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MXPA06002061A - Derivados de tiazol como moduladores del receptor cannabinoide. - Google Patents

Derivados de tiazol como moduladores del receptor cannabinoide.

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MXPA06002061A
MXPA06002061A MXPA06002061A MXPA06002061A MXPA06002061A MX PA06002061 A MXPA06002061 A MX PA06002061A MX PA06002061 A MXPA06002061 A MX PA06002061A MX PA06002061 A MXPA06002061 A MX PA06002061A MX PA06002061 A MXPA06002061 A MX PA06002061A
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MX
Mexico
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group
branched
phenyl
linear
substituted
Prior art date
Application number
MXPA06002061A
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English (en)
Inventor
Leonardus A J M Sliedregt
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of MXPA06002061A publication Critical patent/MXPA06002061A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un grupo de derivados de tiazol, a metodos para la preparacion de estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen por lo menos uno de estos compuestos como un ingrediente activo, asi como el uso de estas composiciones para el tratamiento de trastornos psiquiatricos y neurologicos y otras enfermedades involucradas en la neurotransmision de cannabinoide CB; los derivados tiazol de la invencion son antagonistas del receptor cannabinoide (CB), antagonistas del receptor CB, agonistas inversos del receptor CB o agonistas parciales del receptor CB; los compuestos tienen la formula general (I) (ver formula (I)) en donde R, R1 y X tienen los significados proporcionados en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE TtAZOL COMO MODULADORES DEL RECEPTOR CANNABINOIDE MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de derivados de tiazol, a métodos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de estos compuestos como ingrediente activo, así como al uso de estas composiciones para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos y otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide CB. Los derivados de tiazol de la invención son ya sea antagonistas del receptor cannabinoide (CB), agonistas del receptor CB, agonistas inversos del receptor CB o agonistas parciales del receptor CB. Los derivados de tiazol de la invención se unen ya sea en el receptor CBi o en el receptor CB2 o en ambos receptores CB1 y CB2. La invención se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la elaboración de un medicamento que da un efecto benéfico. Un efecto benéfico se describe en la presente o es evidente para un experto en la técnica a partir de la especificación y conocimiento general en la técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. En particular, la invención se refiere a un nuevo uso para el tratamiento de una enfermedad o condición descrita en la presente o evidente para un experto en la técnica a partir de la especificación y conocimiento general en la técnica. En modalidades de la invención, los compuestos específicos descritos se utilizan para la elaboración de un medicamento. Los tlazoles han sido reclamados en el documento WO0127094 como inhibidores de triglicéridos. El documento WO0426863 describe derivados de tiazol como inhibidores del factor de crecimiento de transformación (TgF). En los documentos EP 388909 y EP 377457 se han descrito derivados de 4,5-diariltiazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa para el tratamiento de trombosis, hipertensión, alergia e inflamación. Las estructuras ejemplificadas en la presente contienen dos anillos fenilo los cuales están p-sustituidos con un grupo metoxi, fluoro, metiltio o metilsulfinilo. El documento WO 9603392 describe sulfonilaril-ariltiazoies para inflamación y dolor, artritis o fiebre como trastornos relacionados con inflamación. El documento JP 05345772 se refiere a 4,5-diariltiazoles como inhibidores de acetil colinesíerasa, y el documento JP 04154773 describe 4,5-diariltiazoles que tienen una acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que los derivados de tiazol de la fórmula (I), profármacos de los mismos y sales de los mismos en donde R y Ri son los mismos o diferentes y representan fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y representa un sustituyente del grupo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, cloro, yodo, bromo, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, metilsufanilo, trifluorometilsulfonilo, fenilo o ciano, con la condición de que X no represente el subgrupo (ii), o una de las porciones R y R representa un grupo fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado y la otra porción representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-a ramificado o lineal, grupo heteroalquilo de C3.8 ramificado o lineal que contiene un heteroátomo del grupo (N, O, S), un grupo cicloalquilo de 03.7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo Ci-3, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, metilo, trifluorometilsulfonilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C1.3 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o dicha otra porción representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), R2 representa un grupo alquilo de C-i-s ramificado o lineal, grupo cicloalquilo de C3.7, grupo cicloalquil C3-7-alquilo C-i-2, grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-2, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3-7-alqu¡lo C1-2 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o F¾ representa un grupo fenilo, bencilo, fenetilo o fenilpropilo que puede estar sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R2 representa un grupo piridilo, tienilo, o