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KR20080030637A - 삼투성 제형에 대하여 감소된 건조 시간을 제공하는반투과성 조성물 - Google Patents

삼투성 제형에 대하여 감소된 건조 시간을 제공하는반투과성 조성물 Download PDF

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KR20080030637A
KR20080030637A KR1020087002362A KR20087002362A KR20080030637A KR 20080030637 A KR20080030637 A KR 20080030637A KR 1020087002362 A KR1020087002362 A KR 1020087002362A KR 20087002362 A KR20087002362 A KR 20087002362A KR 20080030637 A KR20080030637 A KR 20080030637A
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KR
South Korea
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osmotic
drug
coated
layer
core
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020087002362A
Other languages
English (en)
Inventor
아난트 알. 샨바그
브라이언 엘. 바클레이
Original Assignee
알자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알자 코포레이션 filed Critical 알자 코포레이션
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Abstract

삼투성 코어를 제공하고; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 코팅 조성물로 삼투성 코어를 코팅하며; 약 36 시간의 최대 기간 동안 코팅된 삼투성 코어를 건조하는 것을 포함하는 방법을 개시한다; 여기에서 코팅된 코어는 약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조된다. 또한 환자에게 코팅된 삼투성 코어를 투여하는 방법을 개시한다.

Description

삼투성 제형에 대하여 감소된 건조 시간을 제공하는 반투과성 조성물{SEMI―PERMEABLE COMPOSITIONS PROVIDING REDUCED DRYING TIME FOR OSMOTIC DOSAGE FORMS}
본 발명은 삼투성 코어를 제공하고; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 코팅 조성물로 삼투성 코어를 코팅하며; 약 36 시간의 최대 기간 동안 코팅된 삼투성 코어를 건조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로, 여기에서 코팅된 코어는 약 1000 ppm(parts per million) 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조된다. 또한 본 발명은 환자에게 코팅된 삼투성 코어를 투여하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 삼투성 제형은 만일 존재한다면 약물 또는 삼투압제(들)가 아닌, 유체의 자유로운 확산을 허용하는 반투과성 막을 사용하여, 유체를 형성된 구획으로 적어도 부분적으로, 흡수시키기 위한 원동력을 생성하는 삼투압을 이용한다. 삼투성 시스템의 중요한 장점은 그것의 작동이 pH-독립적이여서, 제형이 위장관을 통과하고, 매우 다른 pH 값을 가진 다른 미소 서식 환경을 만나더라도, 연장 된 기간에 걸쳐 삼투압적으로 결정된 속도를 유지한다는 것이다. 그러한 제형에 대한 리뷰는 문헌 [Santus and Baker, "Osmotic drug delivery : a review of the patentliterature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21]에 기재되어 있고, 본 명세서에 참고문헌으로 통합되어있다. 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850에 활성제의 지속적인 제공을 위한 삼투성 장치가 개시되어 있다.
약물 조성물이 팽창 층의 작용에 의해 작은 출구 오리피스(exit orifice)로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액으로 송달되는 삼투성 제형이, 참조로서 본원에 통합되는 미국 특허 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; 및 5,160,743에 개시되어 있다. 전형적인 장치는 반투과성 막에 둘러싸인 팽창성 푸쉬(push) 층 및 약물 층을 포함한다. 특정 예에서, 약물 층은 서브코팅으로 제공되어 사용 환경으로 약물 조성물의 방출을 지연시키거나 반투과성 막과 결합되어 풀어진(annealed) 코팅을 형성한다.
삼투성 제형을 제조하는 하나의 단계는 코팅된 삼투성 코어를 건조하여 코팅된 삼투성 코어에서 반-투과성 막 코팅 용액으로 이를 코팅하고 남겨진 잔류 용매를 제거하는 것이다. 전형적으로 이 단계는 특히, 종래 기술의 반-투과성 막과 매우 관련 있을 수 있다. 건조 시간은 몇일 동안 지속될 수 있고 상승된 온도 및 습기 건조 능력을 갖는 트레이 건조기 같은 추가의 단위 작동이 요구될 수 있다. 이러한 조건은 건조를 촉진시킬 수 있지만, 제형 내 불안정한 약물 화합물이 좀 더 강한 조건의 노출에 대한 결과로서 분해될 수 있다. 더욱기 연장된 건조 시간, 전형적으로 3-10일은 모든 생산 비용에 첨가될 수 있고, 결국에는 환자에게 제품의 비용을 증가시킬 수 있다.
따라서, 상술한 종래 기술에서 언급한 문제를 갖는 방식에서 코팅된 삼투성 코어에 요구되는 건조를 줄이는 방법 및 조성물이 요망된다.
도 1은 본 발명에 따른 삼투성 제형을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 다른 삼투성 제형을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 제형의 건조 곡선을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 제형의 누적 방출률 플랏을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 제형의 누적 방출률 플랏을 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따른 제형의 누적 방출률 플랏을 나타낸다.
발명의 요약
일측면에서, 본 발명은 삼투성 코어를 제공하고; 삼투성 코어를 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 코팅 조성물로 코팅하며; 코팅된 삼투성 코어를 약 36 시간의 최대 기간 동안 건조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 코팅된 코어는 약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조된다.
다른 측면에서, 본 발명은 삼투성 코어를 제공하고; 삼투성 코어를 셀룰로오 스 아세테이트 부티레이트로 코팅하며; 코팅된 삼투성 코어를 약 24 시간의 최대 기간 동안 건조하고; 코팅된 삼투성 코어를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 코팅된 코어는 약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조된다.
본 발명자들은 놀랍게도 삼투성 제형의 반투과성 막에 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 이용함으로써 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있음을 발견하였다.
본원에서 논의될 본 발명의 반-투과성 막 조성물은 종래의 반투과성 막 조성물에 비해 더 낮은 비용 및 개선된 처리량으로 유의하게 감소된 건조 시간을 제공한다. 본 발명은 또한 열-불안정성 약물의 열에 의한 분해의 감소를 통하여 제품의 개선된 질을 제공할 수 있다.
더 나아가, CAB 기반 막의 상대적 투과성은 CA 막의 상대적 투과성보다 더 낮고 배출 보강제의 양을 다양화함으로써 조절될 수 있다. 따라서 훨씬 얇은 CAB 기반 막은 CA-기반 막과 유사한 투과성을 달성할 수 있다. 이는 코팅 및 건조 공정에서 감소된 공정 시간의 부가의 잇점을 제공한다.
본 발명 및 이의 구체적인 예를 좀더 상세하게 설명하고자 한다.
정의
본원에 기재된 모든 문헌은 모든 목적 및 본원에서 완전히 재현되는 경우 그들의 전체를 참조로서 본원에 통합된다.
본 발명은 하기 정의, 본원에서 제공된 도면 및 실시예 개시를 참조함으로써 매우 잘 이해될 것이다.
"삼투성 코어"는 적어도 하나의 삼투적인 활성 물질 및 적어도 하나의 경구 전달 약제(즉 활성제)를 포함하는 형성된 조성물을 의미하고 여기에서 삼투성 코어는 삼투성 제형 이내에서 이용을 위한 것이다.
"코팅"은 기재에 필름을 제공하는 것을 의미한다.
"코팅 조성물"은 삼투성 코어를 코팅하여 반-투과성막을 형성하기에 적절한 조성물을 의미한다.
"셀룰로오스 아세테이트 부티레이트"는 정제된 셀룰로오스 상에서 아세트산 과 부티르산의 혼합물 및 그들의 무수물, 작용에 의해 제조된 셀룰로오스의 에스테르를 포함하는 중합체, 그의 공중합체 및 그의 등가물을 의미한다.
"건조"는 건조 고체의 생산을 증진시키기 위하여, 고체, 액체 또는 고체-액체 혼합의 배합물(예: 현탁액)로부터 증발된 물 또는 다른 액체를 제거하는 것을 의미한다. 통상, 건조는 세개의 이동 공정과 관련 있다. 제 1의 공정은 재료에서 외부원으로부터 물 또는 유기 용매로 열을 이동하는 것이다. 제 2의 공정은 액체 또는 액체-유사 상태로부터 증기 상태로의 물 또는 유기 용매의 상 변화에 관한 것이다. 제 3의 공정은 건조 장치를 통하여 약제학적 물질로부터 생산된 증기의 물질을 이동하는 것이다. 건조는 물질을 가열하고, 물질 주위의 주변 기압을 감소시키고, 다른 통상의 방법을 포함하는 다양한 방법으로 이루어질 수 있다.
"약 24 시간의 최대 기간"은 약 24 시간까지 지속되는 1회 지속 기간을 의미한다.
"약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조"는 코팅된 코어가 경구 제형의 제조에서 이용된 특정의 유기 용매에 대하여 코팅된 코어의 용매 성분이 약 1000 ppm 미만이 되도록 건조되는 것을 의미한다. 다중 유기 용매가 제형에 존재할 수 있다; 이들 각각은 약 1000 ppm 미만의 양으로 존재할 수 있다. 잔류 용매(들)는 임의의 치료적 이익을 얻을 수 없고 역으로 그의 악취에 기인하여 시스템의 미학적 성질에 영향을 미칠 수 있다. 시스템에서 잔류 용매(들)는 적절한 최소의 수준으로 감소시켜야한다. 바람직한 구체예에서, 코팅된 삼투성 코어는 약 500 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조되고, 더욱 바람직하게 코팅된 삼투성 코어는 약 250 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조된다.
일 구체예에서, 코팅된 코어 중의 잔류 용매의 양은 관심 있는 유기 용매에 대한 특정한 가스 크로마토그래피 방법(GC)을 이용하여 결정된다. 구체예에서, 관심 있는 유기 용매는 아세톤, 메탄올, 및/또는 에탄올을 포함한다. 샘플 조성 용액은 DB-WAX, Supelcowax-10, Stabilwax 및 HP-lnnowax로부터 선택된 컬럼을 이용하여 불꽃이온화 검출기(FID)가 장착된 가스 크로마토그래픽 시스템으로 분석될 수 있다. 이들 컬럼은 결합 상으로 폴리에틸렌 글리콜을 갖는다. 정량은 적어도 5개의 표준 점을 포함하는 표준 곡선의 선형 회귀 분석으로 수행될 수 있다.
GC 방법의 실행에서 유용한 시약 및 기구는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 디메틸 아세트아미드(DMA) 및 물을 포함하는 추출 용매(이들 용매는 시약 등급이 바람직하다); 유기 용매 참조 표준(이를 테면 아세톤, 에탄올, 메탄올); 클래스 A 용적 플라스크 및 피펫; GC 액체 자동주입기 바이얼 및 뚜껑; 교반 막대 및 자석 교반 플레이트; 5cc 플라스틱 주사기; 25 mm 주사기 필터, 0.45 ㎛, GHP Acrodisc, Gelman 또는 등가물; 5-부위 화학 천칭(0.01 mg에서 읽음)을 포함한다. GC 시스템은 바람직하게 가스 크로마토그래프: EPC를 갖는 Hewlett Packard 6890; 또는 등가물; 검출기: 불꽃이온화 검출기(FID); 주입기: Hewlett Packard 6890 시리즈 주입기; 또는 등가물; 컬럼: 상술한 것으로부터 선택된 것을 포함한다. 작동 변수는 바람직하게: 오븐 초기 온도: 40℃; 초기 시간: 0.1 분; 비율 1: 5℃/분; 최종 온도 1: 70℃; 최종 시간 1: 0분; 비율 2: 50℃/분; 최종 온도 2: 23O℃; 최종 온도 2: 5 분; 주입기 온도: 230℃; 운반 가스: 5 mL/분(명목상); 분할 비율: 20; 주입 용적: 1 ㎕(5 ㎕ 샘플 주사기를 갖는 2.0 ㎕) -> 주사기 크기는 주입 용적을 제외하고는 다양할 수 있다; 점성 지연: 5 초(명목상)이다.
