MXPA06006999A - Combinacion de flupirtina y tramadol. - Google Patents

Abstract

El objetivo de la presente invencion es proporcionar una combinacion de dos analgesicos que actuan centralmente, la flupirtina y el tramadol, o sus respectivas sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento del dolor.

Description

El tramadol (trans-(+/-)-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol) es un agente analgésico con un mecanismo de acción doble, que incluye ligeros efectos agonísticos en el receptor µ opiode así como la inhibición de la recaptación del neurotransmisor (por ejemplo noradrenalina). El tramadol tiene una baja afinidad para los receptores opiodes y también inhibe la recaptación de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) dentro de las vías de dolor en el sistema nervioso central. La afinidad del tramadol con los receptores µ del CNS sigue siendo baja, siendo 6000 veces inferior que la de la morfina y 10 veces más débil que la de la codeína (Raffa J Clin Pharm Ther 2001 ; 26:257-64, Raffa et al., J Pharmaco! Exp Ther 1992; 260:275-85, Lee et al., Drugs 1993; 46:313-40). El (+)-tramadol y su metabolito son agonistas selectivos de los receptores µ (Raffa et al., J Pharmacol Exp Ther 1993: 267:331-40). El (-)-isómero inhibe principalmente la recaptación de NA. De esta manera los dos enantiómeros son complementarios y sinergísticos (Raffa eí al., J Pharmacol Exp Ther 1993; 267:331-40, Raffa, J Clin Pharm Ther 2001 ; 26:257-64). Lo mismo es válido para los principales metabolitos farmacodinámicamente activos (Garrido et al., J Pharmacol Exp Ther 2000; 295:352-9). En el tratamiento de dolor agudo y crónico de distintos orígenes, el tramadol ha demostrado ser eficaz (i.e. Lewis y Han, Am J Health Syst Pharm. 1997 Mar 15;54(6):643-52, Hoogewijs et al., Eur J Emerg Med 2000; 7:119-23, Courtney y Cabraal, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001 ; 127:385-8). Se encontró que el tramadol administrado oralmente es un analgésico efectivo en los pasos 2 y 3 de los lineamientos de la Organización Mundial de Salud para el tratamiento de los pacientes con dolor de cáncer. Sin embargo, el tramadol es menos efectivo para ciertos tipos de dolor crónico, como el dolor en la espalda baja (Lewis y Han, Am J Health Syst Pharm. 1997 Mar 15;54(6):643-52). Además de la analgesia, la administración de tramadol puede producir una constelación de síntomas (incluyendo mareo, somnolencia, nausea, estreñimiento, vómito, sudoración y comezón) similares a los de un opiode (Silvasti et al., Eur J Anaesthesiol 1999; 16:834-9). En forma similar a otros opiatos/opiodes, el tramadol causa depresión respiratoria (PDR, 2002). En estudios de toxicidad en roedores, los signos clínicos de intoxicación fueron principalmente trastornos del comportamiento y convulsiones (Matthiesen et al., Toxicol Lett 1998; 95:63-71 ). Por consiguiente, en dosis más altas y especialmente en niños, el tramadol puede causar convulsiones. La popularidad clínica de los opiodes está limitada hasta cierto punto debido a su propensión a causar rigidez muscular (hipertrofia músculoesqueiética, PDR 2002). La rigidez muscular inducida por un opiode también es evidente en animales de laboratorio, como lo demuestran Havenmann et al., (Life Sci 1982; 31 :2319-22), Jerussi et al., (Pharmacol Biochem Beba 1987; 28:283-9), Níkel et al. (Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-11 , Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). Existe una evidencia de estudios animales de que el tramadol, en forma similar a otros opiodes, puede aumentar el tono del músculo esquelético (Níkel et al., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40:909-1 1 , Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40:905-908, Arzn Forsch/Drug Res 1997; 47:1081-6). La falta del efecto relajante en