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MXPA06000941A - Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento de dolor.

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Publication number
MXPA06000941A
MXPA06000941A MXPA06000941A MXPA06000941A MXPA06000941A MX PA06000941 A MXPA06000941 A MX PA06000941A MX PA06000941 A MXPA06000941 A MX PA06000941A MX PA06000941 A MXPA06000941 A MX PA06000941A MX PA06000941 A MXPA06000941 A MX PA06000941A
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MX
Mexico
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halo
compound
group
alkyl
another embodiment
Prior art date
Application number
MXPA06000941A
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Inventor
Zhou Xiaoming
Original Assignee
Euro Celtique Sa
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Publication date
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Abstract

Compuestos de Piperidina; composiciones que comprenden un Compuestos de Piperidina; y metodos para tratar o prevenir el dolor, UI, una ulcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, Enfermedad de Parkinson, ansiedad, epilepsia, apoplejia, un ataque al corazon, una condicion pruritica, psicosis, un trastorno cognoscitivo, falta de memoria, funcion cerebral resctingida, Huntington??s Corea, esclerosis lateral amiotrofica, demencia retinopatia, espasmo muscular, migrana, vomito, disquinesia, o depresion en un animal que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto de Piperidina como se describe. En una modalidad, el compuestos de Piperidina tiene la formula: y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1, Ar2, X, R3, R4, y m son descritos en el mismo.

Description

AGENTES TERAPEUTICOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a Compuestos Piperidinos, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino y métodos para tratar o prevenenir una condición tal como dolor que comprende la administración a un animal que necesite una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El dolor es uno de ios síntomas más comunes por el cual los pacientes solicitan asesoría médica y tratamiento. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es generalmente auto limitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y puede producir cambios significativos en la personalidad, estilo de vida, habilidad de funcionamiento y estilo de vida global del paciente (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)). Además, el dolor crónico puede clasificarse ya sea como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por daño de tejido y dolor inflamatorio tal como aquel asociado con artritis. El dolor neuropático es causado por daño al sistema nervioso periférico o central y es mantenido por procesos somato sensoriales injuriosos. Hay una amplia gama de evidencia relacionada con la actividad en ambos Grupo I de receptores metabotrópicos de glucamato (mGIuRs) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) y receptores vaniloides (V. Di Marzo ef al., Current Opinión in Neurobiology 12:372-379 (2002)) para el proceso de dolor. Inhibir mGluRl o mGluR5 reduce el dolor, como se demuestra en el tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para ya sea mGluRl o mGluR5, en donde el dolor neuropático en ratas fue atenuado (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). También se ha demostrado que el derrumbamiento de oligonucleótidos antisense de mGluRl alivia tanto, el dolor neuropático como el dolor inflamatorio (M.E. Fundytus eí al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus ef al., Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas para dolor atenuado-mGluR5 en modelos de animales \n vivo son descritas en, por ejemplo, K. Waiker eí al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) and A. Dogrul ef al., Neuroscience Letíers 292:1 5-118 (2000). Tradicionalmente, el dolor nociceptlvo se ha manejado mediante la administración de analgésicos no opioides, tal como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorflna, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos listados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, también se ha tratado con anti-epilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamezapina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfano), lldocaina tópica (para neuralgia post-herpética), y anti depresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).UI es la urinación incontrolable, generalmente causada por inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. Ul afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en entornos del área salud como en la comunidad en su totalidad. Contracciones fisiológicas de la vejiga se producen principalmente por la estimulación acetilcolina-¡nducida de ubicaciones de receptores muscarínicos post-gangliónicas en músculos suaves de la vejiga. Tratamientos para Ul incluye la administración de drogas con propiedades vejiga-relajantes, las cuales ayudan a controlar la sobre actividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, anticolinérgicos tales como propantelina bromina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes del músculo suave tal como una combinación de oxibutinina racémica y dicíclomina o un anticolinérgico, han sido utilizados para tratar Ul (Ver, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estas drogas no son efectivas en pacientes con contracciones a la vejiga no inhibidas. La administración de medicamentos anticolinérgicos representa la base principal en este tipo de tratamiento. Ninguno de los tratamientos de drogas comercialmente disponibles para Ul ha logrado un éxito total en todas las clases de pacientes Ul, ni tampoco se ha logrado el tratamiento sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, somnolencia, sequedad bucal, estreñimiento, visión nublada, jaquecas, taquicardia, y arritmia cardiaca, relacionados con la actividad anticolinérgica de drogas tradicionales anti-UI, pueden ocurrir con frecuencia y afectar negativamente el cumplimiento del paciente. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de efectos anticolinérgicos en muchos pacientes, drogas anticolinérgicas son actualmente recetadas a pacientes con Ul. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Ulceras y llagas produciéndose en donde el revestimiento interior del tracto digestivo ha sido corroído por ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son típicamente lesiones redondas u ovaladas bien definidas que se producen principalmente en el estómago y duodeno. Alrededor de 1 a 10 personas desarrollan una úlcera. Las úlceras se producen como resultado de un desbalance entre los factores ácido-secretores, también conocidos como "factores agresivos", tales como ácido estomacal, pepsina e infección Helicobacter pylori, y factores protectores de mucosa local, tal como secreción de bicarbonato, mucosa y prostaglandinas. El tratamiento de úlceras típicamente involucra reducir o inhibir los factores agresivos. Por ejemplo, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio pueden utilizarse para neutralizar ácidos estomacales. Sin embargo, los antiácidos pueden causar alcalosis, produciendo nausea, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos también pueden interferir con la absorción de otras drogas hacia el flujo sanguíneo y causar diarrea. Antagonistas H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, también son utilizados para tratar úlceras. Antagonistas H2 promueven la curación de úlceras al reducir el ácido gástrico y la secreción de enzimas digestivas producto de histaminas y otros antagonistas H2 en el estómago y duodeno. Sin embargo, los antagonistas H2, pueden causar agrandamiento mamario e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en personas de edad avanzada), dolor de cabeza, mareo, nausia, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre. Inhibidores H÷, K+ - ATPase tales como omeprazol y lansoprazol son utilizados para tratar úlceras. Inhibidores H+, K+ - ATPase inhiben la producción de enzimas, utilizadas por el estómago para segregar ácidos. Efectos secundarios asociados con inhibidores H+, K+ - ATPase incluyen nausea, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareo, somnolencia, sarpullido en la piel y elevación de la actividad plasmática de aminotransferasas. El sucralfato también es utilizado para tratar úlceras. El sucralfato se adhiere a células epiteliales y se cree que forman una capa protectora en la base de una úlcera para promover su curación. Sin embargo, el sucralfato puede causar estreñimiento, sequedad bucal e interferir en la absorción de otras drogas. Se utiliza antibióticos cuando el Helicobacter pylorí es la causa principal de la úlcera. Con frecuencia, la terapia de antibióticos va aparejada con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloideal. Se cree que los compuestos de bismuto aumentan la secreción de mucosa y HCO3", inhiben la actividad péptica y actúan como un antibacterial contra H. pylorí. Sin embargo, la ingestión de compuestos de bismuto puede producir elevadas concentraciones de plasma de Bi+3 y pueden interferir con la absorción de otras drogas. Análogos de prostaglandina, tal como misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosa y bicarbonato y también son utilizados para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren drogas anti inflamatorias no esteroidales. Sin embargo, dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina pueden producir diarrea y dolores abdominales. Asimismo, algunos análogos de prostaglandina son abortivos. La carbenoxolona, un corticoide mineral, también puede utilizarse para tratar úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de mucosa, aumentando así la barrera mucosa. Sin embargo, la carbenoxolona, puede producir retención de Na+ y fluidos, hipertensión, hipocalemia y una deteriorada tolerancia a la glucosa. Antagonistas colinérgicos muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina también pueden utilizarse para reducir la secreción de ácido y tratar úlceras. Los efectos secundarios de antagonistas colinérgicos muscarínicos pueden incluir sequedad bucal, visión nublada y estreñimiento. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). La enfermedad inflamatoria del intestino ("IBD") en un trastorno crónico en donde el intestino se inflama, produciendo con frecuencia dolor abdominal y diarrea. Las dos clases de IBD son la Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn se da de igual forma en ambos sexos y es más común en judíos con ancestro europeo occidental. La mayoría de los casos de la enfermedad de Crohn empieza antes de los 30 años y de éstos la mayoría - 6 - empieza entre los 14 y 24 años de edad. La enfermedad generalmente afecta el grosor total de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta la porción inferior del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede producirse en cualquier parte del tracto digestivo. Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor por acalambramiento abdominal, fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso.
Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer en el intestino grueso aumenta en las personas con la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de Crohn se asocia con otros trastornos tales como cálculo biliar, absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodosa, pioderma gangrenosa, espondilitis anquilosante, sacroileítis, uveitis y colangitis esclerosa primaria. No hay tratamiento conocido para la enfermedad de Crohn. Retortijones y diarrea, efectos segundarios asociados con la enfermedad de Crohn, pueden ser aliviados con drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tinte de opio deodorizado o codeina. Generalmente, la droga es administrada en forma oral antes de las comidas. Una amplia gama de antibióticos son generalmente administrados para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn. El antibiótico metranidazole es frecuentemente administrado cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o causa abscesos y fístulas alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metranidazole puede dañar los nervios, resultando en una sensación de hormigueo en los brazos y piernas. La sulfasalazina y drogas químicamente relacionadas pueden suprimir inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estas drogas son menos efectivas en inflamaciones repentinas severas. Corticosteroides, tal como prednisona, reduce la fiebre y diarrea como también dolor abdominal y sensibilidad. Sin embargo, una terapia prolongada de corticosteroides inevitablemente resulta en serios efectos secundarios tales como niveles altos de azúcar, aumento en el peligro de infección, osteoporosis, retención de líquido, y fragilidad de la piel. Drogas tales como azatioprina y mercaptopurina pueden comprometer el sistema inmunológico y son frecuentemente efectivos en pacientes con la enfermedad de Crohn que no responden a otras drogas. Sin embargo, estas drogas generalmente necesitan entre 3 a 6 meses antes de producir beneficios y pueden causar serios efectos secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo conteo de células blancas. Cuando la enfermedad de Crohn causa que el intestino se obstruya o cuando abscesos o fístulas no se curan, puede ser necesaria la cirugía para remover secciones enfermas del intestino. Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación suele volver cuando el intestino es nuevamente unido. En casi la mitad de los casos, una segunda cirugía es necesaria. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en donde el intestino grueso se inflama y se ulcera, produciendo episodios de diarrea con sangramiento, dolor abdominal y fiebre. La colitis ulcerosa generalmente empieza entre los 15 y 30 años; sin embargo, un grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta el intestino delgadó y no afecta el grosor total del intestino. La enfermedad generalmente comienza en el recto y el colon sigmoide y finalmente se extiende parcial o completamente a través del intestino grueso. No se conoce la causa de la colitis ulcerosa. El tratamiento de la colitis ulcerosa está dirigido a controlar la inflamación, reducir los síntomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos. Drogas anticolinérgicas y bajas dosis de difenoxilato o loperamida son administradas para tratar diarrea leve. Para una diarrea más intensa, dosis más altas de difenoxilato o loperamida, o tinte de opio deodorizado o codeina son administradas. Se puede utilizar sulfasalazina, oisalazina, prednisona, o mesalamina para reducir la inflamación. Se ha utilizado azatioprina y mercaptopurina para mantener en remisión pacientes con colitis ulcerosa quienes de otra forma necesitarían tratamiento corticosteroide a largo plazo. En casos severos de colitis ulcerosa el paciente es hospitalizado y administrado intravenosamente con corticosteroides. Personas con sangramiento rectal severo pueden requerir transfusiones y fluidos intravenosos. Si se desarrolla colitis tóxica y el tratamiento falla, cirugía para remover el intestino grueso puede ser necesaria. Cirugía sin emergencia puede ser practicada si se diagnostica cáncer, si se detectan legiones precancerígenas o si la enfermedad crónica incesante dejaría de otra forma a la persona inválida o dependiente de altas dosis de corticosteroides. La eliminación total del intestino grueso y recto cura totalmente la colitis ulcerosa. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Giiman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9th ed. 1996). El síndrome del Intestino irritable ("IBS") es un trastorno de movilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, estreñimiento, y/o diarrea. IBS afecta tres veces más a mujeres que a hombres. La estimulación de IBS tal como por estrés, dieta, drogas, hormonas o irritantes pueden producir que el tracto gastrointestinal se contraiga en forma anormal. Durante un episodio de IBS, las contracciones del tracto gastrointestinal se tornan más severas y frecuentes, resultando un rápido tránsito de la comida y heces a través del intestino delgado, frecuentemente produciendo diarrea. Se producen calambres como resultado de las severas, contracciones del intestino grueso como también una mayor sensibilidad de receptores de dolor en el intestino grueso. Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, tipo colon espástico, es comúnmente gatillado por comer y generalmente produce estreñimiento y diarrea con dolor. Generalmente aparece sangre en la deposición. El dolor puede presentarse en ataques de dolor débil constante, generalmente en la parte baja del abdomen. La persona sufriendo de IBS tipo colon espástico puede experimentar hinchazón, gases, nausea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS generalmente produce diarrea sin dolor o estreñimiento. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce luego de una comida y a veces inmediatamente después de despertarse. El tratamiento de IBS generalmente involucra modificaciones en la dieta de pacientes con IBS. Se recomienda con frecuencia que un paciente con IBS evite porotos, repollo, sorbitol y fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. La actividad física en forma regular también puede ayudar a mantener el tracto gastrointestinal trabajando en forma correcta. Drogas tal como la propantelina que disminuyen la función del tracto gastrointestinal no son generalmente efectivas para tratar IBS. Drogas antidiarréicas, tales como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997). Ciertos agentes farmacéuticos han sido administrados para tratar adicciones. La Patente de los Estados Unidos N° 5.556.838 de Mayer et al. describe el uso de agentes bloqueadores no-tóxicos NMDA co-administrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de abstinencia. La Patente de los Estados Unidos N° 5.574.052 de Rose et al. describe la co-administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente el efecto farmacéutico de la sustancia adictiva. La Patente de los Estados Unidos N° 5.075.341 de Mendelson et al. describe el uso de una mezcla agonista/antagonista opioide para tratar adicciones a la cocaína y opio. La Patente de los Estados Unidos N° 5.232.934 de Downs describe la administración de 3-fenoxipiridino para tratar la adicción. La Patente de los Estados Unidos N" 5.039.680 y 5.198.459 de Imperato et al. describe la utilización de un antaganista de serotonina para tratar una adicción química. La Patente de los Estados Unidos N° 5.556.837 de Nestler et. al. describe como se infunden factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir o revertir cambios neurológicos adaptativos que se correlacionan con cambios conductuales en un adicto. La Patente de los Estados Unidos N° 5.762.925 de Sagan describe implantar células medulares adrenales encapsuladas al sistema central nervioso del animal para inhibir el desarrollo de intolerancia al opio. La Patente de los Estados Unidos N° 6.204.284 de Beer ef al. describe (±)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para uso en la prevención o alivio de un síndrome de abstinencia producto de adicción a las drogas y para el tratamiento de dependencias químicas. Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson evoluciona a un estado akinético rígido en donde los pacientes son incapaces de cuidarse a sí mismos. La muerte ocurre con frecuencia como resultado de complicaciones producto de inmovilidad, incluyendo neumonía aspiratoria o embolia pulmonar. Drogas comúnmente utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidil. Sin embargo, persiste la necesidad de drogas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y con un perfil terapéutico mejorado. Actualmente, benzodiazepinas son los agentes anti-ansiedad de uso más frecuente en el trastorno generalizado de ansiedad. Sin embargo, las benzodiazepinas, conllevan el riesgo de producir una alteración de funciones cognitivas y motoras, particularmente en las personas de edad avanzada, lo que puede resultar en confusión, delirio, y caídas con fracturas. Los sedantes también son comúnmente recetados para tratar la ansiedad. Las azapironas, tal como buspirona, también son utilizadas para tratar depresión moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles en el tratamiento de ansiedad severa acompañada con ataques de pánico. Ejemplos de drogas para tratar ataques y epilepsia incluyen carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido volpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Sin embargo, drogas anti-ataques, pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia, hiperactividad, alucinaciones, inhabilidad para concentrarse, toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tales como nistagmus, ataxia, diplopia, y vértigo; hiperplasia gingival; alteración gastrointestinal tal como nausea, vómitos, dolor epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como sarpullido escarlatiniforme, sarpullido morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematosos sistémico, y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Los síntomas de infartos varían dependiendo en la parte del cerebro afectado. Síntomas incluyen pérdida o sensación anormal en un brazo o pierna o un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición, visión doble, mareo, hablar traposo, dificultad para pensar en la palabra correcta o decirla, inhabilidad de reconocer partes del cuerpo, movimiento inusual, pérdida de control de la vejiga, desequilibrio, caídas y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con estado de coma o estupor. Ejemplos de drogas para tratar infartos incluyen anticoagulantes tal como la heparina, drogas que disuelven coágulos tales como estreptokinasa o activador de tejido plasminógeno, y drogas que reducen la hinchazón tales como mannitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). El prurito en una sensación desagradable que induce a rascarse. Por lo general, el prurito es tratado por fototerapia con ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos. Antagonistas selectivos del receptor metabotrópico glutamato 5 ("mGluR5") han demostrado ejercer una actividad analgésica en modelo de animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) and A. Dogrul et al., Neuroscience Letiers, 292(2): 115- 8 (2000)).
Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer una actividad ansiolítica y anti-depresiva en modelo de animales in vivo (E. Tatarczynska er a/., Br. J. Pharmacol. 132(71:1423-1430 (2001) and P.J.M. Will ef al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)). Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer un actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 4_i(4):413-20 (2001 ) and P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001 )). Antagonistas selectivos del receptor mGluR5 también han demostrado ejercer un actividad anti-dependiente in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)). La Publicación Internacional N° WO 01/027107 describe una clase de compuestos heterocíclicos que son inhibidores de intercambio sodio/protón. La Publicación Internacional N° WO 99/37304 describe compuestos de oxoazaheterociclo substituidos útiles para inhibir factor Xa. La Patente de los Estados Unidos N° 6.248.756 de Anthony ef al. y publicación internacional N° WO 97/38665 describen una clase de compuestos que contienen piperidino que inhiben farnesil-proteina transferasa (Ftase). La Publicación Internacional N° WO 98/31669 describe una clase de aminas aromáticas derivadas de aminas cíclicas útiles como drogas antidepresivas. La Publicación Internacional N° WO 97/28140 describe una clase de piperidinos derivados de 1-(piperazina-1-yl)aril(oxi/amina)carbonil-4-aril-piperidino útiles como receptores 5-HTiDb antagonistas.
La Publicación Internacional N° WO 97/38665 describe una clase de compuestos que contiene piperidino útiles como inhibidores de farnesil-proteina transferasa. La Patente de los Estados Unidos N° 4.797.419 de Moos et al. describe una clase de compuestos de urea para estimular la liberación de acetilcolina útiles para tratar síntomas de disminución cognitiva senil, caracterizada por una disminución en la producción o liberación de acetilcolina cerebral. La Patente de los Estados Unidos N° 5.891.889 describe una clase de compuestos piperidinos substituidos útiles como inhibidores de farnesil-proteina transferasa, y la farnesilación de la proteína oncogene Ras. Sin embargo, persiste la clara necesidad en el arte de nuevas drogas útiles para tratar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, condición de prurito, psicosis, trastorno cognitivo, déficit de memoria, funciones cerebrales restringidas, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, diskinesia o depresión. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de la presente solicitud no debe considerarse como una admisión de que dicha referencia es arte previo a la presente solicitud.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención incluye compuestos de la formula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde ?? es X es O, S, N-CN, N-OH, o N-OR10; Ri es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -CN, N02, o -NH2; (b) -(CrCio)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Cu)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicIoalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Cwjaril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos ?¾; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -(C Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquin¡l, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci )bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos de R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es substituido o no con uno o más grupos R6; R4 es -OH, -OCF3, -halo, -(CrC6)alquil, -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3, -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(0)H, -OC(O)Ri0, -OC(0)NHR10, -NHC(0)Ri3,-CON(Ri3)2,-S02Rio, o N02; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, o -OC(0)OR7; cada f¾ es independientemente -(CrC6)alqu¡l, -(C2-C6)alquenii, -((¾-C6)alquinil, -(C3-C8)cicIoalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C( alo)3, -CH(halo)2) -CH2( alo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7) -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(C-i-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); RB y R9 son cada uno independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cic[oalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C( alo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; R10 es -(Ci-C- alquil; cada R13 es independientemente: (a) -H, o -(CrC4)alquil; o (bj -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R8; cada R14 es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)c¡cloalqu¡l, -(C5-C8)c¡cloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-membered)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 4; y m es 0 ó 1. La invención comprende además compuestos de la fórmula (II): (H) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar3 es X es O, S, N-CN, N-OH, o N-OR10; Ri es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, o -NH2; (b) -(Ci-C10)alquil, -(C2-C-|0)alquenil, -(C2-C10)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8- C 4)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bic¡cloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Fta cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02) o -NH2; (b) -(Ci-C10)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C 0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalqu¡l, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalqueníl, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Ffo R4 es -OH, -OCF3, -halo, -(Ci-C6)alquil, -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3l -ORi0, -SR13, -COOH, -COOR10> -C(O)R10l -C(0)H, -OC(0)Rio, -OC(0)NHR10, -NHC(0)Ri3, -CON(R13)2i-S02Rio, o N02; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2> -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, o -OC(0)OR7; cada R6 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02> -CH=NR7, -NR7OH, -OR7> -COR7) -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7) o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenii, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloaIquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R9 es -(CrC6)alqu¡l, -(C2-C6)aiquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalqu¡l, -(C5-C8)cicloalquen¡l, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7) -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3) -N02) -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, o -OC(0)OR7; cada R13 es independientemente: (a) -H o -(C C )alquil; o (b) -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; r es un número entero en un rango desde 0 a 6; s es un número entero en un rango desde 0 a 5; y m e Ó ó 1. La invención comprende además compuestos de la fórmula (III): (??) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ar-? es X es O, S, N -CN, N-OH, o N-OR10; Ri es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3> -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -CN, N02, o -NH2; (b) -(C -Cio)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-C-|0)alqu¡nil, -(C3-C10)cicloalqu¡l, -(C8-Ci4)b¡cicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalqu6nil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)b¡cicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02> o -NH2; (b) -(C Cio)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-C-io)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-C-i )trícicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-membered)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R8; R4 es -OH, -OCF3, -halo, -(Ci-C6)alquil, -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3) -OR10, -SR13, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(0)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10) -NHC(0)R13, -CON(R13)2, -SO2R 0, o N02; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7l -NR OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, o -OC(0)OR7; cada F?6 es independientemente -(CrC6)aIquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C3)cicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3) -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada Rg es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-Cs)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7> -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7> -S(0)R7, o -S(0)2R7; R10 es -(C-i-C4)alquil; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(C CeJalquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, o -OC(0)OR7; cada Ri3 es independientemente: (a) -H o -(C C4)alquil; o (b) -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; r es un número entero en un rango desde 0-6; s es un número entero en un rango desde 0-5; y m es O ó 1. Un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Piperidino"), es útil para tratar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición de prurito, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómito, diskinesia o depresión (Cada uno siendo una "Condición") en un animal. La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino y un agente portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal. La invención se refiere además a métodos para tratar una Condición que comprende administrar a un animal, que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. La invención además se refiere a métodos para prevenir una Condición que comprende administrar a un animal, que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función del Receptor Vanilloide 1 ("VR1") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino.
