir del nitrilo de la preparación 106 usando el método de la preparación 107 dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.15 (s, 3H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 6.66 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.90 (s, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 152 [M+Hf EJEMPLOS 1 - 38 El alcohol protegido apropiado (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó después a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. Si se precipita un producto sólido, la mezcla de reacción se filtra y se lava con metanohagua (2 ml, 1 : 1 en volumen) dando el compuesto del título. Si no precipita producto, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 98:2:0 a 95:5:0.5 a 90:10:1 produciendo el producto del título. Alternativamente, puede usarse el siguiente procedimiento para la síntesis de los ejemplos 1 a 38: Una solución del alcohol protegido apropiado (2.87 mmol) en metanol (80 ml) se trata con una solución de fluoruro amónico (1.06 g, 28.7 mmol) en agua (53 ml) y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, lavando con una mezcla de agua y metanol (1 :1 en volumen, 3 x 10 ml), metanol (2 x 10 ml). El sólido se seca al vacío dando el compuesto deseado.

EJEMPLO 1 2-(3-{2-r((2ff)-2-Hidroxi-2-|4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino1fenil)etil)amino]-2-metHpropil>fenii)-?/-(4-hidroxi-3- metoxibenciQacetamida La preparación 18 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 98:2:0 a 95:5:0.5 a 90:10:1 produciendo el producto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 7H), 3.53 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, 1 H), 6.67 (m, 2H), 6.77 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.01-7.22 (m, 6H), 7.37 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 572 [M+Hf EJEMPLO 2 ?í-r(4'-Hidroxib¡fenil-4-¡l)metin-2-(3- 2-r((2R)-2-hidroxi-2- 4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino1fenil)etil)am¡no1-2-metilpropil) fenil)acetamida La preparación 19 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6): 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.25 (2H, d), 4.40-4.43 (m, 1 H), 6.80-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 4H), 8.47 (t, 1 H). EM (electronebulización) m/z 618 [M+Hf EJEMPLO 3 A -(4-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3 2-r((2ff)-2-hidroxi-2- 4-hidroxi-3- f(metilsulfonil)amino1fenil>etil)amino]-2-metilpropil) fenil)acetamida La preparación 20 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanoLagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.40-4.43 (m, 1 H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.96-7.18 (m, 8H), 8.42 (s, 1 H). EM (electronebulización) m/z 574 [M-H]", 576 [M+Hf EJEMPLO 4 ?/-(4-Hidroxi-3,5-dimet¡lbencil)-2-(3-f2-rí(2 ?)-2-hidroxi-2- 4-hidroxi-3- r(metilsulfonil)amino]fenil)etil)am¡no1-2-metilprop¡l} fenil)acetamida La preparación 21 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanoLagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) d: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.38 (s, 2H oscurecido parcialmente por H2O), 4.05 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, 1 H), 6.71 (s, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 8.28-8.31 (t, 1 H).