el músculo esquelético del tramadol puede explicar su baja eficacia en el tratamiento del síndrome del dolor en la espalda baja. Esto también puede ser válido en pacientes con dolor músculoesquelético agudo (Turturro ef al., 1998). El tramadol tiene un potencial para causar dependencia síquica y física del tipo morfina. El fármaco está asociado con ansia, comportamiento de búsqueda de fármaco, y desarrollo de tolerancia. Se han reportado casos de abuso y dependencia al tramadol (Senay et al., Drug Alcohol Depend 2003; 69:233-41 ). El tramadol no debe utilizarse en pacientes dependientes a opiodes. El tramadol puede reiniciar la dependencia física en pacientes que ya han sido previamente dependientes o usuarios crónicos de otros opiodes. La flupirtina es un derivado de triaminopiridina y se utiliza como un agente analgésico no opiode con propiedades de relajación muscular. Se ha demostrado que la flupirtina reduce el tono del músculo esquelético, en dosis comparables con sus dosis antinociceptivas efectivas (Níkel ef al., Arzn Forsch/Drug Res 1990a; 40-909-11 ). El modo de los efectos farmacodinámicos de la flupirtina se relaciona con su actividad de abertura del canal de potasio, lo cual también puede explicar la actividad N DA-antagonista funcional de la flupirtina. Adicionalmente la flupirtina activa las vías descendentes moduladoras del dolor no adrenérgicas. Como el diazepam y otras benzodiazepinas se utilizan ampliamente como relajantes musculares, fue obvio comparar las características farmacodinámicas de la flupirtina con las benzodiazepinas. En los estudios de unión al receptor, no se encontró ninguna afinidad con la unión específica a [3H]flunitrazepam hasta 10 µp???/? (Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res 1990b; 40:905-908). Existe una evidencia de que la flupirtina despliega su actividad antinociceptiva por medio de la activación de las vías descendentes no adrenérgicas (Szelenyi et al., Ann Emerg Med 1998; 32:139-43). Recientes investigaciones señalan que la flupirtina activa los canales de potasio independientes del voltaje (Kornhuber et al., J Neural Transm 1999; 106:857-67). Además de la activación de las vías descendientes moduladoras del dolor no adrenérgicas, este efecto de abertura del canal de potasio de la flupirtina puede ser el responsable de su actividad analgésica y relajante del músculo esquelético. Se ha demostrado que la flupirtina posee un significativo potencial antiepiléptico (Kupferberg y Swinyard, Study Report, Report No. D-09998/FP2-01/00, Aug. 06, 1980, Viatris AG). Este efecto se puede explicar por sus propiedades de apertura del canal K+ y NMDA-antagonística funcional. Adicionalmente existe una evidencia de que la flupirtina es capaz de atenuar los síntomas de abstención del abuso a opiatos (Nickel y Szelenyi, Luzern, August 17-19, 1993, Regional Anesthesia 1993; 18(Suppl.):4). La flupirtina se puede utilizar efectivamente en el manejo de los trastornos doloroso tales como el dolor que resulta de episiotomía, de procedimientos quirúrgicos o dentales (McMahon et al., Postgrad Med J 1987; 63(Suppl 3): 81-5), el dolor post-trauma, cáncer, enfermedades reumáticas (por ejemplo artrosis, artritis), neuralgia, dismenorrea, en pacientes ancianos con osteoporosis (Ringe et al., Arzneimittelforschung 2003, 53:496-502), migraña, dolor de cabeza o dolor de cabeza por tensión (Worz et al., Fortschr Med 1995; 1 13:463-8). También se puede utilizar para trastornos con un tono incrementado del músculo esquelético tales como cérvico-braquialgia, síndrome de la espalda baja, isquio-lumbalgia. Adicionalmente se recomienda la flupirtina para el dolor miófacial debido a sus acciones analgésicas y de normalización del tono muscular (Worz et al., Fortschr Med 2000; 142:27-33). Con frecuencia resulta difícil lograr un control completo del dolor