MXPA06005545A - Preparacion farmaceutica solida. - Google Patents
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Abstract
La invencion se refiere a una preparacion farmaceutica solida que contiene uno o mas vehiculos y/o coadyuvantes solidos y un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorcion de neurotransmisores monoaminicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y la prevencion de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.
Description
PREPARACIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a una • preparación farmacéutica sólida que contiene uno o varios vehículos y/o coadyuvantes sólidos y un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presenta una estructura de tropano 2,3- disustituida, su preparación y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.
2. ESTADO DE LA TÉCNICA Inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida son compuestos con propiedades farmacológicas valiosas. Por ejemplo, pueden desplegar una gran utilidad terapéutica en el tratamiento de dolencias del sistema nervioso central, como la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer, o la enfermedad de Parkinson. Tales compuestos son conocidos, por ejemplo, de las solicitudes de patente internacionales WO 93/09814 y WO 97/30997, en las que también- se proponen diversas preparaciones farmacéuticas para tales compuestos.
Debido al muy alto potencial de eficacia de estos compuestos, existe una necesidad de preparaciones farmacéuticas con alta estabilidad y un bajo contenido de principio activo. Tales preparaciones farmacéuticas, debido a la baja carga de principio activo, plantean altas exigencias al procedimiento de preparación, en cuanto a la uniformidad del contenido. La alta uniformidad de contenido necesaria puede lograrse difícilmente mediante procedimientos convencionales de preparación, como una preparación directa de comprimidos o una granulación en húmedo. Por tanto, la presente invención se basaba en el objetivo de proporcionar una preparación farmacéutica sólida para inhibidores de la reabsorción de neurotransmisore's monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, con alta estabilidad, rápida disolución in vitro y buena biodisponibilidad, así como con alta uniformidad de contenido. Sorprendentemente, se halló que pueden superarse las desventajas de las preparaciones farmacéuticas preparadas de manera tradicional, en particular, en cuanto a la uniformidad de contenido, mediante la aplicación por pulverización de una solución de un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, sobre un vehículo y/o mediante el contenido de un agente aglutinante en húmedo en la preparación farmacéutica o en el medio de pulverización.
LA INVENCIÓN Por tanto, ' el objeto de la invención es una preparación farmacéutica sólida que contiene uno o varios vehículos y/o coadyuvantes sólidos y un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neur-otransmisores monoamínicos, que presenta una estructura de tropano 2,3-disustituida, que ,(a) puede obtenerse mediante la aplicación por pulverización de una solución del principio activo sobre al menos un vehículo; y (b) dado el caso, contiene uno o varios aglutinante.s en húmedo, preferentemente, en la solución para pulverizar. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de tales preparaciones farmacéuticas en el que (a) en un disolvente apropiado, se disuelve un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presenta una estructura de tropano 2,3-disustituida, dado el caso, en presencia de un coadyuvante; (b) sobre uno o varios vehículos sólidos, se aplica por pulverización la solución obtenida; (c) dado el caso, se adicionan otros vehículos y coadyuvantes; (d) se moldea- la mezcla obtenida y, dado el caso, se comprime; y (e) dado el caso, se aplica un recubrimiento por película apropiado. Finalmente, la invención se refiere al uso de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 hasta, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o para la prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central, seleccionados entre el grupo compuesto por depresión, toda forma de demencia, la enfermedad de Parkinson o de la obesidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 describe el comportamiento de disolución de una preparación farmacéutica conforme a la invención, en forma de un comprimido recubierto por película, con y sin aglutinante en húmedo, que contiene 1 mg de un compuesto de fórmula IA, a un valor de pH de 1.2. La figura 2 describe el comportamiento de disolución de una preparación farmacéutica conforme a la invención, en forma de un comprimido recubierto por película, con y sin aglutinante en húmedo, que contiene 1 mg de un compuesto de fórmula IA, a un valor de pH de 6.8.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. Normalmente, en el caso de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de 'tropano 2,3-disustituida, se trata de aquéllos con la fórmula (I) como, por ejemplo, fueron dados a conocer en las solicitudes de patente internacionales WO 93/09814 y WO 97/30997:
o sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables o sus N-óxidos, en los que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2-hidroxietilo; R es CH2-X-R' , significando X O, S o NR"; en el que R" es hidrógeno o alquilo; y R" es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o -CO-alquilo; heteroarilo, que puede estar sustituido una o varias veces por alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquile, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo;
