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MXPA06001418A - Procedimientos de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de farmacos y polimeros. - Google Patents

Procedimientos de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de farmacos y polimeros.

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MXPA06001418A
MXPA06001418A MXPA06001418A MXPA06001418A MXPA06001418A MX PA06001418 A MXPA06001418 A MX PA06001418A MX PA06001418 A MXPA06001418 A MX PA06001418A MX PA06001418 A MXPA06001418 A MX PA06001418A MX PA06001418 A MXPA06001418 A MX PA06001418A
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MX
Mexico
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drug
solvent
polymer
drying
spray
Prior art date
Application number
MXPA06001418A
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English (en)
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Roderick Jack Ray
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34118937&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06001418(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

Se usan procedimientos de secado por pulverizacion para formar composiciones farmaceuticas que comprenden una dispersion solida amorfa de un farmaco y un polimero.

Description

PROCEDIMIENTOS DE SECADO POR PULVERIZACION PARA LA FORMACION DE DISPERSIONES SOLIDAS AMORFAS DE FARMACOS Y POLIMEROS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un procedimiento de secado por pulverización para la formación de composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa de un fármaco de solubilidad baja y un polímero.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se desea a veces formar una dispersión sólida amorfa de un fármaco y un polímero. Una razón para la formación de dispersiones sólidas amorfas es que la concentración de fármaco disuelto en agua de un fármaco poco soluble en agua se puede mejorar mediante la formación de una dispersión amorfa del fármaco y un polímero. Por ejemplo, Cúratelo y col., describen en el documento EP 0 901 786 A2 la formación de dispersiones secadas por pulverización farmacéuticas de fármacos escasamente solubles y del polímero de hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato. Tales dispersiones sólidas amorfas de fármaco y polímero proporcionan mayores concentraciones de fármaco disuelto en una solución acuosa en comparación con el fármaco en forma cristalina. Tales dispersiones sólidas amorfas rinden mejor cuando el fármaco está dispersado de forma homogénea en todo el polímero. Aunque los procedimientos de secado por pulverización son bien conocidos, el secado por pulverización de dispersiones sólidas amorfas proporciona un número de desafíos únicos. El secado por pulverización incluye la disolución del fármaco y polímero en un disolvente para formar una solución para pulverizar, atomización de la solución para pulverizar para formar gotas, y luego evaporación rápida del disolvente de las gotas para formar la dispersión amorfa sólida en forma de pequeñas partículas. Las partículas de la dispersión amorfa sólida son preferiblemente dispersiones sólidas homogéneas de fármaco amorfo en el polímero. Frecuentemente es deseable que la cantidad de fármaco en la dispersión sólida amorfa sea mayor que la solubilidad del fármaco en el polímero (en ausencia del disolvente), a la vez que el fármaco se presenta dispersado de forma homogénea en el polímero más que separado en dominios ricos en fármaco. Tales dispersiones sólidas amorfas homogéneas se denominan "termodinámicamente inestables". Para formar tales dispersiones mediante secado por pulverización, el disolvente se debe evaporar rápidamente a partir de las gotas de solución para pulverizar, con lo que se consigue una dispersión amorfa sólida homogénea. Sin embargo, la evaporación rápida del disolvente tiende a dar lugar a partículas que son bien muy pequeñas, presentan muy baja densidad (alto volumen específico), o ambos. Tales propiedades de partícula pueden llevar a dificultades de manipulación del material y a la formación de formas de dosificación que contienen las partículas de dispersión amorfa sólida. Por el contrario, las condiciones de secado que tienden a favorecer partículas de mayor tamaño, más densas, pueden dar lugar a otros problemas. En primer lugar, la evaporación lenta del disolvente de las gotas de solución para pulverizar puede dejar que el fármaco se separe del polímero durante la evaporación de las gotas, llevando a dispersiones no homogéneas de fase separada. Es decir, la dispersión sólida contiene una fase rica en fármaco y una fase rica en polímero. En segundo lugar, las condiciones de secado que favorezcan partículas grandes, densas pueden dar lugar a altas cantidades de disolvente residual en la dispersión sólida amorfa. Esto es indeseable al menos por dos razones. Primero, las altas cantidades de disolvente residual en las partículas de dispersión sólida amorfa pueden dar lugar a dispersiones no homogéneas en las que la fase de fármaco se separa de la del polímero. Segundo, como la cantidad de disolvente residual aumenta, el producto generado a partir de secado por pulverización disminuye debido al secado incompleto de las gotas, lo cual permite a las gotas húmedas pegarse a diversas partes del secador. El polímero y fármaco que se pegan a las superficies del secador no solo disminuyen los rendimientos, sino que también pueden desprenderse de la superficie y estar presentes en el producto como partículas o costras de gran tamaño, no homogéneas. Tal material presenta frecuentemente mayores cantidades de impurezas si el material está expuesto a altas temperaturas durante más tiempo que la mayoría del material secado por pulverización. Además, la producción de grandes cantidades de partículas de dispersión sólida amorfa para fines comerciales requiere que se deban usar grandes volúmenes de disolvente. El procedimiento usado para secar por pulverización grandes cantidades de solución para pulverizar debe ser capaz de equilibrar la necesidad de evaporar rápidamente el disolvente para formar dispersiones sólidas amorfas homogéneas con la necesidad de formar partículas que presenten las cantidades deseadas de disolvente residual y características de manipulación. Finalmente, es frecuentemente deseable utilizar un gas de secado tal como nitrógeno que sea inerte y reduzca el potencial de incendio o explosiones. Es deseable minimizar el uso de tales gases debido al costo, así como también minimizar la cantidad de disolvente descargado como vapor en tales gases tras el uso. De acuerdo con esto, existe aún una necesidad de un procedimiento de secado por pulverización para preparar composiciones farmacéuticas de dispersiones sólidas amorfas que comprende fármacos de solubilidad baja y polímeros que sea capaz de proporcionar grandes cantidades de dispersiones sólidas amorfas secadas por pulverización que sean homogéneas, densas y presenten bajo contenido en disolvente residual.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, se proporciona un procedimiento para la formación de una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende un fármaco y un polímero, que comprende las siguientes etapas. Se proporciona un aparato de secado que presenta un atomizador conectado a una cámara de secado, presentando la cámara de secado una entrada y una salida. Se forma una solución para pulverizar mediante la disolución del fármaco de solubilidad baja y del polímero en un disolvente (el fármaco de baja solubilidad presenta una solubilidad baja en soluciones acuosas como se define a continuación). La solución para pulverizar se pulveriza a través del atomizador en la cámara para formar gotas que presentan un tamaño medio en volumen inferior a 500 pm. Se hace fluir un gas de secado a través de la entrada a un caudal y a una temperatura entrada tal que las gotas solidifican en menos de aproximadamente 20 segundos. La velocidad de alimentación de la solución para pulverizar es al menos 10 kg/hr, y la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar y la Tentrada del gas de secado se controlan de modo que el gas de secado en la salida presenta una temperatura Tsai¡da que es inferior al punto de ebullición del disolvente. Los inventores han encontrado que aunque las propiedades de la dispersión secada por pulverización pueden variar en gran medida dependiendo de las condiciones del secado por pulverización, la temperatura del gas de secado de escape a la salida, Tsaiida, parece ser critica sin embargo para producir dispersiones sólidas amorfas que sean homogéneas, que presenten poco disolvente residual y que sean densas. Así pues, cuando se aumenta la escala del procedimiento de secado por pulverización a volúmenes mayores de solución para pulverizar y mayores volúmenes de gas de secado, los caudales de cada uno se deberían controlar de forma que se mantenga la Tsai¡da por debajo del punto de ebullición del disolvente. Los inventores han encontrado que para formar dispersiones sólidas amorfas que sean sustancialmente homogéneas, que sean densas, y que presenten bajos contenidos de disolvente residual, es deseable el secar por pulverización la solución para pulverizar bajo condiciones que sean relativamente frías y secas. Así pues, la presente invención contrasta con los procedimientos de secado por pulverización convencionales que emplean condiciones de secado con calor para evaporar rápidamente el disolvente. De forma convencional, para maximizar la producción del producto a partir de un aparato de secado por pulverización, se alimenta la solución para pulverizar al aparato en el límite de la capacidad del aparato de secado. Debido a que el caudal del gas de secado está restringida por el aparato de secado, el gas de secado se calienta a temperaturas muy altas para proporcionar suficiente energía para evaporar el disolvente. Como se describe con mayor detalle más adelante, los inventores han encontrado que las condiciones de secado por pulverización con calor convencional no conducen a la producción de dispersiones sólidas amorfas que sean homogéneas, densas y presenten poco disolvente residual. En lugar de esto, la temperatura a la entrada del gas de secado y la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se deberían controlar para mantener condiciones relativamente frías en la cámara de secado, determinada mediante la temperatura del gas de secado a la salida, Tsai¡da. Además, las condiciones se seleccionan para ser secas; esto es, presentan un exceso suficiente de gas de secado respecto a disolvente en la cámara de secado, de modo que el disolvente se evapora rápidamente a pesar de la menor temperatura del gas de secado a la entrada Tentrada- Una de las ventajas resultantes del presente procedimiento es que da lugar a una dispersión homogénea sólida amorfa homogénea con mayor proporción de fármaco a polímero que la posible con procedimientos de preparación convencionales. En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para la formación de una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende un fármaco y un polímero, que comprende las siguientes etapas. Se proporciona un aparato de secado que presenta un atomizador conectado a una cámara de secado, la cámara de secado presenta una entrada y una salida. Se forma una solución para pulverizar mediante disolución del fármaco de baja solubilidad y el polímero en un disolvente. Se pulveriza la solución para pulverizar a través del atomizador en la cámara para formar gotas que presentan un tamaño medio en volumen inferior a 500 pm. Se hace fluir un gas de secado a través de la entrada a un caudal y a una temperatura Tentrada tales que las gotas solidifican en menos de aproximadamente 20 segundos. El gas de secado que penetra en la entrada comprende además el disolvente en forma de vapor. En una modalidad preferida de este aspecto, el gas de secado que sale de la cámara de secado por la salida es recirculado hasta la entrada a través de un sistema de recogida de disolvente, y el sistema de recogida del disolvente elimina sólo una parte del disolvente del gas secado antes de la reentrada del gas de secado a la entrada. En otro aspecto de la invención, la Tsaiida está entre 5 y 25°C por debajo del punto de ebullición del disolvente, y más preferiblemente Tsai¡da está entre 10 y 20°C por debajo del punto de ebullición del disolvente. En otro aspecto, Tsai¡da es inferior a la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión sólida amorfa con la cantidad de disolvente residual de la dispersión sólida amorfa que sale de la cámara de secado. En otro aspecto, el punto de rocío del disolvente en la cámara de secado es sustancialmente inferior a Tsaiida, y puede ser al menos 10°C, al menos 20°C, o incluso al menos 30°C inferior a Tsaiida- En otro aspecto de la invención, la solución para pulverizar se forma mediante mezcla del fármaco de baja solubilidad, polímero y disolvente en un dispositivo de mezcla separado tal como un dispersador de polvo. En otro aspecto de la invención, el atomizador es una boquilla de presión. En una modalidad, la boquilla de presión define una superficie cónica interna adyacente al orificio de salida de la boquilla para reducir la deposición del material secado sobre la boquilla.
En otro aspecto de la invención la solución para pulverizar presenta una velocidad de alimentación alta. La velocidad de alimentación puede ser de al menos 50 kg/hr, al menos 100 kg/hr, o incluso al menos 200 kg/hr. En una modalidad, la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar es al menos de 400 a 600 kg/hr. Los anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención serán más fácilmente entendióles tras consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un dibujo esquemático de un sistema de secado por pulverización. La figura 2 es un dibujo esquemático de un sistema de mezcla. La figura 3 es un gráfico de isotermas para un conjunto de condiciones de secado por pulverización ejemplo. La figura 4 es una vista del ensamblaje de una boquilla de presión. La figura 5 es una vista en sección transversal del cuerpo de boquilla de la figura 4. La figura 6 es una vista esquemática de un dispersor de gas. La figura 7 es una vista esquemática en sección transversal de una cámara de secado ejemplo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos de secado por pulverización para la formación de composiciones farmacéuticas que comprenden dispersiones sólidas amorfas homogéneas de un fármaco de baja solubilidad y un polímero, y en particular a procedimientos para el secado por pulverización de grandes volúmenes de una solución para pulverizar para formar dispersiones sólidas amorfas en grandes cantidades. En el presente procedimiento se forman dispersiones sólidas amorfas homogéneas disolviendo primero el fármaco de baja solubilidad y el polímero en un disolvente para formar una solución para pulverizar. El disolvente se elimina luego rápidamente para formar una dispersión amorfa sólida. La concentración de fármaco en la dispersión resultante formada por el procedimiento descrito en la presente invención puede estar por debajo de la solubilidad del fármaco en el polímero (a temperatura ambiente). Tales dispersiones se denominan dispersiones termodinámicamente estables y son normalmente homogéneas; esto es, el fármaco se dispersa sustancialmente de forma homogénea en el polímero a nivel molecular y así se puede ver como una solución sólida. Frecuentemente, es deseable formar dispersiones en las que la concentración de fármaco en el polímero está en exceso de su solubilidad pero que son aún homogéneas. Tales dispersiones se denominan termodinámicamente inestables. La clave para la formación de dispersiones sólidas amorfas homogéneas que sean termodinámicamente inestables es eliminar rápidamente el disolvente. Si el disolvente se elimina de la solución para pulverizar en una escala de tiempo que es más rápida que la escala de tiempo a la que la fase de fármaco y polímero se separan de la solución para pulverizar cuando el disolvente se evapora, entonces las dispersiones sólidas amorfas homogéneas se pueden formar incluso a pesar de que la concentración de fármaco en el polímero esté por encima de su solubilidad y es por tanto termodinámicamente inestable. Sin embargo, la velocidad a la que el disolvente se elimina afecta en gran medida las propiedades físicas de las dispersiones sólidas amorfas resultantes. Las propiedades deseadas de las dispersiones sólidas amorfas y las condiciones del secado por pulverización necesarias para conseguir estas propiedades se describen con más detallen a continuación.
