MXPA06007509A

MXPA06007509A - Composiciones de farmaco y formas de dosis novedosas.

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Publication number: MXPA06007509A
Application number: MXPA06007509A
Authority: MX
Inventors: Noymi Yam; Padmaja Shivanand; Frank Jao; David Edgren; Rhea Kimbel; Shaoling Li; Sylvia Lillian Seroff
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2004-12-28
Publication date: 2007-10-18
Also published as: CA2551815A1; AU2004312082A1; US20050175690A1; EP1701706A2; JP2007517061A; WO2005065646A2; WO2005065646A3

Abstract

La presente invencion esta dirigida a composiciones de farmaco y formas de dosis novedosas que comprenden dichas composiciones de farmaco; las composiciones de farmaco de la presente invencion comprenden un agente farmaceutico y un agente solubilizante; las composiciones de farmaco de la presente invencion son particularmente ventajosas para usar con agentes farmaceuticos de solubilidad baja o velocidad de disolucion baja; la presente invencion tambien esta dirigida a metodos de fabricacion de dichas composiciones de farmaco y formas de dosis; la presente invencion tambien esta dirigida a metodos de tratamiento que comprenden la administracion de dichas composiciones de farmaco y formas de dosis.

Description

COMPOSICIONES DE FÁRMACO Y FORMAS DE DOSIS NOVEDOSAS INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U. No. 60/533,112, presentada el 29 de diciembre de 2003, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a composiciones de fármaco novedosas que comprenden un agente farmacéutico y un agente solubilizante. Las composiciones de fármaco de la presente invención son particularmente ventajosas para usar con agentes farmacéuticos de solubilidad baja o velocidad de disolución baja. La presente invención también está dirigida a formas de dosis que contienen dichas composiciones de fármaco. La presente invención también está dirigida a métodos para la preparación de las composiciones de fármaco y las formas de dosis de la presente invención. La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo, las composiciones de fármaco o las formas de dosis de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En pruebas clínicas de epilepsia humana se ha mostrado que el topiramato, un derivado de sulfamato de fructopiranosa, también conocido como sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metilet¡liden)-ß-D-fructopiranosa (que se describe más completamente en la patente de E.U. No. 4,513,006) es eficaz como terapia auxiliar o como monoterapia en el tratamiento de convulsiones simples y convulsiones parciales complejas y convulsiones generalizadas secundariamente (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L D. Kramer, G. W. Piedger, R. M. Karim y otros, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo, R. A. Reife, P. Lim y G. Piedger, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T. A. Glauser, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71-80; R. C. Sachdeo, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34, 335-346), y actualmente es comercializado para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja, y convulsiones en pacientes con convulsiones generalizadas primarias o secundarias, en los Estados Unidos, Europa y otros mercados selectos en todo el mundo, para usar como un fármaco antiepiléptico. El topiramato es un polvo cristalino blanco que es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido de sodio o fosfato de sodio, ES soluble en acetona, sulfóxido de dimetilo y etanol. Sin embargo, la solubilidad del topiramato en agua a temperatura ambiente es de apenas 9.8 mg/ml aproximadamente. El topiramato no es metabolizado extensamente y es excretado principalmente a través de la orina: "Physicians' Desk Reference", Thompson Healthcare, 56a Ed., p. 2590-2591 (2002). La farmacocinética del topiramato es lineal, produciendo un incremento proporcional a la dosis de la concentración en el plasma sanguíneo conforme aumenta la dosis. Además, el tratamiento con topiramato no ha mostrado evidencia de pacientes que desarrollen tolerancia al fármaco con un tratamiento prolongado. El topiramato es absorbido rápidamente después de su administración oral en una forma de dosis de liberación inmediata, alcanzando concentraciones pico en aproximadamente 2 horas. El valor medio de la vida media de eliminación es de aproximadamente 21 horas. La farmacocinética del topiramato tampoco es afectada significativamente por el alimento. Para el tratamiento de la epilepsia, la dosis recomendada de Topamax® es de 400 mg/día, en una dosis o en dosis múltiples: "Physicians" Desk Reference", Thompson Healthcare, 56a Ed., p. 2590-2595 (2002). Para el tratamiento de la epilepsia en adultos, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/día, titulando la dosificación en incrementos de 25-50 mg de la dosis recomendada o efectiva a intervalos semanales. Más recientemente, se ha descrito el topiramato para el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen glaucoma y otros trastornos oculares (que incluyen retinopatía diabética), temblor esencial, síndrome de las piernas inquietas, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, lesiones de la piel diabética, cefalea en racimo, neuralgia, dolor neuropático (que incluye neuropatía diabética), concentración elevada de glucosa en la sangre, presión sanguínea elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, sicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo ("OCD"), trastorno de estrés postraumático ("PTSD"), trastorno de híperactividad y déficit de atención ("ADHD"), trastornos de control de impulso (que incluyen bulimia, alimentación de parranda, abuso de sustancias, etc.), esclerosis lateral amiotrófica ("ALS"), asma, autismo, trastornos autoinmunes (que incluyen soriasis, artritis reumatoide, etc.), trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, apnea del sueño y otros trastornos del sueño y cicatrización de heridas. La técnica está repleta de descripciones de formas de dosis para la liberación sostenida o controlada de agentes farmacéuticos. Aunque se conoce una variedad de formas de dosis de liberación sostenida para suministrar algunos fármacos, no todos los fármacos se pueden suministrar convenientemente de dichas formas de dosis, debido a la solubilidad, velocidad de disolución, procesos metabólicos, absorción u otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que son únicos del fármaco o del modo de suministro. Las formas de dosis que incorporan fármacos de baja solubilidad, que incluyen las formas de dosis de carga de fármaco alta, son un desafío mayor para la tecnología de suministro de liberación controlada, ya que estos sistemas tienden a producir tabletas o cápsulas de tamaño tan grande que los pacientes son renuentes o incapaces de tragarlas.

Se conocen formas de dosis que utilizan agentes tensioactivos. La patente No. 6,569,463, describe el uso de formulaciones de fármaco que consisten de granulos recubiertos en los que el recubrimiento consiste de por lo menos un agente tensioactivo y preferiblemente una mezcla del agente tensioactivo con un fármaco hidrofóbico y un aditivo lipofílico. Este recubrimiento de substrato facilita una dispersión rápida y provee una solubilización rápida y sostenida del fármaco en ausencia de ingredientes líquidos. El aditivo lipofílico también aumenta la solubilidad del fármaco o promueve su dispersión in vivo. Los agentes farmacéuticos caracterizados por tener solubilidad baja o velocidad de disolución baja, normalmente se administran en formas de dosis divididas múltiples, particularmente a dosificaciones altas, por ejemplo mayores o iguales a 100 mg/día, aproximadamente. De esta manera, las formas de dosis convencionales de dichos agentes farmacéuticos de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, por si solas no son adecuadas para una terapia controlada o sostenida, particularmente para una administración de una vez al día. De esta manera, persiste la necesidad de medios para suministrar agentes farmacéuticos de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, por ejemplo el topiramato, particularmente a dosis altas, con varios patrones de suministro, en formas de dosis cuya deglución sea factible y conveniente para los pacientes. Más particularmente, persiste la necesidad de composiciones de fármaco y formas de dosis que comprendan dichas composiciones de fármaco, que provean una terapia de dosis regulada, preferiblemente de liberación controlada, durante un período prolongado, con agentes farmacéuticos de solubilidad baja o de velocidad de disolución baja. La necesidad también incluye métodos de dosificación, formas de dosis y dispositivos eficaces, que permitan la liberación controlada de topiramato u otros agentes farmacéuticos de solubilidad o velocidad de disolución baja durante un período prolongado, para aumentar el tiempo entre las dosis, preferiblemente para obtener un régimen de dosificación de dos veces al día, muy preferiblemente para obtener un régimen de dosificación de una vez al día. Estas formas de dosis también tendrían la susceptibilidad de ser formuladas para suministrar la composición de fármaco a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero, a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente, o a otras velocidades de liberación híbridas, según sea apropiado para el agente farmacéutico suministrado. En las patentes de E.U. Nos. 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931 ,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743, se describen dispositivos de suministro de fármaco (esto es, formas de dosis), en los que una composición de fármaco se suministra como una suspensión o solución desde un orificio de salida pequeño mediante la acción de una capa expansible. Los dispositivos típicos incluyen una tableta que comprende una capa de impulso expansible y una capa de fármaco, dicha tableta está rodeada por una membrana semipermeable que tiene un orificio de salida.

Estos sistemas de suministro, minimizan cualquier efecto relacionado con el medio de uso, por ejemplo los efectos de las condiciones localizadas de agitación o rendimiento de suministro. En algunos casos la tableta se provee con una subcubierta para retrasar la liberación de la composición de fármaco hacia el medio de uso. En las patentes de E.U. Nos. 4,892,778; 4,915,949; 4,940,465; y 5,023,088, se describen dispositivos en los que una composición de fármaco se suministra en un estado seco desde un orificio de salida grande mediante la acción de una capa expansible. Las patentes referidas describen un dispensador para suministrar un agente benéfico a un medio de uso, que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expansible, que impulsa la composición de la capa de fármaco seco fuera del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo tiene sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimiento formado por la pared. En tales dispositivos se expone al medio de uso un área sustancial de la composición de la capa de fármaco, llevando a un rendimiento de liberación que puede ser sometido a las condiciones de agitación en dicho medio. Aunque las formas de dosis que suministran la composición de fármaco al medio de uso en estado seco a través de un orificio de salida grande, pueden liberar adecuadamente el fármaco durante un período prolongado, la composición de la capa de fármaco se expone al medio de uso sobre un área de superficie grande. Esta exposición puede resultar en características de rendimiento de liberación que son afectadas por las condiciones dentro de dicho medio. Más específicamente, la exposición de la capa de fármaco al medio de uso fluido variablemente turbulento, tal como el tracto gastrointestinal superior, puede resultar en una liberación de fármaco dependiente de la agitación, que en algunas circunstancias es difícil de controlar. Además, estas formas de dosis que suministran el fármaco en estado seco hacia un medio semisólido que carece de un volumen suficiente de agua, tal como el medio colónico inferior del tracto gastrointestinal, pueden tener dificultad para liberar la composición de fármaco seca hacia el medio, ya que la composición, de alto contenido de sólidos, tiende a adherirse a la forma de dosis en el sitio del orificio grande. Por consiguiente, puede ser ventajoso liberar ei fármaco como una suspensión bien hidratada que pueda ser dosificada mediante el control de la velocidad de expansión de la capa de impulso, en combinación con un tamaño más pequeño del orificio de salida en la forma de dosis, para minimizar los efectos de las condiciones de agitación localizadas sobre el rendimiento del suministro. Las patentes de E.U. Nos. 5,938,654; 4,957,494; 5,023,088; 5,110,597; 5,340,590; 4,824,675; y 5,391 ,381 , describen sistemas de suministro de fármaco que suministran el fármaco expulsando tabletas separadas que contienen el fármaco a una velocidad controlada a través del tiempo. Otros dispositivos incorporan formulaciones de fármaco líquidas que son liberadas a una velocidad controlada a través del tiempo. Estos dispositivos se describen en las patentes de E.U. Nos. 4,111 ,201 ; 5,324,280; y 6,174,547. Sin embargo, estos sistemas líquidos de suministro osmótico están limitados por la concentración de fármaco en la formulación líquida y por lo tanto la carga de fármaco disponible. Así, para el suministro de dosis altas de fármacos de baja solubilidad, estos sistemas de suministro pueden ser de un tamaño o número inaceptablemente grande para fines terapéuticos. Otros sistemas de suministro utilizan un vehículo líquido para suministrar minipíldoras cronométricas suspendidas dentro del vehículo líquido. Estos dispositivos se describen en las patentes de E.U. Nos. 4,853,229 y 4,961 ,932. Estas suspensiones requieren que la dosis terapéutica del agente farmacéutico sea dispensada por volumen con dispositivos de medición tales como cilindros graduados o cucharas de medir, un proceso de dispensación que puede ser engorroso e inconveniente para el paciente. Las formas de dosis anteriormente descritas suministran agentes farmacéuticos a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero (esto es, en donde la velocidad de liberación del fármaco es aproximadamente constante en función del tiempo). Recientemente se han descrito formas de dosis para suministrar fármacos a velocidades de liberación sustancialmente ascendentes, tales como el producto de metilfenidato Concerta® de ALZA Corporation, que se describe en las solicitudes publicadas de PCT Nos. US 99/11920 (WO 99/62496); US 97/13816 (WO 98/06380); y US 97/16599 (WO 98/14168). Estas formas de dosis incluyen el uso de capas múltiples de fármaco con concentraciones de fármaco secuencialmente crecientes en cada capa de fármaco, para producir una velocidad de liberación del fármaco sustancialmente ascendente a través del tiempo. Aunque estas construcciones de tabletas multicapas representan un avance significativo en la técnica, estos dispositivos también tienen una capacidad limitada de suministro de los agentes farmacéuticos de solubilidad baja, particularmente a dosis relativamente grandes, ya que pueden resultar tabletas o cápsulas de un tamaño que los pacientes son renuentes o incapaces de tragarlas. Más recientemente, Cutler N. en la publicación de patente de E.U. US 2003/0072802 A1 , publicada el 17 de abril de 2003, describe formulaciones de liberación sostenida de topiramato para el tratamiento de trastorno bipolar, manía y depresión. Almarsson y otros, en la patente de E.U. No. 6,559,293 B1 (publicación de PCT WO 2003/70738), describen sales de topiramato novedosas y composiciones farmacéuticas de las mismas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, y en donde el agente farmacéutico comprende más de 11% en peso de la composición de fármaco. La presente invención también está dirigida a una composición de fármaco que comprende topiramato y un agente solubilizante. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que comprende cualquiera de las composiciones de fármaco que se describen en la presente. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que comprende un núcleo, que comprende cualquiera de las composiciones de fármaco que se describen en la presente y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; una pared semipermeable que rodea el núcleo, y un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la composición de fármaco de la forma de dosis, preferiblemente durante un período prolongado. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que comprende un núcleo, que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; una pared semipermeable que rodea el núcleo, y un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la composición de fármaco de la forma de dosis, preferiblemente durante un período prolongado. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado; en donde la primera composición de fármaco comprende un primer agente farmacéutico y un primer agente solubilizante, en donde el primer agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja; y en donde la segunda composición de fármaco comprende un segundo agente farmacéutico y un segundo el agente solubilizante, en donde el segundo agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, y en donde el agente farmacéutico comprende más de 11% en peso de la segunda composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, el primer agente farmacéutico y el segundo agente farmacéutico son los mismos, y la cantidad del primer agente farmacéutico en la primera composición de fármaco es menor que la cantidad del segundo agente farmacéutico en la segunda composición de fármaco. En otra modalidad, el primer agente farmacéutico y el segundo agente farmacéutico son los mismos y la concentración del primer agente farmacéutico en la primera composición de fármaco es menor que la concentración del segundo agente farmacéutico en la segunda composición de fármaco. En las formas de dosis de la presente invención, el primer agente solubilizante y el segundo el agente solubilizante pueden ser iguales o diferentes; preferiblemente, el primer agente solubilizante y el segundo agente solubilizante son los mismos. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que provee una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero, o una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que provee una velocidad de liberación que produce una concentración plasmática de fármaco sustancialmente ascendente. La presente invención también está dirigida a un método para la preparación de cualquiera de las composiciones de fármaco o las formas de dosis que se describen en la presente. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de epilepsia, migraña, glaucoma, trastornos oculares, retinopatía diabética, temblor esencial, síndrome de las piernas inquietas, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, lesiones de la piel diabética, cefalea en racimo, neuralgia, dolor neuropático, neuropatía diabética, concentración elevada de glucosa en la sangre, presión sanguínea elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, sicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, OCD, PTSD, ADHD, trastornos de control de impulso, ALS, asma, autismo, trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, apnea del sueño y trastornos del sueño, o promoción de la cicatrización de heridas, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de las composiciones de fármaco o formas de dosis descritas en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las siguientes figuras no están dibujadas a escala y se indican para ilustrar varias modalidades de la invención. La figura 1 ilustra una modalidad de una forma de dosis osmótica de la presente invención que ilustra la forma de dosis antes de su administración a un sujeto. La figura 2 ilustra la forma de dosis de la figura 1 en sección abierta, que ilustra una sola composición de fármaco alojada internamente. La figura 3 ilustra la forma de dosis de la figura 1 en una vista de sección abierta, que ilustra una bicapa que comprende una composición de fármaco y una capa de impulso separada y de contacto, para impulsar la composición de fármaco de la forma de dosis. La figura 4 ilustra la forma de dosis de la figura 1, que comprende además una sobrecubierta externa de liberación inmediata de un agente farmacéutico en la forma de dosis. La figura 5 ilustra una vista abierta de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención, que ilustra una disposición de tricapa que comprende dos composiciones de fármaco en arreglo paralelo y una capa de impulso separada y de contacto para impulsar las capas de fármaco de la forma de dosis en forma de cápsula. La figura 6 ilustra la solubilidad del topiramato en soluciones acuosas de diferentes agentes tensioactivos (que tienen diferentes valores de HLB), a diferente concentración de agente tensioactivo. Esta figura también representa un método de selección de un agente tensioactivo para usar con topiramato, que comprende medir el efecto de diferentes concentraciones de agentes tensioactivos o de diferentes tipos de agentes tensioactivos sobre la solubilidad del fármaco. Las figuras 7, 8, 9 y 10 ilustran patrones de liberación de topiramato de las formas de dosis osmóticas que se describen en más detalle en los ejemplos que se dan en la presente. La figura 11 ilustra el patrón de liberación de una forma de dosis osmótica que comprende 12.5 mg de topiramato. Las figuras 12 y 13 ilustran patrones de liberación de formas de dosis osmóticas que comprenden 100 mg topiramato, y exhiben una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero y una velocidad de liberación sustancialmente ascendente, respectivamente. Las figuras 14a, 14b, 15a, 15b, 16a y 16b ilustran patrones de liberación de formas de dosis osmóticas que comprenden topiramato, cada uno exhibiendo una velocidad de liberación sustancialmente ascendente.