검출기 온도: 23O℃; 공기 유출: 450 mL/분(명목상); H2 유출: 40 mL/분(명목상); 결합된 유출: 25 mL/분(구성 + 관) (명목상); 구성 가스: N2.
원액 표준은 하기와 같이 제조될 수 있다(아세톤, 메탄올 및 에탄올은 분석되는 실시예 유기 용매로서 하기 논의에서 이용될 것이다; 당업자는 다른 용매에 적용가능하도록 이 방법을 수정할 수 있다): 250 ㎖ 용적의 플라스크에, 약 100 ㎖의 추출 용매를 첨가하고; 플라스크로 참조 표준 아세톤 2 mL을 피펫팅하며; 플라스크로 참조 표준 메탄올 1 mL을 피펫팅하고; 플라스크로 참조 표준 에탄올 2 mL을 피펫팅하며; 추출 용매로 용적을 맞추고 단단하게 뚜껑을 닫고; 잘 혼합한다.
작업 표준은 하기와 같이 제조될 수 있다: 희석 용매로서 추출 용매로 단계적 희석액을 제조함으로써 적어도 5개의 작업 표준을 제조한다. 대표적인 희석액 개요는 하기와 같다. 다음으로 교정 곡선이 작성되어야 한다.
표준 용적 플라스크(mL) [아세톤]* (㎍/mL) [메탄올]* (㎍/mL) [에탄올]* (㎍/mL)
원액 표준 아세톤 2 mL 에탄올 2 mL 메탄올 1 mL 250 6328 3164 6352
표준 - 5 원액 표준 4 mL 250 101.2 50.62 101.6
표준 - 4 원액 표준 2 mL 200 63.28 31.64 63.52
표준 - 3 표준 - 4 25 mL 50 31.64 15.82 31.76
표준 - 2 표준 - 4 25 mL 100 15.82 7.910 15.88
표준 - 1 표준 - 5 10 mL 100 10.2 5.062 10.16
원액 QC 표준은 하기와 같이 제조될 수 있다: 250 ㎖ 용적의 플라스크에, 약 100 ㎖의 추출 용매를 첨가하고; 플라스크로 참조 표준 아세톤 2 mL을 피펫팅하며; 플라스크로 참조 표준 메탄올 1 mL을 피펫팅하고; 플라스크로 참조 표준 에탄올 2 mL을 피펫팅하며; 추출 용매로 용적을 맞추고 단단하게 뚜껑을 닫고; 잘 혼합한다. 작업 QC 표준은 하기와 같이 제조될 수 있다: 희석 용매로서 추출 용매로 하나의 희석액을 제조한다.
대표적인 희석액 개요는 하기와 같다.
표준 용적 플라스크(mL) [아세톤]* (㎍/mL) [메탄올]* (㎍/mL) [에탄올]* (㎍/mL)
원액 QC 표준 아세톤 2 mL 에탄올 2 mL 메탄올 1 mL 250 6328 3164 6352
QC 표준 원액 QC 2 mL 250 50.62 25.31 50.82
* 100%의 정제 인자 기반으로 계산됨
주의: 원액 표준 용액은 주변 조건하에 14일까지 안정적이다.
작업 표준 용액은 주변 조건하에 28일까지 안정적이다.
구체예에서, 샘플은 하기와 같이 제조될 수 있다: 5개의 코팅된 코어의 무게를 측정하고 기록하고; 코팅된 코어를 200 mL 용적의 플라스크에 두며; 200 mL 용적의 플라스크로 100 mL의 추출 용매를 피펫팅하고; 플라스크에 교반 막대를 두고, 뚜껑을 덮고 적어도 4 시간 동안 교반하며; 0.45 ㎛ 필터 및 일회용 5 mL 주사기를 사용하여 샘플 용액을 필터하고; 제 1의 2 mL 용액을 버리고; 분석을 위하여 GC 바이얼로 분취물을 이동시킨다. 코팅된 코어를 위한 샘플 용액은 주변 조건 하에 3일까지 안정적일 수 있다.
시스템은 하기와 같이 적절하게 시험될 수 있다: 중간 범위의 표준을 6회 주입한다. 이 시스템은 모든 성분에 대하여 하기 기준이 충족된다면 분석하기에 적절하다: 영역 반응: RSD ≤10%; 유지 시간 변이: RSD ≤5%; 테일링 인자 (T): 0.5 ≤ T ≤ 3.5; 해상도 ≥1.5(피크 사이). 표준은 하기와 같이 다양할 수 있다: 표준 주입하기 전에 각각의 관심 있는 피크의 유지 시간의 ±5% 이내에서 검출되는 모든 피크의 합계가 중앙 범위/표적 농도 수준의 ≤2%(영역%)가 되도록 하기 위하여 추출 용액 블랭크를 주입한다; 예상되는 샘플 농도 영역을 일괄하여 다루기 위하여 적어도 5개의 작업 표준을 주입함으로써 표준 곡선을 확립한다. 교정 곡선은 만약 상관 계수(r2)가 ≥0.990일 경우 용인된다. 계산된 표준은 가장 낮은 표준에 대하여 원래 농도의 ±15% 이내 및 다른 표준에 대해서는 원래 농도의 ±10% 이내이어야 한다.
샘플은 하기와 같이 분석될 수 있다: 임의의 샘플 분석 전에 QC 표준을 주입한다. QC 표준에 대하여 회수 %는 ±10% 이내이어야 한다. 주기적으로 QC 표준 또는 중앙 범위 체크 표준이 주입된다.
분석의 끝에 시스템 수행을 체크한다. 단지 두개의 QC 또는 중앙 범위 체크 표준이 있다면, 두개의 표준 사이의 상이함 %는 ±15% 이내이어야 한다. QC 또는 중앙-범위 체크 표준이 두개 이상이라면, RSD %는 ≤10%이어야 한다.
원액 표준 농도는 하기와 같이 결정될 수 있다: 하기와 같은 원액 표준 용액에서 각각의 용매(예를 들어 구체예에서 예시된 아세톤, 메탄올 및 에탄올)의 농도를 결정한다:
Figure 112008007356014-PCT00001
여기에서:
메탄올의 농도 = 791,000 ㎍/mL
에탄올의 농도 = 794,000 ㎍/mL
아세톤의 농도 = 791,000 ㎍/mL
SV = 각각 성분의 용매 용적, mL
TV = 총 용적, mL
순도 = 참조 표준의 순도
샘플에서 잔류 용매의 양은 하기와 같이 결정될 수 있다: 표준 반응 대 농도의 선형 회귀 분석으로부터의 샘플에서의 각각의 잔류 용매의 양을 결정한다. 이어서 계산한다:
Figure 112008007356014-PCT00002
여기에서
C = 용매 대 선형 회귀 분석의 농도, ㎍/mL
V = 샘플 시료의 용적, mL(예: 100 mg 시스템에 대하여 100 ㎖ 또는 25 mg 시스템에 대하여 50 ㎖)
W = 5 시스템의 중량, g
"제형"은 환자에게 약제학적 투여를 위하여 적절한 물질을 의미한다.
"투여"는 환자에게 물질, 특히 약물을 제공하는 것을 의미한다.
"환자"는 연구 및/또는 의학적인 개입의 대상인 사람 또는 동물을 의미한다.
반-투과성 막
본 발명에 따른 삼투성 제형은 삼투성 코어를 둘러싸고 있는 반투과성 막을 포함한다. 이러한 구조는 본원의 다른 곳에서 좀더 논의된다.
반-투과성 막을 형성하기에 적절한 물질은 기본적으로 비부식성이고 제형의 기간 동안 생체액에서 실재적으로 불용성이다. 반투과성 막을 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 단일중합체, 반투과성 공중합체 등을 포함한다.
구체예에서, 본 발명에 따른 반-투과성 막은 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트("CAB")를 포함한다. 바람직한 CAB의 등급은 제한하려는 것은 아니지만: CAB-551-0.2, CAB-531-1 , CAB-500.5, CAB-553-0.4, CAB-381-0.1, CAB-381-0.5, CAB-381-2, CAB-381-20, CAB-321-0.1 및 CAB-171-15PG를 포함한다. 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트는 분말 형태로 Eastman Chemical Company로부터 구입할 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트에 대한 명명은 Eastman Chemical Company 제조자에 따르면 하기와 같다. 처음의 두 자리수는 트리에스테르 상태에서 부티릴 함량을 의미하고, 세 자리수는 네개의 무수 글루코오스 단위 당 하이드록실 단위의 수를 의미하며 첨자는 Eastman Chemical에 의해 설계된 용매 시스템에서의 점성을 의미한다.
반-투과성 막은 또한 임의의 유량 조절제를 포함할 수 있다. 유량 조절제는 반-투과성 막을 통하여 유체의 투과성 또는 유량을 조절하는 것을 보조하기 위하여 첨가되는 화합물이다. 유량 조절제는 유량 증진제 또는 유량 저하제일 수 있다. 액체의 유량을 증가시키거나 저하시키기 위하여 시약을 미리 선택할 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 투과성을 현저히 증가시키는 시약은 주로 실질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 투과성을 현저히 저하시키는 시약은 주로 실질적으로 수소성이다. 일반적으로 그에 혼입될 때 반투과성 막 중 조절제의 양은 코팅 조성물에서 총 고체를 기초로 하여, 약 0.01 중량% 내지 약 40 중량%이고, 바람직하게는 약 10 wt% 내지 약 30 wt%이고, 더욱 바람직하게는 약 15 wt% 내지 약 25 wt%이다.
한 구체예에서 유량을 증가시키는 유량 조절제는 예를 들어, 다가알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다. 본 발명의 수행에 유용한 다른 페길화 화합물은 McCutheon's Detergents 및 Emulsifiers, International Edition, 1979 및 BASF Pluronic 및 teronic surfactants 1999. 등에서 찾을 수 있다. 통상의 유량 증진제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리(에틸렌 글리콜-co-프로필렌 글리콜) 등; 저분자 글리콜, 예로서 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜: 폴리알킬렌디올, 예로서 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예로서 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예로서 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예로서 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다.
대표적인 유량 저하제는 예를 들어, 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 및 알콕시 그룹 모두로 치환된 프탈레이트, 예로서 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 [디(2-에틸헥실) 프탈레이트], 아릴 프탈레이트, 예로서 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예로서 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등; 불용성 옥사이드, 예로서 티타튬 옥사이드; 분말, 과립형 등의 중합체, 예로서 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 및 폴리술폰; 에스테르, 예로서 장쇄 알킬 그룹으로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성이고 실질적으로 수비투과성 충진제; 벽 형성 물질에 기초한 셀룰로오스와 상용성인 수지 등을 포함한다.
벽이 덜 부서지도록 하고 인열 강도를 제공하기 위한 가요성 및 연장성을 벽에 부여하기 위하여 반투과성 막을 형성하는데 있어서 이용될 수 있는 다른 물질은 예를 들어, 프탈레이트 가소화제, 예로서 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11개의 탄소의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 포함한다. 가소화제는 비프탈레이트, 예로서 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시드화된 탈레이트, 트리-이소시틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시드화된 대두유 등을 포함한다. 혼입될 때 반-투과성 막 중 가소화제의 양은 약 0.01 중량% 내지 20 중량% 이상이다. 통상적으로 알려진 다른 물질, 이를 테면, 항산화제, 염료, 안정제 등을 반-투과성 막에 첨가할 수 있다.