naftilo, grupo naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi o trifluorometilo, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.10 ramificado o lineal o cicloalquil C3-8-aIquilo Ci-2, alcoxi de Ci.10 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8, bicicloalquilo de C5-io, bicicloalquil C5-io-alquilo Ci-2, tricicloalquilo de C6-io, tricicloalquilmetilo de C6-10, alquenilo de C3-i0 ramificado o lineal, cicloalquenilo de Cs-a, grupos los cuales pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de fluoro, o R4 representa un grupo fenilo, fenilamino, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo R5R6 en donde Rs y Re, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo eterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de fluoro, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo de C-i-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi, metoxi, ciano o trifluorometilo o un átomo de fluoro o cloro; son moduladores del receptor cannabinoide CB. A la invención pertenecen todos los compuestos que tienen la fórmula (I), racematos, mezclas de diastereómeros y los estereoisómeros individuales. De esta manera, los compuestos en los cuales los sustituyentes en átomos de carbono potencialmente asimétricos están ya sea en la configuración R o la configuración R, pertenecen a la invención. También pertenecen a la invención profármacos, es decir, compuestos los cuales cuando se administran a humanos a través de cualquier vía conocida, son metabolizados en compuestos que tienen la fórmula (I). Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas de fármaco utilizadas para superar algunas barreras para la utilidad de la molécula de fármaco de origen. Estas barreras incluyen, pero no se limitan a solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones de direccionamiento (J. Stella, "Produgs as therapeutics", Expert Qpin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004). En particular, se refiere a compuestos con grupos amino o hidroxi primarios o secundarios. Dichos compuestos se pueden hacer reaccionar con ácidos orgánicos para producir compuestos que tienen la fórmula (I) en donde está presente un grupo adicional el cual es fácilmente removido después de administración, por ejemplo, sin limitarse a amidina, enamlna, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de 0-(acilox¡meti!eno carbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. Un profármaco es un compuesto inactivo, el cual cuando es absorbido, se convierte en una forma activa (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, EcL: F. D. King, p. (216). , Debido a la actividad del receptor CB, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos de apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia a fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craniocerebral, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmieiinización, así como para el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático y otras enfermedades que involucran neurotransmisión de cannabinoide, incluyendo el tratamiento de choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, trastornos sexuales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.
Métodos farmacológicos Afinidad in vitro para receptores cannabinoides CBi humanos La afinidad de los compuestos de la invención para receptores cannabinoides CBi se puede determinar utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en la cuales el receptor CBi cannabinoide humano se transfecta de manera estable junto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de incubación de una preparación de una membrana celular recién preparada con el [3H]-ligando con o sin la adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando unido y libre mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide a través de conteo de escintilación líquida.
Afinidad in vitro para receptores cannabinoides CE½ humanos La afinidad de los compuestos de la invención para receptores cannabinoides CB2 se puede determinar utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en las cuales el receptor CB2 cannabinoide de humano se transfecta de manera estable junto con [ H]CP-55,940 como ligando. Después de incubación de una preparación de membrana celular recién preparada con el [3H]-ligando, con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando unido y libre mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La reactividad en el filtro se mide a través de conteo de escintilación líquida.
Antagonismo in vitro en receptores cannabinoides CBi humanos El antagonismo de receptores CB1 in vitro se puede evaluar con el receptor C de humano clonado en células de ovario de hámster chino (CHO). Las células CHO crecen en un medio de cultivo de medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM), complementado con suero fetal de ternera inactivado con calor al 0%. El medio se aspira y se reemplaza con DMEM, sin suero fetal de ternera, pero que contiene [3H]-ácido araquidónico y se incuba durante la noche en un horno de cultivo celular (C02 al 5%/95% de aire; 37°C; atmósfera saturada con agua). Durante este periodo, se incorpora [3H]-ácido araquidónico en foslípidos de membrana. En el día de la prueba, se aspira el medio y las células se lavan tres veces utilizando 0.5 mL DMEM, que contiene albúmina de suero de bovino (BSA) al 0.2%. La estimulación del receptor CBi mediante WIN 55,212-2 conduce a la activación de PLA2 seguido de la liberación de [3H]-ácido araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es antagonizada de manera dependiente de la concentración por los antagonistas del receptor CB-i. Las potencias antagonistas de CB1 de los compuestos de prueba se expresan como valores de pA2.
