MXPA05005611A - Uso de loxapina y amoxapina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

La loxapina, ampxapina o sus sales o profarmacos, es efectiva para aliviar el dolor, particularmente el dolor de cabeza tal como migrana, dolores de cabeza por sectores y dolores de cabeza por tension. Preferiblemente la loxapina o ampxapina se administra sistemicamente, mas preferiblemente por inhalacion.

Description

USO DE LOXAPINA Y AMOXAPINA PARA LA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al tratamiento y control del dolor mediante la administración a un sujeto que necesita de este tratamiento o control, de una cantidad efectiva de loxapina o amoxapina, o de una sustancia que proporciona loxapina o amoxapina en el cuerpo. Más particularmente esta invención se refiere al tratamiento o control del dolor por medio de la administración sistemática, por ejemplo por inhalación, de loxapina, amoxapina o una sustancia qüe proporcione loxapina o amoxapina en el cuerpo. La loxapina [2-cloro-11 (4-metil-1 -piperazinil)dibenz(b,f) (1 ,4)oxazapina] es un fármaco antipsicótico particularmente útil para el tratamiento de la esquizofrenia o condiciones psicóticas relacionadas. Está disponible comercialmente en la forma de una sal, típicamente el clorhidrato o succinato. La amoxapina [2-cloro-11 (1 -piperazinil)dibenz(b,f)(1 ,4)oxazepina] es un antidepresivo conocido que difiere de otros antidepresivos en que tiene eficacia antidepresiva y antipsicótica. Así, la amoxapina, a diferencia de otros antidepresivos, se usa principalmente en el tratamiento de la depresión psicótica. Algunas patentes y literatura indican que los fármacos antipsicóticos y/o antidepresivos seleccionados pueden tratar el dolor hasta cierto grado. Sin embargo, los datos que soportan estas suposiciones han sido dispersos e irregulares, con algunos fármacos mostrando alguna capacidad para controlar el dolor hasta grados variables; mientras que otros compuestos de la misma clase farmacológica son completamente inefectivos en el control del dolor. Así, no surge ningún patrón general real. Por ejemplo, las patentes estadounidenses números 5,929,070, 5,945,416 y 6,258,807 discuten el uso de olanzapina, sola o en combinaciones, para tratar diversos tipos de dolor. La patente estadounidense número 6,444,665 discute el uso de varios compuestos antipsicóticos atípicos, denominados risperidona, clozapina, quetiapina, sertindole, ziprasidona y zotepina, en el tratamiento del dolor especialmente cuando se administraron con una cantidad de otros fármacos para el alivio del dolor, especialmente cuando se administró con una cantidad de otros fármacos para el alivio del dolor. Por otra parte, otro estudio [Schreiber y coinvestigadores (1999) Pharmachology Biochemistry Behavior 64:75], documenta que hay diferencias entre los antipsicóticos atípicos, aún de la misma clase (por ejemplo, olanzapina y clozapina), en su habilidad para controlar el dolor; y de esta forma demostrar que los efectos analgésicos no son un efecto de clase común de los medicamentos antipsicóticos. La patente estadounidense número 6,290,986 discute la administración transdérmica de diversos fármacos para el control del dolor localizado, en una formulación especial que contiene un organogel de lecitina. Se discuten algunos fármacos antidepresivos para uso en estas formulaciones, notablemente amitriptilina y doxepina. Estos antidepresivos son, sin embargo, reivindicados como efectivos solamente en combinación con guaifenesina, un compuesto que se sabe que tiene efectos analgésicos en sí mismo, y no hay indicación de la eficacia de los antidepresivos cuando se administran sin guaifenesina. Al final del texto de la patente se expresa una "creencia" de que una cantidad de otros fármacos tricíclicos incluyendo amoxapina mostrará actividad similar. En una patente posterior en la misma serie, número 6,479,074, la amoxapina está incluida en una lista de compuestos tricíclicos que se dice que son útiles en algunas composiciones transdérmicas para el tratamiento del dolor localizado, nuevamente suministrado en combinación con guanifenesina. Sin embargo, no se reportan datos para la amoxapina. De forma similar, la patente estadounidense 6,638,981 asevera que las composiciones que contienen antidepresivos son efectivas para el tratamiento del dolor localizado usando composiciones aplicadas tópicamente debido a sus efectos anestésicos locales. Los efectos analgésicos de los antidepresivos después de su administración sistémica, sin embargo, no se sugieren en esa patente. Se mencionan diez categorías de antidepresivos, incluyendo una categoría miscelánea o "atrapa todo". Cada categoría incluye una larga lista de compuestos que tienen supuesta actividad contra el dolor. La amoxapina está enumerada entre una cantidad de otros compuestos en una de estas categorías pero de nuevo no se presentan datos para ella, o sin duda para la mayor parte de los compuestos nombrados individualmente en la patente. Por el contrario, los datos están enfocados en dos compuestos: amitriptilina y ketamina. Las patentes estadounidenses números 5,900,249 y 6,211,171 también mencionan la amoxapina en una lista de compuestos que se dice que son útiles para controlar el dolor cuando se incorporan en composiciones tópicas (por ejemplo, como anestésicos locales) pero, todavía de nuevo, no se presentan datos para la amoxapina y no se sugiere ninguna eficacia analgésica de los antidepresivos después de que se sugiere la administración sistémica. Lynch, ["Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled triáis" (2001) Revue de Psychiatrie et de Neuroscience 26:30], resumió ios resultados de 59 pruebas aleatorias controladas con placebo que examinaron el efecto analgésico de los antidepresivos así: "Hay una evidencia significativa acerca de que el grupo tricíclico de antidepresivos es analgésico, y de que la trazodona no lo es; los datos con respecto a los inhibidores de reabsorción de serotonina son conflictivos". Sin embargo, aún en el caso de los antidepresivos tricíclicos, la lista de 41 referencias involucraba trabajo solamente con cinco de estos componentes (amitriptilina, doxepina, imipramina, ciomipramina y desipramina) y no incluía ningún reporte para la loxapina o amoxapina, las cuales diferían significativamente de los compuestos sometidos a prueba en su mecanismo de acción. En resumen, unos pocos antidepresivos han demostrado tener algunas propiedades analgésicas, principalmente cuando se aplican como composiciones tópicas o transdermicas, para controlar el dolor local o para proporcionar anestesia local. Sin embargo, la efectividad de estos compuestos no está relacionada con su actividad antidepresiva y no se muestra como representante de cualquier tipo de un efecto de clase. Más aún, a pesar de que otro estudio [Hamon y coinvestigadores (1987) Neuropharmacology 26:531-539] demostró que los efectos analgésicos de la morfina fueron ampliados después del tratamiento crónico con amoxapina en un modelo animal, los resultados indicaron que la amoxapina por sí sola no tuvo efecto sobre el dolor. La figura 1 de esta referencia muestra que no hubo cambio en la latencia del latigazo de la cola después de la administración crónica de la amoxapina sola, indicando así que la amoxapina sola esencialmente no tenía efecto sobre el dolor. En otra referencia, Pfeiffer [(1982) Geriatrics 27:67] establece que algunos antidepresivos tricíclicos, incluyendo amoxapina, son "suministrados con buenos resultados a pacientes que manifiestan dolor como una somatización de la depresión". De nuevo, esta se puede distinguir en que estos antidepresivos se usan para tratar una somatización de la depresión que es manifestada como dolor, y no como dolor real. En resumen, la amoxapina ha sido mencionada (en algunas de las patentes mencionadas anteriormente) entre una cantidad de compuestos que se cree que tienen algo de esta actividad, pero no se presentaron datos confirmando que tenga esta capacidad, y un estudio mostró una ausencia de esta actividad. Adicionalmente, en contraste con las referencias que sugieren que el uso de antipsicóticos puede reducir el dolor, algunos antipsicóticos realmente han mostrado que producen el efecto opuesto, un aumento del dolor [véase Frussa-Filho y coinvestigadores (1996) Arch Int Pharmacodyn 331: 74-93 (haloperidol) y Glesson y coinvestigadores (1982) Psychopharmacology 78:141-146 (chlorpromazina)]. La capacidad, si la tiene, de la amoxapina para controlar el dolor, particularmente dolor que no está localizado, no se puede asegurar a partir de esta pequeña cantidad de información, y no hay información en la materia sobre si la loxapina podría tener cualquier efecto para controlar el dolor de cualquier naturaleza.