본 발명의 반-투과성 막은 공지된 기술 및/또는 본원의 다른 곳에 개시된 기술을 이용하여 적용될 수 있다. 본 발명의 반-투과성 막의 건조는 본원의 다른 곳에 개시된다.
제형
이제 삼투성 제형 및 삼투성 제형을 이용하여 치료하는 방법을 개시하고자 한다. 하기 개시된 삼투성 제형은 단지 예시이다.
기본적 삼투성 펌프 제형으로서 당업계에 언급되는, 예시적 삼투성 제형을 도 1에 나타낸다. 절단도에 나타낸 제형 20은 또한 기본적 삼투압 펌프로서 언급되고, 내부 구획 24를 둘러싸고 포함하는 반-투과성 벽 22로 구성된다. 내부 구획은 선택된 부형제의 혼합물 중에 약물 28을 포함하고, 약물 층 26으로 본 명세서에서 언급된 단일 구획층을 포함한다. 부형제는 벽 22를 통하여 외부 환경으로부터 유체를 끌어당기고 유체의 흡수에 따라 송달가능한 복합 제형을 형성하기 위한 삼투 활성도를 제공하기에 적합하다. 부형제는 또한 본 명세서에서 약물 담체 30으로서 언급되는 적절한 현탁제, 결합제 32, 활택제 34 및 삼투제 36으로서 언급되는 삼투압적 활성제를 포함할 수 있다. 이들 성분에 대한 유용한 예시적 물질은 본 발명의 적용을 통하여 찾을 수 있다.
삼투성 제형의 반-투과성 막 22는 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대해 투과성이지만, 내부 구획 내의 성분의 통과에 대해 불투과성이다. 반-투과성 막을 형성하는데 유용한 CAB 중합체를 포함하는 물질은 다른 곳에 개시한다.
작동시, 삼투압성-활성제의 존재로 인한 반-투과성 막 22를 관통하는 삼투도는 위액이 벽을 통해 흡수되고, 약물 층이 팽창하고, 내부 구획 내에 송달가능한 약물 제형(예로써, 용액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동가능한 조성물)을 형성하게 한다. 송달가능한 약물 제형은 유체가 내부 구획에 계속 유입됨에 따라, 출구 38을 통하여 방출된다. 약물 제형이 제형으로부터 방출되는 대로, 유체가 내부 구획으로 계속해서 끌어당겨지고, 그로 인해 연속된 방출을 유도할 수 있다. 이러한 방식에서, 약물이 연장된 기간에 걸쳐 지속적이고 연속적인 방식으로 방출된다.
도 2는 서방성 방출 제형의 특정한 본 발명의 구체예를 나타낸다. 이 형태의 제형은 미국 특허 번호: 4,612,008; 5,082,668; 및 5,091,190에 개시되어 있고; 하기에 좀더 기술한다.
도 2는 서방성 방출 제형의 하나의 형태의 구체예, 즉 삼투성 서방성 방출 제형을 나타낸다. 제1의 약물 층 30은 삼투성 활성 성분을 포함하고, 제2의 약물 층 40에서보다 낮은 활성제의 양을 포함한다. 제1의 약물 층에서 삼투성 활성 성분(들)은 염과 같은 삼투제 및 유체로서 출구 팽창이 약물 층 40에서와 유사하게 출구 60을 통하여 이들 삼투성 중합체가 방출되도록 흡수되는 상대적으로 작은 분자량을 갖는 하나 이상의 삼투성 중합체를 포함한다. 또한 결합제, 활택제, 항산화제 및 염료와 같은 추가의 부형제가 제1의 약물 층 30에 포함될 수 있다.
제2의 약물 층 40은 반-투과성 막 20을 통하여 외부 환경으로부터 유체를 끌어당기고 유체의 흡수에 따라 송달가능한 약물 제형을 형성하기 위한 삼투 활성도를 제공하기 위하여 선택된 부형제와의 혼합물에서 활성제를 포함한다. 부형제는 또한 본 명세서에서 약물 담체로서 언급되는 적절한 현탁제, 삼투성 활성제는 아닌, "삼투제," 예컨대, 염, 염화나트륨을 포함할 수 있다. 제형에서 전체 약물의 많은 부분을 함유하는, 제2의 약물 층으로부터의 염의 제거는 제1의 약물 층에서 염과 공동으로 상승률의 긴 기간을 산출하면서 방출의 개선된 상승률을 제공한다.
약물 층 40은 약물 층 30의 농도보다 더 높은 약물의 농도를 갖는다. 제1의 약물 층 30에서 약물의 농도 대 제2의 약물 층 40에서 약물의 농도의 비는 1 미만으로 유지되고 바람직하게는 실재적으로 원하는 방출률의 상승을 위하여 0.43 미민이거나 같다.
약물 층 40은 또한 활택제, 결합제 등과 같은 다른 부형제를 포함할 수 있다.
약물 층 40은, 약물 층 30처럼 함께, 친수성 중합체 담체를 추가로 포함한다. 친수성 중합체는 활성 약제의 전달을 조절하는 약물 조성물 내에 입자를 제공한다. 이들 중합체의 대표적인 예는 수-평균 분자량이 100,000 내지 750,000인 폴리(알킬렌 옥사이드)로, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함하고; 수-평균 분자량이 40,000 내지 400,000인 폴리(카복시메틸셀룰로오스)로, 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(소듐 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(포타슘 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로오스)로 대표된다. 약물 층 40은 제형의 전달 성질을 증진시키기 위하여 수-평균 분자량이 9,200 내지 125,000인 하이드록시프로필알킬셀룰로오스로, 대표적으로 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스; 및 제형의 유동 성질을 증진시키기 위하여 수-평균 분자량이 7,000 내지 75,000인 폴리(비닐피롤리돈)를 포함할 수 있다. 이 중합체 중 수-평균 분자량이 100,000-300,000인 폴리(에틸렌 옥사이드)가 바람직하다. 위 환경에서 부식되는 담체, 즉, 생체부식성 담체가 특히 바람직하다.
약물 층 40, 및/또는 약물 층 30 내로 혼입될 수 있는 다른 담체는 단독 또는 다른 삼투압제와 함께 사용되어 충분한 삼투 활성을 나타내는 탄수화물을 포함한다. 이러한 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 폴리사카라이드를 포함한다. 대표적인, 예로서 말토덱스트린(즉, 옥수수 전분의 가수분해에 의해 제조된 글루코오스 중합체) 및 락토오스, 글루코오스, 라피노스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하는 당을 포함한다. 바람직한 말토덱스트린은 20 이하의 덱스트로스 등가(DE), 바람직하게 약 4 내지 약 20 범위의 DE 및 주로 9-20의 DE를 갖는 것이다. 9-12의 DE를 갖는 말토덱스트린이 유용한 것으로 밝혀졌다.
약물 층 40 및 약물 층 30은 통상 담체, 약물 및 1층으로서 다른 부형제의 압착으로 형성된, 실재적으로 수분 중량 1% 미만의, 건성 조성물일 것이다.
약물 층 40은 본 발명의 모드 및 방식에 따라 약물 층 제작시 사용되는 약물의 크기 및 수반되는 중합체의 크기를 제조하는 분쇄에 의해 입자로부터, 통상 화합물을 포함하는 코어로서 형성될 수 있다. 입자를 제조하는 방법은 의도하는 미소립자 입자 크기로 제조하기 위한 과립화, 분무 건조, 시빙, 동결건조, 압착, 분쇄, 제트 밀링, 미분화 및 분쇄(chopping)를 포함한다. 이 방법은 크기 축소 장치, 예로서 미세분쇄기 밀, 유체 에너지 분쇄 밀, 분쇄 밀, 롤러 밀, 해머 밀, 마모 밀, 체이서(chaser) 밀, 볼 밀, 진동 볼 밀, 충격 분쇄기 밀, 원심분리 분쇄기, 굵은 분쇄기(crusher) 및 미세한 분쇄기에 의해 수행될 수 있다. 입자 크기는 회색(grizzly) 스크린, 플랫 스크린, 진동 스크린, 회전 스크린, 교반 스크린, 진동(oscillating) 스크린 및 왕복 스크린을 포함하는 스크린에 의해 확인할 수 있다. 약물 및 담체 입자를 제조하는 방법 및 장치는 Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 내지 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); 및 Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)에 기술되어 있다.
제1의 약물 층 30은 반-투과성 막 20을 통하여 외부 환경으로부터 유체를 끌어당기고 유체의 흡수에 따라 송달가능한 약물 제형을 형성하기 위한 삼투 활성도를 제공하기 위하여 선택된 부형제와의 혼합물에서 활성제를 포함한다. 부형제는 또한 본 명세서에서 약물 담체로서 언급되는 적절한 현탁제, 및 삼투성 활성제는 아닌, 즉 염과 같은 "삼투제"를 포함할 수 있다. 활택제, 결합제 등과 같은 다른 부형제가 포함될 수 있다.
제1의 약물 층에서 삼투성 활성 성분은 삼투제 및 유체로서 출구 팽창이 약물 층 40에서와 유사하게 출구 60을 통하여 이들 삼투성 중합체가 방출되도록 흡수되는 상대적으로 작은 분자량을 갖는 하나 이상의 삼투성 중합체(들)를 포함한다.
제1의 약물 층 및 제2의 약물 층 사이의 약물 농도의 비는 방출률 프로파일을 변경시킨다. 방출률 프로파일은 최대 방출률 및 시작 후 제1의 시점(예를 들어 6 시간)에서 달성되는 방출률 차를 두개의 데이터 지점 사이 평균 방출률로 나누어 계산된다.
약물 층 30 및 약물 층 40은 두 약물 층 모두에서 계면활성제 및 붕해제를 임의로 포함할 수 있다. 계면활성제의 예는 HLB 값이 약 10-25인 것, 예로서 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라루레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 등이다.
붕해제는 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴 및 검 및 가교결합된 전분, 셀룰로오스 및 중합체로부터 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 비검 HV, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아 검 등을 포함한다.
반-투과성 막 20은 물 및 생체액과 같은 외부 유체의 통과에 대해 투과성이고, 활성제, 삼투제, 삼투성 중합체 등의 통과에 대해 실재적으로 불투과성이다. 이와 같이 이는 반투과성이다. 반-투과성 막 20을 형성하는데 선택적으로 이용되는 CAB 조성물은 본원의 다른 곳에서 논의한다.
푸쉬 층 50은 도 2에 나타낸 바와 같이 제2의 성분 약물 층 40과 적층 배치로 접촉하는 팽창 층(expandable layer)을 포함한다. 푸쉬 층 50은 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하여 장치의 출구를 통해 약물 조성물을 푸쉬하는 중합체를 포함한다.
한 구체예에서 팽창 층은 물의 존재, 이를 테면 위액에서 존재하는 물에서 팽창하는 수성활성 조성물을 포함한다. 통상, 이는 이용되는 환경에서 외부 유체 존재에 대하여 반투과성 층을 가로질러 삼투압도를 갖는 삼투성 용질을 포함하는 삼투성 조성물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 수성-활성 층은 외부의 반투과성 벽을 통하여 상기 층으로 유체를 흡수 및/또는 빨아들이는 하이드로겔을 포함한다. 반투과성 벽은 비-독성이다. 작동 동안 그의 물리적 및 화학적 성분은 유지되고 본질적으로 팽창 층과 상호작용하지 않는다.