En las figuras y la especificación, las partes similares en las figuras relacionadas se ¡dentifican con números similares. Los términos que aparecen antes en la especificación y la descripción de las figuras anexas, así como en sus modalidades, se describen adicionalmente en otra parte de la descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4_a presente invención se entiende mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones, los dibujos y la descripción ejemplar aquí provista. Las expresiones "salida" y "orificio de salida" se refieren a una abertura en una forma de dosis que permite al fármaco salir de la forma de dosis. Los ejemplos adecuados incluyen, sin limitación, un pasaje, una abertura, un orificio y una perforación. Las expresiones también incluyen un orificio formado o formable de una sustancia o polímero que se gasta, se disuelve o se lixivia de la pared externa para formar así un orificio de salida. Por "forma de dosis" se entiende una composición o dispositivo farmacéutico capaz de suministrar un agente farmacéutico. Los ejemplos adecuados de las formas de dosis incluyen, sin limitación, tabletas, cápsulas, gelcaps, formas de matriz, formas osmóticas, formas de liberación inmediata, formas de liberación controlada, formas de liberación sostenida, formas de liberación prolongada, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "composición de fármaco" se refiere a una formulación que comprende por lo menos un agente farmacéutico. Preferiblemente, la composición de fármaco comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, de preferencia un agente tensioactivo solubilizante. Muy preferiblemente, la composición de fármaco comprende un agente farmacéutico, un agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, y un polímero estructural. Opcionalmente, la composición de fármaco también puede contener uno o más ingredientes inactivos, esto es, excipientes farmacéuticamente aceptables como desintegrantes, aglutinantes, diluentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, recubrimientos, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "capa de impulso" se refiere a una formulación que no contiene agente farmacéutico y que comprende un osmopolímero. Preferiblemente, la capa de impulso comprende un osmopolímero y un osmoagente. Opcionalmente, la capa de impulso también puede contener uno o más ingredientes inactivos, por ejemplo desintegrantes, aglutinantes, diluentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, recubrimientos, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, los términos "agente farmacéutico" y "fármaco" se refieren a un agente farmacéutico, fármaco, compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o derivado de los mismos. Preferiblemente, el agente farmacéutico o fármaco es un agente farmacéutico de solubilidad o velocidad de disolución baja. Muy preferiblemente, el agente farmacéutico es el topiramato. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal cuyo anión o catión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y por tanto es el equivalente farmacológico de los ácidos o bases del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar el fármaco con un ácido farmacéuticamente aceptable adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico; y las sales de adición de base que incluyen sales de metal alcalino, por ejemplo las sales de sodio o potasio; las sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo las sales de calcio o magnesio; y las sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo las sales de amonio cuaternario, que se pueden preparar similarmente haciendo reaccionar el fármaco con una base farmacéuticamente aceptable. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, sin limitación, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Los ácidos y bases representativos que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen los siguientes: ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicíIico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succíníco, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido undecilénico; y bases que incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, aminas secundarias, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. Como se usa aquí, el término "solubilidad baja" significa que el agente farmacéutico puro (en ausencia de agentes tensioactivos u otros excipientes), exhibe una solubilidad menor de aproximadamente 100 mg/ml en agua desionizada a 37° C. Preferiblemente, una solubilidad baja se refiere a una solubilidad menor de aproximadamente 50 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 25 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 15 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 10 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 5 mg/ml, muy preferiblemente menor de aproximadamente 1 mg/ml. Como se define aquí, la solubilidad de un agente farmacéutico se determina agregando el agente farmacéutico a agua desionizada agitada en un baño de temperatura constante de 37 °C, hasta que ya no se disuelva el agente farmacéutico. Entonces se filtra la solución resultante saturada con el agente farmacéutico, normalmente bajo presión, a través de un filtro Millipore de 0.8 mieras, y se mide la concentración del agente farmacéutico en la solución por medio de cualquier método analítico adecuado, que incluye análisis gravimétrico, espectrometría ultravioleta, cromatografía y similares. La solubilidad del agente farmacéutico se mide en el equilibrio. Como se usa aquí, el término "velocidad de disolución baja" significa que la velocidad de disolución del agente farmacéutico (esto es, la velocidad a la que el agente farmacéutico se disuelve en agua desionizada a 37 °C), bajo un área de superficie constante, es entre 0 mg/min/cm2 y aproximadamente 20 mg/min/cm2, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg/min/cm2 y aproximadamente 10 mg/min/cm2, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg/min/cm2 y aproximadamente 5 mg/min/cm2, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg/min/cm2 y aproximadamente 2 mg/min/cm2, de preferencia entre aproximadamente 0.1 mg/min/cm2 y aproximadamente 1.5 mg/min/cm2, muy preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg/min/cm2 y aproximadamente 1.25 mg/min/cm2. Como se define aquí, la velocidad de disolución de un agente farmacéutico se determina mediante el método que se describe en USP 26, NF21 , p. 2333. Los ejemplos adecuados de agentes farmacéuticos de solubilidad baja (esto es, los que tienen una solubilidad en agua desionizada a 37 °C menor de aproximadamente 100 mg/ml), incluyen, sin limitación: itraconazol, loratadina, tioridazina, tietilperazina, ketoconazol, terfenadina, tretinoina, metdilazina, buprenorfina, tiotixeno, simvastatina, indometacina, domperidona, eritromicina, vitamina B, levonorgestrel, lovastatina, nicardipina, dielofenaco, clorpromazina, estradiol, digitoxina, liotironina, gliburida, droperidol, verapamilo, triazolam, fluocinonida, loxapina, prazepam, lindano, flurbiprofeno, oxaprozina, progesterona, pimozida, meticlotiazida, etinilestradiol, finasterida, clozapina, haloperidol, diflunisal, procloperazina, warfarina, imipramina, felodipina, ácido mefenámico, metotrimeprazina, ibuprofeno, espironolactona, nimodipina, biperideno, perfenazina, flufenazina, metiltestosterona, glipizida, disopiramida, metoxsalen, diazepam, penicilina, ketoprofeno, nifedipina, etopósido, metolazona, digoxina, betametasona, fluoximesterona, nabumetona, reserpina, furosemida, sulfadiazina, nitrendipina, nitrofurantoina, lorazepam, triamcinolona, omeprazol, dexametasona, doxorrubicina, clonazepam, bendroflumetiazida, clortalidona, metilprednisolona, pirimetamina, flumazenil, tetracaína, fludrocortisona, quinidina, morfina, temazepam, oxazepam, epinefrina, fentanilo, cefazolin, prednisolona, tetraciclina, clorpropamida, clorotiazida, azatioprina, prednisona, hidrocortisona, nistatina, fenazopiridina, trimetoprim, fenfluramina, dinitrato de isosorbida, alopurinol, sulfametoxazol, doxiciclina, hidroclorotiazida, anfotericina B, difenoxilato, triclormetiazida, zidovudina, famotidina, y similares. Preferiblemente, el agente farmacéutico de solubilidad baja es diferente de fenitoína (no es fenitoína). Preferiblemente, el agente farmacéutico de solubilidad baja es diferente de fenitoína y carbamazepina. Preferiblemente, el agente farmacéutico de solubilidad baja es diferente de fenitoína, mefenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, clonazipam, clorazepato, fenacemida, parametadiona, primaclona, clobazam, felbamato, flunarizina, lamotrigina, progabida, vibabatim, eterobarb, gabapentma, oxcarbazepina, ralitolina, tiagobina, sultiame y tioridona. Los agentes farmacéuticos de solubilidad baja o velocidad de disolución baja se pueden incorporar en la composición de fármaco o las formas de dosis de la presente invención, en cantidades en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, de preferencia en la escala de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg, muy preferiblemente en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg. Una "forma de dosis de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosis que libera aproximadamente 80% o más del agente farmacéutico en aproximadamente 1 hora o menos. Por "liberación sostenida" se entiende la liberación continua de un agente farmacéutico durante un período prolongado. Por "liberación controlada" se entiende la liberación continua de un agente farmacéutico durante un período prolongado, en donde el agente farmacéutico es liberado a una velocidad controlada durante un período controlado. Por "período prolongado" se entiende un período continuo mayor de aproximadamente 1 hora, de preferencia mayor de aproximadamente 4 horas, de preferencia mayor de aproximadamente 8 horas, de preferencia mayor de aproximadamente 10 horas, de preferencia mayor de aproximadamente 14 horas, muy de preferencia mayor de aproximadamente 14 horas, y hasta aproximadamente 24 horas. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, "velocidad de liberación" de un fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado de una forma de dosis por unidad de tiempo, por ejemplo miligramos de fármaco liberado por hora (mg/h). Normalmente las velocidades de liberación de fármaco de las formas de dosis se miden como una velocidad de liberación del fármaco in vitro, esto es, una cantidad de fármaco liberado de la forma de dosis por unidad de tiempo, medida bajo las condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Las velocidades de liberación aquí referidas se determinan poniendo una forma de dosis por analizar en agua desionizada en retenedores de muestra de espiral de meta! o cesto de metal, unidos a un indicador de baño de tipo Vil de la USP en un baño de agua de temperatura constante a 37 °C. Entonces se inyectan alícuotas de las soluciones de prueba de velocidad de liberación, recolectadas a intervalos prestablecidos en un sistema cromatográfico equipado con un detector de ultravioleta o índice de refracción, para cuantificar la cantidad de fármaco liberado durante los intervalos del análisis. Como se usa aquí, una velocidad de liberación de fármaco obtenida a un tiempo especificado, se refiere a la velocidad de liberación in vitro obtenida en el tiempo especificado después de realizar una prueba de velocidad de liberación. El tiempo en el que un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosis ha sido liberado de dicha forma de dosis, se refiere como el valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje de fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia usada comúnmente para evaluar la liberación de un fármaco de las formas de dosis, es el tiempo en el que 70% del fármaco dentro de la forma de dosis ha sido liberado. Esta medición es referida como el "T70" de la forma de dosis. Preferiblemente, T70 es mayor o igual que aproximadamente 8 horas, de preferencia T 0 es mayor o igual que aproximadamente 12 horas, de preferencia T70 es mayor o igual que aproximadamente 16 horas, de preferencia, T70 es mayor o igual que aproximadamente 20 horas. Preferiblemente, T70 es menor de aproximadamente 24 horas, muy preferiblemente, T70 es menor de aproximadamente 20 horas. Por "C" se entiende la concentración de fármaco en el plasma sanguíneo o suero de un sujeto, expresada generalmente como masa por unidad de volumen, normalmente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración se puede referir aquí como la "concentración plasmática de fármaco", "concentración de fármaco en el plasma" o "concentración en el plasma", que se considera inclusivo de una concentración de fármaco medida en cualquier fluido corporal o tejido apropiado. La concentración de fármaco en el plasma en cualquier momento después de la administración del fármaco es referida como Ct¡empo. como en Cgh o C2 h, etc. Como se usa aquí, "estado estable", cuando se usa para describir la concentración plasmática de un agente farmacéutico, se refiere a una concentración en la escala de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 250 ng/ml, con la condición de que durante el período de 24 horas después de la administración, el cociente formado por [Cmax-Cm¡n]/Cprom (es decir, la variación de la concentración del fármaco en el plasma), es aproximadamente 3 o menor, de preferencia aproximadamente 2 o menor, muy de preferencia aproximadamente 1 o menor. Los expertos en la materia apreciarán que la concentración de fármaco en el plasma sanguíneo obtenida en sujetos individuales, variará debido a la variabilidad entre los pacientes en los muchos parámetros que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por esta razón, a menos que se indique de otra manera, cuando se menciona una concentración plasmática del fármaco, el valor mencionado es el valor medio calculado basado en los valores obtenidos de un grupo de sujetos analizados. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "velocidad de liberación de orden cero" se refiere a una velocidad de liberación en donde la cantidad de fármaco liberado en función del tiempo es sustancialmente constante. Más particularmente, la velocidad de liberación de un fármaco en función del tiempo variará menos de aproximadamente 30%, de preferencia menos de aproximadamente 20%, de preferencia menos de aproximadamente 10%, de preferencia menos de aproximadamente 5%; en donde la medición se hace durante el período en que la liberación acumulada es de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 75%, de preferencia entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90%. Como se usa aquí a menos que se indique de otra manera, el término "velocidad de liberación ascendente" se refiere a una velocidad de liberación en donde la cantidad de fármaco liberado en función del tiempo aumenta durante un período, de preferencia continuamente y gradualmente. Preferiblemente, la velocidad de liberación del fármaco en función del tiempo aumenta de manera estable (en lugar de escalonada). Muy preferiblemente, una velocidad de liberación ascendente se puede caracterizar de la siguiente manera. La velocidad de liberación de una forma de dosis en función del tiempo se mide y gráfica como el % de fármaco liberado contra el tiempo, o como miligramos de fármaco liberado / hora contra el tiempo. Una velocidad de liberación ascendente se caracteriza por una velocidad promedio (expresada en mg de fármaco por hora), en donde la velocidad dentro de un lapso dado de dos horas es mayor en comparación con el lapso previo de dos horas, durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, de preferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 18 horas, de preferencia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, de preferencia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas. Preferiblemente, el aumento de la velocidad promedio es gradual, de tal manera que durante cualquier intervalo de 2 horas, se suministra menos de aproximadamente 30% de la dosis; de preferencia, durante cualquier intervalo de 2 horas se suministra menos de aproximadamente 25% de la dosis. Preferiblemente, la velocidad de liberación ascendente se mantiene hasta que se libera por lo menos aproximadamente 50% del fármaco de la forma de dosis, de preferencia hasta que se libera por lo menos aproximadamente 75%. El experto en la materia reconocerá que conforme aumenta el incremento en el área bajo la curva (por ejemplo de 1 % a 10%), el tiempo total durante el que se libera el fármaco de la forma de dosis necesariamente disminuirá, y por lo tanto la determinación de la velocidad de liberación ascendente abarcará un período total más corto. Como se usa aquí, el término "concentración plasmática de fármaco ascendente" se refiere a un perfil de concentración plasmática del fármaco durante aproximadamente las primeras 24 horas después de la dosificación inicial, en donde el perfil muestra un incremento hasta una concentración máxima, en donde dicho máximo ocurre aproximadamente más de 6 horas después de la dosis inicial, de preferencia aproximadamente más de 8 horas después de la dosis inicial, muy de preferencia aproximadamente más de 12 horas después de la dosis inicial. Cuando se hace referencia a una composición de fármaco, una "dosis alta" se refiere a una composición de fármaco en donde el agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, está presente en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 20% en peso del total de la composición de fármaco, de preferencia mayor o igual que aproximadamente 30%, de preferencia mayor o igual que aproximadamente 40%. Cuando se hace referencia a una forma de dosis, una "dosis alta" se refiere a una forma de dosis en donde el agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, está presente en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 20% en peso de las composiciones de fármaco dentro de la forma de dosis, de preferencia mayor o igual que aproximadamente 30%, de preferencia mayor o igual que aproximadamente 40%. Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "polímero estructural" se refiere a cualquier componente, por ejemplo un polímero o azúcar, que es capaz de absorber agua y que puede aumentar la viscosidad de las composiciones de fármaco o puede impartir actividad osmótica a la composición de fármaco, o puede actuar como un agente de suspensión para la composición de fármaco. Los ejemplos adecuados de polímeros estructurales incluyen, sin limitación, polímeros de poli(óxido de alquileno) de peso molecular entre 100,000 y 750,000, que incluyen óxido de polietileno (tales como POLYOX® N80; POLYOX® N10, POLYOX N750, y similares); óxido de polimetileno, óxido de polibutileno y óxido de polihexileno, y poli(carboximetilcelulosa) de peso molecular promedio en número de 40,000 a 400,000, representados por poli(carboximetilcelulosa de álcali), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio), poli(carboximetilcelulosa de litio), y similares. Los ejemplos adecuados también incluyen, sin limitación, azúcares tales como las maltodextrinas (tales como MALTRIN M040, MALTRIN M100, MALTRIN M150, MALTRIN M200, MALTRIN M250, y similares); azúcares que comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos adecuados también incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona (PVP) (tal como las PVPs grados 12PF o K2932, y similares); hidroxipropilcelulosa; hidroxipropil-alquilcelulosa de peso molecular promedio 9200 a 125,000, representados por hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropilpentilcelulosa, y similares; copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo; y poli(vinilpirrolidona) de peso molecular promedio de hasta 1 ,000,000. Preferiblemente, el polímero estructural es un polímero de óxido de polietileno de peso molecular de entre 100,000 y 300,000. Muy preferiblemente, el polímero estructural es POLYOX® N80. Preferiblemente, el polímero estructural se selecciona de MALTRIN M100, POLYOX N10 y POLYOX N80; de preferencia, el polímero estructural es POLYOX N80. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "agente solubilizante" se refiere a cualquier componente que incrementa la solubilidad o la velocidad de disolución de un agente farmacéutico. Preferiblemente, el agente solubilizante es un agente tensioactivo. Los ejemplos adecuados de agentes solubilizantes incluyen, sin limitación, polietilenglicol (PEG) 3350, polietilenglicol 8K, y agentes tensioactivos que incluyen, sin limitación, KOLLIDON K90, KOLLIDON 12PF, KOLLIDON 17pF, KOLLIDON 25/30; LUTROL F68, LUTROL F87, LUTROL F127, LUTROL F108; MYRJ 52, MYRJ 53; PVP K2939, y similares. Agentes tensioactivos adicionales preferidos incluyen, sin limitación, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno, cocoato de sacarosa, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 40, derivado de lanolina de sorbítol polioxietileno 75, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxietileno 6, derivado de sorbitol de cera de abejas polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 50, éter laurílico de polioxietileno 23, éter laurílico de polioxietileno 23 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2, éter estearílico de polioxietileno 21 , éter estearílico de polioxietileno 100, éter cetílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butiíado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 21 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter oleílico de políoxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, estearato de polioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxietileno 100, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoestearato de sorbitán de polioxietileno 4, triestearato de sorbitán de polioxietileno 20. De preferencia, el agente solubilizante es un agente tensioactivo seleccionado del grupo de copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, conforme a la fórmula general OH(C2H4?)a(C3H6O)b(C2H4O)H. De preferencia, el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de LUTROL F68, LUTROL F87, LUTROL 108, LUTROL F127, MYRJ 52, MYRJ 53; de preferencia, el agente tensioactivo es LUTROL F127. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "osmopolímero" se refiere a un polímero hidrofílico hinchable que ¡nteracciona con el agua y se hincha o se expande en alto grado, exhibiendo normalmente un aumento de volumen de 2-50 veces. Los ejemplos adecuados incluyen, sin limitación, poli(óxido de alquileno) de peso molecular promedio en número de 1 millón a 15 millones, representado por poli(óxido de etileno), poli(carboximetilcelulosa de álcali) de peso molecular promedio en número 500,000 a 3,500,000, en donde el álcali es sodio, potasio o litio; polímeros que forman hidrogeles, tales como el carbox.polímero ácido CARBOPOL®, un polímero de acrilato entrelazado con una polialilsacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas CYANAMER®; polímeros de anhídrido indenomaleico entrelazados hinchables en agua; ácido poliacrílico GOOD-RITE® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacáridos de polímero de acrilato AQUA-KEEPS®, compuestos de unidades de glucosa condensadas, tales como poliglurán entrelazado con diéster; y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, los términos "osmoagente" y "agente osmóticamente activo" se refieren a un agente que exhibe un gradiente de actividad osmótica a través de una membrana semipermeable. Los osmoagentes adecuados incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas, carbohidratos, y similares. En la presente especificación se pueden usar intercambiablemente los nombres químicos del polímero estructural y los nombres comerciales de los agentes tensioactivos preferidos. Para mayor claridad se da a continuación una lista de los nombres químicos del polímero estructural y los nombres comerciales correspondientes de dichos agentes tensioactivos.

La presente invención está dirigida a una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de baja solubilidad o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, en donde el agente farmacéutico comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco, en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo, y en donde el agente tensioactivo comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco. La presente invención está dirigida a una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, en donde el agente farmacéutico comprende más de 11% en peso de la composición de fármaco, y en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico, un agente solubilizante y un polímero estructural, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, y en donde el agente farmacéutico comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco. La presente invención también está dirigida a una composición de fármaco que comprende topiramato y un agente solubilizante. En una modalidad de la presente invención, el topiramato comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco. Otra modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato, un agente solubilizante y un polímero estructural. Preferiblemente, el agente solubilizante es un agente tensioactivo. Preferiblemente, el agente solubilizante comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato y un agente solubilizante, en donde el topiramato comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco, en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo, y en donde el agente tensioactivo comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, comprende más de aproximadamente 20% en peso de la composición de fármaco. Preferiblemente, el agente farmacéutico, de preferencia topiramato, comprende más de aproximadamente 30% en peso de la composición de fármaco; preferiblemente, el agente farmacéutico, de preferencia topiramato, comprende más de aproximadamente 40% en peso de la composición de fármaco. Otra modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, comprende entre aproximadamente 25% y aproximadamente 55% en peso de la composición de fármaco. Preferiblemente, el agente farmacéutico, de preferencia topiramato, comprende entre aproximadamente 30% y aproximadamente 45% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo. Otra modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, comprende aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco, de preferencia aproximadamente 20% en peso de la composición de fármaco, de preferencia aproximadamente 30% en peso de la composición de fármaco, de preferencia aproximadamente 40% en peso de la composición de fármaco. Otra modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, comprende entre aproximadamente 35% y aproximadamente 55% en peso de la composición de fármaco. Preferiblemente, el agente solubilizante, de preferencia un agente tensíoactívo, comprende entre aproximadamente 40% y aproximadamente 50% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, el agente solubilizante está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 5%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 10%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 17.5%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 25%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 30%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 40%, de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 42.5%, muy de preferencia en una cantidad mayor de aproximadamente 45%. Otra modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que adicionalmente comprende un polímero estructural. Preferiblemente, el polímero estructural comprende entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90% en peso de la composición de fármaco; preferiblemente, el polímero estructural comprende entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso de la composición de fármaco; preferiblemente, el polímero estructural comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, el polímero estructural comprende entre aproximadamente 0% y aproximadamente 90% en peso de la composición de fármaco. La presente invención también está dirigida a una forma de dosis que comprende cualquiera de las composiciones de fármaco que se describen en la presente. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende una composición de fármaco, en donde la composición de fármaco comprende topiramato y un agente solubilizante. En una modalidad de la presente invención, la forma de dosis es una forma de matriz. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis es una forma de dosis osmótica. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis es una forma de dosis de liberación controlada. Preferiblemente, la forma de dosis es una forma de dosis osmótica de liberación controlada, preferiblemente para administración oral. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende una composición de fármaco como la que se describe en la presente, en donde el agente farmacéutico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 250 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende dos composiciones de fármaco como las que se describen en la presente, en donde la suma de la cantidad de agente farmacéutico presente dentro de las composiciones de fármaco, está en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 250 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende una composición de fármaco, en donde la composición de fármaco comprende topiramato, y un agente solubilizante, y en donde el topiramato está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 250 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 250 miligramos; de preferencia, el agente farmacéutico está presente en una cantidad seleccionada de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 45 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg, 135 mg, 160 mg, 180 mg o 200 mg. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende dos composiciones de fármaco, en donde cada composición de fármaco comprende topiramato y un agente solubilizante seleccionado independientemente, preferiblemente un agente tensioactivo, y en donde la suma de la cantidad de topiramato en las composiciones de fármaco, está en la escala de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 750 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 250 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 250 miligramos; de preferencia, el agente farmacéutico está presente en una cantidad seleccionada de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 45 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg, 135 mg, 160 mg, 180 mg o 200 mg. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) üri núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado.

Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso, en donde la primera y la segunda composición de fármaco comprenden topiramato y agentes solubilizantes seleccionados independientemente; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la primera composición de fármaco y la segunda composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado; en donde la primera composición de fármaco comprende entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50% en peso de un agente tensioactivo; y la segunda composición de fármaco comprende entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 45% y aproximadamente 60% en peso de un agente tensioactivo. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, en donde el agente farmacéutico comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco, en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo, y en donde el agente tensioactivo comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco; una segunda composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, en donde el agente farmacéutico comprende más de 11 % en peso de la composición de fármaco, en donde el agente solubilizante es un agente tensioactivo, y en donde el agente tensioactivo comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco; y una capa de impulso; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado En una modalidad de la presente invención, el agente farmacéutico y el agente solubilizante en la primera y la segunda composición de fármaco se seleccionan independientemente. De preferencia, el agente farmacéutico en la primera y la segunda composición de fármaco es el mismo; de preferencia, el agente farmacéutico en la primera y la segunda composición de fármaco es topiramato. En una modalidad de la presente invención, la cantidad o concentración del agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, dentro de la primera composición de fármaco, es menor que la cantidad o concentración del agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, dentro de la segunda composición de fármaco. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la primera composición de fármaco y la segunda composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado; en donde la primera composición de fármaco comprende entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 35% y aproximadamente 50% en peso de un agente tensioactivo; y la segunda composición de fármaco comprende entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 45% y 55% en peso de un agente tensioactivo. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la primera composición de fármaco y la segunda composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado; en donde la primera composición de fármaco comprende entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 1 % y 35% en peso de un agente tensioactivo, y la segunda composición de fármaco comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25% en peso de topiramato, y entre aproximadamente 10% y 35% en peso de un agente tensioactivo. En una modalidad de la presente invención, la capa de impulso comprende un osmopolímero. En otra modalidad de la presente invención, la capa de impulso comprende un osmopolímero y un osmoagente. En una modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco durante un período prolongado, preferiblemente durante más de 4 horas, de preferencia durante más de aproximadamente 8 horas, de preferencia durante más de aproximadamente 10 horas, de preferencia durante más de aproximadamente 14 horas. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco durante un período prolongado mayor de aproximadamente 14 horas, y hasta aproximadamente 24 horas. En una modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco con una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco con una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco a una velocidad tal que produce una concentración plasmática de fármaco sustancialmente ascendente. Una modalidad de la presente es una composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80; en donde el topiramato comprende aproximadamente 5% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 88.7% en peso de la composición de fármaco.

