MXPA06006118A

MXPA06006118A - Composiciones farmaceuticas que comprenden lercanidipina.

Info

Publication number: MXPA06006118A
Application number: MXPA06006118A
Authority: MX
Inventors: Tomas Norling
Original assignee: Lifecycle Pharma As
Priority date: 2003-12-01
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2006-08-11
Also published as: ES2281313T1; WO2005053689A3; AU2004294674B2; EP1694305A2; EA200601075A1; CA2547657A1; AU2004294674A1; WO2005053689A2; IL175973A; EP1694305B1; IL175973A0; ES2281313T3; KR20060125824A; JP2007512265A; EA013426B1; US20070105912A1; NO340114B1; NO20063036L; DE04801160T1; BRPI0417043A

Abstract

Se describe una composicion farmaceutica de liberacion controlada que comprende lercanidipina disuelta o dispersa en un vehiculo solido a temperatura ambiente, formando de este modo una dispersion solida, que logra liberacion retardada de la lercanidipina en un periodo prolongado de tiempo, efecto alimenticio reducido y biodisponibilidad incrementada, en comparacion a los productos comercialmente disponibles que contienen lercanidipina.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN ERCANIDIPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las composiciones, particularmente las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que logran la liberación lenta de la lercanidipina en un periodo prolongado de tiempo, suficiente biodisponibilidad para hacer posible una dosificación una vez al día después de la administración oral, efecto alimenticio significativamente reducido y biodisponibilidad incrementada, en comparación a los productos comercialmente disponibles que contienen lercanidipina. Además, se espera que las composiciones de acuerdo a la invención reduzcan los efectos colaterales relacionados al pico o máximo . En particular, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden la lercanidipina disuelta o dispersada en un portador sólido formulado para la administración oral y la liberación controlada de la lercanidipina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La lercanidipina es un antagonista de la dihidropiridina calcica. Como otros antagonistas de los canales de calcio, ésta disminuye la presión sanguínea al REF. : 173201 relajar el músculo liso arteriolar, lo cual disminuye la resistencia vascular periférica. La lercanidipina no produce inotropismo cardiaco negativo y únicamente taquicardia de reflejo leve. Ésta tiene una alta afinidad para y antagoniza competitivamente la subunidad dihidropiridina del canal de calcio tipo L. Los antagonistas de los canales de calcio son considerados como seguros y han probado, ser efectivos en todos los tipos de hipertensión. La lercanidipina es un nuevo tipo de antagonista de calcio de la clase de dihidropiridina, que ha demostrado un efecto hipotensor poderoso y duración prolongada de acción en estudios preclínicos. La lercanidipina ha sido bien tolerada en dosis hasta de 30 mg, y disminuye la presión sanguínea en una manera dependiente de la dosis . Los antagonistas de calcio son contemplados como protectores renales debido a su acción antihipertensora. Tal potencial ha sido demostrado en la insuficiencia renal y la toxicidad provocada por la quimioterapia contra el cáncer, agentes de radiocontraste, antibióticos de ciclosporina o de aminoglucósido . Los antagonistas de calcio pueden también tener efecto protector sobre los ríñones donadores en trasplante de riñon. La lercanidipina (1, 1-N-trimetil-N- (3 , 3-difenilpropil) -aminoetil-1, -dihidro-6-dimetil- (3- nitrofenil)piridin-3 , 5-dicarboxilato de metilo) es un antagonista de calcio de dihidropiridna altamente lipofílico con duración de acción prolongada y alta selectividad vascular. La fórmula estructural es y el peso molecular es de aproximadamente 512. La lercanidipina es normalmente utilizada en una dosis de 10 mg a 20 mg una vez al dia, siendo la dosis máxima de aproximadamente 30 mg al día. La lercanidipina es utilizada para tratar hipertensión leve a moderada y se espera también que sea útil en la angina de pecho. Ésta ha sido también benéfica en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada. La dosis inicial recomendada de la lercanidipina es dada bucal ente a una dosis de 10 mg una vez al día antes de alimento incrementado, si es necesario, después de al menos 2 semanas hasta 20 mg al día. La lercanidipina es rápidamente absorbida después de la administración oral y los niveles plasmáticos máximos aparecen 1.5 a 3 horas después de la dosificación, pero ésta sufre metabolismo de primer paso saturable, extenso. La absorción es altamente dependiente de la ingestión de alimento, por ejemplo la ingestión simultánea de alimento incrementa la cantidad absorbida de manera notable (3 a 4 veces) . La lercanidipina es rápida y ampliamente distribuida. Ésta es más de 98% enlazada a las proteínas plasmáticas . La lercanidipina es extensamente metabolizada a metabolitos inactivos, y aproximadamente 50% de la dosis oral es excretada en orina. La eliminación terminal t?/2 es de aproximadamente 2 a 5 horas . La lercanidipina es un sustrato de CYP3A4 y es metabolizada en el hígado vía CYP3A4 a un número de metabolitos inactivos que son eliminados vía los ríñones. La eliminación es esencialmente vía la ruta hepática. En virtud de su alta lipofilicidad y alto coeficiente membranal, se dice que la lercanidipina combina una vida media plasmática corta con una duración prolongada de acción. De este modo, la distribución del fármaco dentro de las membranas de las células del músculo liso da como resultado farmacocinética membranal controlada, caracterizada por un efecto farmacológico prolongado. En comparación a otros antagonistas de calcio, la lercanidipina está caracterizada por el inicio gradual y duración de acción más prolongada a pesar de los niveles plasmáticos que disminuyen. Como se mencionó anteriormente, la lercanidipina es administrada oralmente y es por lo tanto absorbida desde el tracto gastrointestinal. Se ha observado que la absorción es influenciada por la ingestión simultánea de alimento. De este modo, el grado de absorción de la lercanidipina (AUC) fue mayor cuando ésta fue tomada oralmente junto con un alimento. Esta observación indica que la absorción no es completa después del régimen de dosis recomendado, en el cual la lercanidipina es tomada sin alimento. En consecuencia, existe una necesidad para incrementar la biodisponibilidad de las formas de dosis oral que contienen la lercanidipina, de modo que la absorción en el estado en ayunas es igual o cercana a la absorción observada en el estado desayunado. Este tipo de formulación, junto con una administración una vez al día (una formulación de liberación controlada) podría ser altamente apreciada, ya que podría mejorar significativamente el cumplimiento del paciente. En general, se sabe que la absorción y la biodisponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa puede ser afectada por una variedad de factores cuando se administra oralmente. Tales factores incluyen la toma de medicamentos junto con el alimento, en cuyo caso la absorción puede ser ya sea reducida o agrandada. En el caso de la lercanidipina la cantidad absorbida, cuando es tomada junto con un alimento, es 3 a 4 veces más grande que si se tomara con alimento. Esto hace irregular la absorción. El régimen de dosificación recomendado establece que el producto debe ser tomado antes de un alimento, la causa de lo cual podría ser evitar los altos niveles pico con hipotensión y/o dolor de cabeza acompañantes. Si este efecto alimenticio es reducido o negado, la dosis puede ser disminuida y los niveles plasmáticos pueden ser más reproducibles . Se contempla que una formulación de lercanidipina una vez al día, de acuerdo a la invención puede ser tomada a cualquier hora del día, independientemente de los alimentos y asegurará 24 horas de nivel plasmático terapéutico reproducible de la lercanidipina. La lercanidipina es un sustrato de la isoenzyma citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) . Muchas sustancias medicinales son sustratos para la isoenzima P450 IIIA4 (CYP3A4) y la P-glucoproteína, y son extensamente metabolizadas por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Por lo tanto, la absorción y eliminación subsecuente de las sustancias farmacológicas sistémicamente absorbidas que son tales sustratos (por ejemplo la lercanidipina, etc.) puede ser influenciada por otras sustancias farmacológicas que afectan esta isoenzima. Los inhibidores de CYP3A4 pueden disminuir el metabolismo por ejemplo de la lercanidipina e incrementar los niveles del fármaco, mientras que los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo y disminuir los niveles del fármaco. En consecuencia, las sustancias farmacológicas por ejemplo como la lercanidipina pueden ser administradas junto con uno o más inhibidores de CYP3A4, por ejemplo jugo de toronja, con el fin de mejorar la biodisponibilidad completa. Para la administración oral, la lercanidipina es actualmente formulada y comercializada como tabletas que contienen 10 mg bajo el nombre comercial Zanidip® en algunos países Europeos . La lercanidipina es comercialmente disponible de Recordati S.p.A. (Milán, Italia) y puede ser preparada como se describe en la Patente Europea EP-153016 y la Patente de los Estados Unidos No. 4,705,797 (ambas a Recordati S.p.A.). La Patente US-Al-2003/180355 describe un método para tratar la hipertensión en pacientes, que involucra la administración de las sustancias activas lercanidipina y enalapril, así como una formulación en combinación que comprende lercanidipina y enalapril . Sigue existiendo una necesidad para nuevas composiciones farmacéuticas que comprendan la lercanidipina y la liberación de la lercanidipina de una manera controlada, para prolongar así el efecto terapéutico después de una dosis simple para obtener un mejor efecto terapéutico durante el día y la noche. Además, existe una necesidad para nuevas composiciones de lercanidipina que muestren biodisponibilidad suficiente o incrementada del compuesto activo y/o efecto alimenticio reducido o eliminado. En particular, se desea obtener una captación más grande del compuesto activo, y esto puede proporcionar a su vez una reducción de la dosis y/o dosis administrada, lo cual a su vez conduce a un mejor cumplimiento del paciente. Ya que se ha mostrado que la lercanidipina muestra efectos colaterales adversos, lo último también es un objetivo importante. También, las composiciones farmacéuticas que comprenden lercanidipina y que muestran una biodisponibilidad más alta de este compuesto, puede permitir una reducción en la dosis o en las unidades de dosis tomadas por un paciente, por ejemplo, la disminución a una dosis simple diaria o menos frecuente, y puede también reducir o negar la necesidad para que sea tomado el alimento en otro punto de tiempo que con la forma de dosis, con lo cual se permite más libertad a los pacientes cuando se toma el medicamento. Además, se contempla que las fluctuaciones en la concentración plasmática versus el perfil de tiempo pueden ser reducidas debido a una reducción marcada en la concentración plasmática máxima, mientras que la concentración plasmática es mantenida a nivel terapéutico por un periodo prolongado de tiempo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores han encontrado formulaciones y composiciones farmacéuticas que comprenden la lercanidipina o un análogo o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, los cuales sorprendentemente muestran una biodisponibilidad incrementada, especialmente en las formulaciones de liberación controlada. En consecuencia, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la lercanidipina o un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como una sustancia activa y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuya composición, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera la sustancia activa de una manera controlada. La lercanidipina puede ser completamente disuelta en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente, o puede ser disuelta parcialmente en el vehículo para formar una mezcla de la dispersión sólida y la solución sólida a temperatura ambiente, o puede ser dispersada o suspendida en el vehículo para formar una suspensión líquida o dispersión sólida a temperatura ambiente. En un segundo aspecto, la invención se refiere a la forma de dosis sólida que comprenden la composición farmacéutica de lercanidipina, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente aditivos farmacéuticamente aceptables . La forma de dosis sólida de la invención proporciona un valor AUC relativo a aquel de las tabletas Zanidip® comercialmente disponibles de al menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos aproximadamente 1.5, o al menos aproximadamente 1.75 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, los valores de AUC son determinados bajo condiciones similares; y proporciona un valor cma relativo a aquel de las tabletas Zanidip® comercialmente disponibles de al menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos aproximadamente 1.5, o al menos aproximadamente 1.6 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, siendo determinados los valores de cma? bajo condiciones similares. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para fabricar la forma de dosis oral sólida de la reivindicación 16, que comprende los pasos de: i) poner el vehículo en forma líquida para obtener un vehículo líquido, ii) mantener el vehículo líquido a una temperatura por debajo del punto de fusión de la sustancia activa, iii) disolver o suspender la cantidad deseada de la sustancia activa en el vehículo de i) , iv) rociar la solución resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura por debajo del punto de fusión del vehículo, para obtener una composición, v) trabajar mecánicamente la composición resultante para obtener partículas, por ejemplo, un material particulado, y vi) someter opcionalmente el material particulado a métodos convencionales para preparar las formas de dosis sólida. De este modo, la presente invención cumple la necesidad no cumplida para composiciones farmacéuticas que contienen lercanidipina, notablemente para el uso oral, que conducen a un tratamiento mejorado de las condiciones con lercanidipina. La formulación de liberación controlada de la invención muestra biodisponibilidad mejorada, que da como resultado tratamiento mejorado debido a que será posible obtener la misma respuesta terapéutica con una dosis simple de lercanidipina una vez al día, posiblemente con una dosis diaria menor (en comparación a las tabletas Zanidip® comercialmente disponibles) . Esto a su vez puede conducir a una reducción en los efectos colaterales relacionados a la dosis. Además, se contempla que la formulación de liberación controlada de la invención, reduzca los valores pico o máximos sobre las curvas plasmáticas y aseguran un nivel a lo largo de 24 horas por arriba de la concentración plasmática terapéutica.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la presente, el término' "sustancia activa", "ingrediente activo", o "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que esté destinado a proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad, o que afecte la estructura o cualquier función del cuerpo del ser humano u otros animales. El término incluye aquellos componentes que pueden sufrir cambio químico en la fabricación del producto farmacológico y están presentes en el producto farmacológico en una forma modificada destinada a proporcionar actividad o efecto específicos. En el presente contexto, el término "lercanidipina" abarca cualquier derivado relevante o análogo de lercanidipina que incluya, cuando sea relevante, las sales, solvatos, complejos y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. El término también incluye cualquier estereoisómero, enantiómero, forma isomérica de la misma, así como la lercanidipina en cualquier forma cristalina, amorfa o polimorfa. Una composición de la invención puede también incluir una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas . En el presente contexto, el término "hidrofílico" describe que algo "le gusta el agua", por ejemplo, una molécula hidrofílica o porción de una molécula es una que típicamente es eléctricamente polarizada y capaz de formar enlaces de hidrógeno con moléculas de agua, haciendo posible que se disuelva más rápidamente en agua que en aceite u otros solventes "no polares". En el presente contexto, el término "anfifílico" describe una molécula (como un surfactante) que tiene un grupo polar soluble en agua, enlazado a una cadena de hidrocarburo insoluble en agua. De este modo, un extremo de la molécula es hidrofílico (polar) y el otro es hidrofóbico (no polar) . En el presente contexto, el término "hidrofóbico" denota un compuesto que tiende a ser eléctricamente neutro y no polar, y de este modo se prefieren otros solventes o ambientes moleculares neutros y no polares. Como se utiliza en la presente, el término "miscible en agua" denota un compuesto que es completa o parcialmente miscible con agua. Por ejemplo, ciertos lípidos polares son parcialmente miscibles en agua. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo" significa cualquier solvente o portador en un producto farmacéutico que no tiene papel farmacológico . Por ejemplo, el agua es el vehículo para la xilocaína y el propilenglicol es el vehículo para muchos antibióticos.

En el presente contexto, el término "dispersión sólida" denota un fármaco o ingrediente o sustancia activa dispersado a un nivel particulado en un vehículo,, portador, diluyente o matriz inerte, en el estado sólido, por ejemplo usualmente una dispersión de partículas finas . En el presente contexto, el término "solución sólida" denota un fármaco o ingrediente o sustancia activa disuelta a un nivel molecular en un vehículo, portador diluyente o matriz inerte, en el estado sólido. Como se utiliza en la presente, el término "análogo" significa un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro. El término "fármaco" significa un compuesto destinado para el uso en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de alguna enfermedad en humanos u otros animales . En este contexto, el término "forma de dosis" significa la forma en la cual el fármaco es distribuido al paciente. Éste podría ser parenteral, tópico, tableta, oral (líquido o polvo disuelto) , supositorio, inhalación, transdérmico, etc . Como se utiliza en la presente, el término "biodisponibilidad" denota el grado al cual un fármaco u otra sustancia se vuelve disponible para el tejido diana u objetivo después de la administración.