Antagonismo in vivo en receptores cannabinoides CBi humanos El antagonismo de CB1 ¡n vivo se puede evaluar con la prueba de hipotensión inducida por CP-55,940 en ratas. Ratas macho normotensivas (225-300 g; Harían, Hosrt, Países Bajos) son anestesiadas con pentobarbital (80 mg/kg ip). Se mide la presión sanguínea, a través de una cánula insertada en la arteria carótida izquierda, por medio de un trasductor de presión Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos). Después de amplificación a través de un Amplificador de Portador Nihon Kohden (Tipo AP-621G; Nihon Kohden B.V. Amsterdam, Países Bajos), se registra la señal de presión sanguínea en una computadora personal (Compaq Deskpro 386s), por medio de un programa de adquisición de datos Po-Ne- ah (Po-Ne- ah Inc., Storrs, EUA). La frecuencia cardíaca se deriva de la señal de presión pulsátil. Todos los compuestos son administrados oralmente como una microsuspensión en metilcelulosa al 1% 30 minutos antes de inducción de la anestesia, lo cual es 60 minutos antes de administración del agonista del receptor CB1 CP-55,940. El volumen de inyección es 10 mL kg" . Después de estabilización hemodinámica, se administra el agonista del receptor CBi CP-5,940 (0.1 mg kg"1 i.v.) y se establece el efecto hipotensor (Wagner, J.A. et al., Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001. 423, 203-210). Esta prueba de hipotensión también se puede utilizar para evaluar los efectos agonistas del receptor CBi de los compuestos. Dichos efectos agonistas de CBi en presión sanguínea pueden ser contrarrestados a través de un antagonista del receptor CBi tal como rimonabant. La actividad agonista del receptor cannabinoide o agonista parcial de los compuestos de la invención se puede determinar de acuerdo con métodos publicados, tales como la evaluación de efectos cannabimiméticos in vivo (Wiley, J. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013). Los compuestos de la invención se pueden generar en formas adecuadas para administración por medios de procedimientos habituales utilizando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquidos o sólidos. Los compuestos de la presente invención generalmente son administrados como composiciones farmacéuticas que son importantes y novedosas modalidades de la invención, debido a la presencia de los compuestos, en particular, los compuestos específicos descritos en la presente. Los tipos de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan a tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones, y otros tipos descritos en la presente o evidentes para un experto en la técnica a partir de la especificación y conocimiento general en la técnica. En modalidades de la invención, se provee un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Asociados con dichos contenedores, pueden estar diversos materiales escritos tales como instrucciones para uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la elaboración, uso o venta de productos farmacéutico, aviso el cual refleje la aprobación por parte de la agencia para la elaboración, uso, o venta para administración humana y veterinaria.
Aspectos generales de síntesis Los derivados de tiazol se pueden obtener de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo: a) Organic Reactions, Vol. VI, ( 951), p. 367-409, Ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., Nueva York b) J. S. Cárter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1167-1170 c) T. T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7, 1559-1566 d) A. Tanaka et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 1189- 199 e) J. J. Talley et al., WO 9603392: Chem. Abstr. 125, 33628 f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem. (1994), 2, 799-806 g) T. Eicher et al., The Chemistry of Heterocycles, (1995) p. 149-155, Georg Thieme Ver!ag, Stuttgart, 1995, ISBN 313-10051 -4, y referencias ahí citadas h) Gi!christ, T.L., Heterocyclic Chemistry, 3a Ed. 1997, p. 319- 327, Longman, RU, ISBN 0-582-27843-0. Las alfahalocetonas se pueden obtener mediante halogenación de la cetona correspondiente. La reacción de compuestos alfa-halo carbonílo y tioamida puede producir una amplia gama de derivados de tiazol. Particularmente, la condensación de alfa-bromocetonas con tiooxamato de etilo provee (2-etoxi-carbonil)tiazoles de fórmula general (II).