Una modalidad de la presente es una composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80; en donde el topiramato comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 71.7% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente es una composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80; en donde el topiramato comprende aproximadamente 32% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 42% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 16.5% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente es una composición de fármaco que comprende topiramato y un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127; en donde el topiramato comprende aproximadamente 43% en peso de la composición de fármaco, y en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 49.9% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco también comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% en peso de un polímero estructural, y la segunda composición de fármaco también comprende entre aproximadamente 0% y aproximadamente 10% en peso de un polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% en peso de topiramato, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% en peso del agente tensioactivo, y entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de aproximadamente 30% en peso de topiramato, aproximadamente 29% en peso del agente tensioactivo, y aproximadamente 33% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de entre aproximadamente 35% y aproximadamente 45% en peso de topiramato, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 60% en peso del agente tensioactivo, y entre aproximadamente 0% y aproximadamente 5% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de aproximadamente 37% en peso de topiramato, aproximadamente 55% en peso del agente tensioactivo, y aproximadamente 0% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8% en peso de topiramato, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso del agente tensioactivo, y entre aproximadamente 75% y aproximadamente 85% en peso de un polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de aproximadamente 6% en peso de topiramato, aproximadamente 10% en peso del agente tensioactivo, y aproximadamente 80% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 15% en peso de topiramato, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 20% en peso del agente tensioactivo, y entre aproximadamente 60% y aproximadamente 75% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco está comprendida de aproximadamente 13% en peso de topiramato, aproximadamente 15% en peso del agente tensioactivo, y aproximadamente 69% en peso del polímero estructural. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco también comprende polivinilpirrolidona, en donde la polivinil-pirrolidona comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; e hidroxitolueno butilado, en donde el hidroxitolueno butilado comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco también comprende polivinilpirrolidona, en donde la polivinilpirrolidona comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; óxido de fierro, en donde el óxido de fierro comprende aproximadamente 0.01 % en peso de la composición de fármaco, e hidroxitolueno butilado, en donde el hidroxitolueno butilado comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco también comprende polivinilpirrolidona, en donde la polivinilpirrolidona comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; hidroxitolueno butilado, en donde el hidroxitolueno butilado comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 3.0% en peso de la composición de fármaco. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco también comprende polivinilpirrolidona, en donde la polivinilpirrolidona comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; óxido férrico, en donde el óxido férrico comprende aproximadamente 0.08% en peso de la composición de fármaco; hidroxitolueno butilado, en donde el hidroxitolueno butilado comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 5% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 88.7% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; e hidroxitolueno butilado (BHT), en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 71.7% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; óxido de fierro, en donde el óxido de fierro comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 32% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 42% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 16.5% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.5% en peso de la composición de fármaco; BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 2.5% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topíramato comprende aproximadamente 43% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 49.9% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.5% en peso de la composición de fármaco; óxido férrico, en donde el óxido férrico comprende aproximadamente 0.08% en peso de la composición de fármaco; BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 2.5% en peso de la composición de fármaco. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el topiramato comprende aproximadamente 5% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 88.7% en peso de la composición de fármaco; una segunda composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el topiramato comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 71.7% en peso de la composición de fármaco; y una capa de impulso. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco que comprende topiramato, un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, y un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el topiramato comprende aproximadamente 32% en peso de la composición de fármaco, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 42% en peso de la composición de fármaco, y en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 16.5% en peso de la composición de fármaco; una segunda composición de fármaco que comprende topiramato y un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127; en donde el topiramato comprende aproximadamente 43% en peso de la composición de fármaco, y en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 49.9% en peso de la composición de fármaco; y una capa de impulso. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende: una primera composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 5% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 2% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 88.7% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; y BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; una segunda composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 12% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 71.7% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1% en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% en peso de la composición de fármaco; óxido de fierro, en donde el óxido de fierro comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco, y BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea dicho núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la primera composición de fármaco y la segunda composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende: una primera composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 32% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 42% en peso de la composición de fármaco; un polímero estructural, preferiblemente POLYOX N80, en donde el polímero estructural comprende aproximadamente 16.5% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.5% en peso de la composición de fármaco; BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 2.5% en peso de la composición de fármaco; una segunda composición de fármaco que comprende topiramato, en donde el topiramato comprende aproximadamente 43% en peso de la composición de fármaco; un agente tensioactivo, preferiblemente LUTROL F127, en donde el agente tensioactivo comprende aproximadamente 49.9% en peso de la composición de fármaco; PVP, preferiblemente PVP K29-32, en donde la PVP comprende aproximadamente 3% en peso de la composición de fármaco; ácido esteárico, en donde el ácido esteárico comprende aproximadamente 1 % en peso de la composición de fármaco; estearato de magnesio, en donde el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.5% en peso de la composición de fármaco; óxido férrico, en donde el óxido férrico comprende aproximadamente 0.08% en peso de la composición de fármaco; BHT, en donde el BHT comprende aproximadamente 0.02% en peso de la composición de fármaco; y metilcelulosa, en donde la metilcelulosa comprende aproximadamente 2.5% en peso de la composición de fármaco; y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea dicho núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la primera composición de fármaco y la segunda composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado. Una modalidad de la presente invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de: epilepsia, migraña, glaucoma y trastornos oculares (que incluyen retinopatía diabética), temblor esencial, síndrome de las piernas inquietas, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, lesiones de la piel diabética, cefalea en racimo, neuralgia, dolor neuropático (que incluye neuropatía diabética), concentración elevada de glucosa en la sangre, presión sanguínea elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, sicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, OCD, PTSD, ADHD, trastornos de control de impulso (que incluyen bulimia, trastorno por atracones, abuso de sustancias, etc.), ALS, asma, autismo, trastornos autoinmunes (que incluyen soriasis, artritis reumatoide, etc.), trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, apnea del sueño y otros trastornos del sueño; o promoción de la cicatrización de heridas, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de las composiciones de fármaco o formas de dosis descritas en la presente. Preferiblemente, el trastorno se selecciona del grupo que consiste de epilepsia, migraña, retinopatía diabética, neuropatía diabética, lesiones de la piel diabética, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre y presión sanguínea elevada. Existen muchos enfoques conocidos para lograr una liberación sostenida o controlada de los fármacos de las formas de dosis orales. Estos enfoques pueden incluir por ejemplo, sin limitación, sistemas de difusión tales como los dispositivos de depósito y los dispositivos de matriz; sistemas de disolución tales como los sistemas de disolución encapsulados (que incluyen por ejemplo las "minipíldoras cronométricas") y los sistemas de disolución de matriz; combinaciones de sistemas de difusión/disolución; y sistemas de resina de intercambio iónico, como se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed., p. 1682-1685, (1990). Las formas de dosis de agentes farmacéuticos que operan de acuerdo con estos otros enfoques, están abarcadas por el alcance de la presente invención en la medida en que dichas formas de dosis comprenden un agente farmacéutico y un agente solubilizante, o producen una velocidad de liberación sustancialmente ascendente o una velocidad de liberación que produce una concentración plasmática del fármaco sustancialmente ascendente. Las formas de dosis de liberación sostenida o controlada se pueden preparar como formas de dosis osmóticas. Las formas de dosis osmóticas utilizan presión osmótica para generar una fuerza de impulso para absorber fluido hacia un compartimiento formado por lo menos en parte por una pared semipermeable, que permite la libre difusión de agua pero no de fármaco ni de otros componentes. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación es independiente del pH y por lo tanto continúa a la velocidad determinada osmóticamente durante todo un período prolongado, incluso cuando la forma de dosis pasa por el tracto gastrointestinal y encuentra microambientes diferentes que tienen valores de pH significativamente diferentes. Una revisión de tales formas de dosis se encuentra en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Reléase 35 (1995): 1-21 , que se incorpora aquí en su totalidad como referencia. En particular en las siguientes patentes de E.U., del mismo beneficiario de la presente solicitud, ALZA Corporation, dirigidas a formas de dosis osmóticas: Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681 ,583; 5,019,397; y 5,156,850. Estas formas de dosis osmóticas comprenden generalmente una capa de fármaco, una capa de impulso opcional, una membrana semipermeable que abarca las capas de fármaco y de impulso, y uno o más orificios de salida. En el medio acuoso del tracto gastrointestinal (Gl), el agua es absorbida a través de la membrana semipermeable de la forma de dosis osmótica a una velocidad controlada. Esto hace que la capa de impulso se hinche y la o las composiciones de fármaco se hidraten para formar masas viscosas pero deformables. La capa de impulso se expande contra las composiciones de fármaco, que son impulsadas hacia fuera a través del orificio. Las composiciones de fármaco salen del sistema a través del orificio de salida de la membrana durante períodos prolongados, conforme se absorbe agua del tacto gastrointestinal hacia el sistema de suministro. Al finalizar la liberación del fármaco, los componentes biológicamente inertes de la forma de dosis son eliminados como una envoltura de tableta. La figura 1 es una vista en perspectiva de una modalidad de una forma de dosis osmótica de liberación sostenida en una tableta redonda biconvexa estándar. La forma de dosis, 10, comprende una pared semipermeable, 20, que rodea y encierra un compartimiento interno (no visto en la figura 1). El compartimiento interno comprende una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante. La pared semipermeable 20 está provista con al menos un orificio de salida, 60, para unir el compartimiento interno con el medio exterior de uso. Por consiguiente, después de ia ingestión oral de la forma de dosis 10, se absorbe agua a través de la pared semipermeable 20, y el agente farmacéufico /composición de fármaco se libera a través de la salida 60. Aunque la modalidad geométrica de la figura 1 ilustra una tableta redonda biconvexa estándar, las formas de dosis de la presente invención pueden abarcar otras geometrías que incluyen una capleta en forma de cápsula, una forma ovalada, triangular, y otras formas diseñadas para administración oral, incluyendo formas de dosis bucales o sublinguales. La figura 2 es una vista recortada de la figura 1 que muestra el compartimiento interno, 15, que contiene una sola composición de fármaco, 30, en donde la composición de fármaco comprende un agente farmacéutico, 31, en mezcla con excipientes seleccionados. Los excipientes se pueden seleccionar para aumentar la solubilidad de la composición de fármaco 30, o para proveer un gradiente de actividad osmótica para impulsar fluido de un medio externo a través de la pared semipermeable 20 y formar una composición de fármaco suministrable tras la absorción de fluido, o para otros propósitos de acción o fabricación. En una modalidad, la presente invención está dirigida a una composición de fármaco 30, en donde la composición de fármaco comprende por lo menos un agente farmacéutico 31 , preferiblemente uno o dos agentes farmacéuticos, de preferencia un agente farmacéutico y un agente solubilizante, 33. Preferiblemente, el agente farmacéutico 31 es topiramato. Preferiblemente, el agente solubilízante 33 es un agente tensioactivo. Preferiblemente, la composición de fármaco 30 comprende un agente farmacéutico 31 y un agente solubilizante 33, en donde el agente farmacéutico 31 es un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja. Preferiblemente, la composición de fármaco de la presente invención comprende por lo menos aproximadamente 5% en peso de la composición de fármaco del agente solubilizante 33, de preferencia por lo menos aproximadamente 11 %, de preferencia por lo menos aproximadamente 17.5%, de preferencia por lo menos aproximadamente 25%, de preferencia por lo menos aproximadamente 30%, de preferencia por lo menos aproximadamente 40%, de preferencia por lo menos aproximadamente 42%, muy de preferencia por lo menos aproximadamente 45%. En otra modalidad de la presente invención, como se muestra en la figura 2, la composición de fármaco comprende un agente farmacéutico 31 , un agente solubilizante 33 (representado por rayas verticales), y un polímero estructural 32 (representado por rayas horizontales). Opcionalmente, los excipientes de la composición de fármaco 30 pueden incluir un lubricante 34 (representado por líneas onduladas horizontales), un agente osmóticamente activo, también conocido como un osmoagente 35 (representado por símbolos "X"), o un aglutinante adecuado 36 (representado por círculos grandes). En operación, después de la ingestión oral de la forma de dosis 10, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared semipermeable 20 hace que el agua del tracto gastrointestinal se absorba a través de la pared semipermeable 20, formando así una composición de fármaco suministrable, por ejemplo una solución o suspensión o hidrogel, dentro del compartimiento interno. La composición de fármaco suministrable es liberada entonces a través del orificio de salida 60 conforme el agua continúa entrando al compartimiento interno. Conforme ocurre la liberación de la composición de fármaco, el agua continúa absorbiéndose impulsando así una liberación continua. De esta manera, el fármaco es liberado de una manera sostenida y continua durante un período prolongado. La figura 3 es una vista recortada de la figura 1 con una modalidad alternativa del compartimiento interno 15, en donde el compartimiento interno comprende una configuración de bicapa. En esta modalidad, el compartimiento interno 15 contiene un núcleo comprimido en bicapa que tiene una primera composición de fármaco 30 y una capa de impulso 40. La composición de fármaco 30, como se describió anteriormente con respecto a las figuras 1 y 2, comprende un agente farmacéutico y un agente solubilízante, en una mezcla con excipientes opcionales adicionales. Como se describe más abajo en mayor detalle, el segundo componente, la capa de impulso 40, comprende uno o más componentes osmóticamente activos, pero no contiene agente farmacéutico. En una modalidad de la presente invención, la capa de impulso 40 comprende un osmopolímero 41. Preferiblemente, los componentes de la capa de impulso 40 comprenden un osmoagente 42 (representado por círculos muy grandes) y uno o más osmopolímeros 41 (representados por símbolos "V"). Excipientes opcionales adicionales dentro de la capa de impulso 40, pueden incluir un aglutinante 43 (representado por triángulos hacia abajo), un lubricante 44 (representado por semicírculos hacia arriba), un antioxidante 45 (representado por líneas diagonales) o un colorante 46 (representado por líneas onduladas verticales). Conforme el agua se absorbe a través de la pared semipermeable 20, los osmopolímeros dentro de la capa de impulso 40 se hinchan y presionan contra la composición de fármaco 30, para facilitar así la liberación de la composición de fármaco a través del orificio de salida 60 y por lo tanto el agente farmacéutico de la forma de dosis. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco 30 que se describe con respecto a las figuras 2 y 3, comprende un agente farmacéutico (por ejemplo, topiramato), y un agente solubilizante 33 en mezcla con más excipientes seleccionados opcionales. Los excipientes pueden ser uno o más seleccionados de un polímero estructural 32, un lubricante 34, un osmoagente 35, o un aglutinante 36. En otra modalidad de la presente invención, la capa de impulso 40 que se describe con respecto a la figura 3, comprende componentes osmóticamente activos, más específicamente un osmoagente 42 y un osmopolímero 41, pero no contiene agente farmacéutico. La figura 4 es una vista de otra modalidad de la presente invención, una tableta redonda biconvexa estándar como en la figura 1 , en donde la tableta incluye un recubrimiento de liberación inmediata opcional, 50, de un agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, que cubre la forma de dosis de las figuras 1 , 2 o 3. Más específicamente, la forma de dosis 10 de la figura 4 comprende una sobrecubierta 50 sobre la superficie externa de la pared semipermeable 20 de la forma de dosis 10. La sobrecubierta 50 es una composición de fármaco que comprende de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 mg del fármaco 31; de preferencia, la sobrecubierta 50 comprende de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 200 mg del fármaco 31 ; de preferencia, la sobrecubierta 50 comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg del fármaco 31 , y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg de un vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa. El vehículo farmacéuticamente aceptable de la sobrecubierta está representado por un polímero o copolímero tal como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa, copolímero de polivinilpirrolidona /acetato de vinilo, copolímero de injerto de alcohol polivinílico -polietileno, y similares. La sobrecubierta 50 provee la liberación inmediata del agente farmacéutico, ya que la sobrecubierta 50 se disuelve en presencia del fluido gastrointestinal y concurrentemente con esto libera el fármaco 31 en el tracto gastrointestinal para una terapia inmediata. El fármaco 31 de la sobrecubierta 50 puede ser el mismo o diferente del fármaco 31 de la composición de fármaco 30. Preferiblemente, el fármaco 31 de la sobrecubierta 50 es el mismo fármaco 31 de la composición de fármaco 30. Muy preferiblemente, el fármaco 31 es topiramato. La figura 5 ilustra otra modalidad preferida de la presente invención, que ilustra una vista abierta de una forma de dosis osmótica en forma de cápsula de tricapa. La figura 5 ¡lustra una modalidad de tableta en forma de cápsula de la presente invención, que comprende una primera composición de fármaco, 30, una segunda composición de fármaco, 70, y una capa de impulso, 40. El núcleo en forma de cápsula (que comprende la primera y la segunda composición de fármaco y la capa de impulso), está envuelto por una membrana semipermeable 20. La forma de dosis también comprende por lo menos un orificio de salida, 60, que expone la primera composición de fármaco 30 al medio de uso. La forma de dosis de la figura 5 también comprende una membrana ¡nterna opcional adicional, 80, que puede funcionar como una capa de promoción de flujo o como una capa de alisado, o puede contribuir a controlar la velocidad de absorción del agua hacia la forma de dosis. En una modalidad de la presente invención que se describe en la figura 5, la cantidad o concentración del fármaco en la primera composición de fármaco 30, es diferente de la cantidad o concentración de fármaco en la segunda composición de fármaco 70. En otra modalidad de la presente invención, la cantidad o concentración de fármaco en la primera composición de fármaco 30 es menor que la cantidad o concentración de fármaco en la segunda composición de fármaco 70. Preferiblemente, la cantidad o concentración de fármaco en la primera composición de fármaco 30 es menor que la cantidad o concentración de fármaco en la segunda composición de fármaco 70. De preferencia, las cantidades o concentraciones de fármaco en la primera y la segunda composición de fármaco, se seleccionan para producir una velocidad de liberación sustancialmente ascendente del agente farmacéutico. La forma de dosis ilustrada en la figura 5 también puede comprender composiciones de fármaco adicionales que tienen cantidades o concentraciones variables de fármaco para proveer velocidades o patrones de liberación alternos, o para obtener los perfiles de concentración plasmática de fármaco alternos que se prefieran. La composición de fármaco de la presente invención comprende dos componentes: (a) un agente farmacéufico 31 , preferiblemente un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, muy preferiblemente topiramato, y (b) un agente solubilizante 33, preferiblemente un agente tensioactivo. En una modalidad de la presente invención, la composición de fármaco comprende: (a) un agente farmacéutico 31 , preferiblemente un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, de preferencia topiramato; (b) un agente solubilizante 33, preferiblemente un agente tensioactivo; y (c) un polímero estructural 32. Opcionalmente, la composición de fármaco también puede contener uno o más excipientes como los que se describen en la presente. En una modalidad preferida de la presente invención, el agente farmacéutico de la capa de fármaco 30 está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En otra modalidad de la presente invención, la cantidad total del agente farmacéutico presente en la o las composiciones de fármaco de las formas de dosis de la presente invención, es mayor o igual que la dosis diaria terapéuticamente efectiva recomendada o deseada. En una modalidad de la presente invención, el agente farmacéutico de la composición de fármaco 30 (o cuando la forma de dosis comprende más de una composición de fármaco, el agente farmacéutico de las composiciones de fármaco combinadas), está presente en una cantidad mayor o igual que la dosis diaria recomendada o deseada del agente farmacéutico por administrar al paciente en necesidad del mismo, permitiendo así una dosificación de una vez al día o menos frecuente. Cuando la forma de dosis contiene más de una composición de fármaco, como por ejemplo en la figura 5 en donde están presentes dos composiciones de fármaco, 30 y 70, cada composición de fármaco comprende, seleccionados independientemente, (a) un agente farmacéutico 31 , preferiblemente un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, muy preferiblemente topiramato, y (b) un agente solubilizante, 33, preferiblemente un agente tensioactivo. Opcionalmente, cada composición de fármaco puede contener un polímero estructural, 32, seleccionado independientemente, o uno o más excipientes seleccionados independientemente, como se describen más abajo. Cuando están presentes dos o más composiciones de fármaco dentro de ias formas de dosis de la presente invención, la dosis diaria del agente farmacéutico está presente en cantidades divididas. Por ejemplo, si la dosis del agente farmacéutico es de 400 mg, y la forma de dosis comprende dos composiciones de fármaco (por ejemplo, las composiciones de fármaco 30 y 70 ejemplificadas en la figura 5), entonces la suma de la canfidad de agente farmacéutico en la primera composición de fármaco más la cantidad de agente farmacéutico en la segunda composición de fármaco, totalizará 400 mg o más. Cuando están presentes dos composiciones de fármaco con las formas de dosis de la presente invención, la proporción de la concentración de fármaco en la segunda composición de fármaco 70, y la concentración de fármaco en la primera composición de fármaco 30, como se ilustra en la figura 5, está en la escala de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.5, de preferencia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0, de preferencia de aproximadamente 1.25 a aproximadamente 1.75. El agente farmacéutico 31 es preferiblemente un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, de preferencia topiramato. El topiramato pertenece a la categoría terapéutica de los anticonvulsivantes. La solubilidad del topiramato puro está en la escala de aproximadamente 9.8 mg/ml a 13.0 mg/ml, con una solubilidad medida en agua desionizada de aproximadamente 12 mg/ml. El agente farmacéutico 31 se puede proveer en la composición de fármaco en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg por forma de dosis. Preferiblemente, el agente farmacéutico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg por forma de dosis, y de preferencia en la escala de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg. La cantidad de agente farmacéutico dentro de la forma de dosis dependerá de la dosificación requerida que se debe mantener durante el período de suministro, esto es, el tiempo entre administraciones consecutivas de las formas de dosis. En una modalidad de la presente invención, el agente farmacéutico está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg, de preferencia en una cantidad en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg por día. Preferiblemente, el agente farmacéutico 31 está presente en la composición de fármaco en forma micronizada. Preferiblemente, el agente farmacéutico micronizado tiene un tamaño de partícula nominal menor de aproximadamente 200 mieras, de preferencia menor de aproximadamente 100 mieras, de preferencia menor de aproximadamente 50 mieras. El agente solubilizante 33, preferiblemente un agente solubilizante farmacéuticamente aceptable, de preferencia un agente tensioactivo, está incluido en las composiciones de fármaco de las formas de dosis de la presente invención como se representa con las rayas verticales en • la figura 2 y la figura 3. Es muy conocido que los agentes solubilizantes, más particularmente los agentes tensioactivos, se pueden usar en sistemas líquidos de suministro de fármaco como agentes de mojado, solubilizantes de fármaco, vehículos fundibles, rellenos líquidos oleosos en cápsulas de gel para administración oral, líquidos parenterales para inyección, gotas oftálmicas, ungüentos tópicos, bálsamos, lociones y cremas, supositorios, y en atomizadores pulmonares y nasales. Por su estructura molecular antipática, que comprende porciones opuestas hidrofílicas polares e hidrofóbicas no polares con propiedades físicas y químicas opuestas, es muy conocido que los agentes tensioactivos tienen propiedades cohesivas pobres. Por consiguiente, los agentes tensioactivos han estado limitados a las aplicaciones arriba mencionadas porque a temperatura ambiente estos agentes tensioactivos están en la forma física de líquidos, pastas o sólidos quebradizos; dichas formas y propiedades físicas generalmente son inaceptables para usar como componentes en tabletas sólidas comprimidas suficientemente durables para fabricación y uso práctico. Como se indicó, normalmente los agentes tensioactivos tienen propiedades cohesivas pobres y por lo tanto no se comprimen como tabletas duras, durables. Además, los agentes tensioactivos están en la forma física de líquidos, pastas o sólidos cerosos a temperaturas y condiciones normales, y son ¡napropiados para formas farmacéuticas orales comprimidas. Sin embargo, se ha encontrado inesperadamente que los agentes tensioactivos se pueden usar de acuerdo con las composiciones de fármaco y formas de dosis de la presente invención para incrementar la solubilidad del agente farmacéutico, y potencialmente la biodisponibilidad del agente farmacéutico.

Una clase de agentes tensioactivos que se pueden usar en las composiciones de fármaco o formas de dosis de la presente invención incluye, por ejemplo, estearato de polioxil 40 (también conocido como MYRJ 52) y estearato de polioxil 50 (también conocido como MYRJ 53). Preferiblemente, el agente solubilizante es un agente tensioactivo solubilizante de fármaco, seleccionado del grupo de polietilenglicol (PEG) 3350; PEG 8K; KOLLIDON K90; PLURONIC F 68, F87, F127, F108; MYRJ 52S; y PVP K2939. Preferiblemente, el agente solubilizante es el agente tensioactivo PLURONIC F127. Otra clase de agente tensioactivo que se puede usar en las composiciones de fármaco o formas de dosis de la presente invención, es un grupo de copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno que corresponden a la fórmula general HO(C2H4?)a(C3H6O)b(C2H4O), también conocidos como poloxámeros o por sus nombres comerciales PLURONIC y LUTROL. En esta clase de agentes tensioactivos, los extremos hidrofílicos de óxido de etileno de la molécula tensioactiva y el bloque medio hidrofóbico de óxido de propileno de la molécula tensioactiva, sirven para disolver y suspender el fármaco en el hidrogel bombeable. Otros agentes tensioactivos que son sólidos a temperatura ambiente y que se pueden usar en las composiciones de fármaco o las formas de dosis de la presente invención, incluyen los miembros seleccionados del grupo que consiste esencialmente de monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno (autoemulsionante), derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 40, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 75, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxietileno 6, derivado de sorbitol de cera de abejas polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 50, éter laurílico de polioxietileno 23, éter laurílico de polioxietileno 23 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxiefileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 21 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter oleílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, estearato de polioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxietileno 100, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoestearato de sorbitán de polioxietileno 4, triestearato de sorbitán de polioxietileno 20, y similares: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a ed. Ainley Wade y Paul J. Weller, editores, 1994.