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende el tratamiento o control del dolor, mediante la administración de una cantidad efectiva de loxapina o amoxapina sistemáticamente o hacia el cerebro. Preferiblemente, la loxapina o amoxapina se administra por inhalación. La invención también comprende métodos para administrar loxapina o amoxapina para el tratamiento del dolor, como anteriormente, y formulaciones para su administración en esa forma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra la concentración de plasma (ng/mL) de loxapina horas después del inicio de la administración de loxapina por vía de inhalación a una dosis de 2 mg/kg en perros Beagle. La figura 2 es una gráfica que muestra la concentración (ng/mL) de loxapina horas después del inicio de la administración de loxapina por vía de inhalación a una dosis de 0.2 mg/kg en perros Beagle.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La loxapina [2-cloro-11 (4-metil-1-piperazinil)dibenz(b,f) (1 ,4)oxazepina] es un fármaco antipsicótico particularmente útil para el tratamiento de la esquizofrenia o condiciones psicóticas relacionadas. Está disponible comercialmente en la forma de una sal, típicamente el clorhidrato o succinato. La amoxapina [2-cloro-11 (1 -piperazinil)dibenz(b,f)(1 ,4)oxazepina] es un antidepresivo conocido con propiedades antipsicóticas. Ni la loxapina ni la amoxapina han demostrado anteriormente que sean efectivas en el tratamiento o control del dolor. Hemos encontrado, sin embargo, que estas sustancias son sorprendentemente efectivas en el tratamiento o control del dolor, especialmente dolor de cabeza, incluyendo migraña, dolor de cabeza por tensión y dolor de cabeza por sectores. El tratamiento o control del dolor de acuerdo con esta invención se realiza administrando a un paciente o a un sujeto que necesita de este tratamiento, una cantidad efectiva para el alivio del dolor o para el alivio, de amoxapina, loxapina, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, o profármacos de cualquiera de ellos. El uso de sales o profármacos del ingrediente activo puede proporcionar medios efectivos para suministrar la cantidad apropiada de loxapina o amoxapina, respectivamente, al sujeto, y puede proporcionar ventajas en la formulación, empaque o si no, en la preparación y/o administración de los ingredientes activos. En un aspecto de esta invención, una cantidad efectiva para el alivio del dolor de loxapina o amoxapina, o una sal o profármaco aceptable de loxapina o amoxapina, se administra para tratar un paciente o un sujeto. Por "cantidad efectiva para el alivio del dolor" se quiere decir una cantidad de la sustancia en cuestión que suprime o inhibe el dolor. La invención es aplicable al alivio del dolor existente, así como también a la supresión o inhibición del dolor que se esperaría como resultado de un evento inminente causante del dolor. Los términos "aliviar", "suprimir" e "inhibir" se refieren a indicios de éxito en el tratamiento o alivio del dolor, incluyendo parámetros objetivos y subjetivos tales como abatir, disminuir los síntomas, hacer el síntoma o condición doloroso más tolerable al paciente o sujeto, disminuir la duración del dolor o disminuir la manifestación de dolor que se espera que ocurra después de un evento. Cuando se refiere al tratamiento de dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza de tipo migraña, los términos "aliviar", "suprimir" e "inhibir" se refieren a indicios de éxito en el tratamiento o alivio de cualquier dolor de cabeza existente o a cualquier aura de un dolor de cabeza, incluyendo los parámetros objetivos y subjetivos tales como abatir, disminuir los síntomas, hacer el dolor de cabeza más tolerable para el paciente o sujeto, disminuir la duración del dolor de cabeza o disminuir el dolor de cabeza que se anticipa que sigue al aura del dolor de cabeza y excluye específicamente disminuir la frecuencia del dolor (de cabeza) o evitar la ocurrencia del dolor (de cabeza), excepto cuando esta disminución en frecuencia o esta prevención de ocurrencia se logra mediante el uso del medicamento específicamente durante un aura de dolor de cabeza o a! primer signo del dolor de cabeza por sí solo; así, cuando se refiere al tratamiento del dolor de cabeza, los términos "aliviar", "suprimir" e "inhibir" excluyen específicamente el uso crónico del medicamento para los propósitos de prevención del dolor de cabeza. Como se usa en la presente solicitud, el término "dolor" incluye todos los tipos de dolor. Tipos más específicos de dolor comprendidos por este término incluyen dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor agudo, dolor regional, dolor generalizado, dolor post-operatorio, dolor dental, migraña, dolores de cabeza por sectores, dolores de cabeza por tensión, neuralgia, dolor canceroso, dolor resistente, dolor resultante de quemaduras, dolor de trabajo de parto y parto, dolor postparto, síndrome de intestino irritable, fibromialgia, dolor pancreático, dolor de infarto al miocardio, y desórdenes de mandíbula temporales. En esta invención es de relevancia particular el tratamiento de la migraña, dolores de cabeza por sectores y dolores de cabeza por tensión, y de otros tipos de dolor, por medio del acceso al sistema nervioso central, especialmente por administración sistémica de una cantidad efectiva de loxapina y amoxapina, o una sal o profármaco o cualquiera de ellos. Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren a un animal vertebrado, preferiblemente mamíferos, incluyendo mamíferos primates, tales como seres humanos y otros mamíferos, incluyendo mamíferos no primates tales como mascotas, animales domésticos y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa que incluye sales de los compuestos activos que están preparados con ácidos relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente solicitud. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que la sal en cuestión es o puede ser aprobada por una agencia reguladora del gobierno federal, estatal, u otro gobierno extranjero o enumerado en la farmacopea u otras farmacopeas generalmente reconocidas en Estados Unidos para su uso en animales, más particularmente en humanos. Dado que los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición acida pueden obtenerse mediante contacto de la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen los derivados de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico monohidrogenado, hidriodico o fosfórico y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propionico, acético, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico o galacturonico y similares (véase, por ejemplo, Berge y coautores "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Comenzando a partir de las sales, las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base (o ácido) y aislando el compuesto principal de la forma convencional. La forma principal del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero si no, las sales son equivalentes a la forma principal del compuesto para los propósitos de la presente invención.

Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos activos en forma de un profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan cambios químicos fácilmente bajo condiciones químicas, bioquímicas o fisiológicas para proporcionar loxapina o amoxapina, respectivamente. Por ejemplo, los profármacos de loxapina o amoxapina incluyen compuestos que pueden ser hidrolizados, oxidados, hidrogenados, divididos o de otra forma hechos reaccionar bajo condiciones biológicas, ¡n vitro o ¡n vivo, para producir el compuesto activo. Algunos profármacos fosfonooxímetilados de loxapina se discuten en Krise y coautores, J. Pharm. Sci. (1999) 88:922 y 928 y J Med Chem (1999) 42:3094. Cuando se usa en el tratamiento de un sujeto para el alivio del dolor, particularmente para el tratamiento de migraña, la loxapina o la ampxapina será empleada en dosis generalmente por debajo de las usadas para sus propósitos actuales de tratamiento de la esquizofrenia y depresión, respectivamente. Tal como se describe en The Physician's Desk Reference (57 Edición, 2003), la administración oral inicial recomendada de loxapina en el tratamiento de la esquizofrenia es de 10 a 20 mg/día administrados en 2 a 4 dosis. Sin embargo, generalmente esta dosis no es efectiva y se dosifica con una dosis oral común que está en la escala de 20 a 100 mg/día, típicamente en la escala de 60 a 100 mg/día y hasta 250 mg. Una sola dosis aguda típica es de 20 a 50 mg. La dosis diaria intramuscular típica de loxapina es de 50 a 150 mg para el tratamiento de perturbaciones mentales severas (principalmente esquizofrenia). La dosis total usualmente está dividida en 2 a 4 dosis como con la administración oral. Basado en los estudios realizados por el fabricante de los productos que contienen loxapina (Lederle Laboratories), el Tmax después de la administración oral es de 2 a 3 horas. La información de la Cmax después de la administración oral es controversial con reportes conflictivos provenientes de dos estudios. De acuerdo con un estudio, la Cmax para la loxapina solamente es de -10 a 12 ng/ml después de la dosis oral de 25 mg. No hay estudio definitivo con la formulación intramuscular. Sin embargo, las observaciones comportamentales indicarían que la absorción es relativamente lenta. Para el tratamiento del dolor de cabeza de tipo migraña de acuerdo con esta invención, sin embargo, se administra la loxapina a una dosis desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 20 mg por dosis simple, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 mg. Generalmente, una sola dosis en el momento del ataque de migraña es efectiva, sin necesidad de tomar dosis múltiples por día. En ciertas modalidades de la invención, las dosis anteriores se proporcionan como una serie de dosis más pequeñas hasta que se logra el alivio de la migraña. Las dosis diarias orales típicas de amoxapina en el tratamiento de la depresión son de 200 a 400 mg. El tratamiento se ¡nicia típicamente con la dosis oral de 50 mg administrados 3 veces por día. (es decir, la dosis diaria total es de 150 mg) y la dosis se dosifica gradualmente. El Tmax para la amoxapina después de la administración oral es -1.5 horas después de la administración oral de 100 mg. La Cmax después de la misma dosis es -50 ng/ml [Calvo y coinvestigadores, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol (1985) 23:180]. Después de la dosis oral más baja usada (50 mg), la Cmax es -30 ng/ml [Jue y coinvestigadores, Drugs (1982) 24:1). Después de la dosis repetida de amoxapina, hay acumulación del fármaco activo -los niveles en sangre están en la escala de -30 a 300 ng/ml (Calvo y coinvestigadores, 1985). Para el tratamiento del dolor de cabeza de tipo migraña de acuerdo con esta invención, sin embargo, la amoxapina se administra en una dosis desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 100 mg por dosis simple, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg. Las composiciones que contienen loxapina -o amoxapina-pueden administrarse al paciente o sujeto en cualquiera de una variedad de formas que posibilitan la administración sistémica. Esto incluye administración por inhalación, administración parenteral, por ejemplo mediante inyección (por ejemplo intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intratecal o subcutánea) y por vía de mucosas (por ejemplo, rutas intranasal, oral o rectal). En modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones farmacéuticas que contienen loxapina o amoxapina se administran por inhalación o inyección, o por vía de mucosas, incluyendo, pero no limitadas a, nasal, sublingual (u otra administración en cavidad oral), pulmonar (es decir inhaladas en los pulmones, tal como mediante un inhalador o nebulizador) y administración rectal. El ingrediente activo de las mismas puede ser administrado solo o junto con otros agentes biológicamente activos, por ejemplo, como los descritos en esta sección. La administración puede ser sistémica o local, pero preferiblemente es sistémica. Si es local, la administración preferiblemente es por vía nasal directamente hacia el cerebro, sin que el fármaco entre primero en la circulación sistémica. Esta entrada del fármaco en el cerebro por vía nasal puede ocurrir pasando el fármaco a través de los espacios extracelulares en el tracto olfativo. Las composiciones farmacéuticas de la invención están formuladas para que sean compatibles con la ruta de administración deseada, tal como se describió anteriormente. Como es conocido en la materia, diferentes tipos de composiciones típicamente se preparan para su uso en diferentes rutas de administración. En general, las composiciones contendrán diversos excipientes, aditivos y agentes incluidos para propósitos tales como estabilidad de almacenamiento, facilidad de administración y similares. Por ejemplo, las composiciones para administración intravenosa u otras inyecciones, típicamente son soluciones en regulador acuoso isotónico estéril. En donde es necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lidocaína para mitigar el dolor en el sitio de la inyección. Si las composiciones de la invención van a ser administradas oralmente, pueden ser formuladas en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, cachets, cápsulas de gel, soluciones, suspensiones y similares. Las tabletas o cápsulas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes enlazantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de hidrógeno de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice): desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la materia. Las preparaciones líquidas, para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas consumibles); agentes emulslficantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos o no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y preservativos (por ejemplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales reguladoras, saborizante, colorante y agentes endulzantes según sea apropiado. Las preparaciones para la administración oral pueden ser formuladas apropiadamente para liberación lenta, liberación controlada o liberación sostenida de agentes profilácticos o terapéuticos. Las composiciones de la invención pueden formularse también para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por medio de inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar estas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes de su uso. Si las composiciones de la invención van a ser administradas por vía de mucosas a través de la cavidad nasal, las composiciones se pueden formular en una forma de aerosol, rocío, vapor o en la forma de gotas. En particular, las composiciones de la presente invención pueden ser suministradas convenientemente en la forma de una presentación de rocío por aerosol desde empaques presurizados, o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorof luorometano, dicloroíetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Las composiciones de la invención también pueden ser formuladas en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, con bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones de la invención también pueden ser formuladas para administración transdérmica. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, bálsamos, geles o cremas tal como se conoce en general en la materia. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden proporcionarse como parches discretos con el fin de que permanezcan en contacto íntimo con la epidermis durante un periodo de tiempo prolongado. Si las composiciones de la invención van a ser administradas por vía tópica, las composiciones pueden ser formuladas en la forma de, por ejemplo, un ungüento, crema, parche transdérmico, loción, gel, atomizador, aerosol, solución, emulsión, u otra forma bien conocida para un conocedor de la materia. Para formas de dosis tópicas no atomizables, típicamente se emplean formas de viscosas a semi-sólidas que contienen un portador o uno o más excipientes compatibles con aplicación tópica y que tienen una viscosidad dinámica preferiblemente más grande que el agua Las formulaciones apropiadas incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos, linimentos, bálsamos, y similares, los cuales son, si se desea, esterilizados o mezclados con agentes auxiliares (por ejemplo, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, reguladores o sales) para influir sobre varias propiedades, tales como, por ejemplo, presión osmótica. Otras formas de dosis tópicas apropiadas incluyen preparaciones en aerosol atomizables en donde el ingrediente activo, preferiblemente en combinación con un portador inerte líquido o sólido, se empaqueta en una mezcla volátil presurizada (por ejemplo con un propelente gaseoso, tal como el Freón), o en una botella exprimible. También puede añadirse humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la materia. Las composiciones de la invención también pueden ser formuladas como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga actividad pueden ser administradas por medio de implantes (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las composiciones pueden ser formuladas con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas para intercambio de iones, o como derivados ligeramente solubles, tal como una sal ligeramente soluble. En una modalidad específica, la composición farmacéutica puede ser suministrada en un sistema de liberación controlada o prolongada. En una modalidad, se puede usar una bomba para lograr una liberación controlada o prolongada (véase Langer, Science, 249: 527-1533 (1990); Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:10; Buschwald y coautores, 1980, Surgery 88:507; Saudek y coautores, 1989 N. Engl.J.Med 321:574). En otra modalidad, puede usarse materiales poliméricos para lograr la liberación controlada o prolongada del ingrediente activo (véase, por ejemplo, Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J.Macromol.Sci. Rev. MacrolChem. 23:61; véase también Levy y coautores, 1985 Science 228:190; During y coautores. 1989, Ann. Neurol. 23:351; Howard y coautores, 1989, J.Neurosurg. 71:105: patente estadounidense número 5,912,015; patente estadounidense número 5,989,463; patente estadounidense número 5,128,326; publicación TCP número W099/12154; y publicación TCP número WO99/20253). Los ejemplos de polímeros usados en formulaciones de liberación prolongada incluyen, pero no están limitados a, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), pol i (á ci do acrílico), poli(acetato de etilen-co-viniio), poli(ác¡do metacrílico), polig licólidos (PLG), polianhídridos, pol¡(N-vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico), poliacrilamida, poli(etilénglicol), poliactidos (PLA), poli(lactido-co-glicólidos) (PLGA), y poliortoésteres. En una modalidad preferida, ei polímero usado en una formulación de liberación prolongada es inerte, libre de impurezas lixiviadas, estable en almacenamiento, estéril y biodegradable. En todavía otra modalidad, un sistema de liberación controlada o prolongada puede ser colocado en proximidad al objetivo terapéutico, requiriendo así solamente una fracción de la dosis sistemática (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol 2, po.115-138 (1984)). Un método preferido para la administración de loxapina y amoxapina, como una característica de la invención, es la administración mediante inhalación, o administración pulmonar. El suministro de fármaco por vía pulmonar se puede lograr mediante varios enfoques diferentes, incluyendo nebulizadores líquidos, inhaladores medidores de dosis en aerosol (MDI, según siglas en inglés de Metered Dose Inhalers), y dispositivos de dispersión de polvo seco Las composiciones para uso en administraciones de este tipo típicamente son polvos secos o aerosoles. Para la administración de aerosoles, que es el método preferido de administración de esta invención, las composiciones generalmente son suministradas mediante inhaladores, algunos tipos de los cuales se describen más adelante.