utilizando un solo fármaco. Existen numerosos fármacos en el mercado, sin embargo con frecuencia su utilidad clínica es cuestionable o está limitada por sus efectos no deseados. En ciertos casos, algunas combinaciones significativas pueden superar los posibles efectos no deseados de mono compuestos. Además, existen varias enfermedades dolorosas que con frecuencia se acompañan con un tono incrementado del músculo esquelético. En consecuencia, también con frecuencia es necesario reducir el tono incrementado del músculo esquelético. La terapia de dichos trastornos comprende, por ejemplo, benzodiazepinas que sin embargo tienen un pronunciado potencial de abuso y por lo tanto su administración es muy limitada. Se puede demostrar el alivio incrementado del dolor, y los efectos adversos reducidos, mediante combinaciones analgésicas multimodales. La evidencia substancial apoya la combinación de analgésicos para el manejo del dolor y, en algunos casos, tienen un afecto de ahorro farmacodinámico heterogéneo. Los analgésicos de combinación de dosis fija, que tienen eficacia y seguridad demostradas, se utilizan ampliamente para el manejo del dolor (i.e. McCIellan y Scout, Drugs 2003; 63:1079-86, Wilder-Smith et al. Anesth Analg. 2003; 97:526-33). Algunas veces parece ser menos ventajosa la administración combinada de tramadol con NSAID, como diclofenaco, debido a que la aplicación oral del diclofenaco retarda de manera significativa la cicatrización de fracturas en las ratas. Este efecto podría ser comparable con otros NSAID y la cicatrización de fracturas en humanos (Beck et al., Arch Orthop Trauma Surg 2003; 123:327-32). El problema subyacente en la presente invención fue, por lo tanto, la presentación de una combinación de fármacos para el tratamiento del dolor, que brindara una eficiencia incrementada y efectos laterales reducidos. Se proporciona una solución con la combinación de tramadol y flupirtina o sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención demuestra que, basándose en las propiedades farmacodinámicas de los compuestos que tienen influencia sobre el receptor µ de opiato (es decir tramadol) y la flupirtina de abertura del canal de potasio, se puede intensificar la actividad antinociceptiva/análgesica del tramadol o la flupirtina combinando ambos fármacos. En combinación, son suficientes cantidades menores de los fármacos para producir el mismo efecto analgésico, como si cualquiera de los dos fármacos se utilizara en forma individual. Sorprendentemente el efecto analgésico de la combinación tiene una naturaleza sobreaditiva. Al utilizar cantidades menores de ambos fármacos los efectos laterales que se asocian con cada uno, se reducen en número y en grado. Adicionalmente, la flupirtina elimina el aumento en el tono del músculo esquelético, un efecto opioide típico. También la flupirtina no causa ninguna depresión respiratoria, que es un efecto lateral típico del tramadol y otros opiatos/opioides. Adicionalmente, la flupirtina es capaz de reducir los síntomas que siguen a la abstención del opiato. Debido a su efecto anticonvulsivo, la flupirtina puede atenuar la posible acción convulsiva del tramadol. Adicionalmente, la actividad relajante del músculo esquelético de la flupirtina evita el efecto de aumento del tono muscular del tramadol. También, se sabe que el tramadol puede causar convulsiones. Por otro lado, también se sabe que la flupirtina posee actividades anticonvulsionantes. Así, la flupirtina puede compensar la actividad convulsiva posible del tramadol dando como resultado una mejora aceptación de la combinación. Se conoce que el tramadol puede inducir una depresión respiratoria. Como la dosis de tramadol se puede reducir en la combinación con flupirtina, disminuye de manera considerable el riesgo de una posible depresión respiratoria causada por el tramadol.