fenilfenilo; piridilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre e-1 grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; tienilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compueso por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o (CH2)r_C02R11, COR11, o CH2R12, en los que Rn es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro, y heteroarilo; fenilfenilo, piridilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminq., nitro y heteróarilo; o tienilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado "entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo; n es 0 ó 1; y R12 es O-fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o 0-CO-fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o CH=NOR'; en el que R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, que a su vez pueden estar sustituidos por - COOH; -COO-alquilo; -COO-cicloalquilo; o fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el .grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino y nitro; R4 es fenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, bencilo, naftilo, o heteroarilo, que pueden estar sustituidos una o varias veces por ün sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo. Se prefieren' los compuestos de fórmula I, en la que R3 es 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, que puede estar sustituido en la posición 5 por alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; o bencilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o R3 es 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, que puede est¿.r sustituido en la posición 3 por alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; o bencilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un su'stltuyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alqui?ilo, amino, nitro y heteroarilo; o En otra realización preferida de los compuestos de fórmula general I, R3 es CH2-X-R' , en el que X es 0, S, o NR"; en el que R" significa hidrógeno o alquilo; y R' significa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o CO-alquilo. Además, se prefieren los compuestos de fórmula I, en la que R3 es CH=N0R'; en el que R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; que pueden estar sustituidos por un sustituyente seleccionado entre el grupo que contiene -COOH; -COO-alquilo; -COO-cicloalquilo y fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino y nitro. Además, se prefieren los compuestos de fórmula (I) , en la que R4 significa fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo. Los compuestos de fórmula (I) , en la que R4 significa fenilo que está sustituido una o dos veces por cloro son especialmente preferidos. Además, se prefieren tales derivados de tropano 2,3-disustituido con efecto inhibidor de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos que presenten una configuración (IR, 2R, 3S)-. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es -CH2-X-R', en el que X es O o S y R' representa metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo; es -CH=NOR' ; en el que R1 representa hidrógeno o alquilo; o es 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, que en posición 3 puede estar sustituido por alquilo, son especialmente preferidos. Además, preferentemente R significa hidrógeno, metilo, etilo o propilo. Los compµestos de fórmula I en la que R4 es 3,4-diclorofenilo son preferidos. Además, se prefieren los compuestos de fórmula II
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_-6, en particular, hidrógeno, metilo o etilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo CF3 o ciano, en particular, flúor, cloro o bromo; R3 representa un átomo de hidrógeno • o un grupo alquilo C__6 o un grupo cicloalquilo-C3_6-alquilo-C?-3, en particular, metilo, etilo o propilo; y m es 0 o un número entero de 1 a 3, en particular,! ó 2; o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de éste. El concepto "alquilo-C?~6", como se usa anteriormente y en lo sucesivo, comprende grupos metilo y etilo, así como grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo, de cadena lineal y ramificados. Grupos alquilo especialmente preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. El concepto "cicloalquilo-C3_6" , como se usa anteriormente y en lo sucesivo, comprende grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo cíclicos, como ciclopentilo y ciciohexilo. El concepto "halógeno", como se usa anteriormente y en lo sucesivo, comprende flúor, cloro, bromo e iodo, entre éstos, flúor y cloro son particularmente preferidos. El concepto "derivado fisiológicamente funcional", como se usa anteriormente y en lo sucesivo, comprende derivados que se obtienen a partir de los compuestos de fórmula (I) en condiciones fisiológicas como, por ejemplo, N-óxidos. El concepto "sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" como se usa anteriormente y en lo sucesivo, comprende sales por adición de ácidos que se forman con ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico, las sales del ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético y ácido cítrico son muy preferidas. Principalmente, se prefiere la sal del ácido cítrico. En una realización de particular preferencia, l s compuestos de fórmula (I) están seleccionados entre el grupo compuesto por: (IR, 2R, 3S)-2-(3-ciclopropil~l,2,4-oxadiazol-5-il)~ 3- (4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-bencil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (4-fluorofenil) -tropano;
(IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2- naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -3- (3, 4-diclorofenil) tropano-2-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0~metil-aldoxima; (IR, 2R, 3S) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano-2-0-bencil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil) -tropano-2-0-etoxicarbonilmetil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-metoxicarbonilmetil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-(l-etoxicarbonil-1, 1-dimetil-metil) -aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-carboximetil-2-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-metil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-bencil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(4-metilfenil)-tropano-2-0-metil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-(l,l-dimetiletil) -aldoxima; (IR, 2R, 3S) -3- (4-clorofenil) - tropano-2-0-aldoxima; clorhidrato de (IR, 2R, 3S) -3- (4-clorofenil) -tropano- 2-0-metilaldoxima; (IR, 2R, - 3S)-3-(4-clorofenil)~tropano-2-0-metoxicarbonilmetil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-(2-propinil) -aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-(2-metilpropil) -aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-ciclopropilmetil-aldoxima; (IR, 2R, 3S)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano-2-0-etil-aldoxima; (IR, 2R, 3S) -2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (IR, 2R, 3S) -2-isopropoximetil-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (IR, 2R, 3S)-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil).-nortropano; (IR, 2R, 3S) -2-ciclopropilmetiloximetil-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, ' 3S) -2-metoximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2-metoximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; ' (IR, 2R, 3S) -2-etoximetil-3- (4-clorofenil) -tropano;
(IR, 2R, 3S)-N-normetil-2-metoximetil-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil) -tropano; ' (IR, 2R, 3S)-N-normetil-2-etoximetil-3-(4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-2-ciclopropilmetiloximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-ciclopropilmetiloximetil-3- (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-etiltiometil-3-(3,4-diclorofenil)*-tropano; (IR, 2R, 3S) -2-hidroximetil-3- (4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-hidroximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (IR, 2R, 3S) -N-normetil-N- (ter-butoxicarbonil) -2-hidroximetil-3- (3, 4-diclorofenil) - tropano; (IR, 2R, 3S)-2-hidroximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(2-furanil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(3-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-N-alil-2-(3-(4-piridil)-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, ' 3S)-N-normetil-N-etil-2-(3-(4-piridil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(4-piridil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil)- -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-2-(3-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-N-alil-2-(3-(3-piridil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-N-normetil-N-alil-2-(3-(2-piridil)- 1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol~5-il)-3-(4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(2-tienil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(2-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)- - (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(3-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)- - (4-clorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-2-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil) -tropano;
(IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-( *; metilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-bencil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-(4-fenilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il) -3- (4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(4-clorofenoxi-metil)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2- (4-clorofenoxi-metil) -3- (4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(4-clorofenoxi-metil)-3-(3,4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2- (4-clorofenoxi-metil) -3- (4-metilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(4-benzoiloxi-metil)-3-(4-fluorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (2-naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (3, 4-diclorofenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3-bencil-tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (4-clorofenil) -tropano;
(IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (4-metilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (1-naftil) -tropano; (IR, 2R, 3S) -2-carbometoxi-3- (4-fenilfenil) -tropano; (IR, 2R, 3S)~2-carbometoxi-3-(4-t-butil-fenil)-tropano; (IR, 2R, 3S)-2-(4-fluoro-benzoil)-3-(4-fluorofenil)-tropano; o sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto de fórmula IA
o una sal farmacéuticamente aceptable, en particular, su citrato, es especialmente preferido. Preferentemente, la preparación farmacéutica conforme a la invención contiene hasta 5.00% en peso, preferentemente, de 0.01 a 3.00% en peso, en particular, de 0.10 a 1.50% en peso, de mayor preferencia, de 0.10 a 0.80% en peso, de un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, refiriéndose los porcentajes a la respectiva sal usada de- este principio activo.' Además se prefiere una preparación farmacéutica que se obtiene aplicando por pulverización una solución del principio activo, conteniendo el disolvente agua, un alcohol y, dado el caso, un aglutinante en húmedo. La relación entre los disolventes alcohol y agua puede ascender a 100:0 hasta 0:100 (% en peso), preferentemente, a 20:80 hasta 80:20 (% en peso) muy preferentemente, a 40:60 hasta 60:40 (% en peso). Polivinilpirrolidona (Povidona), copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidonas) , derivados de celulosa como metilhidroxipropil-celulosa, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, en particular, hidroxipropilcelulosa (HPC) son aglutinantes en húmedo preferidos . En otra realización preferida, el principio activo durante la aplicación por pulverización precipita sobre el vehículo de forma preponderantemente cristalina. Dentro del marco de la presente invención, los hidratos de carbono como lactosa o mañosa, en particular, lactosa finamente dispersada y monohidrato de lactosa, pero también alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol o xilitol, en particular, manitol, revisten especial importancia como vehículos. Estos vehículos demostraron ser especialmente ventajosos en la formulación conforme a la invención. Por ello, un aspecto preferido de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de fórmula I, que ademas_.de! principio activo contiene lactosa, en particular, lactosa finamente dispersada y monohidrato de