Los polvos secos contienen, además del ingrediente activo, un portador, un mejorador de absorción, y opcíonalmente otros ingredientes. El portador es, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los portadores apropiados incluyen lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, y almidón. La lactosa es particularmente preferida, especialmente en la forma de su monohidrato. También están incluidos mejoradores de absorción tales como polipéptidos, agentes tensoactivos, glicósidos de alquilo, sales de amina o ácidos grasos o fosfolípidos. Los ingredientes de la formulación típicamente deben estar en una forma finamente dividida, es decir, su diámetro de masa medio debe ser generalmente menor que aproximadamente 5 a 10 µ?t?, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 µ??, según se mide por medio de un instrumento de difracción láser o un contador Coulter. El tamaño de partícula deseado puede ser producido usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, molienda, micronización o precipitación directa. Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se suministran convenientemente en la forma de un aerosol por condensación como el que se discute en la solicitud de patente estadounidense número de serie 10/152,639, presentada el 20 de mayo de 2003, la cual está incorporada a la presente solicitud como referencia en su totalidad. Es preferida para su uso en esta invención, la administración por inhalación o pulmonar de loxapina o amoxapina en la forma de un aerosol, preferiblemente uno que tenga un diámetro aerodinámico de masa media (MMAD, según siglas en inglés de Mass Median Aerodynamic Diameter), de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 3 µ??. Estos aerosoles pueden ser producidos a partir de una delgada película del medicamento, la cual por sí sola puede ser producida usando una solución del fármaco en un solvente apropiado o una fusión del mismo fármaco. Los dispositivos particularmente apropiados para producir aerosoles de loxapina y ampxapina de estas películas delgadas, en donde la película preferiblemente tiene un espesor desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 20 µ??, se discuten en las solicitudes pendientes de patente estadounidense número de serie 10/633,877 presentada el 4 de agosto de 2003 titulada "Artículo para el suministro de fármaco con película delgada y método de uso" y número de serie 10/633,876, presentada el 4 de agosto de 2003, titulada "Artículo de calentamiento rápido para el suministro de fármaco y método de uso", ambas incorporadas a la presente solicitud como referencia en su totalidad. La producción de estos aerosoles es realizada preferiblemente bajo condiciones de vaporización suficientes para proporcionar al menos 50% de recuperación del ingrediente activo en un aerosol y en donde dicho aerosol contiene menos de aproximadamente 5 por ciento por peso de productos de la degradación del compuesto. Cuando la amoxapina y la loxapina se usan para tratar ataques de dolor de cabeza, particularmente dolor de cabeza de tipo migraña, se prefiere que la amoxapina o loxapina sea suministrada rápidamente de tal forma que aparezcan los niveles máximos en plasma preferiblemente dentro de 30 minutos, más preferiblemente 15 minutos, o mucho más preferiblemente 5 minutos de la administración del fármaco. Esta absorción de fármaco rápida puede lograrse por rutas que incluyen suministro intravenoso o inhalación por aerosol, pero de nuevo la administración por aerosol es la ruta preferida. Más particularmente, para el tratamiento de la migraña la invención proporciona un método para el suministro de loxapina en donde se logran niveles máximos del fármaco en la sangre dentro de 30 minutos a partir de la administración, preferiblemente dentro de 15 minutos a partir de la administración. Esto puede dar como resultado una tasa pico de aumento en los niveles de loxapina en la sangre de al menos 1 ng/ml/minuto, y niveles en sangre de al menos 5 ng/ml de loxapina dentro de 15 minutos a partir de la administración. Para el tratamiento de migraña usando amoxapina, la invención de proporciona de esta forma un método para el suministro de amoxapina en donde los niveles máximos de amoxapina en la sangre se logran dentro de 30 minutos desde la administración, preferiblemente dentro de 15 minutos de la administración. Esto puede dar como resultado una tasa pico de aumento en los niveles de amoxapina en la sangre de al menos 3 ng/ml/minuto y niveles de amoxapina en sangre de al menos 10 ng/ml de dentro de 15 minutos de su administración. El logro rápido de estos niveles del fármaco preferiblemente se logra produciendo aerosoles a partir de películas delgadas de los fármacos, más preferiblemente usando los dispositivos para película delgada y calentamiento rápido discutidos en las dos solicitudes de patente mencionadas anteriormente. Las composiciones de la invención se pueden usar en terapia de combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, siempre que la administración de combinación no de cómo resultado inhibición de la acción de alivio del dolor de la loxapina o amoxapina o produzca efectos de combinación indeseables. La loxapina o amoxapina y el otro u otros agentes terapéuticos pueden actuar aditivamente o sinérgicamente. En una modalidad preferida, una composición de la invención se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico que puede ser parte de la misma composición, o en una forma de composición diferente, que contenga la loxapina o amoxapina de la invención. En otra modalidad, la loxapina o amoxapina se administra antes o subsiguiente a la administración de otro agente terapéutico. En una modalidad de terapia de combinación que involucra tratamiento del dolor crónico, la terapia de combinación involucra alternar entre administrar una composición que contiene loxapina o amoxapina y una composición que contiene otro agente terapéutico, por ejemplo, para reducir al mínimo la toxicidad asociada con un fármaco particular. La duración de la administración de cualquiera de ellas puede ser, por ejemplo, un mes, tres meses, seis meses, un año o durante periodos más extendidos. En ciertas modalidades, cuando se administra un compuesto de la invención concurrentemente con otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos colaterales adversos que incluyen toxicidad, pero no se limitan a ella, el agente terapéutico puede ser administrado ventajosamente como una dosis que cae por debajo del umbral en el cual se manifiesta el efecto adverso. Por ejemplo, la loxapina o amoxapina, en las cantidades o dosis de la presente invención, pueden ser combinadas en formas de dosis con otros analgésicos, por ejemplo, agentes opioides, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, según siglas en inglés de Non Steroidal Anti Inflammatory Agents), etc., incluyendo hidromorfina, codeína, morfina, nicomorfina, hidroxicodona, fentanil, aspirina ibuprofeno, diclofenac, naproxen, benoxaporfen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, indoprofen, carporfen, oxaprozin, suprofen, ácido tiaprofénico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, acemetacin, fentiaza, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúnico, ácido tolfenámico, piroxicam, isoxicam, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o mezclas de los mismos. Otros analgésicos apropiados que pueden incluirse en las formas de dosis de la presente invención incluyen fármacos antiinflamatorios esteroideos, por ejemplo, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON™), cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, eicosanoides, tales como prostaglandinas, tromboxanos, y leucotrienos; derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, colina, trisalicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofen y fenacetin; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindac, y etodolac; inhibidores específicos de ciclooxigenasa 2, incluyendo celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, eterocoxib y perecoxib; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo tolmetina, y ketrolac; ácidos antanílicos, incluyendo ácido mefenámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (por ejemplo, piroxicam o tenoxicam), y pirazolidinadionas (por ejemplo fenilbutazona), y alcanonas, incluyendo nabumetona. La loxapina o amoxapina pueden ser formuladas también en una forma de dosis farmacéutica en combinación con otros agentes antimigraña, tales como alpiropride, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, fonazina, lisuride, lomerizina, metilsergida oxetorona, pizotilina, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, eletriptan, frovatriptan, donitriptan, zolmitriptan y mezclas de los mismos. La loxapina o amoxapina también pueden ser formuladas en una forma de dosis farmacéutica en combinación con antidepresivos. Los antídepresivos incluyen, pero no están limitados a, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxipentina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, iproclozide, iproniazid, isocarboxazid, octamoxin, fenelzína, continina, roiipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, butriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepin, dimetacrina doxepin, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptinina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropion, butacetin, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperan, minaprina, mocolbemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rutidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxazina y zimeldina. De forma similar, la loxapina o amoxapina se pueden combinar con fármacos antiepilépticos, por ejemplo, valproato, fenitoina, fenobarbital, pirimidona carbamazepina, etosuximida o clonazepam.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención descrita en la presente solicitud y de ninguna forma pretenden limitar el alcance de la invención.