Como se utiliza en la presente, el término "bioequivalencia" denota una base científica sobre la cual los fármacos genéricos y de nombre comercial son comparados uno con el otro. Por ejemplo, los fármacos son bioequivalentes si éstos entran en circulación a la misma velocidad cuando son dados en dosis similares bajo condiciones similares. Los parámetros frecuentemente utilizados en estudios de bioequivalencia son tmax, cma?, AUCo-ifinito/ ACUo-t. Otros parámetros relevantes pueden ser 50, s y/o MRT. En consecuencia, al menos uno de estos parámetros puede ser aplicado cuando se determine si está o no presente la bioequivalencia. Además, en el presente contexto, dos composiciones son consideradas como bioequivalentes si el valor del parámetro utilizado está dentro de 80 a 125% de aquel de Zanidip® o un producto comercialmente disponible similar que contiene lercanidipina, utilizado en la prueba. En el presente contexto "tma?" denota el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (cmax) después de la administración; AUCo-infinito o AUC denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-t denota el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo t; 50 denota el tiempo donde la concentración plasmática es de 50% o más de cma?; 75 denota el tiempo donde la concentración plasmática es 75% o más de cmax; y MRT denota el tiempo de residencia medio para la lercanidipina (y/o un análogo de la misma) . En este contexto, el término "medicina" significa un compuesto utilizado para tratar una enfermedad, daño o dolor. La medicina es designada "profiláctica", por ejemplo la técnica de preservar saluda, y "terapéutica", por ejemplo la técnica de restaurar la salud. En el presente contexto, los términos "liberación controlada" y "liberación modificada" están destinados a ser términos equivalentes que cubren cualquier tipo de liberación de la lercanidipina a partir de una composición farmacéutica de la invención, que es apropiada para obtener una respuesta terapéutica o profiláctica específica después de la administración a un sujeto. Una persona experta en la técnica sabe cómo la liberación controlada/liberación modificada difiere de la liberación de las tabletas o cápsulas simples. Los términos "liberación de una manera controlada" o "liberación de una manera modificada" tienen el mismo significado que se estableció anteriormente. Los términos incluyen la liberación lenta (que da como resultado una cmax menor y tma? más tardía, pero la vida media permanece sin cambio) , la liberación extendida (que da como resultado una cmax menor, tmax más tardía, pero aparentemente la vida media es más prolongada) ; liberación retardada (que da como resultado una cmax sin cambio, pero un retraso en el tiempo, en consecuencia, el tmax es retrasado, y la vida media permanece sin cambio) así como la liberación pulsátil, y liberación en explosiones, liberación sostenida, liberación prolongada, y liberación crono-optimizada, liberación rápida (para obtener un inicio de acción mejorado), etc. Incluida en los términos está también por ejemplo la utilización de condiciones específicas dentro del cuerpo, por ejemplo, diferentes enzimas o cambios de pH con el fin de controlar la liberación de la sustancia farmacológica. En este contexto, el término "erosión" o "erosionar" significa un rompimiento gradual de la superficie de un material o estructura, por ejemplo de una tableta o el recubrimiento de una tableta. La presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis sólida para el tratamiento mejorado de las condiciones que responden a la terapia con lercanidipina. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis sólida de la invención comprenden la lercanidipina o un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La lercanidipina puede ser completamente disuelta en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente o puede ser parcialmente disuelto en el vehículo para formar una mezcla de la dispersión sólida y la solución sólida a temperatura ambiente, y puede ser dispersada o suspendida en el vehículo para formar una suspensión líquida o dispersión sólida a temperatura ambiente. Los vehículos útiles para ser utilizados en las composiciones y formas de dosis sólida son compuestos hidrofóbicos, hidrofílicos o miscibles en agua. Por ejemplo, los vehículos hidrofóbicos pueden ser hidrocarburos saturados de cadena lineal, parafinas; grasas y aceites tal como la manteca de cacao, sebo de carne, manteca; ácido graso superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico; sebo hidrogenado, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, y mezclas de las mismas. Los ejemplos útiles de vehículos miscibles en agua son lípidos polares miscibles en agua tales como, por ejemplo, esteres de sorbitan, esteres de polieterglicol, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol estearílico; monooletato de glicerol, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de vehículos hidrofilicos útiles (o miscibles en agua) son polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon-caprolactona y mezclas de los mismos,- polivinilpirrolidonas, copolímeros de polivinilo-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros de PVP, polímeros acrílicos, polímeros polimetacrílicos (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) , alcohol miristílico, derivados de celulosa incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPLC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos , gomas de xantano y mezclas de los mismos; y glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire®. En una modalidad preferida, el vehículo es Gelucire 44/14. En otra modalidad preferida, el vehículo es monolaurato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo o (mono) caprato de glicerilo. La composición farmacéutica de la invención puede estar en la forma de partículas, por ejemplo en forma particulada. La concentración de la lercanidipina en el vehículo es preferentemente menor de aproximadamente 30% p/p, con base en el peso total de la sustancia activa y del vehículo; o es al menos aproximadamente 1% p/p con base en el peso total de la sustancia activa y el vehículo. Después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, la composición farmacéutica o la forma de dosis sólida de la invención puede mostrar un valor de AUC/AUCcontroi .e al menos aproximadamente 1.1, siendo determinados los valores de AUC bajo condiciones similares. La composición utilizada como un control es dada en la misma dosis y es una composición de lercanidipina comercialmente disponible, destinada para la administración oral. En el presente contexto, la composición control son tabletas Zanidip®. . Como aparece a partir de los ejemplos de la presente, la biodisponibilidad obtenida después de la administración de una composición de acuerdo a la invención es marcadamente mejorada. De este modo, en modalidades específicas, el valor de AUC/AUCC?ntroi es al menos de aproximadamente 1.2, tal como por ejemplo, aproximadamente 1.3 o más, aproximadamente 1.5 o más, aproximadamente 1.75 o más , aproximadamente 1.8 o más, aproximadamente 1.9 o más , aproximadamente 2.0 o más , aproximadamente 2.5 o más , aproximadamente 2.75 o más, aproximadamente 3.0 o más, aproximadamente 3.25 o más, aproximadamente 3.5 o más, aproximadamente 3.75 o más, aproximadamente 4.00 o más, aproximadamente 4.25 o más, aproximadamente 4.5 o más, aproximadamente 4.75 o más, o aproximadamente 5 o más, siendo determinados los valores de AUC bajo condiciones similares. Después de la administración oral de una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención, se contempla que la concentración plasmática versus el perfil de tiempo muestren un periodo de tiempo prolongado en el cual la concentración plasmática es mantenida dentro de la ventana terapéutica (por ejemplo, la concentración plasmática conduce a un efecto terapéutico) sin conducir a efectos colaterales. De este modo, una reducción en la concentración pico puede también ser observada. En una modalidad específica, puede ser de interés proporcionar una composición farmacéutica (en forma de dosis particulada o sólida, por ejemplo en forma de tableta) que comprende la lercanidipina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición , después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera la lercanidipina o un derivado o análogo de la misma, de una manera controlada, y muestra una cmax que es a lo más de aproximadamente 95% de aquella de cmax para las tabletas de Zanidip® tales como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 90%, a lo más aproximadamente 85%, a lo más aproximadamente 80%, a lo más aproximadamente 75%, a lo más aproximadamente 70%, a lo más aproximadamente 65%, a lo más aproximadamente 60%, a lo más aproximadamente 55%, a lo más aproximadamente 50%, a lo más aproximadamente 45% o a lo más aproximadamente 40%. No obstante, una reducción en la concentración pico no debe conducir a una disminución del efecto terapéutico. En consecuencia, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, en donde W50 es al menos aproximadamente 2 horas, tal como por ejemplo al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 16 horas, al menos aproximadamente 18 horas o al menos aproximadamente 20 horas. Adicionalmente o además, en una modalidad, una composición de acuerdo a la invención tiene una Caiff= [cmax-ct (t es al menos 6 horas y a lo más 16 horas, normalmente t es ajustado a 12 horas)] que es menor que aquella de las tabletas de Zanidip® bajo las mismas condiciones . Si Caiff para las tabletas de Zanidip® es ajustada a 100 entonces C at de una composición de acuerdo a la invención puede ser 90 o menos tal como, por ejemplo, aproximadamente 85 o menos, aproximadamente 80 o menos, aproximadamente 75 o menos, aproximadamente 70 o menos aproximadamente 65 o menos, aproximadamente 60 o menos, aproximadamente 55 o menos, aproximadamente 50 o menos, aproximadamente 45 o menos o aproximadamente 40 o menos. De este modo, se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención muestran sorprendentemente una biodisponibilidad más alta en comparación a las formulaciones comercialmente disponibles tales como Zanidip®. De hecho, la biodísponibilidad de la lercanidipina puede, de acuerdo a la invención, ser incrementada por más de 3 a 4 veces en comparación con el producto comercialmente disponible. En consecuencia, la frecuencia diaria actual de dosificación puede ser reducida por la administración de una composición de la invención. Se contempla que la dosis diaria actual una vez o dos veces al día pueda ser reducida una vez al día o incluso una vez cada tercer día. Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera la lercanidipina de una manera controlada, con el fin de extender la acción terapéutica de la lercanidipina. En un aspecto particularmente interesante, la composición está en la forma de una tableta. La liberación puede ser adecuadamente dependiente del pH, por ejemplo al proporcionar la composición con un recubrimiento de liberación controlada tal como, por ejemplo, un recubrimiento basado en celulosa como por ejemplo etilcelulosa, o mediante el uso de una matriz de liberación controlada. Puede ser también empleada por supuesto una combinación. En general, el cambio en la biodisponibilidad y/o los cambios en otros parámetros relacionados a la biodisponibilidad son normalmente determinados por los estudios in vivo en un modelo animal adecuado que prueba las composiciones en cuestión junto con, por ejemplo, Zanidip® o un producto similar que contiene lercanidipina similarmente disponible. El uso de un modelo en perro para establecer la evidencia de la biodisponibilidad de ciertas formulaciones es práctica general en la industria farmacéutica. Los estudios relevantes para la lercanidipina son estudios cruzados, no aleatorizados, donde cada perro es su propio control. Cuatro perros y cuatro tratamientos son normalmente aplicados. Ya que no se dan inyecciones intravenosas , las biodisponibilidades obtenidas son relativas . Además, se ha encontrado sorprendentemente que la ingestión simultánea de alimento con el fin de obtener una captación máxima de la lercanidipina no es necesario, siendo de este modo reducida significativamente o incluso completamente abolida. De este modo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención proporcionan biodisponibilidad significativamente más alta de la lercanidipina, lo cual puede reducir la ingestión diaria de la lercanidipina, reducir la frecuencia de administración, mejorar la eficacia terapéutica y reducir o abolir la influencia del alimento sobre la absorción, que proporcionan un más alto grado de libertad para el recipiente de las composiciones farmacéuticas, y en consecuencia la aceptación y/o cumplimiento de los pacientes pueden ser significativamente mejorados. Además, las composiciones proporcionan una reducción en los efectos colaterales, especialmente el efecto colateral relacionado a una concentración pico alta y proporcionan una liberación prolongada de la lercanidipina que conduce a una mejor terapia tal como, por ejemplo, la administración una vez al día con eficacia terapéutica mejorada. Como se mencionó anteriormente, además de mejorar la biodisponibilidad completa, uno de los retos mayores con respecto a la formulación de las composiciones de lercanidipina es evitar un efecto alimenticio adverso. En general, la lercanidipina es mucho mejor absorbida cuando ésta es administrada oralmente junto con el alimento. Una mayor variación en la biodisponibilidad es por lo tanto observada después de la administración con o sin alimento. Esta dependencia hace difícil dar lineamientos precisos de que tan grande una dosis debe ser administrada y, además, esto requiere información al paciente respecto al régimen de dosificación. La presente invención está dirigida a proporcionar las composiciones en donde es reducido el efecto alimenticio adverso. De este modo, la presente invención proporciona una composición, que no muestra un efecto alimenticio adverso, significativo, después de la administración de la composición a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, como se pone en evidencia por un valor de (AUCaiimentado/AUCayunas) de al menos aproximadamente 0.85 con un menor límite de confianza al 90% de al menos 0.75. Más específicamente, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención tiene un valor de (AUCaiimentado/ UCayunas) a 1° mas de aproximadamente 3, tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 2.5, a lo más aproximadamente 2.0, a lo más aproximadamente 1.5, a lo más aproximadamente 1, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0.9 o más, aproximadamente 0.95 o más, aproximadamente 0.97 o más, o aproximadamente 1 o más tal como, por ejemplo, hasta aproximadamente 1.1 o hasta aproximadamente 12. Una ventaja adicional de una composición de la presente invención es la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva con una dosis disminuida y/o una frecuencia de administración disminuida en comparación al tratamiento oral tradicional. En consecuencia, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera la lercanidipina de una manera controlada, y la composición es esencialmente bioequivalente con Zanidip® o un producto similar comercialmente disponible que contenga lercanidipina cuando se administre en una dosis que sea a lo más de aproximadamente 85% p/p tal como por ejemplo, a lo más aproximadamente 80% p/p, a lo más 75%, a lo más 70% p/p, a lo más aproximadamente 65% p/p, a lo más aproximadamente 60% p/p, a lo más aproximadamente 55% p/p o a lo más aproximadamente 50% p/p de la dosis de lercanidipina administrada en la forma de Zanidip® o un producto similar comercialmente disponible que contenga lercanidipina. En algunas modalidades de la invención, las composiciones están diseñadas para liberar la lercanidipina de una manera dependiente del pH, para evitar así la liberación en el estómago y retrasar la liberación hasta que la composición después de la administración oral pase al estómago y llegue al intestino delgado. La liberación retardada es principalmente originada por algún tipo de recubrimiento entérico. Mientras que el recubrimiento semipermeable mostrará algún tipo de liberación retardada, esto no retrasa significativamente la liberación. Adicionalmente, esto requiere una cierta cantidad de tiempo para liberar el contenido. El recubrimiento puede ser un recubrimiento dependiente del pH. Este tipo de recubrimiento es muy resistente a la liberación del fármaco hasta que es alcanzado un cierto pH. Cuando el pH cambia tan poco como entre aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.4 hacia arriba o hacia abajo, la película altera las propiedades y se vuelve permeable. Los ejemplos de polímeros sensibles al pH, que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles y permeables al pH del intestino delgado y del colón incluye, pero no están limitados a: Poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, copolímero de estireno-dibutil-ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato de polivinilacetato de ácido maleico, copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico,. ácido polimetacrílico y esteres de los mismos, copolímeros de ácido poliacrílico-metacrílico, goma laca, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico . Los polímeros sensibles al pH de interés específico incluyen goma laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. El incremento de la biodisponibilidad, el Área Bajo la Curva, normalmente reducirá la intra- e inter-variabilidad relacionada a la absorción de una sustancia farmacológica.