EJEMPLO 5 2-(3- 2-rf(2R)-2-Hidroxi-2-{4-h¡droxi-3- [(metilsulfonil)amino1fen¡l)etil)amino1-2-metilpropil)fen¡l)-/V-f(2-hidroxi-1r naftiDmetipacetamida La preparación 22 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 98:2:0 a 95:5:0.5 a 90:10:1 produciendo el producto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) d: 0.86 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 2.46-2.68 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, 1 H), 4.63 (d, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.1 1-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.48-8.52 (sa, 1 H). EM (electronebulización) m/z 590 [M- H]" EJEMPLO 6 2-(3-{2-r((2R)-2-H¡droxi-2- 4-hidroxi-3- r(metilsulfonil)amino1fen¡l)etil)amino1-2-metilpropil)fenil)-? -r(6-hidroxi-2- naftil)met¡nacetamida La preparación 23 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanohagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6): 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.49-2.68 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 6.80 (d, 1 H), 6.96-7.17 (m, 7H), 7.23 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H). EM (electronebulizacíón) m/z 590 [M-H]", 592 [M+Hf, 614 [M+Naf EJEMPLO 7 ? -r(4-H¡droxibifenil-3-il)metin-2-(3-{2-r((2/?)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- r(metilsulfonil)amino1fenil>etil)amino1-2-metilpropil) fenil)acetamida La preparación 24 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanoLagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6): 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.39-4.43 (m, 1 H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.96-7.01 (dd, 2H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.27-7.31 (dd, 1 H), 7.36-7.41 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H) ppm. EM (electronebulización) m/z 618 [M+Hf EJEMPLO 8 ?/-r(3'-HidroxibifenH-3-ii)metin-2-(3-{2-r((2/?)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- r(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino1-2-metilprop¡l) fenil)acetamida La preparación 25 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanoLagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6): 1.16 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.77-4.79 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 7.32 (t, 1 H), 7.41-7.42 (m, 3H) ppm. EM (electronebulización) m/z 618 [M+Hf , 640 [M+Naf, 616 [M-HV EJEMPLO 9 2-(3-(2-r((2 ?)-2-Hidrox¡-2-(4-hidroxi-3- f(met¡lsulfonil)aminolfen¡l}etil)amino1-2-metilprop¡l>fenil)-? -f2-(4- hidroxifenil)-2-metilpropil1acetamida La preparación 26 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 98:2:0 a 95:5:0.5 a 90:10:1 produciendo el producto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) d: 0.91 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.11 (s, 6H), 2.56 (s, 2H), 2.64-2.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.42-4.45 (m, 1 H), 6.65 (d, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.18 (s, 1 H), 7.60 (t, 1 H). EM (IQPA) m/z 582 [M-H]", 584 [M+Hf EJEMPLO 10 /V-(3,5-D¡cloro-2-hidroxibenci[)-A/-et¡l-2-(3-(2-r((2/?)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi- 3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)aminol-2-metilpropil}fenil)acetamida La preparación 27 (0.075 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y la solución se trató con una solución de fluoruro amónico (16 mg, 0.43 mmol) en agua (300 µl). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 50°C durante 18 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanoLagua (2 ml, 1 :1 en volumen) dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.05-1.16 (m, 9H), 2.70-2.96 (m, 7H), 3.32 y 3.34 (2t, 2H), 3.74 y 3.83 (2s, 2H), 4.56 y 4.58 (2s, 2H), 4.64-4.66 (m, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.01-7.26 (m, 7H), 7.36 (dd, 1 H). EM (electronebulización) m/z 637 [M-H]" EJEMPLOS 11 A 32 EJEMPLOS 34-38 1H RMN (400 MHz, DMSOd6): 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 4.46-4.52 (m, 3H), 6.83-6.86 (m, 3H), 7.03- 33 7.06 (m, 1 H), 7.22-7.23 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.96-8.99 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 604 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 34 1 H), 6.71 (d, 2H), 6.84 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.58-7.60 (m, 2H), 8.02- 8.06 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulización) m/z 570 [M+Hf 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d: 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 4.45-4.48 (m, 1 H), 4.54-4.56 (m, 2H), 6.82- 35 6.86 (m, 3H), 7.04 (d, 1 H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.54 (s, 1 H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.98-9.01 (m, 1 H) ppm. EM (electronebulizacíón) m/z 604 [M+Hf A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizan en una atmósfera de nitrógeno.

Abreviaturas TBDMS = terc-butil(dimetil)sil¡lo IPA: alcohol isopropílico THF: Tetrahidrofurano s = singlete d = doblete dd = doble doblete t = triplete c = cuadruplete m = multíplete sa = singlete ancho, por ejemplo NH u OH La capacidad de los compuestos de fórmula (1) para actuar como potentes agonistas de ß2 mediando por lo tanto la relajación del músculo liso puede determinarse con la medida del efecto de la estimulación del receptor beta-2-adrenérgico en la contracción estimulada con campo eléctrico de tiras de traquea de conejillo de indias.