EJEMPLOS DE TRABAJO EJEMPLO 1 PRUEBA DE RETORCIMIENTO DE RATÓN Se usaron ratones machos con pesos de 23 a 28 g en esta prueba. Se inyectó ácido acético a los ratones (0.5% i.p.). Este tratamiento induce una respuesta de retorcimiento reconocible en los animales de control. Se cuenta la cantidad de retorcimientos durante 10 minutos, comenzando 5 minutos después de la inyección de ácido acético. Se estudiaron diez ratones por grupo. Se realizó la prueba ciega. La loxapina y la amoxapina (dispersas en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.2%, luego disuelta en solución salina) se evaluaron en cinco dosis, se administraron i.p. 30 minutos antes del ácido acético, y se compararon con un grupo control de vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa al 0.2% en solución salina). Las proporciones de dosis para la loxapina fueron 0.125, 0.25, 0.5, 1 y 2 mg/kg. Las proporciones de dosis para la amoxapina fueron 1, 2, 4, 8 y 16 mg/kg. Se usó morfina (8 mg/kg i.p.) administrada bajo las mismas condiciones experimentales, como sustancia de referencia. Los datos se analizaron comparando los grupos tratados con el control de vehículo usando pruebas U Mann Whitney. Los resultados se muestran en la Tabla 1: TABLA 1 REDUCCIÓN EN RETORCIMIENTO CON ÁCIDO ACÉTICO DESPUÉS DE TRATAMIENTO PREVIO CON AMOXAPINA, LOXAPINA Y MORFINA. LOS DATOS ESTÁN EXPRESADOS COMO UN PORCENTAJE DE PRETRATAMIENTO AL CONTROL DE VEHÍCULO.