Una familia especialmente preferida de agentes tensioactivos es la de los copolímeros de tribloque a:b:a de óxido de etileno : óxido de propileno : óxido de etileno. Las letras "a" y "b" representan el número promedio de unidades monoméricas de cada bloque de la cadena de polímero. Estos agentes tensioacfivos están disponibles comercialmente de BASF Corporation de Mount Olive, Nueva Jersey, en una variedad de pesos moleculares diferentes y con diferentes valores de bloques "a" y "b". Por ejemplo, LUTROL® F127 tiene una escala de peso molecular de 9,840 a 14,600, en donde "a" es aproximadamente 101 y "b" es aproximadamente 56; LUTROL F87 representa un peso molecular de 6,840 a 8,830, en donde "a" es 64 y "b" es 37; LUTROL F108 representa un peso molecular promedio de 12,700 a 17,400, en donde "a" es 141 y "b" es 44; y LUTROL F68 representa un peso molecular promedio de 7,680 a 9,510, en donde "a" tiene un valor de aproximadamente 80 y "b" tiene un valor de aproximadamente 27. Se tiene disponible una fuente de consulta de agentes tensioactivos que incluyen agentes tensioactivos sólidos y sus propiedades, en: "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers", edición internacional, 1979, y "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers", edición de E.U., 1979. Otras fuentes de información sobre las propiedades de los agentes tensioactivos sólidos incluyen el "BASF Technical Bulletin PLURONIC & TETRONIC Surfactants", 1999; y "General Characteristics of Surfactants" de ICI Americas Bulletin 0-1 10/80 5M. Una de las características de los agentes tensioactivos indicados en estas referencias es el valor de HLB o valor del balance hidrofílico-lipofílico. Este valor representa la hidrofilicidad relativa y la hidrofobicidad relativa de una molécula tensioactiva. En general, a mayor valor de HLB será mayor la hidrofilicidad del agente tensioactivo, mientras que a menor valor de HLB será mayor la hidrofobicidad. Por ejemplo, para moléculas de LUTROL, la fracción de óxido de etileno representa la porción hidrofílica, y la fracción de óxido de propileno representa la fracción hidrofóbica. Los valores de HLB de LUTROL F127, F87, F108 y F68, son respectivamente 22.0, 24.0, 27.0 y 29.0. Otros agentes tensioactivos particularmente preferidos incluyen los tensioactivos de éster de azúcar, que son esteres de azúcar de ácidos grasos. Estos tensioactivos de éster de azúcar incluyen monoésteres de ácido graso de azúcar, diésteres, triésteres, tetraésteres de ácido graso de azúcar, o mezclas de los mismos, aunque se prefieren los mono- y diésteres. Preferiblemente, el monoéster de ácido graso de azúcar comprende un ácido graso que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, que puede ser un ácido graso lineal o ramificado, o saturado o insaturado, de Ce a C24. Los ácidos grasos de Cß a C2 incluyen Ce, C7, Cs, Cg, C-io. Cu, C-?2, C-?3, C? , C-15, C-iß. C-?7, C-is. C-19, C20, C2?, C22, C23, y C24, en cualquier subescala o combinación. Estos esteres preferiblemente se eligen de estearatos, behenatos, cocoatos, araquidonatos, palmitatos, miristatos, lauratos, carpratos, oleatos, lauratos y sus mezclas. Preferiblemente, el monoéster de ácido graso de azúcar comprende por lo menos una unidad de sacárido tal como sacarosa, maltosa, glucosa, fructosa, mañosa, galactosa, arabinosa, xilosa, lactosa, sorbitol, trehalosa o mefilglucosa. Son muy preferidos los esteres de disacárido tales como los esteres de sacarosa, e incluyen cocoato de sacarosa, monooctanoato de sacarosa, monodecanoato de sacarosa, mono- o dilaurato de sacarosa, monomiristato de sacarosa, mono- o dipalmitato de sacarosa, mono- o diestearato de sacarosa, mono-, di- o trioleato de sacarosa, mono- o dilinoleato de sacarosa, poliésteres de sacarosa como pentaoleato, hexaoleato, heptaoleato u octaoleato de sacarosa, y esteres mixtos como palmitato/estearato de sacarosa. Los ejemplos particularmente preferidos de estos agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen los que vende la compañía Croda Ine de Parsippany, Nueva Jersey, bajo los nombres CRODESTA F10, F50, F160 y F110, que denotan varias mezclas de mono-, di- y mono/diéster que comprenden estearatos de sacarosa, fabricados usando un método que controla el grado de esterificación, como se describe en la patente de E.U. No. 3,480,616. Estos agentes tensioactivos preferidos de éster de azúcar proveen el beneficio adicional de facilidad de compresión y granulación sin embarraduras. Los tensioactivos de éster de azúcar también pueden proveer mayor compatibilidad con los agentes terapéuticos basados en azúcar, ejemplificados por el topiramato. También se pueden usar los agentes tensioactivos de azúcar que vende Mitsubishi bajo los nombres de esteres RYOTO SUGAR, por ejemplo bajo la referencia B370, que corresponde a behenato de sacarosa, formado de 20% de monoéster y 80% de di-, tri- y poliéster. También se puede usar el mono- y dipalmitato /estearato de sacarosa, vendido por Goldschmidt bajo el nombre "TEGOSOFT PSE". También se puede usar una mezcla de estos diversos productos. El éster de azúcar también puede estar presente en una mezcla con otro compuesto no derivado de azúcar, y un ejemplo preferido incluye la mezcla de estearato de sorbitán y de cocoato de sacarosa, vendida bajo el nombre "ARLATONE 2121" por ICI. Otros esteres de azúcar incluyen, por ejemplo, trioleato de glucosa, di-, tri-, tetra- o pentaoleato de galactosa, di-, tri- o tetralinoleato de arabinosa, o di-, tri- o tetralinoleato de xilosa, o mezclas de los mismos. Otros esteres de azúcar de ácidos grasos incluyen los esteres de metilglucosa que incluyen el diestearato de metilglucosa y de poliglicerol-3, vendido por Goldschmidt bajo el nombre TEGOCARE 450. También se pueden ¡ncluir monoésteres de glucosa o maltosa, tales como metil-O-hexadecanoil-6-D-glucósido y O-hexadecanoil-6-D-maltosa. Algunos otros agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen los esteres oxietilénicos de ácido graso y de azúcar, e incluyen derivados oxietilénicos tales como sesquiestearato de metilglucosa de PEG-20, vendido bajo el nombre "GLUCAMATE SSE20" por Amerchol. El agente solubilizante 33 puede ser un agente tensioactivo o una mezcla de agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos se seleccionan de modo que tengan valores que promuevan la disolución y solubilidad del fármaco. Un agente tensioactivo de HLB alto se puede mezclar con un agente tensioactivo de HLB bajo para obtener un valor neto de HLB intermedio, si un fármaco particular requiere el valor intermedio de HLB. El agente tensioactivo 33 se selecciona dependiendo del fármaco suministrado, de tal manera que se utiliza el grado de HLB apropiado. Preferiblemente, el agente solubilizante se selecciona del grupo que consiste de MYRJ 52, MYRJ 53, MYRJ 59FL, KOLLIDON 12PF, KOLLIDON 17PF, KOLLIDON 25/30, KOLLIDON K90, LUTROL F68, LUTROL F87, LUTROL F127, LUTROL F108; PVP K2932, polietiienglicol (PEG) 3350; PEG 8K; monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol y estearato de polioxietileno (autoemulsionante), cocoato de sacarosa, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 40, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 75, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxietileno 6, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 50, éter laurílico de polioxietileno 23, éter laurílico de polioxietileno 23 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2, éter estearílico de polioxietileno 21, éter estearílico de polioxietileno 100, éter cetílico de polioxiefileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 21 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter oleílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, estearato de polioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxiefileno 100, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoestearato de sorbitán de polioxietileno 4, triestearato de sorbitán de polioxietileno 20, y mezclas de los mismos. De preferencia, el agente solubilizante es un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de LUTROL F68, LUTROL F87, LUTROL 108, LUTROL F127, MYRJ 52, MYRJ 53; de preferencia, el agente solubilizante es el tensioactivo LUTROL F127. En una modalidad preferida de la presente invención, el agente tensioacfivo no es un éster de azúcar. Preferiblemente, en las composiciones de fármaco o formas de dosis de la presente invención, el agente farmacéutico se equipara con un agente solubilizante adecuado anteriormente mencionado, de preferencia un agente tensioactivo sólido o una mezcla de los mismos. Un agente tensioactivo adecuado se puede seleccionar preparando soluciones acuosas de los agentes tensioactivos seleccionados, que abarcan una escala de valores de HLB y una escala de concentraciones.

Después, el agente farmacéutico se agrega en exceso a las soluciones tensioactivas y se mide la solubilidad saturada del agente farmacéutico (en el equilibrio), mediante un método analítico apropiado, tal como espectroscopia ultravioleta, métodos cromatográficos o análisis gravimétrico. Los valores de solubilidad se grafican entonces en función del HLB y. en función de la concentración del agente tensioactivo. Entonces se puede seleccionar el agente solubilizante (preferiblemente un agente tensioactivo), evaluando el punto máximo de solubilidad generada en las gráficas a diferentes concentraciones. Preferiblemente, cuando el agente farmacéutico es topiramato, el agente solubilizante es un agente tensioactivo; preferiblemente el agente tensioactivo es PLURONIC F127 o su grado correspondiente farmacéuticamente aceptable LUTROL F127. Preferiblemente, el agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo, está presente en la composición de fármaco en forma micronizada. Preferiblemente, el agente solubilizante micronizado, de preferencia un agente tensioactivo, tiene un tamaño de partícula nominal menor de aproximadamente 200 mieras, de preferencia menor de aproximadamente 100 mieras, muy de preferencia menor de aproximadamente 50 mieras. Para obtener un perfil de velocidad de liberación sustancialmente de orden cero, la proporción entre el agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo, y el agente farmacéutico, está preferiblemente en la escala de aproximadamente 1.3 a aproximadamente 2J, de preferencia en la escala de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5, de preferencia en la escala de aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2.2. Para obtener un perfil de velocidad de liberación sustancialmente ascendente, la proporción entre el agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, y el agente farmacéutico, está preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.1 :1 a aproximadamente 3:1 , de preferencia en la escala de aproximadamente 0.25:1 a aproximadamente 2.5:1 , de preferencia en la escala de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 2:1 , de preferencia en la escala de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, muy de preferencia en la escala de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 2:1. La presente invención puede proveer un incremento de la biodisponibilidad potencialmente benéfico para el fármaco de solubilidad baja o de velocidad de disolución baja, aumentando su solubilidad y superficie mojada para una mayor bioadhesión a la mucosa del tracto gastrointestinal. Las propiedades de mojado del agente solubilizante (preferiblemente un agente tensioactivo), también pueden impedir que el fármaco liberado se aglomere después de su liberación hacia el medio de uso, resultando así una diseminación más completa de la composición de fármaco dispensada sobre las superficies absorbentes del tracto gastrointestinal. El incremento resultante del área de superficie puede proveer más área de superficie de absorción, para aumentar la velocidad y magnitud del fármaco absorbido y así aumentar la respuesta terapéutica. Además, el agente solubilizante (preferiblemente un agente tensioactivo), puede impartir un carácter adhesivo a la composición de fármaco dispensada; dicho carácter adhesivo puede prolongar el tiempo de contacto entre la composición de fármaco y el tejido mucosal absorbente del tracto gastrointestinal, dando así más tiempo para que el fármaco se disemine y se absorba una vez liberado. En otro efecto benéfico potencial, el agente solubilizante (preferiblemente un agente tensioactivo), puede aumentar adicionalmente la permeabilidad de las membranas mucosales a la molécula de fármaco; dicho aumento de la permeabilidad puede incrementar la biodisponibilidad del fármaco y aumentar la respuesta terapéutica. Cuando el fármaco 31 está presente en cantidades bajas, menos de aproximadamente 20% en peso de la composición de fármaco 30, la presente invención puede proveer un incremento benéfico de la biodisponibilidad del fármaco de solubilidad baja o de velocidad de disolución baja, aumentando su solubilidad y superficie mojada para una mayor bioadhesión a la mucosa del tracto gastrointestinal y mayor permeabilidad de las superficies mucosales. El aumento de la solubilidad del fármaco, el aumento del área de superficie de contacto sobre el tejido mucosal, el aumento del tiempo de contacto con el tejido mucosal, y el aumento de la permeabilidad del tejido mucosal a la molécula de fármaco, individualmente o combinadamente, pueden contribuir al mejoramiento terapéutico general del fármaco mediante la presente invención. El polímero estructural 32 comprende cualquier componente que dé cohesividad a la mezcla, por ejemplo un polímero hidrofílico, de tal manera que se puedan hacer tabletas durables. El polímero estructural también puede formar un hidrogel para controlar la viscosidad durante la operación del sistema de suministro. Además, el polímero estructural suspende las partículas del fármaco para promover la solubilización parcial o completa del fármaco dentro de la forma de dosis, antes de ser liberado de la forma de dosis. El peso molecular del polímero estructural 32 se puede elegir para impartir las propiedades deseadas a la forma de dosis, y más particularmente a las composiciones de fármaco dentro de la forma de dosis. Se usan polímeros de peso molecular alto para producir una velocidad de hidratación baja y liberación del fármaco baja, mientras que los polímeros de peso molecular bajo producen una velocidad de hidratación más alta y liberación del fármaco más rápida. Una mezcla de polímeros estructurales de pesos moleculares altos y bajos produce una velocidad de liberación intermedia. Si la composición de fármaco de la presente invención se usa en una forma de dosis de matriz gastable, el peso molecular del polímero estructural se selecciona para modificar la velocidad de desgaste del sistema. Se usan polímeros de peso molecular alto para producir una velocidad de desgaste baja y liberación lenta del fármaco, mientras que los polímeros de peso molecular bajo producen una velocidad de desgaste más alta y liberación más rápida del fármaco. Una mezcla de polímeros estructurales de pesos moleculares altos y bajos produce una velocidad de liberación intermedia. Si la composición de fármaco de la presente invención se usa en una forma de dosis de matriz no gastable, el peso molecular del polímero estructural se selecciona para proveer un hidrogel viscoso dentro de los poros de la matriz. La viscosidad del hidrogel sirve para suspender las partículas de fármaco para promover la solubilización parcial o completa del fármaco en presencia del agente tensioactivo, antes de la liberación desde los poros de la forma de dosis. El polímero estructural 32 es un polímero hidrofílico en partículas en la composición de fármaco, que contribuye a la liberación controlada del agente activo. Los ejemplos representativos de polímeros estructurales adecuados incluyen, sin limitación, poli(óxido de alquileno) de peso molecular promedio en número de 100,000 a 750,000, que incluye poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y una poli(carboximetilcelulosa) de peso molecular promedio en número de 40,000 a 1,000,000 400,000, representada por poli(carbox¡metilcelulosa de álcali), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio), poli(carboximetilcelulosa de calcio), y poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición de fármaco puede comprender alternativamente una hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular promedio en número de 9,200 a 125,000 para aumentar las propiedades de suministro de la forma de dosis, tal como hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-butilcelulosa, hidroxipropilpentilcelulosa, y similares; o una poli(vinilpirrolidona) de peso molecular promedio en número de 7,000 a 75,000, para aumentar las propiedades de flujo de la forma de dosis. Los polímeros estructurales preferidos son los polímeros de poli(óxido de etileno) de peso molecular promedio en número de 100,000-300,000. Se prefieren especialmente los polímeros estructurales que se desgastan en el medio gástrico, esto es, los polímeros estructurales biogastables. Otros polímeros estructurales que se pueden incorporar en la composición de fármaco 30 incluyen los carbohidratos que exhiben suficiente actividad osmótica para ser usados solos o con otros osmoagentes. Estos carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los ejemplos representativos incluyen, sin limitación, maltodextrinas (esto es, polímeros de glucosa producidos por la hidrólisis de almidón de grano, tal como almidón de arroz o maíz), y los azúcares que comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol, zilitol y similares. Las maltodextrinas preferidas son las que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de aproximadamente 20 o menos, preferiblemente las maltodextrinas con una DE que varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 20, y de preferencia de aproximadamente 9 a aproximadamente 20. Se prefieren las maltodextrinas que tienen una DE de aproximadamente 9-12 y un peso molecular de aproximadamente 1 ,600 a 2,500.

Los carbohidratos anteriormente descritos, preferiblemente las maltodextrinas, se pueden usar en la composición de fármaco 30 sin añadir un osmoagente, para producir la liberación deseada del agente farmacéutico de la forma de dosis, dando al mismo tiempo un efecto terapéutico durante un período prolongado y hasta 24 horas, con una dosificación de una vez al día. Preferiblemente, el polímero estructural se selecciona del grupo que consiste de poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno), poli(óxido de hexileno), poli(carboximetilcelulosa), poli(carboximetilcelulosa de álcali), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio), poli(carboximetilcelulosa de calcio), poli(carboximetilcelulosa de litio), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropil-pentilcelulosa, poli(vinilp¡rrolidona), un polímero estructural biogastable, maltodextrina, polivinilpirrolidona, un copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol, zilitol y mezclas de los mismos. De preferencia, el polímero estructural se selecciona del grupo que consiste de MALTRIN M100, POLYOX N10 y POLYOX N80; muy de preferencia, el polímero estructural es POLYOX N80. Se ha encontrado que cuando están presentes en la composición de fármaco, el polímero estructural y el agente solubilizante (de preferencia un agente tensioactivo), preferiblemente se presentan en ciertas cantidades. Preferiblemente, el polímero estructural debe estar presente en una cantidad menor o igual que aproximadamente 90% en peso de la composición de fármaco, y el agente tensioactivo debe estar presente en una cantidad entre 0 y aproximadamente 50% en peso de la composición de fármaco. Preferiblemente, para dosificaciones altas, el polímero estructural debe estar presente en una cantidad menor o igual que aproximadamente 30% en peso de la composición de fármaco, muy preferiblemente en una cantidad menor de aproximadamente 20% en peso de la composición de fármaco; y el agente tensioactivo debe estar presente en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 15% en peso de la composición de fármaco, de preferencia en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 25% en peso de la composición de fármaco, de preferencia en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 35% en peso de la composición de fármaco, muy de preferencia en una cantidad mayor o igual que aproximadamente 40% en peso de la composición de fármaco. Para dosificaciones altas, la escala de concentración actualmente preferida del polímero estructural dentro de la composición de fármaco de los sistemas de suministro osmótico, es de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de polioxietileno de peso molecular de 200,000 (POLYOX N80), con una escala especialmente preferida de 0 a aproximadamente 20% en peso de la composición de fármaco. Para dosificaciones bajas, la escala de concentración actualmente preferida del polímero estructural dentro de la composición de fármaco de los sistemas de suministro osmótico, es de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso de polioxietileno de peso molecular de 200,000 (POLYOX N80), con una escala especialmente preferida de 75% a aproximadamente 90% en peso de la composición de fármaco. En la composición de fármaco se puede incluir opcionalmente el lubricante 34, como lo representa una línea ondulada horizontal en las figuras 2 y 3. El lubricante 34 se usa durante la fabricación de las tabletas para impedir su adherencia a las paredes de la matriz o las caras del punzón. Los lubricantes típicos incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprílico, estearilfumarato de sodio, y palmitato de magnesio, o mezclas de dichos lubricantes. Preferiblemente, la cantidad de lubricante presente en la composición de fármaco está en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 20 mg. Opcionalmente también se puede incluir en la composición de fármaco el aglutinante 36, preferiblemente un aglufinante de polímero de vinilo terapéuticamente aceptable como se representa con círculos pequeños en las figuras 2 y 3. Los aglutinantes representativos incluyen, sin limitación, aglutinante de polímero de vinilo, acacia, almidón y gelatina. Cuando el aglutinante es un polímero de vinilo, el polímero de vinilo comprende un peso molecular promedio de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolímeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, y estearato de vinilo. Otros aglutinantes representativos adecuados para su formulación en la composición de fármaco incluyen, sin limitación, acacia, almidón y gelatina. El aglutinante presente en la composición de fármaco está preferiblemente en una canfidad en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg. Opcionalmente también se pueden incluir en la composición de fármaco desintegrantes. Los desintegrantes se pueden seleccionar de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones entrelazados, celulosas y polímeros. Los desintegrantes representativos incluyen, sin limitación, almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, crospovidona, almidón glicolato de sodio, VEEGUM HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, celulosa microcristalina, y similares. En una modalidad de la presente invención, por lo menos una composición de fármaco dentro de una forma de dosis comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante. Preferiblemente, el agente farmacéutico es topiramato y el agente solubilizante es un agente tensioacfivo, de preferencia el agente solubilizante es el agente tensioactivo PLURONIC F127, o su grado farmacéuticamente aceptable correspondiente LUTROL F127.

Además, se ha encontrado que el agente tensioactivo parece ser capaz de operar como un polímero estructural y como un agente tensioactivo, y por lo tanto se puede utilizar como el único excipiente en la composición de fármaco. Cuando una composición de fármaco comprende el agente farmacéutico 31 , el agente solubilizante 33, de preferencia un agente tensioactivo, y el polímero estructural 32, la cantidad de polímero estructural 32 y de agente tensioactivo 33 formulados en dicha composición de fármaco, debe ser seleccionada y controlada apropiadamente. El experto en la materia reconocerá que las cantidades de agente solubilizante y polímero estructural se seleccionan para optimizar las características de la composición de la capa de fármaco. Las cantidades se seleccionan de tal manera que la forma de dosis mantenga la integridad estructural antes y después de la administración, la composición de la capa de fármaco se hidrate y sea susceptible de ser impulsada fuera de la forma de dosis, dando un patrón de liberación deseado. Una modalidad de la presente invención es una composición de fármaco en donde el agente farmacéutico es topiramato, y en donde ei topiramato está presente en una cantidad en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg. Son modalidades adicionales de la presente invención las composiciones de fármaco en donde el topiramato está presente en una cantidad de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 45 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg, 135 mg, 160 mg, 180 mg y 200 mg.

Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende una o más composiciones de fármaco, preferiblemente una o dos composiciones de fármaco, en donde la cantidad total de topiramato presente dentro de la forma de dosis (esto es, la cantidad total presente en las composiciones de fármaco), es una cantidad en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg. Son modalidades adicionales de la presente invención las formas de dosis que comprenden una o dos composiciones de fármaco en donde la cantidad total de topiramato presente es de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 45 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg, 135 mg, 160 mg, 180 mg o 200 mg. Una modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende una primera composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico, de preferencia un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo; y una segunda composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico, de preferencia un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, que comprende un agente farmacéutico, de preferencia un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo; y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea dicho núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar el agente farmacéutico de la forma de dosis durante un período prolongado. Otra modalidad de la presente invención es una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, que comprende agente farmacéutico, de preferencia un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo; una segunda composición de fármaco, que comprende un agente farmacéutico, de preferencia un agente farmacéutico de solubilidad baja o velocidad de disolución baja, preferiblemente topiramato, y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo; y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea dicho núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar el agente farmacéutico de la forma de dosis durante un período prolongado. El experto en la materia reconocerá que cuando las formas de dosis de la presente invención comprenden una primera composición de fármaco que comprende un agente farmacéufico y un agente solubilizante, y una segunda composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante; entonces los agentes farmacéuticos en la primera y la segunda composición de fármaco pueden ser iguales o diferentes; y los agentes solubilizantes en la primera y la segunda composición de fármaco pueden ser ¡guales o diferentes. El experto en la materia también reconocerá que, similarmente, cuando están presentes componentes opcionales adicionales tanto en la primera como en la segunda composición de fármaco, por ejemplo polímero estructural, aglutinante, lubricante, y similares, pueden ser iguales o diferentes. Las formulaciones y procedimientos de fabricación de la capa de impulso 40, la pared semipermeable 20 y el o los orificios de salida 60, son muy conocidos. Más abajo también se describen brevemente los componentes y procedimientos para la fabricación de la capa de impulso, la pared semipermeable y los orificios de salida. La capa de impulso 40 comprende una composición de desplazamiento en una disposición de capas, de contacto, con la composición de fármaco 30, como se ilustra en la figura 3. Cuando está presente más de una composición de fármaco en la forma de dosis (como en la figura 5), preferiblemente la capa de impulso 40 está en una disposición de capas, de contacto, con solo una de las composiciones de fármaco. En una modalidad de la presente invención, la capa de impulso 40 comprende y osmopolímero. En otra modalidad de la presente invención, la capa de impulso 40 comprende un osmopolímero y un osmoagente. La capa de impulso 40 comprende el osmopolímero 41 , que absorbe agua y se hincha para impulsar la composición de fármaco de la o las capas de fármaco a través del orificio de salida de la forma de dosis. Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos hinchables que interaccionan con agua y se hinchan o expanden en alto grado, exhibiendo normalmente un aumento de volumen de 2-50 veces. El osmopolímero puede ser entrelazado o no entrelazado. Preferiblemente, la capa de impulso 40 comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 375 mg del osmopolímero 41 , representado por símbolos "V" en la figura 3. Cuando los osmopolímeros están presentes tanto en una composición de fármaco como en la capa de impulso, el osmopolímero 41 de la capa de impulso 40 posee un peso molecular más alto que el osmopolímero de la composición de fármaco. Por ejemplo, dicha situación se puede encontrar cuando el polímero estructural en la composición de fármaco es un osmopolímero. Los osmopolímeros (esto es, los polímeros de desplazamiento absorbentes de fluido) representativos comprenden miembros seleccionados de poli(óxido de alquileno) de peso molecular promedio en número de 1 millón a 15 millones, representados por poli(óxido de etíleno) y poli(carboximetilcelulosa de álcali) de peso molecular promedio en número de 500,000 a 3,500,000, en donde el álcali es sodio, potasio o litio. Ejemplos de osmopolímeros alternos comprenden polímeros que forman hidrogeles, tales como el carboxipolímero ácido CARBOPOL®, un polímero de ácido acrílico entrelazado con una polialilsacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poiiacrilamidas CYANAMER®; polímeros de anhídrido indenomaleico entrelazados, hinchables en agua; ácido poliacrílico GOOD-RITE®, que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacáridos de polímero de acrilato AQUA-KEEPS®, compuestos de unidades de glucosa condensadas, tales como poligluran diéster entrelazado; y similares. Los polímeros representativos que forman hidrogeles son conocidos en la técnica anterior, de la patente de E.U. No. 3,865,108, expedida para Hartop; la patente de E.U. No. 4,002,173, expedida para Manning; la patente de E.U. No. 4,207,893, expedida para Michaels; y de "Handbook of Common Polymers", Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Opcionalmente, la capa de impulso 40 comprende un compuesto osmóticamente efectivo, el osmoagente 42, representado por círculos grandes en la figura 3. Preferiblemente, el osmoagente 42 comprende hasta aproximadamente 40% en peso de la capa de impulso, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la capa de impulso, de preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la capa de impulso. Los compuestos osmóticamente efectivos también se conocen como osmoagentes o solutos osmóticamente efectivos. Preferiblemente, la capa de impulso 40 comprende un osmoagente. Los osmoagentes 42 que se pueden encontrar en la composición de fármaco o la capa de impulso de las formas de dosis de la presente invención, son los que exhiben un gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20. Los osmoagentes adecuados incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas, carbohidratos y similares. La capa de impulso 40 también puede comprender, opcionalmente, un aglutinante farmacéuticamente aceptable, 43, tal como un polímero de vinilo, representado por triángulos en la figura 3. El polimero de vinilo comprende un peso molecular promedio en viscosidad de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolímeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado dei grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, y estearato de vinilo. De preferencia, la capa de impulso 40 contiene de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25 mg de polímero de vinilo. La capa de impulso 40 también puede comprender, opcionalmente, de 0 mg a aproximadamente 5 mg de un colorante o tinte no tóxico, 46, identificado por las líneas onduladas verticales en la figura 3. Los ejemplos adecuados de colorantes o tintes 46 incluyen los colorantes de la Food and Drug Administration de E.U. (FD&C), tales como azul FD&C No. 1 , rojo FD&C No. 4, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, negro de carbón, índigo, y similares. La capa de impulso 40 también puede comprender, opcionalmente, un lubricante 44, identificado por semicírculos en la figura 3. Los ejemplos adecuados incluyen, sin limitación, un miembro seleccionado del grupo que consiste de estearato de sodio, estearato de potasio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de sodio, palmitato de calcio, laurato de sodio, ricinoleato de sodio y linoleato potasio, y mezclas de estos lubricantes. La cantidad de lubricante incluido en la capa de impulso 40 está preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg. La capa de impulso 40 también puede comprender, opcionalmente, un antioxidante 45, representado por rayas inclinadas en la figura 3, en donde el antioxidante está presente para inhibir la oxidación de los ingredientes dentro de la capa de impulso. La capa de impulso 40 comprende de 0.0 mg a aproximadamente 5 mg de un antioxidante. Los antioxidantes representativos incluyen, sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2- y 3-ter-butil-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-diter-butiIfenoI, alfa-tocoferol, y propilgalato. La pared semipermeable 20, algunas veces también referida como una membrana, se forma para ser permeable al paso de agua externa.

También, la pared semipermeable 20 es sustancialmente impermeable al paso de los componentes de la composición de fármaco y la capa de impulso, tal como el fármaco, el agente solubilizante, el polímero estructural, el osmagente, el osmopolímero y similares. Por lo tanto, la pared 20 es semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables usadas para formar la pared semipermeable 20, son esencialmente no gastables y son sustancialmente insolubles en los fluidos biológicos durante la vida útil de la forma de dosis. Los polímeros representativos para formar la pared semipermeable 20, comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y similares. Estos materiales incluyen, sin limitación, esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos fienen un grado de sustitución (DS) de su unidad de anhidroglucosa de más de 0 hasta 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) significa el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa, que son reemplazados por un grupo sustituyente o convertidos en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede estar parcial o totalmente sustituida con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquisulfamato, grupos formadores de polímero semipermeable, y similares, en donde las porciones orgánicas contienen de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono.

La pared semipermeable 20 también puede comprender un polímero semipermeable seleccionado del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y trialcanilatos, mono-, di- y trialquenilatos, mono-, di- y triaroilatos de celulosa, y similares. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa que tiene un DS en la escala de aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2.3, y un contenido de acetilo en la escala de aproximadamente 32% a aproximadamente 39.9%; diacetato de celulosa que tiene un DS en la escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, y un contenido de acetilo en la escala de aproximadamente 21% a aproximadamente 35%; triacetato de celulosa que tiene un DS en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 3, y un contenido de acetilo en la escala de aproximadamente 34% a aproximadamente 44.8%; y similares. Los polímeros celulósicos preferidos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de aproximadamente 1.8 y un contenido de propionilo de aproximadamente 38.5%; acetatopropionato de celulosa que tiene un contenido de acefilo en la escala de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 7%, y un contenido de acetilo en la escala de aproximadamente 39% a aproximadamente 42%; acetatopropionato de celulosa que tiene un contenido de acetilo en la escala de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, un contenido de propionilo promedio en la escala de aproximadamente 39.2% a aproximadamente 45%, y un contenido de hidroxilo en la escala de aproximadamente 2.8% a aproximadamente 5.4%; acetatobutirato de celulosa que fiene un DS de aproximadamente 1.8, un contenido de acefilo en la escala de aproximadamente 13% a aproximadamente 15%, y un contenido de butirilo en la escala de aproximadamente 34% a aproximadamente 39%; acetatobutirato de celulosa que tiene un contenido de acefilo en la escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 29%, un contenido de butirilo en la escala de aproximadamente 17% a aproximadamente 53%, y un contenido de hidroxilo en la escala de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4.7%; triacilatos de celulosa que tienen un DS en la escala de aproximadamente 2.6 a aproximadamente 3, tales como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un DS en la escala de aproximadamente 2.2 a aproximadamente 2.6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y similares; y esteres de celulosa mixtos, tales como acetatovalerato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, propionatosuccinato de celulosa, acetatooctanoato de celulosa, valeratopalmitato de celulosa, acetatoheptanoato de celulosa, y similares. Se conocen polímeros semipermeables de la patente de E.U. No. 4,077,407, y se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos en la "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", Vol. 3, p. 325-354, Interscience Publishers Inc., Nueva York, N.Y. (1964). Polímeros semipermeables adicionales que se pueden usar para formar la pared semipermeable 20, comprenden acetaldehído dimetilacetato de celulosa; acetato etilcarbamato de celulosa; acetato metilcarbamato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros entrelazados selectivamente semipermeables formados por la coprecipitación de un anión y un catión, como se describe en las patentes de E.U. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables como los que describen Loeb y otros en la patente de E.U. No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirenosulfonato de sodio) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad de fluido de 10"5 a 10"2 (cc x 2.5 x 10"3 cm /cm h atm), expresada por atmósfera de diferencias de presión hídrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros se conocen de las patentes de E.U. Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y del "Handbook of Common Polymers", Scott y Roff, Eds., CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). Opcionalmente, la pared 20 se puede formar como dos o más láminas como se describe en la patente de E.U. No. 6.210,712. Preferiblemente, la pared semipermeable 20 comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa y acetatobutirato de celulosa. La pared semipermeable 20 también puede comprender, opcionalmente, un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto que se agrega para ayudar a regular la permeabilidad al agua o flujo a través de la pared semipermeable 20. El agente regulador de flujo puede ser un agente incrementador de flujo o un agente reductor de flujo. Por lo tanto, el agente regulador de flujo se puede preseleccionar para aumentar o disminuir el flujo del agua externa a través de la membrana semipermeable. Los agentes reguladores de flujo que producen un notable aumento de la permeabilidad a un fluido como el agua, a menudo son esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una notable reducción de la permeabilidad los fluidos como el agua son esencialmente hidrofóbicos. Cuando se le incorpora, la cantidad de regulador de flujo en la pared semipermeable 20 está de preferencia en la escala de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo adecuados incluyen, sin limitación, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y similares. Los incrementadores de flujo incluyen, sin limitación, polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; glicoles de bajo peso molecular tales como polipropilenglicoi, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol), poli(1 ,6-hexanodiol), y similares; dioles alifáticos como 1,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol, 1 ,4-hexametilenglicol, y similares; alquilentrioles como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1 ,3,6-hexanotriol y similares; esteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, esteres de acetato de glicerol, y similares. Los ¡ncrementadores de flujo preferidos incluyen el grupo de copolímeros de bloque difuncional de óxido de etileno y óxido de propileno que corresponden a la fórmula general OH(C2H4?)a(C3H6O)b(C2H4O)H, conocidos como copolímeros PLURONIC® (vendidos en grado farmacéutico con el nombre comercial LUTROL). Los agentes reductores de flujo incluyen, sin limitación, ftalatos sustituidos con un grupo alquilo o alcoxi o con ambos, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo, y ftalato de [d¡(2-et¡lhexilo)J, ftalatos de arilo tales como ftalato de trifenilo y ftalato de bufilbencilo; acetatos de polivinilo, citrato de trietilo, Eudragit; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y similares; óxidos insolubles tales como óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, granulos y similares, tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato y polisulfona; esteres como los esteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con materiales formadores de pared basados en celulosa, y similares. También se pueden ¡ncluir otros materiales en la composición de pared semipermeable para impartir flexibilidad o propiedades de alargamiento, esto es, para hacer la pared semipermeable 20 menos quebradiza y resistente al desgarramiento. Los materiales adecuados incluyen, sin limitación, plastificantes de ftalato como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalatos de cadena recta de seis a once carbonos, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo, y similares. Los plastificantes incluyen materiales no ftalatos tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, tritrimelitato de triisononilo, acetato isobutirato de sacarosa, aceite de soya epoxidado, y similares. Cuando se le incorpora, la canfidad de plastificante en la pared semipermeable 20 está en la escala de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% en peso, o mayor. En cada forma de dosis osmótica está provisto un orificio de salida, 60. La salida 60 puede abarcar uno o más orificios de salida. La salida 60 coopera con la o las composiciones de fármaco dentro de la forma de dosis para la liberación uniforme del fármaco desde la forma de dosis. La salida se puede proveer durante la fabricación de la forma de dosis o durante el suministro del fármaco por la forma de dosis en un medio fluido de uso. La salida 60 puede incluir un orificio que se forma o es formable de una sustancia o polímero que se desgasta, se disuelve o se lixivia desde la pared externa, para formar así un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un ácido poli(glicólico) o ácido poli(láctico) gastable en la pared semipermeable; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) removible con agua; un compuesto lixiviable, tal como un formador de poro removible por fluido, seleccionado del grupo que consiste de sales inorgánicas u orgánicas, óxidos, carbohidratos, y similares. Alternativamente la salida 60, o una pluralidad de salidas, se pueden formar lixiviando un miembro seleccionado del grupo que consiste de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol, para proveer un poro-orificio de salida dimensionado, de liberación uniforme. La salida 60 puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, ovalada, elíptica, y similares, para la liberación uniforme de la dosis medida de un fármaco de la forma de dosis. Cuando está presente más de un orificio de salida en la forma de dosis, las salidas pueden estar presentes en una relación espaciada sobre una o más superficies de la forma de dosis, siempre que los orificios de salida estén situados de tal manera que expongan la composición de fármaco al medio externo. Las composiciones de fármaco de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como un granulado, mezcla seca, coprecipitado, mezcla comprimida en rodillo, y similares. Preferiblemente, la composición de fármaco se prepara como un granulado. Se puede usar una variedad de técnicas de procesamiento para promover la uniformidad del mezclado en la composición de fármaco 30 entre el agente farmacéutico 31 y el agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo 33. En un método, el fármaco y el agente tensioactivo se micronizan hasta un tamaño de partícula nominal menor de aproximadamente 200 mieras, preferiblemente a un tamaño de partícula nominal menor de aproximadamente 100 mieras, de preferencia a un tamaño de partícula nominal menor de aproximadamente 50 mieras. Se pueden usar procedimientos de micronización estándares, tales como molienda a chorro, criotrituración, molienda en molino de bolitas y similares. Alternativamente, el fármaco y el agente solubilizante se pueden disolver en un disolvente común para producir mezclado a nivel molecular y se secan conjuntamente hasta formar una masa uniforme. La masa resultante se puede moler y tamizar hasta formar un polvo libremente fluido. Opcionalmente, el polvo libremente fluido resultante se puede granular con masa húmeda tamizando o granulando en lecho fluido con cualquier polímero estructural opcional, para formar una composición de fármaco de la presente invención (en forma de un granulado). Alternativamente, el agente farmacéutico 31 y el agente solubilizante 33 se pueden fundir a temperatura elevada para mezclar el fármaco en el agente solubilizante, preferiblemente un agente tensioactivo, y después congelarse a temperatura ambiente. El sólido resultante se puede moler, dimensionar y opcionalmente granularse con el polímero estructural. En otro procedimiento de fabricación, el agente farmacéutico 31 y el agente solubilizante 33 se pueden disolver en un disolvente común o mezcla de disolventes, y se seca por aspersión para formar un coprecipitado que entonces se incorpora opcionalmente con el polímero estructural mediante procesamiento de granulación normal, mediante procesamiento de lecho fluido, o tamizado de masa húmeda.

En otro procedimiento de fabricación, el agente farmacéutico 31 y el agente solubilizante 33 se pueden disolver en un disolvente común o mezcla de disolventes; después, esta solución de agente farmacéutico /agente tensioactivo se rocía directamente sobre el polímero estructural opcional en un procedimiento de granulación de lecho fluido. La composición de fármaco de la presente invención se puede formular entonces en las formas de dosis de la presente invención. La composición de fármaco 30 dentro de la forma de dosis se forma preferiblemente mediante compresión del agente farmacéutico 31, el agente solubilizante 33, preferiblemente un agente tensioactivo, y si está presente, el polímero estructural 32. Para preparar las formas de dosis osmóticas, se comprimen una o más composiciones de fármaco en una orientación apilada, con una capa de impulso preparada e incorporada en la forma de dosis en relación de contacto con al menos una de las composiciones de fármaco. Cada composición de fármaco se prepara combinando el agente farmacéutico 31 con el agente solubilizante 33 y cualquier componente adicional (por ejemplo el polímero estructural 32) en una mezcla uniforme. Alternativamente, la composición de fármaco 30 se puede formar de partículas por medio de pulverización, que produce el tamaño del agente farmacéutico y de cualquier polímero acompañante usado en la fabricación de la composición de fármaco, normalmente como un núcleo que contiene el compuesto. Los medios para producir tales partículas incluyen, sin limitación, granulación, secado por aspersión, tamizado, liofilización, trituración, molienda, molienda a chorro, micronización y picado, para producir el tamaño de partícula deseado en mieras. El procedimiento se puede realizar mediante equipo de reducción de tamaño, tal como un molino micropulverizador, un molino, un molino de energía fluida, un molino de rodillos, un molino de martillo, un molino de frotación, un molino triturador, un molino de bolas, un molino de bolas vibrador, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, un triturador de gruesos, un triturador de finos, y similares. El tamaño de partícula se puede determinar mediante tamices, que incluyen una criba, un tamiz plano, un tamiz vibrador, un tamiz revolvedor, un tamiz agitado, un tamiz oscilante, un tamiz reciprocante, y similares. Los procedimientos y equipo para preparar las partículas de fármaco o vehículo se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed., p.1615-1632 (1990) "Chemical Engineers Handbook", Perry, 6a ed., p.21-13 a 21-19 (1984) Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61 , No.6, p. 813-829 (1974) y "Chemical Engineer", Hixon, p. 94-103 (1990). Los disolventes ejemplares adecuados para fabricar las composiciones de fármaco o la capa de impulso para la forma de dosis comprenden, disolventes acuosos y disolventes orgánicos inertes que no afectan adversamente los materiales utilizados en el sistema. Tales disolventes incluyen, sin limitación, miembros seleccionados del grupo que consiste de disolventes acuosos, alcoholes, cetonas, esteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, disolventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, sin limitación, acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil-isobutil-cetona, metil-propil-cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, monoetil acetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono nitroetano, tetracloroetano nitropropano, éter etílico, éter isopropílico, ciciohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, tetrahidrofurano, diglima, agua, disolventes acuosos que contienen sales inorgánicas como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y similares, y mezclas de los mismos, tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, cloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. La capa de impulso 40 se puede preparar similarmente de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos arriba mencionados, mezclando los ingredientes apropiados bajo las condiciones apropiadas (por ejemplo, osmoagente, osmopolímero, etc.). La pared semipermeable 20 se puede preparar similarmente de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo recubrimiento en bombo, mezclando los ingredientes apropiados y aplicando la mezcla resultante a la forma de dosis. Los componentes de la forma de dosis (por ejemplo las composiciones de fármaco, la capa de impulso, la pared semipermeable, el orificio de salida, etc.), se pueden combinar para formar las formas de dosis de la presente invención, de acuerdo con las técnicas estándares conocidas. Más específicamente, primero se prepara el núcleo de la forma de dosis, que comprende una o más composiciones de fármaco y la capa de impulso cuando está presente, preferiblemente por medio de compresión. Después, la pared semipermeable se aplica como recubrimiento al núcleo, y se proveen uno o más orificios de salida a través de la pared semipermeable para exponer una o más composiciones de fármaco al medio externo. Por ejemplo, la forma de dosis se puede fabricar mediante la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el fármaco, el polímero estructural opcional y el agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactivo, se mezclan usando un disolvente orgánico como fluido de granulación, tal como etanol anhidro desnaturalizado. Entonces se puede disolver cualquier excipiente adicional en una porción del fluido de granulación, tal como el disolvente arriba mencionado, y esta última solución preparada se agrega lentamente a la mezcla de fármaco en el mezclador con agitación continua. El fluido de granulación se agrega hasta obtener una mezcla húmeda; esta masa húmeda se fuerza entonces a través de un tamiz predeterminado sobre las charolas de un horno. La mezcla se seca de 18 a 24 horas, de 24° C a 35° C, en un horno de aire forzado. Después se dimensionan los granulos secos. Enseguida se le agrega al granulado de fármaco estearato de magnesio u otro lubricante adecuado, y se pone en percusores de molienda y se mezcla en un molino percusor durante 10 minutos. La composición se comprime en una capa, por ejemplo en una prensa Manesty® o una prensa Korsch LCT. Para un núcleo de bicapa (esto es, una forma de dosis que comprende una composición de fármaco y una capa de impulso), se comprime la composición de fármaco y se comprime contra la composición de fármaco un granulado preparado similarmente de la capa de impulso. Esta compresión intermedia normalmente ocurre bajo una fuerza de aproximadamente 50-100 newton. La compresión final ocurre normalmente a una fuerza de 3500 newton o más, frecuentemente 3500-5000 newton. Cuando el núcleo comprende dos o más composiciones de fármaco y una capa de impulso, cada composición de fármaco, preparada como se describe arriba, se comprime individualmente. Entonces la capa de impulso se comprime contra por lo menos una de las composiciones de fármaco, en un paso de compresión intermedio como se describe arriba. Después se hace la compresión final del núcleo de multicapa como se describe arriba. Los núcleos comprimidos, sencillos, de bicapa o de multicapa, se alimentan entonces a una prensa de recubrimiento en seco, por ejemplo la prensa Kilian® Dry Coater, y subsiguientemente se recubren con los materiales de pared semipermeable de acuerdo con los métodos conocidos. En otro procedimiento de fabricación, el fármaco y los otros ingredientes que comprenden la composición de fármaco se mezclan y se comprimen en una capa sólida. La capa tiene dimensiones que corresponden con las dimensiones internas del área que va a ocupar la capa en la forma de dosis, y también tiene dimensiones que corresponden con la capa de impulso, si se incluye, para formar una disposición de contacto con la misma. El fármaco y otros ingredientes también se pueden mezclar con un disolvente y mezclarse en una forma sólida o semisólida mediante los métodos convencionales, tales como molienda en molino de bolas, calandrado, agitación o molienda en molino de rodillos, y después se comprimen para darles una forma preseleccionada. Después, si se incluyen, los componentes de la capa de impulso se ponen en contacto con la composición de fármaco de una manera similar. Las composiciones de fármaco y la capa de impulso se pueden fabricar en capas mediante las técnicas convencionales de compresión en dos capas. Los núcleos comprimidos se pueden recubrir entonces con el material de la pared semipermeable de acuerdo con los métodos conocidos. Otro procedimiento de fabricación que se puede usar comprende mezclar los ingredientes en polvo de cada capa en un granulador de lecho fluido. Después de mezclar en seco los ingredientes en polvo en el granulador, se rocía sobre el polvo un fluido de granulación, por ejemplo poli(vinilpirrolidona) en agua. El polvo recubierto se seca entonces en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes mientras se agrega el fluido de granulación. Después de secar los granulos se mezcla un lubricante con el granulado, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, usando un mezclador, por ejemplo un mezclador en V o un mezclador de carga. Después, los granulos se comprimen de la manera anteriormente descrita. El recubrimiento en bombo se puede usar convenientemente para proveer la pared semipermeable 20 de las formas de dosis osmóticas terminadas. En el sistema de recubrimiento en bombo, la composición formadora de pared (que comprende el polímero semipermeable y materiales adicionales opcionales), se deposita mediante rociada sucesiva de la composición de pared apropiada sobre el núcleo comprimido, sencillo, de bicapa o de multicapa (que comprende la o las capas de fármaco y, cuando está presente, la capa de impulso), acompañada por rodamiento en un bombo rotativo. Se usa a menudo un grageador de bombo debido a su disponibilidad a escala comercial. Alternativamente se pueden usar otras técnicas de recubrimiento conocidas para recubrir el núcleo comprimido. Por ejemplo, en una técnica, la pared semipermeable 20 de la forma de dosis se puede formar usando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y rodar el núcleo comprimido, sencillo, de bicapa o de multicapa, en una corriente de aire caliente, y la composición formadora de pared semipermeable, hasta aplicar la pared semipermeable al núcleo. El procedimiento de suspensión de aire es muy adecuado para formar la pared semipermeable independientemente de la forma de dosis. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la patente de E.U. No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, p. 451-459 (1959); ibídem Vol. 49, p. 82-84 (1960). Alternativamente, la forma de dosis también se puede recubrir con un grageador de suspensión de aire Wurster®, usando por ejemplo dicloruro de metileno y metanol como codisolvente para el material formador de pared. Se puede usar un recubridor de suspensión de aire Aeromatic® empleando un codisolvente adecuado. Una vez aplicada, la pared semipermeable 20 se seca en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controlada para remover de la forma de dosis cualquier disolvente utilizado en la fabricación. Las condiciones de secado se eligen convencionalmente en base al equipo disponible, las condiciones ambientales, los disolventes, los recubrimientos, los grosores de recubrimiento, y similares. Preferiblemente, las composiciones de fármaco, la capa de impulso o las formas de dosis, se secan para remover los disolventes volátiles orgánicos e inorgánicos hasta concentraciones que son farmacéuticamente aceptables u óptimas para fabricación. Muy preferiblemente, las composiciones de fármaco, la capa de impulso o las formas de dosis, tienen menos de aproximadamente 10% de humedad, de preferencia menos de aproximadamente 5% de humedad, muy de preferencia menos de aproximadamente 3% de humedad. En la composición de fármaco final de la forma de dosis se proveen uno o más orificios de salida de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo por medio de perforación. Alternativamente, se pueden proveer uno o más orificios de salida en la composición de fármaco final de la forma de dosis por medio de erosión o lixiviación. Por lo tanto, la forma de dosis se puede construir con una o más salidas en relación espaciada sobre una o más superficies de la forma de dosis. Para formar el orificio de salida se puede usar la perforación a través de la pared semipermeable, que incluye perforación mecánica y por láser. Tales salidas y el equipo para formarlas se describen en la patente de E.U. No. 3,916,899 de Theeuwes y Higuchi; y en la patente de E.U. No. 4,088,864, de Theeuwes y otros. Los orificios de salida lixiviables o gastables pueden ser formados o formables de una sustancia o polímero que se gasta, disuelve o lixivia de la pared semipermeable externa, para formar así un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir, por ejemplo, un ácido poli(glucólico) o ácido poli(láctico) gastable en la pared semipermeable, un filamento gelatinoso, un alcohol poli(vinílico) removible con agua, un compuesto lixiviable tal como un formador de poro removible con fluido, por ejemplo una sal inorgánica u orgánica, óxido o carbohidrato. La salida o pluralidad de salidas se pueden formar lixiviando un miembro seleccionado del grupo que consiste de sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol, para proveer un orificio de salida de poro dimensionado para liberación uniforme. La salida puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y similares.