(II) (III) Los compuestos de fórmula (II) se pueden convertir en la N-metoxi-N-metilamida (III) correspondiente y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo de alquil litio o aril litio para dar un compuesto de fórmula general (I), en donde X representa el subgrupo (i). Los compuestos de fórmula general (II) se pueden amidar con una amida de fórmula general R3R4NH en un compuesto de fórmula general (I) en donde X representa el subgrupo (¡i). Dichas amidaciones pueden ser catalizadas por (Para mayor información sobre conversión mediada por aluminio de ésteres a amidas, ver: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth. Commun. (1982), 12, 989-993.) Alternativamente, un compuesto que tiene fórmula (II) se convierte en el ácido carboxílico correspondiente y posteriormente se hace reaccionar con un llamado agente de halogenación tal como por ejemplo cloruro de tionilo (SOCI2). Esta reacción da el cloruro de carbonilo correspondiente que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R3R4NH en donde R3 y R4 tienen los significados que se describieron anteriormente. Alternativamente, el grupo éster en (II) se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente. Este ácido carboxílico se puede hacer reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R3R4NH en donde R3 y R4 tiene los significados que se describieron anteriormente a través de métodos de activación y acoplamiento tales como formación de un éster activo, o en presencia de un llamado reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo DCC, HBTU, HOAT (N-hidroxi-7-azabenzotriazol), BOP, CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio), PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio) y similares. (Para mayor información sobre métodos de activación y acoplamiento, ver a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Nueva York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
De acuerdo con estos procedimientos, se pueden preparar los siguientes compuestos. Estos pretenden ilustrar adicionalmente la invención con más detalle, y por lo tanto no se considera que restrinjan el alcance de la invención de manera alguna.
Síntesis de ejemplos específicos Los espectros de H RMN se registraron en un instrumento Varían UN400 (400 MHz) con tetrametilsilano como un estándar interno. Los desplazamientos químicos se dan en campo descendente ppm (escala d) a partir de tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) están expresadas en Hz. Se realizó cromatografía de capa delgada en 60 placas 26 pre-revestídas Merck, y se visualizaron puntos con luz UV. Se realizó cromatografía instantánea utilizando gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Se realizó cromatografía de columna utilizando gel de sílice 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Los puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión Büchi B-545 y no están corregidos.
EJEMPLO 1 Parte A: A una solución de 1-(2,4-diclorofenil)-2-feniletanona (54.35 gramos 0.205 moles) en benceno (220 ml_), se añadió lentamente bromo (10.6 ml_, 0.205 moles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó lentamente solución acuosa de NaHC03 (5%). La capa orgánica se separó, se secó sobre gS04, se filtró y evaporó in vacuo para dar 2-bromo-1-(2,4-diclorofenil)-2-feniletanona cruda (69.4 g, 98% rendimiento) como un aceite. H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.20 (s, H), 7.26 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 7H).
Parte B: 2-bromo-1-(2,4-diclorofeni!)-2-feniletanona (25.83 gramos 0.075 moles y tiooxamato de etilo ( 5.0 gramos, 0.112 moles) se disuelven en etanol absoluto (200 mL). La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de evaporación in vacuo, el material crudo se disuelve en una mezcla de agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separa y la capa de agua se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se secan (MgS04), filtran y concentran. El material resultante se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice/diclorometano) para dar 4-(2,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-carbox¡lato de etilo (10.5 gramos, 37% rendimiento). ^-R (400 MHz, CDCI3): d 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.24-7.38 (m, 7H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1 H).
Parte C: A una solución de 4-(2,4-dic!orofen¡l)-5-feniltiazol-2-carboxiíato de etilo (10.5 g, 0.028 moles) en metanol (170 mi) se añade lentamente una solución de KOH (8.9 g, 0.0896 moles) en agua (170 mi). La solución resultante se calienta a 90°C durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añade una mezcla de HCI concentrado y hielo. El precipitado formado se recolecta, se lava con agua y dietil éter y se seca para dar ácido 4-(2,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico (8.99 gramos, 92% rendimiento). Punto de fusión: 105°C.