lactosa como vehículo. Conforme a la invención, la relación de pesos entre los componentes lactosa y el principio activo contenidos en el comprimido se encuentra en un intervalo de aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 20:1. Preferentemente," la relación de la lactosa respecto al principio activo se encuentra en un intervalo de aproximadamente 150:1 hasta aproximadamente 50:1. Preferentemente, la proporción en peso de la lactosa respecto -a la masa total del comprimido conforme a la invención se encuentra en un intervalo de aproximadamente 50-80% en peso, preferentemente, entre aproximadamente 55-75% en peso. Además, se prefieren preparaciones farmacéuticas en las que los vehículos están seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos de carbono y aglutinantes en seco. El concepto "aglutinantes en seco" significa anteriormente y en lo sucesivo aquellos coadyuvantes que son apropiados para fraguar juntos otros componentes. Los aglutinantes preferidos conforme a la invención están seleccionados entre el grupo compuesto por:- Celulosa en polvo, celulosa microcristalina, sorbitol, almidón, polivinilpirrolidona (povidona) , copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidonas) , derivados de celulosa, en particular, metil-hidroxipropilcelulosa, por ejemplo, Methocel E 5 P, y mezclas de estos compuestos. Como aglutinantes preferentemente están contenidos celulosa en polvo, en particular, celulosa microcristalina y/o copovidonas. Principalmente, se prefiere la celulosa microcristalina. Debido a esta combinación vehículos especialmente preferida de celulosa microcristalina, lactosa anhidra y monohidrato de lactosa, se obtienen comprimidos con alta estabilidad mecánica y simultáneamente, con liberación rápida del principio activo y por ello, con una buena biodisponibilidad. Si se adiciona a la formulación conforme a la invención uno de los aglutinantes en seco anteriormente mencionados, la relación de pesos de lactosa respecto al aglutinante preferentemente asciende a aproximadamente 5 : 1 hasta aproximadamente 1:2, preferentemente, a aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:1, muy preferentemente, a aproximadamente 2.5:1 hasta 1.5:1. Además, se prefieren preparaciones farmacéuticas, en las que los coadyuvantes están seleccionados entre el grupo compuesto por aglutinantes en húmedo, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes separadores y humectantes. Dentro del marco de la presente invención, estos agentes desintegrantes, dado el caso, también pueden llamarse disgregantes. Éstos, conforme a la invención, preferentemenmte están seleccionados entre el grupo compuesto por glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidon) , croscarmelosa, sal sódica (sal sódica de éter carboximetílico reticulado), carboximetilcelulosa, almidón de maíz seco y mezclas de éstos. Muy preferentemente, dentro del marco de la presente invención se usan glicolato de almidón sódico, Crospovidon y preferentemente, sal sódica de croscarmelosa. Si se usan los desintegrantes anteriormente mencionados, su proporción en peso respecto a la masa total del comprimido conforme a la invención se encuentra preferentemente en un intervalo de aproximadamente 0.5-10% en peso, muy preferentemente en aproximadamente 1.0-5.0% en peso. Como lubricantes, dentro del marco de la presente invención, entran en consideración, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, fumarato de estearilo sódico, estearato de magnesio y tribehenato de glicerina. Conforme a la invención, preferentemente se usa estearato de magnesio vegetal. Si se usan los agentes anti-fricción o reguladores de la fluidez o lubricantes anteriormente mencionados, su proporción en peso respecto a la masa total de la preparación farmacéutica conforme a la invención preferentemente se encuentra en un intervalo de aproximadamente 0.1-10% en peso, preferentemente, en aproximadamente 0.5-5% en peso, muy preferentemente, entre 0.6 y 1.0% en peso. En una realización preferida, la preparación farmacéutica conforme a la invención es un comprimido, en particular, un comprimido recubierto por película.
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Normalmente, el recubrimiento por película esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios agentes para aumentar la elasticidad, los llamados plastificantes, uno o varios agentes separadores, uno o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes. Se prefiere un comprimido en el que el recubrimiento de película esencialmente está compuesto por 35 a 65% en peso de al menos un formador de película, en particular, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) ; 3.5 a 10 % en peso de al menos un agente para aumentar la elasticidad, en particular, PL'G (polietilenglicol) ; - 5 a 20% en peso de al menos un recubrimiento, en particular, de un silicato; 10 a 40% en peso de al menos un pigmento, en particular, dióxido de titanio 0 a 10 % en peso de al menos un colorante, en particular, de óxidos de hierro. respecto a la masa total del recubrimiento por película. Se prefiere una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones , precedentes, caracterizada porque esencialmente está compuesta por los siguientes componentes: (i) un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, preferentemente, un compuesto de fórmula (I) , en particular, el compuesto de fórmula