Opcionalmente, la forma de dosis también se puede recubrir con sobrecubiertas adicionales solubles en agua, que pueden ser de color (por ejemplo recubrimientos de color OPADRY) o transparentes (por ejemplo OPADRY transparente). Opcionalmente, la forma de dosis puede comprender un recubrimiento de alisado; este recubrimiento de alisado se aplica al núcleo de fármaco comprimido de acuerdo con los métodos conocidos antes de la aplicación de la pared semipermeable. Los ejemplos adecuados de formulaciones y componentes que se pueden usar en el recubrimiento de alisado incluyen, sin limitación, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Opcionalmente el recubrimiento también puede contener polietilenglicol de peso molecular de 400 a 6000, polivinilpirrolidona de peso molecular de 2500 a 1 ,000,000, y similares. Las formas de dosis de la presente invención proveen una liberación controlada del agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, durante un período prolongado, de preferencia durante más de aproximadamente 1 hora, de preferencia durante por lo menos aproximadamente 4 horas, de preferencia durante por lo menos aproximadamente 8 horas, de preferencia durante por lo menos aproximadamente 10 horas, de preferencia durante por lo menos aproximadamente 14 horas, de preferencia durante por lo menos 18 horas, de preferencia durante por lo menos 20 horas, de preferencia durante por lo menos 22 horas, muy de preferencia hasta aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, las formas de dosis de la presente invención proveen una liberación controlada del agente farmacéutico durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. En una modalidad de la presente invención, la liberación del fármaco de las formas de dosis de la presente invención provee una terapia eficaz durante aproximadamente 24 horas. En otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis libera el fármaco durante aproximadamente 16 a aproximadamente 24 horas después de la administración. En una modalidad de la presente invención, la forma de dosis comprende una sobrecubierta opcional de liberación inmediata de fármaco, que provee un suministro inmediato del fármaco (esto es, en menos de aproximadamente 1 hora después de la administración), y posteriormente un suministro controlado del fármaco hasta que la forma de dosis termina de liberar el fármaco, de preferencia por lo menos aproximadamente 8 horas, de preferencia aproximadamente 12 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas, de preferencia aproximadamente 18 horas, de preferencia aproximadamente 22 horas, muy de preferencia aproximadamente 24 horas. Las formas de dosis representativas de la presente invención exhiben valores de T70 mayores de aproximadamente 8 horas, de preferencia mayores de aproximadamente 10 horas, de preferencia mayores de aproximadamente 12 horas, de preferencia mayores de aproximadamente 16 horas; y liberan en fármaco, preferiblemente topiramato, durante un período continuo mayor de aproximadamente de 12 horas, de preferencia mayor de aproximadamente 16 horas, de preferencia mayor de aproximadamente 24 horas. En el transcurso de aproximadamente 2 horas después de la administración, las formas de dosis representativas de la presente invención liberan el fármaco, preferiblemente topiramato, a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero, o a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente, dependiendo de la o las composiciones de fármaco y las capas de impulso. Preferiblemente, la liberación del fármaco continúa durante un período prolongado. Después del período prolongado de liberación, el fármaco continúa liberándose durante varias horas más hasta que la forma de dosis se agota o es expulsada del tracto Gl. En una modalidad de bicapa de las formas de dosis de una vez al día de acuerdo con la presente invención, las formas de dosis tienen un T70 de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 18 horas, de preferencia de aproximadamente 17 horas; y liberan el fármaco, preferiblemente topiramato, durante un período continuo, de preferencia durante por lo menos aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, la forma de dosis libera el fármaco a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero. En una modalidad de tricapa de la presente invención, la forma de dosis de la presente invención comprende dos composiciones de fármaco y una capa de impulso, en donde la cantidad o concentración de fármaco en la primera composición de fármaco es menor que la cantidad o concentración de fármaco en la segunda composición de fármaco. Las formas de dosis de tricapa representativas de la presente invención exhiben valores de T o mayores de aproximadamente 8 horas, de preferencia mayores de aproximadamente 12 horas, de preferencia mayores de aproximadamente 14 horas; y liberan el fármaco, preferiblemente topiramato, durante un período continuo mayor de aproximadamente 16 horas, de preferencia durante aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, la forma de dosis libera el fármaco a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. En una modalidad de la presente invención, las formas de dosis de la presente Invención liberan el agente farmacéutico (fármaco) a varias velocidades de liberación, de entre aproximadamente 1 %/h y aproximadamente 12%/h durante un período prolongado. En una modalidad de la presente invención, las formas de dosis liberan el agente farmacéutico a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero. En otra modalidad de la presente invención, las formas de dosis liberan el agente farmacéutico a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. En otra modalidad de la presente invención, las formas de dosis liberan el agente farmacéutico a una velocidad de liberación que produce una concentración plasmática de fármaco sustancialmente ascendente. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento que comprende administrar cualquiera de las composiciones de fármaco o formas de dosis de la presente invención, a un paciente en necesidad del mismo. Dichas composiciones de fármaco o formas de dosis comprenden el agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, en la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg. El método, en una modalidad, comprende administrar oralmente al paciente en necesidad del mismo, un agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, administrado en una forma de dosis que comprende la cantidad deseada de dicho agente farmacéutico y un agente solubilizante, de preferencia un agente tensioactívo. La presente invención también provee métodos para administrar un agente farmacéutico a un paciente, preferiblemente topiramato, y métodos para producir una concentración plasmática deseada de topiramato. Una modalidad de la presente invención es un método para administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo una forma de dosis que suministra el fármaco a una velocidad controlada, durante un período continuo de hasta aproximadamente 24 horas, para la terapia que se desea. En otra modalidad de la presente invención, el método comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo, una dosis terapéutica del agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, de una sola forma de dosis que suministra el topiramato durante aproximadamente 24 horas. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una forma de dosis oral de liberación controlada de un agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, en donde el agente farmacéutico se libera de la forma de dosis a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una forma de dosis oral de liberación controlada de un agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, en donde el agente farmacéutico se libera de la forma de dosis a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una forma de dosis oral de liberación controlada de un . agente farmacéutico, preferiblemente topiramato, en donde el agente farmacéutico se libera de la forma de dosis a una velocidad tal, que produce una concentración plasmática del fármaco sustancialmente ascendente. La presente invención también está dirigida a un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de epilepsia, migraña, glaucoma y otros trastornos oculares (que incluyen retinopatía diabética), temblor esencial, síndrome de las piernas inquietas, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, lesiones de la piel diabética, cefalea en racimo, neuralgia, dolor neuropático (que incluye neuropatía diabética), concentración elevada de glucosa en la sangre, presión sanguínea elevada, lípidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresión, sicosis, manía, ansiedad, esquizofrenia, OCD, PTSD, ADHD, trastornos de control de impulso (que incluyen bulimia, trastorno por atracones, abuso de sustancias, etc.), ALS, asma, autismo, trastornos autoinmunes (que incluyen soriasis, artritis reumatoide, etc.), trastornos neurodegenerativos crónicos, neurodegeneración aguda, apnea del sueño y otros trastornos del sueño, o promoción de la cicatrización de heridas; que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo cualquiera de las composiciones de fármaco o formas de dosis de la presente invención. Preferiblemente, el trastorno se selecciona del grupo que consiste de epilepsia, migraña, retinopatía diabética, neuropatía diabética, lesiones de la piel diabética, obesidad, pérdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa oral, concentración elevada de glucosa en la sangre y presión sanguínea elevada. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no se deben considerar limitativos del alcance de la invención en modo alguno, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes para los expertos en la materia a la luz de la presente descripción, dibujos y reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 Forma de dosis osmótica de bicapa de topiramato Se preparó una composición de fármaco de la presente invención de la siguiente manera. Se prepararon soluciones acuosas de cinco agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos seleccionados eran cuatro grados de óxido de etileno /óxido de propileno /óxido de etileno (LUTROL grados F127, F87, F108 y F68), y estearato de PEG-40 (MYRJ 52). Las soluciones se hicieron a concentraciones de 1 , 5 y 15 por ciento en peso. Las soluciones acuosas de las mezclas tensioactivas se enfriaron conforme fue necesario para promover la disolución completa del agente tensioacfivo antes de los estudios de solubilidad del fármaco. Cada agente tensioactivo tenía un valor de HLB diferente y se abarcó una escala de 16.9 a 29 unidades de HLB. Las soluciones acuosas de agente tensioactivo se equilibraron a temperatura constante en un baño de agua a 37°C. Después se agregó lentamente y con agitación a las soluciones tensioactivas el fármaco topiramato puro, en incrementos de aproximadamente 10 mg, hasta que no se disolvió más fármaco. Para fines de comparación se incluyó una muestra de control del fármaco disuelto en agua desionizada sin agente tensioactivo. Las soluciones saturadas de fármaco resultantes se filtraron a través de filtros de 0.8 mieras y se analizó la concentración del fármaco mediante cromatografía de índice de refracción. Los valores de solubilidad resultantes se graficaron en función tanto de la concentración del agente tensioacfivo como del valor del balance hidrofílico-lipofílico de cada agente tensioactivo. Se construyó la figura 6 de los valores de solubilidad obtenidos y se utilizaron datos de HLB para cada agente tensioactivo. Este método reveló tres hallazgos. Haciendo referencia a la figura 6, la solubilidad del topiramato en agua fue incrementada por cada uno de los agentes tensioactivos. La solubilidad del fármaco fue más alta en presencia de cada agente tensioactivo en comparación con el control, en donde la solubilidad en agua desionizada sin agente tensioactivo fue de 13.0 mg/ml. En segundo lugar, una concentración más alta de agente tensioactivo fue más eficaz para solubilizar el fármaco que una concentración baja. En tercer lugar, los valores de HLB más eficaces para aumentar la solubilidad de este fármaco estuvieron en el extremo inferior, en la escala de 16.9 a 22. Cada una de las tres concentraciones de agente tensioacfivo dieron la solubilidad máxima del topiramato con un HLB que abarcaba esta escala de valores de HLB. Después de este hallazgo se preparó una composición de fármaco de la presente invención. Primero se pasaron a través de un tamiz de malla #40 55 gramos de topiramato, 30 gramos de LUTROL F 127 granular, 11.5 gramos del óxido de polietileno (PEO) N80, y 3 gramos de polivinilpirrolidona (PVP) 2932, y la composición se mezcló en seco hasta lograr una mezcla uniforme, en donde la PVP actúa como un aglufinante y el PEO actúa como el polímero estructural (vehículo). El peso molecular del óxido de polietileno fue de 200,000 gramos por mol, y el peso molecular de la polivinilpirrolidona fue de aproximadamente 10,000. El óxido de polioxietileno sirve como vehículo y polímero estructural, 32. La polivinilpirrolidona sirve como el aglutinante 36 de la capa de fármaco. La mezcla seca se humedeció entonces con alcohol etílico anhidro SDA 3A anhidro y se agitó para formar una masa uniformemente húmeda. La masa húmeda se pasó entonces a través de un tamiz de malla 20, formando tiras húmedas. Las tiras se secaron al aire en condiciones ambientales durante la noche; después se pasaron nuevamente a través de un tamiz de malla #20, formando granulos libremente fluidos. Finalmente se pasaron 0.5 gramos del lubricante de la capa de fármaco 34, estearato de magnesio, a través de un tamiz de malla #60, sobre los granulos, y se mezclaron con los granulos. Esto formó el granulado de la composición de fármaco. Se preparó un granulado de capa de impulso de manera similar. En primer lugar, se pasaron 89 gramos de óxido de polietileno 303, 7 gramos de cloruro de sodio y 3 gramos de hidroxipropilmefilcelulosa E5 a través de un tamiz de malla #40 y se mezclaron en seco. El óxido de polietileno tenía un peso molecular de aproximadamente 7,000,000, y la hidroxipropilmetilcelulosa tenía un peso molecular de aproximadamente 11 ,300. El óxido de polietileno sirvió como un osmopolímero de capa de impulso 41 , y la hidroxipropilmetilcelulosa suministró el aglutinante de la capa de impulso 43. Después, la mezcla seca se humedeció con alcohol etílico anhidro SDA 3A y se mezcló hasta formar una masa húmeda uniforme. La masa se pasó a través de un tamiz de malla #20 formando tiras que se secaron al aire durante la noche. Después, las tiras se pasaron nuevamente a través de un tamiz de malla #20, formando granulos libremente fluidos. Finalmente se revolvieron en la mezcla 0.5 gramos de estearato de magnesio de malla <#60, el lubricante de la capa de impulso 44. Esto formó el granulado de la capa de impulso. Una porción del granulado de la composición de fármaco que pesaba 182 mg, se vertió en una cavidad de matriz de 4.76 mm de diámetro y se apisonó ligeramente con herramienta de tableta redonda biconvexa de 4J6 mm. Después se vertió en la matriz 60 mg del granulado de capa de impulso y se comprimió y laminó para formar la capa de fármaco, usando una fuerza de 0.5 toneladas con una prensa Carver. Se comprimieron seis de estas tabletas de bicapa. Después, las tabletas se recubrieron con tres capas. En primer lugar se preparó una solución disolviendo 57 gramos de hidroxietilcelulosa 250 L y 3 gramos de polietilenglicol en 940 gramos de agua desionizada. La hidroxietilcelulosa tenía un peso molecular de aproximadamente 90,000, y el polietilenglicol tenía un peso molecular de 3,350. Esto formó una solución de cubierta de alisado para proveer una superficie cubrible lisa para recubrimientos subsiguientes. Las seis tabletas activas se mezclaron en un lecho de tabletas de placebo que pesaba 0.5 Kg. El lecho de tabletas se recubrió con la solución de cubierta de alisado en un recubridor Aeromatic. La solución se aplicó en una corriente de aire seco caliente hasta que se acumularon aproximadamente 4 mg de peso de recubrimiento en cada tableta activa. La solución de recubrimiento se agitó continuamente durante el proceso de recubrimiento. La capa de alisado resultante produjo un substrato de tableta lisa y redondeó las esquinas de las tabletas. Las tabletas lisas resultantes se secaron durante la noche en un horno de aire forzado a 40°C (esta cubierta de alisado es opcional y es especialmente útil para redondear las esquinas de las tabletas cuando las bases de las tabletas tienen indicios del proceso de compresión). La siguiente solución de recubrimiento se preparó disolviendo 269.5 gramos de etilcelulosa 100 cps, 196.0 gramos de hidroxipropilcelulosa EFX, y 24.5 gramos de MYRJ 52, en 6510 gramos de etanol anhidro SDA3A, con agitación y calentamiento. La etilcelulosa tenía un peso molecular de aproximadamente 220,000, y la hidroxipropilcelulosa tenía un peso molecular de aproximadamente 80,000. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente. Esto formó la solución de subcubierta de membrana. Las tabletas lisas anteriores se mezclaron en un lecho de tabletas de placebo que pesaba 1.2 kg, y el lecho mixto resultante se cargó en un recubridor de bombo Vector LDCS, equipado con un bombo de recubrimiento de 35.5 centímetros de diámetro. Entonces se aplicó la solución de subcubierta de membrana rodándola sobre el lecho de tabletas en el recubridor en una corriente de aire caliente. La solución de recubrimiento se agitó continuamente durante el proceso. La solución se aplicó de esta manera hasta acumular aproximadamente 0.14 mm de recubrimiento en cada tableta de fármaco. Después se disolvieron 175 gramos de acetato de celulosa 398- 10 y 75 gramos de LUTROL F68 en 4,750 gramos de acetona, con calentamiento y agitación. El acetato de celulosa tenía un contenido de acetilo promedio de aproximadamente 39.8% en peso y un peso molecular de aproximadamente 40,000. Esto formó la solución de sobrecubierta de membrana. Esta solución de sobrecubierta de membrana se aplicó al lecho de núcleos activos y de placebo en el recubridor de bombo LDCS hasta acumular aproximadamente 0.13 mm de sobrecubierta de membrana en cada tableta de fármaco. Las tres capas recubiertas formaron la pared 20 de la presente invención. Un orificio de salida 60 se perforó mecánicamente a través de las tres capas de recubrimiento sobre el lado de la capa de fármaco de las tabletas, usando una perforadora y una broca de 1.02 mm de diámetro. Después, los sistemas se secaron en un horno de aire forzado a 40°C para remover los disolventes residuales del procesamiento. Las seis formas de dosis (sistemas) resultantes se analizaron para determinar la liberación del fármaco en agua desionizada a 37°C en función del tiempo, tomando muestras cada 2 horas durante 24 horas. La liberación del fármaco se monitoreó por cromatografía de índice de refracción. El patrón de liberación del fármaco resultante fue como se muestra en la figura 7. El fármaco 31 fue suministrado en un patrón de liberación ascendente durante 12-14 horas. El tiempo para suministrar el 90% de la dosis de 100 mg fue de aproximadamente 18 horas. El suministro acumulado a las 24 horas fue de 97.5%. Las membranas resultaron intactas durante todo el patrón de suministro. Las formas de dosis fueron suficientemente pequeñas para ser tragadas fácilmente por un paciente, incluso con la carga de fármaco alta de 55% presente en la composición de fármaco 30. En un intento por poner en práctica la tecnología anterior, se formularon formas de dosis similares, con capas de impulso con 55% del fármaco en la composición de fármaco pero sin el agente tensioactivo solubilizante. Estas formas de dosis de la técnica anterior no fueron funcionales. Las composiciones de fármaco que representan la técnica anterior no solubilizaronn el fármaco y dieron como resultado composiciones de fármaco que no podían ser bombeadas desde las formas de dosis. Las membranas de estas formas de dosis se parten y se abren in situ durante el análisis in vltro, vaciando el bolo de fármaco de una manera descontrolada. La partición de las formas de dosis se debió al esfuerzo inducido dentro de la membrana por la presión de hinchamiento generada por la capa de impulso, que empuja contra la composición de fármaco insoluble a través del orificio estrecho de 1.02 mm.

EJEMPLO 2 Forma de dosis de topiramato de bicapa Una composición de fármaco de 9.0 gramos de LUTROL F 127 micronizado se mezcló en seco con 16.5 gramos de topiramato. El topiramato tenía un tamaño de partícula nominal de 80 mieras. Después se tamizaron 3.45 gramos de POLYOX N80 y 0.9 gramos de polivinilpirrolidona a través de una malla <40 y se combinaron en la mezcla. Después se agregaron lentamente y con agitación 5 gramos de etanol anhidro para formar una masa húmeda. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz de malla #16 y se secó al aire durante la noche a temperatura ambiente. Las tiras secas resultantes se pasaron nuevamente a través de un tamiz de malla #16. Después se pasaron 150 mg de estearato de magnesio a través de un tamiz de malla #60 sobre los granulos secos y se mezclaron revolviéndolos en los granulos. La concentración de agente tensioactivo en este granulado de composición de fármaco fue de 30% en peso. El granulado de la capa de impulso se preparó pasando 63.67 gramos de POLYOX 303, 30 gramos de cloruro de sodio y 5 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa a través de un tamiz de malla #40, y se mezcló en seco para formar una mezcla uniforme. Después se pasó 1.0 gramo de óxido férrico rojo a través de un tamiz de malla #60 hacia la mezcla. La mezcla resultante se amasó en húmedo agregando lentamente y con agitación alcohol etílico anhidro SDA3A anhidro, para formar una masa uniformemente húmeda. La masa se pasó a través de un tamiz de malla #20, dando como resultado tiras que se secaron durante la noche a 40°C en aire forzado. Las tiras secas se pasaron a través de un tamiz de malla #16 para formar granulos libremente fluidos. Finalmente se tamizaron 25 mg de estearato de magnesio y 8 mg de hidroxitolueno butilado a través de un tamiz de malla #80 hacia los granulos, y se mezclaron revolviéndolos. Una porción del granulado de la composición de fármaco que pesaba 182 mg se vertió en una matriz redonda de 4J6 mm de diámetro y se comprimieron ligeramente con punzones cóncavos de 4.76 mm. Después se añadieron a la capa de fármaco 60 mg del granulado de la capa de impulso y las dos capas se comprimieron con una fuerza de 3,558 newton. Se hicieron seis tabletas. Las tabletas se recubrieron como se describe en el ejemplo 1, con 5 mg de la cubierta de alisado, 0.137 mm de la membrana de subcubierta y 0.145 mm de la membrana de sobrecubierta. Se perforó un orificio de salida de 1.02 mm de diámetro a través de las tres capas de recubrimiento y los sistemas se secaron durante la noche a 40°C en aire forzado. Las formas de dosis resultantes se analizaron como se describe en el ejemplo 1. El perfil de liberación del topiramato se muestra en la figura 8. Los sistemas liberaron 99% del fármaco durante un período de 24 horas. La velocidad de liberación fue sustancialmente ascendente durante las primeras 14 horas, durante las cuales se liberó aproximadamente 76% del fármaco. El sistema liberó aproximadamente 90% del fármaco a las 19 horas.

El sistema final fue del mismo tamaño que es conveniente y factible para que los pacientes los puedan tragar, como se describe en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Formas de dosis de topiramato de bicapa Se hicieron sistemas como se describe en el ejemplo 2, excepto que el agente tensioactivo 33 comprendía una mezcla de dos agentes tensioactivos solubilizantes. El granulado de la composición de fármaco se hizo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, excepto que el agente tensioactivo consistía de 15% en peso de LUTROL F127 micronizado y 15% en peso de MYRJ 52, en lugar del 30% en peso de LUTROL F127 micronizado. El valor promedio ponderado de HLB de los dos agentes tensioactivos produjo un HLB de 19.5, que es el punto medio entre los dos valores de HLB de los agentes tensioactivos solos. El patrón de suministro de las formas de dosis resultantes se muestra en la figura 10. Las formas de dosis suministraron a una velocidad sustancialmeníe de orden cero entre las 2 y 14 horas. Las formas de dosis liberaron 89% de la dosis a lo largo de 24 horas.

EJEMPLO 4 Formas de dosis de topiramato de bicapa Las formas de dosis se hicieron como se describe en el ejemplo 3, pero con un peso mayor de la capa de impulso. El peso de la capa de impulso fue de 90 mg en lugar de los 60 mg de los sistemas del ejemplo 3. El patrón de suministro de la forma de dosis resultante se muestra en la figura 9. El sistema suministró a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante aproximadamente 12 horas. Después de 12 horas, la velocidad se hizo descendente. La cantidad de fármaco suministrado a lo largo de 24 horas fue de aproximadamente 93%.