한 바람직한 구체예에서 팽창 층은 또한 삼투성 중합체로 공지된 친수성 중합체를 포함하는 수성활성 층을 포함한다. 삼투성 중합체는 유체 흡수 성질을 나타낸다. 삼투성 중합체는 물 및 수성의 생물학적 유체와 상호작용하고 팽창하거나 확장되어 평형 상태가 되는 팽창성, 친수성 중합체이다. 삼투성 중합체는 물 및 생물학적 유체에서 팽창하는 능력을 나타내고 중합체 구조 이내에서 유체를 흡수하는 부분이 유의하게 유지된다. 삼투성 중합체는 고도로, 통상 2 내지 50배의 부피 증가를 나타내면서 팽창하거나 확장된다. 삼투성 중합체는 비-가교결합 또는 가교결합일 수 있다. 팽창성, 친수성 중합체는 한 구체예에서 약하게 가교결합되고, 이러한 가교결합은 공유결합 또는 이온성 결합 또는 팽창 후 잔여 결정형 영역에 의해 형성된다. 삼투성 중합체는 식물, 동물 또는 합성의 기원일 수 있다.
삼투성 중합체는 친수성 중합체이다. 본 목적에 적절한 친수성 중합체는 30,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트); 10,000 내지 360,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈); 음이온 및 양이온 하이드로겔; 고분자전해질 복합체; 저급 아세테이트를 갖는, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데하이드로 가교결합되고 200 내지 30,000의 중합 정도를 갖는 폴리(비닐 알코올); 메틸 셀룰로오스, 가교결합된 아가 및 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스의 혼합물, 소듐 카복시메틸셀룰로오스; 포타슘 카복시메틸셀룰로오스; 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 공중합체 당 말레산 무수물의 몰 당 포화된 가교제의 약 0.001 내지 0.5 몰로 교차결합된 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분 공중합체의 분산으로부터 형성되는 물 불용성, 물 팽창성 공중합체; N-비닐 락탐의 팽창성 중합체; 폴리옥시에틸렌- 폴리옥시프로필렌 겔; 캐러브 검; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔, 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔; 유리 하이드로겔을 통과하고 그의 유리 전이 온도를 낮추는 물을 흡수하고 빨아들이는 초기 건성 하이드로겔 등을 포함한다.
다른 삼투성 중합체의 대표적인 중합체는 Carbopol™과 같은 하이드로겔로부터 유래된 중합체이다. 산성 카복시중합체, 폴리알릴 수크로오스로 가교결합된 아크릴 산의 중합체, 또한 공지된 카복시폴리메틸렌 및 250,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 카복시비닐 중합체; Cyanamer™ 폴리아크릴아마이드; 가교결합된 물 팽창성 인딘말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 Good-rite™ 폴리아크릴 산; 100,000 내지 5,000,000 및 더 높은 분자량을 갖는 Polyox™ 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 그래프트 공중합체; 폴리글루란과 가교결합된 디에스테르와 같이 농축된 글루코오스 단위로 구성된 Aqua-Keeps™ 아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드 등이 있다. 하이드로겔로부터 유래된 대표적인 중합체는 미국 특허 번호 3,865,108; 미국 특허 번호 4,002,173; 미국 특허 번호4,207,893; 및 Handbook of Common Polymers, by Scott and Roff, published by the Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio에 개시되어 있다. 수성-활성 층을 포함하는 삼투성 중합체의 양은 약 5% 내지 100%일 수 있다.
다른 제조에서 팽창 층은 외부 유체에 대하여 반투과성 벽을 가로질러 삼투압도를 나타내는 무기 및 유기 화합물을 포함하는 삼투적으로 유효한 화합물을 포함할 수 있다. 삼투성 중합체와 함께, 삼투적으로 유효한 화합물은 삼투 시스템으로 유체를 흡수하고, 내부 벽, 즉 어떤 구체예에서 제형으로부터 활성제를 푸쉬하기 위한 연질 또는 경질 캡슐의 장벽 층 및/또는 벽에 대하여 푸쉬하기 위하여 유체를 유용하게 만든다. 삼투적으로 유효한 화합물은 또한 삼투적으로 유효한 용질 및 또한 삼투제로 공지되어 있다. 이용될 수 있는 삼투적으로 유효한 용질은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트, 리튬 설페이트, 포타슘 산 포스페이트, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙신에이트, 타르타르산, 라피노스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스와 같은 탄수화물 및 그의 혼합물을 포함한다. 이용될 수 있는 삼투제의 양은 층의 질량의 약 5% 내지 100%이다. 팽창 층은 삼투성 중합체 및 삼투제의 총 양이 100%와 동등한 삼투성 중합체 및 삼투제를 임의로 포함한다. 삼투적으로 유효한 용질은 앞서 미국 특허 번호 4,783,337에 개시되어 공지되어 있다.
내부 벽 90은 제1의 약물 층 30, 제2의 약물 층 40 및 푸쉬 층 50을 출구 60으로 향하게 하는 윤활 기능을 추가로 제공한다. 내부 벽 90은 친수성 물질 및 부형제로부터 형성될 수 있다. 반투과성 막 20은 반투과성이고, 위액이 구획으로 들어가는 것을 허락하지만, 구획에서 코어를 포함하는 물질의 통과는 막는다. 수송 제형은 삼투성 경구 제형의 삼투성 작동 시 출구 60으로부터 방출된다.
내부 벽 90은 또한 약물 층 30 및 약물 층 40의 외부 표면과 반투과성 막 20의 내부 표면 사이의 마찰을 감소시킨다. 내부 벽 90은 구획으로부터 약물 조성물의 방출을 증진시키고 수송 시기의 말에, 특히 슬러리, 현탁액 또는 투여된 약물 조성물의 용액이 투여되는 시기 동안 높은 점성을 가질 경우 구획에서 남아있는 잔여 약물 조성물의 양을 감소시킨다. 소수성제를 갖고 내부 벽은 없는 제형에서 약물의 유의한 잔여량이 수송이 완전히 종결된 후에 장치에서 유지될 수 있다는 것이 발견되었다. 어떤 경우에는, 방출률 어세이 시험 시 20% 이상의 양이 24 시간 기간의 말에 제형에 남아있을 수 있다.
내부 벽 90은 유량-증진제, 즉, 반-투과성 막 20과 약물 층 40의 외부 표면 사이의 마찰력을 감소시키는 시약의 내부 코팅으로서 형성된다. 내부 벽 90은 반-투과성 막 20과 약물 층 30 및 약물 층 40의 외부 표면 사이의 마찰력을 감소시켜 장치로부터 약물의 수송을 더욱 완벽하게 달성하는 것으로 보인다. 특히 고비용의 활성 성분의 경우에, 요구되는 약물의 최소량이 전달되는 것을 보장하기 위하여 약물 층을 과도한 약물로 로딩할 필요가 없기 때문에 실질적으로 개선된 경제적 잇점이 나타난다. 내부 벽 90은 코어를 둘러싸고 있는 주위를 통하여 적용된 코팅으로서 형성될 수 있다.
내부 벽 90은 전형적으로 0.01 내지 5 mm의 두께, 더욱 전형적으로는 0.5 내지 5mm의 두께일 수 있고, 이는 하이드로겔, 젤라틴, 저급 분자량, 예를 들어, 100,000 MW 미만 폴리에틸렌, 하이드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스 및 하이드록시페닐셀룰로오스, 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 그의 혼합물로부터 선택된 멤버를 포함한다. 하이드록시알킬셀룰로오스는 9,500 내지 1,250,000 수-평균 분자량을 갖는 중합체를 포함한다. 예를 들어, 수-평균 분자량 80,000 내지 850,000을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 내부 벽은 통상의 용액 또는 수성 용매 중의 상술한 물질의 현탄액 또는 불활성 유기 용매로부터 제조될 수 있다.
내부 벽으로 바람직한 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물을 포함한다.
1-8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알카놀, 바람작하게는 에탄올, 수용액에서 제조된 하이드록시에틸 세룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물 및 수용액에서 제조된 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물과 같은 유기 용매에서, 특히 유기 극성 용매에서 제조된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물이 가장 바람직하다. 가장 바람직하게, 내부 벽은 에탄올 에서 제조된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 프로비돈의 혼합물을 포함한다.
내부 벽 90은 약 80,000의 평균 분자량을 갖는 EF로서 확인된 바 약 50% 내지 약 90% 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함하고 K29-32으로서 확인된 약 10% 내지 약 50%의 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것이 바람직하다.
편리하게, 코어를 둘러싸기 위하여 적용된 내부 벽의 중량은 내부 벽의 두께 및 본원에서 기재한 바와 같은 방출률 어세이에서 제형에 남아있는 잔여 약물과 관련 있을 수 있다. 즉, 작동 시, 내부 벽의 두께는 코팅 수행 시 흡수되는 내부 벽의 중량을 조절함으로써 조절될 수 있다.
내부 벽 90이 서브코팅, 즉, 제1의 약물 층, 제2의 약물 층 및 푸쉬 층의 하나 또는 모두를 포함하는 정제된 혼합물로 코팅됨으로써 형성될 경우, 내부 벽은 정제 공정에 의한 코어에서 형성된 표면의 고르지 못함에 충전될 수 있다. 생성된 부드러운 외부 표면은 약물을 투여하는 동안 코팅된 복합물 코어 및 반투과성 벽 사이에서의 미끄러짐을 용이하게 하여, 투여 기간의 말에 장치에 남아있는 잔여 약물 조성물의 양을 더 낮게 한다. 내부 벽 90이 겔-형성 물질로 가공될 경우, 이용 환경에서 물과의 접촉은 반-투과성 막 20과 약물 층 30 및 약물 층 40사이에서 미끄러짐을 개선 및 증진시킬 수 있는 점성을 갖는 겔 또는 겔-유시 내부 코팅의 형성을 용이하게 한다.
출구를 제외한 완전한 제형을 제공하기 위하여 팬 코팅을 통상 사용할 수 있다. 동시에 회전식 팬에서 굴리는 팬 코팅 시스템에서, 내부 벽 또는 내부 벽에 대한 벽-형성 조성물은 약물층, 임의의 장벽 층 및 푸쉬 층을 포함하는 3층 또는 다중층 코어 상에 적절한 조성물을 연속 분무함으로써 침착된다. 상업적 스캐일로 사용될 수 있기 때문에 팬 코터를 사용한다. 압착 코어를 코팅하기 위하여 다른 기술을 사용할 수 있다. 일단 코팅된 후, 제조에 사용되는 제형의 용매(들)을 제거하기 위하여 온도 및 습도 조절 오븐 또는 강제 통풍(forced-air) 오븐에서 벽을 건조시킨다. 건조 조건은 이용가능한 장비, 주변 조건, 용매, 코팅제, 코팅 두께 등에 기초하여 통상적으로 선택될 것이다.
다른 코팅 기술 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 벽 또는 제형의 벽을 대기-현탁 기술을 사용하는 기술에서 형성할 수 있다. 이 공정은 벽이 코어로 적용될 때까지, 대기 흐름 및 반투과성 벽 형성 조성물 중에서 압착된 코어를 현탁시키고 굴리는 것으로 구성된다. 대기-현탁 방법은 제형의 벽을 독립적으로 형성하는데 적절하다. 대기-현탁 방법은 미국 특허 번호 2,799,241; in J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)에 기술되어 있다. 제형은 또한 벽 형성 물질용 공용매로서 예를 들면, 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하여 Wurster® 대기-현탁 코터로 코팅될 수 있다. Aeromatic® 대기-현탁 코터를 공용매로 사용할 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 서방성 방출 제형은 도 2에서와 같이 적어도 하나의 출구 60과 함께 제공된다. 제형으로부터 약물을 균일하게 방출하기 위하여 출구 60은 압착된 코어에 협조한다. 출구는 제형 제조 동안 또는 사용하는 유체 환경에서 제형에 의해 약물이 전달되는 동안 제공될 수 있다.