Dispersiones sólidas amorfas I. Propiedades deseadas de las dispersiones sólidas amorfas Con el fin de conseguir un aumento en la concentración del fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso acuoso, la dispersión sólida amorfa debería presentar distintas propiedades. Un entorno de uso acuoso puede ser un entorno de uso in vitro, tal como un medio de ensayo en disolución, o un entorno de uso, in vivo, tal como el tracto Gl (gastrointestinal). El grado de aumento en la concentración de fármaco disuelto se describe con más detalle a continuación, pero en general la dispersión, cuando se administra a un entorno de uso acuoso, proporciona al menos de forma temporal una concentración de fármaco disuelto en el entorno de uso que es superior a la solubilidad de la forma cristalina del fármaco en el entorno de uso. Las dispersiones sólidas amorfas que proporcionan un aumento en la concentración en un entorno de uso presentan las siguientes características: (1 ) la dispersión sólida es "sustancialmente homogénea"; (2) el fármaco es "sustancialmente amorfo"; (3) la dispersión sólida presenta una carga en fármaco relativamente alta; y (4) la dispersión sólida presenta un contenido en disolvente residual bajo. 1. Sustancialmente homogénea Tal como se usa en la presente invención, "sustancialmente homogénea" significa que el fármaco presente en dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida amorfa es relativamente poco, del orden de menos de un 20%. Preferiblemente la cantidad de fármaco presente en los dominios amorfos puros es inferior a un 10% de la cantidad total de fármaco. En las dispersiones sustancialmente homogéneas el fármaco se dispersa tan homogéneamente como sea posible en todo el polímero y se puede pensar en una solución sólida de fármaco dispersado en el(los) polímero(s). Aunque la dispersión puede presentar algunos dominios ricos en fármaco, se prefiere que la dispersión en sí misma presente una temperatura de transición a la fase vitrea (Tg, por sus siglas en inglés) que demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una mezcla física simple de partículas de fármaco amorfas puras y partículas de polímero amorfas puras que muestran en general dos Tg distintas, una la del fármaco y otra la del polímero. Tg tal como se usa en la presente invención es la temperatura característica en la que el material vitreo, con calentamiento gradual, sufre un cambio físico relativamente rápido (por ejemplo, de 10 a 100 segundos) desde el estado vitreo a un estado gomoso. Con el fin de mantener la homogeneidad de la dispersión sólida amorfa con el tiempo, se desea que la Tg de la dispersión sólida amorfa sea superior que la temperatura de almacenamiento. La movilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa es dependiente de la Tg de la dispersión sólida amorfa. Movilidad se refiere a la capacidad del fármaco para difundir a través del material sólido. Cuando la movilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa es alta, el fármaco puede sufrir separación de fase de la solución sólida homogénea de fármaco y de polímero para formar dominios ricos en fármaco separados. Tales dominios ricos en fármaco pueden a su vez cristalizar. En tales casos, las dispersiones resultantes no homogéneas tienden a proporcionar menores concentraciones de fármaco disuelto en una solución acuosa y menor biodisponibilidad respecto a las dispersiones sólidas amorfas homogéneas. La movilidad del fármaco se reduce de forma drástica cuando la Tg de la dispersión sólida amorfa está por encima de la temperatura ambiente. En particular, es preferible que la Tg de la dispersión sólida amorfa sea al menos de 40°C y preferiblemente al menos de 60°C. Debido a que la Tg es una función del contenido en agua y disolvente de la dispersión sólida amorfa, lo cual es a su vez una función de la humedad relativa (RH) a la que está expuesta la dispersión sólida amorfa, estos valores de Tg se refieren a la T. de la dispersión sólida amorfa que contiene agua en una cantidad que está en equilibrio con la RH equivalente a la que se encuentra durante el almacenamiento. Preferiblemente, la Tg de la dispersión sólida amorfa es al menos 40°C y preferiblemente al menos 60°C, medido a una RH del 50%. Cuando el fármaco en sí mismo presenta una Tg relativamente baja (de aproximadamente 70°C o inferior) se prefiere que el polímero de la dispersión presente una Tg de al menos 40°C a una RH del 50%, preferiblemente de al menos 70°C y más preferiblemente superior a 100°C. 2. Sustancialmente amorfo Además, el fármaco en la dispersión es "sustancialmente amorfo". Tal como se usa en la presente invención, "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad de fármaco en forma amorfa es al menos de un 75% en peso; esto es, la cantidad de fármaco cristalino presente no excede de aproximadamente un 25% en peso. Más preferiblemente, el fármaco en la dispersión es "casi completamente amorfo", lo que significa que al menos un 90% en peso del fármaco es amorfo, o que la cantidad de fármaco en forma cristalina no supera un 10% en peso. Las cantidades de fármaco cristalino se pueden medir mediante difracción en polvo de rayos X, análisis por microscopio de barrido electrónico (SEM), calorimetría de barrido diferencial (DSC) o cualquier otra medida cuantitativa convencional. Para obtener la cantidad máxima de concentración de fármaco disuelto y la mejora en biodisponibilidad, de forma particular tras almacenamiento durante largos periodos antes de su uso, se prefiere que el fármaco permanezca, en la medida de lo posible, en el estado amorfo. Los inventores han encontrado que esto es consigue mejor cuando la temperatura de transición a la fase vitrea, Tg, de la dispersión sólida amorfa está sustancialmente por encima de la temperatura de almacenamiento de la dispersión como se describió anteriormente. 3. Cantidad de fármaco Con el fin de reducir la cantidad de material inactivo a dosificar, se desea normalmente que el fármaco esté presente en la dispersión sólida amorfa en una cantidad que sea tan grande como sea posible siempre y cuando se consiga una dispersión que vaya bien (por ejemplo, que aumente la concentración de fármaco disuelto en un entorno de uso y la biodisponibilidad cuando se dosifica a un animal, tal como un mamífero). La cantidad de fármaco relativa a la cantidad de polímero presente en las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención depende del fármaco y del polímero. Frecuentemente, la cantidad de fármaco presente es superior a la solubilidad del fármaco en él polímero. La presente invención permite que el fármaco esté presente en la dispersión sólida amorfa en una cantidad superior a su solubilidad en el polímero a la vez que está aún dispersado de forma homogénea. La cantidad de fármaco puede variar ampliamente desde una proporción en peso fármaco a polímero de 0.01 a aproximadamente 49 (por ejemplo, de un 1% en peso de fármaco a un 98% en peso de fármaco). Sin embargo, en la mayoría de los casos se prefiere que la proporción de fármaco a polímero sea al menos aproximadamente 0.05 (4.8% en peso de fármaco), más preferiblemente al menos de 0.10 (9% en peso de fármaco) e incluso más preferiblemente al menos de aproximadamente 0.25 (20% en peso de fármaco). Pueden ser posible mayores relaciones dependiendo de la elección de fármaco y polímero, tal como al menos 0.67 (40% en peso de fármaco). Sin embargo, en algunos casos, el grado de potenciación en la concentración disminuye a altas cargas de fármaco, y de ahí que la proporción de fármaco a polímero pueda ser para algunas dispersiones inferior a aproximadamente 2.5 (71% en peso de fármaco), y puede incluso ser inferior a aproximadamente 1.5 (60% en peso de fármaco). Además, la cantidad de fármaco y polímero en la dispersión es preferiblemente relativamente alta respecto a otros excipientes. De forma colectiva, el fármaco y el polímero comprenden preferiblemente al menos un 80% en peso de la dispersión, y pueden comprender al menos un 90% en peso, y hasta un 100% en peso de la dispersión sólida amorfa. 4. Bajo contenido en disolvente residual Las dispersiones sólidas amorfas presentan también un bajo contenido en disolvente residual. Por contenido en disolvente residual se entiende la cantidad de disolvente presente en la dispersión sólida amorfa tras el secado por pulverización, inmediatamente tras la salida del secador por pulverización. La presencia de disolvente en la dispersión disminuye la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión. Así pues, la movilidad del fármaco en la dispersión, y de ahí su propensión a sufrir separación de fase y cristalización disminuye a medida que la cantidad de disolvente residual en la dispersión sólida amorfa disminuye. En general, el contenido en disolvente residual de la dispersión sólida amorfa debería ser inferior a aproximadamente un 10% en peso, preferiblemente inferior a aproximadamente un 5% en peso e incluso más preferiblemente inferior a un 3% en peso.
II. Tamaño v densidad deseadas de las dispersiones Además de las propiedades descritas anteriormente, se desea también que las dispersiones sólidas amorfas presenten ciertas características para facilitar la manipulación y el procesamiento. Las dispersiones deberían presentar las siguientes características para facilitar la manipulación: (1) las dispersiones no deberían ser demasiado pequeñas; y (2) las dispersiones deberían ser densas. 1. Tamaño En general, las dispersiones sólidas amorfas formadas mediante secado por pulverización salen de la cámara de secado como partículas pequeñas. Aunque el tamaño de partícula pequeño puede, en algunos casos, ayudar a la actuación de la disolución, las partículas muy pequeñas, de forma particular las finas (por ejemplo, menores de aproximadamente 1 pm en diámetro) pueden ser difíciles de manipular y procesar. En general, el tamaño medió de las partículas debería ser inferior a 500 pm en diámetro, y más preferiblemente inferior a 200 µ?? en diámetro, e incluso más preferiblemente inferior de 100 pm en diámetro. Un intervalo preferido de diámetro de partícula medio es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pm, y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 pm. El tamaño de partícula se puede medir usando técnicas convencionales, tal como usando un aparato de dispersión de luz láser Malvern. Preferiblemente, las dispersiones sólidas amorfas presentan una distribución de tamaño relativamente estrecha de forma que minimice la fracción de partículas que son muy pequeñas (inferiores a 1 pm). Las partículas pueden presentar una duración (Span) inferior a o igual a 3, y más preferiblemente inferior o igual a aproximadamente 2.5. Tal como se usa en la presente invención, "duración", se define como en donde Dio es el diámetro correspondiente al diámetro de las partículas que hace que hasta un 10% del volumen total contenga partículas de diámetro igual o inferior, D50 es el diámetro correspondiente al diámetro de partículas que hace que hasta un 50% del volumen total contenga partículas de diámetro igual o menor, y Dgo es el diámetro correspondiente al diámetro de partículas que hace que hasta un 90% del volumen total contenga partículas de diámetro igual o inferior. 2. Densidad Las partículas deberían ser también suficientemente densas como para facilitar la manipulación y el posterior procesamiento en operaciones unitarias tales como mezclado en seco, granulaciones por vía seca o húmeda, relleno de cápsulas o compresión en comprimidos. Las partículas de dispersión "sólida amorfa deberían presentar una densidad que sea al menos 0.1 g/cc. La densidad se puede medir mediante recogida de una muestra representativa, determinando la masa, y luego determinando el volumen de la muestra en un cilindro graduado. Preferiblemente, las partículas presentan una densidad de al menos 0.15 g/cc y más preferiblemente superior a 0.2 g/cc. En otras palabras, el volumen específico a granel de las partículas no debería ser de más de 10 cc/g, preferiblemente inferior a 6.7 cc/g y preferiblemente inferior a 5 cc/g. Las partículas pueden presentar un volumen específico compactado inferior a o igual a aproximadamente 8 cc/g, más preferiblemente inferior a 5 cc/g e incluso más preferiblemente inferior a o igual a aproximadamente 3.5 cc/g. Las partículas pueden presentar una relación de Hausner inferior a o igual a aproximadamente 3, y más preferiblemente inferior a o igual a aproximadamente 2 (la relación Hausner es la relación del volumen específico a granel dividido por el volumen específico compactado).
Procedimiento para el secado por pulverización El término secado por pulverización se usa convencionalmente y se refiere en sentido amplio a procedimientos que implican la ruptura de mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y la eliminación rápida del disolvente de las gotas en un recipiente en el que hay una fuerte fuerza impulsora de la evaporación del disolvente. En la figura 1 se muestra esquemáticamente un sistema de secado por pulverización 10 ejemplo. El sistema de secado por pulverización 10 incluye tanques o tolvas para el fármaco 12, polímero 14 y disolvente 16. El sistema 10 incluye un tanque 18 para la mezcla de la solución para pulverizar usando un mezclador 20. La solución para pulverizar contiene el fármaco y el polímero disueltos en el disolvente. Se puede emplear un tanque de disolvente 22 opcional para ayudar en el procesamiento. El tanque 18 se une mediante un conducto de alimentación 24 que presenta un bomba 26 a la cámara de secado 28. La línea de alimentación 24 se une a un atomizador 30 localizado en la parte superior de la cámara 28. El atomizador 30 rompe la solución para pulverizar en gotas finas en la cámara de secado 28. Se introduce también en la cámara un gas de secado, tal como nitrógeno, a través de un dispersor de gas 32. El gas de secado entra en la cámara de secado 28 por una entrada 34. El disolvente se evapora desde las gotas en la cámara 28, formando las partículas de dispersión sólida amorfa de fármaco y polímero. Las partículas de dispersión sólida amorfa y el gas de secado de escape (el gas de secado y el disolvente evaporado ahora enfriados) salen de la cámara de secado 28 por una salida 36 en la parte inferior de la cámara de secado 28. Las partículas de dispersión sólida amorfa se pueden separar del gas de escape por medio de un ciclón 38 y otro dispositivo de recogida. La solución para pulverizar y las condiciones de secado se deben elegir para equilibrar una variedad de factores. En primer lugar, la solución para pulverizar y las condiciones de secado deberían dar lugar a una dispersión sólida amorfa sustancialmente homogénea que presenta las características físicas descritas anteriormente. En segundo lugar, la solución para pulverizar y las condiciones de secado deberían permitir también la preparación eficiente de tales dispersiones a grandes volúmenes de solución para pulverizar. Las características de la solución para pulverizar y las condiciones de secado necesarias para conseguir estas dos metas se describen con más detalle a continuación.
I. Solución para pulverizar La solución para pulverizar determina la carga de fármaco de la dispersión sólida amorfa resultante, y también influye en que la dispersión sólida amorfa sea homogénea y en la eficiencia de la producción de las dispersiones. La solución para pulverizar contiene al menos el fármaco, el polímero y el disolvente. 1. Cantidad de fármaco y polímero Las cantidades relativas de fármaco y polímero disueltos en el disolvente se seleccionan para dar la proporción de fármaco a polímero deseada en la dispersión sólida amorfa resultante. Por ejemplo, si se desea una dispersión que tenga una proporción de fármaco a polímero de 0.33 (25% en peso de fármaco), entonces la solución para pulverizar comprende 1 parte de fármaco y 3 partes de polímero disueltas en el disolvente. El contenido en sólidos disueltos totales de la solución para pulverizar es preferiblemente suficientemente alto de forma que la solución para pulverizar de lugar a una producción eficiente de las dispersiones sólidas amorfas. El contenido en sólidos disueltos totales se refiere a la cantidad de fármaco, polímero y otros excipientes disueltos en el disolvente. Por ejemplo, para formar una solución para pulverizar que presente un contenido en sólidos disueltos de un 5% en peso y que de lugar a una dispersión sólida amorfa que presente un 25% en peso de carga de fármaco, la solución para pulverizar comprendería un 1.25% en peso de fármaco, un 3.75% en peso de polímero y un 95% en peso de disolvente. El fármaco puede estar disuelto en la solución para pulverizar hasta el límite de solubilidad; no obstante, la cantidad disuelta es normalmente inferior a un 80% de la solubilidad del fármaco en la solución a la temperatura de la solución antes de la atomización. El contenido en sólidos disueltos puede variar de un 0.2% en peso a un 30% en peso dependiendo de la solubilidad del fármaco y del polímero en el disolvente. Para fármacos que presenten una buena solubilidad en el disolvente, la solución para pulverizar presenta preferiblemente un contenido en sólidos de al menos un 3% en peso, más preferiblemente al menos un 5% en peso, e incluso más preferiblemente al menos un 10% en peso. Sin embargo, el contenido en sólidos disueltos no debería ser demasiado alto, o en tal caso la solución para pulverizar puede ser demasiado viscosa para atomizarse de forma eficiente en gotas pequeñas. La viscosidad de la solución para pulverizar puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50,000 mPa.s, y más típicamente de 10 a 2,000 mPa.s. 2. Selección del disolvente En segundo lugar, el disolvente se selecciona para dar lugar a una dispersión sustancialmente homogénea que presente una cantidad de disolvente residual baja. El disolvente se selecciona en base a las siguientes características: (1) el fármaco y el polímero son ambos solubles, y preferiblemente presentan alta solubilidad en el disolvente; (2) el disolvente es relativamente volátil; y (3) la solución gelifica durante la eliminación del disolvente. Preferiblemente la solubilidad del fármaco en la solución es suficientemente alta de modo que el fármaco permanece soluble al contenido en sólidos en el que la solución gelifica. a. Características de solubilidad Con el fin de conseguir dispersiones que sean casi completamente amorfas y sustancialmente homogéneas, el disolvente da lugar a una suspensión para pulverizar en la que el polímero y fármaco son ambos solubles y preferiblemente altamente solubles. El fármaco y el polímero deberían disolverse preferiblemente completamente en el disolvente en la solución para pulverizar antes de la atomización. Esto permite la mezcla íntima del polímero, fármaco y disolvente a nivel molecular. Preferiblemente el fármaco presenta una solubilidad en el disolvente a 25°C de al menos un 0.5% en peso, preferiblemente de al menos un 2.0% en peso y más preferiblemente de al menos un 5.0% en peso. El polímero debería ser también altamente soluble en el disolvente. Sin embargo para los polímeros esto se indica mejor mediante la naturaleza de la solución que forma. De forma ideal se selecciona un disolvente que solvate el polímero suficientemente de modo que el polímero no esté altamente agregado y forme una solución visiblemente transparente. La agregación del polímero se manifiesta mediante la oscuridad o turbidez de la solución cuando la agregación es elevada y porque la solución dispersa grandes cantidades de luz. Así pues, la aceptabilidad de un disolvente se puede determinar mediante la medida de la turbiedad de la solución o la cantidad de luz dispersada como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, para el polímero hidroxipropilmetilcelulosa acetato (HPMCAS), la acetona es una buena elección de disolvente, formando una solución transparente cuando el polímero se disuelve. Por contra, el étanol puro es una mala elección para el HPMCAS a los contenidos de sólidos disueltos reales, ya que solo una pequeña porción (aproximadamente de un 20 a un 30% en peso) del HPMCAS es soluble en etanol. Esto se demuestra a partir la naturaleza de la mezcla heterogénea resultante que se genera cuando se usa etanol como disolvente: una solución transparente por encima una solución opaca de polímero gelificado, no disuelto. La buena solvatación también lleva a otra propiedad relacionada descrita a continuación, la gelificación. Si la solvatación es pobre el polímero precipita (se separa en un sólido pobre en disolvente y una solución pobre en polímero) más que gelifica, esto es, permanece como un material (polímero y disolvente) de fase única líquida altamente viscosa o sólida. Los disolventes adecuados para el secado por pulverización pueden ser cualquier compuesto en el que el fármaco y el polímero sean mutuamente solubles. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡so-propanol y butanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros disolventes distintos tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno, THF, éteres cíclicos y 1 ,1,1-tricloroetano.