Tráquea de conejillo de indias Se sacrifican conejillos de indias macho Dunkin-Hartley (475-525 g) mediante asfixia con CO2 y desangramiento por la arteria femoral y se aisla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, comenzando la disección inmediatamente por debajo de la laringe y tomando 2.5 cm de tráquea. El trozo de tráquea se abre cortando el cartílago frente al músculo traqueal y después se cortan secciones transversales de 3-4 anillos de cartílago de anchura. Las preparaciones en tiras resultantes se suspenden en baños de órganos de 5 ml usando hilos de algodón atados a las bandas inferior y superior de cartílago. Las tiras se equilibran y se destensionan durante 20 minutos en una solución reguladora de pH modificada Krebs Ringer (Sigma K0507) que contiene Indometacína 3 µM (Sigma 17378), Guanetidína 10 µM (Sigma G8520) y Atenolol 10 µM (Sigma A7655), se calientan a 37°C y se les aplica un gas con 02 al 95%/CO2 al 5% antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Las preparaciones se dejan equilibrar durante 30-45 minutos más, tiempo durante el cual se vuelven a tensar (a 1 g) dos veces en intervalos de 15 minutos. Los cambios en la tensión se registran y controlan mediante transductores isométricos convencionales acoplados a un sistema de recogida de datos (diseñado de forma personalizada en Pfizer). Después del equilibrio de la tensión, los tejidos se someten a estimulación por campo eléctrico (EFS) usando los siguientes parámetros: trenes de 10 s cada 2 minutos, anchura de pulso 0.1 ms, 10 Hz y voltaje máximo (25 voltios) de forma continua durante todo el experimento. La EFS de nervios colinérgicos post-ganglionares en la tráquea tiene como resultado contracciones monofásicas del músculo liso y se registra la altura del espasmo muscular. Los baños de órganos se perfunden constantemente con la solución reguladoras de pH Krebs Ringer descrita anteriormente por medio de un sistema de bomba peristáltica (caudal de la bomba 7.5 ml / minuto) durante todo el experimento, con la excepción de cuando se añade un agonista ß2 de acuerdo con la invención, después la bomba se para durante la dosificación acumulativa al baño y se inicia otra vez después de alcanzar la respuesta máxima durante el periodo de lavado.

Protocolo experimental para la evaluación de potencia y eficacia Después del equilibrio de EFS, la bomba peristáltica se para y las preparaciones se "ceban" con una dosis única de ¡soprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta contráctil a EFS. Después, la isoprenalina se retira por lavado durante un periodo de 40 minutos. Después del cebado y de la recuperación del lavado, se realiza una curva patrón para isoprenalina en todos los tejidos (Curva de isoprenalina 1) por medio de adición cumulativa de un bolo en el baño usando incrementos semilogarítmícos en la concentración. El intervalo de concentraciones usado es 1e"9 a 1e/3e"6 M. Al final de la curva de isoprenalina, las preparaciones se lavan otra vez durante 40 minutos antes de comenzar una segunda curva para o bien isoprenalina (como control interno) o agonista beta 2 de acuerdo con la presente invención. Las respuestas al agonista beta 2 se expresan como porcentaje de inhibición de la respuesta a EFS. Los datos para los agonistas beta 2 se normalizan expresando la inhibición como porcentaje de la inhibición máxima inducida por la isoprenalina en la curva 1. El valor de CE50 para el agonista beta2 de acuerdo con la presente invención se refiere a la concentración de compuesto que se requiere para producir la mitad del máximo efecto. Los datos para los agonistas beta 2 de acuerdo con la presente invención se expresan como potencia relativa a isoprenalina definida por la relación (CE50 agonista beta 2)/(CE50 isoprenalina).

Confirmación de la actividad funcional mediada por beta-2 La actividad agonista beta 2 de los compuestos de ensayo se confirma usando el protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva de agonista ß2 de acuerdo con la presente invención, las preparaciones se pre-incuban (durante un mínimo de 45 minutos) con ICI 118551 (un antagonista selectivo beta 2) 300 nM, que tiene como resultado en el caso de un efecto mediado por beta-2 un desplazamiento a la derecha de la curva de respuesta a la dosis del compuesto de ensayo. De acuerdo con otra alternativa, la potencia agonista para el receptor ß2 de los compuestos de fórmula (1) también puede determinarse midiendo la concentración de compuesto de acuerdo con la presente invención que se requiere para producir la mitad del efecto máximo (CE50) para el receptor ß2.