Prueba U de Mann-Withney: NS= no significativo, * = p<0.05; ** = p<0.01; *** = p<0.001 Tal como se muestra en la Tabla 1, el número de retorcimientos inducidos por ácido acético disminuyó en forma dependiente de la dosis de amoxapina, y lo hizo significativamente desde 2 mg/kg. Se observó un claro efecto desde 4 mg/kg. El número de retorcimientos inducidos por ácido acético disminuyó de forma dependiente de la dosis de Ioxapina, y lo hizo significativamente desde 0.125 mg/kg. Se observó un efecto marcado desde 0.25 mg/kg. Se observó la sedación desde 2 mg/kg para la amoxapina y desde 0.25 mg/kg para la Ioxapina. La morfina antagonizó marcadamente el retorcimiento inducido por ácido acético en cada experimento.

EJEMPLO 2 UN ESTUDIO DE TOXICIDAD AGUDA EN DOSIS REPETIDAS EN 5 DÍAS DE FORMULACIONES DE LOXAPINA EN AEROSOL INHALADAS POR PERROS BEAGLE El propósito del estudio fue investigar las dosis individuales máximas toleradas y la toxicidad potencial de dos dosis de Ioxapina relevantes clínicamente en un estudio de dosis repetidas durante 5 días en el perro. Esta investigación fue realizada en CTBR, 87 Senneville Road, Senneville, Quebec, Canadá, H9X 3R3 con el cumplimiento de los Procedimientos de Operación Estándar de CTBR. El artículo de prueba fue Loxapina en aerosol suministrado por inhalación orofaríngea. Los animales usados fueron perros Beagle comprados a Covance Research Product, Route 2, Box 113, Cumberland, VA 23040, de aproximadamente 7 a 10 meses y 6 a 12 kg al inicio del tratamiento. Los animales fueron alojados individualmente en jaulas de acero inoxidable equipadas con un piso de tipo barra y una válvula automática para suministro de agua. Cada jaula fue etiquetada claramente con una tarjeta para jaula codificada con colores que indicaban proyecto, grupo, animal y número tatuado y sexo. Cada animal fue identificado de forma única por un número y/o letra tatuado permanentemente en el aspecto ventral de una oreja. Las condiciones para el ambiente del animal y el foto periodo fueron como sigue: Todos los animales tuvieron acceso a un alimento estándar comercial granulado para perros (400 g - Dog Chow 5007 Certificado PMI: PMI Nutrition International Inc.), excepto durante los procedimientos diseñados. Las concentraciones máximas permisibles de contaminantes en la dieta (por ejemplo, metales pesados, aflatoxina, organofosfato, hidrocarburos clorinados, PCB), fueron controladas. Estaba libremente disponible agua de chorro municipal que había sido suavizada, purificada por osmosis reversa y expuesta a luz ultravioleta (excepto durante los procedimientos diseñados). Se permitió un periodo de aclimatación de aproximadamente 3 semanas entre la recepción del animal y el inicio del tratamiento con el fin de acostumbrar a los animales al ambiente de laboratorio. Antes del inicio del tratamiento, todos los animales fueron pesados y asignados a grupos de tratamiento usando un procedimiento de clasificación aleatoria. La clasificación aleatoria fue por estratificación usando el peso corporal como parámetro. Los animales machos y hembras fueron sometidos a la selección aleatoria de forma separada. Se verificó la ubicación final del animal para asegurar que los compañeros de carnada estuvieran distribuidos homogéneamente en todos los grupos. Los animales fueron asignados en los siguientes grupos: repetición de dosis de loxapina 2 mg/kg (2 machos y 2 hembras), repetición de dosis de loxapina 0.2 mg/kg (2 machos y 2 hembras), repetición de dosis de control de vehículo (2 machos y 2 hembras), y dosis únicas aumentadas separadas por al menos 48 horas (1 macho y 1 hembra). Los animales fueron tratados con los aerosoles de prueba usando una máscara facial orofaríngea ajustada con tubos de entrada y salida. Durante el tratamiento, los animales fueron colocados en un cabestrillo de restricción. Se usó una máscara que permitía a los perros la inhalación de material de prueba . Esta máscara consistía en un cilindro plástico y fue ajustada sobre el hocico del perro de tal forma que la nariz estaba dentro del cilindro y el animal respiraba por la boca a través de un tubo corto. El artículo de prueba fue generado vaporizando loxapina calentando a aproximadamente 400°C una película de loxapina de aproximadamente 4 mieras de espesor que se había formado sobre hoja de acero inoxidable recubriendo la hoja por inmersión en una solución de loxapina disuelta en solvente orgánico. El aerosol resultante formado por la condensación de la loxapina vaporizada fue introducido en una cámara de mezcla por medio de un aire comprimido previamente secado. La cámara de mezcla fue operada bajo ligera presión positiva mantenida por medio de una válvula de puerta localizada en la línea agotada. Se usó una bomba de vacío para agotar la cámara de inhalación en la tasa de flujo requerida y se atrajo el aire contaminado (exceso de aerosol y aire expirado) a través de un sistema de purificación que consistía en un filtro grueso antes de expeler el aire del edificio. La atmósfera resultante fue trasladada hacia la máscara del perro por medio de un tubo de suministro. El grupo de control de vehículo fue expuesto para secar previamente el aire comprimido que pasaba a través del aparato para calentar el fármaco con el aparato cargado con película de acero inoxidable limpia en lugar de película recubierta de loxapina. Excepto por la ausencia de fármaco, la exposición coincidió para el grupo de dosis de repetición 2 mg/kg, en términos del aire que estaba siendo pasado a través del aparato en operación y por consiguiente, calentado, y los perros respiraron solamente a través de las máscaras para perro, y los perros fueron restringidos y manejados de la misma forma. Para asegurarse de que las dosis fueron correctas, antes del inicio del tratamiento cada día, se realizó la caracterización de la atmósfera del artículo de prueba en aerosol. Se determinaron las condiciones operacionales del sistema para exposición requeridas para establecer cada concentración objetiva en aerosol, gravimétricamente a partir de muestras de filtro de fibra de vidrio de cara abierta recolectadas en una máscara de exposición animal representativa. La homogeneidad de la concentración atmosférica en la cámara también fue determinada a niveles de dosis de loxapina de 0.2 mg/kg y 2 mg/kg. Esto incluyó recolectar muestras de filtro por duplicado para el análisis gravimétrico desde dos puertos de respiración de perro separados equidistantemente sobre la circunferencia de la cámara mezcladora. También se recolectaron muestras adicionales desde un puerto de referencia para evaluar la variación total y dentro del puerto de la distribución del artículo de prueba dentro de la cámara. Los resultados obtenidos de este análisis demostraron la distribución uniforme del aerosol. El análisis de la distribución del tamaño de partícula del aerosol para cada dosis de loxapina se realizó usando un Impactador de Cascada. El método consistió en la clasificación en una serie de escalas de tamaño seguidas por análisis gravimétrico. Se calculó el diámetro medio de masa y su desviación estándar (MMAD ± GSD) a partir de los datos gravimétricos usando un programa de computación basado en el Manual de Operación Andersen TR#76-9000 6. El diámetro aerodinámico medio de masa típico y su desviación estándar geométrica medidas durante el estudio fueron de 1.4 µ? ± 2.2. Las concentraciones reales de aerosol de salida de la máscara fueron medidas al menos una vez durante cada día de exposición a partir de un puerto de muestra de la zona de respiración del animal usando un método gravimétrico. La dosis lograda del ingrediente activo (mg/kg/día) para cada nivel de tratamiento se determinó como sigue: Las mediciones usando el sistema Busco Electronics LS- 20 para cada animal dos veces antes del primer tratamiento con el fármaco. Un cálculo de ejemplo de la dosis lograda del ingrediente activo, tomado de un día de dosis particular de la porción de dosis aumentada del estudio es como sigue: Concentración media de aerosol en cámara; 0.489 mg/L MMAD ± GSD: 1.1 µp? ± 2.2. Basado en Witschi y Nettes eim, Mecanismos en Toxicología Respiratoria, Vol 1:54-56, CRC Press, Inc. 1982, el resultado anterior de MAD y GSD da como resultado una fracción de deposición (D) de 0.38. BW medio: 8.3 kg. RMV medio antes del estudio: 7.86 L/min (se asume que no cambia durante el estudio). Tiempo de exposición: 15 minutos Aplicando la fórmula tal como en la tabla anterior los datos anteriores dieron como resultado una dosis lograda de 2.6 mg/kg. Los perros fueron tratados con la loxapina en aerosol usando el anterior enfoque para suministrar el fármaco en aerosol y computar la dosis suministrada. Inicialmente, 1 macho y 1 hembra recibieron la dosis de 1 mg/kg de loxapina, con resultado de ningún cambio observable en el comportamiento del animal. Varios días después, estos mismos animales recibieron 2.6 mg/kg de loxapina, lo que dio como resultado debilidad, temblores y descenso en la actividad.