También se pueden usar disolventes de volatilidad menor tales como dimetilacetamida o dimetiisulfóxido. También se pueden usar mezclas de disolventes tales como metanol al 50% y acetona al 50%, así como mezclas con agua en tanto en cuanto el polímero y fármaco sean suficientemente solubles para hacer practicable el procedimiento de secado por pulverización. En algunos casos se puede desear añadir una pequeña cantidad de agua para ayudar a la solubilidad del polímero en la solución para pulverizar. b. Punto de ebullición Para conseguir una eliminación del disolvente rápida, y para mantener baja la cantidad de disolvente residual en la dispersión sólida amorfa resultante (preferiblemente por debajo de aproximadamente un 5% en peso) se selecciona un disolvente relativamente volátil. Preferiblemente el punto de ebullición del disolvente es inferior a aproximadamente 200°C, más preferiblemente inferior a aproximadamente 150°C, y más preferiblemente inferior a aproximadamente 100°C. Cuando el disolvente es una mezcla de disolventes, hasta aproximadamente el 40% del disolvente puede comprender un disolvente de baja volatilidad. Preferiblemente en tal mezcla el punto de ebullición del otro componente es bajo (por ejemplo, menos de 100°C). El punto de ebullición para las mezclas de disolventes se puede determinar de forma experimental. Sin embargo, si el disolvente es demasiado volátil, el disolvente se evaporará demasiado rápido, dando lugar a partículas que presentan baja densidad a menos que la etapa de evaporación se lleve a cabo a una temperatura baja. La operación a condiciones en las que la temperatura del gas de secado de escape a la salida (Tsai¡da) sea inferior a aproximadamente 20°C es frecuentemente impracticable. En la práctica, la acetona (punto de ebullición 56°C) y el metanol (punto de ebullición a 65°C) van bien para una variedad de fármacos. c. Gelificación El disolvente se selecciona para provocar preferiblemente que las gotas atomizadas de fármaco, polímero y disolvente gelifiquen antes de la solidificación durante el procedimiento de evaporación, inicialmente, la solución para pulverizar es una solución homogénea de fármaco y polímero disueltos en el disolvente. Cuando se pulveriza la solución para pulverizar en la cámara de secado la solución para pulverizar se atomiza en gotas líquidas. El disolvente comienza a evaporarse rápidamente de las gotas líquidas, provocando que la concentración del fármaco y polímero disueltos aumente en la gota. Debido a que el disolvente continua evaporándose hay tres posibles situaciones: (1) la concentración de polímero en la gota supera el punto de gelificación del polímero de modo que forma un gel homogéneo; (2) la concentración del fármaco disuelto en la gota supera la solubilidad del fármaco en la solución en la gota, provocando que el fármaco sufra separación de fase de la solución; o (3) la concentración del polímero en la gota supera la solubilidad del polímero en la solución en la gota, provocando que el polímero sufra separación de fase de la solución. Las dispersiones sólidas amorfas homogéneas se forman lo más fácilmente cuando el disolvente y las concentraciones de polímero y fármaco se seleccionan de modo tal que cuando el disolvente se evapora, el polímero, fármaco y disolvente forman un gel homogéneo antes de la separación de fase de ( fármaco o de la precipitación del polímero. Por el contrario, si el fármaco o polímero sufren separación de fase antes de la gelificación del polímero, entonces es más difícil seleccionar las condiciones de secado por pulverización que darán una dispersión sustancialmente homogénea. La gelificación de la solución antes de alcanzar el límite de solubilidad del fármaco ralentiza en gran medida el proceso de separación de fase del fármaco, proporcionando un tiempo adecuado para la solidificación de las partículas en el procedimiento de secado por pulverización sin separación de fase significativa. Mediante la selección de un disolvente que provoque que el polímero gelifique, la concentración del polímero superará el punto de gelificación del polímero cuando el disolvente se evapore de las gotas, dando lugar a un gel homogéneo de fármaco, polímero y disolvente. Cuando esto ocurre la viscosidad de la solución en la gota aumenta rápidamente, inmovilizando el fármaco y el polímero en la gota a pesar de la presencia del disolvente. Cuando se elimina más disolvente, el fármaco y el polímero permanecen distribuidos de forma homogénea en toda la gota, dando como resultado una dispersión sólida sustancialmente homogénea.
De forma alternativa, las concentraciones de disolvente y polímero y fármaco se pueden seleccionar tal que, cuando el disolvente se evapore, la concentración de fármaco supere la solubilidad del fármaco en el disolvente - es decir, se sobresatura. En tal caso, el fármaco presenta una solubilidad relativamente baja en el disolvente, pero el polímero presenta una solubilidad alta y gelifica en el punto de saturación. Tal sistema puede dar una dispersión sólida amorfa satisfactoria (por ejemplo, el fármaco no sufre separación de fase como el fármaco amorfo o cristalino) en tanto que el tiempo durante el cual la solución presenta una concentración de fármaco por encima del punto en el que sufrirá finalmente separación de fase de la solución (por ejemplo, sobresaturada) pero siendo aún liquida (por ejemplo, todavía no sólida) sea suficientemente corto, tal que el fármaco no sufra sustancialmente separación de fase. 3. Mezcla en solución Es importante que la solución para pulverizar se prepare de forma que se consiga una solución para pulverizar homogénea en la que todo el fármaco y polímero estén completamente disueltos. En general, el fármaco y el polímero se añaden al disolvente y se mezclan o agitan de forma mecánica durante un periodo de tiempo. Procedimientos ejemplo de mezclado incluyen rotores o agitadores sumergidos. La solución se mezcla preferiblemente durante un periodo de tiempo relativamente largo, tal como de cuatro a ocho horas, para asegurar que todo el polímero y fármaco se hayan disuelto. En una modalidad preferida, el fármaco y el polímero se mezclan con el disolvente usando un dispositivo de mezcla separado, tal como un dispersador de polvo de gran esfuerzo de cizalla, mezclador de inyección o mezclador en línea. Los inventores encontraron que un problema que puede resultar de la formación de grandes lotes de la solución para pulverizar (superiores a aproximadamente 100 litros) es la incapacidad del polímero para disolverse completamente en el disolvente en una cantidad razonable de tiempo. Si el polvo de polímero no se encuentra bien dispersado o si se añade: demasiado rápido al disolvente, el polímero puede conglomerarse y comenzar a disolverse. El disolvente comenzará a solvatar la capa exterior del polímero, formando un gel. Una vez que la capa exterior de gel se ha formado, comienza a ser más difícil para el disolvente penetrar a través de la capa de gel en las capas internas del polímero seco. Tales conglomerados parcialmente solvatados pueden interferir con el procedimiento de secado por pulverización, tal como provocando que el atomizador se obstruya. Además, tales conglomerados puede dar lugar a partículas no homogéneas, la mayoría consistentes en una mayor proporción de fármaco a polímero que la deseada, y presentando algunas partículas una proporción de fármaco a polímero inferior a la deseada. En casos extremos algunas partículas pueden incluso consistir en su mayor parte de polímero. Para eliminar este problema el polímero se puede mezclar con el fármaco separadamente del tanque que contiene la solución para pulverizar, tal como usando un dispersador de polvo de gran esfuerzo de cizalla. La figura 2 muestra esquemáticamente un sistema de mezclado que comprende el tanque para la solución 18, una bomba 40, una tolva 42, y un dispositivo de mezcla separado 44. El tanque para la solución 18 contiene inicialmente disolvente, que se bombea mediante una bomba 40 al dispositivo de mezcla 44. Se alimenta el material en polvo seco, el fármaco, polímero o ambos, a través de la tolva 42 al dispositivo 44. El dispositivo de mezcla 44 combina el disolvente y el material seco usando suficiente agitación mecánica y/o esfuerzo de cizalla para formar una solución homogénea de fármaco y polímero disueltos, la cual se alimenta luego al tanque 18. Dispositivos de mezcla separados ejemplo incluyen dispersadores de polvo de gran esfuerzo de cizalla disponibles por parte de Quadro Engineering Incorporated; Waterloo, Ontario, Canadá; Silverson Machines Inc.; East Longmeadow, MA; LIGHTNIN; Rochester, NH; y EKATO Coporation; Ramsey, NJ.
II. Evaporación del disolvente 1. Condiciones del procedimiento La manera en la que el disolvente se evapora de la solución para pulverizar también afecta a la densidad y tamaño de las partículas de dispersión sólida amorfa, así como también a que la dispersión sólida amorfa sea homogénea. La dificultad en la eliminación del disolvente es que los factores que tienden a favorecer la formación de partículas homogéneas llevan frecuentemente a partículas que presentan una densidad indeseablemente baja y viceversa. Para formar una dispersión sustancialmente amorfa homogénea, se desea eliminar rápidamente el disolvente. Debido a que la solución para pulverizar es una mezcla homogénea de fármaco, polímero y disolvente, el disolvente se debería eliminar en una franja de tiempo que es relativamente corta respecto del tiempo requerido por el fármaco y polímero para separarse uno de otro. Por Í otro lado para formar partículas densas, el disolvente se debería eliminar lentamente. Sin embargo, esto puede dar lugar a partículas que son no homogéneas y/o presentan cantidades de disolvente residual indeseablemente altas. En general, el disolvente se evapora de forma suficientemente rápida tal que las gotas son esencialmente sólidas cuando llegan a la salida de la cámara de secado y presentan un contenido en disolvente residual inferior a un 10% en peso. La gran relación superficie a volumen de las gotas y la gran fuerza impulsora de la evaporación del disolvente llevan a tiempos de secado reales de unos pocos segundos o inferiores, y más típicamente menos de 0.1 segundos. Los tiempos de secado hasta una cantidad de disolvente residual inferior a un 10% en peso deberían ser inferiores a 100 segundos, preferiblemente inferiores a 20 segundos, y más preferiblemente inferiores a un segundo.