La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función mGiuR5 en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. La invención se refiere aún más a métodos para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluRI") en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRI con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. La invención se refiere aún más a un método para preparar una composición comprendiendo el paso de mezclar un Compuesto Piperidino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere aún más a un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva de Compuesto Piperidino. La presente invención puede entenderse en mayor profundidad a través de la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, los que tienen por objeto ejemplificar modalidades preferidas, pero no exclusivas, de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN COMPUESTOS PIPERIDINOS DE LA FORMULA (I) Como se indica anteriormente, la presente invención comprende compuestos de la Fórmula (I) (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar-i, Ar2, 3, R4, X, y m se encuentran definidos más arriba para Compuestos Piperidinos de la fórmula (I). En una modalidad, An e un grupo piridilo. En otra modalidad, An es un grupo pirimidilo En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo. En otra modalidad, An es un grupo piradazinilo. En otra modalidad, An es un grupo tiazinilo. En otra modalidad, X es O. En otra modalidad, X es S. En otra modalidad, X es N-CN. En otra modalidad, X es N-OH.
En otra modalidad, X es N-OR10. En otra modalidad, A¾ es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, A¾ es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, A¾ es En otra modalida En otra modalidad, n o p es 0. En otra modalidad, n o p es 1. En otra modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -halo. En otra modalidad, R1 es -CH3. En otra modalidad, R1 es -NO2. En otra modalidad, R-¡ es -CN. En otra modalidad, R1 es -OH.
En otra modalidad, Ri es -OCH3. En otra modalidad, R1 es -NH2. En otra modalidad, R-i es -C(halo)3. En otra modalidad, R1 es -CH(halo)2- En otra modalidad, R1 es -CH2(halo). En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -NO2, o -NH2. En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -(CrCio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C-|0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalqu¡l, -(C5-Cio)cicloalquen¡l, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no por uno o más grupos R5. En otra modalidad, n o p es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; En otra modalidad, m es 1 y f¾ es -(CrC10)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalqu¡l, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -(C-i4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3.
En otra modalidad, R4 es -OH. En otra modalidad, F¾ es -OCF3 En otra modalidad, R4 es -halo. En otra modalidad, R4 es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, R4 es -CH3. En otra modalidad, R4 es -CH2OH. En otra modalidad, R4 es -CH2CI. En otra modalidad, R4 es -CH2Br. En otra modalidad, R4 es -CH2I. En otra modalidad, R4 es -CH2F. En otra modalidad, R4 es -CH(halo)2. En otra modalidad, R4 es -CF3. En otra modalidad, R4 es -N02. En otra modalidad, R4 es -OR10. En otra modalidad, R4 es -SR 3. En otra modalidad, R4 es -C(O)Ri0. En otra modalidad, R4 es -COOH. En otra modalidad, R4 es -C(0)H. En otra modalidad, R4 es -COOR10. En otra modalidad, R4 es -OC(0)Rio. En otra modalidad, R4 es -S02Rio. En otra modalidad, R4 es -OC(O)NHR10. En otra modalidad, R4 es -NHC(0)R 3. En otra modalidad, R4 es -CON(Ri3)2.
En otra modalidad, Ar2 es un grupo benzotiazolilo, benzoimidazolilo, o benzooxazolilo; y al menos uno de R8 y Rg es -H. En otra modalidad, Ar2 es y q es 1.
En otra modalidad, Ar2 es y q es 1.
En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, e Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, ?? es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -I, e Ar2 es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, FU es -halo, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, l¾ es -F, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, F¾ es -Br, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, f¾ es -Cl, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, Ar¡ es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es En otra modalidad, Ar¾ es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -CI, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es un grupo benzotiazoiilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ar-? es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R es -OH, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3j y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, f¾ es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es - OR-to, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, A es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OR10, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -OR 0 y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, Ari es un grupo piridilo, X es O, m es 0, F¾ es -OR-io, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R es -OR-io, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -C(O)R10, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, A es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, A es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -C(O)Ri0, y Ar2 es un grupo benzoxazozolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -C(O)R10, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo.
En otra modalidad, ?G? es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, FL4 es -I, y ?2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An en un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, FU es -F, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, FU es -Br, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O. m es 0, R4 es -I, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, F es -F, y Ar2 es En otra modalidad, Ari es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es En otra modalidad, Ar, es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es En otra modalidad, Ar-? es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar2 es En otra modalidad, AR es un grupo piridaziníio, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridaziníio, X es O, m es 0, R4 es -Cl, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridaziníio, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridaziníio, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar2 es (R14)q.
En otra modalidad, ?p es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es un grupo benzoimidazolílo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar2 es un grupo benzoxazoliio. En otra modalidad, An es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, i¾ es -OH, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, R4 es -OH, Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinílo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo.
En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es un grupo ciclohexilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, A es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR10, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR10, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR-10, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo.
En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR-io, y Ar2 es En otra modalidad, API es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR10, y Ar2 es En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es un grupo benzotiazolilo. En otra modalidad, AR es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, * es -C(0)Rio, y Ar2 es un grupo benzoimidazolilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es un grupo benzoxazolilo. En otra modalidad, AR es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es En otra modalidad, es un grupo piridazinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar2 es La invención también se refiere a compuestos de la formula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar2 es cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; o (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-C-io)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; y al menos uno de Re o Rg es otro además de -H.
COMPUESTOS PIPERIDINOS DE LA FORMULA (II) Esta invención también se refiere a compuestos de la formula (II): y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Ri, R2, Ar3, R3, R4, X, n y m son como se definen anteriormente para el Compuesto Piperidino de la fórmula (II). En una modalidad, X es O. En otra modalidad, X es S. En otra modalidad, X es N-CN. En otra modalidad, X es N-OH.
En otra modalidad, X es N-OR10. En otra modalidad, Ar3 es En otra modalidad, Ar3 es Debe entenderse que cuando dos grupos Rn se encuentran presentes en el mismo átomo de carbono, los dos grupos Rn en el mismo átomo de carbono son ambos -CN, -OH, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -COR7, -OC(0)R7 -OC(0)OR7. En otra modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, R1 es -halo. En otra modalidad, R1 es-CH3. En otra modalidad, R1 es-N02. En otra modalidad, R1 es-CN. En otra modalidad, R1 es-OH. En otra modalidad, R1 es-OCH3. En otra modalidad, R1 es-NH2. En otra modalidad, R1 es-C(halo)3.
En otra modalidad, Ri es-CH(halo)2. En otra modalidad, es-CH2(halo). En otra modalidad, n es 1 y R2 es -halo, -OH, o -NH2. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -(CrCio)a!quil, -(C2-C10)alqueni!, -(C2-C10)alquinil, -(C3-Ci0)c¡cloalquil, -(C8-Ci4)b¡cicloalqu¡l, -(Cs-Cujtricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tr¡cicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5. En otra modalidad, n es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re." En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02> o -NH2; En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(C-i-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-C 0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tric¡cloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, R4 es -OH. En otra modalidad, R es -OCF3 En otra modalidad, R4 es -halo.
En otra modalidad, l¾ es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, l¾ es - CH3. En otra modalidad, R4 es -CH2OH. En otra modalidad, R4 es -CH2CI. En otra modalidad, R4 es -CH2Br. En otra modalidad, l¾ es -CH2I. En otra modalidad, R4 es -CH2F. En otra modalidad, R4 es -CH(halo)2. En otra modalidad, R4 es -CF3. En otra modalidad, R4 es -N02. En otra modalidad, R4 es -OR10. En otra modalidad, R4 es -SR 3. En otra modalidad, R4 es -C(O)Ri0. En otra modalidad, Rt es -COOH. En otra modalidad, R4 es -C(0)H. En otra modalidad, R4 es -COOR10. En otra modalidad, R4 es -C(O)OR10. En otra modalidad, R4 es -SO2RK). En otra modalidad, R4 es -OC(O)NHRi0. En otra modalidad, R4 es -NHC(0)Ri3. En otra modalidad, R4 es - CON(Ri3)2. En otra modalidad, Ar3 es y s es 1. En otra modalidad, Ar3 es y r es 1. En otra modalidad, X s O, m es 0, f¾ es -halo, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m s 0, R4 es -Cl, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -I, y A¾ es En otra modalidad, X es O, m es 0, R* es -halo, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, F es -F, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R es -Cl, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es En otra modalidad, X s O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es s es 1 ; y R9 es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es s es 1 ; y R9 es -CH3. En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar3 es s es 1, y Rg es -(Ci-C6)a!qu¡l. En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -CH3, y Ar3 es s es 1 , y R9 es -CH3.
En otra modalidad, X es O, m es R4 es -OR10, y Ar3 es l)r En otra modalidad, X es O, m es R4 es -OR-m, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es R4 es -OR10, y Ar3 es s es y R9 es -(C C6)alquil. En otra modalidad, X es O, m es R4 es -OR10, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es R4 es (O y Ar3 es l)r En otra modalidad, X es O, m es 0, R es -C(O)Ri0, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar3 es s es 1 , y R9 es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -C(0)R-io, y Ar3 es s es 1 , y R9 es -CH3.
COMPUESTOS PIPERIDINOS DE LA FORMULA (III) La invención también se refiere a compuestos de la fórmula (III): (ni) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Ar^ Ar3, R3, R4, X y m son como se definen anteriormente para los Compuestos Piperidino de la fórmula (III). En otra modalidad, X es 0. En otra modalidad, X es S. En otra modalidad, X es N-CN. En otra modalidad, X es N-OH. En otra modalidad, X es N-OR10. En otra modalidad, An es un grupo pirimidilo. En otra modalidad, An es un grupo pirazinilo. En otra modalidad, An es un grupo piridazinilo. En otra modalidad, An es un grupo tiazanilo. En otra modalidad, Ar3 es En otra modalidad, Ar3 Debe entenderse que cuando dos grupos Rn se encuentran presentes en el mismo átomo de carbono, los dos grupos Rn en el mismo átomo de carbono no son ambos -CN, -OH, -N3> -N02, -N(R7)2, -CH=NR7> -NR7OH, -COR7> -OC(0)R7, o -OC(0)OR7. En otra modalidad, p es 0. En otra modalidad, p es 1. En otra modalidad, R-¡ es -H. En otra modalidad, R-i es -halo. En otra modalidad, i es-CH3. En otra modalidad, R^ es-N02. En otra modalidad, Ri es-CN. En otra modalidad, Ri es-OH. En otra modalidad, Ri es-OCH3. En otra modalidad, R es-NH2. En otra modalidad, Ri es-C(halo)3. En otra modalidad, Ri es-CH(halo)2. En otra modalidad, Ri es-CH2(halo). En otra modalidad nt, p es 1 y R2 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2. En otra modalidad, p es 1 y R2 es -(C Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloaiquenil, -(C8-Ci4)bicicIoalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustuido o no con uno o más grupos R5. En otra modalidad, p es 1 y R2 es -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re.
En otra modalidad, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; En otra modalidad, m es 1 y R3 es -(Ci-Ci0)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-Cio)alqu¡nil, -(C3-C10)cicloalquil, -(C8-C14)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tr¡cicloalquil, -(C5-Cio)c¡cloalquenil, -(C8-C 4)bicicloalquenil, -(C8-C1 )tr¡cicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bic¡cloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re. En otra modalidad, m es 1 y R3 es -CH3. En otra modalidad, R4 es -OH. En otra modalidad, F es -OCF3 En otra modalidad, R4 es -halo. En otra modalidad, R4 es -(CrC6)alquil. En otra modalidad, R4 es - CH3. En otra modalidad, R4 es -CH2OH. En otra modalidad, R4 es -CH2CI. En otra modalidad, R4 es -CH2Br. En otra modalidad, R4 es -CH2I. En otra modalidad, R4 es -CH2F. En otra modalidad, R4 es -CH(halo)2. En otra modalidad, R4 es -CF3. En otra modalidad, R* es -N02. En otra modalidad, R* es -OR-io- En otra modalidad, R4 es -SR13. En otra modalidad, R4 es -C(O)R 0. En otra modalidad, R4 es -COOH. En otra modalidad, R4 es -C(0)H. En otra modalidad, R4 es -COOR10. En otra modalidad, R4 es -OC(0)Rio. En otra modalidad, R4 es -SO2R10. En otra modalidad, R4 es -OC(O)NHRi0. En otra modalidad, R4 es -NHC(0)Ri3. En otra modalidad, R4 es - CON(R13)2- En otra modalidad, Ar3 es En otra modalidad, A¾ es y r es 1. En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X e O, m es 0, R4 -halo, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es Q, m es 0, R4 es -F, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -Cl, yAr3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, F¾ es -Br, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar3 es ~(Rii)r En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -halo, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -F, y Ar3 es En otra modalidad, X es O, m es 0, R4 es -CI, y Ar3 es En otra modalidad, ? es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -Br, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -I, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es En otra modalidad, ?? es un grupo piradizinilo,, X es O, m es 0, R4 es -OH, yAr3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, yAr3 es en donde s es 1 , y R9 es -(CrC6)alquil. En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -OH, y Ar3 es en donde s es 1 , y Rg es -CH3. En otra modalidad, A^ es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, F es -CH3, y Ar3 es En otra modalidad, Ari es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, F es -CH3, y Ar3 es En otra modalidad, Ari es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, FU es -CH3l y Ar3 es y s es 1 , y R9 es -(Ci-Ce)alquil. En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, FU es -CH3, y Ar3 es en donde s es 1 , y Rg es -CH3.
En otra modalidad, Ar-i es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, f¾ es -OR10, y Ar3 es En otra modalidad, ?? es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es En otra modalidad, ?? es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es s es 1 , y R9 es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, API es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -OR10, y Ar3 es s es 1 , y R9 es -CH3.
En otra modalidad, Ari es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(O)Ri0, Ar3 es En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(O)Ri0, y Ar3 es s es 1, y R9 es -(Ci-C6)alquil. En otra modalidad, An es un grupo piradizinilo, X es O, m es 0, R4 es -C(0)Rio, y Ar3 es s es 1 , y R9 es -CH3.
COMPUESTOS PIPERIDINOS DE LAS FORMULAS (I) - (III) En los Compuestos Piperidinos que tienen un grupo R3, el grupo R3 puede adjuntarse a un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo 4, o el grupo R3 puede adjuntarse a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3. En una modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo R4. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3. En una modalidad en donde el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto tiene la configuración (R). En otra modalidad, donde el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el átomo de carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto tiene la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de carbono adjunto al grupo R4, y el carbono al cual el grupo ¾ se encuentra adjunto está en la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto está en la configuración (R), y R3 es -(C C4)alquil sustituido o no con uno o más grupos halos. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3) el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto está en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3) el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el carbono al cual el grupo R3 se encuentra adjunto se encuentra en la configuración (R). En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 se encuentra adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y Rs es -(Ci-C4)alquil sustituido o no con uno o más grupos halos. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3> el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y R3 es -CH2CH3.
En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto al átomo de carbono adyacente al átomo de carbono adjunto el grupo R4, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S). En otra modalidad, ei Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo P^, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -(d-C4)alquil sustituido o no con uno o más grupos halo. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al carbono adjunto al grupo R4, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto al átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S). En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -(CrC4)alquil sustituido o no con uno o más grupos halos. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CH3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CF3. En otra modalidad, el Compuesto Piperidino tiene un grupo R3, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (S), y R3 es -CH2CH3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el grupo R3 es un -CH3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el grupo R3 es un -CF3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunta al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el grupo R3 es un -CH2CH3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto al átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, y el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R). En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y el grupo R3 es un -CH3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 O -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto se encuentra en la configuración (R), y el grupo R3 es un -CF3. En otra modalidad, el grupo R3 está adjunto a un átomo de carbono adyacente al nitrógeno adjunto al grupo -C(X)NH-Ar2 o -C(X)NH-Ar3, el carbono al cual el grupo R3 está adjunto está en la configuración (R), y el grupo R3 es un -CH2CH3.