Esto es particularmente cierto; siempre que la biodisponibilidad baja y deteriorada sea una consecuencia de la pobre solubilidad en agua. Se contempla que las composiciones de acuerdo a la invención proporcionarán CVs o datos de Área bajo la Curva que son más pequeños que o equivalentes con los productos Zanidip® y similares . Además, se considera que una composición farmacéutica que comprende la lercanidipina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables -y en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma libera la lercanidipina o un análogo de la misma de una manera controlada (dependiente del diseño de la composición, ésta puede ser una manera dependiente del pH o independiente del pH) - reduce las variaciones inter- y/o intra-individuo en comparación a aquellas de Zanidip® administradas bajo las mismas condiciones, y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente. En un aspecto específico, la invención proporciona una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida que libera la lercanidipina y/o un derivado o análogo de la misma de una manera prolongada, para hacer posible un mantenimiento prolongado del efecto terapéutico. En consecuencia, la invención se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo en forma particulada o en una forma de dosis unitaria sólida, por ejemplo como tabletas o cápsulas) que comprende la lercanidipina junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera de una manera controlada al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de la lercanidipina y/o un análogo de la misma, dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas . En modalidades específicas de la invención, una composición libera la lercanidipina de acuerdo a uno o más de los siguientes requerimientos . La liberación puede ser in vivo en el tracto gastrointestinal y/o in vi tro como es probado por una prueba de disolución adecuada in vitro, por ejemplo de acuerdo a la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) o preferentemente la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) : i) al menos aproximadamente 50% p/p de lercanidipina es liberada después de al menos aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 11 horas, al menos aproximadamente 12 horas , al menos aproximadamente 13 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 16 horas, o al menos aproximadamente 17 horas y/o ii) al menos aproximadamente 60% p/p de lercanidipina es liberada después de al menos aproximadamente 2 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas , al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 11 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 13 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 16 horas, o al menos aproximadamente 17 horas, y/o iii) al menos aproximadamente 70% p/p de lercanidipina es liberada después de al menos aproximadamente 3 horas, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 11 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 13 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 16 horas, al menos aproximadamente 17 horas, o al menos aproximadamente 18 horas, y/o iv) . al menos 80% p/p de lercanidipina es liberada después de al menos 4 horas, tal como por ejemplo, al menos 5 horas , al menos 6 horas , al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 11 horas, al menos 12 horas, al menos 13 horas, al menos 14 horas, al menos 15 horas, al menos 16 horas, al menos 17 horas, al menos 18 horas, al menos 19 horas, o al menos 20 horas y/o v) al menos 85% p/p tal como por ejemplo, al menos 90% p/p o al menos aproximadamente 95% p/p de lercanidipina es liberada después de al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 11 horas, al menos 12 horas, al menos 13 horas, al menos 14 horas, al menos 15 horas, al menos 16 horas, al menos 17 horas, al menos 18 horas, al menos 19 horas, al menos 20 horas, al menos 21 horas, al menos 22 horas, al menos 23 horas, o al menos 24 horas, y/o vi) a lo más aproximadamente 20% p/p es liberado dentro de aproximadamente 10 horas tal como por ejemplo, dentro de aproximadamente 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 7 horas, dentro de aproximadamente 6 horas , dentro de aproximadamente 5 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas o dentro de aproximadamente 2 horas y/o vii) a lo más aproximadamente 30% p/p es liberado dentro de aproximadamente 12 horas tal como por ejemplo, dentro de aproximadamente 11 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 7 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, o dentro de aproximadamente 3 horas, y/o viii) a lo más aproximadamente 40% p/ es liberado dentro de aproximadamente 13 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 11 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas , dentro de aproximadamente 7 horas , dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, o dentro de aproximadamente 4 horas, y/o ix) a lo más aproximadamente 50% p/p es liberado dentro de aproximadamente 14 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 13 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 11 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas , dentro de aproximadamente 7 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, o dentro de aproximadamente 4 horas, y/o x) a lo más 15% p/p es liberado dentro de la primera hora después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xi) a lo más 20% p/p es liberado dentro de 2 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xii) a lo más 25% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% p/p es liberado dentro de 3 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xiii) a lo más 30% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25% p/p es liberado dentro de 4 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xiv) a lo más 45% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 45% p/p es liberado dentro de 6 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xv) a lo más 55% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 35% hasta aproximadamente 55% p/p es liberado dentro de 8 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xvi) a lo más 70% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 35% hasta aproximadamente 70% p/p es liberado dentro de 10 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro, y/o xvii) a lo más 80% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% p/p es liberado dentro de 12 horas después de la administración o después del inicio de la prueba de disolución in vi tro . En otras modalidades específicas, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición de acuerdo a la invención libera al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de lercanidipina y/o un análogo de la misma dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas o dentro de aproximadamente 3 horas . En una modalidad adicional, después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención libera al menos aproximadamente 55% p/p tal como por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de lercanidipina y/o un análogo de la misma dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas . Además o alternativamente, al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de la lercanidipina y/o un análogo de la misma es liberado dentro de 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro, y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH 7.5. La guía para la prueba de disolución adecuada es descrita en los Ejemplos en la presente, pero las variaciones con respecto al método específico empleado y los ingredientes contenidos en el medio de disolución etc., están dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica sabrá cómo llevar a cabo una prueba de disolución adecuada, por ejemplo, con guía de la USP, Ph. Eur. y similares . Las condiciones adecuadas para la prueba de disolución in vi tro son empleando la prueb de disolución de la USP (método de paleta) y un amortiguador de pH 7.5 que contiene 0.75% de laurilsulfato de sodio como medio de disolución. En otras modalidades, son completas las siguientes condiciones con respecto a la prueba de disolución in vi tro: i) al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas o dentro de aproximadamente 2 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH de 7.5. ii) al menos aproximadamente 50% p/p de la cantidad total de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de aproximadamente 1.5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0.75 horas, dentro de aproximadamente 0.5 horas o dentro de aproximadamente 20 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene un pH de 7.5. iii) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de aproximadamente 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando se prueban en una prueba de disolución in vi tro y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH de 7.5. iv) al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de aproximadamente 5 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora o dentro de aproximadamente 30 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro y se emplea un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH de 7.5, y/o v) al menos aproximadamente 20% p/p tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25% p/p, al menos aproximadamente 30% p/p, al menos aproximadamente 35% p/p o al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de las primeras 3 horas tal como, por ejemplo, dentro de las primeras 2 horas o dentro de la primera hora cuando se prueba en una prueba de disolución y empleando un medio de disolución que comprende un amortiguador que tiene pH de 7.5. En una modalidad interesante, la composición está diseñada para tener una liberación retardada de la lercanidipina y/o un análogo de la misma. Por lo tanto, la invención también incluye una composición farmacéutica que comprende lercanidipina y/o un análogo de la misma junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma tiene una liberación prolongada/retrasada de la lercanidipina y/o un análogo de la misma de modo que a lo más 10% p/p tal como por ejemplo, a lo más aproximadamente 7.5% p/p o a lo más aproximadamente 5% p/p de la cantidad total de la lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de las primeras dos horas tal como, por ejemplo, dentro de la primera hora después de la administración. En otras modalidades, son completas las siguientes condiciones con respecto a la prueba de disolución in vi tro realizada: i) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/p, a lo más aproximadamente 15% p/p o a lo más aproximadamente 10% p/p de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.5, a lo más aproximadamente 4, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5, ii) a lo más aproximadamente 10% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 7.5% p/p, a lo más aproximadamente 5% p/p o a lo más aproximadamente 2.5% p/p de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de 2 horas en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente ' 4.5, a lo más aproximadamente 4, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5. iii) a lo más aproximadamente 60% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 50% p/p, a lo más aproximadamente 40%, o a lo más aproximadamente 30% p/p de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de 15 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5. iv) a lo más aproximadamente 40% p/p tal como, por ejemplo, a lo mas 30% p/p, a lo más aproximadamente 25% p/p o a lo más aproximadamente 20% p/p de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de 6 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5, y/o v) a lo más aproximadamente 30% p/p tal como, por ejemplo, a lo más aproximadamente 25% p/p, a lo más aproximadamente 20% p/ o a lo más aproximadamente 15% p/p de lercanidipina o un análogo de la misma es liberado dentro de 4 horas cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro empleando un medio de disolución que tiene un pH de a lo más aproximadamente 4.5 tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 4.0, a lo más aproximadamente 3.5, a lo más aproximadamente 3 , a lo más aproximadamente 2 o a lo más aproximadamente 1.5. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante cualquier método conveniente tal como, por ejemplo, granulación, mezclado, secado por rocío, etc. Un método particularmente útil es el método descrito en WO03/004001. En la presente, se describe un proceso para la preparación de un material particulado mediante un método de aglomeración controlada, por ejemplo, un método, el cual hace posible un crecimiento controlado en el tamaño de partícula. El método involucra el rociado o aspersión de una primera composición que comprende por ejemplo lercanidipina y un vehículo, que ha sido fundido, sobre un medio portador sólido. Normalmente, el vehículo fundible tiene un punto de fusión de al menos 5°C pero menor que el punto de fusión de la lercanidipina. El punto de fusión del vehículo puede estar en el intervalo de 10 °C a 150°C, tal como, por ejemplo, en el intervalo de 30°C a 100°C o en el intervalo de 40°C a 60°C que es lo más preferido. Preferentemente, el punto de fusión es de al menos 20°C y no mayor de aproximadamente 250°C. Está dentro de la experiencia del practicante promedio, seleccionar un vehículo adecuado que sea farmacéuticamente aceptable, capaz de dispersar o al menos disolver parcialmente la lercanidipina y tener un punto de fusión en el intervalo deseado, utilizando el conocimiento general y experimentación rutinaria. Los ejemplos de vehículos adecuados son descritos en O03/004001, que se incorpora por referencia en la presente. En el presente contexto, los portadores adecuados son, por ejemplo aquellos mencionados como un material aceitoso (como se discute más adelante en la presente) así como aquellos descritos en WO03/004001. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito en WO03/004001 es que es posible aplicar una cantidad relativamente grande de un fundido a un material particulado, sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. En consecuencia, en una modalidad de la invención, el material particulado de una composición farmacéutica tiene un diámetro medio de peso geométrico dgw > 10 µ tal como, por ejemplo > 20 µ , de aproximadamente 20 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 30 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 60 a aproximadamente 2000, de aproximadamente 75 a aproximadamente 2000 tal como, por ejemplo de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 µm, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 µm, o a lo más aproximadamente 400 µm o a lo más 300 µm tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 µ tal como, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 µm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 µm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µm. En otra modalidad de esta invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis sólidas para el tratamiento mejorado de las condiciones que responden a la terapia con lercanidipina, y a las combinaciones de lercanidipina y otros agentes antihipertensión, anti-isquémicos, anti-diabetes, anti-obesidad, y que disminuyen el colesterol o los lípidos. En una modalidad, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden lercanidipina con uno o más fármacos de las clases anteriormente mencionadas de agentes terapéuticos, por ejemplo la lercanidipina en combinación con inhibidores de anhidrasa carbónicas como la acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida; diuréticos de bucle, similares a la furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, azosemida, muzolimina, piretanida, tripamida y torsemida, etc.; inhibidores de la importación de sodio y potasio, como la hidroclortiazida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroflumetazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, etc.; inhibidores de los canales de sodio epiteliales renales, como amiloride, triamtereno; mineralocorticoides, como la espironolactona, canrenona, canrenoato de potasio, etc.; inhibidores de la angiotensina como losartan, candesartan, irbesartan, iosartan, eprosartan, telmisartan y valsartan, etc.; inhibidores de ACE como, trandolapril , ramipril, lisinopril, benazepril, captopril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, moexipril, quinapril, perindopril, etc.; bloqueadores de los canales de Ca2+ como amilodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, Nifedipina, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, verapamil, etc.; agentes simpatolíticos como Metildopa, clonidina, guanabenz, guanfacina, guanadrel, reserpina, metirosina; vasodilatadores como hidrazina, minoxidil, nitroprusside, diazoxido; estatinas como, simvastatina, pravastatina, mevastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, etc.; fibratos como fenofibrato, clofibrato, gemibrozil, bezafibrato y ciprofibrato; antidiabéticos orales, como tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gluburida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimiperida, replaglinida, nateglinida, metformina, rosiglitazona, pioglitazona; antagonistas del receptor beta-adrenérgico como atenolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, esmolol, acebutolol, bisoprolol, sotalol, propanolol, carvedilol, metoprolol, etc.