Parte D A una suspensión magnéticamente agitada de ácido 4-(2,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico (4.2 g, 0.012 moles) en diclorometano anhidro (170 mi) se añade sucesivamente 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAT) (4.083 gramos, 0.030 moles), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP) (15.64 gramos, 0.03 moles), diisopropiletilamina (6.26 mi. 0.036 moles) y N-metoxi-N-metilamina.HCI (2.925 gramos, 0.030 moles) y la solución resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Lentamente se añade una solución acuosa de NaHC03 acuoso al 5% y la mezcla resultante se extrae (3x) con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se secan (MgS04), se filtran y concentran para dar un aceite crudo (18.9 gramos). La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice/acetato de etilo/éter de petróleo =1/1) da N-metil-N-metoxi-4-(2,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-carboxamida (4.0 gramos, 85% rendimiento). 1H-R N (400 MHz, CDC ): d 3.60 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1 H). De manera análoga se preparó: N-metil-N-metoxi-4-(2-clorofenil)-5-feniltiazol-2-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.62 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.22- 7.45 (m, 9H).
Parte E A una solución enfriada (-70°C) y agitada de N-metil-N-metoxi-4-(2,4-diclorofenil)-5-fenilt¡azol-2-carboxamida (2.0 gramos, 0.005 moles) en THF (20 mi) bajo N2 se añade n-BuLi (3.13 mi, solución 1.6 M en hexano 0.005 moles). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se deja alcanzar temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se añade HCI acuoso (20 mi, 1 N) y la mezcla resultante se extrae con dietil éter. Las capas de dietil éter se lavan con agua (2x), se secan (MgS04), filtran y concentran para dar un aceite crudo (2.03 gramos). La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice/diclorometano) da 1-[4-(2,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-il]pentan-1-ona (0.6 gramos, 31% rendimiento). H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.16 (t, J ~ 7 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 2 De manera análoga se preparó: 1H-RMN (400 MHz, CDCfe) : d 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.44 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 3.15 (t, J ~7 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 7H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H).
EJEMPLO 3 Punto de fusión: 78-80°C.
EJEMPLO 4 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.44 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 3.17 (t, J ~7 Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 8H), 7.47 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H).
EJEMPLO 5 Punto de fusión: 131-132°C.
EJEMPLO 6 Parte A A una solución magnéticamente agitada de 1-fenilheptan-1-ona (23.7 gramos, 0.125 moles) en benceno (160 mi) se añade lentamente bromo (7.0 mi, 0.125 moles) y la solución resultante se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Lentamente se añade solución acuosa de NaHCÜ3 (5%), seguido de diclorometano. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04l se filtra y evapora ¡n vacuo para dar 2-bromo-1-fenilheptan-1-ona cruda (41.8 gramos, rendimiento cuantitativo) como un aceite. H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.78 (m, 6H), 2.04-2.25 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1 H), 7.42-7.62 (m, 3H), 8.00-8.04 (m, 2H).
Parte B 2-Bromo-1-feniIheptan-1-ona (20.17 gramos, 0.075 moles) y tiooxamato de etilo (15.0 gramos, 0. 12 moles) se disuelven en etanol absoluto (200 mi). La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de evaporación in vacuo, el material crudo se disuelve en una mezcla de agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separa y la capa de agua se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se secan (MgS04), filtran y concentran. El material resultante se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice/diclorometano/éter de petróleo = 1/1) para dar 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (12.09 gramos, 53% rendimiento) como un aceite el cual se solidifica lentamente. Punto de fusión: 51-52°C.
Parte C A una solución magnéticamente agitada de 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (12.09 g, 0.039 moles) en metanol (240 mi) se añade lentamente una solución de KOH (8.9 g) en agua (240 mi). La solución resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. Se añade una mezcla de HCi concentrado y hielo. El precipitado formado se recolecta, se lava sucesivamente con agua y dietil éter frío y se seca para dar ácido 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxílico (3.54 gramos, 32% rendimiento). 1H-R N (400 MHz, CDCI3): d 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 4.00 (br s, 1 H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.58-7.64 (m. 2H).