EJEMPLO 5 Forma de dosis de topíramato de bicapa Se formó una composición de fármaco, 30, que consistía de 30% en peso del fármaco topiramato, 56% en peso del agente tensioactivo LUTROL F127, 10% en peso del vehículo POLYOX N80, 3% en peso de PVP K2932, y 2% en peso de ácido esteárico, mediante granulación en húmedo con etanol anhidro. Se granuló en húmedo con etanol anhidro una capa de impulso que consistía de 63.37% en peso de POLYOX 303 (peso molecular 7,000,000), 30% en peso de NaCl, 5% en peso de HPMC E5, 1 % en peso de óxido férrico, 0.5% en peso de estearato de Mg y 0.08% en peso de BHT. Se comprimieron tabletas con 333 mg de la composición de fármaco (100 mg de topiramato) y 133 mg de la capa de impulso, usando herramienta de tableta comprimida longitudinal de 7.14 mm. El peso total de la tableta (en forma de cápsula) fue de 466 mg. Los sistemas se recubrieron, se perforaron y se secaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Después, los sistemas se analizaron para determinar la liberación del fármaco, produciendo un patrón de liberación sustancialmente de orden cero, suministrando el fármaco a una velocidad estable de aproximadamente 5.8 mg por hora durante aproximadamente 16 horas.

EJEMPLO 6 Sistema de 100 mg de tricapa en forma de cápsula de topiramato Se preparó una primera composición de fármaco de la siguiente manera. En primer lugar se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido 3,000 g de topiramato, 2520 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, y 3630 g de poloxámero 407 (LUTROL F127) que tenía un peso molecular promedio de 12,000. Después se prepararon dos soluciones aglutinantes separadas, una solución aglutinante de poloxámero y una de polivinilpirrolidona identificada como K29-32, que tenía un peso molecular promedio de 40,000, disolviendo 540 g del mismo poloxámero 407 (LUTROL F127) en 4860 g de agua y 495 g de la misma polivinilpirrolidona en 2805 g de agua, respectivamente. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociándolos primero con 2700 g de la solución aglutinante de poloxámero y después con 2000 g de la solución aglutinante de polivinilpirrolidona. Después, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta un contenido de humedad aceptable de 0.3%, y se dimensionó pasándolo a través de un tamiz de malla 7. Después, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubricó con 200 g de ácido esteárico y 75 g de estearato de magnesio. Se preparó una segunda composición de fármaco de la siguiente manera. En primer lugar se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido 4000 g de topiramato, 213 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 4840 g de poloxámero 407 (LUTROL F127), que tenía un peso molecular promedio de 12,000 y 10 g de óxido férrico negro. Después se prepararon dos soluciones aglutinantes separadas, una solución aglutinante de poloxámero y una de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tenía un peso molecular promedio de 40,000, disolviendo 720 g del mismo poloxámero 407 en 6480 g de agua y 495 g de la misma polivinilpirrolidona en 2805 de agua, respectivamente. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociándolos primero con 3600 g de la solución aglutinante de poloxámero y después con 2000 g de la solución aglutinante de polivinilpirrolidona. Posteriormente, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta un contenido de humedad aceptable y se dimensionó pasándolo a través de un tamiz de malla 7. Después, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 2 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante, y se lubricó con 200 g de ácido esteárico y 75 g de estearato de magnesio. Después se preparó una capa de impulso de la siguiente manera. En primer lugar se preparó una solución aglutinante. Se disolvieron 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tenía un peso molecular promedio de 40,000, en 50.2 kg de agua. Después se dimensionaron 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico usando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Después, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (de peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido. Los materiales secos se fluidizaron y se mezclaron, al tiempo que se rociaron sobre el polvo 48.1 kg de la solución aglutinante desde 3 boquillas. El granulado se secó en la cámara de lecho fluido hasta un contenido de humedad aceptable, 0.5%. Los granulos recubiertos se dimensionaron usando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. El granulado se transfirió a una revolvedora de carga, se mezcló con 63 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 310 g de ácido esteárico. Posteriormente, la primera y segunda composición de fármaco y la capa de impulso se comprimieron en tabletas de tricapa en una prensa de multicapas Korsch. En primer lugar se agregaron 120 mg de la primera composición de fármaco a la cavidad de la matriz y se precomprimió; después se agregaron 160 mg de la segunda composición de fármaco a la cavidad de matriz y nuevamente se precomprimió; finalmente se agregó la capa de impulso para obtener el peso total del sistema de 480 mg, y las capas se comprimieron en una disposición de tricapa cóncava profunda en forma de cápsula, de 6.35 mm de diámetro. Las disposiciones de tricapa se recubrieron con un laminado de membrana de polímero de bicapa, en el que la primer capa de recubrimiento era un laminado permeable al agua pero rígido, y la segunda capa de recubrimiento era un laminado de membrana semipermeable. La primera composición de laminado de membrana comprendía 55% de efilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S). La composición formadora de membrana se disolvió en alcohol etílico al 100% para hacer una solución de 7% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones de tricapa en un recubridor de bombo de escala de 10 kg, hasta aplicar aproximadamente 45 mg de la membrana a cada tableta. Después, las disposiciones de tricapa recubiertas con el primer laminado de membrana se recubrieron con la membrana semipermeable. La composición formadora de membrana comprendía 80% de acetato de celulosa que tenía un contenido de acefilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La composición formadora de membrana se disolvió en disolvente de acetona al 100% para hacer una solución de 5% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones de tricapa en un recubridor de bombo hasta aplicar aproximadamente 35 mg de membrana a cada tableta. Después se perforó con láser un pasaje de salida de 1 mm a través del laminado de membrana de bicapa para unir la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosis. El disolvente residual se removió secando durante 72 horas a 40°C y humedad ambiental. Después, los sistemas perforados y secos se recubrieron con color. La sobrecubierta de color era una suspensión de 12% de sólidos de OPADRY en agua. La suspensión de sobrecubierta de color se roció sobre los sistemas de tricapa hasta obtener un peso promedio de recubrimiento húmedo de aproximadamente 25 mg por sistema. Después, los sistemas con sobrecubierta de color se recubrieron con recubrimiento transparente. El recubrimiento transparente fue una solución de OPADRY en agua de 5% de sólidos. La solución de recubrimiento transparente se roció sobre los núcleos cubiertos con color hasta obtener un peso promedio de recubrimiento en húmedo de aproximadamente 10 mg por sistema. La forma de dosis producida mediante esta fabricación estaba diseñada para suministrar 100 mg de topiramato a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente, a cierta velocidad de suministro controlado desde el núcleo, que contenía la primera composición de fármaco de 30% de topiramato, 25.2% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 39% de poloxámero 407 (LUTROL F127), 3% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 40,000, 0.05% de hidroxitolueno butilado, 2% de ácido esteárico y 0.75% de estearato de magnesio, y la segunda composición de fármaco de 40% de topiramato, 2.13% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 52% de poloxámero 407 (LUTROL F127), 3% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 40,000, 0.1 % de óxido férrico negro, 0.05% de hidroxitolueno bufilado, 2% de ácido esteárico y 0.75% de estearato de magnesio. La capa de impulso estaba comprendida de 64.3% de óxido de poiietileno que tenía un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado (BHT), y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de bicapa en el que estaba comprendida la primer capa de membrana, era de 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S), y el segundo laminado de membrana era una pared semipermeable que estaba comprendida de 80% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La forma de dosis comprendía un pasaje de 1 mm en el centro del lado dei fármaco. La forma de dosis final contenía una sobrecubierta de color y una sobrecubierta transparente. Las formas de dosis finales tuvieron una liberación tal que aproximadamente 90% del fármaco fue liberado a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante aproximadamente 16 horas, como se muestra en la figura 13.

EJEMPLO 7 Sistema de 12.5 mg de tricapa en forma de cápsula de topiramato Se fabricó una forma de dosis de la siguiente manera, comenzando con la primera composición de fármaco. En primer lugar, se agregaron a un matraz o recipiente de mezclado 4 gramos de topiramato, 40 gramos de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 4 g de poloxámero 407 (LUTROL F127) con un peso molecular promedio de 12,000, y 1.5 g de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 con un peso molecular promedio de 40,000. Después, los materiales secos se mezclaron durante 60 segundos. Después se le agregaron lentamente y con agitación continua 16 mL de alcohol anhidro desnaturalizado a los materiales mezclados, durante aproximadamente 2 minutos. Posteriormente, el granulado húmedo recién preparado se dejó secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 16. Después, el granulado se transfirió a un recipiente apropiado, se mezcló y se lubricó con 0.5 g de ácido esteárico. Después se preparó ¡a segunda composición de fármaco de la siguiente manera: se agregaron a un matraz o recipiente de mezclado 6 g de topiramato, 35.95 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, 6 g de poloxámero 407 (LUTROL F127) con un peso molecular promedio de 12,000, 1.5 g de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 con un peso molecular promedio de 40,000, y 0.05 g de óxido férrico. Después, los materiales secos se mezclaron durante 60 segundos. Posteriormente se agregaron lentamente a los materiales mezclados 16 mL de alcohol anhidro desnaturalizado con agitación continua, durante aproximadamente 2 minutos. Después, el granulado húmedo recién preparado se dejó secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y se pasó a través de un tamiz de malla 16. Después, el granulado se transfirió a un recipiente apropiado, se mezcló y se lubricó con 0.5 g de ácido esteárico. Después se preparó una capa de impulso de la siguiente manera. En primer lugar se preparó una solución aglufinante. Se disolvieron 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 con un peso molecular promedio de 40,000, en 50.2 kg de agua. Después se dimensionaron 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico usando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Entonces los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido. Los materiales secos se fluidizaron y se mezclaron, al tiempo que se rociaron sobre el polvo 48.1 kg de la solución aglutinante desde 3 boquillas. El granulado se secó en la cámara de lecho fluido hasta un nivel aceptable de humedad, 0.5%. Los granulos recubiertos se dimensionaron usando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. El granulado se transfirió a un revolvedor de carga, se mezcló con 63 g de hidroxitolueno butilado, y se lubricó con 310 g de ácido esteárico. Después, la primera y segunda composición de fármaco y la capa de impulso se comprimieron para formar en tabletas de tricapa en una prensa de tabletas Carver. En primer lugar se agregaron 56 mg de la primera composición de fármaco a la cavidad de la matriz y se precomprimió; entonces se agregaron 67 mg de la segunda composición de fármaco a la cavidad de la matriz y se volvió a precomprimir; finalmente se agregó la capa de impulso para obtener el peso total del sistema de 211 mg, y las capas se comprimieron en una disposición de tricapa cóncava profunda en forma de cápsula de 4J6 mm de diámetro. Las disposiciones de tricapa se recubrieron con laminado de membrana de polímero de bicapa en el que la primera capa de recubrimiento era un laminado permeable al agua pero rígido, y la segunda capa de recubrimiento era un laminado de membrana semipermeable. El recubrimiento se realizó en un recubridor de bombo de escala de 10 kg cargando los sistemas de tricapa de topiramato con las tabletas de placebo. La primera composición de laminado de membrana comprendía 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S). La composición formadora de membrana se disolvió en alcohol etílico al 100% para hacer una solución de 7% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones de tricapa y alrededor de las mismas en un recubridor de bombo, hasta aplicar aproximadamente 30 mg de membrana a cada tableta. Después, las disposiciones de tricapa recubiertas con el primer laminado de membrana se recubrieron con la membrana semipermeable. La composición formadora de membrana comprendía 80% de acetato de celulosa que tenía un contenido de acetilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La composición formadora de membrana se disolvió en disolvente acetona al 100% para hacer una solución de 5% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones de tricapa y alrededor de las mismas en un recubridor de bombo, hasta aplicar aproximadamente 25 mg de membrana a cada tableta. Después se perforó por láser un pasaje de salida de 0.76 mm a través del laminado de membrana de bicapa para unir la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosis. El disolvente residual se removió secando durante 72 horas a 40°C y humedad ambiental. Después, los sistemas perforados y secos se recubrieron con color. La sobrecubierta de color era una suspensión de 12% de sólidos de OPADRY en agua. La suspensión de sobrecubierta de color se roció sobre los sistemas de tricapa hasta obtener un peso promedio de recubrimiento húmedo de aproximadamente 15 mg por sistema. La forma de dosis producida mediante esta fabricación fue diseñada para suministrar 12.5 mg de topiramato a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente, a cierta velocidad de suministro controlado desde el núcleo, que contenía la primera composición de fármaco de 8% de topiramato, 80% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 8% de poloxámero 407 (LUTROL F127), 3% de poiivinilpirrolidona con un peso molecular de 40,000, y 1 % de ácido esteárico; y la segunda composición de fármaco de 12% de topiramato, 71.9% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 12% de poloxámero 407 (LUTROL F127), 3% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 40,000, 0.1 % de óxido férrico y 1 % de ácido esteárico. La capa de impulso estaba comprendida de 64.3% de óxido de polietileno que tenía un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado (BHT), y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de bicapa en la que estaba comprendida la primer capa de membrana era de 50% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S), y el segundo laminado de membrana era una pared semipermeable que estaba comprendida de 80% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La forma de dosis comprendía un pasaje de 0.76 mm en el centro del lado del fármaco. La forma de dosis final podría contener una sobrecapa de color y una sobrecapa transparente. La forma de dosis final libera topiramato de tal manera que aproximadamente 90% del fármaco es liberado con una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante aproximadamente 16 horas, como se muestra en la figura 11.

EJEMPLO 8 Sistema de 100 mg de bicapa en forma de cápsula de topiramato Se fabricó una forma de dosis de la siguiente manera. En primer lugar se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido 2880 g de topiramato, 958 g de óxido de polietileno con un peso molecular promedio de 200,000, y 4980 g de poloxámero 407 (LUTROL F127) con un peso molecular promedio de 12,000. Después se prepararon dos soluciones aglutinantes separadas, una solución aglutinante de poloxámero y una de poiivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tenía un peso molecular promedio de 40,000, disolviendo 500 g del mismo poloxámero 407 (LUTROL F127) en 4,500 g de agua y 750 g de la misma polivinilpirrolidona en 4,250 g de agua, respectivamente. Los materiales secos se granularon en lecho fluido rociándolos primero con 3,780 g de la solución aglutinante de poloxámero y después con 3,333 g de la solución aglutinante de polivinilpirrolidona. Después, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta un contenido de humedad aceptable, 0.5%, y se dimensionó pasándolo a través de un tamiz de malla 7. Después, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 2 g de hidroxitolueno butilado (BHT) como antioxidante, y se lubricó con 200 g de ácido esteárico y 100 g de estearato de magnesio. Después se preparó una capa de impulso de la siguiente manera. En primer lugar se preparó una solución aglutinante. Se disolvieron 7.5 kg de pplivinilpirrolidona identificada como K29-32 con un peso molecular promedio de 40,000, en 50.2 kg de agua. Después se dimensionaron 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico usando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Después, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregaron a un recipiente granulador de lecho fluido. Los materiales secos se fluidizaron y se mezclaron mientras se rociaron sobre el polvo 48.1 kg de la solución aglutinante desde 3 boquillas. El granulado se secó en la cámara de lecho fluido hasta un grado de humedad aceptable. Los granulos recubiertos se dimensionaron usando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. El granulado se transfirió a una revolvedora de carga, se mezcló con 63 g de hidroxitolueno butilado, y se lubricó con 310 g de ácido esteárico. Después, la composición de fármaco y la composición de impulso se comprimieron para formar tabletas de bicapa en una prensa de multicapas Korsch. En primer lugar se agregaron a la cavidad de ia matriz 278 mg de la composición de fármaco y se precomprimió, entonces se agregó la composición de impulso para obtener el peso total del sistema de 463 mg, y las capas se comprimieron en una disposición de bicapa cóncava profunda en forma de cápsula de 5.95 mm de diámetro. Las disposiciones de bicapa se recubrieron con un laminado de membrana de polímero de bicapa, en el cual la primer capa de recubrimiento era un laminado permeable al agua pero rígido, y la segunda capa de recubrimiento era un laminado de membrana semipermeable. La primera composición de laminado de membrana comprendía 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilceiulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S). La composición formadora de membrana se disolvió en 100% de alcohol etílico para hacer una solución de 7% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones y alrededor de las mismas en un recubridor de bombo, hasta aplicar aproximadamente 38 mg de membrana a cada tableta. Después, las disposiciones de bicapa recubiertas con el primer laminado de membrana se recubrieron con la membrana semipermeable. La composición formadora de membrana comprendía 80% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La composición formadora de membrana se disolvió en disolvente de acetona 100% para hacer una solución de 5% de sólidos. La composición formadora de membrana se roció sobre las disposiciones y alrededor de las mismas en un recubridor de bombo, hasta aplicar aproximadamente 30 mg de membrana a cada tableta. Después se perforó con láser un pasaje de salida de 1.14 mm a través del laminado de membrana de bicapa para unir la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosis. El disolvente residual se removió secando durante 72 horas a 40°C y humedad ambiental. Después, las formas de dosis perforadas y secas se recubrieron con una sobrecubierta de fármaco de liberación inmediata. La sobrecubierta de fármaco era una solución acuosa con 13% de sólidos que contenía 780 g de topiramato, 312 g de copovidona (KOLLIDONE VA 64) y 208 g de hidroxipropilmeíilcelulosa con un peso molecular promedio de 11,200. La solución de sobrecubierta de fármaco se roció sobre los núcleos recubiertos secos hasta obtener un peso promedio de recubrimiento húmedo de aproximadamente 33 mg por sistema. Después, los sistemas con sobrecubierta de fármaco se recubrieron con color. La sobrecubierta de color era una suspensión de OPADRY en agua de 12% de sólidos. La suspensión de sobrecubierta de color se roció sobre los sistemas de sobrecubierta de fármaco hasta obtener un peso promedio de recubrimiento húmedo de aproximadamente 25 mg por sistema. Después, los sistemas con sobrecubierta de color se recubrieron con una cubierta transparente. La cubierta transparente era una solución de OPADRY en agua de 5% de sólidos. La solución de recubrimiento transparente se roció sobre los núcleos recubiertos con color hasta obtener un peso promedio de recubrimiento húmedo de aproximadamente 25 mg por sistema. La forma de dosis producida mediante esta fabricación fue diseñada para suministrar 20 mg de topiramato como una liberación inmediata de una sobrecubierta comprendida de 60% de topiramato, 24% de copovidona y 16% de hidroxipropilmetilcelulosa, seguido por el suministro controlado de 80 mg de topiramato de la composición de fármaco, que contiene 28.8% de topiramato, 9.58% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000, 53.6% de poloxámero 407 (LUTROL F127), 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 40,000, 0.02% de hidroxitolueno butilado (BHT), 2% de ácido esteárico y 1% de estearato de magnesio. La capa de impulso estaba comprendida de 64.3% de óxido de polietileno que fiene un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio de 40,000, 0.4% de óxido férrico, 0.05% de hidroxitolueno butilado, y 0.25% de ácido esteárico. El laminado de membrana de bicapa en el que estaba comprendida la primer capa de membrana era de 55% de etilcelulosa, 45% de hidroxipropilcelulosa y 5% de estearato de polioxil 40 (PEG 40 estearato o MYRJ 52S), y el segundo laminado de membrana es una pared semipermeable que estaba comprendida de 80% de acetato de celulosa con un contenido de aceíilo de 39.8%, y 20% de poloxámero 188 (PLURONIC F68 o LUTROL F68). La forma de dosis estaba comprendida de un pasaje de 1.14 mm en el centro de! lado del fármaco. La forma de dosis final contenía una sobrecubierta de color y una sobrecubierta transparente. La forma de dosis final tenía una velocidad de liberación media de 6 mg de topiramato por hora, liberando el topiramato a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero, como se muestra en la figura 12.

EJEMPLOS 9-14 Formas de dosis de topiramato Los cuadros 1-9 que se dan más abajo indican detalles de composición de modalidades adicionales de la presente invención. Más particularmente, los cuadros siguientes proveen detalles sobre la composición de las formas de dosis osmóticas de tricapa de liberación controlada que contienen topiramato. Dichas formas de dosis están comprendidas de dos composiciones de fármaco, en donde la cantidad o concentración de topiramato en las dos composiciones de fármaco es diferente, y una capa de impulso. Cada una de las formas de dosis que se describen más abajo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15, seleccionando y sustituyendo ios componentes adecuados. El cuadro 1 siguiente muestra los componentes de las formas de dosis como una función de la dosificación total del topiramato. Para cada capa o recubrimiento, los pesos se indican en miligramos (por ejemplo para las capas de fármaco, capas de impulso, membranas semipermeables, otros recubrimientos, etc.). En el cuadro 1 también se muestran los tamaños de cada forma de dosis preparada.

CUADRO 1 Componentes de la forma de dosis CA = acetato de celulosa CAB = acetatobutirato de celulosa El cuadro 2 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la primera composición de fármaco de las formas de dosis que comprenden 45-180 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa del fármaco.

Cuadro 2 Primera composición de fármaco (dosis de 45-180 mg) El cuadro 3 siguiente muestra los componentes y cantidades usadas en la preparación de la segunda composición de fármaco para las formas de dosis que comprenden 45-180 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa de fármaco.

CUADRO 3 Segunda composición de fármaco (dosis de 45-180 mg) El cuadro 4 siguiente muestra los componentes y cantidades usadas en la preparación de la primera composición de fármaco para las formas de dosis que comprenden 10-20 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa de fármaco.

CUADRO 4 Primera composición de fármaco (dosis de 10-20 mg) El cuadro 5 siguiente muestra los componentes y cantidades usadas en la preparación de la segunda composición de fármaco para las formas de dosis que comprenden 10-20 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa de fármaco.

CUADRO 5 Segunda composición de fármaco (dosis de 10-20 mq) El cuadro 6 siguiente muestra los componentes y cantidades usadas en la preparación de la capa de impulso para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa de fármaco.

CUADRO 6 Composición de la capa de impulso El cuadro 7 siguiente muestra los componentes y cantidades usadas en la preparación de la subcubierta (subcubierta acuosa) para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en la formulación de subcubierta es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la subcubierta.

CUADRO 7 Composición de subcubierta Los cuadros 8 y 9 siguientes muestran los componentes y cantidades usadas en la preparación del recubrimiento de membrana CAB (acetatobutirato de celulosa), y el recubrimiento de membrana CA (acetato de celulosa), respectivamente, para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en la formulación de subcubierta es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la subcubierta.