Excipientes farmacéuticamente aceptables En el presente contexto, los términos "excipiente ' farmacéuticamente aceptable" está destinado a denotar cualquier material, el cual sea inerte en el sentido de que sustancialmente no tenga ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Tal excipiente puede ser agregado con el propósito de hacer posible a obtener una composición farmacéutica, cosmética y/o alimenticia, que tenga propiedades técnicas aceptables. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención incluyen rellenadores, diluyentes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, etc., o mezclas de los mismos. Ya que la composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser utilizada para diferentes propósitos, la elección de los excipientes es normalmente realizada tomando en consideración tales diferentes usos . Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso adecuado son por ejemplo agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsificantes y/o solubilizadores, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, etc. Los ejemplos de rellenadores, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®) , celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo los grados 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 grados de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, mannitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo fosfato básico de calcio, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc. Los ejemplos específicos de diluyentes son, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, kaolín, lactosa, mannitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegradores son, por ejemplo ácido alginico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón (por ejemplo Primogel® y Explotab®) etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes son por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Pueden ser también incluidos en la composición deslizantes y lubricantes. Los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden ser incluidos en una composición o forma de dosis sólida de la invención son por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes mejoradores de la absorción, agentes para la liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o en una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención pueden ser antioxidantes como por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. La composición portadora puede también contener, por ejemplo, agentes estabilizadores. La concentración de un agente antioxidante y/o un estabilizador en la composición portadora es normalmente de aproximadamente 0.1% p/p hasta aproximadamente 5% p/p. Una composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también incluir uno o más surfactantes o sustancias que tienen propiedades activas de superficie. Se contempla que tales sustancias estén involucradas en la humectación de la sustancia activa ligeramente soluble y de este modo, contribuye a las características de solubilidad mejorada de la sustancia activa. Los ejemplos sobre los surfactantes son dados en lo subsiguiente . Los excipientes adecuados para el uso en una composición o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención son surfactantes tales como, por ejemplo, surfactantes hidrofóbicos y/o hidrofílicos como aquellos descritos en WOOO/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Los ejemplos sobre los surfactantes adecuados son: i) ácidos grasos polietoxilados tales como, por ejemplo, mono- o diésteres de ácido graso de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono- o diésteres de polietilenglicol con ácido laúrico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico, y el polietilenglicol puede ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000, ii) los esteres de ácido graso de polietilenglicol-glicerol, por ejemplo los esteres como los anteriormente mencionados, pero en la forma de esteres de glicerilo de los ácidos grasos individuales; iii) glicerol, propilenglicol, etilenglicol, PEG o esteres de sorbitol por ejemplo con aceites vegetales como por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendras, aceite de semilla de palma, aceite de ricino, aceite de semilla de albaricoque, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de semilla de palma hidrogenado y similares, iv) ácidos grasos poliglicerizados como por ejemplo estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, v) esteres de ácido graso de propilenglicol tales como, por ejemplo monolaurato. de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares, vi) mono- y diglicéridos como por ejemplo monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono- y/o dioleato de glicerilo, caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, etc . ; vii) esterol y derivados de esterol; viii) esteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitan (esteres de ácido graso de PEG-sorbitan) tales como esteres de PEG con los diversos pesos moleculares indicados anteriormente, y las diversas series de Tween® (de ICI America, Inc . ) ; ix) éteres de alquilo de polietilenglicol tales como, por ejemplo éter oleíco de PEG y éter laurílico de PEG; X) éteres de azúcar como por ejemplo monopalmitato de sucrosa y monolaurato de sucrosa; xi) alquilfenoles de polietilenglicol como por ejemplo el Tritón® de la serie X o N (de Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation) ; xii) copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como, por ejemplo, la serie Pluroni® de BASF Aktiengesellschaft, la serie Synperonic® de ICI America, Inc., Emkalyx®, Lutrol® de BASF Aktiengesellschaft, Supronic®, etc. El término genérico para estos polímeros es "poloxámeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son Poloxámero 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, y 407; xiii) esteres de ácido graso de sorbitan como la serie Span® (de ICI) o la serie Ariacel® (de ICI) tales como, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, etc.; xiv) esteres de ácido graso de alcohol inferior como por ejemplo oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, etc.; xv) surfactantes iónicos incluyendo surfactantes catiónicos, aniónicos y anfotéricos tales, por ejemplo, sales de ácido graso, sales biliares, fosfolípidos esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfonatos, etc. Cuando un surfactante o una mezcla de surfactantes está presente en una composición o en una forma de dosis sólida de la invención, la concentración del o de los surfactantes está normalmente en un intervalo de aproximadamente 0.1 a 80% p/p, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% p/p, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% p/p, o alternativamente, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 80% p/p tal como, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% p/p, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% p/p o de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% p/p. En un aspecto específico de la invención, al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste de ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos; aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, kaolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y/o saponita. Tales materiales son especialmente útiles como un material de sorción para aceites o materiales similares a aceites en productos farmacéuticos, cosméticos y/o -alimenticios. En una modalidad específica, el material es utilizado como un material de sorción para aceites o materiales similares a aceites en productos farmacéuticos . El material que tiene la habilidad para funcionar como un material de sorción para aceites o materiales similares a aceites es también denotado como "material de sorción de aceite". Además, en el presente contexto el término "sorción" es utilizado para denotar "absorción" así como "adsorción". Se debe entender que siempre que sea utilizado uno de los términos se pretende cubrir el fenómeno de absorción así como de adsorción. Notablemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo tal como, por ejemplo, dióxido de silicio o un polímero del mismo como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la calidad empleada, un dióxido de silicio puede ser un lubricante o éste puede ser un material de sorción de aceite. Las cualidades que cumplen la última función parecen ser las más importantes . En una modalidad específica, una composición farmacéutica o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicio que tiene las propiedades correspondientes a Zeofree®, 5161A, Zeofree® 5162, Zeofree® 5175A, Zeopharm® 80 (disponibles de J.M. Huber, Hamina, Finlandia), Aeroperl® 300, Sident® 22S, Sipernat® 160, Sipernat® 160PQ, Sipernat® 22, Sipernat® 22 LS, Sipernat® 22, Sipernat® 22 LS, Sipernat® 22S, Sipernat® 2200, Sipernat® 310, Sipernat® 320, Sipernat® 320 DS, Sipernat® 325 C, Sipernat® 35, Sipernat® 350, Sipernat® 360, Sipernat® 383 D8, Sipernat® 44, Sipernat® 44MS, Sipernat® 50, Sipernat® 50S, Sipernat® 50 S, Sipernat® 500 LS, o Sipernat® 570 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . A partir de los ejemplos de la presente, parece que un material muy adecuado es el Aeroperl® 300 (incluyendo los materiales con propiedades similares o correspondientes a aquellas de Aeropel® 300) . El uso de un material de sorción de aceite en las composiciones o las formas de dosis de acuerdo a la invención es muy ventajoso para la preparación de las composiciones farmacéuticas, cosméticas, nutricionales y/o alimenticias, en donde la composición comprende aceite o un material similar a aceite. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande de aceite o material similar a aceite, y todavía tener un material que sea sólido. De este modo, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta de aceite o materiales similares a aceite mediante el uso de un material de sorción de aceite de acuerdo a la invención. Dentro del campo farmacéutico, es ventajoso ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material similar a aceite en una composición sólida especialmente en aquella situación donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad en medio acuoso (por ejemplo la degradación ocurre en el medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo baja biodisponibilidad) , etc., o en aquellas situaciones donde se desea modificar la liberación de una sustancia activa - a partir de una composición, con el fin de obtener una distribución controlada, retardada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. De este modo, en una modalidad específica éste es utilizado en la preparación de composiciones farmacéuticas. El material de sorción de aceite para el uso en el procesamiento en composiciones sólidas normalmente absorbe aproximadamente 5% p/p o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50% p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más de un aceite o un material aceitoso, y es todavía un material sólido.

Un aspecto importante de la invención son las composiciones o formas de dosis sólida que comprenden un material aceitoso.

Materiales aceitosos En el presente contexto, el término "materiales aceitosos" es utilizado en un sentido muy amplio incluyendo aceites, ceras, materiales semi-sólidos, y materiales que normalmente son utilizados como solventes (tales como solventes orgánicos) o co-solventes dentro de la industria farmacéutica, y el término también incluye las sustancias terapéutica y/o profilácticamente activas que están en forma líquida a temperatura ambiente; además, el término incluye las emulsiones como por ejemplo microemulsiones y nanoemulsiones y suspensiones. Los materiales aceitosos que pueden ser absorbidos son normalmente líquidos a temperatura ambiente o elevada (por razones prácticas la temperatura máxima es de aproximadamente 250°C) . Éstos pueden ser materiales hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos y/o anfifílicos. El material aceitoso que es adecuado para el uso en el presente contexto son sustancias o materiales, los cuales tienen un punto de fusión de al menos aproximadamente 0°C y a lo más aproximadamente 250°C. En modalidades específicas de la invención, el aceite o material aceitoso tiene un punto de fusión de aproximadamente 5°C o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 10°C o más, aproximadamente 15 °C o más, aproximadamente 20°C o más o aproximadamente 25°C o más. En modalidades adicionales de la invención, el material aceitoso tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 20°C tal como por ejemplo al menos aproximadamente 30°C, al menos aproximadamente 35°C o al menos aproximadamente 40°C. Por razones prácticas, el punto de fusión puede ser normalmente no demasiado alto, de este modo, el aceite o el material aceitoso normalmente tiene un punto de fusión de a lo más aproximadamente 300°C tal como, por ejemplo, a lo más 250°C, a lo más aproximadamente 200 °C, a lo más 150°C o a lo más aproximadamente 100°C. Si el punto de fusión es más alto, una temperatura relativamente alta puede promover por ejemplo oxidación u otro tipo de degradación de una sustancia activa en aquellos casos donde, por ejemplo es incluida una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa. En el presente contexto, el punto de fusión es determinado mediante Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC por sus siglas en ingles) . El punto de fusión es determinado como la temperatura a la cual el incremento lineal de la curva de DSC intersecta el eje de temperatura (ver la Figura 1 para detalles adicionales) .

Los materiales aceitosos interesantes son en general sustancias, las cuales son utilizadas en la fabricación de productos farmacéuticos como los denominados aglutinantes del material fundido o solventes sólidos (en la forma de dosis sólida) , o como co-solventes o ingredientes en productos farmacéuticos para el uso tópico . Éste puede ser hidrofílico, hidrofóbico y/o tener propiedades activas de superficie. En general, los materiales aceitosos hidrofílico y/o hidrofóbicos son adecuados para el uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa que tiene una solubilidad acuosa relativamente baja y/o cuando la liberación de la sustancia activa proveniente de la composición farmacéutica está diseñada para ser inmediata o no modificada. Los materiales aceitosos hidrofóbicos, por otra parte, son normalmente utilizados en la fabricación de una composición farmacéutica de liberación modificada. Las consideraciones dadas anteriormente son simplificadas para ilustrar los principios generales, pero existen muchos casos donde otras combinaciones de materiales aceitosos y otros propósitos son relevantes y, por lo tanto, los ejemplos anteriores no deben de ningún modo limitar la invención. Típicamente, un material aceitoso hidrofílico adecuado es seleccionado del grupo que consiste de: poliéterglicoles tales como, por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxámeros y mezclas de los mismos, o puede ser seleccionado del grupo que consiste de: xilitol, sorbitol, tartrato de potasio y sodio, tribehenato de sucrosa, glucosa, ramnosa, lactitol, ácido behénico, éter monometílico de hidroquinona, acetato de sodio, fumarato de etilo, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, otros tipos de Gelucire tales como, por ejemplo, Gelucire 44/14, etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, maltosa, manitol y mezclas de los mismo. Un material aceitoso hidrofóbico adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de: hidrocarburos saturados de cadena lineal, esteres de sorbitan, parafinas; grasas y aceites tales como, por ejemplo, manteca de cacao, sebo de carne, manteca, esteres de polieterglicol; ácidos grasos superiores tales como, por ejemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como, por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico, ceras de bajo punto de fusión tales como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, sebo hidrogenado, alcohol miristílico, alcohol estearílico, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros de NVP, polímeros de PVP, polímeros acrílicos, o una mezcla de los mismos. En una modalidad interesante, el material aceitosos es un polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 400 a aproximadamente 35,000 tales como, por ejemplo, de aproximadamente 800 a aproximadamente 35,000, de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 35,000 tales como, por ejemplo, polietilenglicol 1,000, polietilenglicol 2,000, polietilenglicol 3,000, polietilenglicol 4,000, polietilenglicol 5,000, polietilenglicol 6,000, polietilenglicol 7,000, polietilenglicol 8,000, polietilenglicol 9,000, polietilenglicol 10,000, polietilenglicol 15,000, polietilenglicol 20,000 o polietilenglicol 35,000. En ciertas situaciones el polietilenglicol puede ser empleado con un peso molecular de aproximadamente 35,000 a aproximadamente 100,000. En otra modalidad interesante, el material aceitoso es óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 7,000,000, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 100,000, de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 75,000, de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 60,000, de aproximadamente 15,000 a aproximadamente 50,000, de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 40,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 7,000,000 tales como, por ejemplo, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 1,000,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 600,000, de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 400,000 o de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 300,000. En otra modalidad más, el material aceitoso es un poloxámero tal como, por ejemplo Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 o Poloxamer 407 ú otros copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno tales como Pluronic® (de BASF) y/o Tetronic® (de BASF) . Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Pluronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 3,000 o mayor tales como, por ejemplo de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 20,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 200 a aproximadamente 4,000 cps tales como, por ejemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 3,000 cps. Los ejemplos adecuados incluyen Pluronic ® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros en bloque adecuados de la serie Tetronic® incluyen polímeros que tienen un peso molecular de aproximadamente 8,000 o más tales como, por ejemplo, de aproximadamente 9,000 a aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) de aproximadamente 500 a aproximadamente 45,000 cps tales como, por ejemplo de aproximadamente 600 a aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente son determinadas a 60°C para las sustancias que son pastas a temperatura ambiente, y a 77°C para las sustancias que son sólidas a temperatura ambiente. El material aceitoso puede también ser un éster de sorbitan tales como, por ejemplo, di-isoestearato de sorbitan, dioleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, onoisoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, sesqui-isoestearato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, sesquiestearato de sorbitan, tri-isoestearato de sorbitan, trioleato de sorbitan, triestearato de sorbitan o mezclas de los mismos. El material aceitoso puede por supuesto comprender una mezcla de diferentes aceites o materiales aceitosos tales como, por ejemplo, una mezcla de materiales hidrofóbicos y/o hidrofílicos . Otros materiales aceitosos adecuados pueden ser solventes o excipientes semi-sólidos como, por ejemplo, propilenglicol, glicéridos poliglicolizados incluyendo Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal incluyendo aceite de teobroma, cera de carnauba, aceites vegetales como por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semillas de palma, aceite de cacahuate, aceite de semilla de colsa, aceite de semilla de uva, etc., aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, aceite hidrogenado de cacahuate, aceite hidrogenado de semillas de palma, aceite hidrogenado de semilla de algodón, aceite hidrogenado de soya, aceite hidrogenado de ricino, aceite hidrogenado de coco; materiales grasos naturales de origen animal incluyendo cera de abejas, lanolina, alcoholes grasos incluyendo alcoholes cetílico, estearílico, laurílico, mirístico, palmítico, esteárico; esteres, incluyendo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo; glicéridos semi-sintéticos interesterificados líquidos incluyendo Miglycol 810/812; amida o alcolamidas de ácido graso incluyendo etanol de estearamida, dietanolamida de ácidos de coco grasos , esteres de ácido acético de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, esteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos, mono- y di-glicéridos, esteres de poli-glicerol de ácidos grasos, poli-ricinoleato de poliglicerol, esteres de propilenglicol de ácidos grasos, monoestearatos de sorbitan, triestearatos de sorbitan, estearoil-lactilatos de sodio, estearoil-lactilatos de calcio, esteres de ácido triacetil-tartárico de mono- y diglicéridos, etc. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención tiene una concentración del material aceitoso en la composición, de aproximadamente 5% p/p o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50 p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más . En modalidades específicas la concentración del material aceitoso en una composición o forma de dosis sólida de la invención, está en un intervalo de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% p/p. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande del material aceitoso y todavía tener un material que sea sólido. De este modo, es posible preparar las composiciones sólidas con una carga relativamente alta de materiales aceitosos mediante el uso de un material de sorción de aceite de acuerdo a la invención. Dentro del campo farmacéutico es una ventaja ser capaz de incorporar una cantidad relativamente grande de un aceite o un material aceitoso en una composición sólida, especialmente en aquella situación donde la sustancia activa no tiene propiedades adecuadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , la estabilidad en medio acuoso (por ejemplo, la degradación ocurre en medio acuoso) , biodisponibilidad oral (por ejemplo baja biodisponibilidad), etc., o en aquellas situaciones donde se desea modificar la liberación de una sustancia activa de una composición, con el fin de obtener una distribución controlada, retardada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa . Una ventaja adicional es que el material particulado obtenido es un polvo de flujo libre y por lo tanto fácilmente procesable por ejemplo, en formas de dosis sólidas tales como tabletas, cápsulas o sacos. Normalmente, el material particulado tiene propiedades que son adecuadas con el fin de fabricar tabletas mediante compresión directa sin la adición de cantidades grandes de aditivos adicionales. Una prueba adecuada para la prueba de la capacidad de flujo del material particulado, es el método descrito en la Farmacopea Europea y que mide la velocidad de flujo del material a partir de un embudo con un diámetro de boquilla (orificio) de 10.0 mm. En una modalidad importante de la invención, al menos una parte de la lercanidipina y/o un análogo de la misma está presente en la composición en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Normalmente, 10% o más tal como, por ejemplo, 20% o más, 30% o más, 40% o más, 50% o más, 60% o más, 70% o más, 80% o más, 90% o más tal como, por ejemplo, 95% o más o aproximadamente 100% p/p de lercanidipina y/o un análogo de la misma está presente en la composición en la forma de una dispersión sólida. Una dispersión sólida puede ser obtenida en diferentes formas por ejemplo mediante el empleo de solventes orgánicos o mediante la dispersión o disolución de la sustancia activa en otro medio adecuado (por ejemplo un material aceitoso que está en forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas) . Descripción de una dispersión sólida basada en solventes orgánicos Las dispersiones sólidas (método de solvente) son preparadas mediante la disolución de una mezcla física de la sustancia activa (por ejemplo una sustancia farmacológica) y el portador en un solvente orgánico común, seguido por la evaporación del solvente. El portador es frecuentemente un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos adecuados incluyen solvente farmacéuticamente aceptable en el cual la sustancia activa es soluble, tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, acetona o mezclas de los mismos . Los portadores solubles en agua, adecuados incluyen polímeros tales como polietilenglicol, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA (Kollidon VA64) , polímeros poli-metacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) y alcohol polivinílico (PVA) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, y poli (óxido de etileno) (PEO). Los polímeros que contienen grupos funcionales ácidos pueden ser adecuados para las dispersiones sólidas, que liberan la sustancia activa en un intervalo de pH preferido proporcionando absorción aceptable en los intestinos. Tales polímeros pueden ser uno o más seleccionados del grupo que consiste de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , alginato, carbómero, carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , goma laca, ftalato de acetato de celulosa (CAP) , glicolato de almidón, polacrilina, ftalato de acetato de metilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa, tereftalato de acetato de celulosa, isoftalato de acetato de celulosa y trimelitato de acetato de celulosa. En relación a la cantidad de la sustancia activa y de los polímeros en la dispersión sólida, la proporción en peso de la sustancia activa al polímero puede estar en un intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:20. No obstante, un intervalo más estrecho de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:5, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.3 o puede ser también utilizado. La dispersión sólida es preferentemente formada mediante técnicas de secado por rocío, aglomeración controlada, liofilización o recubrimiento sobre partículas portadoras o cualquier otro proceso de eliminación del solvente. El producto seco contiene la sustancia activa presente en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida. Como una alternativa al uso de los solventes orgánicos, el fármaco disponible puede ser co-triturado o extruido a temperaturas elevadas (extrusión del fundido) . Las composiciones farmacéuticas que comprenden lercanidipina al menos parcialmente en la forma de una dispersión sólida o solución puede en principio ser preparada utilizando cualquier procedimiento adecuado para preparar las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica. Aparte del uso del método basado en solvente orgánico, una dispersión sólida o soluciones sólidas de la lercanidipina y/o un análogo de la misma pueden ser obtenidos mediante la dispersión y/o solución de la lercanidipina en la composición portadora utilizada en el método de aglomeración controlada. Los agentes estabilizadores, etc. pueden ser agregados con el fin de asegurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención. En general, puede ser empleado cualquier método adecuado dentro del campo farmacéutico . No obstante, con el fin de hacer posible la incorporación de una cantidad relativamente alta de un aceite o un material similar a aceite, especialmente el método descrito en WO03/004001 (por los mismos inventores) ha probado ser satisfactorio. ' Los detalles concernientes al método se dan en la publicación identificada anteriormente, la cual es incorporada en la presente por referencia así como en los Ejemplos de la presente. En breve, la invención proporciona un proceso para preparar un material farmacéutico particulado que comprende lercanidipina y/o un análogo de la misma, cuyo método comprende rociar una primera composición en forma líquida, la composición comprende un portador y tiene un punto de fusión mayor de 5°C, sobre una segunda composición que comprende un soporte, la segunda composición está en el estado solubilizado y tiene una temperatura menor que el punto de fusión del portador. En principio, la sustancia activa puede estar presente en la composición portadora y/o en la segunda composición. No obstante, en aquellos casos donde la lercanidipina y/o un análogo de la misma deben estar presente en la composición al menos parcialmente como una dispersión sólida, es ventajoso incorporar o disolver la lercanidipina y/o un análogo de la misma en la composición portadora.