Parte D A una suspensión magnéticamente agitada de ácido 5-(n-pentil)- 4-feniltiazol-2-carboxílico (1.18 g, 0.0043 moles) en diclorometano anhidro (35 mi) se añaden sucesivamente 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAT) (1.46 gramos, 0.0107 moles), hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1 - iloxitris(p¡rrol¡dino)fosfonio (PyAOP) (5.59 gramos, 0.0107 moles), diisopropiletilamina (2.24 mi, 0.0129 moles) y anilina (0.98 mi, 0.0107 moles) y la solución resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentra y purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice/diclorometano) para dar N-fenil-5-(n-pentil)-4-fen¡It¡azol-2- carboxamida (0.89 gramos, 59% rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.41 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 5H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 9.10 (br s 1H).
EJEMPLO 7 De manera análoga se preparó: a partir de ácido 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxílico y 1-aminoadamantano.
Punto de,fusión: 90-92°C.
EJEMPLO 8 del ácido 5-(n-pentil)-4-feniItiazol-2-carboxíl¡co y cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 1 H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.94 (t, J=7 Hz, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 7.29 (br t, J~7 Hz, 1H), 7.37-7.60 (m, 5H).
EJEMPLO 9 Parte A Se disuelven 1-Bromo-1-fenilheptan-2-ona (19.98 g, 0.074 mol) y tiooxamato de etilo (15.0 g, 0.112 mol) en etanol absoluto (200 mi). La mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación en vacío el material crudo se disuelve en una mezcla de agua y diclorometano. La capa de diclorometano se separa y la capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se secan (MgSC ), se filtran y concentran. El material resultante se purifica a través de cromatografía de columna (gel de sílice/diclorometano/éter de petróleo = 1/1) para proporcionar 4-(n-pentil)-5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo (5.24 g, y rendimiento del 23%) como un aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 4H), 1.44 (t, J=7 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 4.48 (q, J=7 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 5H). De manera análoga se preparan: 4- bencil-5-feniltiazol-2-carboxíIato de etilo como un aceite. 5- (n-pentil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxilato de etilo. Punto de fusión: 92-93°C.
Parte B A una solución agitada magnéticamente de 1-aminoadamantano (1.607 g, 0.0086 mol) en diclorometano anhidro (10 mi) se añade AI(CH3)3 (4.3 mi, solución 2M en hexano, 0.0086 mol) y la solución resultante reacciona a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade lentamente solución acuosa de NaHC03 (5%). La extracción con diclorometano, el secado sobre MgSCu, la filtración y concentración en vacío, seguido por cromatografía de columna (gel de sílice/diclorometano) proporciona N-(adamant-1-il)-4-(n-pentil)-5-feniltiazol-2-carboxamida (1.17 g, y rendimiento del 72%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 9H), 2.71-2.76 (m, 2H), 7.02 (brs, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H).
EJEMPL0 10 De forma análoga se prepara: del 4-(n-pentil)-5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y cis-mirtanilamina (CAS 38235-68-6). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 4H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 5H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 5H).
EJEMPLO 11 del 4-(n-pentil)-5-fenilt¡azol-2-carboxilato de etilo y ciclohexilamina. Punto de fusión: 84-85°C.
EJEMPLO 12 del 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo biciclo[2.2.1]heptano. Punto de fusión: 64-65°C.
EJEMPLO 13 del 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y endo-2-amino-biciclo[2.2.1]heptano. Punto de fusión: 80-82°C.
EJEMPLO 1 del 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y 4-isopropilpiperazina. Punto de fusión: 84-85°C.
EJEMPL015 del 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo e indan-2-ilamina. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H), 3.36-3.44 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1 H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H).
EJEMPL016 del 5-(n-pentil)-4-fen¡ltiazol-2-carboxilato de etilo y 3-amino-3-aza-biciclo[3.3.0]octano. Punto de fusión 86-87°C.
EJEMPL0 7 del 5-(n-pentil)-4-feniltiazol-2-carbpxilato tetrahidroisoquinolina. Punto de fusión 50-51°C.
EJEMPL018 del 5-(n-pent¡l)-4-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y R-(+)-bornilamina (CAS 32511-34-5). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.90-1.02 (m, 13H), 1.22-1.47 (m, 6H), 1.60-1.84 (m, 5H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.94 (t, J= 7 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.32 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H).