Preparación del Compuesto Se diluye una solución madre 10 mM en DMSO (dimetílsulfóxido) al 100% de compuesto a la dosis máxima requerida en DMSO al 4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución semi-log de 10 puntos, en DMSO al 4%. Se usó isoprenalina (Sigma, 1-5627) como patrón en cada experimento y para pocilios de control en cada placa. Los datos se expresaron como % de respuesta a ¡soprenalina.

Cultivo celular Se cultivaron células CHO (Ovario de Hámster Chino) que expresan de forma recombinante el receptor adrenérgico ß2 humano (de Kobilka y col., PNAS 84: 46-50. 1987 y Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhß2) en medio MEM de Dulbecco/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135. Lote 90K8404 Exp 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 µg/ml de geneticina (Sigma G7034) y 10 µg/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las células se sembraron dando aproximadamente 90% de confluencia para el ensayo.

Método de análisis Se traspasaron 25 µl/pocillo de cada dosis de compuesto a un cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B) con DMSO al 1% como controles básales e Isoprenalina 100 nM como control max. Esto se diluyó 1 :2 por adición de 25 µl/pocillo de PBS. Las células se trataron con tripsina (0.25%, Sigma T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se resuspendieron en regulador de pH de estimulación (NEN, SMP004B) dando 1x106 células/ml de CHOhB2. Los compuestos se incubaron con 50 µl/pocillo de células durante 1 hora. Después, las células se lisaron por adición de 100 µl/pocillo de regulador de pH de detección (NEN, SMP004B) que contenía 0.18 µCi/ml de 25l-AMPc (NEN, NEX-130) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas más. La cantidad de 125l-AMPc unido a la Flashplate® se cuantificó usando un Topcount NXT (Packard), eficacia de recuento normal durante 1 minuto. Los datos de respuesta a la dosis se expresaron como % de actividad de isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo de cuatro parámetros. De esta forma, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se ilustran en los ejemplos 1 a 38 anteriores muestran un valor de CE50 de AMPc ß2 comprendido entre 0.02 nM y 3.03 nM. El siguiente cuadro ilustra la actividad de los compuestos de la invención.

Claims (33)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula general (1): en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta o para, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo de C?-C ? n es 0, 1 o 2 y Q1 es un grupo seleccionado entre: y un grupo *-NR8-Q2-A, donde p es 1 o 2, Q es un alquileno de C?-C opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, R8 es H o alquilo de C C4 y A es piridilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con OH o un grupo en el que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo de d-C4, OR9, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R1 °, NR9R1 °, NHCOR 0 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo de C-?~C4, donde R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C C4 y el * representa el punto de unión al grupo carbonilo; donde el grupo Q1 está sustituido al menos con un grupo hidroxi; o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NR8-Q2-A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3 y A es naftilo sustituido con un hidroxi. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NR8-Q -A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3 y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es OH y los demás son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo de CrC4? OR9, SR9, halo, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H; donde R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo de C-?-C4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NH-Q2-A y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es OH y los demás son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halo, CF3, OCF3, con la condición de que al menos 2 de R3 a R7 sean iguales a H. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es un grupo *-NR8-Q2-A, donde R8 es H, CH3 o CH2CH3 y A es un grupo en la que uno de R3, R4, R 5, R6 y R7 es fenilo sustituido con OH y los demás son H. 6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Q2 es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(C(CH3)2)-, -(CH2)4- o -(CH(CH2OH))-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Q2 es -CH2-. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es en la que uno de R3? R4, R5 y R6 es OH y los demás son H. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q1 es en la que uno de R3, R4? R5 y R6 es OH y los demás son H. 10.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R1 es H o alquilo de C C y R2 es alquilo de C C 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 es H o CH3 y R2 es CH3. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque n es 1. 13.- El estereoisómero (R,R) de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 14.