하나 이상의 출구 오리피스(exit orifice)를 제형의 약물 층 끝에서 천공하고 착색할 수 있거나[예: 오파드리(Opadry) 착색 코팅] 투명한[예: 오파드리 클리어(Opadry Clear] 임의의 수용성 오버코트를 제형 상에 코팅하여 최종 제형을 제공할 수 있다.
출구 60은 외부 벽을 부식, 용해시키거나 그로부터 침식되어 출구 오리피스를 형성하는 물질 또는 중합체로부터 형성되거나 형성될 수 있는 오리피스를 포함할 수 있다. 물질 또는 중합체는 예를 들면, 반투과성 벽 중 부식가능한 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트산); 젤라틴성 필라멘트; 물을 제거할 수 있는 폴리(비닐 알코올); 침식성 화합물, 예로서 무기 및 유기염, 옥사이드 및 탄수화물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유체 제거가능한 포어-형성자를 포함할 수 있다.
출구, 또는 다수의 출구는 균일한-방출의 규격화된 포어-출구 오리피스를 제공하기 위하여 소르비톨, 락토오스, 프락토오스, 글루코오스, 만노스, 갈락토오스, 탈로오스, 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 시트레이트 및 만니톨로 구성된 그룹으로부터 선택되는 원을 침출시켜 형성될 수 있다.
출구는 제형으로부터 계량된 용량을 균일하게 방출하기 위한 임의의 모양, 예로서, 둥근형, 삼각형, 사각형, 타원형일 수 있다.
서방성 방출 제형은 서방성 방출 제형의 하나 이상의 표면 또는 공간을 두고 하나 이상의 출구를 포함하여 제조될 수 있다.
반투과성 벽을 통한 기계 및 레이저 천공을 포함하는 천공을 출구 오리피스를 형성하는데 이용할 수 있다. 이러한 출구 및 이러한 출구 형성용 장치는 [U. S. Patents Nos. 3, 916, 899, by Theeuwes and Higuchi 및 in U. S. Patent No. 4,088, 864, by Theeuwes, et al.]에 기술되어 있다. 같은 직경의 두개의 출구를 사용하는 것이 실질적으로 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 출구 60은 서브코팅 90을 통하여, 존재한다면 약물 층 30을 관통한다.
다른 구체예에서, 약물 및 치료용 조성물 또는 출구와 접해있는 약물 층을 포함하는 다른 성분을 혼화하거나, 그들을 고체 층으로 프레싱한다. 약물 및 다른 성분은 용매와 혼화될 수 있고 통상의 방법, 예로서, 볼-밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤-밀링에 의해 고체 또는 반고체 형태로 형성된 후, 선택된 모양으로 프레싱된다. 층은 층이 제형 내에서 차지하고 있는 영역의 내부 크기와 일치하는 크기를 갖는다. 이중층은 제형의 내부 루멘에 상응하는 크기를 갖는다. 이어서 하이드로겔 "푸쉬-층"을 약물 층에 접촉하도록 위치시킨다. 약물 층의 층상(layering) 및 하이드로겔 푸쉬-층은 통상의 프레스-층상 기술에 의해 제작될 수 있다. 결과적으로, 원을 형성하는 두개의 층 구획은 외부 벽으로 둘러싸이고 코팅된다. 통로는 약물 층과, 미리 선택된 약물 표면 상에 통로를 형성하기 위한 레이저 장치에 의해 자동적으로 광배향된 제형과 접촉하기 위하여 벽을 통하여 레이저로 천공되거나 기계적으로 천공된다.
다른 구체예에서, 제형은 습식 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 약물 및 제1의 층을 포함하는 성분을 과립화 유체로서 유기 용매 또는 무기 용매, 이를 테면, 이소프로필 알코올-메틸렌 디클로라이드 80:20(v:v)을 사용하여 혼화시킨다. 다른 과립화 유체, 이를 테면, 이소프로필 알코올 또는 포화된 알코올 100%를 본 목적을 위하여 이용할 수 있다. 약물 층을 형성하는 성분은 각각 40-메쉬 스크린은 통하여 통과시킨 다음, 믹서에서 완전히 블렌딩한다. 다음으로, 약물 층을 포함하는 다른 성분을 과립화 유체, 이를 테면, 상술한 공용매의 부분에 용해시킨다. 다음으로, 혼화기에서 계속 혼합하면서 후자의 제조된 용액을 약물 블렌드에 서서히 가한다. 습성 블렌드가 제조될 때까지 과립 유체를 가하고, 습성 중량을 오븐 트레이상으로 20-메쉬 스크린을 통하여 포싱한다. 블렌드를 18 내지 24 시간 동안 25℃ 내지 40℃에서 건조시킨다. 다음으로 건조 과립을 16-메쉬 스크린으로 스크린한다. 이어서, 활택제를 60-메쉬 스크린을 통하여 통과시키고 스크린된 건조 과립 블랜드에 가한다. 과립를 밀링 자(milling jar)에 넣고 2 내지 10분 동안 자 밀(jar mill) 상에서 혼합한다. 약물 층 및 푸쉬-층 조성물을 층화된 정제로 예를 들어, Manesty® 층 프레스 상에서 프레스한다.
약물 및 하이드로겔 조성물을 제공하는데 사용할 수 있는 또 다른 제조 방법은 유동상 과립기에서 그들의 분말형의 성분을 혼화하는 것을 포함한다. 분말형 성분을 과립기에서 건조 혼화한 후, 과립 유체, 예를 들면, 물과 같은 용매 중의 폴리(비닐피롤리돈)을 각각의 분말 상에 분무한다. 이어서 코팅된 분말을 과립기에서 건조시킨다. 이 과정은 과립 유체를 분무하는 동시에 그에 존재하는 건조 성분을 코팅한다. 과립물을 건조시킨 후, 활택제, 예로서 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 상술한 혼합물로 블랜딩한다. 이어서 과립물을 상기 기술한 방법으로 프레싱한다. 다른 구체예에서, 유동상 과립 과정을 하이드로겔 층을 제조하는데 이용할 경우, 폴리알킬렌 옥사이드 중에 존재하는 항산화제는 공정 단계 동안 제거될 수 있다. 필요에 따라 항산화제가 하이드로겔 제형에 첨가될 수 있다; 이는 상술한 유동상 과립화 동안 수행될 수 있다.
다른 구체예에서 본 발명에 따른 제형은 약물을 조성물-형성 성분과 혼합하고 조성물을 통로에 인접한 구획 공간의 내부 크기에 상응하는 크기를 갖는 고체 층으로 프레싱함으로써 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 약물 및 성분을 형성하는 다른 약물 조성물 및 용매는 혼화되고 통상의 방법, 예로서, 볼-밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤-밀링에 의해 고체 또는 반고체로 혼합된 후, 미리 선택된 층-형성 모양으로 프레싱된다.
상술한 구체예에서, 조성물 또는 하이드로겔 삼투성 중합체 및 임의의 삼투제를 포함하는 조성물의 층을 약물을 포함하는 층 및 반투과성 막으로 둘러싸인 층을 포함하는 두개의 층과 접촉하여 위치시킨다. 약물 조성물 및 하이드로겔 푸쉬-층 및 임의의 삼투제의 층화는 통상의 이층 정제 프레스 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 벽은 물질을 형성하는 반-투과성 막으로 프레싱된 몰딩, 분사 또는 디핑을 통하여 침착시킬 수 있다. 반-투과성 막을 적용하기 위하여 이용할 수 있는 다른 기술은 에어 서스펜션 코팅 공정이다. 이 공정은 층을 둘러싸는 조성물을 형성하는 반투과성 막이 될 때까지 공기 흐름 하에 두개의 층을 현탁하고 굴리는 것을 포함한다. 대안적으로 반-투과성 막은 팬 코팅 공정을 통하여 형성될 수 있고, 여기에서 프레스된 모양은 팬에서 굴려지는 반면 조성물을 형성하는 반-투과성 막은 상기 모양 상으로 분사된다. 제조 공정은 Modem Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); 및 Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., pp. 1626-1648 (1970), published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.에 기술된다. 제형은 미국 특허 번호 4,327,725; 4,612,008; 4,783,337; 4,863,456; 및 4,902,514에 기술된 것을 따라 제조될 수 있다.
벽, 조성물 층 및 제형 성분을 제조하기 적절한 용매의 예는 물질, 벽, 층 조성물 및 약물 벽에 부작용을 일으키지 않는 불활성 무기 및 유기 용매를 포함한다. 벽 조성물에서 임의의 유량 증진제는 교반 하에 가열하거나 가열 없이 용매에 우선 용해된다. 이러한 용매는 수용성, 유기 또는 그의 혼합물일 수 있다. 유량 증진제의 완전한 용해 후, 셀룰로오스의 성분, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 예를 들어, 벽-형성 물질을 첨가하고 두개의 성분이 용액에 용해될 때까지 계속 교반한다. 막은 Wurster 코터, 팬 코터 또는 임의의 다른 코팅 장치를 이용하여 코어에 적용될 수 있다. 대안적으로 코팅 물질의 블렌드는 또한 직접적으로 상기 코서 상으로 둘러싸일 수 있다. 바람직한 반-투과성 막의 두께는 대략 4.6 mils이다.
본 발명에 따른 제형은 표준 기술에 의해 제조된다. 예를 들면, 제형은 습식 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 약물 및 담체를 과립화 유체로서 유기 용매, 예로서 변성된 무수 에탄올을 사용하여 혼화시킨다. 남은 성분은 과립 유체, 예로서 상기 기술된 용매 일부에 용해시킬 수 있고, 혼화기에서 계속 혼합하면서 후자의 제조된 용액을 약물 블렌드에 서서히 가한다. 습성 블렌드가 제조될 때까지 과립 유체를 가하고, 습성 매스 블렌드를 오븐 트레이상에서 미리결정된 스크린을 통해 포싱한다. 블렌드를 강제 통풍 오븐에서 18 내지 24 시간 동안 24℃ 내지 35℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 크기분류한다. 이어서 마그네슘스테아레이트, 또는 다른 적절한 활택제를 약물 과립에 가하고 과립를 밀링 자에 넣고 10분 동안 자 밀 상에서 혼합한다. 조성물을 예를 들면, Manesty® 프레스 또는 Korsch LCT 프레스에서 층으로 프레싱한다. 삼중층 코어의 경우, 약물 층 조성물의 과립 또는 분말 및 푸쉬 층 조성물을 제1의 이중층의 각각에 적용되는 중간 압착 단계로 적절한 크기의 다이(die)에 순차적으로 위치시킨 후, 마지막 층이 다이에 첨가된 후 마지막 압착 단계에서 삼중층 코어를 형성한다. 약물-포함 층을 프레싱하고 포함하는 경우 유사하게 제조된 습성 블렌드의 푸쉬 층 조성물을 약물-포함 층에 대하여 프레싱한다. 통상 약 50-100 뉴톤의 힘으로 중간 압착을 실행한다. 최종 압착 단계는 통상 3500 뉴톤 이상, 주로 3500-5000 뉴톤의 힘으로 실행한다. 압착된 코어를 건성 코터 프레스, 예로서 Kilian® Dry Coater Press에 공급한 후 상기 기술된 바와 같은 반-투과성 막 물질로 코팅한다.