(IA) ; (ii) uno o varios vehículos seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos de carbono y aglutinantes en seco, preferentemente, lactosa y celulosa; (iii) uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por derivados de celulosa y sales de ácidos grasos, preferentemente, HMC, CMC Na, reticulados, y estearato de magnesio; (iv) un recubrimiento por película que esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios agentes para aumentar la elasticidad, uno o varios agentes separadores, uno o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes. Se prefiere especialmente una preparación farmacéutica en forma de un comprimido recubierto por película que esencialmente está compuesto por los siguientes componentes: (i) 0.01 a 5.00 % en peso de un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan la estructura de tropano 2, 3-disustituido, en particular, 0.02 a 3.00% en peso de 'un principio activo de fórmula I; (ii) 80.00 a 95.00 % en peso de uno o varios vehículos seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos de carbono y aglutinantes en seco, en particular, vehículos compuestos por: a. 27.5 a 32.5 % en peso de lactosa anhidra; b. 27.5 a 32.5% en peso de monohidrato de lactosa; c. 25.0 a 30.0% en peso de celulosa microristaliña; (iii) 1.00 a 10.00 % en peso de uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por derivados de celulosa y sales de ácidos grasos, en particular, de 2.00 a 8.00% en peso de uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por HPC, CMC Na, reticulados, y estearato de magnesio; (iv) ,0 bis 10.00% en peso de un recubrimiento por película que esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios plastificantes, de 1.00 a 5.00% en peso de un recubrimiento por película que comprende HPMC, MHPC (metilhidroxi-propilcelulosa) , PEG, uno o varios silicatos, dióxido de titanio y uno o varios óxidos de hierro, o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes, en particular, 1.00 a 5.00 de un recubrimiento por película que comprende HPMC, MHPC, PEG, uno o varios silicatos, dióxido de titanio y uno o varios óxidos de hierro. Para la preparación de la preparación farmacéutica conforme a la invención, se disuelve el principio activo en un disolvente, dado el caso, en presencia de un aglutinante en húmedo, se aplica por pulverización sobre los vehículos, en particular, lactosa anhidra finamente dispersada, monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina como aglutinante, se mezcla, se tamiza y, a continuación, se seca. Se mezcla el producto obtenido, dado el caso, con otro vehículo, en particular, celulosa microcristalina y/o lactosa, con agentes desintegrantes, en particular, CMC Na, reticulados, y finalmente, se mezcla con el agente anti-fricción, en particular, estearato de magnesio. A continuación, se comprime la mezcla así obtenida en una compresora apropiada, para obtener los comprimidos conforme a la invención. Las fuerzas de compresión que se necesitan para 7
preparar comprimidos con las resistencias a la rotura apropiadas y con ello, los tiempos de desintegración deseados, dependen de las formas y los tamaños de las herramientas de compresión usadas. Preferentemente, la fuerza compresora se encuentra en un intervalo de 2-30 kN, en particular, de 5-26 kN. Fuerzas compresoras mayores pueden conducir a comprimidos con liberación retardada del principio activo. Fuerzas compresoras menores pueden conducir a comprimidos mecánicamente inestables. Los núcleos de los comprimidos pueden presentar diferentes formatos, se prefieren formas redondas bi-arqueade-s o bi-convexas y ovales u oblongas. A continuación, se prepara una solución del formador de película y del plastificante en agua, se dispersan los agentes separadores y pigmentos insolubles en ésta, y se aplica la suspensión resultante sobre los comprimidos. Los siguientes ejemplos sirven para la ilustración de formulaciones conforme a la invención. Deben entenderse simplemente como maneras de proceder posibles, representadas de manera ejemplar, sin limitar la invención a su contenido. Ejemplo 1 Se preparan comprimidos recubiertos por película que contienen:
I. COMPOSICIÓN Componentes
(01 ) Fórmula (IA) citrato (02) Lactosa finamente dispersada (03) Monohidrato de lactosa
(04) Celulosa microcristalina.tipo 101
(05) Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF Pharm) (06) Carboximetilcelulosa-Na (Ac-Di-Sol) (07) Estearato de magnesio vegetal (08) Hipromelosa (Methocel E5 Premium) (09) Macrogol 6000 (10) Dióxido de titanio (11) Talco (12) Óxido de hierro amarillo 17015 (13) Óxido de hierro rojo 17009 (14) Etanol al 96 % (15) Agua purificada
II. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO
lll. PREPARACIÓN
A) Comprimidos62500 1 Preparación Mezcla final y.comprimidos 15000 g corresponde a 62500 comprimidos 1. Líquido para granular En una caldera apropiada para preparaciones colocar (15) Agua purificada y .1120.000 g
(14) Etanol al 96 % PAR I NT 1680.000 g
(a temperatura ambiente). Allí adicionar agitando y disolver uno tras otro (05) Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF Pharm) INT 150.000 g y (01) Fórmula (IA) citrato. 99.063 g
Proporción de sustancia sólida: 249,063 g 3049.063 g
Datos del proceso: Agitador: Agitador SPN Número de revoluciones/duración: aproximadamente 250-450 rpm
2. Granulado En un granulador apropiado de un recipiente colocar (02) Lactosa finamente dispersada I NT 4963.437 g (03) Monohidrato de lactosa (Tabléttose) I NT 4875.000 g y (04) Celulosa microcristalina tipo 101 INT 4500.000 g Mezclar homogéneamente y humedecer con el líquido para granular 1., 3049.063 g
Proporción de sustancia sólida: 249,063 g
granular y, a continuación, secar. 14587.500 g
Datos del proceso Mezclador intensivo: Zanchetta Roto P 50
Cabezal de tobera: 1.1 mm Presión de pulverización: aproximadamente 2 bar Ángulo de viraje: 100° (en el secado y en el enfriamiento) Durante el secado y el enfriamiento, el mezclador debería funcionar con ajuste de intervalo, es decir, 1 minuto de mezclado, luego 2 minutos de pausa.
3. Tamizado en seco Triturar el granulado seco con una máquina tamizadora apropiada.
Datos del proceso Máquina tamizadora: Cornil 197 S Tamaño de tamiz: RS 2007 Anillo distanciador: DR 125
4. Mezcla final En un mezclador de caída libre apropiado mezclar el tamizado en seco 3. 14587.500 g con (07) Carboximetilcelulosa-Na reticulada (Ac-Di-Sol) 300.000 g
INT. A continuación, adicionar (06) Estearato de magnesio vegetal INT, 112.500 g tamizado previamente a través de 0.5 mm, y mezclar homogéneamente.