Formas de dosificación Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención está en forma particulada y puede ser empleada como tal. No obstante, en muchos casos es más conveniente presentar la composición en la forma de granulos, pellas, microesferas, nanopartículas y similares o en la forma de dosis sólida que incluyen tabletas, cápsulas y sacos, y similares . Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser una forma de dosis unitaria simple o ésta puede estar en la forma de una dosis de polidepósitos que contiene una pluralidad de unidades individuales tales como, por ejemplo, pellas, esferas y/o granulos. Normalmente, una composición farmacéutica o una forma de dosis sólida de la invención está destinada para la administración vía la ruta de administración oral, bucal o sublingual . La invención también se refiere a la forma de presentación anteriormente mencionada. Dentro del alcance de la invención están las composiciones/formas de dosis sólida que están destinadas a liberar la lercanidipina y/o un análogo de la misma en una liberación rápida, una liberación retardada o de una manera de liberación modificada. Una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención comprende una composición farmacéutica en la forma particulada como se describió anteriormente. Los detalles y particulares descritos bajo este aspecto principal de la invención aplican, mutatis mutandis a los otros aspectos de la invención. En consecuencia, las propiedades con miras al incremento en la biodisponibilidad, cambia en los parámetros de biodisponibilidad, reducción en el efecto alimenticio adverso, así como la liberación de la lercanidipina y/o un análogo de la misma, etc. descritos y/o reclamados en la presente para las composiciones farmacéuticas en forma particulada, son análogos para una forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención. Normalmente, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada está en un intervalo de aproximadamente 5 a 100% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% P/P, de aproximadamente 15% a aproximadamente 85% P/P, de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% P/P, de aproximadamente 25% a aproximadamente 80% P/P, de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% P/P, de aapprrooxxiimmaaddaammeennttee 3355%% aa aproximadamente 80% P/P, de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% P/P, de aproximadamente 45% a aproximadamente 75 ¡%% Ep )//pp o de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% p/p de la forma de dosis. En una modalidad de la invención, la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es 50% p/p o más de la forma de dosis. Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención es obtenida mediante procesamiento del material particulado de acuerdo a la invención por medio de técnicas bien conocidas para una persona experta en la materia. Normalmente, ésta involucra la adición de uno o más o más excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados en la presente. La composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede ser diseñada para liberar la lercanidipina y/o un derivado y/o un análogo de la misma de cualquier manera adecuada, con la condición de que esté presente el incremento, en la biodisponibilidad. De este modo, la sustancia activa puede ser liberada de manera relativamente rápida con el fin de obtener un inicio de acción mejorado, ésta puede ser liberada para seguir la cinética cero o de primer orden, o puede ser liberada de una manera controlada o modificada con el fin de obtener un patrón predeterminado de liberación. Las formulaciones simples están también dentro del alcance de la presente invención. La composición o forma de dosis sólida de acuerdo a la presente invención puede ser también recubierta con un recubrimiento de película, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación modificada, un recubrimiento protector, un recubrimiento anti-adhesivo, etc. Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también ser recubierta con el fin de obtener propiedades adecuadas por ejemplo con respecto a la liberación de la sustancia activa. Una forma de dosis sólida de acuerdo a la invención puede también ser recubierta con el fin de obtener propiedades adecuadas, por ejemplo con respecto a la liberación de la sustancia activa. El recubrimiento puede ser aplicado sobre formas de dosis unitarias simples (por ejemplo tabletas, cápsulas) o puede ser aplicada sobre una forma de dosis de polidepósito o en sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuados son, por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, gelatina, # copolímero de ácido metacrílico, polietilenglicol, goma laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera mícrocristalina, zeína. Pueden ser agregados plastificantes y otros ingredientes en el material de recubrimiento. La misma o una sustancia activa diferente puede también ser agregada al material de recubrimiento . En lo subsecuente se da una descripción más detallada de las modalidades interesantes de la invención, por ejemplo las modalidades en donde las formas de dosis sólida son diseñadas para liberar la sustancia activa y/o un análogo de la misma de una manera controlada. En el presente contexto, el término "manera controlada" está destinada a incluir todos los tipos de liberación que difieren de la liberación obtenida de las tabletas simples. De este modo, el término incluye la denominada "liberación controlada", "liberación modificada", liberación sostenida", "liberación pulsada" "liberación prolongada", "liberación en explosiones", "liberación lenta", "liberación extendida", así como los términos "liberación retardada" y liberación dependiente del pH. No obstante, un aspecto específico de la invención se refiere a una composición de liberación retardada o forma de dosis, que en este contexto está destinada a denotar una composición farmacéutica o forma de dosis que a lo más libera 10% p/p de la sustancia activa dentro de las primeras 2 horas después de la administración y/o después del inicio de una prueba de disolución que emplea un medio de disolución que tiene un pH a lo más de aproximadamente 3.