또다른 구체예에서, 약물 및 약물 층을 포함하는 다른 성분을 혼화하고 고체 층으로 프레싱한다. 층은 층이 제형내에서 차지하고 있는 영역의 내부 크기와 일치하는 크기를 갖고, 또한 포함하는 경우, 그와 함께 접촉 배열을 형성하기 위하여 푸쉬 층과 일치하는 크기를 갖는다. 약물 및 다른 성분은 또한 용매와 혼화되고 통상의 방법, 예로서, 볼밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤밀링에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 후, 미리 선택된 모양으로 프레싱될 수 있다. 이어서 포함하는 경우, 삼투성 중합체 조성물의 층을 유사한 방식으로 약물 층에 접촉하도록 위치시킨다. 통상의 2-층 프레스 기술에 의해 약물 제형 층 및 삼투성 중합체 층의 층상을 제작할 수 있다. 유사한 절차가 삼중층 코어의 제조를 위하여 수행될 수 있다. 이어서 압착된 코어는 상술한 바와 같이 내부 벽 물질 및 반투과성 벽 물질로 코팅될 수 있다.
사용될 수 있는 또다른 제조 방법은 유동상 과립기에서 각 층의 분말형의 성분을 혼화하는 것을 포함한다. 분말형 성분을 과립기에서 건조 혼화한 후, 과립 유체, 예를 들면, 수 중 폴리(비닐피롤리돈)를 분말상에 분무한다. 이어서 코팅된 분말을 과립기에서 건조시킨다. 이 과정은 과립 유체를 첨가하는 동시에 그에 존재하는 모든 성분을 과립화시킨다. 과립물을 건조시킨 후, 활택제, 예로서 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 블렌더, 예로서, V-블렌더 또는 토트 블렌더를 사용하여 과립물로 혼합시켰다. 과립물을 상기 기술한 방식으로 프레싱하였다.
제형 성분을 제조하기 적절한 용매의, 예로서 시스템 내 사용되는 물질에 부작용을 일으키지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 광범위하게 용매는 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 원을 포함한다. 통상의 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글리메, 물, 무기염, 예로서 염화나트륨, 염화칼슘 등을 포함하는 수용액, 및, 예로서 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올과 같은 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 원을 포함한다.
코팅 후, 본 발명의 코팅된 삼투성 코어는 건조된다. 구체예에서, 코팅된 삼투성 코어는 팬 코터에서 건조되고, 코팅된 삼투성 코어의 이동에 대하여 상대적으로 단위 작동을 줄임으로써 건조기로 분리된다. 다른 구체예에서, 코팅된 삼투성 코어는 분리된 건조기로 이동되고 건조된다. 특정한 코팅된 삼투성 제형 및 배치 크기 등을 위하여 바람직한 건조 조건을 얻기 위한 팬 코터 또는 건조기의 설정의 다양함은 공지되어 있다.
본 구체예에서 적용된 바와 같이, 본 발명의 특징 및 잇점이 기재되어 있지만, 당업자들은 본 발명의 범위를 벗어나는 일 없이, 명세서에 기재한 방법에서 다양한 수정, 변경, 부가 및 생략이 가능함을 이해할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 첨부된 청구 범위를 설명하고자 하는 것이며, 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 옥시부티닌 삼투성 조성물
본 발명에 의해 제공된 치료용 옥시부티닌 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 우선, 옥시부티닌 하이드로클로라이드의 103 그램을 에탄올 무수물의 1200 밀리리터 중에 용해시켰다. 별도로, 200,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 2,280 g, 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 150 g 및 염화나트륨 450 g을 통상의 혼합기에서 10분 동안 건조 혼화하여 균일한 혼화물을 수득하였다. 다음으로, 옥시부티닌 에탄올을 서서히 첨가하고, 모든 용액이 세개의 건조 혼화물 성분에 첨가될 때까지 혼화기로 혼화하며, 다시 8 내지 10분 동안 계속하여 혼화하였다. 혼화된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린을 통과시키고 화씨 72도(22.2도)의 상온에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 이어서, 건조 과립을 20 메쉬 스크린을 통과시키고 18 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가시키고 모든 성분을 다시 5분 동안 혼화하였다. 신선한 과립을 치료용 옥시부티닌 조성물로 제형화하기 위하여 준비하였다. 치료용 조성물은 3.4 wt% 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 분자량 200,000의 76 wt% 폴리에틸렌 옥사이드, 분자량 9,200의 5 wt% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 15 wt% 염화나트륨 및 0.6 wt% 마스네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예 2: 푸쉬 층 조성물
본 발명에 따라 제공된 삼투성 중합체 하이드로겔 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 우선 약제학적으로 허용되는 대략 7,500,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드의 1274 g, 600 g의 염화나트륨 및 20 g의 산화 제2철을 개별적으로 40 메쉬 스크린을 통하여 스크린하였다. 이어서, 스크린된 모든 성분을 11,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 100 g과 혼합하여 균일한 혼화물을 생산하였다. 다음으로, 변성된 알코올 무수물 300 ㎖를 천천히 첨가하고 5분 동안 계속적으로 혼합하여 혼화하였다. 이어서, 1.6 g의 부틸화된 하이드록시톨루엔을 첨가한 후 5 g의 5분의 혼화로 첨가된 마그네슘 스테아레이트로 좀 더 혼화하여 균일한 혼화물을 수득하였다. 신선하게 준비된 과립을 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시키고 22.2도씨에서 20 시간 동안 건조시켰다. 최종 조성물은 63.67 wt%의 폴리에틸렌 옥사이드, 30 wt%의 염화나트륨, 1 wt%의 산화 제2철, 5 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.08 wt%의 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 0.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예 3: 옥시부티닌을 포함하는 정제
실시예 1의 치료용 옥시부티닌 조성물 및 실시예 2의 삼투성 중합체 하이드로겔 조성물을 하기와 같이 이중충으로 제조하였다: 우선, 147 mg의 옥시부티닌 조성물을 펀치 다이 세트(punch die set)에 첨가하고 굳힌 다음, 98 mg의 하이드로겔 조성물을 첨가하고 두개의 층을 1.0 톤(1000 kg)의 압력 수두 하에 11/32 인치 (0.873 cm) 직경으로 압축시켜, 접촉하는 중간체 이중층 정제를 형성하였다.
실시예 4: 코팅된 삼투성 코어
실시예 3의 이중층 정제를 하기와 같은 전달 장치로 제조하였다: 우선, 조성물에서 99.5:0.5 wt:wt로 아세톤 및 물을 포함하는 공-용매에서 성분을 용해하여 5% 고체 용액을 제조함으로써 80 wt% 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 171-15를 포함하는 반투과성 벽-형성 조성물을 제조하였다. 벽-형성 조성물을 이중층 코어와 이중층 코어 주변으로 분사하여 17.8 mg 반투과성 벽을 제공하였다. 코팅은 우선 12" LDCS 코터를 이용하여 수행하였고 더 나아가 코팅 연구는 24" Vector Hi-코터를 이용하여 수행하였다. 다음으로, 반투과성 벽의 이중층 정제는 반투과성 벽을 통하여 레이저 천공되어 수송 장치의 외부와 함께 옥시부티닌 층을 접촉하기 위한 25 mil(0.64 mm)를 제공한다.
코팅된 샘플은 섭씨 45도 및 45% 상대 습도에서 3 및 7일 동안 건조되었고 가스 크로마토그래피를 이용하여 잔류 용매 함량을 테스트하였다.
이 제조에 의해 제공된 코팅된 삼투성 코어는 치료용 옥시부티닌 조성물 중에 3.4 wt % 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 200,000 분자량의 76 wt % 폴리에틸렌 옥사이드, 9,200 분자량의 5 wt % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.6 wt % 마그네슘 스테아레이트 및 15 wt % 염화나트륨를 제공한다. 삼투성중합체, 하이드로겔 푸쉬 조성물은 7,500,000 분자량의 63.67 wt % 폴리에틸렌 옥사이드, 30 wt % 염화나트륨, 1 wt % 염화 제2철, 9,200 분자량의 5 wt % 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.08 wt % 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 0.25 wt % 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 반투과성 벽은 29.9% 아세틸 함량을 포함하는 80 wt % 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 20 wt % 폴록사머 188을 포함한다. 수송 장치는 25 mils(0.64 mm)의 출구 통로를 포함하고 이는 23.8 시간 동안 0.260 mg/시간의 평균 방출률을 갖는다. 반투과성 벽은 수송 장치에서 옥시부티닌의 광(빛) 분해의 근본 적인 저해를 제공한다.
실시예 5
코팅되지 않은 삼투성 옥시부티닌 이중층 산물 코어(Ditropan XL®로부터)를 코팅 연구를 위하여 입수하였다. 두개의 코팅 제형, CA 398-10:PEG 3350 (99:1) 및 CAB 171-15 PG:폴록사머 188을 선택하였다.
코팅을 LDCS-HL 20/30 모델 코터(Vector Corp.)를 이용하여 12" 코팅 스케일 상에서 수행하였다. 조성물 및 결과는 표 1에 나타낸다. 작동 변수는 하기와 같다: 적재 중량:~1 kg; 건에서 배드의 거리: 2 3/4"; 입구 온도:40℃; 배출 온도:25℃; 팬(rpm):28; 펌프 수행(%):36; 용액 분사 비율: 23 g/분. 결과는 표 1에 나타낸다.
또한 Vector Hi-코터 HCT60 상 24" 코팅 스케일에서 CAB 171-15PG:폴록사머 188(80:20) 조성물을 평가하였다. 결과는 표 2 및 도 3에 나타낸다. 작동 변수는 하기와 같다:적재 중량:~10.1 kg; 건에서 배드의 거리: 5.5"; 원자화 공기 유출 (SLPM):80; 건 공기 유출 (SLPM):30; 입구 온도:45℃; 배출 온도: 필요에 따라 통상 33℃; 팬(rpm):11; 팬 압력(수 중): -2.0; 펌프 수행(%):100; 용액 분사 비율: ~166 g/분.
표 2 및 도 3은 두 개의 막 제제 사이에서 시스템 비교를 제공한다.
방출률 연구는 코팅된 삼투성 코어로 수행하였다. 방출률은 USP 유형 VII 장치를 이용하여 결정하였다. 샘플의 평가를 위하여 HPLC 분석 후 이용된 매질은 인공 위액(pH 1.2)이었다. 표 3 및 도 4는 이들 연구의 결과를 나타낸다.