15000.000 g Datos del proceso Mezclador de caída libre: Servolift Kubus 60 I Velocidad de mezclado: 10 rpm Número de revoluciones: 100 r ( Ac-Di-Sol INT ) 30 r ( estearato de Mg I NT )
. Comprimidos En una compresora apropiada para comprimidos comprimir la mezcla final 4. 15000.000 g para obtener comprimidos Peso teórico: 240 mg
Datos del proceso: Compresora para comprimidos: Korsch EKO Herramienta: 9 mm WR 13.5, biarqueado, facetado + bi-logo Velocidad de compresión grado 4 Fuerza de compresión: aproximadamente 11-12 kN
B) Comprimidos recubiertos por película 1 Preparación 2640 g = 11000 comprimidos 2695 g = 11000 comprimidos recubiertos por película
6. Suspensión de recubrimiento/solución (15) Agua purificada 261.800 g
(08) Hipromelosa (Methocel E5 Prem) INT 27.500 g
(07) Macrogol 6000 INT 2.750 g Colocar (15) en un recipiente apropiado, a temperatura ambiente adicionar (08) y (07) con agitación y disolver (al menos 15 minutos). 0 Proporción de sustancia sólida: 30,250 g 292.050 g
7. Suspensión de recubrimiento/dispersión 5 (15) Agua purificada 112.200 g
(10) Dióxido de titanio I NT 13.750 g
(11) Talco INT 8.250 g
(12) Óxido de hierro amarillo 17015 INT 1.375 g
(13) Óxido de hierro rojo 17009 INT 1.375 g o Colocar (15) en un recipiente apropiado, suspender (10), (11),(12) y (13) a temperatura ambiente con la ayuda de un Ultra-Turrax y agitar durante 30 minutos. Proporción de sustancia sólida 24,750 g 5 136.950 g 8. Suspensión de recubrimiento Suspensión de recubrimiento/solución 6. 292.050 g Suspensión de recubrimiento/dispersión 7. 136.950 g Adicionar con agitación la dispersión 7. a la solución 6. y, a continuación, agitar durante 5 minutos. Proporción de sustancia sólida 55,000 g 429.000 g
9. Recubrimiento por película En un aparato apropiado para recubrimiento por película recubrir núcleos de comprimidos 5. 2640.000 g con la suspensión de recubrimiento 8. 429.000 g hasta obtener un peso de 245 mg. Proporción de sustancia sólida 55,000 g 2695.000 g
Ej emplo 2 Análogamente al ej emplo 1, se preparan comprimidos no recubiertos correspondientes , aplicando sobre el vehículo una solución del principio - activo de fórmula (IA) en forma del citrato, disuelto en agua y etanol, pero sin la adición de hidroxipropilcelulosa .
Ej emplo 3 I. COMPOSICIÓN
Componentes
(01 ) Fómula (ÍA) citrato (02) Lactosa finamente dispersada
(03) Monohidrato de lactosa (04) Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF Pharm) (05) Cellulosa microcristalina tipo 101 (06) Carboximetilcelulosa-Na (Ac-Di- Sol) (07) Estearato de magnesio vegetal
(08) Hipromelosa (Methocel E5 Premium) (09) Macrogol 6000 (10) Dióxido de titanio (11) Talco (12) Óxido de hierro amarillo 17015
(13) Óxido de hierro rojo 17009
(14) Etanol al 96 % (15) Agua purificada
II. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO
lll. PREPARACIÓN
A) Comprimidos
1 Preparación Mezcla final y comprimidos: 18000 g corresponde a 200000 comprimidos 1. Líquido para granular En una caldera de preparación apropiada colocar (15) Agua purificada y 664.092 g
(14) Etanol al 96 % PAR INT 993.422 g
(a temperatura ambiente). Allí adicionar con agitación y disolver uno tras otro (04) Hidroxipropilcelulosa (Klucel EF Pharm) INT 180.000 g
Y (01 ) Fórmula (IA) citrato. 39.600 g
Proporción de sustancia sólida 219,600 g 1877.114 g
Datos del proceso Agitador: Agitador SPN Número de revoluciones/duración: aproximadamente 250-450 rpm
2. Granulado En un granulador apropiado de un recipiente colocar (02) Lactosa finamente dispersada INT 6085.400 g (03) Monohidrato de lactosa (Tablettose) I NT, 5800.000 g mezclar homogéneamente y humedecer con el Líquido para granular 1. 1877.114 g
Proporción de sustancia sólida: 219,600 g
granular y, a continuación, secar. 12105.000 g
Datos del proceso: Mezclador intensivo: Zanchetta Roto P 50
Presión de pulverización: aproximadamente 2 bar Ángulo de viraje: 100° (durante el secado y el enfriamiento) Durante el secado y el enfriamiento el mezclador debería funcionar de manera continua, a 5 rpm.