Subsiguientemente, 2 perros machos y 2 hembras recibieron control de vehículo tal como se describió anteriormente durante 5 días. No mostraron cambios comportamentales. Adicionalmente, 2 perros machos y 2 hembras recibieron 0.2 mg/kg (diariamente) de loxapina durante 5 días. No mostraron cambios comportamentales. Finalmente, 2 perros machos y 2 hembras recibieron 2 mg/kg de loxapina (diariamente) durante 5 días. Mostraron debilidad, temblores, y actividad disminuida, pero no hubo hallazgos respiratorios adversos, tales como tos. Notablemente, no de encontraron signos de bronco constricción tales como respiración sibilante, fase expiratoria prolongada, o tos. El consumo de alimentos fue casi normal en todos los animales. Los animales fueron necropsiados mediante exanguinación al completar el periodo de tratamiento, por medio de una incisión de las arterias axiliar o femoral luego de suministrar anestesia por inyección intravenosa de pentobarbital sódico. Se administró un sedante, Ketamina HCI para inyección U.S.P y Xylazina, por inyección intramuscular antes de que los animales fueran transportados desde el cuarto del animal hacia el área de necropsia. Con el fin de evitar cambio autolítico, se realizó un examen patológico completo ordinario del cadáver inmediatamente a todos los animales que fueron sometidos a eutanasia. Se suspendió el alimento de todos los animales la noche anterior a la necropsia planificada. No se detectaron hallazgos relacionados con el tratamiento durante la necropsia de ninguno de los animales. Se realizó el examen histopatológico de cualquier lesión notoria. De nuevo, no se observaron hallazgos relacionados con el tratamiento.

? Además, se realizó examen histopatológico de la laringe, tráquea, rama principal de los bronquios, pulmones incluyendo bronquios. No se observaron anormalidades relacionadas con el tratamiento. Al primer día de la parte del estudio de dosis repetida (5 días), se recolectaron muestras de plasma para el análisis tóxicocinético antes de la dosis, 2 minutos después del inicio de la dosis, inmediatamente después de la dosis, 20 minutos y 1, 3, 9 y 24 horas después de la dosis. Las muestras se almacenaron a -80°C hasta el análisis de concentración de loxapina en plasma. La concentración de loxapina en plasma puede medirse usando métodos analíticos bien conocidos en la materia, tales como LC/ S, LC/MS/MS y/o GC/MS. Los datos toxicocinéticos previstos representativos de la loxapina se proporcionan en las figuras 1 y 2. Nótese en estos datos que la concentración en plasma de la loxapina aparece muy rápidamente después de la administración de loxapina en aerosol, con concentración en plasma pico obtenida dentro de 2 minutos del final de la inhalación del fármaco. Se encontró que la tasa de aumento en la concentración de loxapina en plasma promedia al menos 70 ng/mL/minuto en el nivel de dosis de 2 mg/kg sobre los primeros 2 minutos de dosis, y 20 ng/mL/mínuto en el nivel de dosis de 2 mg/kg sobre los primeros 10 minutos de dosis. Se encontró que la tasa de aumento en la concentración de loxapina en plasma promedia al menos 7 ng/mL/minuto en el nivel de dosis de 0.2 mg/kg sobre los primeros 10 minutos de dosis. Los niveles terapéuticos en plasma de aproximadamente al menos 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 2 ng/mL, 4 ng/mL, 8 ng/mL, o aún de 15 ng/mL se obtienen dentro de 10 minutos, 5 minutos, y aún dentro de 2 minutos en ambos niveles de dosis.

EJEMPLOS PREVISTOS EJEMPLO 3 PRUEBA CLÍNICA DE FASE I DE CONDENSACIÓN DE LOXAPINA EN AEROSOL Un dispositivo de mano que genera condensación en aerosol como el que se discute en la solicitud de patente estadounidense número de serie 10/633,876, presentada el 4 de agosto de 2003 titulada "Artículo de calentamiento rápido para el suministro de fármaco y método de uso", se recubre con loxapina de tal forma que libere una condensación de loxapina en aerosol de 2.5 mg, 5 mg, o 10 mg (dependiendo del espesor del recubrimiento) durante un periodo de menos de 1 segundo después de la activación del dispositivo, por la inspiración del paciente. Se recluían voluntarios normales generalmente en la escala de edad de 18 a 45 años y que no sufren de enfermedades psiquiátricas, neurológicas, pulmonares, renales o cardiovasculares serias, para participar en el estudio, se les explica los riesgos potenciales de la inhalación de loxapina, y se les pide su consentimiento informado. Aquellos que den su consentimiento se hacen participar en el estudio y se les coloca un catéter intravenoso. Luego se les da a los voluntarios un dispositivo de mano. Ellos pueden estar o no entrenados en la técnica de respiración apropiada para el uso del dispositivo antes de recibir el dispositivo. Por lo mínimo, cada voluntario es instruido para exhalar totalmente, luego colocar el dispositivo en sus labios y tomar una inhalación larga, profunda, la cual es mantenida durante varios segundos antes de exhalar. El voluntario usa luego el dispositivo, recibe la cantidad prescrita de condensación de loxapina en aerosol. El voluntario y el personal médico que realiza el estudio puede ser ciego con respecto a la dosis del medicamento, o con respecto a si la cantidad del fármaco es reemplazada por un placebo (es decir, un dispositivo cargado con 0 mg de loxapina). Las muestras de sangre venosa se obtienen aproximadamente a 0.3, 1, 3, 10, 30, 60, 120, 240, 360, 500, 750 y 1000 minutos después de la dosis. Las concentraciones del fármaco en plasma se determinan usando métodos establecidos descritos en la literatura para la loxapina. Estos análisis revelan un Tmax de menos de 10 minutos, con la ocurrencia del Tmax generalmente en la muestra de 3 minutos o en la muestra de 1 minuto. La biodisponibilidad del suministro de condensación en aerosol es mayor que 35% y con frecuencia mayor que 55%. La tabla siguiente proporciones valores de Cmax previstos ilustrativos en diferentes dosis: EJEMPLO 4 PRUEBA CLÍNICA DE LOXAPINA DE FASE II PARA EL TRATAMIENTO DE ATAQUES AGUDOS DE MIGRAÑA La metodología de estudio es una prueba doble ciega, aleatoria, controlada con placebo, de dosis aumentada. Se reclutan sujetos saludables masculinos y femeninos de 18 a 65 años de edad, inclusive, con una historia de dolor de cabeza de moderado a severo de tipo migraña por auto-reporte (migraña con o sin aura) con frecuencia promedio de 1 a 6 ataques por mes durante ios pasados 3 meses. Aquellos sujetos que cumplen con los criterios de entrada son reclutados y clasificados aleatoriamente para recibir uno de los siguientes tratamientos: placebo, sistema de suministro rápido de loxapina ~ 1.25 mg, sistema de suministro rápido de loxapina ~ 2.5 mg, sistema de suministro rápido de loxapina ~ 5 mg, sistema de suministro rápido de loxapina ~ 10 mg. También se puede probar dosis más altas de loxapina se encuentra seguro en una prueba clínica de Fase I. El sistema de suministro rápido de loxapina es un medio para suministrar loxapina a un paciente con migraña de tal forma que se obtengan concentraciones máximas en plasma dentro de 1 hora, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o aún 2 minutos o menos. El sistema de suministro de condensación en aerosol descrito anteriormente con respecto a la prueba clínica de fase I es uno de estos sistemas. Otros sistemas de suministro rápido incluyen diversas duraciones de infusiones o inyecciones intravenosas. Inmediatamente antes de recibir el tratamiento para el cual fue seleccionado aleatoriamente el paciente, el paciente califica su severidad de dolor de cabeza y náusea en una escala de 4 puntos (0-ausente, 1-suave, 2-moderado, 3-severo) y fotofobia y fonofobia en una escala de 2 puntos (¿La luz hace peor su dolor de cabeza? 0-no, 1-sí; ¿El ruido hace peor su dolor de cabeza? 0-no, 1 -sí) . Alternativamente, se puede usar una escala analógica visual de 11 puntos ( -ninguno hasta 10-máximamente severo) u otra escala apropiada. Se invita a los sujetos a repetir estas puntuaciones de eficacia de tratamiento ( -muy poca hasta 5-muy buena) a 120 minutos y 24 horas después del tratamiento. Los medicamentos concomitantes, si hay alguno, también se registran. Los grupos que reciben 5 mg y 10 mg de loxapina muestran un fuerte efecto terapéutico del fármaco dentro de 1 hora. En particular la severidad del dolor de cabeza en 1 hora, y aún en 30 minutos, y algunas veces aún en 15 minutos en el paciente tratado es marcadamente más baja que antes del tratamiento. La comparación del placebo y 5 mg o 10 mg en términos de alivio del dolor de cabeza en 1 hora muestra una ventaja marcada para los pacientes tratados con loxapina, como se evidencia (asumiendo un tamaño de muestra apropiadamente grande) mediante ventajas con significación estadística (en el nivel de p<0.05) para el fármaco contra el placebo en términos de menor puntuación de dolor de cabeza tipo migraña, menor puntuación de náusea, menor presencia de fotofobia y fonofobia, mayor disminución en la puntuación del dolor de cabeza a partir de la puntuación del dolor de cabeza inicial, mayor porcentaje de pacientes con dolor de cabeza solamente suave o sin dolor de cabeza, y mayor porcentaje de pacientes sin dolor de cabeza. Esta ventaja persiste a 2 horas, 4 horas, 8 horas y aún 24 horas, a menos que a los pacientes tratados con placebo se les proporciones medicamento de rescate. Efectos similares se ven con muestras de pacientes apropiadamente grandes en los niveles de dosis de 1.25 o 2.5 mg también, a pesar de que algunas veces son difíciles de adquirir muestras de pacientes apropiadamente grandes en estos niveles de dosis (debido a que el efecto muchas veces es menos fuerte, se necesitan más pacientes). También, en los niveles de dosis inferiores de 1.25 mg o 2.5 mg el fármaco algunas veces requiere una duración más larga (por ejemplo, 1 hora en lugar de 30 minutos) para ser efectivo.