Tipos de sistemas de liberación modificada Una primera clase incluye los sistemas de matriz, en los cuales la lercanidipina es incrustada o dispersada en una matriz de otro material que sirve para retardar la liberación de la lercanidipina en un ambiente acuoso (por ejemplo, el fluido luminal del tracto gastrointestinal) . Cuando la lercanidipina es dispersada en una matriz de esta clase, la liberación del fármaco tiene lugar principalmente a partir de la superficie de la matriz. De este modo, el fármaco es liberado de la superficie de un dispositivo, el cual incorpora la matriz después de que se difunde a través de la matriz, o cuando la superficie del dispositivo se erosiona, exponiendo el fármaco. En algunas modalidades, ambos mecanismos pueden operar simultáneamente. Los sistemas de matriz pueden ser grandes, por ejemplo, del tamaño de la tableta (aproximadamente 1 cm) , o pequeño (< 0.3 cm) . El sistema puede ser unitario (por ejemplo, un bolo) , puede ser dividido en virtud de estar compuesto de varias sub-unidades (por ejemplo, varias cápsulas que constituyen una dosis simple) que son administradas sustancialmente de manera simultánea, o pueden comprender una pluralidad de partículas, también denotadas un multiparticulado. Un multiparticulado puede tener numerosas aplicaciones de formulación. Por ejemplo, un multiparticulado puede ser utilizado como un polvo para rellenar un casquete de cápsula, o utilizado per se para mezclarse con el alimento para incrementar la sensación grata al paladar. En una modalidad específica, un multiparticulado de matriz, comprende una pluralidad de partículas que contienen lercanidipina, cada partícula comprende lercanidipina y/o un análogo de la misma, por ejemplo en la forma de una dispersión sólida con uno o más excipientes seleccionados para formar una matriz capaz de controlar la velocidad de disolución de la lercanidipina en un medio acuoso. Los materiales de matriz útiles para esta modalidad son en general materiales insolubles en agua tales como ceras, celulosa, u otros polímeros insolubles en agua. Si es necesario, los materiales de matriz pueden opcionalmente ser formulados con materiales solubles en agua, los cuales pueden ser utilizados como aglutinantes o como aumentadores . Los materiales de matriz útiles para la fabricación de estas formas de dosis tales como: hidroxipropilmetilcelulosa, ceras tales como parafina, aceites vegetales modificados, cera de carnauba, aceite de ricino hidrogenado, cera de abejas y similares, así como los polímeros sintéticos tales como poli (cloruro de vinilo), poli (acetato de vinilo), copolímeros de acetato de vinilo y etileno, poliestireno y similares . Aglutinantes solubles en agua o agentes modificadores de la liberación que pueden ser opcionalmente formulados en la matriz incluyen polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, poli (N-vinil-2-pirrolidona) (PVP), poli (óxido de etileno) (PEO), poli (alcohol vinílico) (PVA), goma de xantano, carragenano, y otros materiales naturales y sintéticos. Además, los materiales, los cuales funcionan como agentes modificadores de la liberación incluyen materiales solubles en agua tales como azúcares o sales . Los materiales solubles en agua preferidos incluyen lactosa, sucrosa, glucosa y mannitol, así como HPC, HPMC y PVP. En una modalidad específica, un producto multiparticulado es definido como el ser procesado mediante aglomeración controlada. En este caso la lercanidipina es dispersada en un portador fundible adecuado y rociado sobre partículas portadoras que comprenden la sustancia de matriz. Alternativamente, la lercanidipina es dispersada en un solvente orgánico junto con la sustancia de matriz, y secado por rocío o aplicado a partículas portadoras . Los solventes empleados típicamente para el proceso incluyen acetona, etanol, isopropanol, acetato de etilo y mezclas de dos o más (para detalles adicionales se hace referencia a los párrafos bajo el encabezado Descripción de una dispersión sólida basada en solventes orgánicos) . Una vez formados, los multiparticulados de matriz de lercanidipina pueden ser mezclados con excipientes compresibles tales como lactosa, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, y similares, y la mezcla comprimida para formar una tableta. Son también útilmente empleados los desintegradores tales como glicolato de almidón de sodio o poli (vinilpirrolidona) reticulada. Las tabletas preparadas mediante este método se desintegran cuando son colocadas en un medio acuoso (tal como el tracto gastrointestinal) , con lo cual se expone la matriz multiparticulada, la cual libera la lercanidipina a partir de ésta. Una modalidad adicional de un sistema de matriz tiene la forma de una tableta de matriz hidrofílica que contiene lercanidipina y/o un análogo de la misma (por ejemplo en la forma de una dispersión sólida) como un producto particulado y una cantidad de polímero hidrofílico suficiente para proporcionar un grado útil de control sobre la disolución de la lercanidipina. Los polímeros hidrofílicos útiles para formar la matriz incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC), poli (óxido de etileno), poli (alcohol vinílico), goma de xantano, carbómero, carragenano, y zooglan. Un material preferido es HPMC. Otros polímeros hidrofílicos similares pueden ser también empleados. En el uso, el material hidrofílico es hinchado por, y eventualmente se disuelve en, agua. La lercanidipina es lograda mediante dilución a partir de la matriz y mediante erosión de la matriz. La velocidad de disolución de la lercanidipina de esta tableta de matriz hidrofílica puede estar controlada por la cantidad y peso molecular del polímero hidrofílico empleado. En general, el uso de una cantidad mayor del polímero hidrofílico disminuye la velocidad de disolución, como lo hace el uso de un polímero de más alto peso molecular. El uso de un polímero de más bajo peso molecular incrementa la velocidad de disolución. La' velocidad de disolución puede también ser controlada mediante el uso de aditivos solubles en agua tales como azúcares, sales o polímeros solubles. Los ejemplos de estos aditivos son azúcares tales como lactosa, sucrosa, o mannitol, sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato ácido de sodio, y polímeros solubles en agua tales como PNVP o PVP, HPC o HMPC de bajo peso molecular o metilcelulosa. En general, el incremento de la fracción del material soluble en la formulación incrementa la velocidad de liberación. Una tableta de matriz típicamente comprende aproximadamente 20 a 90% en peso de la lercanidipina y aproximadamente 80 a 10% en peso el polímero. Una tableta de matriz preferida comprende, en peso, aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de dispersión sólida que contiene la lercanidipina y/o un análogo de la misma, aproximadamente 15% a aproximadamente 35% del formador de matriz (tal como, por ejemplo, HPMC) , 0% a aproximadamente 35% de lactosa, 0% a aproximadamente 20% de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.25% a aproximadamente 2% de lubricante (tal como, por ejemplo estearato de magnesio) . Los sistemas de matriz como una clase frecuentemente muestran liberación no constante del fármaco a partir de la matriz. Este resultado puede ser una consecuencia del mecanismo difusor de la liberación del fármaco, y las modificaciones a la geometría de la forma de dosis pueden ser utilizadas para ventaja para hacer más constante la velocidad de liberación del fármaco. Una segunda clase de formas de dosificación de liberación sostenida de lercanidipina de esta invención, incluye los sistemas moderados de membrana o depósito. En esta clase, un depósito de lercanidipina por ejemplo en una dispersión sólida como un producto multiparticulado es rodeado por una membrana limitante de la velocidad. La lercanidipina atraviesa la membrana mediante mecanismos de transporte en masa bien conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a la disolución en la membrana, seguido por la difusión a través de la membrana o difusión a través de poros rellenos con líquido dentro de la membrana. Estas formas de dosificación del sistema de depósito individual pueden ser grandes, como en el caso de una tableta que contiene un depósito grande simple, o un multiparticulado, como en el caso de las tabletas de cápsula o de polidepósito que contienen una pluralidad de partículas de depósito, cada una individualmente recubierta con una membrana. El recubrimiento puede ser no poroso, incluso permeable a la lercanidipina (por ejemplo la lercanidipina puede difundirse directamente a través de la membrana), o puede ser poroso. Como con otras modalidades de esta invención, no se cree que el mecanismo de transporte particular sea crítico. Los recubrimientos de liberación sostenida como son conocidos en la técnica pueden ser empleados para fabricar la membrana, especialmente recubrimientos poliméricos, tales como un éster o éter de celulosa, un polímero acrílico o una mezcla de polímeros. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y butirato de acetato de celulosa. El polímero puede ser aplicado como una solución en un solvente orgánico o con una dispersión acuosa en látex. La operación de recubrimiento puede estar conducida en el equipo estándar tal como un recubridor de lecho fluido, un recubridor Wurster, o un recubridor de lecho fluidizado giratorio . Si se desea, la permeabilidad del recubrimiento puede ser ajustada al mezclar dos o más materiales. Un proceso particularmente útil para diseñar a la medida la porosidad del recubrimiento, comprende agregar una cantidad predeterminada de un material soluble en agua, finamente dividido tales como azucares y sus sales o polímeros solubles en agua a una solución o dispersión (por ejemplo, un látex acuoso) del polímero formador de membrana que va a ser utilizado. Cuando la forma de dosis es ingerida en el medio acuoso del tracto gastrointestinal, éstos aditivos de membrana solubles en agua son lixiviados de la membrana, dejando poros que facilitan la liberación del fármaco. El recubrimiento membranal puede también ser modificado por la adición de plastificantes, como es conocido en la técnica. Una variación particularmente del proceso para aplicar un recubrimiento membranal comprende disolver el polímero de recubrimiento en una mezcla de solventes selectivos tal que conforme se seca el recubrimiento, tiene lugar una inversión de fase en la solución de recubrimiento aplicada, dando como resultado una membrana con una estructura porosa. En general, no se requiere un soporte para reforzar mecánicamente la membrana. La morfología de la membrana no es de importancia crítica, siempre y cuando las características de permeabilidad enumeradas en la presente sean cumplidas . La membrana puede ser amorfa o cristalina. Esta puede tener cualquier categoría de morfología producida mediante cualquier proceso particular y puede ser, por ejemplo, una membrana interfacialmente polimerizada (la cual comprende una película delgada limitante de la velocidad, sobre un soporte poroso) , una membrana hidrofílica porosa, y una membrana hidrofóbica porosa, una membrana de hidrogel, una membrana iónica, y otros de tales materiales que son caracterizados por permeabilidad controlada a la lercanidipina. Un recubrimiento de liberación sostenido como es conocido en la técnica, especialmente recubrimientos poliméricos, puede ser empleado para la fabricar la membrana. Los materiales de recubrimiento poliméricos adecuados y preferidos, en los métodos de recubrimiento también incluyen aquellos previamente discutidos . La proporción de la liberación de lercanidipina a partir de los multiparticulados recubrimientos puede también ser controlada por factores tales como la composición y el contenido del aglutinante del núcleo que contiene el fármaco, el espesor y la permeabilidad del recubrimiento, y la proporción de superficie a volumen de los multiparticulados . Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que al incrementar el espesor del recubrimiento se disminuirá la velocidad de liberación mientras que incrementado la permeabilidad del recubrimiento en la proporción que persiste a volumen de los microparticulados, se incrementará la velocidad de liberación. Si se desea, la permeabilidad del recubrimiento puede ser ajustada al mezclar dos o más materiales. Una serie útil de recubrimientos comprende mezclas de polímeros insolubles en agua y solubles en agua, por ejemplo, etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, respectivamente. Una modificación particularmente útil al recubrimiento es la adición del material soluble en agua finamente dividido, tales como azucares o sales. Cuando se coloca en un número acuoso, estos aditivos membranales solubles, en agua son lixiviados de la membrana, dejando poros que facilitan la distribución del fármaco. El recubrimiento membranal puede también ser modificado por la adición de plastificantes, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad de la invención, es un objetivo reducir la exposición del tracto gastrointestinal superior a las altas concentraciones de la lercanidipina. En consecuencia, las formas de dosis adecuadas incluyen aquellas formas que incorporen un retraso antes del inicio de la liberación sostenida de la lercanidipina. Una modalidad ejemplar puede ser ilustrada por una tableta (o un material particulado) que comprende un núcleo que contiene lercanidipina y recubierto con .un primer recubrimiento de un material polimérico del tipo útil para la liberación sostenida de la lercanidipina, y un segundo recubrimiento del tipo útil para la liberación retardada de los fármacos, cuando la forma de dosis es ingerida. El primer recubrimiento es aplicado sobre y rodea la tableta de las partículas individuales . El segundo recubrimiento es aplicado sobre y rodea el primer recubrimiento. Una tableta puede ser preparada mediante técnicas bien conocidas en la materia, y contiene una cantidad terapéuticamente útil de la lercanidipina más tales excipientes como sean necesarios para formar la tableta mediante tales técnicas . El primer recubrimiento puede ser un recubrimiento de liberación sostenida como es conocido en la técnica, especialmente recubrimientos poliméricos, para fabricar la membrana, como se discutió anteriormente para los sistemas de depósito . Los materiales de recubrimiento poliméricos adecuados y preferidos, el equipo y los métodos de recubrimiento también incluyen aquellos previamente discutidos . Los materiales útiles para preparar el segundo recubrimiento sobre la tableta incluyen polímeros conocidos en la técnica con los recubrimientos farmacéuticos para la liberación retardada de los productos farmacéuticos . Estos son más comúnmente materiales sensibles al pH tales como ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (ftalato de acetato de vinilo) y copolímeros acrílicos tales como Eudragit L-100 (Rohm Pharma) y materiales relacionados, como se detalla más completamente más adelante bajo liberación "Liberación Retardada" . El espesor del recubrimiento de la liberación retardada es ajustado para dar la propiedad retráctil deseada. En general, los recubrimientos más gordos, resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retraso más prolongado. Los recubrimiento preferidos están en el intervalo de aproximadamente 300 µm de espesor hasta aproximadamente 3 mm de espesor. Cuando es ingerida, la tableta recubierta dos veces pasa a través del estómago, donde el segundo recubrimiento previene la liberación de la lercanidipina bajo las condiciones acidas prevalentes allí . Cuando la tableta pasa por el estómago y hacia el intestino delgado, donde el pH es más alto, el segundo recubrimiento se erosiona o se disuelve de acuerdo a las propiedades fisicoquímicas del material elegido. Después de la erosión o disolución del segundo recubrimiento, el primer recubrimiento previene la liberación inmediata o rápida de la lercanidipina y modula la liberación para prevenir así la producción de altas concentraciones, con lo cual se reducen al mínimo los efectos colaterales . Una modalidad preferida adicional comprende un multiparticulado en donde cada partícula es doblemente recubierta, como se descubre anteriormente para las tabletas, primeramente con un polímero designado para producir la liberación sostenida de la lercanidipina, y luego recubierto con un polímero designado para retrasar el inicio de la liberación en un ambiente del tracto gastrointestinal cuando la forma de dosis es ingerida. El recubrimiento de liberación sostenida puede ser como es conocida en la técnica, especialmente el recubrimiento polimérico para fabricar la membrana, como se discutió previamente para los sistemas de depósito. Los materiales de recubrimiento poliméricos adecuados y preferidos, el equipo y los medios de recubrimiento también incluyen aquellos previamente discutidos . La velocidad de la liberación de la lercanidipina a partir de los multiparticulados recubiertos de liberación sostenida (por ejemplo, los multiparticulados antes de que ésos reciban el recubrimiento de liberación retardada) y los métodos de modificación del recubrimiento, son también controlados por los factores previamente discutidos para los multiparticulados de la lercanidipina y el sistema de depósito. La segunda membrana o recubrimiento para los multiparticulados recubiertos doblemente, es un recubrimiento de liberación retardado que es aplicado sobre el primer recubrimiento de liberación sostenida, como se descubrió anteriormente para las tabletas, y puede ser formada a partir de los mismos materiales. Se debe notar que el uso de los denominados materiales "entéricos" para practicar esta modalidad, difiere significativamente de su uso para producir formas de dosis entérica convencionales . Con formas entéricas convencionales, el objeto es retrasar la liberación del fármaco hasta que la forma de dosis haya pasado del estómago y luego distribuido a dosis en el duodeno. La dosis de la lercanidipina directa y completamente al duodeno puede ser indeseable, no obstante, debido a los efectos colaterales que se buscan minimizar o evitar por esta invención. Por lo tanto, si van a ser utilizados polímeros entéricos convencionales para practicar esta modalidad, puede ser necesario aplicarlos significativamente de manera más gruesa que en la práctica convencional conocida retrasar la liberación del fármaco hasta que la forma de dosis llega al tracto gastrointestinal inferior. -No obstante, es también posible efectuar una distribución sostenida o controlada de la lercanidipina después de que el recubrimiento de liberación retardada sea disuelta o se ha erosionado, por lo tanto pueden ser realizados los beneficios de esta modalidad con una combinación adecuada del carácter de liberación retardada o con el carácter de liberación sostenida, y la parte de liberación retardada sola puede o no necesariamente conformarse a los criterios entéricos de la USP. El espesor de recubrimiento de liberación retardada es ajustado para dar la propiedad de retraso deseada. En general, los recubrimientos más gruesos son resistentes a la erosión y, en consecuencia, producen un retraso más prolongado. Una primera modalidad de liberación retardada de acuerdo a la invención es una "tableta recubierta dependiente del pH" que comprende un núcleo de tableta que incluye la lercanidipina, por ejemplo, en una dispersión sólida como un producto multiparticulado, un desintegrador, un lubricante, y uno o más portadores farmacéuticos, siendo recubierto tal núcleo con un material preferentemente un polímero, el cual es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del estómago, el cual es más soluble y permeable al pH del intestino delgado. Preferentemente, el polímero recubierto es sustancialmente insoluble e impermeable a pH < 5.0, y soluble en agua a pH > 5.0. El núcleo de la tableta puede estar recubierto con una cantidad de polímero suficiente para asegurar que sustancialmente no ocurra nada de liberación de la lercanidipina a partir de la forma de dosis, hasta que la forma de dosis haya salido del estómago, y haya residido en el intestino delgado por aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente aproximadamente 30 minutos o más, asumiendo de este modo que la lercanidipina mínima es liberada en el duodeno. Las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua pueden ser también empleadas . Las tabletas son recubiertas con una cantidad de polímero que comprende de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% del peso de núcleo de tableta que contiene lercanidipina. Las tabletas preferidas son recubiertas con una cantidad de polímero que contiene aproximadamente 15% a aproximadamente 50% del peso de núcleo de tableta de lercanidipina. Los polímeros sensibles al pH que son relativos insolubles y permeables al pH del estómago, pero los cuales son más solubles y permeables al pH del intestino delgado y del colon e incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de- carbohidratos, ftalato de acetato de amilosa, ftalato de acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosas, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato ácido de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, copolimero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato de polivinilo-acetato de ácido maleico, copolímero de estireno de ácido maleico, derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de ácido acrílico y éster acrílico, ácido polimetacrílico y esteres del mismo, copolímeros de ácido poli-acrílico-metacrílico, goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; derivados de ácido poliacrílico, particularmente metacrilato de polimetilo mezclado con copolímero de ácido acrílico y éster acrílico; y copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico. El ftalato de acetato de celulosa (CAP) puede ser aplicado a las tabletas de lercanidipina para proporcionar la liberación retardada de la lercanidipina hasta que la tableta que contiene la lercanidipina ha pasado la región duodenal sensible, es decir para retardar la liberación de la lercanidipina en el tracto gastrointestinal hasta aproximadamente 15 minutos y preferentemente aproximadamente 30 minutos, después de que la tableta que contiene lercanidipina ha pasado del estómago al duodeno. La solución de recubrimiento de CAP puede también contener uno o más plastificantes, tales como ftalato de dietilo, polietilenglicol-400, triacetina, citrato de triacetina, propilenglicol, y otros como son conocidos en la técnica. Los plastificantes preferidos son ftalato de dietilo y triacetina. La formación del recubrimiento de CAP puede también contener uno o más emulsificantes, tal como polisorbato 80. Los copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrilico y del metacrilato de metilo son también materiales de recubrimiento particularmente útiles para retardar la liberación de la lercanidipina a partir de las tabletas que contienen lercanidipina, hasta que las tabletas se han movido a una posición en el intestino delgado, que está distal al duodeno. Los copolímeros de este tipo están disponibles de Rohm-Pharma Corp. bajo los nombres comerciales Eudragit-L® y Eduragit-S®. Eduragit-L® y Eduragit-S® son copolímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. La proporción de los grupos carboxilo a los esteres de aproximadamente 1:1 en Eudragit-L® y aproximadamente 1:2 en Eudragit-S®. Las mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® pueden ser también utilizadas. Para el recubrimiento de las tabletas que contienen lercanidipina, estos polímeros de recubrimiento que contienen acrílico pueden ser disueltos en un solvente orgánico o mezclas de solventes orgánicos. Los solventes útiles para este propósito son acetona, alcohol isopropílico y cloruro de metileno. Es aconsejable en general incluir 5-20% de plastificantes en las formulaciones de recubrimiento de los copolímeros acrílicos. Los plastificantes útiles son polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y triacetina. El tiempo de retardo antes de la liberación de la lercanidipina, después de que la forma de dosis de "tabletas recubiertas dependiendo del pH" han salido del estómago, puede ser controlado por la elección de las cantidades relativas de Eudragit-L® y Eudragit-S® en el recubrimiento, y por la elección del espesor de recubrimiento. Las películas de Eudragit-L® se disuelven por arriba del pH 6,0, y las películas de Eudragit-S® se disuelven por arriba de 7.0 y las mezclas se disuelven a pHs intermedios . Ya que el pH del duodeno es aproximadamente 6. 0 y el pH del colon es aproximadamente 7.0, los recubrimientos compuestos de las mezclas de Eudragit-L® y Eudragit-S® proporcionan protección del duodeno contra la lercanidipina. Si se desea retardar la liberación de la lercanidipina hasta que "tableta recubierta dependiente del pH" que contiene lercanidipina ha llegado al colon, puede ser utilizado Eudragit-S® como el material de recubrimiento, como se describe por Dew et al (Br. J. Clin. Pharmac. 14(1982) 405-408). Con el fin de retardar la liberación de la lercanidipina de aproximadamente 15 minutos o más, preferentemente 30 minutos o más, después de que la forma de dosis ha salido del estómago, los recubrimientos preferidos comprenden de aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 1:9 de Eudragít-L® y Eudragit-S®, más preferentemente de aproximadamente 9 : 1 hasta aproximadamente 1:4 de Eudragit-L® y Eudragit-S®. El recubrimiento puede comprender de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 70% del peso del núcleo de tableta no recubierto. Preferentemente, el recubrimiento comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del peso de núcleo de tableta. La invención es además ilustrada en los siguientes ejemplos sin limitarla a éste.

Materiales y métodos Materiales Monocaprilato de glicerilo, Imwitor 308 de Sasol Germany GmbH, D-58453 itten, Alemania. Monolaurato de glicerilo, Dimodan ML 90/B o Rylo MG 12 (Ph. Eur.) de Danisco A/S, DK-1001 Copenhague K, Dinamarca. Glicéridos poliglicolizados, Gelucire® 44/14 de Gattefossé, F-69804 Saint-Priest, Francia Hipromelosa (HPMC) y metilcelulosa, Metolosem 90SH lOOcP o 15000c-P, Shin-Etsu Chemical Co., Tokio, Japón.

Alumino (meta) silicato de magnesio, Neusilin® US2 de Fuji Chemical Industry Co., Ltd., Toyama, Japón. Polivinilpirrolidona, Povidone K30 de Friends Union Enterprises Ltd., Tianjin, China. Celulosa microcristalina, Avicel PH102 de FMC BioPolymer, Cork, Irlanda. Estearato de magnesio MF 2V de Uhikem, Copenhague, Dinamarca. Poloxámero 188, Lutrol® F68 de BASF, Estados Unidos. Homopolímero NVP, Kollidon® de BASF, D-67056 Ludwigshafen, Alemania. Lercandipina, HCl de Recordati, Milán, Italia. Las tabletas, cápsulas o granulos pueden ser recubiertas en capas entéricas con diferentes tipos de polímeros, tales como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat) , ftalato de acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP o copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L. Formulación de tabletas Zanidip®, ver ejemplo 13.