Además, el contenido en disolvente final de la dispersión sólida cuando sale de la cámara de secado debería ser bajo, ya que el disolvente residual en la dispersión reduce la Tg de la dispersión. Así pues, las condiciones de secado se deben seleccionar para dar lugar a cantidades de disolvente residual que sean bajas de modo que la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión cuando sale de la cámara de secado sea alta. Por lo general, el contenido en disolvente de la dispersión sólida amorfa cuando sale de la cámara de secado debería ser inferior a aproximadamente un 10% en peso, preferiblemente inferior a aproximadamente un 5% en peso, y más preferiblemente inferior a aproximadamente un 3% en peso. Preferiblemente, la cantidad de disolvente residual es suficientemente baja de modo que la Tg de la dispersión sólida amorfa es al menos la temperatura del gas de secado de escape a la salida (Tsai¡da) menos 20°C, y más preferiblemente es al menos Tsai¡da- Por ejemplo, si el gas de secado a la salida presenta una temperatura de 40°C, entonces la Tg de la dispersión sólida amorfa con la cantidad de disolvente residual cuando sale de la cámara de secado es preferiblemente al menos 20°C, y más preferiblemente al menos 40°C, Esto revela otro desafío potencial. En general, las cantidades de disolvente residual bajas se consiguen de forma convencional mediante subida de la temperatura del gas de secado, Tentrada. lo cual lleva a su vez a un valor superior de Tsai¡da. Los inventores han evitado este problema mediante el uso de un caudal relativamente grande del gas de secado (respecto del caudal de la solución para pulverizar) a una temperatura de entrada relativamente baja Tentrada- Esto conduce al resultado deseado de conseguir una Tsaiida relativamente baja a la vez que se consigue una cantidad de disolvente residual baja. Este conjunto de condiciones de operación lleva en general a la meta deseada de mantener Tsaiida - Tg por debajo de 20%, y preferiblemente por debajo de 0°C. En la práctica, el caudal del gas de secado se fija dentro de un intervalo relativamente estrecho como se describió anteriormente. Así pues, la relación de caudal del gas de secado a caudal de la solución para pulverizar se mantiene alta para un aparato dado mediante la disminución del caudal de la solución para pulverizar (así como también entrada para mantener Tsai¡da baja). Esto está en contraposición al procedimiento convencional de secado por pulverización ya que esto reduce la productividad del aparato (kg de producto 1 hora). Ya que la solución para pulverizar puede consistir en hasta un 80% en peso o más de disolvente, se deben eliminar cantidades sustanciales de disolvente durante el procedimiento de evaporación. Se proporciona generalmente la fuerza impulsora fuerte para la evaporación del disolvente manteniendo la presión parcial del disolvente en la cámara de secado bastante por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas de secado. Esto se consigue mediante (1) el mantenimiento de la presión en la cámara de secado a un vacío parcial (por ejemplo, de 0.01 a 0.50 bar); (2) mezclando las gotas líquidas de la solución para pulverizar con un gas de secado caliente; o (3) ambas. Además, una parte del calor requerido para la evaporación del disolvente también se puede proporcionar mediante calentamiento de la solución para pulverizar. Distintos parámetros afectan a la velocidad y grado de la evaporación del disolvente de las gotas de pulverización y a las características de las partículas de dispersión sólida amorfa resultante: (1) la presión en la cámara de secado, (2) la velocidad de alimentación del gas de secado; (3) la composición del gas de secado; (4) la temperatura de la solución para pulverizar; (5) la temperatura del gas de secado a la entrada (Tentrada); (6) la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar; y (7) el tamaño de gota de la solución para pulverizar atomizada. La presión en la cámara de secado y la velocidad de alimentación del gas de secado se encuentran determinadas típicamente en un intervalo de operación relativamente estrecho, mediante la configuración particular de la cámara de secado y los colectores de producto asociados (tales como ciclones, filtros de mangas etc.). La presión dentro del secador por pulverización se mantiene típicamente a una presión positiva respecto de la presión ambiental (por ejemplo, superior a un bar). Por ejemplo, para un secador por pulverización PSD-2 de NIRO (Niro A/S, Copenhagen, Dinamarca) la presión en la cámara puede variar de 1.017 a 1.033 bar, preferiblemente de 1.022 a 1.032 bar. El requerimiento de mantener una presión positiva en la cámara se debe parcialmente a consideraciones de seguridad, debido a que esto reduce la probabilidad de que el aire entre en la cámara de secado, y por tanto minimiza la exposición del disolvente evaporado al oxígeno. Además, los colectores de producto tales como el ciclón operan típicamente de forma más eficiente a presiones positivas. El gas de secado que entra en la cámara de pulverización debería estar a un caudal suficientemente alto de modo que sea un sumidero para el disolvente evaporado introducido en la cámara como disolvente de la solución para pulverizar. Esto proporciona un ambiente suficientemente seco para dejar que tenga lugar la evaporación bajo condiciones frías. Con el fin de conseguir cantidades de disolvente residual bajas, el punto de rocío del disolvente en el gas de secado en la cámara de secado debe ser bajo. La cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado (el cual determina el punto de rocío) debe ser menor que la cantidad de vapor de disolvente en equilibrio con la dispersión sólida amorfa que presenta el contenido en disolvente residual deseado. Por ejemplo, si se desea que la dispersión sólida amorfa que sale de la cámara de secado presente un contenido en disolvente residual de un 10% en peso o menos, la cantidad máxima del vapor de disolvente en el gas de secado en la cámara de secado debe ser menor que la cantidad del vapor de disolvente que está presente en un gas en equilibrio con una dispersión sólida amorfa que presenta un 10% en peso de disolvente residual a una temperatura Tsaiida- La cantidad máxima de vapor de disolvente que puede estar en la cámara de secado se puede calcular o determinar de forma experimental para cualquier cantidad de disolvente residual deseada dada. Si se determina de forma experimental se puede colocar una dispersión sólida amorfa en un recipiente sellado con gas seco. Se puede añadir vapor de disolvente. La dispersión sólida amorfa se puede evaluar de forma periódica para determinar el contenido en disolvente residual en equilibrio con el vapor de disolvente. En la práctica, la necesidad de un gas de secado seco lleva a puntos de rocío muy bajos del disolvente en el gas de secado. El punto de roció del disolvente en la cámara de secado (si se evapora todo el disolvente) debería ser sustancialmente menor que Tsai¡da, y puede ser al menos 10°C, al menos 20°C, o incluso al menos 30°C inferior a Tsai¡da- Por ejemplo, cuando se seca por pulverización con el disolvente acetona a una temperatura de salida Tsaiida de 40°C, el caudal del gas de secado puede fijarse de modo que el punto de rocío de la acetona en la cámara de secado varíe de -5°C a 5°C. Este gas de secado seco proporciona un fuerte desencadenante de una rápida evaporación incluso bajo condiciones relativamente frías. Para velocidades de alimentación de la solución para pulverizar de 50 kg/hr a aproximadamente 80 kg/hr, las velocidades de alimentación del gas de secado pueden variar de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 m3/hr. Para velocidades de alimentación grandes de la solución para pulverizar (por ejemplo, velocidades de alimentación de aproximadamente 400 a 500 kg/hr), la velocidad de alimentación del gas de secado puede variar de aproximadamente 2000 a aproximadamente 2500 m3/hr. Esto lleva a proporciones relativamente altas de caudal del gas de secado respecto a velocidad de alimentación de solución para pulverizar. Preferiblemente la proporción es de al menos 4 m3/kg, más preferiblemente de al menos 4.5 m3/kg. El gas de secado puede ser virtualmente cualquier gas, pero para minimizar ei riesgo de fuego o explosiones debido a la ignición de vapores inflamables, y para minimizar la oxidación indeseable del fármaco, polímero que aumenta la concentración u otros materiales en la dispersión, se usa un gas inerte tal como el nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. Además, el gas de secado que entra en la cámara de secado por la entrada puede contener pequeñas cantidades del disolvente en forma de vapor. En referencia de nuevo a la figura 1 , el aparato de secado por pulverización puede incluir un sistema de recirculación del gas de secado 46 que comprende además un sistema de recuperación del disolvente 48. Como se describe a continuación con más detalle en relación con el sistema de recirculación del gas de secado 48, la cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado afecta a la velocidad de evaporación del disolvente desde las gotas, y así a la densidad de las partículas. La temperatura de la solución para pulverizar se determina típicamente mediante las características de solubilidad y estabilidad de los constituyentes de la solución para pulverizar. En general, la solución para pulverizar se puede mantener a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a 50°C, y se mantiene normalmente próxima a la temperatura ambiente. La temperatura puede aumentarse para mejorar la solubilidad del fármaco o polímero en la solución. Además, la temperatura de la solución para pulverizar puede fijarse a una temperatura elevada para proporcionar calor adicional al procedimiento de secado de modo que aumente adicionalmente la velocidad de evaporación del disolvente de las gotas. La temperatura también puede disminuirse si se necesita para mejorar la estabilidad del fármaco en la solución para pulverizar. La temperatura del gas de secado a la entrada de la cámara, designada como Tentrada, se fija de forma que lleve a la evaporación del disolvente desde las gotas de solución para pulverizar pero al mismo tiempo es controlada para mantener un ambiente relativamente frío en la cámara de secado. El gas de secado se calienta normalmente para proporcionar energía para evaporar el disolvente entrante a la cámara de secado. En general, el gas de secado se puede calentar hasta una temperatura de Tentrada superior al punto de ebullición del disolvente, y puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 150°C por encima del punto de ebullición del disolvente. Por ejemplo, cuando el secado por pulverización usa el disolvente acetona, el cual presenta un punto de ebullición en condiciones ambientales de 56°C, un intervalo de temperatura típico para Tentrada es de 60 a 200°C, cuando la cámara de secado opera a una presión de aproximadamente 1.035 bar. En la práctica, la temperatura del gas de secado que entra por la entrada del secador, Tentrada, puede ser superior a 80°C, puede ser superior a 90°C, y puede ser superior a 100°C. Un conjunto de restricciones en el valor máximo de Tentrada es las propiedades térmicas de la dispersión sólida amorfa secada por pulverización.
Tentrada debería ser suficientemente baja como para no degradar las partículas de dispersión sólida amorfa que se encuentran en ia vecindad de la entrada para el gas de secado. En general, se mantiene Tentrada a valores inferiores que el punto de fusión de la dispersión sólida amorfa. El valor máximo preferido para Tentrada se puede determinar mediante calentamiento de la dispersión sólida amorfa y determinación de la temperatura a la que la dispersión sólida amorfa comienza a degradarse, por ejemplo comienza a decolorarse o comienza a ser pegajosa o viscosa. Tentrada se mantiene preferiblemente por debajo de la temperatura a la que alguna de estas condiciones tenga lugar. De forma típica, Tentrada es menor de 200°C, y preferiblemente menor de 150°C. En una modalidad, Tentrada varía de 90 a 150°C, preferiblemente de 100 a 130°C. La velocidad de alimentación de la solución para pulverizar dependerá de una variedad de factores, tales como la temperatura de entrada, del gas de secado Tentrada, el caudal del gas de secado, del tamaño de la cámara de secado y del atomizador. En la práctica la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar cuando el secado por pulverización usa un secador por pulverización PSD-2 de Niro puede variar de 10 a 85 kg/hr, más preferiblemente de 50 a 75 kg/hr. La invención presenta una utilidad particular cuando la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar aumenta, permitiendo la producción de cantidades crecientes de producto. En las modalidades preferidas, la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar es de al menos 50 kg/hr, preferiblemente al menos 100 kg/hr, más preferiblemente al menos 200 kg/hr, e incluso más preferiblemente al menos 400 kg/hr. En una modalidad la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar puede variar de 400 kg/hr a 600 kg/hr. La velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se controla, junto con Tentrada, de modo que se consiga secado por pulverización eficiente, alto rendimiento en producto y buenas características de partícula. Los intervalos aceptables para la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar y Tentrada se pueden determinar mediante los parámetros termodinámicos del procedimiento de secado, los cuales son fácilmente cuantificables. Se conocen el contenido en calor y el caudal del gas de secado calentado; se conoce el contenido en calor, calor de vaporización, y caudal de la solución para pulverizar; y la pérdida de calor de la cámara de secado hacia su entorno es cuantificable. Por tanto, los balances de energía y masa de las corrientes de entrada (solución para pulverizar y gas de secado) permiten predecir las condiciones de salida para el procedimiento: a saber, la temperatura de salida del gas de secado que sale de la cámara de secado (designada como Tsai¡da) y la concentración del vapor de disolvente en el gas de secado en la cámara de secado. Los balances de masa y energía para una cámara de secado, solución para pulverizar y conjunto de parámetros de operación dados se puede mostrar en una gráfico de isotermas (similar a un gráfico psicométrico). La figura 3 es un gráfico de isotermas ejemplo para un secador por pulverización a escala de planta piloto PSD-2 de Niro. Este gráfico es -para una solución para pulverizar que comprende un 16% en peso de sólidos y un 84% en peso de acetona y un caudal del gas de secado de 530 m3/hr. El eje horizontal muestra la temperatura de entrada del gas de secado Tentracia desde 60°C hasta un máximo de 180°C. El eje vertical muestra la velocidad de alimentación de-la solución para pulverizar en kg/hr. Las líneas sólidas diagonales muestran una temperatura de salida del gas de secado constante Tsaiida- Las líneas diagonales a trazos muestran punto de rocío constante del disolvente Tp r0C[o en el gas de secado. Se pueden usar gráficos de este tipo para determinar los resultados potenciales de una cámara de secado dada para una solución para pulverizar dada. Además, los gráficos de isotermas se pueden usar para identificar intervalos de condiciones de operación en los que las dispersiones sólidas amorfas presentan las calidades deseadas que se han de obtener. Volviendo a la figura 3 con más detalle, se puede observar la interrelación de las distintas condiciones de procedimiento respecto a las dispersiones sólidas amorfas resultantes. Un límite en el procedimiento de secado por pulverización es la interrelación entre el punto de rocío del vapor de disolvente en el gas de secado y Tsai¡da- Una vez que el punto de rocío del vapor de disolvente en el gas de secado supera la Tsai¡da, el gas de secado en la cámara de secado se satura en vapor de disolvente y no es posible el secado completo de las dispersiones sólidas amorfas. De hecho, incluso el acercamiento a este límite lleva a que cantidades significativas de la solución para pulverizar golpeen las paredes de la cámara de secado debido al insuficiente tiempo y/o distancia de secado. Esta región está señalada como la zona de "disolvente residual creciente - bajo rendimiento" en el gráfico. Así pues, las condiciones de pulverización deberían seleccionarse de modo que se mantenga el punto de rocío sustancialmente por debajo de Tsaiida-Preferiblemente, el. punto de rocío es al menos de 20 a 30°C menor que Tsai¡da- Otro límite en el procedimiento de secado por pulverización es la interrelación entre Tsa¡¡da y la temperatura de fusión y de transición a la fase vitrea de las partículas de dispersión sólida amorfa resultantes. Si Tsai¡da es mayor de la temperatura de fusión, entonces las partículas de dispersión sólida amorfa pueden fundir en contacto con las paredes de la cámara de secado, dando lugar a un pobre rendimiento. Además, se prefiere también mantener Tsai¡da por debajo de la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión sólida amorfa. Como se describió anteriormente, la movilidad del fármaco en la dispersión sólida amorfa es una función de la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión sólida amorfa. Cuando la temperatura de la dispersión sólida amorfa está por debajo de su temperatura de transición a la fase vitrea, la movilidad del fármaco es baja, y el fármaco permanece dispersado de forma homogénea en estado amorfo en todo el polímero. Sin embargo, si la dispersión sólida amorfa está expuesta a temperaturas mayores que su temperatura de transición a la fase vitrea durante periodos sostenidos de tiempo, la movilidad del fármaco es alta durante ese periodo de tiempo, y el fármaco puede sufrir separación de fase en la dispersión, y puede finalmente cristalizar. Así pues, las dispersiones sustancialmente homogéneas, sustancialmente amorfas se generan lo más probablemente cuando la Tsai¡da se mantiene por debajo de la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión sólida amorfa. Volviendo a la figura 3, la temperatura de transición a la fase vitrea de la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 30°C. Así pues, la región por debajo de la línea diagonal que representa Tsai¡da de 50°C es más probable que lleve a un producto no homogéneo. Preferiblemente, Tsai¡da es inferior que la Tg de las partículas de dispersión sólida amorfa más 20°C (Tg + 20°C), y preferiblemente menor que la Tg. Además, los inventores han encontrado que para las dispersiones sólidas amorfas que comprenden al menos aproximadamente un 50% en peso de polímero, Tsajida indica por lo general la densidad de un disolvente residual en las dispersiones sólidas amorfas. Los inventores han encontrado que cuando Tsai¡da aumenta, la densidad de las partículas disminuye. Sin pretender unirse a teoría alguna, los inventores creen que a temperaturas de secado altas, las gotas forman rápidamente una «piel» seca externa. Esta piel establece el área superficial de la partícula. Cuando la temperatura dentro de la gota es alta, la gota se seca en forma de una esfera hueca, dando lugar a una densidad baja. A menores temperaturas, las gotas no forman una piel seca tan rápidamente, y la piel cuando se forma colapsa durante la evaporación en partículas más densas. Disminuyendo la temperatura dentro de la cámara de secado, como se refleja mediante una Tsaiida menor, se obtiene un secado más lento y un producto de mayor densidad. Sin embargo, si la Tsaiída es demasiado baja, entonces la cantidad de disolvente residual en la dispersión sólida amorfa será demasiado alta. En referencia de nuevo a la figura 3 el área por encima de Tsai¡da superior a 10°C está indicada como "rendimiento bajo" debido al disolvente residual creciente en la dispersión sólida amorfa. En general, se desea mantener Tsai¡da por encima del punto de rocío del disolvente y por debajo del punto de ebullición del disolvente, y preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25°C por debajo del punto de ebullición del disolvente, y más preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20°C por debajo del punto de ebullición del disolvente. En la práctica, la velocidad de alimentación del gas de secado, presión en la cámara y calor de la solución para pulverizar están predeterminadas de forma típica en intervalos estrechos. De acuerdo con esto, la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar y la temperatura del gas de secado Tetrada se controlan de modo que se obtiene una Tsaiida satisfactoria como se describió anteriormente. Volviendo ahora a la figura 3, la región óptima de operación para el secador representado por la figura 3 es la banda diagonal entre las líneas isotermas Tsai¡da de 50°C y 30°C. Así pues, Tentrada y la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se controlan de modo que se consigue una Tsai¡da dentro de esta banda. Para maximizar la capacidad térmica de la cámara de secado, las condiciones se seleccionarían en la esquina de la banda para operar a una temperatura de entrada alta Tentrada alta velocidad de alimentación de la solución para pulverizar. Sin embargo la densidad de las partículas aumenta frecuentemente ya que la relación de velocidad de alimentación de gas de secado a solución para pulverizar aumenta. Por tanto, se puede preferir operar en la esquina inferior izquierda de la banda para una Tsai¡da dada (esto es, velocidades de alimentación de la solución para pulverizar menores y menor Tentrada), incluso a pesar de que esto no da lugar a un resultado óptimo de la solución de alimentación a través de la cámara de secado. Esto lleva a Tp r0C[o menor, y por tanto a un gas de secado más seco. En la figura 3, operando a un régimen en el que Tp roció es de -5 a 5°C se obtienen dispersiones sólidas amorfas homogéneas que son densas (volumen específico < 0 cc/g) y presentan poco disolvente residual (<10% en peso). Además, tal como se describió anteriormente, Tentrada puede ser también moderada si reduce la acumulación de dispersión sólida amorfa en la cámara de secado debido a fusión, carbonización o quemado localizado del producto secado por pulverización sobre cualquier superficie excesivamente caliente en la cámara de secado. 2. Equipo de secado por pulverización a. Atomizador La solución para pulverizar se alimenta a la cámara de secado a través del atomizador para formar gotas pequeñas. La formación de gotas pequeñas da lugar a una relación alta de área superficial a volumen, ayudando asi a la evaporación del disolvente. En general, para conseguir la evaporación rápida del disolvente, se prefiere que el tamaño de las gotas formadas durante el procedimiento de secado por pulverización sea inferior a aproximadamente 500 pm de diámetro, y preferiblemente inferior a aproximadamente 300 pm. Los tamaños de gota varían por lo general de 1 pm a 500 pm de diámetro, siendo los más típicos de 5 a 200 pm. Los atomizadores ejemplo incluyen boquillas de presión, atomizadores rotatorios y bqquillas de dos fluidos. Cuando se selecciona un atomizador para uso en la formación de una dispersión sólida amorfa homogénea, se deberían consideran varios factores, incluyendo la velocidad de alimentación deseada de la solución para pulverizar, la presión del líquido máxima permisible y la viscosidad y tensión superficial de la solución para pulverizar. Es bien conocida en la técnica la interrelación entre estos factores y su influencia sobre el tamaño de gota y distribución de tamaño de gota. En una modalidad preferida, el atomizador es una boquilla de presión. Por "boquilla de presión" se entiende un atomizador que produce gotas con un diámetro de gota medio de 10 pm o mayor, con menos de aproximadamente un 10% en volumen de las gotas que presentan un tamaño inferior a aproximadamente 1 pm. En general, una boquilla de presión de tamaño y diseño apropiados es una que producirá gotas dentro de un intervalo de 10 a 100 pm cuando la solución para pulverizar se bombea a través de la boquilla a la velocidad deseada. Por tanto, por ejemplo, cuando se desean liberar 400 g/min de una solución para pulverizar a un secador PSD-1 , se debe seleccionar una boquilla que sea acorde a la viscosidad y caudal de la solución para conseguir el tamaño de gota medio deseado. Una boquilla demasiado grande dará lugar a un tamaño de gota demasiado grande cuando se opera al caudal deseado. Esto es particularmente cierto a mayor viscosidad de la solución para pulverizar, debido a que la viscosidad de la solución afecta de forma directa a la actuación del atomizador. Cuando la viscosidad aumenta, el tamaño de gota aumenta y la presión de la boquilla disminuye para un caudal constante de la solución para pulverizar. Las gotas que sean demasiado grandes dan lugar a velocidad de secado demasiado lenta, lo cual puede dar dispersiones no homogéneas o, si son aún fluidas cuando alcanzan la pared del secador por pulverización, las gotas pueden pegarse a o incluso recubrir la pared del secador, dando como resultado un rendimiento bajo o nulo del producto deseado. En tales casos, la altura de la cámara de secado por pulverización puede aumentarse para proporcionar una distancia mínima mayor que tenga que recorrer la gota antes de golpearse con las paredes de la cámara de secado o cono de recogida. Tal aparato de secado por pulverización modificado permite el uso de medios de atomización que producen gotas de mayor tamaño. Se describen a continuación los detalles de tal aparato de secado por pulverización modificado. El uso de una boquilla demasiado pequeña puede dar lugar a gotas que son indeseablemente pequeñas o puede requerir una presión de bomba inaceptablemente alta para conseguir el caudal deseado, en particular para soluciones de alimentación de alta viscosidad.