3. Tamizado en seco Triturar el granulado seco con una máquina de tamizado apropiada.
Datos del proceso Máquina de tamizado: Cornil 197 S Tamaño del tamiz: RS 2007 Anillo distanciador: DR 125
4. Mezcla final En un mezclador de caída libre apropiado mezclar el tamizado en seco 3. 12105.000 g con (05) Celulosa microcristalina tipo 101 INT 5400.000 g
(07) Carboximetilcelulosa-Na reticulada (Ac-Di-Sol) 360.000 g
INT. A continuación, adicionar (06) Estearato de magnesio vegetal I NT, 135.000 g tamizado previamente a través de 0.5 mm, y mezclar homogéneamente. 18000.000 g
Datos del proceso Mezclador de caída libre: Servolift Kubus 60 Velocidad de mezcla: 10 rpm Número de revoluciones: 100 r ( Ac-Di-Sol INT, MCC tipo 101) 30 r ( Estearato de Magnesio INT )
Comprimidos En una compresora apropiada para comprimidos comprimir la mezcla final 4. 18000.000 g para obtener comprimidos. Peso teórico: 90 mg
Datos del proceso Compresora para comprimidos: Fette P1200 Herramienta 6 mm WR 9, biarqueada, facetada + bi-logo Velocidad de compresión: 150000 comprimidos/h Fuerza de compresión: aproximadamente 7-9 kN
B) Comprimidos recubiertos por película 1 Preparación 2640 g = 29333 comprimidos 2713 g = 29333 comprimidos recubiertos por película
6. Suspensión de recubrimiento/solución (15) Agua purificada 384.163 g
(08) Hipromelosa (Methocel E5 Prem) INT 36.666 g
(07) Macrogol 6000 INT 3.667 g
En un recipiente apropiado colocar (15), a temperatura ambiente adicionar con agitación (08) y (07) y disolver (al menos 15 minutos) Proporción de sustancia sólida: 40,333 g 424.496 g
7. Suspensión de recubrimiento/dispersión (15) Agua purificada 164.623 g
(10) Dióxido de titanio INT 18.304 g (11) Talco I NT 11.000 g
(12) Óxido de hierro amarillo 17015 INT 1.848 g
(13) Óxido de hierro rojo 17009 INT 1.848 g En un recipiente apropiado colocar (15), a temperatura ambiente suspender (10), (11), (12) y (13) con la ayuda de un Ultra-Turrax, y agitar durante 30 minutos. Proporción de sustancia sólida 33,000 g 8. Suspensión de recubrimiento Suspensión de recubrimiento/solución 6. 424.496 g Suspensión de recubrimiento/dispersión 7. 197.623 g Adicionar con agitación la dispersión 7. a la solución 6. y, a continuación, agitar durante 5 minutos. Proporción de sustancia sólida 73,333 g 622.119 g
Recubrimiento por película En un aparato apropiado para el recubrimiento por película recubrir núcleos de comprimidos 5. con la 2639.970 g suspensión de recubrimiento 8. 622.119 g
hasta obtener un peso de 92.5 mg. Proporción de sustancia sólida: 73,333 g 2713.303 g
Ejemplo 4 Examen de la velocidad de disolución Se disuelven los comprimidos conforme a los ejemplos 1 y 2 respectivamente en 900 ml de líquido gástrico artificial de pH 1.2 o en una flora intestinal artificial de pH 6.8 (tampóm fosfato 0.05 M) a una velocidad de agitación de 50 rpm o de 75 rpm. Se determina el contenido de compuesto disuelto de fórmula (IA) mediante HPLC. La curva de esta disolución en el transcurso del tiempo puede extraerse de las figuras 1 y 2. Aquí significan: — M— Ejemplo 1 con aglutinante en húmedo —-f— Ejemplo 2 sin aglutinante en húmedo
Claims (22)
- REIVINDICACIONES 1. Preparación farmacéutica sólida que contiene uno o varios vehículos y/o coadyuvantes sólidos y un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmísores monoamínicos, que presentan una- estructura de tropano 2,3-disustituida, que puede obtenerse mediante la aplicación por pulverización de una solución de este principio activo sobre al menos un vehículo.
- 2. Preparación farmacéutica sólida que contiene uno o varios vehículos y/o coadyuvantes sólidos y un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida, caracterizada porque contiene al menos un aglutinante en húmedo.
- 3. Preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo es un compuesto de fórmula I .. o sus: sales' por ' adición • de' .ácido farmacéuticamente aceptables, o sus N-óxidos, en los que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2- hidroxietilo; R3 es CH2-X-R', en el que X significa O, S, o NR"; en el que R" es hidrógeno o alquilo; y R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o -CO-alquilo; heteroarilo, que puede estar sustituido una o varias veces por alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; feniio, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; piridilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; tienilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo, que puede estar sustituido una o varices veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o (CH2)r_C02R11, COR11, o CH2R12, en los que R11 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquiniló, amino, nitro y heteroarilo; fenilfenilo; piridilo, que puede estar sustituido una ó varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, álquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o tienilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o bencilo; n es 0 ó 1; y R12 es 0- fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilc, amino, nitro y heteroarilo; o 0-CO-fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo; o CH=N0RA' en el que R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; que a su vez pueden estar sustituidos por -COOH; -COO-alquilo; -C00-cicloalquilo; o fenilo, que puede estar sustituido una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino y nitro; R4 es fenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos una o varias veces por un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, CF3, CN, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo.