Datos experimentales Parte 1 : Efectos antinociceptivos en los retorcimientos inducidos por acetilcolina en ratones Se mantuvieron ratones macho que pesaban 22-24 g en grupos de 4 en condiciones estándar (temperatura: 22±1 °C, humedad 40-50%, ritmo de oscuridad-luz: 12/12 h) con alimento y agua libremente disponibles. Todos los protocolos fueron aprobados por el Comité de Salud Animal que es el responsable del cuidado y uso apropiado de los animales experimentales. Las contracciones abdominales (retorcimientos) fueron inducidas por una inyección intraperitoneal (i.p.) de acetilcolina (ACh) (cloruro, 5.5. mg/kg) en un volumen de 10 ml/kg. Inmediatamente después, los ratones fueron colocados en una jaula de plástico y se contó el número de contracciones abdominales (retorcimientos) durante 10 minutos. Se calculó el número total de contracciones abdominales por animal y el número de animales con contracciones. Se prepararon diariamente los fármacos. Todos los compuestos fueron administrados oralmente. Se administraron clorhidrato de tramadol y maleato de flupirtina 30 min. antes de la inyección de acetilcolina. Se estimaron los valores ED50 ya sea por la relación de animales protegidos de los retorcimientos al número de animales en grupos, o por el número promedio de retorcimientos en cada grupo de animales. Los valores fueron calculados utilizando una regresión lineal. Se llevó a cabo el análisis estadístico de las diferencias entre los efectos calculados y medidos, mediante la prueba de Kruscall-Wallis. Los asteriscos (*) indican el nivel de significancia p<0.05. Tanto la flupirtina como el tramadol protegieron a los animales del retorcimiento, y redujeron de manera considerable el número de retorcimientos en los ratones concientes. En el cuadro 1 se resumen los valores ED50 correspondientes.