CUADRO 8 Recubrimiento de membrana CAB CUADRO 9 Recubrimiento de membrana CA EJEMPLO 15 Fabricación a gran escala de formas de dosis de topiramato Se fabricó un granulado de capa de impulso de la siguiente manera. La composición de la capa de impulso era como sigue: 64.3% de óxido de polietileno, 30% de cloruro de sodio, 5% de povidona, 0.4% de óxido férrico, 0.25% de ácido esteárico y 0.05% de hídroxitolueno butilado. Se preparó una solución aglutinante de la siguiente manera: se agregaron 7.5 kg de povidona a 50.2 kg de agua purificada en un recipiente mezclador, y se mezclaron hasta que la povidona se disolvió completamente. El peso neto de la solución aglutinante preparada se determinó pesándola. Los ingredientes secos -80.4 kg de óxido de polietileno, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico- se cargaron en un mezclador de carga. El granulador de lecho fluido se ensambló con las pistolas necesarias para rociar la solución aglutinante. Entonces se calentó el granulador a una temperatura de entrada de aire de 43-47°C y se dosificaron 48 kg de la solución aglutinante al granulador. Después de terminar el rociado, los granulos se dejaron secar en el granulador hasta obtener un contenido de humedad menor o igual a 1 %. Los granulos secos se molieron entonces a través de un Granumill usando un tamiz de malla 7. El granulado molido se pesó y se recolectó en un mezclador de carga. Se agregó al mezclador de carga 0.05% de hidroxitolueno butilado en peso del granulado, y el granulado se mezcló durante 5 minutos. Se pesó una cantidad de ácido esteárico equivalente a 0.25% del granulado y se agregó al mezclador. Entonces los granulos se mezclaron durante 5 minutos más. Se fabricó un granulado para la primera composición de fármaco de la siguiente manera. La composición de la primera composición de fármaco fue como sigue: 32% de topiramato, 16.23% de óxido de polietileno, 42% de poloxámero 407, 3% de povidona, 2.5% de metilcelulosa, 3% de ácido esteárico, 1.25% de estearato de magnesio y 0.02% de hidroxitolueno butilado. Se preparó una solución aglutinante de la siguiente manera: se agregaron 480 g de povidona a 4.32 kg de agua purificada en un recipiente de mezclado y se mezcló hasta que la povidona se disolvió completamente. El peso neto de la solución aglutinante preparada se determinó pesándola. Se preparó una solución de recubrimiento de granulo de meíiiceiuiosa de ia siguiente manera: se calentaron 2.6 kg de agua purificada a una temperatura mayor de 50°C. Se agregaron gradualmente al agua caliente 400 g de metilcelulosa mientras se mezclaba. El mezclado se continuó hasta dispersar todos los sólidos. Entonces se agregaron 5 kg de agua purificada al recipiente de mezclado y se siguió mezclando hasta que todos los sólidos se disolvieron. El peso neto de la solución de recubrimiento de granulo preparado se determinó pesándola. Los ingredientes secos -3.2 kg de topiramato, .623 kg de óxido de polietileno y 4.2 kg de poloxámero- se cargaron en un mezclador de carga. El granulador de lecho fluido se ensambló con las pistolas necesarias para rociar la solución aglutinante. Entonces se calentó el granulador a una temperatura de aire de escape menor de 25°C y se dosificaron 3 kg de la solución aglutinante al granulador. Después de rociar la solución aglutinante, se rociaron 5 kg de solución de recubrimiento de granulo sobre los granulos. Después de terminar el rociado, los granulos se dejaron secar en el granulador hasta obtener un contenido de humedad menor o igual a 0.5%. Después, el granulado seco se molió a través de un Granumill, usando un tamiz de malla 7. El granulado molido se pesó y se recolectó en un mezclador de carga. Se agregó al mezclador 0.05% de hidroxitolueno butilado en peso del granulado, y el granulado se mezcló durante 5 min. Se pesó una cantidad de ácido esteárico equivalente a! 3% del granulado y se agregó al mezclador. Los granulos se mezclaron entonces 5 minutos más. Se pesó una cantidad de ácido esteárico equivalente a 1.25% del granulado y se agregó al mezclador de carga. Los granulos se mezclaron entonces durante 30 segundos adicionales. Se fabricó un granulado para la segunda composición de fármaco de ia siguiente manera. La composición de la segunda composición de fármaco fue de la siguiente manera: 43% de topiramato, 49.9% de poloxámero 407, 3% de povidona, 2.5% de metilcelulosa, 1 % de ácido esteárico, 0.5% de estearato de magnesio, 0.08% de óxido férrico amarillo y 0.02% de hidroxitolueno butilado. Se preparó una solución aglutinante de la siguiente manera: se agregaron 480 g de povidona a 4.32 kg de agua purificada en un recipiente de mezclado, y se mezcló hasta que la povidona se disolvió completamente. El peso neto de la solución aglutinante preparada se determinó pesándola. Se preparó una solución de recubrimiento de granulo de metilcelulosa de la siguiente manera: Se calentaron 2.6 kg de agua purificada a una temperatura mayor de 50°C. Se agregaron gradualmente 400 g de metilcelulosa al agua caliente mientras se mezclaba. El mezclado se continuó hasta dispersar todos los sólidos. Entonces se agregaron 5 kg de agua purificada al recipiente de mezclado y se siguió mezclando hasta disolver todos los sólidos. El peso neto de la solución de recubrimiento de granulo preparado se determinó pesándola. Los ingredientes secos -4.3 kg de topiramato, 4.9 kg de poloxámero y 8 g de óxido férrico- se cargaron en un mezclador de carga. El granulador de lecho fluido se ensambló con las pistolas necesarias para rociar la solución aglutinante. Entonces se calentó el granulador a una temperatura de aire de escape menor de 25°C y se dosificaron 3 kg de la solución aglutinante al granulador. Después de rociar la solución aglutinante se rociaron sobre los granulos 5 kg de la solución de recubrimiento de granulo. Después de completar el rociado, los granulos se dejaron secar en el granulador hasta obtener un contenido de humedad menor o igual a 0.5%. El granulado seco se molió entonces a través de un Granumill, usando un tamiz de malla 7. El granulado molido se pesó y se recolectó en un mezclador de carga. Se agregó al mezclador 0.05% de hidroxitolueno butilado en peso del granulado, y el granulado se mezcló durante 5 minutos. Se pesó una cantidad de ácido esteárico equivalente a 1 % del granulado y se agregó al mezclador. Los granulos se mezclaron entonces 5 minutos más. Se pesó una cantidad de estearato de magnesio equivalente a 0.5% del granulado y se agregó al mezclador. Los granulos se mezclaron entonces 30 segundos más. La compresión de los núcleos se terminó de la siguiente manera.

Los granulados anteriores se comprimieron en un núcleo de tableta de tricapa. Se comprimieron diferentes pesos en diferentes tamaños de núcleo para las diversas dosis. Un núcleo de tableta de tricapa para suministrar 90 miligramos de fármaco se comprimió de la siguiente manera: 28.6% en peso de la capa de fármaco 1, 28.6% en peso de la capa de fármaco 2, y 42.9% en peso de la capa de impulso, se comprimieron para formar una tableta de tricapa en una prensa tableteadora Korsch. Para la tableta de 90 mg se comprimieron 120 mg de la capa de fármaco 1, 120 mg de la capa de fármaco 2, y 180 mg de la capa de impulso, usando un juego de herramientas de 5.95 mm de diámetro. La aplicación de la subcubierta se completó de la siguiente manera. La composición de subcubierta era de la siguiente manera: 95% de hidroxietilcelulosa y 5% de polietilenglicol 3350. Se preparó una solución de subcubierta de la siguiente manera: Se agregaron 14.1 kg de agua a un recipiente de mezclado. Se le agregaron 45 g de polietilenglicol y se mezcló hasta disolver todos los sólidos. Se pesaron y cargaron a la solución de PEG, 855 g de hidroxietilcelulosa, mezclando. El mezclado se continuó hasta disolver todos los sólidos. El peso neto de la solución de subcubierta preparada se determinó pesándola. Se cargaron 9 kg de núcleos comprimidos a un recubridor y los núcleos se revolvieron en el recubridor hasta obtener una temperatura de descarga objetivo de 32°C. La solución de subcubierta se aplicó a los núcleos mientras el recubridor giraba a 12 rpm. El recubrimiento se continuó hasta obtener el peso objetivo de 34 mg. Al final del rociado, los núcleos se retiraron del recubridor. La membrana de control de velocidad se completó de la siguiente manera. La composición de la membrana de control de velocidad fue de la siguiente manera: 99% de acetato de celulosa y 1 % de poloxámero 188. Se preparó una solución de recubrimiento de membrana de la siguiente manera: Se cargaron 47 kg de acetona en un recipiente de mezclado. La acetona se calentó a 28°C mientras el mezclador se encendió. Se agregaron 25 g de poloxámero a la acetona y se mezcló hasta disolverse completamente. Se agregó a la solución de poloxámero, 2.475 kg de acetato de celulosa, seguido por la adición de 475 g de agua purificada. La solución se mezcló hasta disolver todos los sólidos. El peso neto de la solución de recubrimiento de membrana preparada se determinó pesándola. Se cargaron 9 kg de núcleos con subcubierta a un recubridor, y los núcleos se revolvieron en el recubridor hasta obtener una temperatura de descarga objetivo de 32°C. La solución de recubrimiento de membrana se aplicó a los núcleos mientras el recubridor giraba a 12 rpm. El recubrimiento se continuó hasta obtener el peso objetivo de 36 mg. Al final del rociado, los núcleos se retiraron del recubridor. El orificio de salida se perforó y las formas de dosis se secaron entonces de la siguiente manera. Se perforó un orifico de 1 mm en los núcleos recubiertos de membrana usando un dispositivo de perforación de láser. Los núcleos perforados se extendieron entonces sobre charolas de secado y se secaron a 40°C a humedad ambiental durante hasta 10 días.

EJEMPLO 16 Forma de dosis de topiramato Una composición de núcleo de fármaco que comprendía 53.7 gramos de topiramato, 29.8 gramos de CRODESTA F160, 10 gramos de óxido de polietileno N-80 y 6 gramos de polietilenpirrolidona K90, a tamaños de partícula menores de malla 40, se mezclaron en seco durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla en seco se humedeció entonces con 20 g de alcohol etílico anhidro SDA 3A mientras se agitaba, para formar una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se pasó a través de un tamiz de acero inoxidable #20 para formar tiras, que se secaron bajo una campana a condiciones ambientales durante aproximadamente 12 horas (durante la noche). Las tiras secas se pasaron a través de un tamiz de acero inoxidable #20 para formar granulos. Estos granulos secos se lubricaron entonces con 0.5 gramos de estearato de magnesio de malla <60 mediante mezclado en cilindro durante 3 minutos. El granulado de la capa de impulso se fabricó usando ei mismo procedimiento, en donde se mezclaron en seco 73J gramos de óxido de polietileno 303, 20 gramos de cloruro de sodio, 5 gramos de polivinilpirrolidona K2932, 1 gramo de óxido férrico y 0.05 gramos de BHT, durante 30 minutos. La mezcla seca se mojó entonces con 80 gramos de alcohol etílico anhidro SDA 3A con agitación, para formar una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se pasó entonces a través de un tamiz de malla # 20 de acero inoxidable para formar tiras. Estas tiras se secaron durante aproximadamente 12 horas bajo una campana a condiciones ambientales. Las tiras secas se pasaron entonces a través de un tamiz de malla #20 de acero inoxidable para formar los granulos. Estos granulos secos se lubricaron entonces con 0.25 gramos de ácido esteárico mediante mezclado en cilindro durante 3 minutos.

Tanto la capa de fármaco como la capa de impulso se usaron para formar un núcleo de bicapa usando herramienta LCT de 4J6 mm de diámetro. El granulado de la capa de fármaco que pesaba 182 mg se introdujo primero en la matriz, y después de un ligero apisonamiento se introdujo el granulado de la capa de impulso que pesaba 60 mg, y se comprimió entonces con una prensa Carver a una fuerza de compresión de 0J5 toneladas. Este procedimiento se repitió hasta producir una cantidad deseada de tabletas de prueba. Para las pruebas iniciales se produjeron 10 tabletas. A estas tabletas se les aplicaron 3 capas de recubrimiento. El primer recubrimiento, un recubrimiento de alisado, suministró una superficie lisa para los recubrimientos de membrana subsiguientes de control de velocidad. Para el recubrimiento de alisado, se disolvieron 5 gramos de poloxámero 407 en 783 gramos de agua desionizada, con agitación. Entonces se introdujeron 45 gramos de hídroxietilcelulosa en la solución y se agitó hasta obtener una solución transparente. Se utilizó un recubridor Aeromatic Coater para este recubrimiento. Las 10 tabletas activas se mezclaron con tabletas de placebo (rellenos) para proveer una carga de recubridor de 500 gramos. Se siguieron los procedimientos de recubrimiento normales de Aeromatic Coating para recubrir aproximadamente de 3 a 4 mg de recubrimiento en cada tableta activa. Las tabletas activas recubiertas se secaron en un horno a 40°C y humedad ambiental, durante aproximadamente 12 horas.

El segundo recubrimiento se preparó disolviendo 77 gramos de etilcelulosa (10 cps), 56 gramos de hidroxipropilcelulosa EFX, y 7 gramos de MYRJ 52S en 4,527 gramos de etanol caliente SDA3A, con agitación. La agitación se realizó hasta obtener una solución homogénea. Después de agitar, la solución se selló y se guardó en condiciones ambientales durante aproximadamente 2 días antes de la aplicación. Se usó un recubridor de bombo LDCS Vector para este recubrimiento. Para obtener una carga de recubridor de 1.2 kg, las 10 tabletas activas recubiertas lisas se mezclaron con tabletas de relleno de placebo y se recubrieron con el segundo recubrimiento. Se usaron los procedimientos estándares de recubrimiento en bombo para el proceso de recubrimiento, con un recubrimiento objetivo de aproximadamente 0.15 mm. Para el tercer recubrimiento se disolvieron 87.5 gramos de acetato de celulosa 398-10, y 37.5 gramos de LUTROL F68, en 2,375 gramos de acetona, con agitación y calentamiento. Este recubrimiento se aplicó usando el mismo recubridor y el procedimiento estándar de recubrimiento del segundo recubrimiento. Después de recubrir las tabletas activas, se perforaron manualmente para producir un orificio de 1 mm, y después se secaron en un horno a 40°C y humedad ambiental durante aproximadamente 12 horas (durante la noche). Las velocidades de liberación de fármaco y residuo se determinaron como se describe en el ejemplo 1 , de 5 de estas tabletas a intervalos de 2 horas durante 24 horas. Los resultados, mostrados en las figuras 14a y 14b, muestran que el topiramato se suministró a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante 12-14 horas. El tiempo para suministrar 90% de la dosis de 100 mg fue de aproximadamente 16 horas. El suministro acumulado a las 24 horas fue de 99%. Las membranas estaban intactas durante todo el patrón de suministro.

EJEMPLO 17 Forma de dosis de topiramato Usando el mismo procedimiento de granulación descrito en el ejemplo 16 anterior, la siguiente formulación, que consiste de 50 gramos de topiramato, 33.5 -gramos de CRODESTA F-160, 10 gramos de óxido de polietileno N-80 y 6 gramos de polivinilpirrolidona K90, se granuló en húmedo y se lubricó con 0.5 gramos de estearato de magnesio. Esto constituyó la capa de fármaco con una carga de 33.5% de agente tensioacfivo. Las tabletas se hicieron siguiendo los procedimientos y materiales descritos en el ejemplo 16. Las velocidades de liberación de fármaco se determinaron como se describe en el ejemplo 1. Los resultados, mostrados en las figuras 15a y 15b, muestran que el topiramato fue liberado a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante 12-24 horas. El tiempo para suministrar 90% de la dosis de 100 mg fue de aproximadamente 16 horas. El suministro acumulado a las 24 horas fue de 99.5%. Las membranas quedaron intactas durante todo el patrón de suministro.

EJEMPLO 18 Forma de dosis de topiramato Las tabletas se hicieron como se describe en los ejemplos 16 y 17, pero usando un granulado de capa de fármaco que consiste de 38.5% de agente tensioacfivo (CRODESTA F160). Se usó una composición de capa de impulso en ia cantidad de 60 mg. Las composiciones y cantidades de membrana aplicados fueron aproximadamente las mismas que en las tabletas de los ejemplos 16 y 17. Se determinaron las velocidades de liberación de fármaco en estas tabletas de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1. Los resultados, mostrados en las figuras 16a y 16b, muestran que el topiramato fue suministrado a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante 14-16 horas. El tiempo para suministrar 90% de la dosis de 100 mg fue de aproximadamente 17 horas. El suministro acumulado a las 24 horas fue de 98.7%. Las membranas quedaron intactas durante todo el patrón de suministro.

EJEMPLO 19 Forma de dosis de topiramato Usando procedimientos estándares para granulación en lecho fluido, se granularon 288 gramos de topiramato, 536 gramos de CRODESTA F-160, 95.8 gramos de óxido de polietileno N-80, y 5 gramos de polivinilpirrolidona. Después, este granulado se lubricó con 2 gramos de ácido esteárico y 1 gramo de estearato de magnesio. Se utilizó un granulador de lecho fluido Glatt de capacidad de 1 kg para esta granulación. Para probar si este granulado produce o no embarradura bajo las condiciones de fabricación, se hizo una compresión en una prensa de tabletas de multicapa (Korsch Multi-Layer Press). Usando la misma prensa de tabletas y parámetros se hizo otra compresión usando un granulado de contraparte que contenía poloxámero 407 como agente tensioactivo. Se observó que con el granulado que contenía CRODESTA F160 no hubo embarradura sobre la platina ni los punzones. En contraste, se observó embarradura con el granulado que contenía poloxámero 407. Por lo tanto, el agente tensioactivo de éster de azúcar provee una ventaja en la formulación de las formas de dosis con respecto al agente tensioactivo poloxámero, y el agente tensioactivo de éster de azúcar CRODESTA es otro agente tensioactivo preferido para el topiramato de la presente invención.

EJEMPLOS 20-25 Formas de dosis de topiramato Los cuadros 10-17 más abajo indican detalles de composición para modalidades adicionales de la presente invención. Más particularmente, los cuadros siguientes proveen detalles sobre la composición de formas de dosis osmóticas de tricapa, de liberación controlada, que contienen topiramato. Dichas formas de dosis están comprendidas de dos composiciones de fármaco, en donde la canfidad o concentración de topiramato en las dos composiciones de fármaco es diferente, y una capa de impulso. Todas las formas de dosis que se describen más abajo se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 15, seleccionando y sustituyendo los componentes adecuados. El cuadro 10 más abajo indica los componentes de las formas de dosis en función de la dosis total de topiramato. Para cada capa o recubrimiento los pesos se indican en miligramos (por ejemplo, para las capas de fármaco, capas de impulso, membranas semipermeables, otros recubrimientos, etc.). En el cuadro 10 también se indican los tamaños de cada forma de dosis y los tamaños de orificio en la forma de dosis preparada.

CUADRO 10 Componentes de las formas de dosis CA = acetato de celulosa El cuadro 11 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la primera composición de fármaco de las formas de dosis que comprenden 40-160 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa del fármaco.

CUADRO 11 Primera composición de fármaco (dosis de 40-160 mg) El cuadro 12 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la segunda composición de fármaco de las formas de dosis que comprenden 45-180 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa del fármaco.

CUADRO 12 Segunda composición de fármaco (dosis de 40-160 mg) El cuadro 13 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la primera composición de fármaco de las formas de dosis que comprenden 10-20 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa del fármaco.

CUADRO 13 Primera composición de fármaco (dosis de 10-20 mg) El cuadro 14 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la segunda composición de fármaco de las formas de dosis que comprenden 10-20 mg en total de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función de! peso total de la capa del fármaco.

CUADRO 14 Segunda composición de fármaco (dosis de 10-20 mg) El cuadro 15 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la capa de impulso para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en el granulado es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la capa del fármaco.

CUADRO 15 Composición de la capa de impulso El cuadro 16 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación de la subcubierta (subcubierta acuosa) para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en la formulación de subcubierta es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la subcubierta.

CUADRO 16 Composición de la subcubierta El cuadro 17 siguiente muestra los componentes y las cantidades usadas en la preparación del recubrimiento de membrana de CA (acetato de celulosa) para todas las formas de dosis de topiramato. El % objetivo (peso/peso) en la formulación de subcubierta es el porcentaje en peso del componente en función del peso total de la subcubierta.

CUADRO 17 Recubrimiento de membrana de CA Puesto que la especificación anterior comprende modalidades reveladas, se entiende que se pueden hacer variaciones y modificaciones de acuerdo con los principios revelados, sin apartarse de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de fármaco que comprende un agente farmacéutico y un agente solubilizante, en donde el agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, y en donde el agente farmacéutico comprende más de 11% en peso de la composición de fármaco.

2.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente solubilizante es un agente tensioactivo.

3.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente tensioactivo comprende más de aproximadamente 10% en peso de la composición de fármaco.

4.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente tensioactivo se selecciona de estearato de polioxil 40, estearato de polioxil 50, KOLLIDON 12PF, KOLLIDON 17PF, KOLLIDON 25/30, KOLLIDON K90, LUTROL F68, LUTROL F87, LUTROL F127, LUTROL F108, MYRJ 52S, MYRJ 53, MYRJ 59FL, polivinilpirrolidona K2932, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno, cocoato de sacarosa, derivado de lanolina de sorbitol polioxiefileno 40, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 75, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxiefileno 6, derivado de cera de abejas de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol polioxiefileno 50, éter laurílíco de polioxietileno 23, éter laurílico de polioxietileno 23 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílíco de polioxietileno 2, éter estearílico de polioxietileno 21, éter estearílico de polioxietileno 100, éter cetílico de polioxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter cetílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de políoxietileno 10 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter estearílico de polioxietileno 21 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, éter oleílico de polioxietileno 20 con hidroxianisol butilado y ácido cítrico añadidos como conservadores, estearato de polioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxiefileno 100, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monoestearato de sorbitán de polioxietileno 4, triestearato de sorbitán de polioxietileno 20, o mezclas de los mismos.

5.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente tensioactivo se selecciona de LUTROL F127, estearato de polioxil 40 o estearato de polioxil 50.

6.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende un polímero estructural.

7.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el polímero estructural comprende entre aproximadamente 5% y aproximadamente 85% en peso de la composición de fármaco

8.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el polímero estructural se selecciona de poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno), poli(óxido de hexileno), poli(carboximetilcelulosa), poli(carboximetilcelulosa de álcali), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio), poli(carboximetilce!ulosa de calcio), poli(carboximetilcelulosa de litio), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropil-pentilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), un polímero estructural biogastable, maltodextrina, una polivinilpirrolidona, un copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol, zilitol, o mezclas de los mismos.

9.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el polímero estructural se selecciona de MALTRIN M100, POLYOX N10 o POLYOX N80.

10.- Una forma de dosis que comprende la composición de fármaco que se reclama en la reivindicación 3.

11.- Una forma de dosis que comprende la composición de fármaco que se reclama en la reivindicación 3 y una capa de impulso que comprende un osmopolímero y un osmoagente.

12.- Una forma de dosis que comprende: un núcleo, que comprende la composición de fármaco que se reclama en la reivindicación 3 y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; una pared semipermeable que rodea el núcleo; y un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar la composición de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado.

13.- Una forma de dosis que comprende: (a) un núcleo que comprende una primera composición de fármaco, una segunda composición de fármaco, y una capa de impulso que comprende un osmopolímero; (b) una pared semipermeable que rodea el núcleo; y (c) un orificio de salida a través de la pared semipermeable para liberar las composiciones de fármaco de la forma de dosis durante un período prolongado; en donde la primera composición de fármaco comprende un primer agente farmacéutico y un primer agente solubilizante, en donde el primer agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja; y en donde la segunda composición de fármaco comprende un segundo agente farmacéutico y un segundo agente solubilizante, en donde el segundo agente farmacéutico se selecciona de un agente farmacéutico de solubilidad baja o un agente farmacéutico de velocidad de disolución baja, y en donde el agente farmacéutico comprende más de 11 % en peso de la segunda composición de fármaco.

14.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el primer agente farmacéutico y el segundo agente farmacéufico son los mismos, y en donde la concentración del primer agente farmacéutico en la primera composición de fármaco es menor que la concentración del segundo agente farmacéutico en la segunda composición de fármaco.

15.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque provee una velocidad de liberación sustancialmente ascendente.

16.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque provee una concentración plasmática de fármaco sustancialmente ascendente.

17.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente farmacéutico de solubilidad baja se caracteriza por una solubilidad menor de aproximadamente 50 mg/ml.

18.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el agente farmacéutico de I solubilidad baja se caracteriza por una solubilidad menor de aproximadamente 10 mg/ml.

19.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente farmacéutico de velocidad de disolución baja se caracteriza por una velocidad de disolución de entre aproximadamente 0 mg/min/cm2 y aproximadamente 20 mg/min/cm 2.

20.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente farmacéutico está micronizado.

21.- La composición de fármaco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente tensioactivo está micronizado.