12" LDCS 코터에서 10 mg 코팅된 Ditropan XL 상의 잔류 용매 데이터
막 조성물 코팅 ID 45℃/45%RH에서 건조 시간(일수) 평균 막 중량 (mg) 평균 잔여 아세톤 함량(ppm)
CAB 171-15PG: 폴록사머 188(80:20) 런 Ⅰ 3 17.1 0
7 17.1 0
CAB 171-15PG: 폴록사머 188(75:25) 런 Ⅱ 3 21.1 0
7 21.1 0
CAB 171-15PG: 폴록사머 338(80:20) 런 Ⅲ 3 17.4 0
7 17.4 0
CAB 171-15PG: PEG 3350(80:20) 런 Ⅳ 3 17.1 0
7 17.1 0
CA:PEG 3350(99:1) 런 1 3 24.5 1,165
7 24.5 415
24" LDCS 코터에서 10 mg 코팅된 Ditropan XL 상의 잔류 용매 데이터
45℃/45%RH에서 건조 시간 (일수) 평균 막 중량 (mg) 평균 잔여 아세톤 함량 (ppm)
0 17.85 86.30
1 17.85 0
2 17.85 0
3 17.85 0
Ditropan XL 10 mg 코어로 코팅된 CAB 171-15 PG (Low K) 및 CA398 -막 (표준)의 시스템 기능 비교 요약
코팅 ID 24" 런 1 12" 런 2 12" 런 3 24" 런 4
막 성분 CA:PEG 3350(99:1) CAB 171-15PG: 폴록사머188(80:20) CAB 171-15PG: 폴록사머 188(80:20) CAB 171-15PG: 폴록사머188(80:20)
건조 시간, 일수 3 3 7 5
평균 막 중량, mg 24.43 16.78 16.98 18.42
평균 방출률, mg/시간 0.52 0.55 0.56 0.57
R.R*MW 12.70 9.23 9.50 10.49
시작 시간, 시간 2.5 3.1 3.3 2.6
잔여 약물 성분 % 16.38 16.76 16.54 15.38
시스템 내 변이성, % 3.9 5.9 4.1 3.4
시스템 간 변이성, % 4.8 8.4 9.4 3.4
T50, 시간 12.2 12.3 12.2 11.3
실시예 6: WG -1 과립
6 g의 토피라메이트, 5.04 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-10, 0.6 g의 포비돈(PVP K29-32) 및 7.8O g의 폴록사머 407을 정확하게 무게를 측정하여 비이커에 넣었다. 혼합물을 과립화 유체로서 에틸 알코올을 첨가하는 에어로믹서기를 이용하여 과립화하였다. 과립은 상온에서 하룻밤 동안 건조되었고 16 메쉬 시브를 통하여 시빙되었다. 시빙된 과립을 무게를 측정하였고 글래스 자로 이동시켰다. 2 %w/w의 스테아르산(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨) 및 0.05 %w/w의 BHT(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨)를 첨가하고 10분 동안 롤러 밀 상에 자를 둠으로써 혼화하였다. 0.75% w/w 마그네슘 스테아레이트(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨)를 자로 첨가하고 30초 동안 혼화하였다.
실시예 7: WG -2 과립
8 g의 토피라메이트, 0.43 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-10, O.6 g의 포비돈(PVP K29-32), 0.02 g의 산화 제2철(블랙) 및 10.40 g의 폴록사머 407을 정확하게 무게를 측정하여 비이커에 넣었다. 혼합물을 과립화 유체로서 에틸 알코올을 첨가하는 에어로믹서기를 이용하여 과립화하였다. 과립은 상온에서 하룻밤 동안 건조되었고 16 메쉬 시브를 통하여 시빙되었다. 시빙된 과립을 무게를 측정하였고 글래스 자로 이동시켰다. 2 %w/w의 스테아르산(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨) 및 0.02 %w/w의 BHT(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨)를 첨가하고 10분 동안 롤러 밀 상에 자를 둠으로써 혼화하였다. 0.75 %w/w 마그네슘 스테아레이트(40 메쉬를 통하여 앞서 시빙됨)를 자로 첨가하고 30초 동안 혼화하였다.
실시예 8: 푸쉬 층 과립
본 발명에 의해 제공된 삼투성 중합체 하이드로겔 조성물을 하기와 같이 제조하였다: 먼저 약제학적으로 허용되는 7,500,000 분자량을 포함하는 폴리에틸렌 옥사이드 1274 g, 600 g의 염화나트륨 및 20 g의 산화 제2철을 40 메쉬 스크린을 통하여 개별적으로 스크린하였다. 이어서, 모든 스크린된 성분을 11,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 100 g과 혼합하여 균일한 혼화물을 생성하였다. 다음으로, 300 ㎖의 변성된 무수물 알코올을 서서히 첨가하여 혼화하고 5분 동안 계속하여 혼합하였다. 이어서, 1.6 g의 부틸화된 하이드록시톨루엔을 첨가하고 혼화하는 5분 동안 5 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 좀 더 혼합하여 균일한 혼화물을 수득하였다. 신선하게 준비된 과립을 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시키고 섭씨 22.2도에서 20 시간 동안 건조시켰다. 최종 조성물은 63.67 wt %의 폴리에틸렌 옥사이드, 30 wt %의 염화나트륨, 1 wt %의 산화 제2철, 5 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 0.08 wt %의 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 0.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예 9: 코팅된 삼투성 코어
실시예 6에서의 WG-1과립 53 mg, 실시예 7에서의 WG-2 과립 73 mg, 실시예 8에서의 93 mg 푸쉬 층 과립과 함께 0.25 톤의 압착 힘으로 3/16" LCT 기구를 이용하여 Carver press 상에서 손으로 압축하였다. 에탄올(8% 고체) 중의 (70:30) [HPC:PVP (K29-32)]으로 Vector Hi-코터를 이용하여 이들 삼중층 코어를 서브코팅하여 중량 21.59 mg의 표적 서브코팅을 형성하였다. 서브코팅된 코어는 또한 Vector Hi-코터를 이용하여 99.5:0.5 아세톤:물 (5% 고체) 중의 CAB 171-15: 폴록사머 188 (80:20)로 코팅된 중량 20.2 mg 중량의 막이다. 막 코팅된 정제는 40mil 오리피스로 천공되고 VWR 오븐에서 40℃/주변 습도에서 2일 동안 건조시켰다.
실시예 10: 토피라메이트 영차(ZERO-ORDER) 코어
약물 층 과립: 약물 층 과립은 Glatt GPCG-30 유동 상 과립기에서 중간 스케일로 제조한 반면 푸쉬 층 과립은 큰 유동 상 과립기에서 120 Kg 스케일로 제조하였다. 약물 및 푸쉬 층의 정확한 조성물을 표 4에 개시한다.
약물 층 과립: 약물 과립을 두개의 sublot으로 제조하였다. Sublot A는 2.88 Kg의 토피라메이트 및 958 g의 폴에틸렌 옥사이드, N-80, 200K 및 4.982 kg의 미분말 폴록사머 407을 Glatt GPCG-30 유동 상 과립기로 차징하여 제조하였다. 10%(w/w)의 폴록사머 407 및 정제수로 구성된 결합 용액을 수 중에서 폴록사머를 용해하여 제조하였다. 포비돈 결합 용액의 15%(w/w) 용액을 정제수에서 포비돈을 용해함으로써 제조하였다. 입구 온도를 30-32℃ 사이로 조절하고 유동화를 유지하기 위하여 Glatt를 조절하고 3.785 Kg의 폴록사머 결합 용액을 분사한 후, 3.33 Kg 의 포비돈 결합 용액을 분사하였다. 과립을 표적으로하는 0.5%의 수분 함량으로 건조하였다. Sublot B를 유사한 방식으로 제조하였다. 다음으로 두개의 모든 sublot을 7 메쉬 스크린으로 맞춘 granumill을 통하여 과립을 통과시켜 사이즈화 하였다. 이어서 sublot을 10분 동안 회전 혼합기에서 혼화하였다. BHT 및 스테아르산을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 시빙된 BHT를 5분 동안 토트 텀블러(tote tumbler)를 이용하여 토트를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 스테아르산을 5분 동안 토트 텀블러를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 이어서 마그네슘 스테이트를 첨가하고 30초 동안 혼화하였다.
푸쉬 층 과립: 산화 제2철 및 염화나트륨를 21 메쉬 스크린이 장착된 쿠아드로 코밀(Quadro Comill)을 사용하여 마쇄 분리하고 분리된 드럼으로 회수하였다. 80.4 Kg의 od 폴리에틸렌 옥사이드 303, 37.5 Kg으로 사이즈화된 염화나트륨 및 0.5 kg의 산화 제2철을 토트로 차징하고 Glatt 유동 상 과립기에 적재하였다. 정제수 중의 포비돈의 13%(w/w)로 구성된 결합 용액을 결합제로서 이용하였다. 입구 온도를 43-47℃ 사이로 조절하고 유동화를 유지하기 위하여 Glatt 상에서 공기 흐름을 조절하고 6.25 Kg의 결합 용액을 분사하였다. 결합 용액을 과립에 분사한 후 표적으로 하는 수분 함량이 <1%가 되도록 건조시켰다. 이어서, 과립을 7메쉬 스크린이 장착된 granumill을 이용하여 분쇄하고 토트로 회수하였다. BHT 및 스테아르산을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 시빙된 BHT를 10분 동안 토트 텀블러를 이용하여 토트를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 스테아르산을 1분 동안 토트 텀블러를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다.
코어 압축: 코어를 15/64" 딥 오목 기구의 33 배치를 이용하여 Korsch Multilayer Press 상에서 압축시켰다. 모든 프레스 내 테스트 결과는 허용 제한 범위 이내에 있었다. 약물 및 푸쉬 층에 대하여 표적으로 하는 제1의 층 중량을 표 1에 리스트한다.
막 코팅: 시스템을 24" Vector Hi-코터를 이용하여 표준 CA:PEG 막 또는 새로운 CAB:PL407 막으로 코팅하였다.
천공: 코팅 후, 정제를 시스템의 약물 층 돔 상에서 1.15-mm(45-mil) 오리피스를 갖는 Servo 천공을 이용하여 천공하였다.
천공된 코어를 40℃ 및 주위 습도에서 Hotpack 오븐에서 건조시켰다. 건조된 시스템을 잔류 용매 테스트 및 방출률에 대한 테스트를 위하여 샘플링하였다. 시스템의 상세한 설명을 표 4에 리스트하고 시스템 수행은 표 6, 7, 8에서 제공되고 도 5에서 묘사된다.
OROS ® 토피라메이트 100 mg의 제제(영차 프로필)
설명 표적 % 정제 당 정량(mg)
약물 층, 278 mg
토피라메이트 28.80 80.06
폴리에틸렌 옥사이드, NF, N-80, 200K, TG, LEO 9.58 26.63
폴록사머 407, NF(미세) 53.60 149.01
프로비돈, USP, Ph Eur,(K29-32) 5.00 13.90
스테아르산, NF, Ph Eur, (분말) 2.00 5.56
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur 1.00 2.78
BHT, FCC, Ph Eur, (분쇄) 0.02 0.06
정제수, USP, Ph Eur, (컨테이너 내) - 미량
푸쉬 층, 185 mg
과립, OROS®푸쉬 층, 30% NaCl 100 185.00
폴리에틸렌 옥사이드, NF, 303, 7000K, TG, LEO 64.3
염화나트륨, USP, Ph. Eur,(분말) 30.0
프로비돈, USP, Ph. Eur,(K29-32) 5.0
산화 제2철, NF, (빨강) 0.4
스테아르산, NF, (분말) 0.25
BHT, FCC, Ph. Eur, (분쇄) 0.05
정제수, USP, Ph. Eur (요구에 따라) - 미량
막 코팅
셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, CAB 171-15PG 80.00
폴록사머 188, NF, Ph Eur 20.00
아세톤, NF, (벌크) - 미량
OR
셀룰로오스 아세테이트, 398-10, NF 99
폴리에틸렌 글리콜 3350 1
아세톤, NF, (벌크) 미량
실시예 11: 토피라메이트 상승적인 코어
약물 층 1 과립:
약물 층 과립 1은 3.0 Kg의 토피라메이트 및 2.52O g의 폴에틸렌 옥사이드, N-80, 200K 및 3.630 kg의 미세 폴록사머 407을 Glatt GPCG-30 유동 상 과립기로 차징하여 제조하였다. 10%(w/w)의 폴록사머 407 및 정제수로 구성된 결합 용액을 수 중에서 폴록사머를 용해하여 제조하였다. 포비돈 결합 용액의 15%(w/w) 용액을 정제수에서 포비돈을 용해함으로써 제조하였다. 입구 온도를 28-32℃ 사이로 조절하고 Glatt 상에서 유동화를 유지하기 위하여 공기 흐름을 조절하고 2.7 Kg의 폴록사머 결합 용액을 분사한 후, 2.0 Kg의 포비돈 결합 용액을 분사하였다. 과립을 표적으로하는 0.5%의 수분 함량으로 건조하였다. 과립을 7 메쉬 스크린으로 맞춘 granumill을 통하여 과립을 통과시켜 사이즈화 하였다. BHT 및 스테아르산을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 시빙된 BHT를 5분 동안 토트 텀블러를 이용하여 토트를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 스테아르산을 5분 동안 토트 텀블러를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 이어서 마그네슘 스테이트를 첨가하고 30초 동안 혼화하였다.