CUADRO 1 Efecto de la flupirtina y el tramadol administrados oralmente en los retorcimientos inducidos con acetilcoiina en ratones Los cuadros 2 y 3 resumen los resultados obtenidos después de la administración oral combinada de varias dosis de flupirtina y tramadol.

CUADRO 2 El efecto de la combinación de flupirtina con tramadol sobre el retorcimiento inducido por acetilcolina en ratones CUADRO 3 El efecto de la combinación de tramado! con flupirtina en el Los datos representados en los cuadros 2 y 3 indican claramente que el efecto antinociceptivo de la flupirtina ha sido reforzado de una manera sobreaditiva por el tramadol y viceversa, también la flupirtina reforzó la actividad analgésica del tramadol de una manera sobreaditiva.

Parte 2: Influencia del tramadol v la flupirtina sobre las convulsiones submáximas inducidas con pentetrazol Se conoce que el tramadol puede causar convulsiones a altas dosis y especialmente en los niños. En estudios de toxicidad que se llevaron a cabo en roedores, también se demostró que el tramadol puede inducir convulsiones (Matthiesen et al.; Toxicol. Lett. 1998; 95; 63-7). Por lo tanto resulto de interés demostrar que el tramadol puede influenciar las convulsiones inducidas por dosis subconvulsivas de pentiitetrazol (pentetrazol). Además también investigamos el efecto de la flupirtina en las convulsiones inducidas por pentetrazol. Se utilizaron ratones macho que pesaban 22-24 g. Los animales se alojaron en grupo 4 bajo condiciones estándar (temperatura 22°C, humedad 40-60%) con alimento y agua libremente disponibles. Las luces estaban encendidas de 06.00 a.m. a 06.00 p.m. Los experimentos fueron aprobados por el comité de la salud animal de la universidad que es el responsable del cuidado y del uso apropiado de los animales experimentales. Las convulsiones fueron inducidas por administración intraperitoneal de pentetrazol en la dosis subconvulsiva de 30 mg/kg. Se calculó la latencia de la primera reacción de retorcimiento, la intensidad del retorcimiento y el número de animales con retorcimientos, durante los primeros 10 minutos después de la inyección intraperitoneal del pentetrazol. Se administró intraperitoneaimente tramadol (clorhidrato) y flupirtina (maleato) (15 min. antes de la administración del pentetrazol). Los fármacos se prepararon diariamente en una solución salina al 0.9%.