EJEMPLO 19 del 4-bencil-5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y ciclohexilamina. Punto de fusión: 104-106°C.
EJEMPLO 20 del 5-(n-pentil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxilato de etilo y ciclohexilamina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.13-1.46 (m, 8H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.05 (br d, J= 7 Hz, 1 H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.53 (d, J= 2 Hz, 1H).
EJEMPLO 21 del 5-(n-pentil)-4-(2,4-diclorofen¡l)tiazol-2-carboxilato de etilo y ciclopentllamina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 8H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7 Hz, 2H), 4.31-4.41 (m, 1 H), 7.09 (br d, J= 7 Hz, 1 H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.53 (d, J= 2Hz, 1 H).
EJEMPLO 22 del 4-bencil-5-feniltiazol-2-carboxilato de etilo y n-pentilamina. 1H-RMN (400 MHz, CDC ): d 0.89 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.39-7.42 (m, 5H).
EJEMPLO 231 del 5-(n-peníil)-4-(2,4-diclorofen¡l)tiazol-2-carboxilato de etilo y 1-aminopiperidina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 4H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H).
EJEMPLO 24 del 5-(n-pentil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxilato de etilo y 4-aminomorfolina. H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 4H), 2.82-3.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H).
EJEMPLO 25 del 5-(n-pent¡l)-4-(2,4-d¡clorofen¡l)tiazol-2-carbox¡lato de etilo y N-metilanilina. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.80 (br, t, J ~ 7 Hz, 3H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.56 (br s, 3H), 6.80-7.45 (m, 8H).
Resultados de la prueba farmacológica Los datos de la afinidad del receptor cannabionide obtenidos de acuerdo a los protocolos proporcionados anteriormente se muestran en el cuadro posterior.
Afinidad del receptor CBi humano CB2 humano Compuesto Valor - pK¡ Valor - pK¡ Ejemplo 1 6.6 Ejemplo 4 6.8 Ejemplo 7 7.3 Ejem lo 8 6.8 Ejemplo 9 7.8 8.1 Ejemplo 10 6.9 8.1 Ejemplo 11 6.6 7.7

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de fórmula (I) en donde R y Ri son los mismos o diferentes y representan fenilo o piridintlo, opcionalmeníe sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y representa un sustituyente del grupo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, cloro, yodo, bromo, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, metilsulfanilo, trifluorometilsulfonilo, fenilo o ciano, con la condición de que X no represente el subgrupo (ii), o una de las porciones R y Ri represente un grupo fenilo o piridinilo, opcionalmeníe sustituido con 1-3 sustiíuyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado y la otra porción represente un átomo de hidrógeno1 o un grupo alquilo de d-s ramificado o lineal, grupo heteroalquilo de C3.a ramificado o lineal que contiene un heteroátomo del grupo (N, O, S), un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C-i-3, grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo Ci-3, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, metilo, trifluoromeíilsulfonilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3.7-alqu¡lo Ci-3 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o dicha otra porción represente un grupo bencilo opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), 0) (ii) en donde -R2 representa un grupo alquilo de d-8 ramificado o lineal, grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo C1-2, grupo heterocicloalquil C3-7-aIquilo Ci-2, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3.7-alquilo Ci-2 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o R2 representa un grupo fenilo, bencilo, fenetilo o fenilpropilo que puede estar sustituido en su anillo fenilo con 1 -3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R2 representa un grupo piridilo, tienilo, o naftilo, grupo naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi o trifluorometilo, -R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.3 ramificado o lineal, -R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C- O ramificado o lineal o cicloalquil C3-8-alquilo C1.2, alcoxi de C1-10 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8, bicicloalquilo de C5.10, bicicloalquil C5-io-alquilo Ci_2, tricicloalquilo de C6-10, tricicloalquilmetilo de C6-io, alquenilo de C3.10 ramificado o lineal cicloalquenilo de Cs-s, grupos los cuales pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de fluoro, o R4 representa un grupo fenilo, fenilamino, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenllpropilo, opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo R5 6 en donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado, monocíclico o bicíclíco, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de fluoro, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado, monocíclico o bicíclico, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi, metoxi, ciano o trifluorometilo o un átomo de fluoro o cloro; y sales farmacoíógicamente aceptables del mismo, así como profármacos, que son derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde está presente un grupo el cual es fácilmente eliminado después de la administración, seleccionado del grupo que consta de una amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxilmetileno, un derivado de (O-Aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, adicción, apetencia, dependencia a fármacos, distonía, espasticidad muscular, temblores, enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, lesión de la médula espinal, encefalitis viral, trastornos de dolor, choque séptico, glaucoma, cáncer, emesis, náusea, trastornos sexuales y diarrea. 