Equipo Equipo de lecho fluidizado escala de laboratorio: Strea-1. La unidad de alimentación de fundido es un prototipo compuesto de unidades separadas para el calentamiento de suministro de aire para el atomizador, tanque de presión y tubo de alimentación. El granulado fue tamizado manualmente y mezclado con los excipientes extragranulares en mezclador Turbula. La compresión de tabletas fue realizada en una prensa de presión simple, Diaf TM20.

Métodos De acuerdo al método de la invención, la sustancia activa fue disuelta en el vehículo fundido y aplicada sobre el o los portadores particulados, como sigue: El vehículo fue fundido en un recipiente colocado en un horno de microondas. El recipiente fue transferido a una placa de calentamiento de temperatura controlada suministrada con agitación magnética. La sustancia activa fue disuelta lentamente en el fundido a una temperatura de 6.0-105aC bajo agitación magnética. La solución caliente fue transferida al tanque de presión para la aplicación del rocío del fundido sobre el portador en el lecho fluidizado. El producto granulado fue descargado desde el lecho fluidizado y tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm ó de 1.0 mm manualmente. El producto tamizado fue mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. Si tiene que ser incorporada una fase extragranular, la fase extragranular fue premezclada en el granulado por 3 minutos en un mezclador Turbula. La compresión de las tabletas fue realizada en una máquina de punción simple Diaf TM20. En otro método más de la invención, la sustancia activa fue dispersada en el vehículo después mediante homogeneización en un aparato Ultra-Turrax por 3 minutos. Todos los otros pasos del proceso son idénticos a los pasos del método para preparar el granulado que comprende la sustancia activa en un estado disuelto. Para la preparación de una composición farmacéutica en forma particulada de acuerdo a la invención, puede ser utilizado el método descrito en WO 03/004001. El método asegura un proceso de aglomeración controlada, por ejemplo, un control estricto de crecimiento en el tamaño de partícula, mientras que al mismo tiempo es posible utilizar una cantidad relativamente grande de un material aceitoso.

Determinación de la variación del peso Las tabletas preparadas en los ejemplos de la presente fueron sometidas a una prueba para la variación en peso realizada de acuerdo con la Ph. Eur.

Determinación de la dureza por medio de las tabletas. Las tabletas preparadas en los ejemplos en la presente fueron sometidas a una prueba para la dureza de la tableta empleando el aparato Schleuniger Modelo 6D y funcionaron de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato .

Determinación del tiempo de desintegración El tiempo para que una tableta se desintegre, por ejemplo, para que se descomponga en partículas o aglomerados, fue determinada de acuerdo con la Ph. Eur.

Determinación del diámetro medio de peso geométrico de dgw El diámetro medio de peso geométrico fue determinado mediante el empleo de un método de difracción con láser dispersando el material particulado obtenido (o el material inicial) en aire. Fueron realizadas las medición es a una presión dispersante de 1 baria con un equipo Sympatec-Helos que registra la distribución del diámetro esférico equivalente. Esta distribución es ajustada a una distribución del volumen-tamaño normal logarítmica. Cuando se utiliza en la presente, "el diámetro medio de peso geométrico" significa el diámetro medio de la . distribución del volumen-tamaño normal logarítmica.

Determinación de la velocidad de disolución La velocidad de disolución fue determinada mediante el empleo de la prueba de disolución de paleta de 2.9.3 de la Ph. Eur., utilizando 100 rpm y 900 ml del medio de disolución, 0.3% de polisorbato 80 en HCl 0.1N a 37SC.

Determinación de la solución sólida De acuerdo a una modalidad de la presente invención, la lercanidipina es disuelta en un vehículo. Con el fin de apoyar esto, es realizada una prueba que involucra la calorimetría de exploración diferencial. La prueba es realizada en la composición particulada, la forma de dosis sólida o la mezcla del vehículo de lercanidipina (después de que se supone que se forma la solución sólida) . Se utiliza equipo DSC estándar conectado a una PC. Tamaño de muestra: 10 mg en tambores de aluminio Velocidad de calentamiento: 52C/minuto de 27aC a 110aC. Evaluación: Se considera que la lercanidipina está en un estado disuelto o no cristalino si no se observa pico del endoterma de lercanidipina y si el intervalo de fusión no cambia significativamente en comparación con el vehículo solo.

Estudios in vivo en perros Beagle Los estudios in vivo con el propósito de determinar la biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención con relación a la biodisponibilidad de la formulación de tableta de fenofibrato comercialmente disponible, por ejemplo Zanidip®, se realizó utilizando perros Beagle. El trabajo experimental fue realizado utilizando cuatro perros Beagle macho cada uno teniendo un peso corporal de 12-18 kg (peso inicial) . Los estudios fueron conducidos con estudios cruzados, no aleatorizado, abiertos. Cada animal fue su propio control . Las dosis orales de lercanidipina fueron administrados de acuerdo a los siguientes datos . Cada perro fue dosificado con la dosis especificada de la lercanidipina sin tomar el peso del perro en consideración. La muestra de sangre fue recolectada en la vena yugular externa a los siguientes puntos de tiempo: pre-dosis, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación, se recolectaron 4 ml de sangre, se mezclaron con EDTA, y las muestras fueron congeladas (-802C) . Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando extracción en línea LC/MS y los resultados se dan en mg/ml. Los perfiles determinados de la concentración sanguínea completa de fenofibrato fueron tratados utilizando el software farmacocinético WinNonlin® (Pharsight, California; Estados Unidos) para calcular los parámetros farmacocinéticos. Todos los datos son ajustados a la dosis, cuando sea necesario. Los siguientes ejemplos sirven para el propósito de ilustración de la invención y no se pretenden que ilustren el alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la forma de dosis de la invención fueron ejemplificadas en los ejemplos 1-10. Los resultados de las pruebas de disolución in vitro de las formas de dosis de la invención se encuentran en el ejemplo 11. Los resultados de las pruebas de estabilizadas de las formas de dosis de la invención son encontradas en el ejemplo 12. Los resultados de los estudios de comparación in vivo en perros Beagle (concentración en plasma sanguíneo) son encontrados en los ejemplos 13-14.

Ejemplo 1 Cápsulas de matriz con hidrocoloide intragranular Composición de la cápsula Sustancia % Mg Clorhidrato de lercanidipina 3 3..881111 20.00 Metolose HS 90 100 cP 20.86 109.53 Lactosa malla 200 29.39 154.30 PEG 6000 32.15 168.78 Poloxámero 188 13.78 72.33 Total 100.00 525.00 Se disolvieron 20 g de la lercanidipina en una mezcla fundida de polietielenglicol 6000 y Poloxamer 188 (70:30) a 90aC. Se rociaron 318 g de la dispersión sólida, sobre una mezcla de 150 g de lactosa y 100 g de Metolose 90SH 100 cP en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular se tamizó a través de un tamiz de 0.7 mm. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y llenado dentro de cápsulas de gelatina dura. Ejemplo 2 Tabletas de matriz con hidrocoloide extragranular.

Composición de la tableta Sustancia % Mg Clorhidrato de lercanidipina 1.61 10.00 Lactosa malla 200 38.14 237.5 PEG 6000 27.83 173.3 Poloxámero 188 11.93 74.3 Metolose HS 80 15000 CP 20.00 124.5 Estearato de magnesio 0.5 3.1 Total 100.00 525.00 El producto granular del ejemplo 1 es mezclado con 20% de Metolose HS 90 15000 cP en mezclador turbula por 3 minutos y subsecuentemente mezclados con 0.5% de estearato de magnesio por 0.5 minutos. El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 12 mm (copa compuesta) sobre un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 623 mg y una resistencia de 10 mg. La dureza media de las tabletas: 51 N.

Ejemplo 3 Cápsulas de lercanidipina Composición (composición B) : Sustancia Mg Clorhidrato de lercanidipina 20.00 Monocaprilato de glicerilo (Imwitor 308) 180.00 Total 200.0 Se disolvieron 2.5 g de lercanidipina en 22.5 g de monocaprilato de glicerilo a aproximadamente 1002C. La solución clara fue llenada en cápsulas de 200 mg de tamaño 1CS.

Ejemplos 4-5 Tabletas que comprenden una solución sólida de la lercanidipina Se prepararon las siguientes composiciones: Sustancia Ingrediente Comp . C mg Comp . D mg 15 Fármaco Clorhidrato de 10.0 20.0 lercanidipina Vehículo Monolaurato de 190.0 230.0 glicerilo (Dimodan ML90/B) Portador Aluminosilicato de 57.7 138.8 magnesio (Neusilina US2) Excipientes Estearato de magnesio 4.4 20 Celulosa 144.2 microcristalina (Avicel PH102) Hidromelosa (Metolose - 44.2 90SH100) Croscamelosa de sodio 30.6 (Ac-di-sol) Total 436.9 441.8 25 Formulación C: 17.5 g de lercanidipina se disolvieron en 332.5 g de monolaurato de glicerilo a 1052C. 350 g de la solución sólida se rociaron sobre 110.0 g de aluminosilicato de magnesio en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz 0.7 mm . El producto granular fue mezclado con 176.8 g de celulosa microcristalina y 41.5 g de croscamelosa de sodio en un mezclador turbula por 3 minutos y se mezcló subsecuentemente con 5.9 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos. El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 12 mm (copa del compuesto) sobre un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 434 mg y una resistencia de 10 mg . Dureza media de la tableta: 82N. Tiempo de desintegración: 20 minutos. Formulación D: Las tabletas fueron preparadas utilizando un método para la preparación C utilizando hipromelosa como excipiente extragranular. El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 8 x 18 mm (copa del compuesto) sobre un Diaf TM20. Las tabletas duras tienen un peso medio de 442 mg y una resistencia de 20 mg.

Dureza media de la tableta: 59N. Ejemplos 6-7 Tabletas que comprenden una solución sólida de la lercanidipina Se prepararon las siguientes composiciones : Sustancia Ingrediente Form. E mg Form. F mg 15 Fármaco Clorhidrato de 10.0 10.0 lercanidipina Vehículo Monocaprilato de 90.0 glicerilo (Imwitor 308) Monocaprato de 190.00 glicerilo 20 Portador Aluminosilicato de 68.4 68.5 magnesio Excipientes Estearato de magnesio 2.9 4.6 Celulosa 135.2 182.0 microcristalina (Avicel PH102) Total 285.4 455.1 25 Dureza N 41 62 25 Tiempo de Minutos desintegración Diámetro Mm 11 Formulación E: 21.5 g de lercanidipina se disolvieron en 193.5 g de monolaurato de glicerilo a 95aC. La solución sólida fue rociada sobre 130.0 g de aluminosilicato de magnesio en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz 0.7 mm . El producto granular fue mezclado con 135.6 g de celulosa microcristalina y en un mezclador turbula por 3 minutos y se mezcló subsecuentemente con 3.4 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos. El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 9 mm sobre un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 285 mg y una resistencia de 10 mg . Dureza media de la tableta: 41N.

Formulación F: 20.5 g de lercanidipina se disolvieron en 389.5 g de monocaprato de glicerilo a 95aC. La solución sólida fue rociada sobre 130.0 g de aluminosilicato de magnesio en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz 0.7 mm. Se mezclaron 400 g del producto granular en 271.2 g de celulosa microcristalina y en un mezclador turbula por 3 minutos y se mezcló subsecuentemente con 6.8 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos . El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 11 mm sobre un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 455 mg y una resistencia de 10 mg. Dureza media de la tableta: 62N. Tiempo de desintegración: 2.1 minutos. Ejemplos 8-9 Tabletas que comprenden una dispersión de lercanidipina Se prepararon las siguientes composiciones : Sustancia Ingrediente Form. G mg Form. H mg Fármaco Clorhidrato de 200 20.0 lercanidipina 20 Vehículo 1 Gelucire 44/14 180, .0 180.0 Portador Aluminosilicato de 111. .0 106.3 magnesio Excipientes Estearato de magnesio 4.5 10.6 Celulosa 135. .2 105.6 microcristalina (Avicel PH102) Hipromelosa (Metolose - 68.6 (90SH100) 25 Hipromelosa (Metolose - 37.0 (90SH150000) Total 450. 7 528.1 Dureza N 48 52 Tiempo de Minutos 19 - desintegración 30 Diámetro mm 12 Oblongas Formulación G: 23 g de lercanidipina se suspendieron en 207 g de Gelucire 44/14 a 60aC en un mezclador turbula. La solución sólida fue rociada sobre 90 g de aluminosilicato de magnesio en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz 0.7 mm. Se mezclaron 100 g del producto granular con 43.5 g de celulosa microcristalina y en un mezclador turbula por 3 minutos y se mezcló subsecuentemente con 1.5 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos. El granulado fue directamente comprimido en tabletas de 12 mm sobre un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 459 mg y una. resistencia de 20 mg. Dureza media de la tableta: 48N. Tiempo de desintegración: 19 minutos.

Formulación H: 26.1 g de lercanidipina se suspendieron en 235.3 g de Gelucire 44/14 a 60aC en un mezclador Turbula. La solución sólida fue homogeneizada por 3 minutos en un Ultra-Turrax y subsecuentemente rociada sobre 130 g de aluminosilicato de magnesio en un lecho fluidizado Strea-1. El producto granular fue tamizado a través de un tamiz 0.7 mm. Se mezclaron 120 g del producto granular con 41.4 g de celulosa microcristalina 26.9 g de Metolose lOOcP y 14.5 g de Metolose 15000cP en un mezclador turbula por 3 minutos y se mezcló subsecuentemente con 4.1 g de estearato de magnesio por 0.5 minutos . El granulado fue directamente comprimido en tabletas oblongas de 8 x 18 mm (copa del compuesto) en un Diaf TM20. Las tabletas tuvieron un peso medio de 527 mg y una resistencia de 20 mg. Dureza media de la tableta: 52N.

Ejemplo 10 Tableta de liberación controlada Tabletas (no recubiertas) de 20 mg de resistencia y que tenían las siguientes formulaciones de liberación controlada (CR) fueron preparadas como se describen en los ejemplos 4-5 y 8-9, respectivamente (composiciones J, K, L, M) : Sustancia Ingrediente J mg K mg L mg M mg CRrápido Rrápi o CRiento CR?ento Fármaco Clorhidrato de 20.0 20.0 20.0 20.0 lercanidipina Vehículo Gelucire® 44/14 180.0 - 180.0 - Monolaurato de - 230.0 - 230.0 glicerol Portador Alumino- 107.7 134.6 107.7 134.6 mestasilicato de magnesio Excipientes Estearato de 5.2 8.7 10.6 9 .9 magnesio Celulosa 104.3 - 106.1 microcristalina (Avicel PH102) Metolose 104.3 43.7 69.0 98.6 90SH100 (hipromelosa) Metolose — 37.1 — 90SH15000 (hipromelosa) Total 521.5 437.0 530.5 493.1 Dureza N 59 65 50 75 Diámetro mm oval 8 x 8 x 18 Oval 18.8 Ejemplo 11 Pruebas de disolución Las formulaciones en tableta de liberación controlada de la invención J, K, L, M del ejemplo 10 fueron sometidas a la prueba de disolución II de la USP (método paleta) utilizando 100 rpm y como medio: 0.3% de polisorbato 80 en HCl 0. ÍN % disuelto (horas) K M 20% 2.5 2.0 4.5 2.0 40% 4.0 3.0 6.7 3.1 80% 5.0 8.5 8.5 8.0 Ejemplo 12 Prueba de estabilidad Las muestras de las formulaciones de tabletas K y M del ejemplo 10, fueron almacenadas bajo las siguientes condiciones, respectivamente, y sometidas a una prueba de disolución (estabilidad) como se describen en los Métodos después de 1 mes y 3 meses de almacenamiento . Todas las formulaciones cuentan los criterios siguientes (% disuelto en el porcentaje de lercanidipina disuelto después de 4 horas) : Meses % disuelto 25aC y 60% de 30aC y 65% de humedad relativa humedad relativa 0 K: 50 ± 10 K: 50 ± 10 M: 55 ± 10 M: 55 ± 10 1 K: 50 ± 10 K: 50 ± 10 M: 55 ± 10 M: 55 ± 10 3 K: 50 ± 10 K: 50 ± 10 M: 55 ± 10 M: 55 ± 10 Muestras de la invención de las formulaciones de tableta de 20 mg J, K, L, M del ejemplo 10 fueron almacenadas bajo las siguientes condiciones, respectivamente, sometidas al ensayo de lercanidipina de los siguientes resultados.