CUADRO 4 Efecto del tramado! y la flupirtina en las convulsiones inducidas por dosis subconvulsivas de pentetrazol (30 q/kq i.p.) en ratones (n=10) *Significante (p<0.05) (comparado con el grupo tratado con solución salina) "Significante (p<0.05) (comparado con los animales tratados con tramadol) Los resultados resumidos en el cuadro 4 indican que en contraste con la flupirtina, el tramadol posee efectos proconvulsivos en el modelo de convulsiones agudas inducidas por dosis subconvulsivas de pentetrazol; y la flupirtina actúa contra este efecto del tramadol. En la combinación, la flupirtina casi atenúa por completo la actividad proconvulsiva del tramadol.

Parte 3: Cambios en el tono del músculo esquelético en ratas concientes después de la administración intraperitoneal de tramadol y flupirtina. solos y en combinación Se describió al detalle la disposición experimental en una publicación anterior (Nickel et al. Arzn. Forsch./Drug Res. 1997; 47; 1081-6). Brevemente, se hizo la medición del tono del músculo esquelético registrando sucesivamente la resistencia de los músculos flexor y extensor, que actuaron contra el estiramiento y el doblamiento forzados del pie en la articulación del tobillo. Los cambios de presión inducidos por los movimientos del pie fueron registrados continuamente. Se analizaron las señales en una computadora personal. Un programa de computadora correspondiente calculó los valores de resistencia de los flexores y los extensores del pie durante períodos de registro de 10 minutos. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley que pesaban 200-220 g. Los animales se alojaron en grupos de 2 bajo condiciones estándar (temperatura 22°C, humedad 40-60%) con alimento y agua libremente disponibles. Las luces estuvieron encendidas de 0.00 a.m a 0.6 p.m. Todos los protocolos fueron aprobados por el comité de salud animal que es el responsable del cuidado y del uso apropiado de los animales experimentales.

Los fármacos (clorhidrato de tramadol, maleato de flupirtina) fueron preparados diariamente en una solución salina fisiológica y se administraron intraperitonealmente. Se llevó a cabo un análisis estadístico de las diferencias entre los efectos calculados y medidos, mediante el análisis ANOVA unidireccional. Los asteriscos (*) indican el nivel de significancia p<0.01. El aumento dependiente de la dosis del tono del músculo esquelético por el tramadol administrado intraperitonealmente se demostró en los primeros estudios (Nickel et al. Arzn Forsch/Drug Res 1990; 40; 909-11 ). La flupirtina (5-10 mg/kg i.p.) y eliminó por completo la rigidez del músculo esquelético inducida por el tramadol en ratas concientes (cuadro 5) CUADRO 5 Efecto del tramadol y la flupirtina administrados intraperitonealmente en el tono del músculo esquelético en ratas concíentes Los datos presentados en el cuadro 5 indican claramente que el tramadol aumenta el tono del músculo esquelético. La flupirtina fue capaz de atenuar la rigidez del músculo esquelético inducida por el tramadol.

Parte 4: Efectos eméticos del tramadol y la flupirtina en perros Se utilizaron perros Mongrel de ambos sexos que pesaban hasta 15 kg. Fueron privados del alimento durante una noche pero se les permitió tomar agua al gusto. Los compuestos de prueba fueron administrados a animales concientes mediante una infusión lenta a través de la vena safena. Se monitorearon las respuestas eméticas (nauseas, fuertes vómitos de salivación sin salida) 60 minutos después de la administración del fármaco(Borison y Wang, 1953). Todos los perros recibieron repetidamente 14 mg/kg de tramadoi en forma intravenosa, con un intervalo de una semana. Se seleccionaron los perros que respondieron positivamente y se utilizaron en experimentos adicionales. Como se puede ver en el cuadro 6, el tramadoi indujo una respuesta emética en todos los perros. La flupirtina, en la dosis de 7 mg/kg por vía intravenosa causo tmesis en 3 de 5 perros. Cuando se administró el tramadoi en combinación con flupirtina (administrada inmediatamente después de la administración del tramadoi), la respuesta emética inducida por el tramadoi se redujo considerablemente o se eliminó por completo.