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo compuesto por 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxí-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}feníl)-N-(4-h¡droxi-3-metoxibencil)acetamida; N-[(4'-Hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-h¡droxi-3- [(metilsulfoníl)amino]fen¡l}etil)amino]-2-metilprop¡l}fenil)acetamida; N-(4-Cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(4- Hídroxi-3,5-dímetilbenc¡l)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxí-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2- [((2R)-2-Hidroxi-2-{4-h¡drox¡-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metílsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida; N-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfon¡l)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxí-3-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}et¡l)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fen¡l)-N-[2-(4-hidrox¡fenil)-2-metilpropiljacetamida; N-(3,5-Dicloro-2-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2 ?)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metiIpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feníl}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-1-naftil)metíl]-N-metilacetamida; N-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropíl}fenil)acetamida; N-(2-Hidroxi-5-{( 1R)- -hidroxi-2-[(2-{3-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(ÍH)-il)-2-oxoetil]fenil}-1 ,1-dímetiletil)amino]et¡l}fenil)metanosulfonamída; 2-(3-{2-[((2 )-2-Hidroxi-2-{4-hidroxí-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feníl}et¡l)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifeníl)etil]acetam¡da; N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fenil)acetamida; N-(3,5-Dicloro-4-hidroxibencíl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil)amino]-2-metílpropil}fenil)acetamida; N-(2,3-Dicloro-4-hidroxibenciI)-2-(3-{2-[((2 )-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilprop¡l}fenil)acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxí-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amíno]fenil}et¡l)am¡no]-2-metilprop¡l}fen¡l)-N-[(4-hidrox¡-1 -naftil)metil]acetamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fen¡l)-N-[3-hidrox¡-5- (trifluorometil)bencil]acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2- [((2 )-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metílsulfonil)amino]fenil}et¡l)am¡no]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-(3-Fluoro-5-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-[(2,-Hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetam¡da; N-[(3'-Hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fen¡l)acetamida; N-(4- Hidroxi-2,6-dimetilbenc¡l)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fen¡l)acetamida; ?/-(2- Hidroxi-5-{( 1 R)-1 -hidroxi-2-[(2-{3-[2-(7-hídroxi-3,4-d¡hidroisoquinolin-2( 1H)-?\)-2-oxoetil]fen¡l}-1 ,1-d¡metiletíl)amino]etil}fenil)metanosulfonamida; ?/-(2-Hidrox¡-5-{(7R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(5-hidrox¡-3,4-dihidro¡soquinolin-2(íH)-íl)-2-oxoetil]fenil}-1 ,1-dimetilet¡I)amino]etil}fenil)metanosulfonamida; 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil amino]fen¡l}et¡l)amino]-2-metilprop¡l}fenil)-?/-[(1 R)-2-hidrox¡-1-fen¡let¡l]acetam¡da; 2-(3-{2-[((2R)-2- Hidroxi-2-{4-h¡droxi-3-[(met¡lsulfonil)am¡no]fen¡l}et¡l)amino]-2-metilpropil}fenil)-?/-[(1 S)-2-hidrox¡-1-fen¡let¡l]acetamida; ?/-[(3'-Hidroxibifenil-4-íl)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxí-2-{4-hidroxí-3-[(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; ?/-[(2'-Hidroxibifeníl-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2- metilpropil}fenil)acetamida; ?/-[(4'-H¡droxib¡fenil-4-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi- 2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feníl}etil)amino]-2-met¡lpropil}benzamida; 3- {2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(met¡lsulfon¡l)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}-?/-[2-(4-hidroxifen¡l)-2-metilpropil]benzamida; ?/-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metílsulfon¡l)amino]fenil}etil)am¡no]-2-met¡lpropil}benzamida; ?/-[2-(4-Hidroxi- 2,5-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feníl}etil)amino]-2-met¡lprop¡l}benzam¡da; ?/-[2-(4-Hidroxi- 2,3-dímetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hídroxi-2-{4-hídroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etíl)amino]-2-met¡lpropil}benzam¡da; y, 3-{2-[((2R)-2- Hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}-?/-[2- (4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida. 16.- ?/-[(4,-Hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-h¡droxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropíl}fenil)acetamida. 17.- ?/-[(4,-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hídroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fenil)acetam¡da. 18.- 2-(3-{2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metílpropil}fen¡l)-?/-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida. 19.- ?/-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilprop¡l}fenil)acetamida. 20.- ?/-(3,5-D¡cloro-2-hidroxibencil)-?/-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidrox¡- 2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2- metílpropil}fenil)acetamida. 21.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, junto con excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos habituales. 22.- Un compuesto de fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, forma derivada o composición del mismo, para usar como medicamento. 23.