Un tipo particularmente preferido de boquilla de presión es uno con un orificio de salida en forma de un cono. Tal boquilla de presión se muestra en vista de ensamblaje en la figura 4. La boquilla de presión 50 presenta un orificio de entrada localizado en la parte superior (no mostrada) para la recepción de la alimentación de solución para pulverizar y un orificio de salida en la parte inferior 52 para la pulverización de las gotas de líquido dentro de la cámara de pulverización 28. La figura 4 muestra una boquilla de torbellino a presión que comprende una carcasa 54, una guarnición 56, una cámara de torbellino 58, un elemento insertado con orificio 60 y un cuerpo de boquilla 62. La figura 5 muestra una sección transversal de un cuerpo de boquilla ejemplo 62. Las paredes internas achaflanadas 64 del cuerpo de boquilla 62 adyacentes al orificio de salida 52 definen una forma de cono que se corresponde con el ángulo de cono de las gotas pulverizadas. Tal forma de cono presenta la ventaja de reducir la deposición de material sólido secado sobre la cara exterior de la boquilla 66 adyacente al orificio de salida 52. Una boquilla de presión ejemplo que presenta paredes internas que definen tal forma de cono es la boquilla DEVALAN SDX Cone Face (Devalan, Inc.; Bamberg, SC). La boquilla de presión puede ser una boquilla de torbellino a presión, como se conoce bien la técnica. Tales boquillas de presión, tal como se muestra en las figuras 4 y 5, incluyen una cámara de torbellino que produce un "cono" hueco de la solución para pulverizar en forma de una película o lámina de solución, la cual se rompe en una nube de gotas de forma de cono hueco.
La gran mayoría de los atomizadores atomizan la solución para pulverizar en gotas con una distribución de tamaños. La distribución de tamaño de las gotas producidas por un atomizador se puede medir mediante distintas técnicas, incluyendo técnicas mecánicas, tales como las técnicas de cera fundida y gota congelada; técnicas eléctricas, tales como técnicas de alambre cargado y alambre caliente; y técnicas ópticas, tales como fotografía y técnicas de dispersión de luz. Dispositivos ejemplos para la determinación de la distribución de tamaño de gota producido por un atomizador incluyen un analizador de tamaño de partícula Malvern disponible por parte de Malvern Instruments Ltd. de Framingham, Massachussetts y un analizador Doppler Particie Analyzer disponible por parte de TSI, Inc.; Shoreview, MN. Se pueden encontrar más detalles sobre los principios usados para determinar el tamaño de gota y la distribución de tamaño de gota que usan tales instrumentos en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989). Los datos obtenidos usando un analizador de tamaño de gota se pueden usar para determinar distintos diámetros característicos de las gotas. Uno de estos es e¡ Dio, el diámetro correspondiente al diámetro de las gotas que hace que un 10% del volumen de líquido total contenga gotas de diámetro igual o menor. En otras palabras, si Dio es igual a 1 pm, el 10% en volumen de las gotas presenta un diámetro inferior a o igual a 1 pm. Por tanto se prefiere que el medio de atomización produzca gotas tales que Dio sea mayor de aproximadamente a 1 pm, lo que significa que un 90% en volumen de las gotas presentan un diámetro mayor de 1 pm. Este requerimiento asegura que el número de finos en el producto solidificado (es decir, de partículas con diámetros inferiores a 1 pm) se minimiza. Preferiblemente, Dio es mayor de aproximadamente 10 µ?t?, más preferiblemente mayor de aproximadamente 15 pm. Otro diámetro característico útil de las gotas producidas por un medio de atomización es el D90, el diámetro correspondiente al diámetro de las gotas que hacen que un 90% del volumen de líquido total contenga gotas de diámetro igual o inferior. En otras palabras, si D90 es igual a 100 pm, un 90% en volumen de las gotas presenta un diámetro inferior a o igual a 100 pm. Para la producción de dispersiones sustancialmente homogéneas, sustancialmente amorfas, usando la tecnología de la presente invención, Dgo debería ser preferiblemente menor de aproximadamente 300 pm, más preferiblemente menor de 250 pm. Si Dgo es demasiado grande, la velocidad de secado de las gotas mayores puede ser demasiado lenta, lo cual puede dar lugar a dispersiones no homogéneas o, si aún fluyen cuando alcancen la pared del secador por pulverización, las gotas de mayor tamaño puede pegarse a o recubrir la pared del secador, como se indicó anteriormente. Otro parámetro útil es "Duración", definido como en donde D50 es el diámetro correspondiente al diámetro de gotas que hace que el 50% del volumen de líquido total contenga gotas de diámetro igual o inferior, y D90 y Dio se definen como anteriormente. Duración, referido a veces en la técnica como el factor de duración relativo o RSF, es un parámetro adimensional indicativo de la uniformidad de la distribución de tamaño de gota. Por lo general, a menor Duración, se produce una •distribución de tamaño de gota más estrecha por parte de los medios de atomización, lo cual a su vez lleva por lo general a una distribución de tamaño de partícula más estrecha para las partículas secadas, dando como resultado unas características de flujo mejores. Preferiblemente, la Duración de las gotas producidas por el atomizador es inferior a aproximadamente 3, más preferiblemente inferior a aproximadamente 2, y lo más preferiblemente inferior a aproximadamente 1.5. El tamaño de las partículas de dispersión sólida amorfa formada en la cámara de secado por pulverización es por lo general un poco menor que el tamaño de las gotas producidas por el atomizador. De forma típica, el diámetro característico de las partículas de dispersión sólida amorfa es aproximadamente un 80% del diámetro característico de las gotas. Ya que se desea evitar partículas de dispersión amorfa pequeñas debido a sus pobres características de flujo, la boquilla se selecciona típicamente para producir los mayores tamaños de gota que se puedan secar suficientemente en el aparato de secado por pulverización. Como se indicó anteriormente, la selección del atomizador dependerá de la escala del aparato de secado por pulverización usado. Para aparatos a pequeña escala, tal como el PSD-1 de Niro, que pueden pulverizar aproximadamente 5 - 400 g/min de una alimentación que porta el disolvente, ejemplos de atomizadores adecuados incluyen la serie de boquilla seca para pulverización SK y TX de Spraying Systems of Wheaton, Illinois; la serie WG de Delavan LTV de Widnes, Cheshire, Inglaterra; y la boquilla modelo 121 de Dusen Schlick GmbH de Untersiemau, Alemania. Para un aparato a -escala mayor que pueda pulverizar aproximadamente 25 - 600 kg/hr de una alimentación que porta el disolvente, los atomizadores ejemplo incluyen aquellos enumerados anteriormente, así como las boquillas SDX y SDX III de Delavan LTV y la serie SB de Spraying Systems. En muchos casos, la solución para pulverizar se suministra al atomizador a presión. La presión requerida está determinada por el diseño del atomizador, el tamaño del orificio de la boquilla, la viscosidad y otras características de la alimentación que porta el disolvente, y el tamaño y distribución de tamaño de gota deseado. En general, las presiones de alimentación deberían variar de 1 a 500 bar o más, siendo lo más típico de 2 a 100 bar. Para el secador por pulverización PSD-2 que use una boquilla de presión como el atomizador, la presión de la boquilla puede ser de 40 a 55 bar a caudales de alimentación de 50 a aproximadamente 90 kg/hr. Para un secador por pulverización PSD-5 que use una boquilla de presión como el atomizador, la presión de la boquilla puede ser de 140 a 210 bar a velocidades de alimentación de solución para pulverizar de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 kg/hr. Cuando se usa una boquilla de presión, la bomba que dirige la solución para pulverizar al atomizador debería ser capaz de generar suficiente presión a la velocidad de alimentación deseada con poca pulsación. Bombas ejemplos incluyen bomba de diafragma de desplazamiento positivo, y bombas de pistón. En referencia de nuevo a la figura 1 , la bomba 26 puede ser una bomba de diafragma de desplazamiento positivo, modelo VED disponible por parte de Bran + Leubbe GmbH; Norderstedt, Alemania. b. Dispersor de gas El aparato secador por pulverización también incluye un dispersor de gas para mezclar el gas de secado con las gotas. Se diseña un dispersor de gas de forma que el gas de secado introducido nuevamente se mezcle de forma adecuada con las gotas de pulverización atomizadas tal que la evaporación tenga lugar de manera que todas las gotas se sequen suficientemente rápido para minimizar la deposición de producto en la cámara de pulverización y sobre el atomizador. Por tanto los dispersores de gas se diseñan teniendo en cuenta el modelo de pulverización del atomizador, caudal del gas de secado y las dimensiones de la cámara de secado. La figura 1 muestra esquemáticamente el dispersor de gas 32. La figura 6 muestra una vista esquemática en sección transversal de una cámara de secado 100, la cual incluye un medio dispersor de gas 102 situado dentro de la cámara de secado 100 y por debajo de la parte superior de la cámara de secado 104. El gas de secado entra en la cámara 108 y pasa a través de las aperturas 110 en el plato 112. Los medios dispersores de gas 102 permite que el gas de secado sea introducido en la cámara 100 de forma que en general es introducido inicialmente de forma paralela al eje del medio de atomización 106 y se distribuye relativamente de forma uniforme en todo el diámetro del aparato, lo que se muestra de forma esquemática por las múltiples flechas que apuntan hacia abajo en la parte superior de la figura 6. Se describen los detalles de este dispersor de gas más completamente en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos de cesión común con la presente 60/354,080, presentada el 2 de febrero de 2002, (PC23195) incorporada al presente documento como referencia. De forma alternativa se puede usar un dispersor de gas DPH disponible por parte de Niro, Inc. Columbia, Maryland. c. Cámara de secado El tamaño y la forma de la cámara de secado se diseña para permitir una evaporación suficiente de las gotas de solución para pulverizar antes de golpearse con cualquier superficie de la cámara, y para permitir una recogida eficiente del producto. En referencia a la figura 7, la cámara de secado presenta típicamente una parte superior cilindrica 140 y un cono de recogida inferior 142. La distancia entre el atomizador y las superficies internas de la cámara de secado limita por lo general el tamaño de las gotas que se pueden evaporar y, a su vez, la cantidad de partículas de producto que se pueden formar sin excesiva deposición del material sobre las paredes laterales de la cámara de secado y cono de recogida.
La altura H de la parte cilindrica superior 140 de la cámara de secado debería ser suficientemente alta para dejar a las gotas atomizadas suficiente tiempo para evaporarse antes de golpear la parte inferior-de la cámara de secado. La altura H de la parte superior de la cámara de secado que proporciona que las gotas viajen una distancia mínima suficiente antes de impactar contra las paredes de la cámara de secado o del cono de recogida, es una función de distintos factores, incluyendo (1 ) las características de secado de la alimentación que porta el disolvente, (2) los caudales de la alimentación que porta el disolvente y del gas de secado al secador por pulverización, (3) la temperatura de entrada del gas de secado, (4) el tamaño de gota y la distribución de tamaño de gota (5) el tiempo de residencia medio del material en el secador por pulverización (6) el modelo de circulación del gas en la cámara de secado, y (7) el modelo de atomización. Para flujos del gas de secado de 500 m3/hr, se prefiere en general una altura H en exceso de aproximadamente 1 m. La altura dependerá en parte del dispersor de gas determinado seleccionado. Para el dispersor de gas mostrado en la figura 6 se desea una altura H mayor, como se describe más completamente en la . solicitud de patente provisional de Estados Unidos de cesión común con la presente número de serie 60/354.080. Si bien la altura de la cámara de secado es crítica para determinar la distancia mínima que viaja una gota antes de impactar con una superficie de la cámara de secado, el volumen de la cámara de secado es también importante. La capacidad de un secador por pulverización se determina, en parte, ajustando la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar con la temperatura y el caudal del gas de secado. Como se describió anteriormente, la temperatura y el caudal del gas de secado deben ser suficientemente altas de forma que se libere suficiente calor al aparato de secado por pulverización para la evaporación de la solución para pulverizar. Así pues, cuando aumenta la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar, el caudal y/o temperatura del gas de secado debe aumentar para proporcionar suficiente energía para la formación del producto deseado. Ya que la temperatura permisible del gas de secado está frecuentemente limitada por la estabilidad química del fármaco presente en la solución para pulverizar, el caudal del gas de secado aumenta frecuentemente para lograr una capacidad mayor (es decir, velocidad de alimentación aumentada de la solución para pulverizar) del aparato de secado por pulverización. Para una cámara de secado con un volumen dado, un aumento en el caudal del gas de secado da lugar a una disminución en el tiempo de residencia medio de las gotas o partículas en el secador, lo cual podría llevar a un tiempo insuficiente para la evaporación del disolvente de las gotas para formar una partícula sólida antes de impactar sobre una superficie en la cámara de secado, incluso si la cámara de secado presente una altura mayor que un secador convencional. Como consecuencia el volumen del secador debe ser suficientemente grande como para que la gota se seque suficientemente en el tiempo que tarda en impactar sobre las superficies internas de la cámara de secado para evitar la deposición del material.