EJE PLO 5 USO CLÍNICO DE LA LOXAP1NA PARA EL TRATAMIENTO DE UN ATAQUE AGUDO DE MIGRAÑA Una mujer de 35 años de edad en estado de salud bueno en general nota la aparición de dolor moderado que se localiza hacia el lado derecho de su cabeza durante aproximadamente 10 minutos mientras está en casa. Durante los próximos 10 minutos, el dolor se hace más severo, caracterizado por punzadas. La mujer reconoce esto como un dolor de cabeza de tipo migraña, y también sabe que para ella este tipo de dolores de cabeza, cuando no se tratan, tienden a persistir durante al menos un día completo con náusea que acompaña el dolor de cabeza y con el dolor tan severo que es difícil o imposible quedarse dormida. La mujer apaga las luces en su sala para evitar el dolor que causa la luz brillante entrando en sus ojos, y apaga el radio, porque el ruido del radio estaba empeorando su dolor de cabeza. Ella toma una tableta de 25 mg de loxapina por vía oral con un vaso de agua. Durante los próximos 15 minutos, el dolor de cabeza comienza a empeorar, y el estómago de la mujer está ligeramente perturbado. Sin embargo, luego de la siguiente hora, el dolor de cabeza disminuye lentamente y la mujer se siente cada vez más cansada. Su estómago no la molesta más. Ella toma una breve siesta y se levanta sin ningún signo de dolor de cabeza. La luz y el sonido no la molestan ya. Ella realiza una comida normal sin molestias estomacales. El dolor de cabeza no regresa durante las próximas 72 horas, y no requiere medicamentos adicionales. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas aquí son para fines ilustrativos solamente y diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos serán sugeridos por personas conocedoras de la materia y van a estar incluidas dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente solicitud están incorporadas aquí como referencia en su totalidad para todos los fines.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento del dolor en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en loxapina, sales farmacéuticamente aceptables de loxapina y profármacos de loxapina.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha cantidad efectiva es una cantidad suficiente para reducir el dolor presente en dicho sujeto.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto es administrado sistémicamente.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho dolor es seleccionado del grupo que consiste en dolor de migraña, dolor de cabeza por sectores y dolor de cabeza de tipo tensional.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho dolor es dolor de migraña.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho dolor es dolor de cabeza por sectores.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho dolor es un dolor de cabeza de tipo tensional.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se administra por inhalación.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho sujeto es un ser humano, dicho dolor es migraña, y dicho compuesto se administra por inhalación.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque se administra desde 0.3 hasta 20 mg de loxapina, o se administra una cantidad de una sal o profármaco de loxapina que produce en el sujeto una concentración en sangre de loxapina equivalente a la administración de desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 20 mg de loxapina.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque se administra desde 1 hasta aproximadamente 10 mg de loxapina, o se administra una cantidad de una sal o profármaco de loxapina que produce en el sujeto una concentración en sangre de loxapina equivalente a la administración de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg de loxapina.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado además porque la administración de loxapina o su sal o profármaco al sujeto se realiza de tal forma que da como resultado un nivel de loxapina máximo en sangre dentro de aproximadamente 30 minutos después de dicha administración.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado además porque la administración de la loxapina o su sal o profármaco al sujeto se realiza de tal forma que da como resultado un nivel máximo de loxapina en sangre dentro de aproximadamente 15 minutos después de dicha administración.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado además porque la administración de la loxapina o su sal o profármaco al sujeto se realiza de tal forma que da como resultado una tasa de aumento pico en el nivel de loxapina en sangre de al menos aproximadamente 1 ng/ml/minuto.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado además porque la administración de la loxapina o su sal o profármaco al sujeto se realiza de tal forma que da como resultado un nivel de loxapina en sangre de al menos 5 ng/ml dentro de aproximadamente 15 minutos a partir de dicha administración.

16. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se administra por medio de inhalación usando un artículo para el suministro de fármaco de calentamiento rápido o un artículo de película delgada para el suministro de fármaco.

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se administra por medio de un dispositivo de suministro por inhalación, dicho compuesto es vaporizado u condensado para proporcionar al menos 50% de recuperación de dicho compuesto en un aerosol y caracterizado además porque dicho aerosol contiene menos de aproximadamente 5 por ciento por peso de productos de degradación del compuesto.

18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho compuesto está recubierto sobre un sustrato en el dispositivo de suministro como una película delgada que tiene un espesor de película de entre aproximadamente 0.5 y 20 µ??.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se administra en la forma de un aerosol que tiene un diámetro aerodinámico de masa medio (MMAD, según siglas en inglés), de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 3 µ??.

20. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se administra por medio de un artículo para el suministro de fármaco con calentamiento rápido, dicho compuesto es volatilizado a partir de una película con el compuesto en composición bajo condiciones suficientes para proporcionar un aerosol que tenga al menos 50% de recuperación de dicho compuesto que contiene menos de aproximadamente 10 por ciento por peso de productos de degradación del compuesto.

21. Una composición para el tratamiento del dolor, dicha composición comprende (a) una cantidad analgésica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en loxapina, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus profármacos, y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición de la reivindicación 21, que contiene además uno o más agentes analgésicos, anti-inflamatorios o antimigraña.

23. Una composición de película delgada para el tratamiento del dolor que contiene una cantidad analgésica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en loxapina, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos, y que tiene un espesor de película desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 µ?t?.

24. Un método para el tratamiento del dolor de cabeza en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en loxapina, sales farmacéuticamente aceptables de loxapina y profármacos de loxapina.