- Un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, forma derivada o composición del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor ß2. 24.- Un compuesto de fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, forma derivada o composición del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo compuesto por: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacíonal, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante infantil y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, • enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por neumonía crónica eosinofílíca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARD), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar. • bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, • daño agudo en el pulmón, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquíectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasía fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasía folicular. 25.- El uso de un compuesto de fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de una sal farmacéuticamente aceptable, forma derivada o composición del mismo, para la fabricación de un fármaco que tiene actividad agonista ß2. 26.- El uso de un compuesto de fórmula (1) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o composición del mismo, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo descrito en la reivindicación 24. 27.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1 ) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: (a) acoplar un ácido de fórmula (2): , 1 en la que R R y n son como se han definido en la reivindicación 1 , con una amina de fórmula NR8-Q2-A (3), en la que R3 a R 6, R8, Q2 y A son como se han definido en la reivindicación 1 , (b) aislar dicho compuesto de fórmula (1). 28.- El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son metilo y n es 1 , comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (21) en la que X es H, K, Na, Li y potencialmente una base amina orgánica u otra sal de metal, con una amina adecuada de fórmula NHR8-Q2-A (3), en presencia de un agente de acoplamiento convencional tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbod¡im¡da o diciclohexilcarbodiimida en un solvente adecuado tal como piridindimetílformamida y dimetilacetamida opcionalmente en presencia de una base orgánica y un aditivo para obtener dicho compuesto de fórmula (1), (b) aislar dicho compuesto de fórmula (1 ). 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (21 ) se obtiene por hidrogenacíón de un compuesto de fórmula (22) en la que X es H, Na, Li o K y potencialmente una amina orgánica u otras sales de metales, en presencia de un solvente adecuado tal como metanol, IPA, THF y agua y en presencia de un catalizador adecuado tal como hidr?xido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono. 30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (22) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (23) alquilo C 1-4 (23) con M-OH donde M se selecciona entre Na, K o Li, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrilo, tetrahidrofunano o dioxano. 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (23) se obtiene desprotegiendo un compuesto de fórmula (24) usando un agente desprotector tal como fluoruro tetrabutilamónico, HF, o trifluorhidrato de trietilamina en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrilo. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (24) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en presencia de un solvente adecuado tal como propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, y opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, base de Hunig o trietilamina, a una temperatura de entre 50°C y 150°C durante 12 a 36 horas. 33.- La combinación de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 con otro(s) agente(s) terapéutico(s) seleccionados entre: (a) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-Iipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas del leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB , LTC , LTD4 y LTE ? (c) antagonistas del receptor de la histamina, incluyendo antagonistas de H1 y H3. (d) agentes agonistas vasoconstrictores y simpatomiméticos del adrenoreceptor a-i y a2 para uso descongestionante, (e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) teofilina (h) cromoglicato sódico, (i) inhibidores COX, tanto inhibidores selectivos como no selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE), (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor corticoíde) (k) anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes anti-factor de necrosis tumoral a (anti-TNF-a), (m) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4, (n) antagonistas del receptor de quinina-Br y B2 (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) antagonistas del receptor de taquiquinina NK^ NK2 y NK3 (r) inhibidores de elastasa, (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de la uroquinasa, (u) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas D2, (v) moduladores de la ruta NFkß, por ejemplo inhibidores IKK, (w) moduladores de las rutas de señalización de citocina tales como inhibidores de la cinasa p38 MAP, cínasa syk o cinasa JAK, (x) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o anti-tusivos, y (y) antibióticos.