En otra modalidad, m es 1 y R3 es c/s a R4. En otra modalidad, m es 1 y R3 es trans a R4. Compuestos Piperidinos ilustrativos se encuentran listados más abajo en las Tablas 1-18: Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Compuesto Ri Rg AAA -Cl -H AAB -Cl -íerf-butilo AAC -Cl -iso butilo AAD -Cl -sec- butilo AAE -Cl -ciclohexilo AAF -Cl -fe/f-butóxido AAG -Cl -/so-propóxido AAH -Cl -CF3 AAI -Cl -CH2CF3 AAJ -Cl -OCF3 AAK -Cl -Cl AAL -Cl -Br AAM -Cl -I AAN -ci -n- butilo AAO -Cl -n-propilo AAP -F -H AAQ -F -tert- butilo AAR -F -¡so- butilo AAS -F -sec- butilo AAT -F -ciclohexilo AAU -F -fe/í-butóxido AAV -F -/so-propóxido AAW -F -CF3 AAX -F -CH2CF3 AAY -F -OCF3 AAZ -F -Cl ABA -F -Br ABB -F -1 ABC -F -n- butilo ABD -F -n-propilo ABE -CH3 -H ABF -CH3 -iso- butilo ABG -CH3 -tert- butilo ABH -CH3 -sec- butilo ABI -CH3 -ciclohexilo ABJ -CH3 -feAí-butóxido ABK -CH3 -/so-propóxido ABL -CH3 -CF3 ABM -CH3 -CH2CF3 ABN -CH3 -OCF3 ABO -CH3 -Ci ABP -CH3 -Br ABQ -CH3 -1 ABR -CH3 -n- butilo ABS -CH3 -n- propilo ABT -CF3 -H ABU -CF3 -tert- butilo ABV -CF3 -iso- butilo ABW -CF3 -sec- butilo ABX -CF3 -ciclohexilo ABY -CF3 -íerí-butóxido ABZ -CF3 -/so-propóxido ACA -CF3 -CF3 ACB -CF3 -CH2CF3 ACC -CF3 -OCF3 ACD -CF3 -CI ACE -CF3 -Br ACF -CF3 -1 ACG -CF3 -n- butilo ACH -CF3 -n-propilo ACI -CHF2 -tert- butilo ACJ -CHF2 -H ACK -CHF2 -iso- butilo AFC -Br -1 AFD -Br -n-butilo AFE -Br -n-propilo AFF -ie/t-butilo AFG -H AFH -/so-butilo AFI -sec-butilo AFJ -ciclohexilo AFK -fe/f-butóxido AFL -/so-propóxido AFM -CF3 AFN -CH2CF3 AFO -OCF3 AFP -Cl AFQ -Br AFR -1 AFS -n-butilo AFT -n-propilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: AHL -CH3 -n-butilo AHM -CH3 -n-propilo AHN -CF3 -H AHO -CF3 -ferf-butilo AHP -CF3 -/so-butilo AHQ -CF3 -sec-butilo AHR -CF3 -ciclohexilo AHS -CF3 -fe/f-butóxido AHT -CF3 -/so-propóxido AHU -CF3 -CF3 AHV -CF3 -CH2CF3 AHW -CF3 -OCF3 AHX -CF3 -Cl AHY -CF3 -Br AHZ -CF3 -1 AIA -CF3 -n-butilo AIB -CF3 -n-propilo AIC -CHF2 -ferf-butilo AID -CHF2 -H AIE -CHF2 -/so-butilo AIF -CHF2 -sec-butilo AIG -CHF2 -ciclohexilo IH -CHF2 -te/f-butóxido All -CHF2 -/sopropóxido AIJ -CHF2 -CF3 AIK -CHF2 -CH2CF3 AIL -CHF2 -OCF3 AIM -CHF2 -Cl AIN -CHF2 -Br A10 -CHF2 -1 AIP -CHF2 -n-butilo AIQ -CHF2 -n-propilo AIR -OH -H AIS -OH -iert-butilo AIT -OH -/'so-butilo AIU -OH -sec-butilo AiV -OH -ciclohexilo AIW -OH -ferf-butóxido AIX -OH -/so-propóxido AIY -OH -CF3 AIZ -OH -CH2CF3 AJA -OH -OCF3 AJB -OH -Cl AJC -OH -Br AJD -OH -1 AJE -OH -n-butilo Tabla 3 (He) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto Ri R9 ALO -Cl -H ALP -Cl -ferf-butilo ALQ -Cl -/so-butilo ALR -Cl -sec-butilo ALS -Cl -ciclohexilo ALT -Cl -te/f-butóxido ALU -Cl -/so-propóxido ALV -Cl -CF3 ALW -Cl -CH2CF3 ALX -Cl -OCF3 ALY -Cl -Cl ALZ -Cl -Br AMA -Cl -1 AMB -Cl -n-butilo AMC -Cl -n-propilo AMD -F -H AME -F -ferf-butilo AMF -F -;'so-butilo AMG -F -sec-butilo AMH -F -ciclohexilo AMI -F -íert-butóxido AMJ -F -/so-propóxido AMK -F -CF3 AML -F -CH2CF3 AMM -F -OCF3 AMN -F -Cl AMO -F -Br AMP -F -1 AMQ -F -n-butilo AMR -F -n-propilo AMS -CH3 -H AMT -CH3 -iert-butilo ARF -1 -1 ARG -1 -n-butilo ARH -1 -n-propilo Tabla 4 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto Ri R9 ARI -Cl -H ARJ -Cl -ferf-butilo ARK -Cl -/'so-butilo ARL -Cl -sec-butilo AR -Cl -ciclohexilo ATH -CF3 -/so-propóx¡do ATI -CF3 -CF3 ATJ -CF3 -CH2CF3 ATK -CF3 -OCF3 ATL -CF3 -CI ATM -CF3 -Br ATN -CF3 -1 ATO -CF3 -n-butilo ATP -CF3 -n-propilo ATQ -CHF2 -fert-butilo ATR -CHF2 -H ATS -CHF2 -/so-butilo ATT -CHF2 -sec-butilo ATU -CHF2 -ciclohexilo ATV -CHF2 -íerf-butóxido ATW -CHF2 -/sopropóxido ATX -CHF2 -CF3 ATY -CHF2 -CH2CF3 ATZ -CHF2 -OCF3 AUA -CHF2 -Cl AUB -CHF2 -Br AUC -CHF2 -I AUD -CHF2 -n-butilo AWV -CH2CF3 AWW -OCF3 AWX -Cl AWY -Br AWZ -1 AXA -n-butilo AXB -n-propilo Tabla 5 (lie) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto Ri R9 AXC -Cl -H AXD -Cl -te/f-butilo AXE -Cl -/so-butilo AXF -Cl -sec-butílo AXG -Cl -ciclohexilo AXH -Cl -íe/f-butóxido AXI -Cl -/so-propóxido AXJ -Cl -CF3 AXK -Cl -CH2CF3 AXL -Cl -OCF3 AXM -Cl -Cl AXN -Cl -Br AXO -Cl -I AXP -Cl -n-butilo AXQ -Cl -n-propilo AXR -F -H AXS -F -fe/í-butilo AXT -F -/'so-butilo AXU -F -sec-butilo AXV -F -ciclohexilo AXW -F -íe/t-butóxido AXX -F -/so-propóxido A2S -CHF2 -CH2CF3 AZT -CHF2 -OCF3 AZU -CHF2 -Cl AZV -CHF2 -Br AZW -CHF2 -1 AZX -CHF2 -n-butilo AZY -CHF2 -n-propilo AZZ -OH -H BAA -OH -iert-butilo BAB -OH -/so-butilo BAC -OH -sec-butilo BAD -OH -ciclohexilo BAE -OH -fe/í-butóxido BAF -OH -/so-propóxido BAG -OH -CF3 BAH -OH -CH2CF3 BAI -OH -OCF3 BAJ -OH -Cl BAK -OH -Br BAL -OH -I BAM -OH -n-butilo BAN -OH -n-propilo BAO -N02 -H BB -CN -OCF3 BBN -CN -Cl BBO -CN -Br BBP -CN -1 BBQ -CN -n-butilo BBR -CN -n-propilo BBS -Br -H BBT -Br -ie/f-butilo BBU -Br -/so-butilo BBV -Br -sec-butilo BBW -Br -ciclohexilo BBX -Br -ferf-butóxido BBY -Br -/'so-propóxido BBZ -Br -CF3 BCA -Br -CH2CF3 BCB -Br -OCF3 BCC -Br -Cl BCD -Br -Br BCE -Br -1 BCF -Br -n-butilo BCG -Br -n-propilo BCH -1 -terf-butilo BCI -1 -H BCJ -/so-butilo BCK -sec-butilo BCL -ciclohexilo BCM -fe/f-butóxido BCN -/so-propóxido BCO -CF3 BCP -CH2CF3 BCQ -OCF3 BCR -Cl BCS -Br BCT -1 BCU -n-butilo BCV -n-propilo Tabla 6 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto i F¾ BCW -Cl -H BCX -Cl -??/?-butilo BCY -Cl -/so-butilo BCZ -Cl -sec-butilo BDA -Cl -ciclohexilo BDB -Cl -ferf-butóxido BDC -Cl -/so-propóxido BDD -Cl -CF3 BDE -Cl -CH2CF3 BDF -Cl -OCF3 BDG -Cl -Cl BDH -Cl -Br BDI -Cl -1 BDJ -Cl -n-butilo BDK -Cl -n-propilo BDL -F -H BDM -F -fe/f-butilo BDN -F -/so-butilo BDO -F -sec-butilo BDP -F -ciclohexilo BDQ -F -ferf-butóxido BDR -F -/so-propóxido BDS -F -CF3 BDT -F -CH2CF3 BDU -F -OCF3 BDV -F -Cl BDW -F -Br BDX -F -1 BDY -F -n-butilo BDZ -F -n-propilo BEA -CH3 -H BEB -CH3 -fe/f-butilo BEC -CH3 - so-butilo BED -CH3 -sec-butilo BEE -CH3 -ciclohexilo BEF -CH3 -ferf-butóxido BEG -CH3 -/so-propóxido BEH -CH3 -CF3 BEI -CH3 -CH2CF3 BEJ -CH3 -OCF3 BEK -CH3 -Cl BEL -CH3 -Br BEM -CH3 -1 BEN -CH3 -n-butilo BEO -CH3 -n-propilo BEP -CF3 -H BEQ -CF3 -iert-butilo BER -CF3 -/so-butilo BES -CF3 -sac-butilo BET -CF3 -ciclohexilo BEU -CF3 -íe/f-butóxido BEV -CF3 -/so-propóxido BEW -CF3 -CF3 BEX -CF3 -CH2CF3 BEY -CF3 -OCF3 BIN -1 -1 BIO -1 -n-butilo BIP -I -n-propilo Tabla 7 (iig) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto Ri R9 BIQ -Cl -H BIR -Cl -ferf-butilo BIS -Cl -/so-butilo IT -Cl -sec-butilo IU -Cl -ciclohexilo BJS -F -n-butilo BJT -F -n-propilo BJU -CH3 -H BJV -CH3 -fe/f-butilo BJW -CH3 -/so-butilo BJX -CH3 -sec-butilo BJY -CH3 -ciclohexilo BJZ -CH3 -terf-butóxido BKA -CH3 -/so-propóxido BKB -CH3 -CF3 BKC -CH3 -CH2CF3 BKD -CH3 -OCF3 BKE -CH3 -Cl BKF -CH3 -Br BKG -CH3 -1 BKH -CH3 -n-butilo BKI -CH3 -n-propilo BKJ -CF3 -H BKK -CF3 -terf-butilo BKL -CF3 - so-butilo BKM -CF3 -sec-butilo BKN -CF3 -ciclohexilo BKO -CF3 -ferf-butóxido BKP -CF3 -/so-propóxido BKQ -CF3 -CF3 BKR -CF3 -CH2CF3 BKS -CF3 -OCF3 BKT -CF3 -Cl BKU -CF3 -Br BKV -CF3 -1 BKW -CF3 -n-butilo BKX -CF3 -n-propilo BKY -CHF2 -ie/f-butilo BKZ -CHF2 -H BLA -CHF2 -/so-butilo BLB -CHF2 -sec-butilo BLC -CHF2 -ciclohexilo BLD -CHF2 -fe/f-butóxido BLE -CHF2 -/so-propóxido BLF -CHF2 -CF3 BLG -CHF2 -CH2CF3 BLH -CHF2 -OCF3 BLI -CHF2 -Cl BLJ -CHF2 -Br BLK -CHF2 -1 BLL -CHF2 -n-butilo Tabla 8 y sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Compuesto 1 R9 BOK -Cl -H BOL -Cl -fe/í-butilo BOM -Cl -/so-butilo BON -Cl -sec-butilo BOO -Cl -ciclohexilo BOP -Cl -ferf-butóxido BOQ -Cl -/sopropóxido BOR -Cl -CF3 BOS -Cl -CH2CF3 BOT -Cl -OCF3 BOU -Cl -Cl BOV -Cl -Br BOW -Cl -1 BOX -Cl -n-butilo BOY -Cl -n-propilo BOZ -F -H BPA -F -fe/í-butilo BPB -F -/so-butilo BPC -F -sec-butilo BPD -F -ciclohexilo BPE -F -íerf-butóxido BPF -F -;so-propóxido BPG -F -CF3 BPH -F -CH2CF3 BQF -CF3 -/so-butilo BQG -CF3 -sec-butilo BQH -CF3 -ciclohexilo BQI -CF3 -fe í-butóxido BQJ -CF3 -/so-propóxido BQK -CF3 -CF3 BQL -CF3 -CH2CF3 BQM -CF3 -OCF3 BQN -CF3 -Cl BQO -CF3 -Br BQP -CF3 -1 BQQ -CF3 -n-butilo BQR -CF3 -n-propilo BQS -CHF2 -te/ -butilo BQT -CHF2 -H BQU -CHF2 -/so-butilo BQV -CHF2 -sec-butilo BQW -CHF2 -ciclohexilo BQX -CHF2 -tert-butóxido BQY -CHF2 -/so-propóxido BQZ -CHF2 -CF3 BRA -CHF2 -CH2CF3 BRB -CHF2 -OCF3 BRC -CHF2 -Cl BRD -CHF2 -Br BRE -CHF2 -1 BRF -CHF2 -n-butilo BRG -CHF2 -n-propilo BRH -OH -H BRI -OH -ie/f-butilo BRJ -OH -/so-butilo BRK -OH -sec-butilo BRL -OH -ciclohexilo BRM -OH -íeAf-butóxido BRN -OH - so-propóxido BRO -OH -CF3 BRP -OH -CH2CF3 BRQ -OH -OCF3 BRR -OH -Cl BRS -OH -Br BRT -OH -1 BRU -OH -n-butilo BRV -OH -n-propilo BRW -NO2 -H BRX -NO2 -terf-butilo BRY -N02 -/so-butilo Tabla 9 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: BZJ -ferf-butilo BZK -H BZL -/so-butilo BZM -sec-butilo BZN -ciclohexilo BZO -fe/t-butoxido BZP -/so-propóxido BZQ -CF3 BZR -CH2CF3 BZS -OCF3 BZT -Cl BZU -Br BZV -1 BZW -n-butilo BZX -n-propilo Tabla 10 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Compuesto Ri R8 R9 BZY -Cl -Cl -H BZZ -Cl -Br -H CAA -Cl -F -H CAB -Cl -CH3 -H CAC -Cl -CF3 -H CAD -Cl -OCH3 -H CAE -Cl -OCH2CH3 -H CAF -Cl -OCF3 -H CCA -CF3 -CH3 -CH3 CCB -CF3 -H -H CCC -CF3 -H -Cl CCD -CF3 -H -Br CCE -CF3 -H -F CCF -CF3 -H -CH3 CCG -CF3 -H -CF3 CCH -CF3 -H -OCH3 CCI -CF3 -H -OCH2CH3 CCJ -CF3 -H -OCF3 CCK -CF3 -H -ferf-butilo CCL -CF3 -H -/so-propilo CCM -CHF2 -Cl -H CCN -CHF2 -Br -H CCO -CHF2 -F -H CCP -CHF2 -CH3 -H CCQ -CHF2 -CF3 -H CCR -CHF2 -OCH3 -H CCS -CHF2 -OCH2CH3 -H CCT -CHF2 -OCF3 -H CCU -CHF2 -fe/i-butilo -H CCV -CHF2 -/so-propilo -H ccw -CHF2 -CH3 -CH3 GGL -Br -H -CH3 CGM -Br -H -CF3 CGN -Br -H -OCH3 CGO -Br -H -OCH2CH3 CGP -Br -H -OCF3 CGQ -Br -H -fe/f-butilo CGR -Br -H -/so-propilo CGS -CI -H CGT -Br -H CGU -F -H CGV -CH3 -H CGW -CF3 -H CGX -OCHs -H CGY -OCH2CH3 -H CGZ -OCF3 -H CHA -te/f-butilo -H CHB -/so-propilo -H CHC -CH3 -CH3 CHD -H -H CHE -H -Cl CHF -H -Br CHG -H -F CHH -H -CH3 Tabla 11 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: CJH -CF3 -Br -H CJI -CF3 -F -H CJJ -CF3 -CH3 -H CJ -CF3 -CF3 -H CJL -CF3 -OCH3 -H CJM -CF3 -OCH2CH3 -H CJN -CF3 -OCF3 -H CJO -CF3 -ie/Tf-butilo -H CJP -CF3 -/so-propilo -H CJQ -CF3 -CH3 -CH3 CJR -CF3 -H -H CJS -CF3 -H -Cl CJT -CF3 -H -Br CJU -CF3 -H -F CJV -CF3 -H -CH3 CJW -CF3 -H -CF3 CJX -CF3 -H -OCH3 CJY -CF3 -H -OCH2CH3 CJZ -CF3 -H -OCF3 CKA -CF3 -H -fe/ -butilo CKB -CF3 -H - so-propilo CKC -CHF2 -Cl -H CKD -CHF2 -Br -H Tabla 12 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: CRG -CF3 -CH3 -CH3 CRH -CF3 -H -H CRI -CF3 -H -Cl CRJ -CF3 -H -Br CRK -CF3 -H -F CRL -CF3 -H -CH3 CRM -CF3 -H -CF3 CRN -CF3 -H -OCH3 CRO -CF3 -H -OCH2CH3 CRP -CF3 -H -OCF3 CRQ -CF3 -H -fe/f-butilo CRR -CF3 -H -/so-propilo CRS -CHF2 -Cl -H CRT -CHF2 -Br -H CRU -CHF2 -F -H CRV -CHF2 -CH3 -H CRW -CHF2 -CF3 -H CRX -CHF2 -OCH3 -H CRY -CHF2 -OCH2CH3 -H CRZ -CHF2 -OCF3 -H CSA -CHF2 -ferf-butilo -H CSB -CHF2 - so-propilo -H CSC -CHF2 -CH3 -CH3 cuu -CN -H -F CUV -CN -H -CH3 cuw -CN -H -CF3 cux -CN -H -OCH3 CUY -CN -H -OCH2CH3 cuz -CN -H -OCF3 CVA -CN -H -te/t-butilo CVB -CN -H -/so-propilo cvc -Br -Br -H CVD -Br -Cl -H CVE -Br -F -H CVF -Br -CH3 -H CVG -Br -CF3 -H CVH -Br -OCHs -H CVI -Br -OCH2CH3 -H CVJ -Br -OCF3 -H CVK -Br -ferf-butilo -H CVL -Br -/so-propilo -H CVM -Br -CH3 -CH3 CVN -Br -H -H CVO -Br -H -Cl CVP -Br -H -Br CVQ -Br -H -F Tabla 13 (Id) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: CXQ -CH3 -Cl -H CXR -CH3 -Br -H CXS -CH3 -F -H CXT -CH3 -CH3 -H CXU -CH3 -CF3 -H CXV -CH3 -OCH3 -H CXW -CH3 -OCH2CH3 -H CXX -CH3 -OCF3 -H CXY -CH3 -iert-butilo -H CXZ -CH3 - so-propilo -H CYA -CH3 -CH3 -CH3 CYB -CH3 -H -H CYC -CH3 -H -Cl CYD -CH3 -H -Br CYE -CH3 -H -F CYF -CH3 -H -CH3 CYG -CH3 -H -CF3 CYH -CH3 -H -OCH3 CYI -CH3 -H -OCH2CH3 CYJ -CH3 -H -OCF3 CYK -CH3 -H -terf-butilo CYL -CH3 -H -/so-propilo CYM -CF3 -Cl -H Tabla 14 (le) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: DES -Cl -íe/f-butilo -H DET -Cl -/so-propilo -H DEU -Cl -CH3 -CH3 DEV -Cl -H -H DEW -Cl -H -CH3 DEX -Cl -H -CF3 DEY -Cl -H -OCH3 DEZ -Cl -H -OCH2CH3 DFA -Cl -H -OCF3 DFB -Cl -H -ferí-butilo DFC -Cl -H -/so-propilo DFD -Cl -H -OCF3 DFE -Cl -H -ferí-butilo DFF -Cl -H -/so-propilo DFG -CH3 -Cl -H DFH -CH3 -Br -H DFI -CH3 -F -H DFJ -CH3 -CH3 -H DFK -CH3 -CF3 -H DFL -CH3 -OCH3 -H DFM -CH3 -OCH2CH3 -H DFN -CH3 -OCF3 -H DFO -CH3 -fe/f-butilo -H Tabla 15 (lf) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: DMW -CH3 -Cl -H D X -CH3 -Br -H DMY -CH3 -F -H DMZ -CH3 -CH3 -H DNA -CH3 -CF3 -H DNB -CH3 -OCH3 -H DNC -CH3 -OCH2CH3 -H DND -CH3 -OCF3 -H DNE -CH3 -fert-butilo -H DNF -CH3 -/so-propilo -H DNG -CH3 -CH3 -CH3 DNH -CH3 -H -H .
DNI -CH3 -H -Cl DNJ -CH3 -H -Br DNK -CH3 -H -F DNL -CH3 -H -CH3 DNM -CH3 -H -CF3 DNN -CH3 -H -OCH3 DNO -CH3 -H -OCH2CH3 DNP -CH3 -H -OCF3 DNQ -CH3 -H -terf-butilo DNR -CH3 -H -/so-propilo DNS -CF3 -Cl -H Tabla 16 (ig) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: DUV -CH3 -/so-propilo -H DUW -CH3 -CH3 -CH3 DUX -CH3 -H -H DUY -CH3 -H -Cl DUZ -CH3 -H -Br DVA -CH3 -H -F DVB -CH3 -H -CH3 DVC -CH3 -H -CF3 DVD -CH3 -H -OCH3 DVE -CH3 -H -OCH2CH3 DVF -CH3 -H -OCF3 DVG -CH3 -H -ferf-butilo DVH -CH3 -H -/so-propilo DVI -CF3 -Cl -H DVJ -CF3 -Br -H DVK -CF3 -F -H DVL -CF3 -CH3 -H DV -CF3 -CF3 -H DVN -CF3 -OCH3 -H DVO -CF3 -OCH2CH3 -H DVP -CF3 -OCF3 -H DVQ -CF3 -fe/f-butilo -H DVR -CF3 -/so-propilo -H Tabla 17 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Tabla 18 (li) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: EKB -CH3 -/so-propilo -H EKC -CH3 -CH3 -CH3 EKD -CH3 -H -H EKE -CH3 -H -Cl EKF -CH3 -H -Br EKG -CH3 -H -F EKH -CH3 -H -CH3 EKI -CH3 -H -CF3 EKJ -CH3 -H -OCH3 EKK -CH3 -H -OCH2CH3 EKL -CH3 -H -OCF3 EKM -CH3 -H -te/t-butilo EKN -CH3 -H -/so-propilo EKO -CF3 -Cl -H EKP -CF3 -Br -H EKQ -CF3 -F -H EKR -CF3 -CH3 -H EKS -CF3 -CF3 -H EKT -CF3 -OCH3 -H EKU -CF3 -OCH2CH3 -H EKV -CF3 -OCF3 -H EKW -CF3 -iert-butilo -H EKX -CF3 -/so-propilo -H EQG -H -CF3 EQH -H -OCH3 EQI -H -OCH2CH3 EQJ -H -OCF3 EQK -H -iert-butilo EQL -H -/so-propilo DEFINICIONES De acuerdo a la utilización dada en este documento, los términos utilizados anteriormente tienen el siguiente significado: "-(Ci-Cio)alquil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Cadena lineal representativa de -(Ci-Cio)alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decllo. Ramificadas representativas -(Ci-C-io)alquils incluye -/so-propilo, -sec-butilo, -/'so-butilo, -íerí-butilo, -/so-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentllo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1 ,2-dimetilpentilo, 1 ,3-dimetilpentilo, 1.2- dimetilhexilo, 1 ,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1 ,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo. "-(Ci-C6)alquil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cadena lineal representativa de -(CrC6)alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Ramificada representativa -(Ci-Ce)alquils incluye -/so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo, -íerí-butilo, -/so-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1.3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
"-(Ci-C4)alquil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 1 a 4 átomos de carbono. Cadena lineal representativa de - (CrC4)alquils incluye -metilo, -etilo, -n-propilo, y -n-butilo. Ramificada representativa de -(Ci-C4)alquils incluye -/'so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo, y -ferf-butilo. "-(C2-Ci0)alquenil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa de (C2-Ci0)alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -/so-butilenilo, - 1- pentenilo, -2-pentenilo, -3-metilo-1-butenilo, -2-metilo-2-butenilo, 2,3-dimetilo-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, - -heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares. "-(C2-C6)alquenil" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 6 átomos e incluyendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representaba de (C2-C6)alquenils incluye -vinilo, -allilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -/'so-butilenilo, -1-pentenilo, -2-penténilo, -3-metilo-1-butenilo, -2-metilo-2-butenilo, -2,3-dimetilo-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexen¡lo y similares. "-(C2-Cio)alquinii" significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluyendo al menos un triple enlace carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa de -(C2-Cio)alquinils incluye -acetilenilo, -propinilo, -1-butin¡lo, -2-butinilo, -1-pentinilo, - 2- pentinilo, -3-metilo-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1- heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2- noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decenilo y similares. "-(C2-C6)alqumir significa una cadena lineal o ramificada de hidrocarbono no-cíclico teniendo de 2 a 6 átomos de carbono incluyendo al menos un triple enlace de carbono-carbono. Cadena lineal y ramificada representativa de (C2-C6)alquinils incluye -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metilo-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares. "-(C3-Cio)cicloalquil" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 10 átomos de carbono. (C3-Cio)cic!oalquils representativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y -ciclodecilo. "-(C3-C8)cicloalquil" significa un hidrocarbono cíclico saturado teniendo de 3 a 8 átomos de carbono. (C3-Cs)cicloalquils representativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo. "-(Ca-Ci4)bicicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono bi-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquil cíclico saturado. -(C8-Ci4)bicicloalquils representativo incluye -indanilo, -1 ,2,3,4-, tetrahidronaftilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y similares. "-(C8-Ci4)tricicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono tri-cíclico teniendo de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo saturado. -(Cs-Ci4)tricicloalquils representativo incluye -pirenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceantreneilo, -1 ,2,3,4-tetrahydrofenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, perhidrofenantrenilo y similares.