Se puede tener en cuenta este tiempo de secado mediante el "tiempo de residencia medio" T, definido como la relación del volumen de la cámara de secado a caudal volumétrico del gas de secado alimentado al aparato secador, o en donde VseCador es el volumen de la cámara de secado y G es el caudal volumétrico del gas de secado alimentado a la cámara de secado. El volumen de la cámara de secado es la suma de los volúmenes de la parte superior de, la cámara de secado 110 y del cono de recogida 1 2. Para un aparato de secado por pulverización cilindrico con un diámetro D, una altura H de la cámara de secado y una altura L del cono de recogida, el volumen del secador VseCador viene dado por *e«,dor = (??/4) D H + {??/12} D2 L Los inventores han determinado que el tiempo de residencia medio debería ser de al menos 10 segundos para asegurar que las gotas tienen suficiente tiempo para secarse antes de impactar sobre una superficie dentro del secador por pulverización; más preferiblemente, el tiempo de residencia medio es al menos 15 segundos y lo más preferiblemente al menos 20 segundos. Por ejemplo, para un flujo volumétrico del gas de secado de 0.25 m3/seg y un tiempo de residencia medio de 20 segundos, el volumen requerido del aparato de secado por pulverización se puede calcular como sigue: VSecador = t · G = 20 seg · 0.25 m3/seg = 5 m3 Así pues, para un secador por pulverización, con un volumen de 5 m3, una altura H de 2.3 m y un cono de recogida 112 con un ángulo de cono 114 de 60° (lo que significa que la altura L del cono de recogida 12 es igual al diámetro D de la cámara de secado, o L = D), el diámetro requerido D de la cámara de secado por pulverización se puede calcular a partir de la anterior ecuación como sigue: Vsecador = (p/4) D2 H + (ir/12) D2 L = (TT/4) D2 H + (tt/12) D3 = 5 = (TT/4) D2 2.3 + (?G/12) D3, o D = 1.5 m Procurando que el diámetro de la cámara de secado sea al menos de 1.5 m, el tiempo de residencia medio de las partículas en el secador será al menos de 20 segundos, y las gotas producidas por el atomizador pueden secarse suficientemente en el momento en que impactan sobre la superficie del secador para minimizar la deposición del material sobre las paredes de la cámara de secado y cono de recogida, dada una altura y diámetro, modelo de atomización y modelo de flujo del gas apropiados. La relación de aspecto de la cámara de secado es la relación de la altura H de la parte superior 140 de la cámara de secado dividida por el diámetro D de la cámara. Por ejemplo, sí una cámara de secado presenta una altura H de 2.6 del y un diámetro D de 1.2 m, entonces la cámara de secado presenta una relación de aspecto de 2.6/1.2 = 2.2. En general, la relación de aspecto de la cámara de secado puede variar de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 2.5. Para el dispersor de gas DPH disponible por parte de Niro, Inc., va bien una relación de aspecto de aproximadamente 1 a 1.2, aunque para el dispersor de gas mostrado en la figura 6, se desea una relación de aspecto mayor de aproximadamente 2 o superior. El ángulo de cono 114 del cono de recogida se selecciona de modo que se consiga una recogida de producto eficiente. El ángulo de cono 114 puede variar de aproximadamente 30° a aproximadamente 70% preferiblemente de 40° a aproximadamente 60°. En una modalidad, una cámara de secado capaz de alcanzar velocidades de alimentación de solución para pulverizar de 10 kg/hr a aproximadamente 90 kg/hr presenta una altura H de aproximadamente 2.6 m, un diámetro de aproximadamente 1.2 ni, una relación de aspecto de 2.2, un ángulo de cono de aproximadamente 600, una altura de cono L de aproximadamente 1.3 del y un tiempo de residencia del gas de aproximadamente 30 a 35 segundos a un caudal de gas de aproximadamente 400 a aproximadamente 550 m3/hr. En otra modalidad, una cámara de secado capaz de alcanzar velocidades de alimentación de solución para pulverizar de 400 kg/hr a aproximadamente 500 kg/hr presenta una altura H de aproximadamente 2.7 m, un diámetro D de aproximadamente 2.6 m, una relación de aspecto de aproximadamente 1 , un ángulo de cono de aproximadamente 400, una altura de cono L de aproximadamente 3.7 m y un tiempo de residencia del gas de aproximadamente 30 a 35 segundos a un caudal de gas de aproximadamente 2000 a aproximadamente 2500 m3/hr. c. Recogida de las dispersiones sólidas amorfas En referencia de nuevo a la figura 1 , las partículas de dispersión amorfa sólida salen de la cámara de secado por pulverización 28 y son transportadas con el gas de secado de escape a uno o más colectores de producto. Ejemplos de colectores de producto incluyen ciclones, filtros de mangas y colectores de polvo. Por ejemplo, en el sistema mostrado en la figura 1 , un ciclón 38 recoge la mayoría de las partículas de dispersión sólida amorfa. Las partículas de dispersión sólidas amorfas salen del ciclón 38 a través de un par de válvulas 120 y 122, y se recogen en un recipiente 124 tal como un bidón. El ciclón 38 puede incluir un vibrador (no mostrado) u otro dispositivo mecánico para agitar las partículas dentro del ciclón 38 como se conoce en la técnica para mejorar la eficiencia de retirada del material del ciclón 38. El gas de secado de escape sale del ciclón 38 y pasa a través de la instalación de filtración 126, el cual recoge partículas pequeñas finas que se derivan al ciclón 38. d. Recirculación del gas de secado Debido a que el procedimiento de secado por pulverización usa grandes volúmenes de gas de secado, es frecuentemente deseable recircular el gas de secado. En referencia de nuevo a la figura 1 , el sistema de secado por pulverización puede incluir opcionalmente un sistema de recirculación del gas de secado 46, el cual forma un lazo cerrado desde la salida de la cámara de secado 36 hasta la entrada de la cámara de secado 32 para la recirculación del gas de secado. El sistema de recirculación del gas de secado incluye una soplante 128 seguida del filtro de mangas 126 para dirigir el gas de secado hasta un sistema de recuperación del disolvente 48. Sistemas de recuperación del disolvente ejemplos incluyen condensadores, lavadores de gas húmedo, membranas semipermeables, absorción, lavadores de gas biológico, adsorción y reactores de lecho de goteo. Como se muestra en la figura 1 , el sistema de recuperación del disolvente es un condensador 130. El condensador 130 enfria el gas de secado para eliminar el disolvente. El gas de secado va luego a un calentador de proceso 132 en donde el gas de secado se calienta para alcanzar la temperatura de entrada deseada Tentrada-Otra soplante 134 dirige luego el gas de secado al dispersor de gas 32, de forma que el gas de secado pueda entrar en la cámara de secado 28 a través de la entrada 34. El lazo de recirculación 46 también incluye una salida 36 para permitir la emisión del gas de secado recirculado, y una entrada 138 para permitir la adición de gas de secado al lazo de recirculación. En el sistema de eliminación del disolvente 48, el condensador 130 es un intercambiador de calor de carcasa y tubo disponible por parte de diversos suministradores, tal como por parte de Atlas Industrial Manufacturing (Clifton, Nueva Jersey). Las temperaturas de salida del condensador típicas varían de aproximadamente -30°C a aproximadamente 15°C, y dependerán del punto de congelación del disolvente. Por ejemplo, cuando se usa acetona como disolvente, la temperatura de salida del condensador, varía de -30°C a 0°C, preferiblemente de -25°C a -5°C. El condensador opera típicamente a una temperatura de salida tal que el condensador elimina solo una parte del vapor de disolvente del gas de secado. Por ejemplo, cuando se usa el disolvente acetona, la temperatura dei condensador se puede establecer de forma que el gas de secado que sale del condensador presente una concentración en vapor relativa de acetona de aproximadamente un 5 a un 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 15 a un 30% en peso. De forma alternativa, el punto de rocío de la acetona en el gas de secado que sale del condensador puede variar de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C, más preferiblemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 20°C. Los inventores han encontrado que reteniendo una pequeña cantidad de vapor de disolvente residual en el gas de secado puede mejorar las propiedades físicas de las dispersiones secadas por pulverización resultantes. Esto es un resultado sorprendente ya que el conocimiento convencional asumía que el gas de secado debería ser tan seco como fuera posible con el fin de conseguir una evaporación rápida del disolvente. De forma particular, usando un gas de secado que contenga pequeñas cantidades de disolvente se puede disminuir el disolvente residual y el volumen específico de las partículas de dispersión amorfas sólidas que salen de la cámara de secado mientras que sigue produciendo una dispersión sólida amorfa homogénea. Preferiblemente, la cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado varía de un 5 a aproximadamente un 50% en peso. De forma alternativa, debido a que la cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado es una función de la eficiencia del sistema de eliminación del disolvente, el sistema de eliminación del disolvente puede ser operado de modo que permita que una pequeña cantidad de disolvente salga del sistema de eliminación del disolvente con el gas de secado recirculado. Por ejemplo, para el sistema de recírculación del gas de secado mostrado en la figura 1 , el condensador se puede operar a una temperatura que permita que un pequeña cantidad de vapor de disolvente pase a través del condensador. Una temperatura de salida del condensador de aproximadamente -5 a aproximadamente 5°C para una solución de pulverización basada en acetona da lugar a una cantidad suficiente de vapor de disolvente en el gas de secado. Sin embargo, se debe tener cuidado de no incluir demasiado vapor de disolvente en el gas de secado, ya que a mayores cantidades de vapor de disolvente en el gas de secado comienza a aparecer disolvente residual en la dispersión sólida amorfa, que corresponde a un secado menos eficiente de las gotas, y finalmente a no secado en el caso en el que el gas de secado empiece a saturarse con el vapor de disolvente. Sin desear unirse a teoría alguna, los inventores creen que la presencia de pequeñas cantidades de vapor de disolvente en el gas de secado puede mejorar el secado por uno o dos de los siguientes efectos. En primer lugar, el vapor de disolvente en el gas de secado puede provocar que las gotas de solución para pulverizar se sequen más uniformemente por el retardo en la formación de una piel (como se indicó anteriormente). En segundo lugar, el vapor de disolvente, debido a su capacidad calorífica mayor que el gas de secado puede proporcionar más energía calorífica en la cámara de secado para una temperatura y flujo dadas del gas de secado en comparación con el mismo flujo de gas de secado seco a la misma temperatura. En cualquier caso, la adición de una pequeña cantidad de vapor de disolvente al gas de secado disminuye el disolvente residual y el volumen específico de las partículas de dispersión sólida amorfa que salen de la cámara de secado.
El fármaco El término "fármaco" es convencional, se refiere a un compuesto que presenta propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, en especial humanos. El fármaco no necesita ser un fármaco de baja solubilidad para el aprovechamiento según esta invención, si bien ios fármacos de baja solubilidad representan una clase preferida para uso con la invención. Incluso un fármaco que muestre no obstante una solubilidad apreciable en el entorno de uso deseado puede aprovechar la solubilidad / biodisponibilidad mejorada que hace posible esta invención si se reduce el tamaño de la dosis necesitada para la eficacia terapéutica o aumenta la velocidad de absorción de fármaco en casos en los que se desea un comienzo rápido de la efectividad del fármaco.
Preferiblemente el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", lo que significa que el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo cual significa que el fármaco presenta una solubilidad en agua mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1 - 8) de menos de 0.01 mg/ml, "escasamente soluble en agua", esto es, presenta una solubilidad en agua de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso de baja o moderadamente soluble en agua, que presenta una solubilidad en agua de aproximadamente 1 mg/ml hasta de aproximadamente 20 a 40 mg/ml. La invención presenta mayor utilidad cuando la solubilidad del fármaco disminuye. Así pues, las composiciones de la presente invención se prefieren para fármacos de baja solubilidad que presentan una solubilidad inferior a 10 mg/ml, más preferido para fármacos de baja solubilidad que presentan una solubilidad inferior a 1 mg/ml, e incluso más preferido para fármacos de baja solubilidad que presentan un solubilidad inferior a 0.1 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco presenta una relación de dosis a solubilidad acuosa superior a 10 mi, y más típicamente superior a 100 mi, donde la solubilidad del fármaco (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológica mente relevante (por ejemplo aquella con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados con USP, y la dosis está en mg. Así pues, se puede calcular una relación de dosis a solubilidad acuosa dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad (en mg/ml). Clases preferidas de fármacos incluyen, pero sin limitarse a estos, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes de disminución de la glucosa en sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, mejoradores de la congnición, agentes de reducción del colesterol, agentes anti-ateroscieróticos, agentes antiobesidad, agentes para trastorno autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-parkinson, agente anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, anti-depresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glicogenofosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico. Cada fármaco mencionado debería entenderse que incluye cualquier forma farmacéuticamente aceptable del fármaco. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, formas neutras, formas de sal y profármacos. Ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; ejemplos específicos de agente de disminución de la glucosa en sangre son la glipizida y la cloropropamida; un ejemplo específico de un agente anti-impotencia es el sildenafilo y el citrato de sildenafilo; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen el clorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineopiásico tipo ¡midazol es el tubulazol; un ejemplo específico de un anti-hipercolesterolémico es la atorvastatina cálcica; ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen el clorhidrato de hidroxizina y el clorhidrato de doxepina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen la betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il)-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiturato es el fenobarbital; ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; ejemplos específicos de agentes vitaminas/nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es la apomorfina; ejemplos específicos de un diurético incluyen ciortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es el dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen la digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen la 17-metiltestosterona y la testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es la desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroideo es la alfaxaiona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen la fluoximesterona y la meta nestenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresión incluyen la sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2)4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2,,4',6,-tr¡metilfenoxi)p¡ridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina, indanilsodio, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxicüina, ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de anti- infectivos incluyen el cloruro de benzalconio y la clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen la nitroglicerina y mioflazína; un ejemplo específico de un hipnótico es etomidato; ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen la acetazolamida y la clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozoo es metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxferidazol y morantel; ejemplos específicos de antihistaminas incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinnarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de la serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglucémico es la acetohexamida; un ejemplo específico de un antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico, es L-DOPA; ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer son THA y donepezilo; un ejemplo específico de un agente anti-ulceroso / antagonista H2 es famotidina; ejemplos específicos de agentes sedantes / hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es alprostadilo; un ejemplo específico de un inhibidor de aglutinación de las plaquetas es protaciclina; ejemplos específicos de agentes inhibidor de ACE / antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinoprilo; ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos de macrólidos incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; un ejemplo específico de un antibiótico de azalida es azitromicina; ejemplos específicos de inhibidores de glucogenofosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-l H-indoi-2-carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico; y ejemplos específicos de inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP) incluyen el éster etílico del ácido [21 R,4S]-4-1 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifIuorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co, éster isopropílico del ácido [2R^S]-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-benci!)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S].4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quiriolin-1-carboxílico, los fármacos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos de propiedad común con la presente número de serie 09/918,127 y 10/066,091 , ambas se incorporan a la presente invención como referencia en su totalidad para todos los fines, y los fármacos descritos en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: DE 19741400 A1 ; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1 ; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1 ; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1 ; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; SO 200017166; EP 992496 y EP 987251, todas ellas se incorporan a la presente invención como referencia en su totalidad para todos los fines.
Polímeros Los polímeros adecuados para uso en los diversos aspectos de la presente invención deberían ser farmacéuticamente aceptables, y deberían presentar al menos algo de solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, de 1 - 8). Puede ser adecuado casi cualquier polímero neutro o ionizable que presente una solubilidad en agua de al menos 0.1 mg/ml durante al menos un tramo del intervalo de pH de 1 -8. Se prefiere que los polímeros sean "anfífilos" por naturaleza, lo que significa que el polímero presenta porciones hidrófobas e hidrófilas. Se prefieren polímeros anfífilos debido a que se cree que tales polímeros tienden a presentar interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden promover la formación de diversos tipos de entidades polímero / fármaco en solución. Una clase particularmente preferida de polímeros anfífilos son aquellos que son ionizables, las porciones ionizables de tales polímeros, cuando se ionizan, constituyen al menos una parte de las porciones hidrófilas del polímero.