Meses mg de clorhidrato de lercanidipina 25aC y 60% de HR 30aC y 65% de HR 0 19.0 - 21.0 19.0 - 21.0 1 18.0 - 21.0 18.0 - 21.0 3 18.0 - 21.0 18.0 - 21.0 Muestras de la formulación de tabletas de la invención J, K, L, M del ejemplo 10 fueron almacenadas bajo las siguientes condiciones, respectivamente, sometidas a una prueba de producto de degradación de acuerdo la Ph. Eur. (productos de degradación 1, B, 3 y desconocido acumulados en el producto de degradación total: método HPLC) con los siguientes resultados .

Meses Producto de degradación total, % p/p, impureza 25aC y 60% de HR 30aC y 65% de HR 0 < 3.0 < 3.0 1 < 3.0 < 3..0 3 < 3.0 < 3.0 Ejemplo 13 Biodisponibilidad in vivo en perros, formulaciones B y G La formulación de comparación es Zanidip® como se describe en US-Al-2003/180355, Tabla 3: Ingrediente Zanidip mg 10 Clorhidrato de lercanidipina 10.0 Lactosa monohidratada 30.0 Glicolato de almidón de sodio 15.5 15 Estearato de magnesio 1.0 Celulosa microcristalina 39.0 (Avicel PH 102) PVP (Povidona K 30) 4.5 Total 100.00 Un estudio in vivo de la formulación B del ejemplo 3 y la - formulación G de los ejemplos 8-9, 20 mg en perros Beagle, realizado como se describe anteriormente bajo Métodos, relativo a Zanidip®, dio los siguientes resultados: Concentraciones sanguíneas medias (ng/ml, promedio de cuatro perros) de lercanidipina después de la administración de las formas de dosis: Tiempo (hora) Formulación Zanidip G (20 mg) (20 mg) Conc. Conc. (ng/ml) (ng/ml) 0 0 0.25 0.743 ± 1.245 0.305 ± 0.610 0.5 4.323 ± 5.412 12.160 ± 14.736 1.0 18.688 ± 17.587 32.000 ± 12.184 2.0 15.443 ± 13.208 13.945 ± 5.709 3.0 8.065 ± 6.827 7.420 ± 2.969 4.0 4.363 ± 3.597 4.628 ± 1.566 6.0 2.029 + 1.504 1.873 ± 0.696 8.0 1.033 ± 0.748 1.017 ± 0.33S 24.0 0.176 ± 0.204 0.115 ± 0.134 Formulación G: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 270% Cmax relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 383% Formulación B: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 142% Cmax relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 149% Ejemplo 14 Biodisponibilidad in vivo en perros, formulaciones C, E y F Un estudio in vivo de la formulación C de los ejemplos 4-5 y las formulaciones E y F de los ejemplos 6-7, 20 mg (2 x 10 mg) en perros Beagle, realizada como se hacía anteriormente bajo Métodos, con relación a las formulaciones Zanidip® como se describe en el ejemplo 14, dio los siguientes resultados: Formulación C: concentraciones sanguíneas medias (ng/ml, promedio de cuatro perros) de la lercanidipina después de la administración de las formas de dosis: Tiempo (hora) Formulación Zanidip G (20 mg) (20 mg) Conc. Conc. (ng/ml) (ng/ml) 0 0 0 0.25 0.760 ± 0.934 1.622 ± 1.636 0.5 4.428 ± 53.559 15.0 ± 10.988 1-0 24.910 ± 16.758 ' 26.25 ± 7.59 2-0 12.778 ± 10.651 14.473 ± 3.848 .3.0 5.573 + 5.686 4.99 ± 1.898 4.0 2.720 ± 2.073 3.008 ± 0.767 6.0 1.076 ± 0.631 1.173 ± 0.216 8.0 0.650 ± 0.350 0.718 ± 0.153 12.0 0.307 + 0.305 0.518 ± 0.140 24.0 0.100 + 0.199 0.543 ± 0.171 Formulación C: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 163% Cmax relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 190% Formulación E: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 138% Cmx relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 135% Formulación F: concentraciones sanguíneas medias (ng/ml, promedio de cuatro perros) de la lercanidipina después de la administración de las formas de dosis : Tiempo (hora) Formulación Zanidip G (20 mg) (20 mg) Conc. Conc. (ng/ml) (ng/ml) 0 0 0.25 0.760 ± 0.934 2.119 ± 1.636 0.5 4.428 ± 53.559 8.18 ± 3.251 1.0 24.910 ± 16.758 18.338 ± 16.226 2.0 12.778 ± 10.651 18.625 ± 9.665 3.0 5.573 ± 5.686 198 ± 5.435 4.0 2.720 ± 2.073 6.350 ± 6.739 6.0 1.076 ± 0.631 1.994 ± 1.273 8.0 0.650 ± 0.350 0.979 ± 0.640 12.0 0.307 ± 0.305 0.607 ± 0.490 24.0 0.100 ± 0.199 0.136 ± 0.271 Formulación F: Biodisponibilidad relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 140% Cma? relativa basada en AUC (formulación G/Zanidip®) : 125% La invención puede ser ejemplificada de otras formas o llevada en otras formas sin apartarse del espíritu o las características esenciales de la misma. La presente descripción es por lo tanto considerada en todos los aspectos ilustrativa y no restrictiva, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia están destinados a ser abarcados en el mismo. Son citadas diversas referencias a todo lo largo de esta especificación, cada una de las cuales es encontrada con referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende lercanidipina o un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como una sustancia activa y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuya composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera la sustancia activa de una manera controlada .

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es completamente disuelto en el vehículo para formar una solución sólida a temperatura ambiente.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es parcialmente disuelto en el vehículo para formar una mezcla de dispersión sólida y solución sólida a temperatura ambiente.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es dispersado- en el vehículo para formar una suspensión líquida o dispersión sólida a temperatura ambiente.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el vehículo tiene un punto de fusión entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 250 °C.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es hidrofóbico y puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrocarburos saturados de cadena lineal, parafinas; grasas y aceites tales como manteca de cacao, sebo de carne, manteca; ácido graso superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico; sebo hidrogenado, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, cera de carnauba, cera de ricino, cera de Japón, y mezclas de los mismos.

7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es un lípido polar miscible en agua preferentemente seleccionado del grupo que consiste de esteres de sorbitan, esteres de polieterglicol ; alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol estearílico; monooleato de glicerilo, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, y mezclas de los mismos.

8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es hidrofílico o miscible en agua y se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli-epsilon-caprolactona y mezclas de los mismos.

9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es hidrofílico o miscible en agua, y se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidonas , copolímeros de polivinilpirrolidonas , polivinil-acetato de polivinilo (PVP-PVA) , alcohol polivinílico (PVA) , polímeros de PVP, polímeros de acrílico, polímeros polimetacrílieos (Eudragit RS; Eudragit RL , Eudragit NE, Eudragit ?) , alcohol miristílico, derivados de celulosa incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, pectinas, ciclodextrinas, galactomananos, alginatos, carragenatos , gomas de xantano y mezclas de los mismos .

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo es un vehículo hidrofílico o miscible en agua y se selecciona entre glicéridos poliglicolizados tales como Gelucire" .

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el vehículo es Gelucire® 44/14.

12. Una composición f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo se selecciona entre monolaurato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y (mono) caprato de glicerilo .

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de partículas, por ejemplo en la forma de particulados .

14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa en el vehículo es menor de aproximadamente 30% p/p, con base en el peso total de la sustancia activa y el vehículo .

15. Una composición f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa en el vehículo es al menos de aproximadamente 1% p/p, con base en el peso total de la sustancia activa y el vehículo .

16. Una forma de dosis sólida, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

17. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque proporciona un valor AUC relativo a aquel de las tabletas Zanidip® comercialmente disponibles de al menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos 1.5, o al menos aproximadamente 1.75 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, los valores de AUC son determinados bajo condiciones similares.

18. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque proporciona un valor cma? relativo a aquel de las tabletas Zanidip® comercialmente disponibles de al menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos aproximadamente 1.5, o al menos aproximadamente 1.6 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, los valores de cmax son determinados bajo condiciones similares.

19. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la forma de tabletas, esferas, cápsulas, granos, pildoras, granulados, granulos, polvo, pellas, sacos o pastillas .

20. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es una tableta .

21. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es una cápsula .

22. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es una forma de dosis unitaria para la administración oral, bucal o sublingual .

23. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de rellenadores, desintegradores, aglutinantes, diluyentes, lubricantes y deslizantes.

24. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, anti-oxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores de la absorción.

25. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de ácido de sílice y derivados o sales del mismo, incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros del mismo; aluminosilicato de magnesio y aluminometasilicato de magnesio, bentonita, kaolín, trisilicato de magnesio, montmorillonita y saponita.

26. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende un ácido de sílice o un derivado o sal del mismo .

27. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende dióxido de silicio o un polímero del mismo.

28. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende aluminosilicato de magnesio.

29. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende un material aceitoso.

30. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la concentración del material aceitoso en la forma de dosis es de aproximadamente 5% p/p o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% p/p o más, aproximadamente 15% p/p o más, aproximadamente 20% p/p o más, aproximadamente 25% p/p o más, aproximadamente 30% p/p o más, aproximadamente 35% p/p o más, aproximadamente 40% p/p o más, aproximadamente 45% p/p o más, aproximadamente 50 p/p o más, aproximadamente 55% p/p o más, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más,' aproximadamente 75% p/p o más, aproximadamente 80% p/p o más, aproximadamente 85% p/p o más, aproximadamente 90% p/p o más o aproximadamente 95% p/p o más.

31. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera la sustancia activa de una manera controlada.

32. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque no muestra un efecto alimenticio adverso significativo como es puesto en evidencia por un valor de (AUCaument do /AUCe ayu s) de al menos aproximadamente 0.85 con un límite de confianza de 90% de al menos 0.75.

33. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el Val or de ( AUCalimentado / AUCen ayunas ) ßS a l o más aproximadamente 3, tal como, por ejemplo a lo más aproximadamente 2.5, a lo más aproximadamente 2.0, a lo más aproximadamente 1.5, a lo más aproximadamente 1, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0.9 o más, aproximadamente 0.95 o más, aproximadamente 0.97 o más o aproximadamente 1 o más .

34. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma libera la sustancia activa de una manera controlada y reduce las variaciones inter-y/o intra-individuales en comparación a aquellas de Zanidip® administrado bajo las mismas condiciones y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente .

35. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque libera al menos aproximadamente 20% p/p de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas o dentro de aproximadamente 2 horas, cuando se prueba in vi tro de acuerdo a la prueba de disolución II de la USP (paleta) utilizando 0.3% de polisorbato 80 en HCl 0.1 N como medio, a 100 rpm.

36. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque libera al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 10 horas tal como, por ejemplo, dentro- de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 7 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas o dentro de aproximadamente 3 horas, cuando se prueba in vi tro de acuerdo a la prueba de disolución II de la USP (paleta) utilizando 0.3% de polisorbato 80 en HCl 0.1 N como medio, a 100 rpm .

37. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque libera al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 24 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, o dentro de aproximadamente 6 horas, cuando se prueba in vi tro de acuerdo a la prueba de disolución II de la USP (paleta) utilizando 0.3% de polisorbato 80 en HCl 0.1 N como medio, a 100 rpm.

38. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, en una manera controlada, libera al menos aproximadamente 20% p/p de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas o dentro de aproximadamente 2 horas .

39. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma, libera al menos aproximadamente 40% p/p de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 16 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 7 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas o dentro de aproximadamente 3 horas .

40. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma libera al menos aproximadamente 55% p/p tal como, por ejemplo aproximadamente 60% p/p o más, aproximadamente 65% p/p o más, aproximadamente 70% p/p o más, aproximadamente 75% p/p o más o aproximadamente 80% p/p o más de la cantidad total de la sustancia activa dentro de aproximadamente 24 horas tal como, por ejemplo, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de 10 horas, dentro de 9 horas, dentro de aproximadamente 8 horas o dentro de aproximadamente 6 horas .

41. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la concentración de la composición farmacéutica está en un intervalo de aproximadamente 5% a 100% p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 15% a aproximadamente 85% P/P, de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% P/P, de aproximadamente 25% a aproximadamente 80% P/P, de aapprrooxxiimmaaddaammeennttee 3 300%% aa aproximadamente 80% P/P, de aproximadamente 35% a aproximadamente 80% p/p, de aproximadamente 40% a aproximadamente 75% P/P, de aproximada ente 45% a aproximadamente 75 »%% pS )//pp o de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% p/p de la forma de dosis .

42. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es de aproximadamente 50% p/p o más de la forma de dosis.

43. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la forma de dosis sólida después de la administración oral a un mamífero en necesidad de la misma libera lercanidipina de una manera controlada y la forma de dosis sólida es esencialmente bioequivalente con Zanidipin® o un producto que contiene lercanidipina, similar, comercialmente disponible.

44. Una forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la forma de dosis es administrada en una dosis que es a lo más de aproximadamente 85% p/p de la dosis de lercanidipina administrada en la forma de Zanidip® o un producto que contiene lercanidipina comercialmente disponible, similar.

45. Un método de fabricación de la forma de dosis oral sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende los pasos de: i) poner el vehículo en forma líquida para obtener un vehículo líquido, ii) mantener el vehículo líquido a una temperatura por debajo del punto de fusión de la sustancia activa, iii) disolver la cantidad deseada de la sustancia activa en el vehículo de i) , iv) rociar la solución resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura por debajo del punto de fusión del vehículo, para obtener una composición, v) trabajar mecánicamente la composición resultante para obtener partículas, por ejemplo, un material particulado, y vi) someter opcionalmente el material particulado a métodos convencionales para preparar las formas de dosis sólida.

46. Un método de fabricación de la forma de dosis oral sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende los pasos de: i) poner el vehículo en forma líquida para obtener un vehículo líquido, ii) suspender la cantidad deseada de sustancia activa en el vehículo de i) , iii) rociar la suspensión o dispersión resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura por debajo del punto de fusión del vehículo, para obtener una composición, iv) trabajar mecánicamente la composición resultante para obtener partículas, por ejemplo un material particulado, y v) someter opcionalmente el material particulado a métodos convencionales para preparar formas de dosis sólida.

47. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1, para aumentar la biodisponibilidad oral de la lercanidipina o un análogo o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

48. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosis solida, oral, de liberación retardada, preferentemente tabletas o cápsulas.