"-(C5-Cio)cicloalquenil" significa un hidrocarbono cíclico no-aromático teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. (C-5-Cio)cicloalquenils representativo incluye -ciclopentenilo, - ciclopentadienilo, ciclohexenilo, -cíclohexadienilo.-cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, - cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenyl, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares. "-(C5-C8)c¡cloalquenil" significa un hidrocarbono cíclico no-aromático teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. -(Cs-Cejcicloalquenils representativo incluye -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -clcloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo y similares. "-(C8-Ci4)bicicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarbono bi-cíclico teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C8-Ci4)bicicloalquenils representativo incluye -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1 ,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares. "-(C8-Ci4)tricicloalquenN" significa un sistema de anillo de hidrocarbono tri-cíclíco teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C8-Ci4)tricicloalquenils representativo incluye -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo y similares. "-(3- a 7-cuerpos)heterociclo" o "-(3- a 7-cuerpos)heterociclo" significa un anillo monocíclico heterocíclico de 3- a 7-cuerpos el cual es saturado, no-aromático insaturado, o aromático. Un heterociclo de 3- ó 4-cuerpos puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo de 5-cuerpos puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6-cuerpos puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo de 7-cuerpos puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 7-cuerpos)heteroaril puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(3- a 7-cuerpos)heteroarilosincluye piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "-(3- a 5-cuerpos)heterociclo" o "-(3- a 5-cuerpos)heterociclo" significa un anillo monocíclico heterocíclico de 3- a 5-cuerpos el cual es ya sea saturado, no-aromático insaturado o aromático. Un heterociclo de 3- o 4-cuerpos puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5-cuerpos puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo es independientemente seleccionado de nitrógeno, el cual puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(3- a 5-cuerpos)heteroaril puede adjuntarse por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. -(3- a 5-cuerpos)heteroarilos representativos incluye piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. "-(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo" o "-(7- a 10- cuerpos)bicicloheterociclo" significa un anillo bicíclico heterocíclico de 7- a 10-cuerpos el cual es ya sea saturado, no-aromático insaturado o aromático. Un -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo contiene entre 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, los cuales pueden ser cuaternizados; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo puede adjuntarse por medio de un átomo de carbono o nitrógeno. -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclos representativo incluye-quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -/3-carbolinilo y similares. "-(Ci4)aril" significa una porción de carbocíclico aromático de 14-cuerpos tales como -antrilo o -fenantrilo. "-(5- a 10-cuerpos)heteroaril" significa un anillo aromático heterociclo de 5 a 10 cuerpos, incluyendo tanto el sistema monocíclico como el bicíclico, en donde al menos un átomo de carbono de ambos o uno de los anillos es reemplazado con un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, uno de los anillos de -(5- a 10-cuerpos)heteroaril contiene al menos un átomo de carbono. En otra modalidad, ambos de los anillos -(5- a 10-cuerpos)heteroaril contienen al menos un átomo de carbono. -(5- a 10-cuerpos)heteroariles representativos incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinólinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"-CH2(halo)" significa un grupo metilo en donde uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido reemplazado con un halógeno. Grupos -CH2(halo) representativos Incluyen -CH2F, -CH2CI, -CH2Br, y -CH2I. "-CH(halo)2" significa un grupo metilo en donde dos de los hidrógenos del grupo metilo han sido reemplazados con halógeno. Grupos -CH(halo)2 representativos incluyen -CHF2, -CHCI2) -CHBr2, CHBrCI, CHCII, y -CHI2. "-C(halo)3" significa un grupo metilo en donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo han sido reemplazados con halógeno. Grupos -C(halo)3 representativos incluyen -CF3l -CCI3, -CBr3, y -Cl3. "-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I. La frase "grupo piridilo" significa en donde R-i, R2, y n se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino. La frase "grupo pirazinllo" significa, en donde Ri, R2, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino.
La frase "grupo pirimidinilo" significa en donde Ri, R2, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuesos Piperidino. 5 La frase "grupo piridazinilo" significa en donde Ri, R2, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino. La frase "grupo tiazanilo" significa en donde Ri se encuentra definido más arriba para los Compuestos Piperidino. La frase "grupo benzoimidiazolilo" significa En donde Rs y Rg se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino. La frase "grupo benzotiazolilo" significa en donde Re y se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino. La frase "grupo benzoxazolilo" significa en donde R8 y Rg se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidino.
El término "animal," incluye, pero no se encuentra limitado a, una vaca, mono, mandril, chimpancé, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, rata, ratón, conejillo de indias y humano. La frase "sal farmacéuticamente aceptable," de acuerdo al uso aquí otorgado, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a partir de un Compuesto Piperidino, incluyendo una sal formada de un ácido y un grupo básico funcional, tal como un grupo de nitrógeno, de uno de los Compuestos Piperidinos. Sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, iodo, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (esto es, sales 1 ,1'-metiloene-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye una sal preparada a partir de un Compuesto Piperidino teniendo un grupo acídico funcional, tal como un grupo de ácido carboxílico funcional, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a hidróxidos de metales álcali tal como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, hidroxi sustituidos o insustituidos, o trialquilaminas; diciclohexiloamina; tributilo amina; piridino; N-metilo,N-et¡loamina; dietiloamina; trietiloamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi- alquil aminas más bajas), tal como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietilo)amina, 2-hidroxi-fe/í-butiloamine, o tris-(hidroximetilo)metiloamina, N,N-d¡- alquil más bajo-N-(hidroxi alquil más bajo)-aminas, tal como N,N-dimetiIo-N-(2-hidroxietilo)amina, o tri-(2-hidroxietilo)amina; N-metilo-D-glucamina; y amino ácidos tales como arginina, lisina y similares. La frase "cantidad efectiva," utilizada en conexión con un Compuesto Piperidino significa una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función VR1 , mGluRI , o mGluR5 en una célula. La frase "cantidad efectiva," utilizada en conexión con otro agente terapéutico significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico. Cuando un primer grupo es "substituido con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo es reemplazado con un número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es dos o más, cada segundo grupo puede ser igual o diferente. En una modalidad, el número de segundos grupos es uno o dos. En otra modalidad, el número de segundos grupos es uno. El término "THF" significa tetrahidrofurano. El término "DCM" significa diclorometano. El término "DMF" significa dimetilformamida. El término "DAST" significa "(dietilamina) sulfuro trifluorido. El término "DIVISO" significa sulfóxido dimetilo. El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria del intestino. El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable. El término "ALS" significa esclerosis amiotrópica lateral.
Las frases "tratamiento de," "tratar" y similares incluyen el alivio o aminoramiento de una Condición o síntomas del mismo. En una modalidad, tratar incluye inhibir, por ejemplo, disminuir la frecuencia global de episodios de una Condición o un síntoma del mismo. Las frases "prevención de," "prevenir" y similares incluyen evitar el inicio de una Condición o un síntoma del mismo.
METODOS PARA PREPARAR COMPUESTOS PIPERIDINOS Los Compuestos Piperidinos pueden prepararse utilizando síntesis orgánicas convencionales o por medio de los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas.
Métodos para preparar los Compuestos Piperidinos En donde X es O y R4 es -OH Los Compuestos Piperidinos en donde X es O y R4 es -OH pueden obtenerse de acuerdo al método ilustrado más abajo en el Esquema 1: Esquema 1 r en donde R-?, l¾, R3, n, m, y p son se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; R es A¾ o Ar3; y X es un halógeno. Una solución de un compuesto de la fórmula 2a-e en presencia de tert-butilo litio (1 ,7 M en heptano, 6,45 mL, 11 ,12 mmol) en THF (20 mL) un compuesto de la fórmula 1 en THF anhídrico (10 mL) es añadida por goteo a -78°C. La mezcla de reacción resultante es agitada a -78°C durante alrededor de 3 horas y es estabilizada con NH4CI acuosa a alrededor de 0°C y las capas orgánicas y acuosas separadas. La capa acuosa se extrae con THF, la capa orgánica combinada, y las capas orgánicas combinadas secadas (Na2S04). La solución resultante es concentrada bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo es purificado utilizando cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con etil acetato/hexano (gradiente de elución entre 30:70 a 70:30) para proporcionar un Compuesto Piperidino en donde X es O y RA es -OH (3a-e). Los compuestos de la formula 2a-e se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El compuesto de la fórmula 1 puede obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 4 con un isocianato de acuerdo a lo ilustrado más abajo en el Esquema 2. Esquema 2 4 1 en donde (¾, y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; y R es Ar2 o Ar3.
Un compuesto de la fórmula 4 (20 mmol) en cloroforma es añadido a una solución de un isocianato de fórmula R-NCO en cloroforma (30 ml_) a alrededor de 25°C. La reacción resultante es agitada durante alrededor de 3 horas a alrededor de 25°C. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo es suspendido en THF (50 mL) y 4N HCI (50 mL) es añadido a la solución resultante y la mezcla de reacción agitada durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción es entonces vertida en agua (200 mL) y el pH ajustado a un valor mayor a 10 con carbonato potásico acuoso. La solución resultante es extractada con etil acetato y las capas de etil acetato son combinadas y secadas (MgS04). El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que pueda ser purificado utilizando cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con etil acetato/hexano (gradiente de elución entre 30:70 a 70:30) para proporcionar un compuesto de la fórmula 1. Isocianatos de fórmula R-NCO se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados reaccionando una amina RNH2 con fosgeno de acuerdo a métodos conocidos {ver, por ejemplo, H. Eckert and B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141 ; Chem. Abstr. 106, 4294d (1987); and L. Contarca et al., Synthesis, 553-576 (1996). Por ejemplo, una amina Ar2NH2 puede ser reaccionada con trifosgeno de acuerdo al Esquema ilustrado más abajo. Trifosgeno DCM - R-NH2 R-NCO Típicamente, una solución de trifosgeno (alrededor de 0,3 eq.) en DCM (alrededor de 0,3M) es añadida lentamente a una solución agitada de la amina (alrededor de 1 ,0 eq.) en DCM (alrededor de 0,3M) a alrededor de 25°C. La mezcla de reacción es entonces agitada a alrededor de 25°C durante alrededor de 10 min. y la temperatura entonces elevada a alrededor de 70°C. Después de agitar a alrededor de 70°C durante alrededor de 3 horas, la mezcla de reacción es enfriada a alrededor de 25°C, filtrada, y, el concentrado es filtrado para obtener el isocianato deseado. Compuestos de la fórmula 4 se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde X es O y R4 es -OH también se pueden obtener a través del método ilustrado más abajo en los Esquemas 3 y 4. ??? 5 + 2d 6d 2e 6e en donde R1 t R2, R3, n, m, y p son definidos anteriormente para los Compuestos Piperidinos; X es un halógeno; y P es un grupo protector de nitrógeno (ver, por ejemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups ¡n Organic Synthesis 494-653 (3d ed. 1999). A una solución de t-Buü (1,7 M en heptano, 18,4 mL, 31 ,3 mmol) o n-BuLi (1,6 M en heptano, 19,5 mL, 31 ,3 mmol) en éter (30 mL) se añade por goteo una solución de un compuesto de la fórmula 2a-e (31 ,3 mmol) en éter (20 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante es agitada a -78°C durante alrededor de 1 hora. A la solución resultante se añade por goteo un compuesto de la fórmula 5 (25,0 mmol) disuelto en éter (20 mL) a -78°C y la mezcla resultante es agitada a alrededor de -50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción es entonces estabilizada con NH4CI acuoso a 0°C y la mezcla de reacción resultante es extractada con éter. Las capas orgánicas son combinadas y secadas ( aaSC^), y concentradas bajo presión reducida para proporcionar un residuo que puede ser purificado utilizando cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluida con etil acetato/ hexano (gradiente de elución entre 30/70 a 70/30) para proporcionar un compuesto de la fórmula 6a-e. El grupo protector de nitrógeno es entonces removido para proporcionar un compuesto de la fórmula 7a-e, respectivamente. El compuesto de la fórmula 7a-e es entonces reaccionado con un isocianato de fórmula R-NCO para proporcionar el compuesto de la fórmula 3a-e, como se indica más abajo en el Esquema 4. Esquema 4 7a 7b 7e en donde Ri, R2, R3, n, m, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; R es Ar2 o Ar3; y X es un halógeno. A una solución de un compuesto de la fórmula 7a-e (1 mmol) en DCM (1 mL), una solución de isocianato R-NCO (1 mmol) en DCM (1 mL) es añadida por goteo a alrededor de 25°C. La mezcla resultante es agitada a alrededor de 25°C durante alrededor de 3 horas. El solvente es entonces removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que puede ser purificado utilizando una columna, de gel de sílice eluida con etil acetato/ hexano (gradiente de elución 10/90 a 70/30) para proporcionar un compuesto de la fórmula 3a-e. Un compuesto de la fórmula 5 se encuentra comercial mente disponible o puede ser preparado protegiendo el átomo de nitrógeno de la fórmula 8, ilustrada a continuación: 8 Compuestos de la fórmula 8 se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Cualquier grupo protector de nitrógeno conocido por aquellas personas versadas en el arte puede utilizarse para proteger el átomo de nitrógeno en el compuesto de la fórmula 8. Grupos adecuados de protección son descritos en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (3d ed. 1999). Isocianatos de fórmula R-NCO se encuentran comercialmente disponibles y pueden prepararse como se describe anteriormente.
Métodos para Preparar Compuestos Piperidinos En donde X es S y R4 es -OH El Compuesto Piperidino en donde X es S y R4 es -OH puede obtenerse por un método análogo a aquel descrito en el Esquema 1 para proporcionar Compuestos Piperidinos en donde X es O y R4 es -OH (3a-e) excepto que un compuesto de la fórmula 9, ilustrada más abajo, 9 en donde R3 y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos y R es Ar2 o Ar3 es utilizado en lugar del compuesto de la fórmula 1. El compuesto de la fórmula 9 puede obtenerse por un método análogo a aquél descrito en el Esquema 2 para proporcionar el compuesto de la fórmula 1 excepto que un isotiocianato de fórmula R-NCS es utilizado en lugar del isocianato R-NCO. Isotiocianatos se encuentran comercial mente disponibles o pueden ser preparados reaccionando una amina de fórmula Ar2NH2 con tiofosgeno de acuerdo a lo ilustrado en el esquema siguiente (ver, por ejemplo, Tett. Lett., 41(37), 7207-7209 (2000); Org. Prep. Proced., Int., 23(6), 729-734 (1991); J. Heterociclo Chem., 28(4), 1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem., 41 (3), 303-310 (1988); and Tett. Lett., 42(32), 5414-5416 (2001).
C(S)C12 R-NH2 »- R-NCS Alternativamente, isotiocianatos de fórmula R-NCS pueden prepararse reaccionando una amina de fórmula RNH2 con disulfuro de carbono en presencia de trietiloamina en THF, seguido por una reacción con peróxido de hidrógeno y ácido hidroclórico en agua tal como se ilustra en el siguiente esquema (ver, por ejemplo, J. Org. Chem., 62(13), 4539-4540 (1997)). 1. Et3N, THF, CS2 2. H202 3. HC1, A§UA R-NH2 ^ R_NCS El Compuesto Piperidino en donde X es S y R4 es -OH puede obtenerse a través de un método análogo a aquel descrito en los Esquemas 3 y 4 para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es O y R es -OH (3a-e) excepto que un isotiocianato de fórmula R-NCS es utilizado en lugar del isocianato de fórmula R-NCO.
Métodos para preparar Compuestos Piperidinos En donde X es N-CN y R4 es -OH El Compuesto Piperidino en donde X es N-CN y R4 es -OH puede obtenerse de acuerdo a lo ilustrado a continuación en el Esquema 5 Esquema 5 10 en donde Ar-?, R3 y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; y R es Ar2 o Ar3. Un compuesto de la fórmula 10 es reaccionado con una amina de fórmula R-NH2 en un solvente orgánico prótico tal como éter dietilo, éter di-n-propilo, THF, DC , o tolueno a una temperatura variando desde alrededor de 25°C a alrededor de la temperatura de recirculación del solvente por un período de alrededor de 0,5 horas a alrededor de 24 horas para proporcionar el Compuesto Piperidino en donde X es N-CN y R4 es -OH. En una modalidad, el solvente orgánico prótico es éter di-n-propilo. En otra modalidad, una mezcla de reacción de éter di-n-propilo, un compuesto de la fórmula 10 y la amina de fórmula R-NH2 son calentados a una temperatura de alrededor de 70° a alrededor de 80° C. En otra modalidad, la mezcla de reacción de éter di-n-propilo, un compuesto de la fórmula 10 y la amina de fórmula R-NH2 son calentados a una temperatura de alrededor de 75°C durante alrededor de 12 horas. El compuesto de la fórmula 10 puede obtenerse según el Esquema 6 ilustrado a continuación: Esquema 6 10 en donde An se encuentra definido más arriba para los Compuestos Piperidinos. Un compuesto de la fórmula 7a-e es reaccionado con dlfenilcianocarbodimidato (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) en un solvente prótico tal como éter dietilo, éter di-n-propilo, THF, DCM, o tolueno para proporcionar el compuesto de la fórmula 10. En una modalidad, el solvente prótico es DCM y la mezcla de reacción del compuesto de la fórmula 7a-e y difenilcianocabonimidato se deja reaccionar a alrededor de 25°C.
En otra modalidad, el solvente prótico es tolueno y la mezcla de reacción del compuesto de la fórmula 7a-e difenilcianocarbodimidato se deja reaccionar a alrededor de 110°C. El compuesto de la fórmula 7a-e y difenilcianocabodimidato es típicamente dejado reaccionar por un período de alrededor de 0,5 horas a alrededor de 24 horas. Típicamente, el compuesto de la fórmula 10 es utilizado sin purificación adicional. Los compuestos de la fórmula 7a-e pueden obtenerse de acuerdo a lo descrito anteriormente en la Sección 4.6.1.
Métodos para preparar Compuestos Piperidinos En donde X es N-OH y R4 es -OH El Compuesto Piperidino en donde X es N-OH y R4 es -OH puede prepararse a través de un método análogo a aquel descrito en el Esquema 1 para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es O y R4 es -OH (3a-e) excepto que un compuesto de la fórmula 11 , ¡lustrado abajo, 11 en donde R3 y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos, R es Ar2 o Ar3, y P es un grupo protector de oxígeno, es utilizado en lugar del compuesto de la fórmula 1 seguido por la eliminación del grupo protector de oxígeno. El compuesto de la fórmula 11 puede obtenerse de acuerdo a lo ilustrado a continuación en ei Esquema 7 Esquema 7 13 11 En donde R3 y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos, R es Ar2 o Ar3, y P es un grupo protector de nitrógeno. Un compuesto de la fórmula 12 (alrededor de 0,3 mmol) es reaccionado con hidroxilamina (50 por ciento de peso en agua, alrededor de 5,8 mmol) en alrededor de 1 ,5 mL de etanol con agitación a una temperatura de alrededor de 80°C durante alrededor de 2 horas. La mezcla es entonces concentrada bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de la fórmula 13. El grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula 13 es entonces protegido utilizando un grupo protector de oxígeno para proporcionar el compuesto de la fórmula 11. Cualquier grupo protector de oxígeno conocido por personas versadas en el arte puede utilizarse para proteger el átomo de oxígeno en el compuesto de la fórmula 13. Grupos protectores de oxígeno adecuados son descritos en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999). En una modalidad, el compuesto de la fórmula 11 es purificado utilizando cromatografía en columna o recristalización.
El compuesto de la fórmula 12 puede obtenerse de acuerdo al Esquema 8 ¡lustrado a continuación. Esquema 8 12 en donde R3 y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos, y R es A¾ o Ar3. Una solución de un compuesto de la fórmula 9 (alrededor de 0,6 mmol), obtenida de acuerdo a lo descrito anteriormente, en DCM es reaccionada con iodometano (alrededor de 0,9 mmol) en alrededor de 3 mL de tetrahidrofurano con agitación a alrededor de 25°C durante alrededor de 12 h. El iodometano en exceso es removido de la mezcla utilizando presión reducida. Una solución de trietiloamina (alrededor de 1 ,74 mmol) en alrededor de 2,5 mL de etil acetato es entonces añadido a la mezcla y ésta se deja agitar durante alrededor de 2 horas. La mezcla es entonces concentrada bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de la fórmula 12 el cual puede entonces ser purificado. En una modalidad, el compuesto de la fórmula 12 es purificado utilizando cromatografía en columna o recristalización.
Métodos para preparar Compuestos Piperidinos en donde X es N-OR10 y R4 es -OH El Compuesto Piperidino en donde X es N-OR10 y R4 es -OH puede obtenerse por un método análogo a aquel descrito en el Esquema 1 para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es O y R4 es -OH (3a-e) excepto que un compuesto de la fórmula 14, ilustrado a continuación, 14 en donde R3, R-m y m se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos, y R es Ar2 o Ar3 es utilizado en lugar del compuesto de la fórmula 1. El compuesto de la fórmula 14 puede prepararse reaccionando el compuesto de la fórmula 13, obtenido de acuerdo a lo descrito anteriormente en el Esquema 7, con X-(CrC4)alquil, en donde X es -I, -Br, -Cl, o -F en presencia de hidrato de sodio en DMF a alrededor de 25°C. En una modalidad, X es -I o -Br.
Métodos para Preparar Compuestos Piperídinos En donde R4 es un Grupo distinto a -OH Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -halo, -OCF3> -(CiC6)alquil, -CH2OH, -CH2C!, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3, -OR10) -SR13) -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(0)H, -OC(O)R 0, -OC(0)NHRio, -NHC(0)Ri3, -SO2R10, -CON(R13)2 o -NO2 pueden obtenerse de los Compuestos Piperidinos en donde 4 es -OH. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -F pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con DAST de acuerdo con el procedimiento descrito en M. Schlosser et al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -Cl pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con SOCI2 o PCI5 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Amer. Chem. Soc. 120 (4):673-79 (1998) o con CH3COCI de acuerdo al procedimiento descrito en Tett. Lett. 41(47):9037-42 (2000). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -Br pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con piridino y SOBr2 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Organometallic Chemistry 627(2): 179-88 (2001 ) o reaccionando un Compuesto Piperidino en donde 4 es -OH con piridino y PPh3/Br2 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Amer. Chem. Soc. 112 (9):3607-14 (1990).
Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -I pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con Hl en anhídrido acético de acuerdo al procedimiento descrito en J. Amer. Chem. Soc. 87(3):539-542 (1965). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH3 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde 4 es -OH con PCI5 y CH3T1CI3 de acuerdo al procedimiento descrito en Angewandte Chemie, 92(11), 933-4 (1980). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -(CrC6)alquil pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con p-ácido toluenosulfónico en tolueno seguido por n-butilo litio y X-(Ci-C6)alquil, en donde X es un halógeno, de acuerdo al procedimiento descrito en Charles J. Barnett, ef al, J. Org. Chem., 54(20) 4795-4800 (1989) seguido por la hidrogenización del producto de acuerdo al procedimiento descrito en Thomas E. D'Ambra et al, J. Org. Chem., 54(23) 5632-5 (1989) como se describe en el siguiente Esquema.
Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH2OH pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -COOH con L1AIH4 de acuerdo a procedimientos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH2OH pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -C(0)H con NaBH de acuerdo a procedimientos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -COOH pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -CN con KOH de acuerdo a procedimientos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde R es -CN pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con KCN y SOCI2 de acuerdo al procedimiento descrito en Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9) 723-7 (1977). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -C(0)H pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde f¾ es -CN con di-/so-but¡loaluminio hídrico (DIBAL-H) de acuerdo a procedimientos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -OCF3 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 s -OH con CS2; metilo iodado; y bromosuccinimida y piridino/HF en DCM de acuerdo al procedimiento descrito en Chemical Communications (Cambridge) 3 309-10 (1997) o Bulletin of the Chemical Society ofJapan, 73(2) 471-484 (2000). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH2CI pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -CH20H, obtenido como se describe anteriormente, con PCI5 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Amen Chem. Soc, 120 (4) 673-9 (1998). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH2Br pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde RA es -CH2OH, obtenido como se describe anteriormente, con SOBr2 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Organomet. Chem., 627 (2) 179-88 (2001) o con PPr Br2 de acuerdo al procedimiento descrito en J. Amer. Chem. Soc, 112 (9) 3607-14 (1990). Los Compuestos Piperidinos en donde F es -CH2F pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -CH2OH, obtenido como se describe anteriormente, con 1 eq. de DAST de acuerdo al procedimiento descrito en M. Schlosser eí al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996) and Organic Letters. 3(17) 2713-15 (2001). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH2I pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -CH2OH, obtenido como se describe anteriormente, con PPr b de acuerdo al procedimiento descrito en Organic Process Research and Development 6(2) 190-1 (2002). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CH(halo)2 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -C(0)H, obtenido como se describe anteriormente, con (F3CS02)20 seguido por Mg(halo)2 es CS2 de acuerdo al procedimiento descrito en Synthesis 12 1076-8 (1986). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CHF2 pueden también obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -C(0)H, obtenido como se describe anteriormente, con 2 eq. de DAST de acuerdo al procedimiento descrito en . Schlosser eí al., Tetrahedron 52(24):8257-62 (1996) and Organic Letters. 3(17) 2713-15 (2001 ). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -CF3 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -C(0)H, obtenido como se describe anteriormente, con cobre (I) iodo y sodio trifluoroacetato de acuerdo al procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 4.866.197 de Bauman. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -OR10 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH, obtenido como se describe anteriormente, con F½-X en donde X es un halógeno en presencia de NaOH de acuerdo al procedimiento descrito en European Journal of Medicinal Chemistry 2 {A) 391-6 (1989). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -SR-13 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH, obtenido de acuerdo a lo descrito anteriormente, con R13-SH de acuerdo al procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos N° 4.409.229 de Ong et al. o Journal of Medicinal Chemistry 24( 1 ) 74-9 ( 1981 ). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -COOR10 pueden obtenerse esterificando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -COOH, obtenido de acuerdo a lo descrito anteriormente, con R10-OH. Métodos para esterificar ácidos carboxílicos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -OC(O)R10 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH, obtenido de acuerdo a lo descrito anteriormente, con RioC(0)CI de acuerdo al procedimiento descrito en European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6 (1989). Los ácidos clorados, Ri0C(O)CI, pueden prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente, R 0COOH, - utilizando procedimientos conocidos por aquellas personas versadas en el arte.
Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -NHC(0)R-|3 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde f¾ es -OH con R-|0CN en presencia de H2SO4 seguido por K2CO3 en DCM como se describe en Bloorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17):2001-2014 (2000). Los Compuestos Piperidinos en donde R* es -OC(0)NH2 pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con CI3CCONCO en DCM a 0°C con agitación durante alrededor de 2 horas y después añadiendo a la mezcla resultante K2CO3 en agua-metanol y permitiendo que la mezcla resultante se agite durante alrededor de 4 horas a 0°C y alrededor de 2 horas a alrededor de 25°C de acuerdo al procedimiento descrito en Christopher P. Holmes et al, J. Org. Chem., 54(1) 98-108 (1989). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -OC(0)NHRio pueden obtenerse reaccionando un Compuesto Piperidino en donde R4 es -OH con un isocianatc de fórmula R10NCO en THF recirculante durante alrededor de 24 horas a alrededor de 25°C de acuerdo al procedimiento descrito en Andre Hallot et al, J. Med. Chem., 29(3) 369-75 (1986). Los Compuestos Piperidinos en donde R4 es -SO2R10, -NO2, -CN, -COR , -COOR10, y CON(Ri3)2 pueden prepararse de acuerdo con los métodos ilustrativos descritos más abajo. Un compuesto de la fórmula 15 es reaccionado con un compuesto de la fórmula 16a-e en presencia de una base de acuerdo al procedimiento descrito en Journal of Heterociclo Chemistry, 23(1 ):73-75 (1986) or Organic Chemistry and Procedures International 28(4): 478-80 (1996) para proporcionar un compuesto de la fórmula 17a-e, como se describe a continuación en el Esquema 9. ??? 17e en donde R-?, R2, R3, n, m, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; Y es -S02Rio, -N02, -CN, -CORio, -COOR10, o CON(Ri3)2; y P es un grupo protector de nitrógeno. El grupo protector de nitrógeno es entonces, removido del compuesto de la fórmula 17a-e para proporcionar un compuesto de la fórmula 18a-e. Cualquier grupo protector de nitrógeno conocido por aquellas personas versadas en el arte puede ser utilizado para proteger el nitrógeno en el compuesto de la fórmula 15. Para proporcionar los Compuestos Piperidinos de fórmula (I) en donde X es O y R4 es -SO2R10, -N02, -CN, -CORto, -COOR10, o CON(R13)2, el compuesto de la fórmula 18a-e es entonces reaccionado con un isocianato de fórmula R-NCO de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito anteriormente en el Esquema 4 y descrito a continuación en el Esquema 10. Esquema 10 18c en donde Ri , R2, R3, n, m, y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos; Y es -SO2R10, -N02, -COR10, o -CON(Ri3)2; y R es Ar2 o Ar3. Un compuesto de la fórmula 18a-e es reaccionado con un compuesto de fórmula R-NCO de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito en el Esquema 4. Para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es S y R4 es -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, o CON(Ri3)2, el compuesto de la fórmula 18a-e es reaccionada con un isotiocianato de fórmula R-NCS de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito anteriormente en la Sección 4.6.2.
Para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es N-CN y R4 es -S02Rio, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, o CON(R 3)2, el compuesto de la fórmula 18a-e es reaccionado con difenilcianocarbodimidato y después con una amina de fórmula R-NH2 de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito anteriormente en la Sección 4.6.3. Para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es N-OH y R4 es -SO2R10, -N02l -CN, -COR10, -COOR10, o CON(Ri3)2, el Compuesto Piperidino en donde X es S y R4 es -SO2R10, -N02, -CN, -COR10, -COOR10, y CON(R13)2 es reaccionado con metilo iodado de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito en el Esquema 8 para proporcionar un compuesto de la fórmula 19 19 en donde Ar-?, R3, m, e Y se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos, y R es Ar2 o Ar3. El compuesto de la fórmula 19 es entonces reaccionado con hidroxilamina en etanol de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito en el Esquema 8 para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es N-OH y R4 es-SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, o CON(Ri3)2.
Para proporcionar los Compuestos Piperidinos en donde X es N-OR10 y R4 es -SO2R10, -N02) -CN, -COR 0, -COOR10, o CON(R13)2, el Compuesto Piperidino X es NOH y R4 es -SO2R10, -N02, -CN, -COR10, -COOR10, y CON(R13)2 es reaccionado con X-(C1-C4)alquil, en donde X es -I, -Br, -Cl, o -F en presencia de trietiloamina de acuerdo a un procedimiento análogo a aquel descrito en la Sección 4.6.6. El compuesto de la fórmula 15 se encuentra comercialmente disponible o puede prepararse por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -SO2Ri0 pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 16a-e, en donde Y es un halógeno, con R10SO2H de acuerdo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 67(13): 4387-91 (2002) o publicación internacional N° WO 02/48098. Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -CN pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 16a-e, en donde Y es un halógeno, con cianuro de potasio de acuerdo al procedimiento descrito en Fármaco 45(9): 945-53 (1990). Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -COOR10 pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 16a-e, en donde Y es un halógeno, con (a) cianuro de potasio, (b) agua, y (c) R10OH y S02CI de acuerdo al procedimiento descrito en Fármaco 45(9): 945-53 (1990). Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es-COR-m pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 16a-e, en donde Y es un halógeno, con R-ioC(0)H y trimetilosilil cianuro de acuerdo al procedimiento descrito en la publicación internacional N° WO 01/81333. Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -CON(Ri3)2 pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 16a-e, en donde Y es un halógeno, con (a) cianuro de potasio, (b) agua, y (c) NH(Ri3)2 y SO2CI de acuerdo al procedimiento descrito en Fármaco 45(9): 945-53 (1990 Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -N02 pueden obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula 2a-e en donde X es -CH3 con NaNH2 en NH3 líquida seguido por CH3CH2CH3-ON02 a una temperatura menor a -33°C para proporcionar un nitronato el cual es reaccionado bajo una condición acídica para proporcionar un compuesto de la fórmula 16a-e en donde Y es -N02 de acuerdo al procedimiento descrito en Henry Feuer et al., J. Am. Chem. Soc. 91(7) 1856-7 (1969) y de acuerdo a lo descrito en el siguiente Esquema: 1. NaNHz / N¾ líquido 2. CH3CH2CH2ONO2, <-33°C 3. H+ en donde Ri, R2, n y p se encuentran definidos más arriba para los Compuestos Piperidinos. Los compuestos de la fórmula 16a-e en donde Y es -halo están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Ciertos Compuestos Piperidinos pueden tener uno o más centros asimétricos y en consecuencia existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto Piperidino presentarse en la forma de un isómero óptico o un distómero. Por consiguiente, la invención comprende Compuestos Piperidinos y sus usos, como se describe en este documento, en (a forma de sus isómeros ópticos, diastómeros y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Isómeros ópticos de los Compuestos Piperidinos pueden obtenerse a través de técnicas tales como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido o base óptimamente activo. Adicionalmente, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos de un Compuesto Piperidino pueden ser reemplazados con un isótopo de los átomos de hidrógeno, carbono u otros. Tales compuestos, los que se encuentran comprendidos en la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico y estudios de metabolismo farmacokinéticos y en ensayos concluyentes.
USOS TERAPEUTICOS DE LOS COMPUESTOS PIPERIDINOS De acuerdo con la invención, los Compuestos Piperidinos son administrados a animales en necesidad de tratamiento o prevención de una Condición. En una modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino puede utilizarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de VR1. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por medio de la inhibición de VR1 incluyen, pero no están limitados a, dolor, Ul, una úlcera, IBD, e IBS. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino puede utilizarse para tratar o prevenir una condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de mGluR5. Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por la inhibición de mGluR5 incluyen, pero no están limitados a dolor, trastornos adictivos, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, condición prurítica, y psicosis. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino puede utilizarse para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible por medio de la inhibición de mGluRL Ejemplos de condiciones tratables o prevenibles por medio de la inhibición de mGluRI incluyen, pero no están limitados a, dolor, Ul, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, un ataque, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, una migraña, vómitos, diskinesia y depresión. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Ejemplo de dolor tratable o prevenible utilizando el Compuesto Piperidino incluye, pero no está limitado a, dolor producto de cáncer, dolor de parto, dolor por infartación del miocardio, dolor pancreático, dolor por cólicos, dolor post-operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico, y dolor asociado con una enfermedad periodóntica, incluyendo gingivitis y periodontitis. Los Compuestos Piperidinos también pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede presentarse en donde haya una inflamación de tejido del cuerpo lo que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir dolor asociado con enfermedades inflamatorias, incluyendo, pero no limitadas a: rechazo de transplante de órgano, lesión de reoxigenación producto de un transplante de órgano (ver Grupp eí al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no limitado a, transplante de corazón, pulmón, hígado o ríñones; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumática, osteoartritis y enfermedades a los huesos asociadas con reabsorción incrementada de la masa ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileitis, colitis ulcerosa, síndrome de Barret y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como asma, síndrome de angustia respiratoria en adultos, y enfermedad de obstrucción de vía respiratoria crónica; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, sorlasis y excema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielenización crónica del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrópica lateral y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitadas a catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, nauropatía autonómica, gangrena de los pies, enfermedad coronaria arterial ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémica-hiperosmolar no cetótica, úlcera de los pies, problemas en las articulaciones, y complicación en la piel o mucosa (tal como una infección, un área con espinillas, una infección diabética pura o necróbiosis lipídica); vasculitis inmunocompleja y lupus erltematosa sistémica (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tal como cardiorñiopatía, enfermedad isquémica del corazón hipercolesterolemia y ateroesclerosis; como también otras enfermedades que pueden tener componentes Inflamatorios significativos, incluyendo preclamsia, falla crónica del hígado, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los Compuestos Piperidinos también pueden utilizarse para inhibir, tratar o prevenir dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que pueda, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por shock gram-positivo o gram negativo, shock hemorrágico o anafiláctico, o shock producto de quimioterapia para cáncer en respuesta de citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal shock puede ser inducido, por ejemplo, un agente quimioterapéutico administrado como tratamiento para el cáncer. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir Ul. Ejemplos de Ul tratables o prevenibles utilizando Compuestos Piperidinos incluyen, pero no están limitados a, incontinencia Impulsiva, incontinencia por estrés, incontinencia desbordante, incontinencia neurogénica e incontinencia total. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir una úlcera. Ejemplos de úlceras tratables o prevenibles utilizando Compuestos Piperidinos incluyen, pero no están limitados a, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera al esófago o úlcera producto de estrés. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir IBS. Ejemplos de IBS tratables o prevenibles utilizando los Compuestos Piperidinos incluyen, pero no están limitados a, colon espástico tipo IBS y estreñimiento predominante IBS. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo pero no limitado a, un trastorno alimenticio, un trastorno de control de impulso, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno relacionado con la nicotina, un trastorno relacionado con anfetaminas, trastorno relacionado con cannabis, un trastorno relacionado con cocaína, un trastorno relacionado con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes y un trastorno relacionado con opioides, todos los cuales se encuentran sub-clasificados más abajo. Trastornos alimenticios incluyen, pero no están limitados a Bulimia Nerviosa, Tipo No-Purgativa; Bulimia Nerviosa, Tipo Purgativa; Anorexia; y trastornos Alimenticios de otra forma no especificados (NOS). Trastornos de control de impulso incluyen, pero no están limitados a trastorno Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromanía, apostador impulsivo, Tricotilomanía, y trastornos de Impulso de Control de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no están limitados a, trastorno Sicótico Inducido por el Alcohol con delirios, Abuso de Alcohol, Intoxicación por Alcohol, Abstinencia de Alcohol, Delirio por Intoxicación con Alcohol, Delirio por Abstinencia de Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el Alcohol, Dependencia al Alcohol, trastornos Anímicos Inducidos por el Alcohol, trastornos Sicóticos con alucinaciones Inducidas por Alcohol, trastornos de Ansiedad Inducidos por el Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, trastornos del Dormir Inducidos por el Alcohol y trastornos Inducidos por Alcohol de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Nicotina incluyen, pero no están limitados a, Nicotina Dependencia, Abstinencia de Nicotina, y trastornos relacionados con Nicotina de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Anfetaminas incluyen, pero no están limitados a Anfetamina Dependencia, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio de Intoxicación por Anfetaminas, trastorno Sicótico con delirio Inducido por Anfetaminas, trastorno Sicótico con alucinaciones Inducido por Anfetaminas, trastorno Anímico Inducido por Anfetaminas, trastorno de Ansiedad Inducido por anfetaminas, Disfunción Sexual Inducida por anfetaminas, trastorno del Dormir Inducido por Anfetaminas, y otros trastornos Relacionados con Anfetaminas de otra no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Cannabis incluyen, pero no están limitados a, Cannabis Dependencia, Abuso de Cannabis, Intoxicación por Cannabis, Intoxicación con Delirio por Cannabis, trastorno Sicótico con Delirios producto de Cannabis, trastornos Sicóticos con alucinaciones Inducidas por Cannabis, trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis, y trastornos Relacionados con Cannabis de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con cocaína incluyen, pero no están limitados a, cocaína Dependencia, Abuso de cocaína, Intoxicación por cocaína, Abstinencia de cocaína, Delirio de Intoxicación por cocaína, trastorno Sicótico con Delirios Inducidos por cocaína, trastornos Sicóticos con alucinaciones Inducidas por cocaína, trastornos Anímicos Inducidos por cocaína, trastorno de Ansiedad Inducido por cocaína, Disfunción Sexual Inducida por cocaína, trastorno del Dormir Inducido por cocaína, y trastornos Relacionados con cocaína de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con aluclnógenos incluyen, pero no están limitados a, Alucinógeno Dependencia, Abuso de Alucinógeno, Intoxicación por Alucinógeno, Abstinencia de Alucinógeno, Delirio de Intoxicación por Alucinógeno, trastornos de Percepción Persistente por Alucinógeno (Flashbacks), trastorno Sicótico con delirios Inducido por Alucinógeno, trastorno Sicótico con alucinaciones Inducidos por Alucinógeno, trastorno Anímico Inducido por Alucinógeno, trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógeno, Disfunción Sexual Inducida por Alucinógeno, Trastorno del Dormir Inducido por Alucinógeno, y otros trastornos Relacionados con Alucinógeno de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con Inhalantes incluyen, pero no están limitados a, Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalante, Intoxicación por Inhalante, Delirio de Intoxicación por Inhalante, trastorno Sicótico con Delirios Inducidos por Inhalantes, trastorno Sicótico con alucinaciones Inducidos por Inhalantes, trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalantes, y trastornos Relacionados con Inhalantes de otra forma no especificados (NOS). Trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no están limitados a, Opio Dependencia, Abuso de Opio, Abstinencia de Opio, Intoxicación por Opio, Delirio de Intoxicación por Opio, trastorno Sicótico con delirios Inducido por Opio, trastorno Sicótico con alucinaciones Inducido por Opio, trastorno de Ansiedad Inducido por Opio, y otros trastornos de otra forma no especificados (NOS).
Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, incluyendo, pero no limitado a, bradikinesia, rigidez muscular, temblor pasivo, y alteración en el balance postural. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir ansiedad generalizada o severa y los síntomas asociados con la ansiedad, incluyendo, pero no limitado a, agitación, tensión, taquicardia, dispnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos alimenticios; y trastornos de la personalidad. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir epilepsia, incluyendo pero no limitado a epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados con epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, ataques simples parciales, ataques jacksonianos, ataques parciales complejos (sicomotor), ataques convulsivos (grand mal o ataque tónicó-clónico), ataques petit mal (ausencia), y estado epiléptico. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir infartos, incluyendo, pero no limitado a infartos isquémicos e infartos hemorrágicos. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir un ataque, incluyendo, pero no limitado a, espasmos infantiles, ataques febriles y ataques epilépticos. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo, pero no limitada a, prurito producto de piel seca, costritas, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, prurítus vulvae et ani, milaria, mordedura de insectos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones por drogas, urticaria, erupciones urticariales del embarazo, soriasis, lichen planus, lichen simplex chronicus, dermatitis exfoliante, foliculitis, penfigoide hullosa, o dermatitis causada por el contacto con fibra de vidrio. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir psicosis, incluyendo pero no limitada a, esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia del subtipo negativo o déficit, y esquizofrenia no-deficitaria; un trastorno de delirio, incluyendo trastorno de subtipo erotomático ilusorio, trastorno de subtipo ostentoso ilusorio, trastorno del subtipo celoso ilusorio, trastorno de subtipo delirio de persecución, y trastorno del subtipo de delirio somático; y psicosis breve. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir uri trastorno cognitivo, incluyendo pero no limitado a delirio y demencia tal como demencia multi-infartante, demencia pugilística, demencia causada por AIDS, y demencia causada por Alzheimer. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir un déficit de memoria, incluyendo pero no limitado a amnesia disociada y disociación fugaz. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir funciones cerebrales restringidas, incluyendo, pero no limitado a, aquella causada por cirugía o transplante de órgano, suministro restringido de sangre al cerebro, lesión a la médula espinal, lesión en la cabeza, hipoxia, paro cardiaco o hipoglicemia. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir Corea de Huntington.
Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir ALS. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir retinopatía, incluyendo pero no limitado a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía diabética arteriosclerótica, retinopatía hipertensa, retinopatía no-proliferante y retinopatía proliferante. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir un espasmo muscular. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir una migraña. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir vómitos, incluyendo pero no limitado a, vómito producto de nausea, vómito seco (arcadas) y regurgitación. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir diskinesia, incluyendo pero no limitado a, diskinesia tardía y diskinesia biliar. Los Compuestos Piperidinos pueden utilizarse para tratar o prevenir depresión, incluyendo pero no limitada a depresión grave y trastorno bi-polar. Los solicitantes creen que los Compuestos Piperidinos son antagonistas para VR1. La invención también se refiere a métodos para inhibir la función VR1 en una célula lo que comprende contactar la célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. Este método puede utilizarse ¡n vltro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan VR1 y, por consiguiente, útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, Ul, una úlcera, IBD, o IBS. El método también es útil para inhibir la función VR1 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una modalidad, contactando una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir Ul en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir IBD en un animal. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir IBS en un animal. Ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar VR1 incluyen, pero no están limitados a, neuronales, cerebrales, ríñones, urotélicas, y tejido de vejiga. Métodos para estudiar células que expresan VR1 son conocidos en el arte. Los solicitantes creen que los Compuestos Piperidinos son antagonistas para mGluR5. La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresen mGluR5 y, por consiguiente, útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica o psicosis. El método también es útil para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una modalidad, contactando una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal en necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo. Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente del cerebro, especialmente en el núcleo acumbente. Métodos para estudiar células que expresen mGluR5 son conocidos en el arte. Los solicitantes creen que Compuestos Piperidinos son antagonistas para mGluRI. La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluRI en una célula, lo que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRI , con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino a fin de inhibir la función mGluRI en la célula. Este método puede utilizarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresen mGluRI y, por consiguiente, útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir dolor, Ul, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, infarto, ataque, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, un déficit en la memoria, función cerebral restringida, Corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, vómitos, diskinesia o depresión. El método también es útil para inhibir la función mGluRI en una célula in vivo, en un animal, un humano en una modalidad, contactando una célula, en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino a fin de inhibir la función mGluRI en la célula. En una modalidad, el método es útil para tratar o prevenir dolor en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir Ul en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ansiedad en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un infarto en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un ataque en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir función cerebral restringida en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir Corea de Huntington en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir ALS en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir demencia en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir retinopatía en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir vómitos en un animal que necesite del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir diskinesia en un animal en necesidad del mismo. En otra modalidad, el método es útil para tratar o prevenir depresión en un animal que necesite del mismo. Ejemplos de células capaces de expresar mGluRI incluyen, pero no están limitadas a, células neuronales del cerebelo de Purkinje, cuerpos de células de Purkinje (punteado), células de la médula espinal(es) del cerebelo; neuronas y células neurófilas y células neurófilas de bulbo olfatorio glomerulo; células de la capa superficial del cortex cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células coliculos superiores; y células del núcleo de la médula espinal trigleminal. Métodos para estudiar células que expresen mGluRI son conocidos en el arte.
ADMINISTRACION TERAPEUTICA/PROFILACTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCION Debido a su actividad, los Compuestos Piperidinos son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Tal como se describe anteriormente, los Compuestos Piperidinos son útiles para tratar o prevenir una Condición. Al ser administrado a un animal, los Compuestos Piperidinos son administrados como un componente de una composición que comprende un portador o agente farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto Piperidino, pueden administrase oralmente. Los Compuestos Piperidinos de la invención también pueden administrarse por medio de cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolus, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, mucosa oral, rectal, e intestinal, etc.) y puede administrase conjuntamente con otra agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de entrega, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden utilizarse para administrar el Compuesto Piperidino. Métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, intradermal, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, ¡ntravaginal, transdermal, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a discreción del facultativo. En la mayoría de las instancias, la administración resultará en la liberación de los Compuestos Piperidinos al sistema sanguíneo. En modalidades específicas, puede ser deseable administrar los Compuestos Piperidinos ¡ocalmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y bajo ningún caso limitativo, por infusión durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, conjuntamente con un vendaje dispuesto en la herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, dicho implante siendo de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de silastic, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Compuestos Piperidinos al sistema nervioso central o tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo inyección ¡ntraventricular, intratecal, y epidural, y enema. La inyección ¡ntraventricular puede facilitarse a través de un catéter ¡ntraventricular, por ejemplo, adjuntado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, por medio del uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente aerolizante, o vía perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos Piperidinos pueden formularse como supositorios, con revestimientos y excipientes tradicionales tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Compuestos Piperidinos pueden entregarse en una vesícula, en particular una liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of lnfectlous Disease and Cáncer 317-327 and 353-365 (1989)).
En aún otra modalidad, los Compuestos Piperidinos pueden entregarse bajo un sistema de entrega controlada o sistema de entrega sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 1 15-138 (1984)). Otros sistemas de entrega controlada y sostenida discutida en la publicación de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) pueden utilizarse. En una modalidad, se puede utilizar un bombín (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek ef al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailabillty, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 7? :105 (1989)). En aún otra modalidad, un sistema controlado o sostenido puede colocarse cerca de un objetivo de los Compuestos Piperidinos, por ejemplo, la columna vertebral, cerebro o tracto gastrointestinal, de forma tal que sólo se requiere de una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable a fin de proporcionar la forma para una correcta administración al animal. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní o cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser salinos, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, keratina, sílice coloidal, urea y similares. Asimismo, agentes auxiliares, estabilizantes, engrosantes, lubricantes y colorantes pueden utilizarse. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran estériles al administrarse a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando ios Compuestos Piperidinos se administran intravenosamente. Soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol también pueden emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Excipientes farmacéuticamente adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, , harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes mojantes o emulsionantes, o agentes búferes de pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de entrega sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otra forma de uso adecuado. En una modalidad, la composición se encuentra en la forma de una cápsula (ver por ejemplo, Patente de los Estados Unidos N° 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados se encuentran descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incorporado por referencia a este documento. En una modalidad, los Compuestos Piperidinos se encuentran formulados de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral en seres humanos. Composiciones para entrega oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes savorizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable al paladar. Más aún, al encontrarse en forma de tableta o pildora, la composición puede estar cubierta para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de tal manera una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Membranas permeables selectivas envolviendo el compuesto activo de liberación osmótica también son adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, fluido del entorno envolviendo la cápsula es incrustado por el compuesto de liberación, el que se hincha para desplazar el agente o agentes a través de una apertura. Estas plataformas pueden proporcionar un perfil de liberación esencialmente de orden cero al contrario de los perfiles instantáneos de formulaciones de liberación inmediata. Un material de liberación retardada tal como glicerol monoestearato o glicerol estearato también puede utilizarse. Composiciones orales también pueden incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, magnesio estearato, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, los Compuestos Piperidinos pueden formularse para administración intravenosa. Típicamente, composiciones para administración oral comprenden un búfer ¡sotónico acuoso. De ser necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaina para aminorar el dolor en el lugar de la inyección. Generalmente, los ingredientes son proporcionados ya sea separadamente o mezclados en dosis unitarias, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolla o sachette indicando la cantidad dé agente activo. Donde los Compuestos Piperidinos deban ser administrados por infusión, éstos pueden ser dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga agua o una solución salina farmacéuticamente estéril. Donde los Compuestos Piperidinos deban ser administración por inyección, una ampolla de agua esterilizada para inyección o salina puede proporcionarse a fin de que los ingredientes puedan mezclarse antes de ser administrados. Los Compuestos Piperidinos pueden ser administrados por medio de entrega controlada o entrega sostenida o por mecanismos de entrega conocidos por aquellas personas medianamente versadas en el arte. Ejemplos incluyes, pero no se limitan, a aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos N°s: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada uno de los cuales se encuentra incorporado a este documento por referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, celulosa hidropropilometilo, otras matrices polímeras, gels, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar la liberación deseada en proporciones variables. Formulaciones adecuadas de liberación controlada o sostenida conocidas por aquellas personas versadas en el arte, incluyendo aquellas descritas en este documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. En consecuencia, la invención comprende dosis unitarias adecuadas para administración oral, tal como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas y cápsulas blandas, adaptados para liberación controlada o sostenida. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por las contrapartes no-controladas o no-sostenidas. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprenda una cantidad mínima de un Compuesto Piperidino para curar o controlar la condición en el mínimo de tiempo. Las ventajas de composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad prolongada de la droga, disminución en la frecuencia de la dosis, y un mayor cumplimiento del paciente. Asimismo, composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de partida de la acción u otras características, tales como niveles de sangre del Compuesto Piperidino, y de tal forma reducir la ocurrencia de efectos secundarios adversos. Composiciones de liberación controlado o sostenida pueden, en principio, liberar una cantidad de Compuesto Piperidino que inmediatamente produzca el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y gradual y continuamente libere otras cantidades de Compuesto Piperidino a fin de mantener este nivel de efectividad terapéutica o profiláctica durante un período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante de Compuesto Piperidino en el cuerpo, el Compuesto Piperidino puede liberarse de su forma de dosis a una velocidad que reemplace la cantidad de Compuesto Piperidino siendo metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad de Compuesto de Piperidino efectiva en el tratamiento o prevención de una condición puede determinarse por técnicas clínicas estándares. Asimismo, ensayos in vitro o in vivo pueden opcionalmente emplearse a fin de ayudar a identificar los rangos óptimos de dosis. La dosis precisa a ser empleada también dependerá en la vía de administración, y la seriedad de la Condición y puede decidirse de acuerdo al juicio de un médico y/o la circunstancia de cada animal. Sin embargo, cantidades adecuadas efectivas de dosis, varían entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente son de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una modalidad, la cantidad efectiva de dosis varía entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de Piperidino, en otra modalidad, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 24 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 12 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 8 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 6 horas hasta que la Condición es controlada. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas hasta que la Condición es controlada. La cantidad de dosis efectiva descrita en este documento se refiere a la cantidad total administrada; esto, si más de un Compuesto de Piperidino es administrado, las cantidades de dosis efectivas corresponden a la cantidad total administrada. En donde una célula capaz de expresar VR1 , mGluR5 o mGluRI es contactada con un Compuesto Piperidino in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora VR1 , mGluR5 o mGluRI en una célula variará típicamente entre alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 5 mg/L, en una modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 2,5 mg/L, en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 0,5 mg/L, y en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto Piperidino es de alrededor de 0,01 pL a alrededor de 1 mL. En otra modalidad, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 200 pL. En donde una célula capaz de expresar VR1 , mGluR5, o mGluRI es contactada con un Compuesto Piperidino in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula variará típicamente entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente varía desde alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una modalidad, la cantidad de dosis efectiva varía entre alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Piperidino, en otra modalidad, alrededor de 0,020 mg/kg de peso corporal a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra modalidad, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En una modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 24 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 12 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 8 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 6 horas. En otra modalidad, una cantidad de dosis efectiva es administrada cada 4 horas. En donde una célula capaz de expresar VR1 , mGluR5, o mGluRI es conectada con un Compuesto Piperidino in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula variará típicamente desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 5 mg/L, en una modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 2,5 mg/L, en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 0,5 mg/L, y en otra modalidad, desde alrededor de 0,01 pg/L a alrededor de 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 1 pL a alrededor de 1 mL. En otra modalidad, el volumen de solución o suspensión es alrededor de 200 pL. En donde una célula capaz de expresar VR1, mGíuR5, o mGluRI es conectada con un Compuesto Piperidino in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función receptora en una célula variará típicamente desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, desde alrededor de 1 mg a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día.
Los Compuestos Piperidinos pueden ser analizados \n vitro o \n vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en humanos. Sistemas de modelo animales pueden utilizarse para demostrar seguridad y eficacia. Los presentes métodos para tratar o prevenir una Condición en un animal en necesidad del mismo puede comprender, además, la administración al animal siendo administrado un Compuesto Piperidino, otro agente terapéutico. En una modalidad, el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad efectiva. Los presentes métodos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 puede comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 puede comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Los presentes métodos para inhibir la función mGluRI en una célula capaz de expresar mGluRI puede comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otra agente terapéutico. Cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son conocidos por aquellas personas versadas en el arte. Sin embargo, está dentro del ámbito de la persona versada, determinar la variación de la cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, en donde otro agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva del Compuesto Piperidino es menor de lo que sería la cantidad efectiva de no haberse administrado el otro agente terapéutico. En este caso, sin estar limitado a teoría, se cree que los Compuestos Piperidinos y el otro agente terapéutico actúan de manera sinérgica para tratar o prevenir una Condición. El otro agente terapéutico puede ser, pero no está limitado a, un agonista opioide, un analgésico no-opioide, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un . agente anti-migraña, un inhibidor Cox-ll, un antiemético, un bloqueador ß-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir Ul, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar trastornos adjetivos, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar un infarto, un agente para tratar un ataque, un agente para tratar un condición prurítica un agente para tratar psicosis, un agente para tratar Corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar diskinesia o un agente para tratar depresión y mezclas de los mismos. Ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero no están limitados a, alfentanila, aliloprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfina, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetilotiambuteno, dioxafetilo butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxípetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propóxidofeno, sufentanila, tilidina, tramadol, sales farmecéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agonista opioide es seleccionado de codeina, hidrgmorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Ejemplos de analgésicos no-opiodies incluye agentes anti-inflamatorios no-esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no-opioides adecuados incluyen los siguientes analgésicos, antipiréticos, y drogas anti-inflamatorias no esferoidales: derivdos de ácidos salicílicos, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, magnesio colina trisalicilato, salsalato, diflunisal, ácido salicüsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos índole e indene acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranilícos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenamico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed. 1996) and Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-lnflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol I1 196-1221 (A.R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) los cuales se encuentran íntegramente incorporados en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox-ll e inhibidores 5-lipoxigenasa útiles, como también combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 6.136.839, el cual se encuentra íntegramente incorporado en este documento por referencia. Ejemplos de inhibidores Cox-ll incluyen, pero no están limitados a, rofecoxib y celecoxib. Ejemplos de agentes anti-migraña útiles incluyen, pero no están limitados a, alpiropride, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrona, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazine, ketanserina, lisurida, lomerizina, metiiergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un Compuesto Piperidino. Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Ejemplos de agentes antieméticos útiles incluyen, pero no están limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metallatal, metopímazina, nabilona, oxiperendil, pipamizina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, y mezclas de los mismos. Ejemplos de bloqueadores ß-adrenérgicos útiles incluyen, pero no están limitados a, acebuíolol, alprenoloi, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrine, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol,. pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol. Ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero no están limitados a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amina-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metilo-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metilo-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida. Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no están limitados a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeioxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxida, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-oxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metápramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactyzina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozane, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, rubidium clorado, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-tryptofano, venlafaxina, viloxazina, y zimeldina.
Ejemplos de bloqueadores de canales Ca2+ incluyen, pero no están limitados a, bepridila, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamila, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manídipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina. Ejemplos de agentes anticancerígenos útiles incluyen, pero no están limitados a, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazole, acronine, adozelesina, aldesleukina, altretamina, ambomicina, ametantrona acetato, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozola, antramicina, asparaginasa, asperlin, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, bisnafida dimesilato, bizelesin, bleomicina sulfato, brequinar sodio, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesin, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, cladribina, crisnatol mesilato, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, dezaguanina mesilato, diazicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, droloxifeno citrato, dromostanolona propionato, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, empromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozole, clorhidrato de esorubicina, estramustina, estramustina fosfato sodio, etanidazole, etoposida, etoposida fosfato, etoprina, clorhidrato de fadrozola, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fludarabina fosfato, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidone, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, iimofosina, interleukina II (incluyendo interleukina recombinante II o rlL2), interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-n1, interferona alfa-n3, interferona beta-l a, interferona gamma-l b, iproplatina, clorhidrato de irinotecano, lanreotida acetato, letrozola, leuprolida acetato, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, megestrol acetato, melengestrol acetato, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomide, mitocarcin, mitocromin, mitogilina, mitoma!cin, mitomicina, mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido myiofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargaso, peliomicina, pentamustine, peplomicina sulfato, perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestan, porfimero sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazof urina, riboprine, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazena, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanium, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, toremifeno citrato, trestolona acetato, fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato glucuronato, triptorelina, clorhidrato de tubulozola, uracil mostaza, uredepa, vapreotida, verteporfina, vinblastina sulfato, vincristina sulfato, vindesina, vindesina sulfato, vinepidina sulfato, vinglicinato sulfato, vinleurosina sulfato, vinorelbina tartrato, vinrosidina sulfato, vinzolidina sulfato, vorozol, zeniplatina, zlnostatina, clorhidrato de zorubicina. Ejemplos de otros agentes anti cancerígenos incluyen, pero no están limitados a, 20-epi-1 ,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilo fulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicino; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-desdoblamiento; antiandrogeno, carcinoma prostático; antiestrogeno; antineoplaston; antisense oligonucleotides; glicinato de afidicolina; moduladores del gen apóptosis; reguladores apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1 ; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatin III; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistraten A; bizelesina; breflate; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amina-triazola; carboxiamidotriazola; CaRest M3; CARN 700; cartilage inhidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores casein kinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clomifeno análogos; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; combretastatina análogo; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinones; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilonorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; estramustina análoge; antagonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazola; etoposide fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinium texafilina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ¡bandrónico; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; immunostimulant péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de crecimiento del factor-1 tipo insulina; agonistas ¡nterferonas; interferonsa; ¡nterleukinas; iobenguane; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladine; isobengazole; isohómohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstima; lentinan sulfato; leptolstatin; fetrozole; factores inhibidores de leucemia; interferona de leucocitos alfa; leuprolida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisola; liarozola; poliamina linear análogo; péptido lipofílico disacarida; compuestos lipofílicos platino; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de luteciu; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisína; inhibidores de matriz metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor IF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA dispareja de doble eslobón; mitoguazona; mitolactol; mitomicina análogos; mitonafida; factor saporino del crecimiento micotoxina fibroblasto; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina humana coriónica; lípido monofosforil pared de célula A+miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gen para la resistencia de drogas múltiples; terapia 1 -basada supresor de tumores múltiples; agente anticancerígeno de mostaza; micaperoxida B; extracto de pared celular micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocinea; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidantes de nitróxido; nitrulin; 06-benzilguanina; octreotida; okicenone; oligonucleotídos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor de citokina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análagos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxítriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de piiocarpina; pirarubícina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejos de platino-triamino; sodio porfímero; porfiromicina; prednisona; propilo bis-acridone; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador de proteina inmune A- basada;- inhibidor de proteina kinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatada; inhibidores de nucleosida purina fosforilasa; purpurinsa; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada plioxietileno; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de proteina ras farnesil transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina demetiloatado; rhenium Re 186 etidronato; rhizoxin; ribozimas; Rll retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; Sdi 1 miméticos; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleotidos sense; signal transduction inhibodores de la señal de transducción; moduladores de la señal de transducción; proteina simple ligante de la cadena antígena; sizofirana; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina ligante de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1 ; escualamina; inhibidor de de la raíz celular; inhibodores de divisón raíz-célula; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo vasoactivo del péptido intestinal; suradísta; suramina; swainsonina; . glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodido; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodio; tegafur; telurapirilium; inhibidores teiomerasa; temoporfína; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; receptor antagonista de timopoietine; timotrinano; hormana estimulante de la tiroide; tin etilo etiopurpurina; tirapazamina; titanoceno biclorado; topsentina; toremifeno; factor totipotente de raíz celular; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inhibidores tirosina kinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento urogenital seno-derivado; receptor antagonista de urokinasa; vapreotida; variolin B; sistema vector, terapia de genes eritrocitos; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina stimalamer. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir Ul, incluyen, pero no están limitados a, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, y diciclomina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen, antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de calcio; sucraifato; compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas H2 tales como cimeíidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidors H+, K+ - ATPase tales como omeprazole iansoprazol, y lansoprázol; carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazola, timidazol, claritromicina, y amoxiciiina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBD incluyen, pero no están limitados a, drogas anticolinérgicas; difenoxilato; loperamida; tinte de opio deodorizado; codeina; amplia gama de antibióticos tales como metronidazola; sulfasalazina; olsalazina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBS incluyen, pero no están limitados a, propantelina; receptores antagonistas de muscarina tales como pirenzapina, metoctramina, ipratropium, tiotropium, scopolamina, metscopolamina, homatropina, homatropina metilbromuro, y metantelina; y drogas antidiarréicas tales como difenoxilato y loperamida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no están limitados a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiótico, 3-fenoxipiridino, clorhidrato de levometadilo acetato, y antagonistas serotoninos. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y parkinsonismo incluye, pero no están limitados a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirola, pramipexola, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ansiedad, incluyen, pero no están limitados a, benzodiazepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxide, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estázolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, y triazolam; agentes no-benzodiazepinos, tales como buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplona; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; y carbomatos propanediol, tales como meprobamato y tibamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir epilepsia incluyen, pero no están limitados a carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido yalpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir infartos inclyen, pero no están limitados a, anticoagulantes tales como heparina, agentes que disuelven coágulos tales como streptokinasa o activador de tejido plasminógeno, agentes que reducen hinchazón tales como manitol o corticoesteróides, y ácido acetilsalicílico. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un ataque incluyen, pero no están limitados a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, bemzodiaepinas, gabapentina, lamotrigina, ?-vinilo GABA, acetazolamida, y felbamato. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurítlca incluyen, pero no están limitados a, naltrexono; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina; antidepresividos tales como los indicados más abajo, mentol; camfor, fenol, pramoxina, capsaicina, alquitrán; esferoides; y antihistamínicos. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir psicosis incluyen, pero no están limitados a, fenotiazinas tales como clorhidrato de clorpromazina, mesoridazina besilato, y clorhidrato de toridazina; tioxantenos tales como cloroproíixeno y clorhidrato de tiotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol; haloperidol decanoato; loxapina succinato; clorhidrato de molindona; pimozida; y ziprasidona.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir Corea de Huntington incluyen, pero no están limitados a, haloperidol y pimozida. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ALS incluyen, pero no están limitados a, baclofeno, factores neurotropicos, riluzola, tizanidina, benzodiazepinas tales como clonazepan y dantroleno. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no están limitados a, agentes para tratar o prevenir demensia tales como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; drogas antisicóticas tales como tioridazina y haloperidol; y drogas antidepresivas tales como las indicadas más abajo. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para trater o prevenir una migraña incluyen, pero no están limitados a sumatriptan; metisergida; ergotamina; cafeína; y bloqueadores-beta tales como propranolol, verapamil, y divalproex. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir vómitos incluyen, pero no están limitados a, receptores antagonistas 5-HT3 tales como ondansetrona, dolasetrona, granisetrona, y tropisetrona; receptores antagonistas de dopamina tales como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, y domperidona; glucocorticóides tales como dexametasona; y benzodiazepinas tales como lorazepam y alprazolam. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir diskinesia incluyen, pero no están limitados a, reserpina y tetrabenazina. Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para trata o prevenir depresión incluyen, pero no están limitados a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlaflaxina; inhibidores selectivos de serotonina reukptake, tales como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxaminea paroxetina, y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazida, pargilina, fenelzina, y tranilcipromina; y sicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato. Un Compuesto Piperidino y el otro agente terapéutico pueden actuar conjuntamente o, en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad un Compuesto Piperidino es administrada concurrentemente con otro agente terapéutico; por ejemplo una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse. Alternativamente, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino y una composición diferente que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden administrarse concurrentemente. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino puede administrarse antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, es Compuesto Piperidino es administrado mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras el Compuesto Piperidino ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una Condición. Una composición de la invención es preparada de acuerdo a un método que comprende mezclar un Compuesto Piperidino o una sal farmacéuticamente aceptable y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se puede lograr utilizando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad el Compuesto Piperidino está presente en la composición en una cantidad efectiva.