약물 층 2 과립
약물 층 과립 2는 4.0 Kg의 토피라메이트 및 213 g의 폴에틸렌 옥사이드, N-80, 200K, 4.840 kg의 미세 폴록사머 407 및 10 g의 흑색 산화철(10 메쉬 시브를 통하여 시빙됨)을 Glatt GPCG-30 유동 상 과립기로 차징하여 제조하였다. 10%(w/w)의 폴록사머 407 및 정제수로 구성된 결합 용액을 수 중에서 폴록사머를 용해하여 제조하였다. 포비돈 결합 용액의 15%(w/w) 용액을 정제수에서 포비돈을 용해함으로써 제조하였다. 입구 온도를 28-32℃ 사이로 조절하고 공기 흐름을 Glatt 상에서 유동화를 유지하기 위하여 조절하고 3.6 Kg의 폴록사머 결합 용액을 분사한 후, 2.0 Kg의 포비돈 결합 용액을 분사하였다. 과립을 표적으로하는 0.5%의 수분 함량으로 건조하였다. 과립을 7 메쉬 스크린으로 맞춘 granumill을 통하여 과립을 통과시켜 사이즈화 하였다. BHT 및 스테아르산을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 시빙된 BHT를 5분 동안 토트 텀블러를 이용하여 토트를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 스테아르산을 5분 동안 토트 텀블러를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 이어서 마그네슘 스테이트를 첨가하고 30초 동안 혼화하였다.
두개의 약물 층 과립을 Glatt GPCG-30 유동 상 과립기의 45L-볼에서 개별적으로 제조하였다. 진공 및 여과 가방을 과립화 전후에 무게를 공정 상실 및 평가를 결정하기 위하여 측정하였다. 두개의 결합 용액을, 정제수 중의 폴록사머 407로 구성된 하나 및 정제수 중의 PVP로 구성된 다른 하나로 제조하였다. 토피라메이트, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머 407의 잔여량(및 약물 층 2에 대해서는 흑색 산화 제2철의 추가)를 볼 드라이로 차징하였다. 과립화하는 동안, 결합 용액의 요구량은 과립기에서 미터로 측정되었다. 제제에서 폴록사머 407의 14분의 1을 제제에서 PVP가 요구되는 모두에 과립 상으로 분사하였다. 작동하는 동안에 적당한 유동화를 유지하기 위하여 공정 공기 용적을 요구되는 근거에 따라서 조절하였다. 결합 용액을 적용한 후, 과립을 표적으로 하는 수분 함량 0.5%로 건조하였고, 적절한 범위는 0.2-0.8%이다.
건조 후, 과립을 Fluid Air Granumill을 이용하여 7.2-메쉬 스크린을 통하여 사이즈화하였다. 다음으로, 제2의 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 사이즈화된 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트를 Gemco Slant Cone 혼합기를 이용하여 과립으로 혼화하였다.
푸쉬 과립
산화 제2철 및 염화나트륨를 21 메쉬 스크린이 장착된 쿠아드로 코밀을 사용하여 마쇄 분리하고 분리된 드럼으로 회수하였다. 80.4 Kg의 od 폴리에틸렌 옥사이드 303, 37.5 Kg으로 사이즈화된 염화나트륨 및 0.5 kg의 산화 제2철을 토트로 차징하고 Glatt 유동 상 과립기에 적재하였다. 정제수 중의 포비돈의 13%(w/w)로 구성된 결합 용액을 결합제로서 이용하였다. 입구 온도를 43-47℃ 사이로 조절하고 유동화를 유지하기 위하여 Glatt 상에서 공기 흐름을 조절하고 6.25 Kg의 결합 용액을 분사하였다. 결합 용액을 과립에 분사한 후 표적으로 하는 수분 함량이 <1%가 되도록 건조시켰다. 이어서, 과립을 7메쉬 스크린이 장착된 granumill을 이용하여 분쇄하고 토트로 회수하였다. BHT 및 스테아르산을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 시빙된 BHT를 10분 동안 토트 텀블러를 이용하여 토트를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다. 스테아르산을 1분 동안 토트 텀블러를 회전시켜 과립으로 혼화시켰다.
코어 압축
코어를 1/4" 딥 오목 기구를 이용하여 Korsch Multilayer Press 상에서 1.4의 약물-대-푸쉬의 비로 압축시켰다. 프레스를 33 배치로 설정하고 13 rpm의 스피드로 작동시켰다. 둘의 약물 층 상에 100 N의 표적으로 하는 다지는 힘 및 3000 N의 최종 압축 힘을 삼중층 코어를 압축하기 위하여 적용하였다.
막 코팅: 시스템을 24" Vector Hi-코터를 이용하여 표준 CA:PEG 막 또는 새로운 CAB:PL407 막으로 코팅하였다. 제제를 표 1에 리스트한다.
천공: 코팅 후, 정제를 시스템의 약물 층 돔 상에서 1.0-mm(40-mil) 오리피스를 갖는 Servo 천공을 이용하여 천공하였다.
건조
천공된 코어를 40℃ 및 주위 습도에서 Hotpack 오븐에서 건조시켰다. 건조된 시스템을 잔류 용매 테스트 및 방출률에 대한 테스트를 위하여 샘플링하였다. 시스템의 상세한 설명을 표 3 및 표 4에 리스트하고 방출은 도 6에서 묘사된다.
OROS ® 토피라메이트 100 mg의 제제(상승적인 프로필)
설명 표적 % 정제 당 정량(mg)
약물 층 1 과립, 120 mg
토피라메이트 30.00 36.00
폴리에틸렌 옥사이드, NF, N-80, 200K, TG, LEO 25.20 30.24
폴록사머 407, NF(미세) 39.00 46.80
프로비돈, USP, Ph Eur,(K29-32) 3.00 3.60
스테아르산, NF, Ph Eur, (분말) 2.00 2.40
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur 0.75 0.90
BHT, FCC, Ph Eur, (분쇄) 0.05 0.06
약물 층 2 과립, 160 mg
토피라메이트 40.00 64.00
폴리에틸렌 옥사이드, NF, N-80, 200K, TG, LEO 2.13 3.408
폴록사머 407, NF(미세) 52.00 83.20
흑색 산화 철 0.10 0.16
프로비돈, USP, Ph Eur,(K29-32) 3.00 4.80
스테아르산, NF, Ph Eur, (분말) 2.00 3.20
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur 0.75 1.20
BHT, FCC, Ph Eur, (분쇄) 0.02 0.032
푸쉬 층 과립, 200 mg
폴리에틸렌 옥사이드, NF, 303, 7000K, TG, LEO 64.30 128.6
염화나트륨, USP, Ph. Eur,(분말) 30.00 60.00
프로비돈, USP, Ph Eur,(K29-32) 5.00 10.00
산화 제2철, NF, (빨강) 0.40 0.8
스테아르산, NF, Ph Eur, (분말) 0.25 0.5
BHT, FCC, Ph Eur, (분쇄) 0.05 0.1
막 코팅
셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, CAB 171-15PG 80.00
폴록사머 188, NF, Ph Eur 20.00
아세톤, NF, (벌크) 미량
OR
셀룰로오스 아세테이트, 398-10. NF 99
폴리에틸렌 글리콜 3350 1
아세톤, NF, (벌크) 미량
AP-42 영차 코어 상으로 코팅된 CAB 171-15 PG (Low K) 및 CA398 -막(표준)의 시스템 기능 비교 요약
코팅 ID CAPEG -2- ZO CABPX -T
막 성분 CA 398-10:PEG 3 (99:1) CAB 171-15: 폴록사머188 (80:20)
건조 시간, 일수 7 5
평균 막 중량, mg 42.9 34.3
평균 방출률, mg/시간 5.69 5.39
R.R * MW 227.6 184.9
시작 시간 , 시간 1.2 1.7
잔여 약물 성분 % 0.98 1.72
시스템 내 변이성 , % 2.5 4.0
시스템 간 변이성 , % 1.5 1.9
T90 , 시간 16.1 16.9
CAB171 -15 PG : 폴록사머 188(80:20)로 코팅된 AP-42 토피라메이트에 대한 잔류 용매 데이터
샘플 ID 평균 막 중량 (mg) 37℃/주변 습도에서 건조 시간(일수) 평균 잔여 용매 함량(ppm)
AP-42 영차 33 0 4882.62
AP-42 영차 33 1 799.83
AP-42 영차 33 2 233.83
AP-42 영차 33 3 84.94
상승적인 AP-42 34.5 0 4780.55
상승적인 AP-42 34.5 1 605.35
상승적인 AP-42 34.5 2 163.15
상승적인 AP-42 34.5 3 41.9
CA 398-10:PEG 3350(99:1)으로 코팅된 AP-42 토피라메이트에 대한 잔류 용매 데이터
샘플 ID 평균 막 중량 (mg) 40℃/주변 습도에서 건조 시간(일수) 평균 잔여 용매 함량(ppm)
AP-42 영차 40 0 6925.85
AP-42 영차 40 3 3269.63
AP-42 영차 40 5 3082.33
AP-42 영차 40 7 2667.28

Claims (15)

  1. 삼투성 코어를 제공하고;
    삼투성 코어를 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함하는 코팅 조성물로 코팅하며;
    코팅된 삼투성 코어를 약 36 시간의 최대 기간 동안 건조하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기에서 코팅된 코어는 약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 코팅 조성물은 코팅 조성물 내 총 고체를 기초로 하여, 유량 조절제(flux regulator) 약 0.01 중량% 내지 약 40 중량% 또는 그 이상을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 코팅 조성물은 코팅 조성물 내 총 고체를 기초로 하여, 유량 조절제 약 10 wt% 내지 약 30 wt%를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 코팅된 삼투성 코어는 약 24 시간의 최대 기간 동안 건조되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 코팅된 코어는 약 500 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 삼투성 코어는 3층 삼투성 코어를 포함하는 방법.
  7. 제1항의 코팅된 삼투성 코어를 포함하는 제형.
  8. 삼투성 코어를 제공하고;
    삼투성 코어를 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트로 코팅하며;
    코팅된 삼투성 코어를 약 24 시간의 최대 기간 동안 건조하고;
    코팅된 삼투성 코어를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기에서 코팅된 코어는 약 1000 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 코팅 조성물은 코팅 조성물 내 총 고체를 기초로 하여, 유량 조절제 약 0.01 중량% 내지 약 40 중량% 또는 그 이상을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 코팅 조성물은 코팅 조성물 내 총 고체를 기초로 하여, 유량 조절제 약 10 wt% 내지 약 30 wt%를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 코팅된 삼투성 코어는 약 24 시간의 최대 기간 동안 건조되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 코팅된 코어는 약 500 ppm 미만의 평균 잔류 용매 함량으로 건조되는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 삼투성 코어는 3층 삼투성 코어를 포함하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 삼투성 코어는 삼투제(osmagent)를 포함하는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 코팅된 삼투성 코어가 환자에게 경구 투여되는 방법.
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Patent event date: 20080129

Patent event code: PA01051R01D

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