Una clase de polímeros adecuados para su uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos neutros. Polímeros ejemplos incluyen: polímeros y copolímeros de vinilo que presentan al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxiio, alquilaciloxi y ciclicamido; copolímeros de vinilo de al menos una unidad hidrófila repetida que contiene hidroxiio y al menos una unidad hidrófoba repetida que contiene alquilo o arilo; poli(alcohol vinílico) que presenta al menos una porción de sus unidades repetidas en forma no hidrolizada (acetato de vinilo); copolímeros de poli(alcohol vinílico) poli(acetato de vinilo); polivinilpirrolidona; copolímeros de polietileno poli(alcohol vinílico) y copolímeros de bloque polioxietileno -polioxipropileno (también designados como polaxámeros). Otra clase de polímeros adecuados para su uso con la presente invención comprende polímeros no celulósicos ¡onizables. Polímeros ejemplos incluyen: polímeros de vinilo funcionarizados con ácido carboxílico, tales como los polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y los poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico tal como el EUDRAGITS® fabricado por Rohm Tech Inc., de Malden, Massachussetts; poliacrilatos y poli metacrilatos funcionalizados con amina; proteínas de alto peso molecular tales como gelatina y albúmina; y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los polímeros no celulósicos que son anfífilos son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y un monómero relativamente hidrófobo. Ejemplos incluyen los copolímeros de acrilato y metacrilato. Las calidades comerciales ejemplo de tales copolímeros incluyen los EUDRAGITS, los cuales son copolímeros de metacrilatos y acrilatos. Una clase preferida de polímeros comprende polímeros celulósicos ionizables y neutros o (no ionizables) con al menos un sustituyente unidos por éster y/o éter, en los que el polímero presenta un grado de sustitución de al menos 0.05 para cada sustituyente. Se debería observar que en la nomenclatura de polímeros usada en la presente invención, los sustituyentes unidos por éter se citan antes que "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo "ácido etilbenzoico celulosa" presenta sustituyentes de ácido etoxibenzoico. De forma análoga, los sustituyentes unidos por éster se citan después de "celulosa" como el carboxilato; por ejemplo, "celulosa ftalato" presenta un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido por éster al polímero y el otro ácido carboxílico no reaccionado. Se debería observar también que un nombre de polímero tal como "celulosa acetato ftalato" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de los polímeros celulósicos que presente sustituyentes de acetato y ftalato unidos mediante uniones éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. En general, el grado de sustitución de cada sustituyente puede variar de 0.05 a 2.9 en tanto que los otros criterios del polímero se cumplan. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad repetida de sacárido sobre la cadena de celulosa que han sido sustituidos. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa han sido sustituidos con ftalato, el grado de sustitución con ftalato es de 3. También se incluye dentro de cada tipo de familia polimérica los polímeros celulósicos que presentan sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente el desempeño del polímero. Los celulósicos anfífilos comprenden polímeros en los que el polímero de celulosa precursor ha sido sustituido en cualquiera o en todos los 3 grupos hidroxilo presentes sobre cada unidad repetida de sacárido con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos puede ser esencialmente cualquier sustituyente que, si está sustituido en suficiente cantidad o grado de sustitución, puede hacer al polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupo alquilo unidos con éter tales como metilo, etilo, propilo, butilo etc.; o grupos alquilo unidos con éster tales como acetato, propionato, butirato etc.; y grupo arilo unidos con éter y/o éster tales como fenilo, benzoato o fenilato. Las regiones hidrófilas del polímero puede ser aquellas porciones que están relativamente no sustituidas, debido a que los hidroxilos no sustituidos son en si mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Los sustituyentes hidrófilos incluyen grupos no ionízables unidos a éter o éster tales como los sustituyentes de hidroxialquilo: hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alquil éter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que son grupo ionízables unidos por éter o éster tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxíiicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Una clase de polímeros celulósicos comprende polímeros neutros, lo que significa que los polímeros son sustancialmente no ionizables en solución acuosa. Tales polímeros contienen sustituyentes no ionizables, los cuales puede estar unidos por éter o unidos por éster. Sustituyentes no ionizables unidos por éter ejemplos incluyen: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.; grupos hidroxialquilo tales como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo etc.; y grupos arilo tales como el fenilo. Sustituyentes no ionizables unidos por éster ejemplos incluyen: grupo alquilo, tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo tales como fenilato. Sin embargo, cuando se incluyen grupos arilo, el polímero puede necesitar incluir una cantidad suficiente de un sustítuyente hidrófilo de modo que el polímero presenta al menos algo de solubilidad en agua a cualquier pH fisiológica mente relevante de 1 a 8. Polímeros celulósicos no ionizables ejemplares que se puede usar como el polímero incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa acetato e hidroxietiletilcelulosa. Un conjunto preferido de polímeros celulósicos no ionizables (neutros) son aquellos que son anfífilos. Polímeros ejemplos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa acetato, en los que las unidades repetidas celulósicas que presentan números relativamente altos de sustituyentes metilo o acetato respecto a los sustituyentes de hidroxilo o hidroxipropilo no sustituidos constituyen regiones hidrófobas respecto a otras unidades repetidas en el polímero. Una clase preferida de polímeros celulósicos comprende polímeros que son al menos parcialmente ionizables a pH fisiológicamente relevante e incluyen al menos un sustituyente ionizable, el cual puede estar unido por éter o unido por éster. Sustituyentes ionizables unidos por éter ejemplos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como el ácido acético, ácido propi6nico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros del ácido alcoxiftálico, tales como el ácido etoxiftálico y el ácido etoxiisoftálico, los diversos isómeros del ácido alcoxinicotínico tal como el ácido etoxinicotinico, y los diversos isómeros del ácido picolínico tal como el ácido etoxipicolínico etc.; ácidos tiocarboxílicos, tal como el ácido tioacético; grupos fenoxi sustituidos, tal como el hidroxifenoxi, etc., aminas, tales como aminoetoxi, dietilaminoetoxí, trimetilaminoetoxi, etc.; fosfatos, tal como fosfatoetoxi; y sulfonatos, tal como el sulfonatoetoxi, etc. Sustituyentes ionizables unidos por éster ejemplos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como succinato, citrato, ftalato, tereftalato, ¡softalato, trimelitato y los diversos isómeros del ácido piridindicarboxílico etc.; ácidos tiocarboxílico, tales como tiosuccionato; grupos fenoxi sustituidos, tales como el ácido aminosalicílico; aminas, tales como aminoácidos naturales o sintéticos, tales como alanina o fenilalanina; fosfatos, tal como acetil fosfato; y sulfonatos, tal como el acetil sulfonato. Para polímeros sustituidos con grupos aromáticos que también tienen el requisito de solubilidad en agua, es también deseable que los grupos suficientemente hidrófilos tales como los grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico estén unidos al polímero para hacer al polímero soluble en agua al menos a valores de pH en los que cualesquiera grupos ionizables estén ionizados. En algunos casos, el sustituyente aromático puede ser el mismo ionizable, tal como los sustituyentes ftalato o trimelitato. Polímeros celulósicos ejemplos que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevante incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HP CAS), hidroxipropilmetilcelulosa succinato, hidroxipropilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa succinato, hidroxietilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HP CP), hidroxietilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxietilmetilcelulosa acetato ftalato, carboxietilcelulosa, etilcarboximetilcelulosa (también denominado como carboximetiletilcelulosa o C EC), carboximetilcelulosa, celulosa acetato ftalato (CAP), metilcelulosa acetato ftalato, etilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato ftalato, hidroxipropilcelulosa acetato ftalato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa succinato ftalato, celulosa propionato ftalato, hidroxipropilcelulosa butirato ftalato, celulosa acetato trimelitato (CAT), metilcelulosa acetato trimelitato, etilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato trimelitato, hidroxipropilcelulosa acetato trimelitato succinato, celulosa propionato trimelitato, celulosa butirato trimelitato, celulosa acetato tereftalato, celulosa acetato ¡softalato, celulosa acetato piridindicarboxilato, ácido salicílico celulosa acetato, ácido hidroxipropilsalicílico celulosa acetato, ácido etilbenzoico celulosa acetato, ácido hidroxipropiletilbenzoico celulosa acetato, ácido etilftálico celulosa acetato, ácido etilnicotínico, celulosa acetato y ácido etilpicolínico celulosa acetato. De estos polímeros celulósicos que están al menos parcialmente ionizados a pH fisiológicamente relevantes, aquellos que los inventores han encontrado que son los más preferidos son HPMCP, HPMCAS, CPA, CAT, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y etilcarboximetilcelulosa. Otra clase preferida de polímeros consiste en polímeros ácidos neutralizados. Por "polímero ácido neutralizado" se entiende cualquier polímero ácido para el que una fracción significativa de los "restos ácidos" o "sustituyentes ácidos" ha sido "neutralizada", esto es, existen en su forma desprotonada. Por «polímero ácido" se entiende cualquier polímero que posea un número significativo de restos ácidos. En general, un número significativo de restos ácidos sería mayor a o igual a aproximadamente 0.1 miliequivalentes de restos ácidos por gramo de polímero. "Restos ácidos" incluyen cualesquiera grupos funcionales que sean suficientemente ácidos tal que, en contacto con o disueltos en agua, puedan donar al menos parcialmente un catión de hidrógeno al agua y así aumentar la concentración de ion hidrógeno. Esta definición incluye cualquier grupo funcional o "sustituyente", en tanto se nombre cuando el grupo funcional está convalentemente unido a un polímero que presente un pKa inferior a aproximadamente 10. Clases ejemplo de grupos funcionales que están incluidos en la anterior descripción incluyen ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, fosfatos, grupos fenólicos y sulfonatos. Tales grupos funcionales pueden configurar la estructura primaria del polímero tal como para el ácido poliacrílico, pero de forma más general están unidos covalentemente al esqueleto del polímero precursor y por tanto se llaman "sustituyentes". Se describen polímeros ácidos neutralizados con más detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común con la presente número de serie 60/300,256 titulada "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralizad Acidic Polymers" presentada el 22 de Junio de 2001 , cuya descripción relevante se incorpora como referencia. Aunque se han descrito polímeros específicos como adecuados para uso en la mezclas de la presente invención, también pueden ser adecuadas mezclas de tales polímeros. Así pues, el término "polímero" se pretende que incluya mezclas de polímeros además de una especie única de polímero.
Aumento de la concentración El polímero usado en las composiciones es preferiblemente un "polímero que aumenta la concentración», lo que significa que cumple al menos una, y preferiblemente las dos, de las siguientes condiciones. La primera condición es que el polímero que aumenta la concentración esté presente en una cantidad suficiente tal que aumente la concentración de fármaco máxima (MDC) del fármaco en el entorno de uso respecto a una composición de control constituida por una cantidad equivalente de fármaco cristalino en su forma de menor energía pero sin polímero. Es decir, una vez que la composición se introduce en un entorno de uso, el polímero aumenta la concentración en agua del fármaco respecto de la composición de control. Se ha de entender que la composición de control está libre de solubilizadores u otros componentes que afectarían materialmente la solubilidad del fármaco, y ese fármaco está en forma sólida en la composición de control. La composición de control es convencionalmente la forma no dispersa o cristalina del fármaco solo en su forma de menor energía y menor solubilidad. Preferiblemente el polímero aumenta la MDC del fármaco en solución acuosa en al menos 1.25 veces respecto a una composición de control, más preferiblemente en al menos 2 veces y lo más preferiblemente en al menos 3 veces. De forma sorprendente el polímero puede alcanzar extremadamente grandes aumentos en la concentración en agua. En algunos casos, la MDC de fármaco proporcionada por la composición de ensayo es al menos 5 veces a más de 10 veces la concentración de equilibrio proporcionada por el control. La segunda condición es que el polímero que aumenta la concentración esté presente en una cantidad suficiente de forma que aumente el área de disolución bajo la curva de la concentración frente al tiempo (AUC) del fármaco en el entorno de uso respecto a una composición de control constituida por una cantidad equivalente de fármaco cristalino en su forma de energía inferior pero sin polímero (el cálculo de una AUC es un procedimiento bien conocido en las técnicas farmacéuticas y se describe, por ejemplo por parte de Welling en "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986)). De forma más específica, en el entorno de uso, la composición que comprende el fármaco y el polímero que aumenta la concentración proporciona una AUC para cualquier periodo de 90 minutos desde aproximadamente los 0 a aproximadamente los 270 minutos tras la introducción al entorno de uso que es al menos 1 .25 veces la de la composición de control descrita anteriormente. Preferiblemente, la AUC proporcionada por la composición es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces la de la composición de control. Para algunas dispersiones, las composiciones de ensayo de la presente invención pueden proporcionar un valor de AUC que es al menos 5 veces, e incluso más de 10 veces el de una composición de control como se describió anteriormente. En una modalidad preferida, el polímero que aumenta la concentración está presente en una cantidad suficiente de modo que la composición proporciona una mejora de la concentración respecto a una segunda composición de control constituida por fármaco amorfo pero no por polímero que aumenta la concentración. Preferiblemente, el polímero aumenta al menos una, y preferiblemente ambas, MDC o AUC del fármaco en solución acuosa en al menos 1.25 veces respecto de la segunda composición de control, más preferiblemente en al menos 2 veces y lo más preferiblemente en al menos 3 veces.