KITS La invención comprende kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto Piperidino a un animal. Un kit típico de la invención comprende formulación de dosis unitaria de un Compuesto Piperidino. En una modalidad, la dosis unitaria es un contenedor, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede adicionalmente comprender una etiqueta o instrucciones impresas instruyendo sobre el uso del Compuesto Piperidino para tratar una Condición. El kit puede comprender además una dosis unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un segundo contenedor conteniendo una cantidad efectiva del otro agente terapéutico y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el kit comprende un contenedor conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto Piperidino, una cantidad efectiva de otro agente terapéutico un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados, a aquellos indicados anteriormente. Kits de la invención pueden además comprender un dispositivo útil para administrar las dosis unitarias. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa enema.
Se exponen los siguientes ejemplos para asistir en el entendimiento de la invención y no debieran entenderse como limitantes de la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes actualmente conocidos o desarrollados en el futuro, los que se encontrarían dentro del ámbito de aquellas personas versadas en el arte, y cambios en las formulaciones o cambios menores en el diseño experimental, deberán considerarse dentro del campo de la invención aquí incorporada.
EJEMPLOS EJEMPLO 1: SINTESIS DE COMPÜESOS PIPERIDINOS D F Temperatura ambiente HCl/ etil acetato Temperatura ambiente 2-aminoa6-fluorobenzotiazole (15,0 g, 89,2 mmol) fue disuelto en DMF (100 mL) y enfriado a alrededor de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. 1 ,1-Carbonildiimidazole (15,2g, 93,6 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó agitar a alrededor de 0°C durante alrededor de 1 . La mezcla de reacción se dejada calentarse a alrededor de 25°C y agitada durante alrededor de 3 horas. La mezcla de reacción resultante fue entonces diluida con acetona (100 mL) y filtrada para proporcionar el acil-imidaxole A (14,5 g, 55,2 mmol) como un sólido amarillento. El acil-imidaxole A fue suspendido en DMF anhídrico (100 mL), 1.4-dioxa-8-aza-espiro [4,5] decano (7,9g, 55,2 mmol) fue añadido a la suspensión resultante, y la suspensión se dejó agitar durante alrededor de 1 hora a alrededor de 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue entonces removido bajo presión reducida y el residuo resultante vertido a una solución acuosa 1 M de sodio bicarbonato y dejado agitar durante alrededor de 1 hora. La mezcla de reacción fue entonces filtrada y el filtrado fue secado al vacío. El sólido resultante fue lavado con éter dietilo (150 mL) para proporcionar el Compuesto B como un sólido amarillento (19,0 g, 65% en proporción). El Compuesto B (19,0 g) fue suspendido en una mezcla de etil acetato (150 mL) y ácido hidroclórico (50 mL) y calentado bajo recirculación durante alrededor de 4 horas. La mezcla de reacción resultante fue entonces enfriado a alrededor de 25°C, vertido en agua (400 mL) y el pH de la solución resultante ajustado a un valor de más de 10 utilizando potasio carbonatado acuoso. La solución resultante fue entonces extractada con etil acetato. El etil acetato fue secado (MgS04) y removido bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de fórmula C como un solo amarillo claro (12,0g, 82% en proporción). A una solución de n-butilo litio (1 ,6M en hexano, 6,31 mL, 10,24 mmol) en éter dietilo (5 mL) una solución de 2-bromo-3-metilpiridino (1,76 g, 10,24 mmol) fue añadida por goteo en etilo éter anhídrico (95 mL) a alrededor de -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante fue dejada calentarse a alrededor de -50°C y agitada durante alrededor de 1 hora. El compuesto de fórmula C (1 g, 3,41 mmol), disuelto en THF (15 mL), fue entonces añadido por goteo a la mezcla resultante y agitada durante alrededor de 1 hora a -50°C. La mezcla de reacción resultante fue entonces estabilizado con clorato de amonio acuoso saturado a alrededor de 0°C y la mezcla resultante extractada con éter dietilo. La capa de éter fue secada (Na2S04) y concentrada bajo presión reducida para proporcionar un sólido el cual fue purificado utilizando cromatografía flash (gel de sílice eluido con un gradiente de elución desde 30:70 etil acetato:hexaneo a 70:30 etil acetato: hexano) para proporcionar Compuesto EKG como un sólido blanco. A una suspensión de Compuesto EKG (0,74 g, 1,92 mmol) en DCM (10 mL) una solución de DAST (0,62 g, 3,84 mmol) fue añadida por goteo a alrededor de -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante fue dejada calentar a alrededor de -50°C y agitada a alrededor de -50°C durante alrededor de 2 horas. La mezcla resultante fue entonces estabilizado con NaHCC>3 acuoso saturado y extractado con DCM. El DCM fue secado (Na2S04) y el DCM removido bajo presión reducida para proporcionar un sólido el cual fue purificado utilizando una columna de sílice eluido con 30:70 etil acetato: hexano para proporcionar Compuesto CYE como un sólido blanco. La Estructura de Compuestos B, C, EKG, y CYE fue confirmado por 1H NMR. Compuesto B: 1H NMR (CDCI3) d 9,67 (br s, 1H), 756 (s, H), 7,44 (br, s, 1H), 7,23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3,97 (m. 4H), 2,58 (t, J=6,2 Hz, 4H), 2,49 (m, 4H) ppm. Compuesto C: 1H NMR (CDCI3) d 9,44 (br s, 1 H), 7,57 (m, 1H), 7,51 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 3,95 (t, J=6,0 Hz, 4H), 2,61 (t, J=6,0 Hz, 4H) ppm. Compuesto EKG: 1H NMR (CDCI3) d 8,35 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=4,.5, 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,16 (dd, J=8,7, 11,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,68 (br s, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,58 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (m, 3H), 1 ,50 (d, J=12,4 Hz, 2H) ppm.
Compuesto CYE: 1H NMR (CDCI3) d 10,40 (br s 1H), 8,32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,41 (d, J=12,0, Hz, 2H), 3,44 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (m, 3H), 2,07 (t, J=12,4 Hz, 2H) ppm.
EJEMPLO 2: SINTESIS DE COMPUESTOS PIPERIDINOS AYH Y AMT Compuestos AYH y AMT fueron obtenidos por medio de un método análogo a aquél utilizado para obtener Compuestos EKG y CYE como se describe anteriormente en el Ejemplo 1 excepto que se utilizó 4-terí-butilo anilina en lugar de 2-aminoa6-fluorobenzotiazole.
EJEMPLO 3: SINTESIS DE COMPUESTOS PIPERIDINOS EKE Y CYC Compuestos EKE y CYC fueron obtenidos por medio de métodos análogos a aquellos descritos anteriormente. La Estructura de Compuestos EKE y CYC fue confirmada por 1H NMR y espectrometría en masa (MS). Compuesto EKE: 1H NMR (CDCI3) d 8,40 (dd, J=1,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1H), 6,75 (br s, H), 4,20 (m, 2H), 3,64 (t, J=12,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (dt, J=4,9, 13,1 Hz, 2H), 1,73 (br s, 1 H), 1 ,58 (d, J=12,7 Hz, 2H) ppm. MS: 403,2 m/z (m+1). Compuesto CYC: 1H NMR (CDCI3) d 9,24 (br s, 1H), 8,36 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,48 (t, J= 2,7 Hz, 2H), 2,52 (d, J=5,9 Hz, 3H), 2,17 (dt, J=1 ,6, 9,9 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H) ppm. MS: 405,1 m/z (m+1).
EJEMPLO 4: LIGAZÓN O UNIÓN DE COMPUESTOS PIPERIDINOS A mGluRS El siguiente ensayo puede utilizarse para demostrar que Compuestos Piperidinos se ligan o unen a mGluR5 y, por consiguiente, son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, dolor. Cultivo de Células: Cultivos gliales primarios son preparados a partir de córtices de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Las córtices son disectadas y luego disociadas por trituración. La célula homogénea resultante es dispuesta en la placa sobre frascos T175 pre-revestidos con poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponible en Becton Dickinson and Company, Inc. de Franklin Lakes, NJ) en el Medio de Eeagle y Dulbecco Modificado ("DMEM," pH 7.4), amortiguados (buffered) con 25 mM HEPES, y apoyados con un 15% de suero fetal de ternero ("FCS," comercialmente disponible en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37°C y 5% CO2. Después de 24 horas, el suplemento FCS es reducido a un 10%. En el sexto día, oligodendrocitos y microglia son removidos golpeando fuertemente el contorno del frasco. Un día después de este paso de purificación, cultivos de astrocitos secundarios son establecidos subplantando en 96 frascos T175 de poli-D-lisino pre revestidos (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/originales en DMEM y 10% FCS. Después de 24 horas, los astrocitos son lavados con un medio libre de suero y después cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado con un 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL de factor de crecimiento epidermal ("EGF"), 1 mM sodio piruvato, y 1X penicilina/streptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 días a 37°C y 5% C02. El procedimiento permite la expresión de receptor mGluR5 por astrocitos, como lo demuestra S. Miller ef al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995). Protocolo de Ensayo: Después de una incubación de 3 a 5 días con EGF, los astrocitos son lavados con 127 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgC½, 700 mM NaH2P04, 2 mM CaCI2, 5 mM NaHC03> 8 mM HEPES, 10 mM Glucosa a pH 7,4 ("Búfer de Ensayo") y cargados con tinte Fluo-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) utilizando 0,1 mL de Búfer de Ensayo conteniendo Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de carga de tinte, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de Búfer de Ensayo y resuspendidas en 0,1 mL de Búfer de Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos son entonces transferidas a un Lector de Placa de Imagen Fluorométrica ("FLIPR," comercialmente disponible en Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para el cálculo de flujo de movilización de calcio presente en el glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorear fluorescencia durante 15 segundos a fin de establecer una línea base, soluciones DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piperidino en Búfer de Ensayo (0,05 mL de disoluciones 4X para curvas competitivas) son añadidas a la placa celular y la fluorescencia es monitoreada durante 2 minutos. 0,05 mL de una solución de 4X glutamato (agonista) es entonces añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 mM. La fluorescencia de la Placa es entonces monitoreada durante 60 segundos adicionales después de la añadidura del agonista.
La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos analizados utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta son ajustadas utilizando una regresión no lineal para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de dato es determinado dos veces. Alternativamente, el siguiente ensayo puede utilizarse para demostrar que Compuestos Piperidinos se ligan o unen a mGluR5. 40.000 células/originales de CHO-rat mGluR5 son dispuestas en placas dentro de 96 placas para originales (Costar 3409, negras, fondo claro, 96 depósitos, tratadas con cultivo de tejido) para una incubación de un día para otro en Medio de Eagle Dulbecco Modificado (DMEM, pH 7.4) y suplementado con glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Strep, y 500ug/mL Geneticina. Las células CHO-rat mGluR5 son lavadas y tratadas con un medio Optimem e incubadas durante 1 a 4 horas antes de cargar las células. Las placas celulares son entonces lavadas con un búfer de carga (127 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCl2, 700 DM Na H2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM Hepes, y 10 mM glucosa, pH 7,4) y después incubadas con 3DM Fluo 4 (comercialmente disponible en Molecular probes Inc. de Eugene, OR) en 0,1 mL de búfer de carga. Después de 90 minutos de carga de tinte, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de carga y resuspendidas en 0,1 mL de búfer de carga. Las placas que contienen las células CHO-rat mGluR5 son entonces transferidas a un FLIPR para el cálculo de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de compuestos de testeo.
Después de monitorear la fluorescencia durante 15 segundos a fin de establecer una línea base, las soluciones DIVISO que contienen varias concentraciones del compuesto de testeo diluidos en un búfer de carga (0,05 mL de disoluciones 4X para las curvas de competencia) son añadidas a las placas celulares y su fluorescencia es monitoreada durante 2 minutos. 0,05 mL de solución 4X glutamato (agonista) es entonces añadido a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 uM. La fluorescencia de la placa es entonces monitoreada durante 60 segundos adicionales después de la añadidura del agonista. La concentración final de DIVISO en el ensayo es de un 1 ,0%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos analizados utilizando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Los gráficos de dosis-respuesta son ajustados utilizando una regresión no linear para determinar el valor IC50. En cada experimento, cada punto de dato es determinado dos veces.
EJEMPLO 5: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE DOLOR Animales de prueba: Cada experimento utiliza ratas que pesan entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas son agrupadas y tienen libre acceso a comida y agua en cualquier tiempo, excepto antes de la administración oral de un Compuesto Piperidino cuando el alimento es removido 16 horas antes de la dosis. Un grupo de control actúa como comparación para ratas tratadas con un Compuesto Piperidino. Al grupo de control se le administra el portador del Compuesto Piperidino. El volumen de portador administrado al grupo de control es igual al volumen de portador y Compuesto Piperidino administrado al grupo de prueba. Dolor Agudo: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piperidinos para el tratamiento o prevención de dolor agudo, la prueba de movimiento rápido de la cola de la rata puede utilizarse. Las ratas son cuidadosamente restringidas con la mano y la cola es expuesta a un rayo focalizado de luz de calor radiante en un punto 5 cm. de la punta utilizando una unidad de movimiento rápido de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia). Las latencias de los movimientos rápidos de cola se definen como el intervalo entre el comienzo del estímulo termal y el movimiento rápido de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos son removidos de la unidad de movimiento rápido de cola y asignados un retraimiento de latencia de 20 segundos. Las latencias de movimientos rápidos de cola son medidos inmediatamente antes (pre-tratamiento) y 1, 3, y 5 horas después de la administración de un Compuesto Piperidino. Los datos son expresados como latencia(s) de movimiento rápido de cola y el porcentaje de efecto máximo posible (% MPE), esto es, 20 segundos, es calculado como sigue: [ (latericia post-administración) - (latericia pre-administración) ] % MPE = x 100 (20 s latericia pre-administración) La prueba de movimiento rápido de cola en ratas se describe en F.E.
D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941 ). También se puede evaluar el dolor agudo midiendo la respuesta del animal a estímulo mecánico nocivo determinando el umbral de retraimiento de la pata ("PWT"), como se describe más abajo. Dolor Inflamatorio: A fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piperidinos para el tratamiento o prevención de dolor inflamatorio, el modelo de dolor inflamatorio adyuvante completo de Freund ("FCA") es utilizado. La inflamación FCA-inducida de la pata trasera de la rata está asociada con el desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona predicciones fiables de la acción anti-hiperalgésica de drogas analgésicas clínicamente útiles. (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in lnflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). En la pata trasera izquierda de cada animal se administra una inyección intraplanar de 50 pL de 50% FCA. 24 horas después de la inyección, el animal es evaluado sobre su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando el PWT, como se describe más abajo. A las ratas se les administra entonces una única inyección de 1 , 3, 10 ó 30 mg/Kg de ya sea un Compuesto Piperidino; 30 mg/Kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; o portador. Las respuestas de estímulo mecánico nocivo son entonces determinadas 1, 3, 5 y 24 horas después de su administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia para cada animal se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-administración) ] % Inversión = x 100 [ (línea base PWT) - (PWT pre-administración) ] Dolor Neuropático: Para evaluar las acciones de Compuestos Piperidinos para el tratamiento de dolor neuropático, se puede utilizar ya sea el modelo Seltzer o Chung. En el modelo Seltzer, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligación parcial del nervio ciático, para producir hiperalgesia neuropática en ratas. (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se lleva a cabo bajo la inhalación de anestesia isoflurano/02. Después de la inducción de anestesia, el muslo izquierdo de la rata es afeitado y el nervio ciático expuesto a nivel de altura del muslo a través de una pequeña incisión y es cuidadosamente aislado del tejido conectivo circundante, en un lugar cerca del troncater justo distal al punto en donde los nervios semitendenosos de los bíceps posteriores se ramifican fuera del nervio ciático común. Una sutura de seda 7-0 es insertada al nervio con una mini-aguja de corte reversible con una curva de 3/8 firmemente ligado a fin de que el grosor de 1/3 a ½ del nervio sea contenido dentro de la ligadura. La herida es cerrada con una sutura muscular única (4-0 nylon (Vicryl)) y pegamento de tejido vetbond. Después de la cirugía, el área de la herida es espolvoreada con antibiótico en polvo. Las ratas sustitutas-tratadas se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no es manipulado. Después de la cirugía, los animales son pesados y dispuestos sobre una almohadilla tibia hasta que se recuperan de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que empiece las pruebas de comportamiento. El animal es evaluado respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea base), entonces inmediatamente previo a y 1 , 3, y 5 horas después de la administración de drogas a la pata trasera del animal. El porcentaje de inversión de hiperalgesia se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-administración) ] % Inversión = X 100 [ (línea base PWT) - (PWT pre-administración) ] En el modelo Chung, se utiliza el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio vertebral para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia termal y alodinia táctil en ratas. La cirugía de lleva a cabo bajo inhalación de anestesia isoflurano/02. Después de la inducción de anestesia, se hace una incisión de 3 cm. y los músculos paraespinales izquierdos son separados de su proceso vertebral en los niveles U -S2. El proceso transversal L6 es cuidadosamente removido con un par de pequeñas pinzas para identificar visualmente los nervios vertebrales L4 - L6. El nervio(s) izquierdo L5 (o L5 y L6) es aislado y firmemente ligado con hilo de seda. Una completa hemóstasis es confirmada y la herida es suturada utilizando suturas no absorbentes, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Ratas sustituidas-tratadas son sometidas a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que el nervio(s) vertebral no es manipulado. Después de la cirugía, los animales son pesados, administrados una inyección subcutánea de salina o lactosa, el área de la herida es espolvoreada con polvo antibiótico y son entonces mantenidos en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas hasta que la prueba de comportamiento comience. Los animales son evaluados respecto de su respuesta a estímulo mecánico nocivo, determinando PWT, como se describe más abajo, antes de la cirugía (línea base), entonces inmediatamente previo a y 1 , 3, y 5 horas después de que se les administra un Compuesto Piperidino por la pata trasera izquierda del animal. El animal también puede ser evaluado respecto de su respuesta a estímulo termal nocivo o alodinla táctil, como se describe más abajo. El modelo Chung para dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992). Respuesta a Estímulo Mecánico como Evaluación de Hiperalgesia Mecánica: El ensayo de presión de pata puede utilizarse para evaluar hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retraimiento de la pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo, son determinados utilizando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponibles en Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in ats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede ser aplicado en la pata trasera está fijado en 250 g y el punto final se toma como el retraimiento completo de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo y sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada. Respuesta a Estímulo Termal como Evaluación de Hiperalaesia Termal: La prueba plantar puede utilizarse para evaluar hiperalgesia termal. Para esta prueba, latencias de retraimiento de la pata trasera a un estímulo termal nocivo son determinados utilizando un aparto de prueba plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición está fijado en 32 segundos a fin de evitar daño de tejido y cualquier retraimiento directo de la pata de la fuente de calor es tomado en este punto final. Tres latencias son determinadas en cada período de tiempo y promediadas. Sólo la pata afectada (ipsilateral) es testeada. Evaluación de Alodinia Táctil: Para evaluar alodinia táctil, las ratas son colocadas en compartimentos de plexiglás transparentes con un suelo enmallado donde se permite que se habitúen durante un período de al menos 15 minutos. Después de su habituación, una seria de monofilamentos von Frey son puestos en la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. Las series de monofilamentos von Frey consisten en seis monofilamentos de diámetro creciente, con la fibra de menor diámetro presentada primero. Se conducen cinco pruebas con cada filamento, cada prueba con aproximadamente 2 minutos de separación. Cada presentación dura un período de 4-8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retraimiento nociceptivo. Retracción, retraimiento de la pata o lamido de la pata son respuestas consideradas como comportamiento nociceptivo.
EJEMPLO 6: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE ANSIEDAD Se pueden utilizar las pruebas laberinto elevado plus o la prueba de ocultamiento sonda-shock para evaluar la actividad ansiolítica de Compuestos Piperidinos en ratas y ratones. Prueba de Laberinto Elevado Plus: La prueba de laberinto elevado plus consiste de una plataforma con cuatro mangas, dos abiertas y dos cerradas (50x10x50 cm. encerrados con un techo abierto). Las ratas (o ratones) son colocadas en el centro de la plataforma, en el cruce de las cuatro mangas, mirando hacia uno de las mangas cerradas. El tiempo de estadía en las mangas abiertas vs. las mangas cerradas y número de entradas de las mangas abiertas es registrado. Esta prueba se conduce antes de la administración de droga y nuevamente, después de la administración de droga. Los resultados de la prueba son expresados como el tiempo promedio de estadía en mangas abiertas y el número promedio de entradas hacia mangas abiertas. Ansiolíticos conocidos incrementan tanto el tiempo de estadía en mangas abiertas y el número de entrada a mangas abiertas. La prueba de laberinto elevado plus se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Revlews 9(2):203-222 (1985). Prueba de ocultamiento sonda-shock: Para la prueba de ocultamiento sonda-shock el aparato de prueba consiste en una caja de plexiglás que mide 40x30x40 cm., cubierta uniformemente con aproximadamente 5 cm. de material de lecho (lecho para gatos absorbente de olores) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se introduce una sonda de shock (6,5 cm. de largo y con un diámetro de 0,5 cm.). La sonda de descarga de plexiglás está espíralmente envuelta con dos cables de cobre a través de los cuales se administra corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al aparato de prueba durante 30 minutos durante 4 días consecutivos sin la sonda de shock en la caja. En el día de la prueba, las ratas son colocadas en una esquina de la cámara de prueba después de la administración de droga. La sonda no se encuentra electrificada sino hasta que la rata la toca con su hocico o patas delanteras, punto en el cual la rata recibe una breve descarga de 2 mA. El período de prueba de 15 minutos comienza una vez que la rata recibe su primera descarga y la sonda se mantiene electrificada durante el resto del período de prueba. La descarga induce a un comportamiento de entierro u ocultamiento por parte de la rata. Después de la primera descarga, el tiempo de duración que la rata pasa salpicando material de lecho hacia o encima de la sonda con su nariz o patas delanteras (comportamiento de entierro u ocultamiento) es medido como también el número de descargas que la rata recibe de la sonda inducidas por contacto. Drogas ansiolíticas conocidas reducen la cantidad de comportamiento de entierro u ocultamiento. Asimismo, el índice de la reactividad de la rata a cada descarga es registrada en una escala de 4 puntos. El tiempo total de inmovilidad durante el período de prueba de 15 minutos es utilizado como un índice de actividad general . La prueba de ocultamiento sonda-shock se describe en D. Treit, 1985, supra.