CUADRO 6 El efecto de la flupirtina en la emesis inducida por tramadoi en perros onprel concientes (n = 5) * La respuesta emética fue monitoreada durante los primeros 60 minutos después de la administración del fármaco ** Estos perros sensibles fueron utilizados una y otra vez en todos los experimentos Los datos presentados en el cuadro 6 indican claramente el sorprendente efecto "antiemético" de la flupirtina cuando fue proporcionada en combinación con tramadol, administrado en una alta dosis emetogénica de 14 mg/kg. La combinación de tramadol y fiupirtrina o de sus respectivas sales muestra una eficiencia incrementada con un efecto sobreaditivo en el tratamiento del dolor en dosis bajas, en comparación con cada uno de los compuestos solos. Los efectos laterales como la convulsión, el aumento del tono muscular y la tmesis, se reducen en forma simultánea. Por lo tanto, la combinación de acuerdo con la invención puede ser útil en el tratamiento de trastornos dolorosos de orígenes varios, tales como el cáncer, enfermedades reumáticas (por ejemplo artrosis, artritis), dolor de cabeza (por tensión), migraña, trastornos musculoesqueléticos dolorosos con hipermiotonía y motilídad disminuida, por ejemplo prolapso del disco, protrusión dei disco u otras lesiones de los discos intervertebrales como condrosis y osteocondrosis intervertebral, mielopatia cervical, dislapsia vertebral, cervico-braquialgia, síndrome de la espalda baja, e isquiolumbalgia; y los que son el resultado de los daños de la médula espinal, osteoporosis, rigidez/espasticidad, neuropatía/neuralgia (por ejemplo dolor miofacial, neuralgia trigeminal, neuralgia por herpes zoster), dolor dental, dolor post-traumático (por ejemplo fractura de hueso), en el tratamiento post-quirúrgico y en el tratamiento del síndrome de paraperesis espástica inferior o tetraparesis (por ejemplo para espasmo inferior, mielitis transversal, esclerosis múltiple, paraplegia espástica inferior hereditaria (paraplegia de Stuempel), trastornos en la circulación de la sangre espinal, parálisis cerebral con paresis espástica inferior) o en el tratamiento del cólico renal o biliar. Los compuestos de la combinación de acuerdo con la invención se pueden administrar en forma simultánea o secuencial, o en una combinación fija. Los compuestos pueden ser administrados juntos en una sola forma de dosis. O se pueden administrar como dos formulaciones que pueden ser iguales o diferentes. Se pueden administrar al mismo tiempo (en forma simultánea) o se pueden administrar ya sea en un tiempo muy cercano o remoto, como cuando se administra la flupirtina en la noche y el tramadol se administra en la mañana. La combinación de acuerdo con la invención se puede administrar en forma oral, rectal, intravenosa, trasdérmica, subcutánea o intracutánea. La combinación de tramadol y flupirtina o sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, se puede formular, por ejemplo, como tabletas, jarabes, gotas, cápsulas, preparaciones de liberación controlada, pildoras, pellas, en polvo, en formulaciones granuladas o efervescentes. Cuando se utiliza una tableta, se puede utilizar cualquier vehículo farmacéutico que se utiliza rutinariamente para formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, alabastro, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o su sal en un vehículo líquido por ejemplo etanol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. Cuando la composición se encuentra en forma de una cápsula, es adecuada cualquier rutina de encapsulación, por ejemplo utilizando los vehículos antes mencionados en una coraza de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula con coraza de gelatina suave, se puede tener en consideración cualquier vehículo farmacéutico rutinario que se utiliza para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorpora en una coraza para cápsula de gelatina suave. Para alargar la duración del efecto farmacodinámico, también se puede retardar uno o ambos componentes de la preparación en combinación. Además, la combinación se puede administrar rectalmente utilizando supositorios. Los ingredientes activos de la combinación de acuerdo con la invención se pueden administrar de 1 a 8 veces al día, que sea suficiente para exhibir la actividad deseada. De preferencia los componentes activos se administran aproximadamente una o cuatro veces al día, más preferiblemente dos veces al día. En lo que se refiere a la cantidad del fármaco administrado, el tramadol se puede administrar de conformidad con el etiquetado aprobado en una cantidad de entre 50 y > 400 mg/día para un adulto humano con preferencia de 100 a 400 mg/día dependiendo de la intensidad del dolor. La fiupirtina se puede administra de conformidad con el etiquetado aprobado en una cantidad de 100 a 800 mg/día, de preferencia de entre 200 y 400 mg/día. En lo que se refiere a la cantidad del fármaco administrado en una forma retardada, el tramadol se puede administrar de conformidad con el etiquetado aprobado en una cantidad de entre 100 y 400 mg/día para un adulto humano con preferencia de 50 a 200 mg/día dependiendo de la intensidad del dolor. La fiupirtina se puede administrar de conformidad con el etiquetado aprobado en una cantidad de 100 a 600 mg/día de preferencia de entre 100 y 200 mg/día. Las siguientes formas de dosis farmacéuticas proporcionan ejemplos de la presentación- de la combinación de acuerdo con la invención sin limitarla a las mismas. La combinación contiene una parte de fiupirtina y una parte de tranadol. La dosis única para el tramadol asciende a 10 - 50 mg/dosis. La dosis oral única para la fiupirtina asciende a 50 - 100 mg/dosis. La combinación puede ser administrada de una a ocho veces al día. La combinación de liberación sostenida contiene una parte de flupirgtina retardada y una parte de tramadol retardado. La dosis única de tramadol asciende a 50 - 200 mg/dosis. La dosis única de fiupirtina asciende a 100 - 200 mg/dosis. La combinación se puede administrar de una a dos veces al día.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de flupirtina en combinación con tramadol o sus respectivas sales fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para la administración oral, rectal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o intracutánea, para el tratamiento del dolor. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por el tono incrementado del músculo esquelético. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por el dolor en el cáncer. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 para el tratamiento del dolor reumático (artrosis/artritis). 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por trastornos musculoesqueléticos dolorosos con hipermiotonía y motilidad disminuida, por ejemplo prolapso del disco, protrusión del disco u otras lesiones de los discos intervertebrales, como condrosis intervertebral y osteocondrosis, mielopatía cervical, displasia vertebral, cérvico-braquialgia, síndrome de la espalda baja, e isquiolumbalgia, y las que resultan de las lesiones de la médula espinal, osteoporosis, rígidez/espasticidad. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por neuralgia/neuropatía (por ejemplo dolor miofascial, neuralgia írigeminal, neuralgia por herpes zoster). 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , para el tratamiento del dolor de cabeza crónico o episódico (tensión) o migraña. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor post-quirúrgico o post-traumático (por ejemplo fractura de huesos) y el dolor dental. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por el síndrome de paraperesis espástica inferior o tetraparesis (por ejemplo, paraespamo inferior, mielitis transversal, esclerosis múltiple, paraplejia espástica hereditaria inferior (paraplejia de Stuempel), trastornos en la circulación de la sangre espinal, parálisis cerebral con paresis espástica inferior). 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el dolor es causado por un cólico biliar o renal. 11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dosis diaria para el tramadol es de entre 50 y 400 mg/día, de preferencia entre 100 y 400 mg/día, y en donde la dosis diaria de flupirtina es de entre 100 a 800 mg/día, de preferencia entre 200 y 400 mg/día.