Un "entorno de uso" puede ser un entorno de uso acuoso in vivo tal como el tracto Gl (gastrointestinal) de un animal, en particular un humano, o un entorno de uso acuoso in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS) o solución de modelo duodenal en ayunas (MFD). Las dispersiones sólidas amorfas resultantes que comprenden un fármaco de baja solubilidad y el polímero que aumenta la concentración formadas usando los procedimientos de la presente invención proporcionan una mejor concentración del fármaco disuelto en los ensayos de disolución in vitro. Se ha determinado que la concentración de fármaco mejorada en los ensayos de disolución in vitro en solución MFD o en solución PBS es un buen indicador del desempeño y de la biodisponibilidad in vivo. Una solución PBS apropiada es una solución acuosa que comprende Na2HP04 20 mM, KH2P04 47 mM, NaCI 87 mM y KCI 0.2 mM, ajustada a pH 6.5 con NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma solución PBS en la que hay también presente ácido taurocólico sodio 7.3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1.4 mM. En particular se puede ensayar la disolución de una composición formada por un procedimiento inventivo mediante la adición de la misma a una solución MFD o PBS y agitación para promover la solución. Se puede llevar a cabo un ensayo in vitro para evaluar la concentración de fármaco mejorada en solución acuosa mediante (1) adición con agitación de una cantidad suficiente de composición de control, de forma típica el fármaco solo no dispersado, al medio de ensayo in vitro, tal como una solución MFD o PBS, para conseguir la concentración de equilibrio del fármaco; (2) en un recipiente a parte, adición con agitación de una cantidad suficiente de composición de ensayo (por ejemplo, la composición que comprende el fármaco y el polímero) en el mismo medio de ensayo, tal que si todo el fármaco se disuelve, la concentración teórica de fármaco superaría la concentración de equilibrio del fármaco en un factor de al menos 2, y preferiblemente en un factor de al menos 10; y (3) comparación de la MDC y/o ALIC acuosa medidas de la composición de ensayo en el medio de ensayo con la concentración de equilibrio, y/o con la AUC acuosa de la composición de control. En la realización de tal ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control usada es una cantidad tal que si todo el fármaco se disuelve la concentración de fármaco sería al menos dos veces, preferiblemente al menos 10 veces, y lo más preferiblemente al menos 100 veces la concentración de equilibrio. La concentración de fármaco disuelto se mide típicamente como una función del tiempo mediante muestreo del medio de ensayo y representación de la concentración de fármaco en el medio de ensayo frente al tiempo de modo que se puede averiguar la MDC. La MDC es el máximo valor de fármaco disuelto medido durante la duración del ensayo. La AUC acuosa se calcula mediante integración de la curva de concentración frente al tiempo durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos entre el tiempo de introducción de la composición en el entorno de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a 0) y 270 minutos después de la introducción en el ambiente de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). De forma típica, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, en menos de aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo usado para calcular la AUC va desde tiempo igual a 0 a tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si el AUC de una composición durante cualquier periodo de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente cumple los criterios de esta invención, entonces la composición formada se considera que está dentro del alcance de esta invención. Para evitar grandes particulados de fármaco que darían lugar a una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o centrifuga. "Fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que pasa un filtro de jeringuilla de 0.45 µ?t? o, de forma alternativa, como el material que permanece en el sobrenadante tras centrifugación. La filtración se puede llevar a cabo usando un filtro de 13 mm de jeringuilla de difluoruro de polivinilidino de 0.45 pm, suministrado por Scientific Resources (Scientific Resources, Inc; St Paul, MN) bajo el nombre comercial TITAN®. La centrifugación se lleva típicamente a cabo en un tubo de microcentrífuga de polipropileno mediante centrifugación a 13.000G durante 60 segundos. Se pueden emplear otros procedimientos de filtración o centrifugación similares y se obtienen resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros pueden dar valores un poco superiores o inferiores (± 10 -40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente pero aún permitirán la identificación de dispersiones preferidas. Se debería reconocer que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no solo las moléculas de fármaco solvatadas monoméricas sino también un amplio intervalo de especies tales como entidades polímero /fármaco que presentan dimensiones submicrónicas tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o cristales de tamaño nanométrico, complejos polímero /fármaco y otras especies que contienen fármaco que están presentes en el filtrado o sobrenadante en el ensayo de disolución especificado. De forma alternativa, las composiciones, cuando se dosifican de forma oral a un humano u otro animal, proporcionan una AUC en concentración de fármaco en la sangre (suero o plasma) que es al menos aproximadamente 1.25 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 5 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces la observada cuando una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco cristalino se dosifica sola sin polímero adicional alguno. Se observa que se puede decir que tales composiciones presentan una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1.25 veces a aproximadamente 0 veces la de la composición de control. La biodisponibilidad relativa del fármaco en las composiciones se puede ensayar in vivo en animales o humanos usando procedimientos convencionales para la realización de tal determinación. Se puede usar un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una composición de fármaco y polímero que aumenta la concentración proporciona una biodisponibilidad relativa mejor en comparación con una composición de control como se describió anteriormente. En un estudio cruzado in vivo se dosifica una composición de ensayo de una dispersión sólida amorfa de un fármaco y polímero a la mitad de un grupo de sujetos de ensayo y, tras un periodo de lavado apropiado (por ejemplo, de una semana) se dosifican los mismos sujetos con una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco cristalino como composición de ensayo (pero sin polímero presente). La otra mitad del grupo se dosifica con la composición de control primero, seguida de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva (AUC) de la concentración en sangre (suero o plasma) frente al tiempo determinada para el grupo de ensayo dividido por el AUC en la sangre proporcionado por la composición de control. Preferiblemente, se determina esta relación ensayo /control para cada sujeto, y luego se promedian las relaciones para todos los sujetos en el estudio. Las determinaciones in vivo del AUC se pueden hacer mediante representación de la concentración de fármaco en suero o plasma a lo largo de las ordenadas (eje y) frente al tiempo a lo largo de las abscisas (eje x). Para facilitar la dosificación, se puede usar un vehículo de dosificación para administrar la dosis. El vehículo de dosificación es preferiblemente agua, pero puede contener también materiales para la suspensión de la composición de ensayo o control, con la condición de que estos materiales no disuelvan la composición o cambien la solubilidad in vivo del fármaco.
Otras características y modalidades de la invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos los cuales se dan para ilustración de la invención más que para limitación de su alcance pretendido.
EJEMPLO 1 Este ejemplo muestra un procedimiento mejorado para la formación de una dispersión amorfa de un fármaco en un polímero que aumenta la concentración. El fármaco 1 es el éster etílico del ácido [2R,4S]-4-1 (3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-am¡no]-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4- . dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, también conocido como torcetrapib, y se muestra mediante la siguiente estructura: La dispersión se prepara mediante la formación de una solución para pulverizar que contiene un 4% en peso de fármaco 1 y un 12% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS) (AQUOT-MG disponible por parte de Shin Etsu, Tokyo, Japón) en acetona. La solución para pulverizar presentaba una viscosidad de aproximadamente 130 mPa.s. La solución para pulverizar se bombea usando una bomba de alta presión hasta un secador por pulverización (XP Portable Spray Drier tipo Niro con un recipiente Liquid-Feed Process Vessel [PSD-1]) equipado con una boquilla de presión (Spraying Sistems SK 80-16). El PSD-1 estaba también equipado con una extensión de cámara de 9 pulgadas (22.86 cm) y presenta como dispersor de gas una placa difusora que presenta un área de apertura de un 1%. La boquilla estaba alineada con la placa difusora durante la operación. La solución para pulverizar se bombea hasta el secador por pulverización a aproximadamente 280 g/min, con una presión de atomización de 550 psi (3792.25kPa). El gas de secado (nitrógeno) entró en el dispersor de gas a una temperatura de entrada de 132°C, y a un caudal de 1280 g/min. El disolvente evaporado y el gas de secado húmedo salieron del secador por pulverización por la salida a una temperatura de salida de 37°C. La dispersión secada por pulverización formada mediante este' procedimiento se recoge en un ciclón y el gas de secado húmedo salió hasta un filtro de mangas, luego a un condensador seguido de un calentador de proceso, y fuego se recircula a la cámara de secado por pulverización. La temperatura de salida del condensador fue de -18°C. Las propiedades de la dispersión sólida amorfa tras el secado por pulverización eran las siguientes: CUADRO 1 EJEMPLOS 2 - 4 Se secaron por pulverización los ejemplos 2 - 4 usando un PSD-1 con gas de secado recirculado, tal como se describe para el ejemplo 1. Las dispersiones se prepararon mediante la formación de soluciones para pulverizar que contienen un 4% en peso de fármaco 1 y un 12% en peso de HPMCAS en acetona, y se secaron por pulverización estas soluciones con las condiciones de operación del cuadro 2.
CUADRO 2 Las propiedades de las dispersiones sólidas amorfas tras el secado por pulverización fueron como sigue (el ejemplo 1 se muestra de nuevo para comparación): CUADRO 3 Los datos del cuadro 3 muestran que incluyendo una pequeña cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado puede disminuir la cantidad de disolvente residual y el volumen específico de las partículas de dispersión amorfa sólida. Tal como se muestra en el cuadro 3, la cantidad de disolvente residual en las partículas de dispersión sólida amorfa era la inferior a una temperatura de salida del condensador de -1.2°C (ejemplo 3). A temperaturas de salida dei condensador inferiores y por tanto a menores presiones de vapor del disolvente en el gas de secado, aumenta la cantidad de disolvente residual. Igualmente, a una temperatura superior de salida del condensador de 8.9°C (ejemplo 4), la cantidad de disolvente residual aumenta hasta el 4.8% en peso. Así pues, incluyendo una pequeña cantidad de vapor de disolvente en el gas de secado puede dar una cantidad inferior de disolvente residual en las dispersiones sólidas amorfas que usando un gas de secado seco. El volumen específico de las partículas de dispersión amorfa sólida también disminuye con cantidades crecientes de vapor de disolvente en. el gas de secado.
EJEMPLOS 5 - 6 Estos ejemplos muestran un procedimiento mejorado para la formación de una dispersión sólida amorfa de fármaco 1 en un polímero que aumenta la concentración, usando un secador por pulverización portátil PSD-2 de Niro con gas de secado recirculado. Las dispersiones sólidas amorfas se prepararon mediante formación de soluciones para pulverizar que contienen un 4% en peso de fármaco 1 y un 12% en peso de HPMCAS (AQUOT-MG disponible por parte de Shin Etsu, Tokio, Japón) en acetona, y mezclado usando un rotor de bajo esfuerzo de cizalla. Las soluciones para pulverizar se secaron por pulverización usando una cámara de secado PSD-2 de Niro equipado con una boquilla de presión (Spraying Systems SK 70-27 con una superficie de cono invertido de 60°) y un dispersor de gas DPH de Niro, Inc. Las condiciones de pulverización son como se muestran en el cuadro 4 siguiente.
CUADRO 4 Las propiedades de las dispersiones sólidas amorfas tras el secado por pulverización fueron como siguen: CUADRO 5 Los ejemplos 5 y 6 muestran de nuevo que cuando la temperatura de salida del condensador aumenta de -20°C a 0°C (ejemplo 5 a ejemplo 6), el aumento en la concentración de vapor de acetona en el gas de secado lleva a una reducción en disolvente residual y en volumen específico a granel.
EJEMPLO 7 Se pulveriza una solución para pulverizar que comprende un 4% en peso de fármaco 1 , un 12% en peso de polímero de hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, y un 84% en peso del disolvente' acetona usando el sistema de secado por pulverización del ejemplo 5. La presión de la boquilla se mantiene entre 500 (3447.5 kPa) y 800 psi (5516 kPa), preferiblemente entre 600 (4137 kPa) y 700 psi (4826.5 kPa). La presión en la cámara de secado se mantiene en un intervalo de 175 a 325 mmWC, preferiblemente de 225 a 325 mmWC. La temperatura del gas de secado que entra por la entrada del secador está calentada a una temperatura a la entrada de 90 a 150°C, preferiblemente de 100 a 130°C. La velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se fija de 50 a 85 kg/hr, más preferiblemente de 60 a 75 kg/hr. El caudal del gas de secado se fija de 400 a 500 m3/hr, preferiblemente de 470 a 480 m3/hr. La temperatura de entrada y la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se controlan para mantener una temperatura de salida de 35 a 45°C, preferiblemente de 38 a 42°C. Las partículas de dispersión sólida amorfa se recogen en un ciclón que presenta una presión diferencial de 90 a 170 mmWC, preferiblemente de 110 a 150 mmWC. El gas de secado se recircula a través de un condensador, y la temperatura de salida del condensador se mantiene de -30°C a 0°C, preferiblemente de -25 a -15°C.
EJEMPLO 8 Se pulveriza una solución para pulverizar que comprende un 4% en peso de fármaco 1 , un 12% en peso de polímero de hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, y un 84% en peso del disolvente acetona en una cámara de secado que presenta un volumen de aproximadamente 21 m3. El atomizador es una boquilla de presión que presenta una pared interna que define que define una superficie en forma de cono achaflanado adyacente al orificio de salida. La presión de la boquilla se mantiene de aproximadamente 2000 (13790 kPa) a aproximadamente 3000 psi (20685 kPa). La presión en la cámara de secado se mantiene en un intervalo de aproximadamente 0 a 800 mmWC. La temperatura del gas de secado que entra por la entrada del secador está calentada hasta una temperatura a la entrada de 100 a 200°C, preferiblemente de 120 a 60°C. La velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se fija de 400 a 500 kg/hr. El caudal del gas de secado se fija de 2000 a 2500 m3/hr. La temperatura de entrada y la velocidad de alimentación de la solución para pulverizar se controlan para mantener una temperatura de salida de 35 a 45°C, preferiblemente de 38 a 42°C. Las partículas de dispersión sólida amorfa se recogen en un ciclón. El gas de secado se recircula a través de un condensador, y la temperatura de salida del condensador se mantiene de -30°C a 0°C, preferiblemente de -25 a -15°C.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para la formación de una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende un fármaco y un polímero, que comprende las etapas de (a) proporcionar un aparato de secado que presenta un atomizador conectado a una cámara de secado, presentando dicha cámara de secado una entrada y una salida; (b) formación de una solución para pulverizar mediante disolución de dicho fármaco de solubilidad baja y dicho polímero en un disolvente, en el que dicho polímero se selecciona del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, carboximetiletilcelulosa, celulosa acetato ftalato y celulosa acetato trimelitato; (c) pulverización de dicha solución para pulverizar a través de dicho atomizador en dicha cámara para formar gotas que presentan un tamaño medio de volumen de menos de 500 µ?t, (d) flujo de un gas de secado a través de dicha entrada a un caudal y a una temperatura Tentrada tal que dichas gotas solidifican en menos de aproximadamente 20 segundos para formar dicha dispersión sólida amorfa de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero; (e) en la que dicha dispersión sólida amorfa de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero proporciona una mejora de la concentración o disolución más rápida de dicho fármaco de solubilidad baja en un entorno de uso acuoso respecto a una composición de control constituida por dicho fármaco de baja solubilidad solo; en el que una velocidad de alimentación de dicha solución para pulverizar es al menos 10 kg/hr, y dicha velocidad de alimentación de dicha solución para pulverizar y dicha Tentrada de dicho gas de secado se controlan de forma que dicho gas de secado a dicha salida presenta una temperatura Tsai¡da> y dicha Tsaiida es inferior que dicho punto de ebullición de dicho disolvente.
2.- Un procedimiento para la formación de una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende un fármaco y un polímero, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un aparato de secado que presenta un atomizador conectado a una cámara de secado, presentando dicha cámara de secado una entrada y una salida; (b) formación de una solución para pulverizar mediante disolución de dicho fármaco de solubilidad baja y dicho polímero en un disolvente, en el que dicho fármaco de solubilidad baja se selecciona del grupo constituido por inhibidores CETP y antivirales; (c) pulverización de dicha solución para pulverizar a través de dicho atomizador en dicha cámara para formar gotas que presentan un tamaño medio de volumen de menos de 500 µ??; (d) flujo de un gas de secado a través de dicha entrada a un caudal y a una temperatura Tentrada tal que dichas gotas solidifican en menos de aproximadamente 20 segundos para formar dicha dispersión sólida amorfa de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero; (e) en la que dicha dispersión sólida amorfa de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero proporciona una mejora de la concentración o disolución más rápida de dicho fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso acuoso respecto a una composición de control constituida por dicho fármaco de baja solubilidad solo; en el que una velocidad de alimentación de dicha solución para pulverizar es al menos 10 kg/hr, y dicha velocidad de alimentación de dicha solución para pulverizar y dicha Tentrada de dicho gas de secado se controlan de forma que dicho gas de secado a dicha salida presenta una temperatura Tsai¡da, y dicha Tsai¡da es inferior que dicho punto de ebullición de dicho disolvente.
3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha Tsai¡da es al menos 5°C menor que dicho punto de ebullición de dicho disolvente.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha Tsai¡da es al menos 10°C superior que un punto de rocío de dicho disolvente en dicha cámara de secado.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha Tsai¡da es menor que una temperatura de transición a la fase vitrea de dicha dispersión sólida amorfa.
6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho gas de secado comprende además dicho disolvente en forma de vapor.
7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque comprende adicionalmente un sistema de recirculación del gas de secado para recircular al menos una parte de dicho gas de secado desde dicha salida a dicha entrada, y dicho sistema de recirculación comprende un sistema de eliminación del disolvente.
8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho gas de secado que sale de dicho sistema de. eliminación del disolvente presenta un punto de rocío del disolvente inferior a 20°C.
9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha relación de dicho caudal de dicho gas de secado a dicha velocidad de alimentación de solución para pulverizar es al menos de 4 m3/kg.
10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho atomizador es una boquilla de presión, definiendo dicha boquilla de presión una superficie en forma cónica achaflanada adyacente a dicho orificio de salida.
11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha solución para pulverizar presenta una velocidad de alimentación de al menos 200 kg/hr.
12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha Tentrada varía de 90 a 30°C y dicha Tsai¡da varía de 35 a 45°C.
13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicha dispersión sólida amorfa presenta un contenido en disolvente residual inferior a un 10% en peso y un volumen específico inferior a 10 cc/g.
14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho fármaco de baja solubilidad es el torcetrapib y dicho polímero es el hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato.
15. - Un producto del procedimiento que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
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