EJEMPLO 7: ENSAYOS ¡N VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO ADICTIVO La prueba de preferencia de lugar condicionado o prueba de autoadministración de droga puede utilizarse para evaluar la habilidad de Compuestos Piperidinos para atenuar las propiedades gratificantes de abuso de drogas conocidas. La prueba de preferencia de lugar condicionado: El aparato para la prueba de preferencia de lugar condicionado consiste en dos grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm.) hechos de madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos grandes compartimentos son claramente diferentes. Puertas en la parte trasera de cada compartimiento conducen a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm.) hecha de madera, pintada gris, con un techo de malla. Los dos compartimentos grandes difieren en términos de sombra (blanco vs. negro), nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimiento blanco está cubierto con papel aluminio a excepción de una ventana de 7 x 7 cm.), textura (el compartimiento blanco tiene una tabla de 3 cm. de grosor (40 x 40 cm.) con nueve orificios de un diámetro de 5 cm. igualmente espaciados y el negro tiene un piso de malla), y testigos de olfato (salino en el compartimiento blanco y 1 mL de un 10% de ácido acético en el compartimiento negro). En los días de habituación y prueba, las puertas hacia la caja pequeña permanecen abiertas, otorgándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. La primera sesión en la que una rata es colocada en el aparato, es una sesión de habituación y las entradas al compartimiento gris más pequeño permanecen abiertas dándole a la rata libre acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, por lo general las ratas no muestran preferencia por ninguno de los dos compartimentos. Después de la habituación, a las ratas se les otorga 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos: portador pre tratamiento + portador (grupo de control), Compuesto Piperidino pre tratamiento + portador, portador pre tratamiento + morfina, Compuesto Piperidino pre-tratamiento + morfina. Durante cada sesión, la rata es inyectada con una de las combinaciones de drogas y confinada a un compartimiento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un portador + tratamiento portador y es confinada al otro compartimiento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento consistente en 3 combinaciones de drogas y tres pares de compartimiento-portador. El orden de las inyecciones y los pares compartimiento/droga son contrabalanceados dentro de los grupos. En el día de la prueba, las ratas son inyectadas, antes de la prueba (30 minutos a 1 hora), con ya sea morfina o un portador y la rata es colocada en el aparto, las puertas al compartimiento gris permanecen abiertas y la rata puede explorar la totalidad del aparato durante 20 min. El tiempo que permanece en cada compartimiento es registrado. Abuso de drogas conocidas aumentan el tiempo de permanencia en el compartimiento par-droga durante la sesión de prueba. Si el Compuesto Piperidino bloquea la el alcance de la preferencia del lugar condicionado con morfina (premio), no habrá diferencia en el tiempo de permanencia en cada lado en ratas pre tratadas con un Compuesto Piperidino y el grupo no será diferente al grupo de ratas que se les dio portador + portador en ambos compartimentos. La información será analizada como el tiempo de permanencia en cada compartimiento (par-combinación droga vs. par-portador). Por lo general, el experimento es repetido con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Piperidino. Prueba de Droga Auto-Administrada: El aparato para la prueba de droga auto-administrada es una cámara estándar comercialmente disponible como cámara condicionante operativa Antes de que comiencen las pruebas de drogas, las ratas son entrenadas para presionar una palanca para una recompensa en alimento. Una vez que se adquiere un comportamiento estable de presión de la palanca, las ratas son testeadas para ejercer presión en la palanca para una recompensa en drogas. A las ratas se les implanta catéteres yugulares de residencia crónica para la administración intra venosa de compuestos y se les permite recuperarse durante 7 días antes del comienzo del entrenamiento. Sesiones experimentales son conducidas a diario durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas son entrenadas para auto-administrarse una droga de abuso conocida, tal como morfina. Las ratas son entonces presentadas con dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Presionar la palanca activa resulta en una infusión de droga en un programa de proporción fija de 1 (FR1) (esto es, una presión de palanca otorga una infusión) seguido por un período de receso de 20 segundos (indicado por la iluminación de una luz encima de las palancas). Presionar la palanca inactiva resulta en la infusión de excipientes. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabilizan a dentro de un ± 10% por sesión. Las ratas son entrenadas para evaluar el efecto de pre tratamiento con Compuestos Piperidinos en la auto-administración de drogas. En el día de la prueba, las ratas son pre tratadas con un Compuesto Piperidino o excipiente y luego se les permite la autoadministración de drogas, como de costumbre. Si el Compuesto Piperidino bloquea el efecto de recompensa de la morfina, las ratas pre tratadas con el Compuesto Piperidino demostrarán una menor velocidad de respuesta en comparación a la velocidad previa de respuesta y comparado a ratas pre-tratadas con excipientes. La información es analizada conforme al cambio en el número de infusiones de drogas por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba- número de infusiones durante sesión de entrenamiento).
EJEMPLO 8: ENSAYO FUNCIONAL PARA CARACTERIZAR PROPIEDADES ANTAGONISTAS mGluRI Ensayos funcionales para la caracterización de propiedades antagonistas mGluRI son conocidos en el arte. Por ejemplo, se puede utilizar el siguiente procedimiento. Se genera una línea de célula CHO-rat mGluRI utilizando cDNA codificador del receptor rat mGluRI (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El cDNA codificador del receptor mGluRI puede obtenerse de, por ejemplo, el Prof. S. Nakanishi (Kioto, Japón). 40,000 células/originales CHO-rat mGluRI son dispuestas en placas dentro de una placa tratada con tejido de cultivo, 96 depósitos, fondo claro, negra, COSTAR 3409 (comercialmente disponible en Fisher Scientific de Chicago, IL) y son incubadas en un Medio de Eagle Dulbecco Modificado (DMEM, pH 7,4) suplementadas con glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Strep, y 500 pg/mL Geneticina durante alrededor de 12 horas. Después, las células CHO-rat mGluRI son lavadas y tratadas con un medio OPTIME (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA) e incubadas por un lapso de tiempo de 1 a 4 horas antes de cargar las células con tinte FLUO-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc., Eugene, OR). Después de su incubación, las placas celulares son lavadas con un búfer de carga (127 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2l 700 µ?, NaH2P04) 2 mM CaCI2, 5 mMNaHC03, 8 mM HEPES, y 10 mM glucosa, pH 7,4) e incubadas con 3 µ? FLUO-4 en 0,1 mL de búfer de carga durante 90 minutos. Después las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de carga, resuspendidas en 0,1 mL de búfer de carga, y transferidas a un FLIPR para medición de flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto Piperidino. Para medir el flujo de movilización de calcio, se monitorea la fluorescencia durante alrededor de 15 segundos para establecer una línea base y soluciones DMSO conteniendo una variedad de concentraciones de un Compuesto Piperidino variando entre 50 µ? a alrededor de 0,8 nM diluido en un agente de carga (0,05 mL de una dilución de 4X) son añadidas a placas celulares y la fluorescencia monitoreada durante alrededor de 2 minutos. Luego, 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) es añadida a cada original para proporcionar una concentración final de glutamato en cada original de 10 µ? y la fluorescencia es monitoreada durante alrededor de 1 minuto adicional. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un 1%. En cada experimento, la fluorescencia es monitoreada como una función de tiempo y los datos son analizados utilizando una regresión no-linear para determinar el valor IC5o- En cada experimento, cada punto de datos es determinado dos veces.
EJEMPLO 9: LIGAZÓN O UNION DE COMPUESTOS PIPERIDINOS A VR1 Métodos para analizar compuestos capaces de inhibir VR1 son conocidos por aquellas personas versadas en el arte, por ejemplo, aquellos métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 6.239.267 de Duckworth ef al.; Patente de los Estados Unidos N° 6.406.908 de Mclntyre et al.; o Patente de los Estados Unidos N° 6.335.180 de Julius ef al. El resultado de estos ensayos demostrará que Compuestos Piperidinos se ligan a y modulan la actividad de VR1. Clonación de VR1 Humana: RNA de médula espinal humana (comercialmente disponible en Clontech, Palo Alto, CA) es utilizado. Transcripción reversa es realizada en 1,0 pg de RNA total, utilizando Transcriptasa Reversa Termoscript (comercialmente disponible en Invitrogen, Carisbad, CA) e imprimantes (primers) oligo dT como se detalla en la descripción del producto. Reacciones de transcripción reversa son incubadas a 55°C durante 1 hora, inactivadas por calor a 85°C durante 5 minutos, y tratadas con RNase H- a 37°C durante 20 minutos. La secuencia de VRI cDNA humana es obtenida por la comparación de la secuencia genómica humana, previo a la anotación, con la secuencia publicada de la rata. Las secuencias del intrón son removidas y las secuencias exónicas flanqueadoras son unidas para generar el cDNA humano hipotético. Imprimantes (primers) que flanquean la región de codificación de VR1 humana tienen el siguiente diseño: imprimante (primer) delantero, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e imprimante (primer) reverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT. PCR de VRI es llevado a cabo en un décimo de la mezcla de reacción de transcripción reversa, utilizando Expand Long Témplate Polymerasa y Expand Buffer 2 en un volumen final de 50 pL de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de la denaturación a 94°C durante 2 minutos, la amplificación PCR se lleva a cabo por 25 ciclos a 94°C durante 15 segundos, 58°C durante 30 segundos, y 68°C durante 3 minutos, seguido por una incubación final a 72°C durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto PCR de ~2,8 kb es gel aislado utilizando agarosa a un 1 ,0%, gel Tris-Acetao conteniendo 1 ,6 pg/mL de cristal violeta y purificado con un S.N.A.P. kit de purificación de gel libre de UV (comercialmente disponible en Invitrogen). El producto VR1 PCR es clonado dentro del vector plND/V5-His-TOPO (comercialmente disponible en Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Preparaciones DNA, digestión restringida de enzimas, y secuenciamiento preliminar de DNA son llevados a cabo de acuerdo a protocolos estándares. Secuenciamiento del largo-total confirma la identidad de VR1 humano. Generación de Líneas de Células Inducibles: Salvo indicación a lo contrario, reactivos de cultivos de células son adquiridos en Life Technologies de Rockville, MD. Células HEK293-EcR expresando el receptor ecdisona (comercialmente disponible en Invitrogen) son cultivadas en un Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Dulbecco Modificado) con un 10% de suero fetal bovino (comercialmente disponible en HYCLONE, Logan, UT), Ix penicilina/streptomicina, Ix glutamina, 1 mM piruvato de sodio y 400 pg/mL Zeocin (comercialmente disponible en Invitrogen)). Las construcciones VR1-plND son transfectadas dentro de la línea de células HEK293-EcR utilizando reactivo de transfección Fugene (comercialmente disponible en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Después de 48 horas, las células son trasferidas a un Medio de Selección (Medio de Crecimiento conteniendo 300 pg/mL G418 (comercialmente disponible en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas después, colonias individuales resistentes Zeocin/G418 son aisladas y expandidas. A fin de identificar clones funcionales, las colonias múltiples son dispuestas en placas dentro de 96 depósitos y la expresión es inducida durante 48 horas utilizando un Medio de Selección suplementado con 5 µ? ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible en Invitrogen). En el día del ensayo, las células son cargadas con Fluo-4 (un tinte sensible al calcio comercialmente disponible en Molecular Probes, Eugene, OR) y el influjo de calcio CAP-mediado es medido utilizando un FLIPR, como se describe más abajo. Clones funcionales son re-analizados, expandidos y criopreservados. Ensayo pH-Basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células son sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (comercialmente disponible en Becton-Dickinson) a 75.000 células/originales en un medio de crecimiento conteniendo 5 µ? PonA (comercialmente disponible en Invitrogen) para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas son lavadas con 0,2 mL 1x Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) conteniendo 1 ,6 mM CaCI2 y 20 mM HEPES, pH 7,4 ("búfer de lavado"), y cargadas utilizando 0,1 mL de búfer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 pM concentración final, comercialmente disponible en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,05 mL 1x de Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponibles en Life Technologies) conteniendo 3,5 mM CaCI2 y 10 mM Citrato, pH 7,4 ("búfer de ensayo"). Las placas son entonces transferidas a un FLIPR para ensayo. Un Compuesto Piperidino es diluido en el búfer de ensayo, y 50 mL de la solución resultante es añadida a las placas celulares y la solución es monitoreada durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto Piperidino varía entre alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ?. Un búfer agonista (búfer de lavado tratado con 1N HCI para proporcionar una solución con un pH de 5,5 al mezclarse 1 :1 con búfer de ensayo) (0,1 mL) es entonces añadido a cada original, y las placas incubadas durante 1 minuto adicional. Los datos son recolectados sobre el curso de tiempo total y utilizando Excel y Graph Pad Prism. Ensayo Capsaicina-basado: Dos días antes de llevar a cabo este ensayo, las células son sembradas en 96 placas negras de fondo transparente cubiertas con poli-D-lisina- (50.000 células/originales) en un medio de crecimiento conteniendo 5 µ? PonA (comercialmente disponible en Invitrogen) para inducir expresión. En el día del ensayo, las placas son lavadas con 0,2 mL 1x de Solución de Sal Balanceada de Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) conteniendo 1 mM CaCI2 y 20 mM HEPES, pH 7,4, y las células son cargadas utilizando 0,1 mL de búfer de lavado conteniendo Fluo-4 (3 µ? final). Luego de una hora, las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de búfer de lavado y resuspendidas en 0,1 mL de búfer de lavado. Las placas son transferidas a un FLIPR para ensayo. 50 \iL del Compuesto Piperidino, diluido con búfer de lavado es añadido a las placas celulares e incubado durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto Piperidino varía desde alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ . La VR1 humana se activa por la añadidura de 50 µ?_ de capsaicina (400 nM), y las placas son incubadas durante 3 minutos adicionales. Los datos son recolectados durante todo el período y analizados utilizando Excel y GraphPad Prism. La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades descritas en los ejemplos los cuales pretenden ilustrar algunos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes se encuentran dentro del ámbito de esta invención. En efecto, diversas modificaciones de la invención, además de las indicadas en este documento, serán aparentes a aquellas personas versadas en el arte y caen dentro del alcance de las Reivindicaciones solicitadas. Se han citado un número de referencias, cuyas descripciones se encuentran íntegramente incorporadas a este documento por referencia.

Claims (36)

  1. Reivindicaciones 1. Un Compuesto de la fórmula (I): (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque An es Ar2 es X es O, S, N-CN, N-OH, o N-O10; Ri es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2l o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -CN, -N02, o -NH2; (b) -(CrC10)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3- Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -(C-i-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Cu)bicicloalquil, -(C8-C14)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8- Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclos, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Cu)arÍI o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re, RA es -OH, -OCF3, -halo, -(Ci-C6)alquil, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3, -O10, -SR13, -COOH, -COO10, -C(O)Ri0, -C(0)H, -OC(O)R10> -OC(0)NHRio, -NHC(0)Ri3, -CON(R13)2, -S02Ri0) o -N02; R5 es independientemente -CN, -OH, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7) o -OC(0)07; cada R6 es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -÷(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquen¡l, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7j -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7> -S(0)R7l o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)c¡cloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R8 y R9 son independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3> -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; R10 es -(d-C^alquil; cada R-|3 es independientemente: (a) -H, o -(Ci-C4)alquil; o (b) -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6; cada R14 es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquenil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3i -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7l o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; q es un número entero en un rango desde 0 a 4; y m es 0 o 1. 2. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque X es O y R4 es -halo o -OH. 3. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, CARACTERIZADO porque m es 0, n o p es 0, y An es un grupo piridilo o un grupo piridazinilo. 4. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, CARACTERIZADO porque ¾ es -Cl o -CH3. 5. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, CARACTERIZADO porque Ar2 es 6. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 5, CARACTERIZADO porque Rs y Rg son -H o Re es -H, y Rg es un grupo -(Cr C6)alquil, preferentemente un grupo /so-propilo o un grupo ferf-butilo, o -halo. 7. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 6, CARACTERIZADO porque Rg es un -halo, seleccionado del grupo -F, -Cl, -Br y -I. 8. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, CARACTERIZADO porque Ari es un grupo piridilo. 9. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 8, CARACTERIZADO porque Ri es -Cl o -CH3. 10. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, CARACTERIZADO porque Ra y R9 son -H o Rs es -H, y Rg es -(Ci-C6)alquil, preferentemente un grupo iso-propilo o un grupo terf-butilo, o -halo. 11. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 10, CARACTERIZADO porque R9 es un -halo, seleccionado del grupo de -F, -Cl, -Br y -I. 12. Un compuesto de la fórmula (II): o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque Ar3 es X es O, S, N-CN, N-OH, o N-O10; Ri es -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, o -NH2; (b) -(CrCio)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(Cs-C jtricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8- Ci4)bicicloalquenil, -(Cs-Cujtricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos !¾; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3- Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(Ce-C ítricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(Cs-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naft|o, -(C14)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; R4 es -OH, -OCF3, -halo, -(CrC6)alquil, -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3, -O10, -SR13, -COOH, -COO10, -C(O)Ri0, -C(0)H, -OC(0)Rio, -OC(0)NHRio, -NHC(0)Ri3,-S02R10l o -N02; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(CrC6)alquil, -(C2- C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7l -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07) -OC(0)R7l o -OC(0)07; cada R6 es independientemente -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R es independientemente -H, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, - (C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R9 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalqu¡l, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07> -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07l -SR7) -S(0)R7, o -S(0)2R7; Río es -(CrC4)alquil; cada Rn es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, o -OC(0)07; cada Ri3 es independientemente: (a) -H o -(Ci-C4)alquil; o (b) -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; n es un número entero en un rango desde 0 a 3; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; r es un número entero en un rango desde 0 a 6; s es un número entero en un rango desde 0 a 5; y m es 0 ó 1. 13. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 12, CARACTERIZADO porque X es O y j es -halo o -OH. 14. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 13, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3 o -halo. 15. Compuesto de conformidad con la Reivindicación CARACTERIZADO porque Ar3 es Compuesto de conformidad con la Reivindicación CARACTERIZADO porque s es 1 y R& está en la posición 4- del anillo fenilo. 17. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 15, CARACTERIZADO porque Rg es un grupo -(Ci-C6)alquil, preferentemente un grupo iso-propilo o un grupo íerf-butilo, o un -halo. 18. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, CARACTERIZADO porque Rg es un -halo, seleccionado del grupo de -F, -Cl, -Br y -I. Un compuesto de la fórmula (III): p) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque An es Ar3 es X es O, S, N-CN, N-OH, o N-O10; Ri es -H, -halo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -CN, -N02, o -NH2; (b) -(CrC10)alqu¡l, -(C2-Ci0)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(Cs-C jtricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C3-Cu)bicicloalquenil, -(C8-C14)tricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2; (b) -(C Cio)alquil, -(C2-C10)alquenil, -(C2-Ci0)alquen¡l, -(C3-C 0)cicloalqu¡l, -(Ca-C^bicicloalquil, -(C8-Ci4)tr¡cicloalqu¡l, -(C5-Ci0)c¡cloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(Cs-Cujtricicloalquenil, -(3- a 7-cuerpos)heterociclo, o -(7- a 10-cuerpos)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(Ci4)aril o -(5- a 10-cuerpos)heteroar¡l, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos Re, R4 es -OH, -OCF-5, -halo, -(C C6)alquil, -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3l -O10, -SR13, -COOH, -COO10, -C(O)Ri0> -C(0)H, -OC(O)Ri0, -OC(0)NHRi0, -NHC(0)R13,-S02Rio, o -N02; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(CrCeJalquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7) -NR7OH, -07) -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, o -OC(0)07; cada R6 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquenil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -OC(0)07, -SR7, -S(0)R7> o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(CrC6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquenil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R9 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquenil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenilo, -(3- a 5-cuerpos)heterociclo, -CH2C(halo)3, -C(halo)3l -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -Na, -N02l -CH=NR7l -NR7OH, -07, -C07, -C(0)07, -OC(0)R7, -0C(0)07, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; R10 es -(Ci-C4)alquil; cada R11 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3> -N02, -N(R7)2l -CH=NR7, -NR7OH, -07) -C07, -C(0)07) -OC(0)R7, o -0C(0)07; cada R13 es independientemente: (a) -H o -(C C4)alquil; o (b) -fenilo o -(3- a 5-cuerpos)heteroaril, cada uno de los cuales es sustituido o no con uno o más grupos R6; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; p es un número entero en un rango desde 0 a 2; r es un número entero en un rango desde 0-6; s es un número entero en un rango desde 0-5; y m es O ó l . 20. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 19, CARACTERIZADO porque X es O y R, es -halo o -OH. 21. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 20, CARACTERIZADO porque m es 0, p es 0, y An es un grupo piridazinilo. 22. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 21 , CARACTERIZADO porque R es -Cl o -CH3. 23. Compuesto de conformidad con la Reivindicación CARACTERIZADO porque Ar3 es 24. Compuesto de conformidad con la Reivindicación 23, CARACTERIZADO porque s es 1 y Rg está en la posición 4- del anillo fenilo. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, CARACTERIZADO porque R9 es un grupo -(Ci-Ce)alquil, preferentemente un grupo /'so-propilo o un grupo íe/ -butilo, o un -halo. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, CARACTERIZADO porque R9 es un -halo, seleccionado del grupo de -F, -Cl, -Br y -I. 27. Composición CARACTERIZADA porque comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 26 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 28. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y opcionalmente una cantidad efectiva de otro agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir dolor en un animal. 29. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y opcionalmente una cantidad efectiva de otro agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir incontinencia urinaria en un animal. 30. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y opcionalmente una cantidad efectiva de otro agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una úlcera en un animal. 31. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y opcionalmente una cantidad efectiva de otro agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome del intestino irritable en un animal. 32. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y opcionalmente una cantidad efectiva de otro agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de intestino inflamatorio en un animal. 33. Un método para inhibir la función VRI en una célula que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 34. El uso de una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 26 para la manufactura de un medicamento para inhibir la función VR1 en una célula. 35. Kit CARACTERIZADO porque comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad a cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 26. 36. Un método para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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