2.- Un compuesto de fórmula (I) en donde R y Ri son los mismos o diferentes y representan fenilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y representa un sustituyente del grupo metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, cloro, yodo, bromo, fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, metilsulfanilo, trifluorometilsulfonilo, fenilo o ciano, con la condición de que X no represente el subgrupo (ii), o una de las porciones R y Ri represente un grupo fenilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado y la otra porción represente un grupo alquilo de C2-8 ramificado o lineal, grupo heteroalquilo de C3-8 ramificado o lineal que contiene un heteroátomo del grupo (N, O, S), un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquil C3-7-alquilo Ci-3, grupo heterocicloalquil C3-7-alqu¡lo Ci.3) grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, metilo, trifluorometilsulfonilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C-j-3 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o dicha otra porción represente un grupo bencilo opcionalmente sustituido en su anillo feniio con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, -X representa uno de los subgrupos (¡) (¡i) en donde -R2 representa un grupo alquilo de C3-8 ramificado o lineal, grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquil C3.7-alquilo Ci-2, grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-2, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C-1-2 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o R2 representa un grupo feniio, bencilo, fenetilo o fenilpropilo que puede estar sustituido en su anillo feniio con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R2 representa un grupo piridilo, tienilo, o naftilo, grupo naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi o trifluorometilo, con la condición de que cuando R2 represente feniio, R no sea un grupo feniio, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo, -R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3 ramificado o lineal, -R4 representa un grupo alquilo de C-MO ramificado o lineal o cicloalquil C3-8-alquilo C-|.2, alcoxi de Ci-io ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8, bicicloalquilo de C5-10, bicicloalquil C5.io-alquilo Ci-2, tricicloalquilo de C6-io, tricicloalquilmetilo de C6-io, alquenilo de C3-10 ramificado o lineal, cicloalquenilo de C5-s, grupos los cuales pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1 -3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de fluoro, o R4 representa un grupo fenilo, fenilamino, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 en donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico, saturado o ¡nsaturado, monocíclico o bicíclico que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de fluoro, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, grupo heterocíclico el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi, metoxí, ciano o trifluorometilo o un átomo de fluoro o cloro; y sales farmacológicamente aceptables del mismo, así como profármacos, que son derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde está presente un grupo el cual es fácilmente eliminado después de la administración, seleccionado del grupo que consta de una amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxilmetileno, un derivado de (O-Aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal del mismo, para su uso como un medicamento. 4. - Composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto como el que se define en la reivindicación 2 como ingrediente activo. 5. - El uso de un compuesto como el que se define en la reivindicación 2 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos de apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia a fármacos, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblores, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascufar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craniocerebral, lesión de la médula espinal, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares. 6.- Un compuesto de la fórmula general (IV) (IV) en donde R y R-i representan un grupo fenilo o 3-piridinilo o 4-piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado y la otra porción representa un grupo alquilo de C2-8 ramificado o lineal, grupo heteroalquilo de C3-8 ramificado o lineal que contiene un heteroátorno del grupo (N, O, S) o un grupo SO2, un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo cicloalquil C3.7-alquilo C -3, grupo heterocicloalquil C3-7-alquilo C-i-3, grupos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, metilo, trifluorometilsulfonilo o trifluorometilo o un átomo de fluoro y dicho grupo heterocicloalquil C3-7-alqullo Ci-3 contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S), o dicha otra porción representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido en su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, en donde Y tiene el significado antes mencionado y R7 representa un hidroxi, grupo alcoxi de Ci-4 ramificado o lineal o un grupo benciloxi o un átomo de cloro o un grupo N-metoxi-N-metilamino, tales compuestos siendo útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula general
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