- 4. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo es un compuesto de fórmula II en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?_6,' R2 representa un átomo de halógeno o un grupo CF3 o ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?_6 o cicloalquilo-C3-6-alquilo-C?_3-; y m es 0 o un número entero de 1 a 3; o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un derivado fisiológicamente funcional de éste.
- 5. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo es un compuesto de fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. .
- 6. Preparación farmacéutica según una de as reivindicaciones precedentes, que puede obtenerse aplicando por pulverización una solución del principio activo, conteniendo el disolvente agua, un alcohol y, dado el caso, un aglutinante en húmedo .
- 7. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el aglutinante en húmedo es hidroxipropilcelulosa (HPC) .
- 8. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el principio activo durante la aplicación por pulverización precipita sobre el vehículo de forma preponderantemente cristalina.
- 9. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los vehículos están . seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos .de carbono y aglutinantes en seco.
- 10. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los vehículos esencialmente están compuestos por lactosa y celulosa.
- 11. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los vehículos esencialmente están compuestos por lactosa anhidra, monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina.
- 12. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ios coadyuvantes están seleccionados entre el grupo compuesto por aglutinantes en húmedo,' lubricantes, desintegrantes, agentes separadores y humectantes.
- 13. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los coadyuvantes esencialmente están compuestos por derivados de celulosa y sales de ácidos grasos.
- 14. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los coadyuvantes esencialmente están compuestos por hidroxipropilcelulosa (HPC) , carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa), y estearato de magnesio.
- 15. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es un comprimido recubierto por película.
- 16. Preparación farmacéutica según la reivindicacic-n 14, caracterizada porque el recubrimiento por película esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios agentes para aumentar la elasticidad, uno o varios agentes separadores, uno o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes.
- 17. Preparación farmacéutica según las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizada porque el recubrimiento por película contiene hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC)', metilhidroxi-propilcelulosa (MHPC), polietilenglicol (PEG), uno o varios silicatos, dióxido de titanio y uno o varios óxidos de hierro.
- 18. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esencialmente está compuesta por los siguientes componentes: (i) un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida; (ii) uno o varios vehículos seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos de carbono y aglutinantes en seco; (iii) uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por derivados de celulosa y sales de ácidos grasos; (iv) un recubrimiento por película que esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios agentes para aumentar la elasticidad, uno o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes.
- 19. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esencialmente está compuesta por los siguientes componentes: (i) 0.01 a 5.00% en peso de un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presentan una estructura de tropano 2,3-disustituida; (ii) 80.00 a 95.00% en peso de uno o varios vehículos seleccionados entre el grupo compuesto por hidratos de carbono y aglutinantes en seco; (iii) 1.00 a 10.00% en peso de uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por derivados de celulosa y sales de ácidos grasos; (iv) O a 10.00% en peso de un recubrimiento por película que esencialmente está compuesto por uno o varios formadores de película, uno o varios agentes para aumentar la elasticidad, uno o varios pigmentos y, dado el caso, uno o varios colorantes.
- 20. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esencialmente está compuesta por los siguientes componentes: (i) 0.02 a 3.00% en peso de un principio activo de fórmula I; (ii)un vehículo compuesto por: d. 27.5 a 32.5% en peso de lactosa anhidra; e. 27.5 a 32.5% en peso de monohidrato de lactosa; f. 25.0 a 30.0% en peso de celulosa microcristalina; (iii) 2.00 a 8.00% en peso de uno o varios coadyuvantes seleccionados entre el grupo compuesto por HPC, CMC y estearato de magnesio; (iv) 1.00 a 5.00 de un recubrimiento por película que comprende HPMC, PEG, uno o varios silicatos, dióxido de titanio y uno o varios óxidos de hierro.
- 21. Procedimiento para la preparación de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque (a) se disuelve un principio activo del grupo de los inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores monoamínicos, que presenta una estructura de tropano 2,3-disustituida, en un disolvente apropiado, dado el caso, en presencia de un coadyuvante; (b) se aplica por pulverización la solución obtenida sobre uno o varios vehículos sólidos; (c) dado el caso, se adicionan otros vehículos y coadyuvantes; (d) se moldea la mezcla obtenida y, dado el caso, se la comprime; y (e) dado el caso, se aplica un recubrimiento por película apropiado.
- 22. Uso de una preparación farmacéutica- según una de las reivindicaciones 1 a 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central, seleccionados entre el grupo compuesto por depresión, toda forma de demencia, la enfermedad de Parkinson o la obesidad.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |