MXPA05003065A

MXPA05003065A - Compuestos de piperidinil-imidazopiridina n-sustituidos como moduladores del receptor 5-ht4.

Info

Publication number: MXPA05003065A
Application number: MXPA05003065A
Authority: MX
Inventors: Chikara Uchida
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2005-05-27
Also published as: GT200300208A; CA2499494A1; US6951867B2; JP2006502180A; TW200406412A; UY27992A1; BR0314584A; US20040127514A1; WO2004026868A1; PA8582901A1; EP1543004A1; AU2003259482A1; AR041303A1

Abstract

Esta invencion proporciona un compuesto de formula (I): (ver formula I) en la que R1 representa un atomo de hidrogeno, etc.; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 esta sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes (; dichos sustituyentes ( se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, etc.; dichos grupos arilo tienen de 1 a 6 atomos de carbono; dichos grupos arilo no estan sustituidos o estan sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en los grupos heterociclocarbonilo son grupos ciclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consta de atomos de nitrogeno, etc.; o una amida farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, o un ester farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, y sus sales farmaceuticamente aceptables; estos compuesto tienen actividad de union al receptor 5-HT4, y por lo tanto son utiles para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofagico, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, sindrome del intestino irritable o similares, en un mamifero, especialmente seres humanos; esta invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

COMPUESTOS DE PIPERID1NIL-IMIDAZOPIRIDINA N-SUST1TU1DOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR 5-HTd CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a nuevos compuestos de imidazopiridina. Estos compuestos tienen actividad agonista de unión al receptor 5-HT4, y por lo tanto son útiles para tratar o prevenir la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, ataque isquémico, ansiedad, trastorno cardiovascular o similares, en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.

TECNICA ANTERIOR Se sabe que los receptores de serotonina (5-HT) tienen una pluralidad de subtipos tales como los receptores 5-???, 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT4. Estos receptores 5-HT4 se describen, por ejemplo en European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188, y Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340:403-410. Se sabe que los moduladores del receptor 5-HT4, (por ejemplo, agonistas y antagonistas) son útiles para tratar una variedad de enfermedades tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca (véase TiPs, 1992, 13, 141 : Ford A.P:D:W: et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G:W: et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., TiPs, 1995, 16, 391 ; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1 , 6; Romanelli M: N: et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. Et al., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991 , 344, 150; y Romanelli M: N: et, al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913). Se conoce una variedad de compuestos de imidazopiridina como antagonistas o agonistas del receptor de 5-HT. por ejemplo, las publicaciones de patente Japonesa abiertas a consulta por el público n° H01 -258.674 y H02-643.274 describen compuestos de imidazopiridina como antagonistas del receptor de 5-HT. El documento WO 96/05166 describe compuestos de imidazopiridina como agonistas de 5-HT . Los documentos WO 92/15593; USP 5.260.303; USP 5.604.239; USP 5.591.749; USP 5.219.850; USP 5.434.161 ; USP 5.137.893; USP 5.196.547; y EP 504679, describen una variedad de compuestos de imidazopiridina como antagonistas del receptor 5-HT3. El documento WO 94/08998 describe compuestos de imidazopiridina como antagonistas del receptor 5-HT4. También se describen compuestos de imidazopiridina sintetizados para diferentes usos en los documentos JP2001/6877; WO01/5763; WO 99/50247; WO 97/27852; WO 9738665 y EP 274867. Sería conveniente que se proporcionaran agonistas del receptor 5-HT4 que tuvieran más actividad agonista del receptor 5-HT4 Se describen una variedad compuestos de imidazopiridina moduladores del receptor 5-HT4 en la solicitud US número60/343.37 , presentada el 22 de Octubre, 2001. Se sabe que la prolongación QT tiene una potencial propensión a producir arritmias cardiacas de Torsades de Pointes (TdP) fatales. La capacidad de prolongar la duración potencial de la acción cardiaca se ha identificada como debida a una acción en el canal de potasio HERG. por ejemplo, se sabe que los fármacos retirados del mercado debido a la prolongación QT, tales como Cisaprida y Terfenadina, son potentes bloqueadores del canal de potasio HERG (Expert Opinión of Pharmacotherapy: 2, pp947-973, 2000). Por lo tanto, sería conveniente que se proporcionara un nuevo agonista selectivo de 5-HT4 para tratar una variedad de enfermedades tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca, por administración sistémica y con menor actividad inhibidora en el canal de potasio HERG.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de 5-HT4 útiles para tratar una variedad de enfermedades tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca, por administración sistémica y con menor actividad inhibidora en el canal de potasio HERG. La actividad inhibidora en el canal HERG se calculó a partir de la afinidad por el canal de potasio de tipo HERG y se investigó comprobando la unión de [3H]dofetilida, que puede predecir la actividad inhibidora en el canal HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, pp147-148, 2001 ). Se evaluaron compuestos seleccionados con baja actividad de unión de [3H]dofet¡l¡da en el ensayo de IHERG para comprobar la actividad en el canal HERG. La introducción de sustituyente(s) en un grupo alquilo unido al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina contribuía a potenciar las actividades agonistas del receptor 5-HT4 con menor actividad inhibidora en el canal HERG. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menor toxicidad, buena absorción, distribución y menor interacción fármaco-fármaco, y tienen estabilidad metabólica. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes , definidos a continuación; dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o una amida farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 0 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de piperidinil-imidazopiridina N-sustituidos de esta invención tienen actividad agonista del receptor 5-HT4, y por lo tanto son útiles para tratar o prevenir estados patológicos mediados por actividades del receptor 5-HT4 con menor actividad inhibidora en el canal HERG. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar estados patológicos mediados por actividades del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, ataque isquémico, ansiedad, trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca, o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de imidazopiridina de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También la presente invención proporciona un método para tratar estados patológicos mediados por actividades del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Además, la presente invención proporciona un método para tratar los estados patológicos antes mencionados. Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento para tratar o prevenir estados patológicos mediados por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero. Los estados mediados por la actividad del receptor 5-HT4 son los estados o trastornos antes descritos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro. Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" significa radicales saturados de cadena lineal o ramificada incluyendo, pero no limitado, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático monicíclico o bicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado, fenilo, naftilo, indanilo, preferiblemente fenilo y naftilo. El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente memoria, significa un radical carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. Tal como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático, y que consta de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consta de N, O y S. Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen, pero no se limitan, piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo u octahidoisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H, 61-1-1,5,2-ditiazinilo, tiofenilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatünilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridnilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ¡ndolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazol, carbazol, beta-carbonlinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, ¡socromanilo, cromanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinílo, piperidinilo, piperazínilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo u oxazolidinilo. Entre los grupos de heterociclos preferibles se incluyen piperidno, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazolilo, piperazínilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡midazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y quinolilo. Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Entre los ejemplos de dichos ésteres se incluyen ésteres con un grupo hidroxi y ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector normal o un grupo protector que puede ser escindido in vivo por un método biológico tal como hidrólisis. La expresión "grupo protector normal" significa un grupo protector que se puede escindir por un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. La expresión "grupo protector que puede ser escindido in vivo por un método biológico tal como hidrólisis" significa un grupo protector que es escindido in vivo por un método biológico tal como hidrólisis y forma un ácido libre o sus sales. Si un compuesto es dicho derivado o no, se puede determinar administrándolo por inyección intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o ratón, y después estudiando los fluidos corporales del animal para determinar si se puede detectar o no el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos preferidos de dichos grupos protectores normales para un éster de un grupo hidroxi se incluyen: grupos acilo inferior alifáticos, por ejemplo: grupos alcanoilo tales como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanolilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1 -metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo y henicosanoilo; grupos alquilcarbonilo halogenados, tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como el grupo metoxiacetilo; y grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como los grupos acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo; más preferiblemente, grupos acilo inferior alifáticos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; grupos acilo aromáticos, por ejemplo; grupos arilcarbonilo, tales como los grupos benzoilo, a-naftoilo y ß-naftoilo; grupos arilcarbonilo halogenados, tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; grupos arilcarbonilo con alquilo inferior tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; grupos arilcarbonilo con alcoxi inferior, tales como el grupo 4-anisoilo; grupos arilcarbonilo nitrados, tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; grupos arilcarbonilo con alcoxicarbonilo inferior, tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo; y grupos arilcarbonilo arilados, tal como el grupo 4-fenilbenzoilo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con halógeno o tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, tales como: grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, tales como: grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil inferior)sililo, tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituidos con 1 ó 2 grupos arilo, tales como los grupos difenlmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo inferior, tales como los grupos metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoxímetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; gnjpos alcoximetilo inferior alcoxilados, tal como el grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halógeno(alcoxi inferior)metilo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo con alcoxi inferior, tales como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo inferior sustituidos con 1 a 3 grupos arilo, tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenil metilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; y grupos alquilo inferior sustituidos con 1 a 3 grupos arilo sustituidos, donde uno o más de los grupos arilo están sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo: tales como los grupos viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi inferior o nitro: tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. La expresión "grupo protector", tal como se usa en la presente memoria, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona de grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups ¡n Orqanic Svnthesis editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991 ). El término "tratar", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento" tal como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. En los compuestos de fórmula (I), R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de cloro. En los compuestos de fórmula (I), R2 representa preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o di-alquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y más preferiblemente un grupo metilo un grupo etilo. En los compuestos de fórmula (I), R3 preferiblemente es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustitutyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o dialquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono: dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alqulsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos heterociclocarbonilo; dicho resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo se selecciona de grupo que consta de piperidinilo y morfolinilo. Los compuestos individuales preferidos de esta invención son: 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il]metil}-2-met¡limidazo[1,2-a]p¡ridina-8-carboxamida; 5-am¡no-6-cloro-2-etil-N-{[1-(3-morfol¡n-4-il-3-oxopropil)piperidn-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxo-2-butil)piperidin-4-il]metil}-2-etilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N [1-(2-[(metilsulfonil)amino]etil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[(1-2-hidroxi-2-metilporpil)piperidn-4-illmetilJimidazoII ^-aJpiridina-S-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metil}-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-cari30xamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-hidroxibutil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxamida, hemisal de oxalato; y 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-oxi-2-piperidin-1 -iletil)piperidin-4-illmetiiyimidazoll ^-alpiridina-S-carboxamida; o un éster de dicho compuesto, y sus sales. Los compuestos individuales más preferidos de esta invención son: 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxo-2-butil)piperidin-4-il]metil}-2-etilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-et¡l-N-{[1-(2-[(metilsulfonil)am¡no]etil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxam¡da; 5-am¡no-6-cloro-2-et¡l-N-{[(1-2-h¡drox¡-2-metilprop¡l)piperid¡n-4-il]metil}imidazo[1,2-a]p¡rid¡na-8-carboxamida; 5-am¡no-6-cloro-N-{[1-(2-h¡droxi-2-metilprop¡l)piper¡d¡n-4-il]metil-2-metil¡midazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxamida¡ 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(4-hidrox¡-3,3-d¡metil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}¡m¡ 5-amino-6-cloro-2-et¡l-N-{[1-(2-hidroxibutil)p¡per¡d¡n-4-¡l]metil}imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡na-8-carboxamida, hemisal de oxalato; y 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-oxi-2-p¡perid¡n-1-¡letil)piperid¡n-4-¡l]metil}im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridina-8-carboxam¡da; o un éster de dicho compuesto, y sus sales.

Síntesis general Los compuestos de imidazopiridina de fórmula (I) de esta invención se pueden preparar por una variedad de métodos sintéticos. Por ejemplo, los compuestos de imidazopiridina de fórmula (I), se pueden preparar por saponificación de un compuesto de carboxilato (II) para obtener un correspondiente compuesto de ácido carboxílico (III), seguido de una reacción de acoplamiento del compuesto (III) con un compuesto de amina (IV), como se indica en el siguiente esquema 1.

ESQUEMA 1 en el que R' es alquilo C1.3 o bencilo; y todos los demás símbolos son como se han definido antes) En el esquema 1 , el compuesto de carboxilato (II) se puede someter primero a saponificación del resto éster en la posición 8 del anillo de imidazopiridina, seguido de acidificación para dar un correspondiente ácido carboxílico (III). Después, el compuesto (III) se puede acoplar con el compuesto de amina (IV) para dar un compuesto de imidazopiridina (I). La saponificación y la acidificación se pueden llevar a cabo por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la saponificación se lleva a cabo por tratamiento con hidróxido sódico o hidróxido de litio en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetra h id rofu rano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano, y 1 ,2-diclroetano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosforotriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20 a 100°C, normalmente de 20°C a 65°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 60 minutos a 10 horas. En un procedimiento típico, la acidificación se lleva a cabo por tratamiento con ácido clorhídrico diluido o ácido cítrico acuoso al 10% en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como agua, a una temperatura en el intervalo de -20 a 65°C, normalmente de 0°C a 30°C, durante 30 minutos a 10 horas, normalmente 30 minutos a 2 horas. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en un disolvente inerte para la reacción. Entre los agentes de condensación adecuados se incluyen 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida solubele en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de etilo-trifenilfosfina, cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfonio (PyBrop) [marca registrada]), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfinico (BOPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il- oxi-tris-pirrolidino-fosfonio(PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Entre los disolventes adecuados inertes para la reacción se incluyen disolvente orgánicos acuosos o no acuosos tales como THF, DMF, 1 ,4-dioxano, acetona, DME y acetonitrilo; o hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano (preferiblemente diclorometano). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20 a 80°C, normalmente de 0°C a 30°C, durante 30 minutos a 100 horas, normalmente 5 horas a 24 horas.

ESQUEMA 2 Los compuestos de carboxilato (II) usados como materias primas en el esquema 1 se pueden preparar en las siguientes etapas de reacción En el esquema 2, un compuesto de nicotinato (V) en el que R' es alquilo C1-3 o bencilo y Z es halógeno; y el grupo amino está protegido con un grupo pivaloilo, se puede hacer reaccionar con amoniaco para obtener un compuesto (VIII). Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un tubo sellado. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y THF. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 a 150°C, normalmente de 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 12 horas. Cuando R es halógeno, el compuesto (VIII) se trata con halógeno o succinimida N-halogenada o SELECTFLUOR (marca registrada) en condiciones adecuadas, para obtener un compuesto (IX) en el que R1 es halógeno. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como DMF y hexametilfosforotriamida; sulfóxidos tales como DMSO; acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 80°C, normalmente de 25 a 70°C, durante 5 minutos a 24 horas, normalmente 15 minutos a 8 horas. Después, el compuesto (IX) se puede someter a desprotección de un grupo protector de amino, para obtener un compuesto (X). La desprotección se puede llevar a cabo en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido potásico, etóxido sódico e hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 80°C, normalmente de 50 a 65°C, durante 10 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 10 horas.

Después, el compuesto (X) se puede hacer reaccionar con un compuesto (XI) en el que X' es halógeno, para obtener un compuesto (II) y un compuesto (XII). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de aldehido 2-halogenado o cetona 2-halogenada (compuesto (IX)) en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol, etanol, propanol y butanol, a una temperatura en el intervalo de 25 a 120°C, normalmente de 50°C a 65°C, durante 8 horas a 72 horas, normalmente 8 horas a 24 horas. La mezcla resultante del compuesto (II) y el compuesto (XII) se puede someter a técnicas de separación convencionales para obtener el compuesto (II). Entre las técnicas de separación convencionales adecuadas se incluye la cromatografía en columna de gel de sílice. Además, los compuestos de partida de fórmula (V) se conocen o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 3 Los compuestos (?') (Compuesto (I) en el que R1 es hidrógeno) se pueden preparar sometiendo un compuesto (I) en el que R1 es halógeno, a hidrogenación catalítica.

( (G) En el esquema 3, la hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno o una fuente de hidrógeno tal como formiato amónico, trietilsilano y un catalizador que contienen un metal adecuado tal como paladio, platino, níquel, óxido de platino y radio, en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol. El catalizador preferido es paladio sobre carbón. Esta hidrogenación se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 100°C, normalmente de 25°C a 80°C, durante 5 minutos a 48 horas, normalmente 30 minutos a 2 horas.

ESQUEMA 4 En el esquema 4, el compuesto (VI) se puede hacer reaccionar con agua amoniacal para obtener el compuesto (VII). Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un tubo sellado. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butano, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como THF, DME, éter dietílico, éter düsopropílico, éter difenílico y 1,4-dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como DMF y hexametilfosforotriamida; sulfóxidos tales como DMSO; acetonitrilo; benceno, tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 a 150°C, normalmente de 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 12 horas. Los compuestos (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto (VII) con el compuesto (XI) en condiciones adecuadas. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 25 a 65°C, normalmente de 50°C a 65°C, durante 30 minutos a 48 horas, normalmente 30 minutos a 12 horas.

ESQUEMA 5 Los compuestos nicotinato (V) y (VI) usados como materias primas en los Esquemas 2, 4 y 6 se pueden preparar en las siguientes etapas de reacción.

(V) (VI) En el esquema 5, un compuesto de piridina (XIII) en el que Z es halógeno, se puede hacer reaccionar con agua amoniacal para obtener un compuesto (XIV). Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un tubo sellado. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 50 a 200°C, normalmente de 100°C a 160°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 12 horas. El compuesto (XIV) se trata con cloruro de acilo, por ejemplo, cloruro de pivaloilo, en presencia de base, tal como düsopropiletilamina, trietilamina, piridina y lutidina para obtener una mezcla de compuesto (XV). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20 a 50°C, normalmente de -10°C a 30°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 10 horas. El compuesto (XV) se trata con metal alcalino, por ejemplo, n-BuLi seguido de halógenoformiato de alquilo, por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloruro de carbobenciloxi para obtener un compuesto (V) y (VI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, éteres tales como THF, DME, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 50°C, normalmente de -100 a 20°C, durante 5 minutos a 24 horas, normalmente 15 minutos a 8 horas. Además los compuestos de partida de fórmula (XIII) son conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, Helv. Chim. Acta (1976), 59, 229-35, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1996), 519-24 y J. Chem. Soc, Chem. commun. (1988), 1482-3.

ESQUEMA 6 Los compuestos de carboxilato (II) usados como materias primas en el esquema 1 se pueden preparar en las siguientes etapas de reacción.

En el esquema 6, un compuesto de nicotinato (V) en el que R1 es alquilo C1.3 bencilo y Z es halógeno; y el grupo amino está protegido con un grupo pivaloilo, se puede hacer reaccionar con amoniaco para obtener un compuesto (IX). Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un tubo sellado. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y THF. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 a 150°C, normalmente de 50°C a 100°C, durante 30 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 12 horas. Después, el compuesto (IX) se puede someter a desprotección de un grupo protector de amino, para obtener un compuesto (X). La desprotección se puede llevar a cabo en presencia de una base (por ejemplo, ter-butóxido potásico, etóxido sódico e hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol a una temperatura en el intervalo de 25 a 80°C, normalmente de 50 a 65°C, durante 10 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 10 horas. Después, el compuesto (X) se puede hacer reaccionar con un compuesto (XI), para obtener un compuesto (II) y un compuesto (XII). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de aldehido 2-halogenado o cetona 2-halogenada (compuesto (XI)) en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol, etanol, propanol, y butanol, a una temperatura en el intervalo de 25 a 120°C, normalmente de 50°C a 65°C, durante 8 horas a 72 horas, normalmente 8 horas a 24 horas. La mezcla resultante del compuesto (II) y el compuesto (XII) se puede someter a técnicas de separación convencionales para obtener el compuesto (II). Entre las técnicas de separación convencionales adecuadas se incluye la cromatografía columna de gel de sílice.

ESQUEMA 7 (XVII) (I) En el esquema 7, el compuesto de ácido carboxílico (III) se puede acoplar con el compuesto de amina (XVI) para dar un compuesto de imidazopiridina (XVII). Después el compuesto (XVII) se puede someter a desprotección del grupo protector del átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina, seguido de alquilación para dar un compuesto de imidazopiridina (I). La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un agente de condensación adecuado en un disolvente inerte para la reacción. Entre los agentes de condensación adecuados se incluyen 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidrogu¡nolina, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de etilo-trifenilfosfina, cianofosfonato de dietilo (DEPC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfonio (PyBrop [marca registrada]), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1-H-benxotriazol-1-il)-1,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y cloroformiato de etilo. Entre los disolvente adecuados inertes para la reacción se incluyen disolvente orgánicos acuosos o no acuosos tales como THF, DMF, 1 ,4-dioxano, acetona, DME y acetonitrilo; y hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano (preferiblemente diclorometano). Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -20 a 80°C, normalmente de 0°C a 30°C, durante 30 minutos a 100 horas, normalmente 5 horas a 24 horas.

El compuesto amino obtenido se puede someter a desprotección de un grupo protector de mino, para obtener un compuesto (XVIII). La desprotección se puede llevar a cabo por una serie de procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in Orqanic Svnthesis. 2nd Edition.T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991 , pp. 10-142, 309-405). Después, la alquilación del grupo amino en el anillo de piperidina se puede llevar a cabo en condiciones convencionales. El compuesto se puede tratar con haluros de alquilo (R6-Z) adecuados en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, lutidina, carbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico o similares, en un disolvente inerte para la reacción tal como diclorometano, THF o DMF de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.

ESQUEMA 8 Un compuesto de amino (XXIII) en el que Ra y Rb son alquilo C1-4 y Rc es alquilo C-i-6, se puede preparar en las siguientes etapas de reacción.

(XX) En el esquema 8, el compuesto de piperidina (XIX) se puede hacer reaccionar con un compuesto de epóxido (XX) para obtener un compuesto de hidroxi (XXI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como THF, DMF, acetonitrilo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, DMSO, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, butanol, isobutanol, sec-butanol y terc-butanol, a una temperatura en el intervalo de -50 a 250°C, normalmente de 0°C a 200°C, durante 30 minutos a 100 horas, normalmente de 1 hora a 80 horas. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un haluro metálico tal como yoduro sódico, yoduro potásico y yoduro de litio. La conversión del compuesto de hidroxi (XXI) en un compuesto de alcoxi (XXII) se puede llevar a cabo por el método convencional. La alquilación de un grupo hidroxi se puede llevar a cabo en las condiciones convencionales. El compuesto se puede tratar con haluros de alquilo (R6-Z) adecuados en presencia de una base tal como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o similares, en un disolvente inerte para la reacción tal como éter dietílico, DME, D SO, THF o D F, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, normalmente de 0°C a 200°C, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 100 horas, normalmente 1 hora a 80 horas. Alternativamente, el compuesto de hidroxi (XXI) se puede tratar con RC30+BF4_ para proporcionar el compuesto (XXII). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, benceno, tolueno y nitrometano, a una temperatura en el intervalo de -50 a 200°C, normalmente de 0°C a 100°C, durante 30 minutos a 100 horas, normalmente 1 hora a 80 horas. El compuesto (XXII) obtenido se puede someter a desprotección de un grupo protector de amino, para obtener un compuesto (XXIII). La desprotección se puede llevar a cabo por una serie de procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2nd Edition.T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Willey and Sons, Inc. 1991 , pp. 10-142, 309-405).

ESQUEMA 9 (XXV) (XXVII) Los compuestos de nicotinato (X) se pueden preparar en las siguientes etapas de reacción. En el esquema 9, un compuesto de piridina (XXIV) se puede tratar con n-BuLi seguido de R'COZ o R'COR' en los que R' es alquilo C1-3 o bencilo y Z es halógeno, para obtener un compuesto (XXVI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, éteres tales como THF, DME, éter etílico, éter diisopropílico, éter difenílico, y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 50°C, normalmente de -100 a 20°C, durante 5 minutos a 24 horas, normalmente 15 minutos a 8 horas. Alternativamente, el compuesto (XXVI) se puede preparar a partir del compuesto de piridina (XXIV) por carboxilación seguido de esterificación. El compuesto de piridina (XXIV) se puede tratar con n-BuLi seguido de dióxido de carbono (gaseoso o hielo seco) para obtener un compuesto de ácido carboxílico (XXV). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, éteres tares como THF, DME, éter etílico, éter diisopropílico, éter difenílico, y 1 ,4-dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 50°C, normalmente de -100 a 20°C, durante 5 minutos a 24 horas, normalmente de 15 minutos a 8 horas. El compuesto (XXV) se puede someter a esterificación para obtener el compuesto (XXVI). La esterificación se puede llevar a cabo por una serie de procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Protective Gropups in Orqanic Svnthesis, Third Edition. T.W. Greene and P:G:M: Wuts, Wiley-lnterscience, pp. 373-377). La esterificación típica se puede llevar a cabo un haluro de alquilo d-3 o haluro de bencilo en presencia de una base en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolvente adecuados se incluyen, por ejemplo, éteres tales como THF, DME, éter etílico, éter diisopropílico, éter difenílico, DMF, DMSO, R'OH y 1 ,4-dioxano. Entre las bases adecuados se incluyen, por ejemplo, K2C03, CS2CO3, NaHC03 y DBU. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 200°C, normalmente de -10 a 100°C, durante 1 a 72 horas, normalmente 2 a 60 horas. La esterificación también se puede llevar a cabo con trimetilsilildiazometano en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, metanol, benceno y tolueno. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 200°C, normalmente de -10 a 100°C, durante 1 a 72 horas, normalmente 0.5 a 60 horas. La esterificación también se puede llevar a cabo con diazometano en un disolvente adecuado inerte para la reacción. Entre los disolventes adecuados se incluye, por ejemplo, éter dietílico. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100 a 200°C, normalmente de -50 a 100°C, durante 1 a 72 horas, normalmente 0.5 a 60 horas. Alternativamente, la esterificación se puede llevar a cabo con R'OH, en presencia de un agente de acoplamiento y una amina terciaria, en un disolvente adecuado. Entre los agentes de acoplamiento adecuados se incluyen, por ejemplo, DCC, WSC, cianofosfonato de diisopropilo (DIPC), BOPCI y cloruro del ácido 2,4,6-triclorobenzoico. Entre las aminas terciarias adecuadas se incluyen, por ejemplo, düsopropiletilamina, trietilamina. Entre los disolventes adecuados se incluyen, por ejemplo, DMF, THF, éter dietílico, DME, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de -100°C a 200°C, normalmente de -50°C a 100°C, durante 1 minuto a 100 horas, normalmente 0.5 a 80 horas. Cuando R es halógeno, el compuesto (XXVI) se puede tratar con halógeno o succinimida N-halogenada o SELECTFLUOR (marca registrada) en condiciones adecuadas, para obtener un compuesto (XXVII) en el que R es halógeno. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico); hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, dicloroetano y 1 ,2-dicloroetano; amidas tales como DMF y hexametilfosforotriamida; sulfóxidos tales como DMSO; acetonitrilo; benceno, tolueno, xileno; y piridina. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 a 80°C, normalmente de 25 a 70°C, durante 5 minutos a 24 horas, normalmente 15 minutos a 8 horas. Después el compuesto (XXVII) se puede someter a desprotección de un grupo protector de amino, para obtener un compuesto (X). La desprotección se puede llevar a cabo en presencia de base (por ejemplo, terc-butóxido potásico, etóxico sódico e hidróxido sódico) o ácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico). La desprotección se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como metanol, a una temperatura en el intervalo de 25 a 80°C, normalmente de 50 a 65°C, durante 10 minutos a 24 horas, normalmente 30 minutos a 10 horas. Además, el compuesto de partida de fórmula (XXIV) es conocido o se puede preparar a partir de un compuesto conocido de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. (1986), 108(12), 3310-18.

ESQUEMA 10 En el esquema 10, el compuesto (XVIII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de epóxido (XX) para obtener el compuesto (I). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como THF, DMF; acetonitrilo, diclorometano, 1.2-dicloroetano, DMSO, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, y terc-butanol, a una temperatura en el intervalo de -50°C a 250°C, normalmente de 0°C a 200°C, durante 30 minutos a 100 horas, normalmente 1 hora a 80 horas. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un haluro metálico tal como yoduro sódico, yoduro potásico y yoduro de litio. La presente invención incluye formas de sales de los compuestos (I) como se han obtenido antes. En la medida en que los compuestos de imidazopiridina de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de imidazopiridina básicos antes mencionados de fórmula (I), son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácido se pueden preparar por procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas (+) y (-), así como en sus formas racémicas. La presente invención incluye todas dichas formas dentro de su alcance. Se pueden obtener isómeros individuales por métodos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o sus productos intermedios. Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de imidazopiridina de esta invención tienen actividad de unión al receptor 5-HT4 (por ejemplo, actividad agonista o antagonista), y por lo tanto son útiles para tratar o prevenir la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad e Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, ataque isquémico, ansiedad, trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca y arritmia cardiaca, o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos. Los compuestos de la invención se pueden usar ventajosamente combinados con uno o más ingredientes terapéuticos distintos seleccionados de un antibiótico, agente antifúngico y antivírico.

Método para evaluar las actividades biológicas La afinidad de unión al receptor 5-HT4 de los compuestos de esta invención se determina por los siguientes procedimientos.

Preparación de membrana Las cabezas de cerdo fueron suministradas de un matadero. Los tejidos estriados se diseccionaron, pesaron y homogeneizaron en 15 volúmenes de HEPES 50 mM enfriado con hielo (pH 7.5) en un homogeneizador Polytron (30 s a máxima velocidad). La suspensión se centrifugó a 48.000 g y 4°C, durante 15 min. El sedimento resultante se volvió a suspender en un volumen adecuado de HEPES 50 mM enfriado con hielo, se dispensó en partes alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su uso. También fueron suministradas cabezas de bovino de un matadero. Los tejidos estriados se diseccionaron, pesaron y homogeneizaron en 20 volúmenes de Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo (pH 7.4) en un homogeneizador Polytron (30 s a máxima velocidad). La suspensión se centrifugó a 20.000 g y 4°C, durante 30 min. El sedimento resultante se volvió a suspender en 15 volúmenes de Tris-HCI 50mM enfriado con hielo, se homogeneizó y centrífugo otra vez de la misma forma. El sedimento final se volvió a suspender en un volumen adecuado de Tris-HCI 50m , se dispensó en partes alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su uso. Se sacaron tejidos corticales cerebrales de ratas Sprague-Dawley (SD) macho (Japan SLC), se pesaron y se pusieron en 10 volúmenes de Tris-HCI 50mM enfriado con hielo (pH 7.5). Éstos se homogeneizaron en un homogeneizador Polytron (30 s a máxima velocidad) y posteriormente se centrifugaron a 48.000 g y 4°C, durante 15 min. El sedimento resultante se volvió a suspender en Tris-HCI 50mM enfriado con hielo, se homogeneizó y centrífugo otra vez de la misma forma. El sedimento final se volvió a suspender en un volumen adecuado de Tris-HCI 50m , se dispensó en partes alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su uso. Las concentraciones de proteína de los homogeneizados se determinaron por el método Bradford o el método de proteína de BCA (Pierce) con BSA como patrón.

Ensayos de unión Se evaluó la afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT4 de cerdo o bovino y 5-HT3 de rata usando ligandos específicos radiomarcados, GR 113808 ({1-[2-(met¡lsulfonil)etil]-4-piperidin¡l}[met¡l-3H]-1 H-indol-3-carboxilato y BRL 43694 (1 -met¡l-N-(9-[metil-3H]-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1 H-indazol-3-carboxam¡da). Los compuestos se incubaron con [3H]-GR 113808 25-100 pM (Amersham) y 0.6-1 mg de proteína de membranas estriadas de cerdo o bovino suspendida en un volumen final de 0.8-1 mi de Tris-HCI 50 mM )pH 7.5). Se determinó la unión no específica con 5-HT 10-50 µ?. La unión de [3H]-BRL 43694 0.3 nM (NEN) se midió usando 400 µg de proteína de membranas corticales de rata suspendida en un volumen final de 500 µ? de Tris-HCI 50mM )pH 7.5). Se determinó la unión no específica con 5-HT 10 µ?. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en un agitador de placa durante 30 min. Los ensayos se pararon por filtración rápida, usando un colector de células Brandell, con filtros Wallac-B previamente empapados en poli(etilenimina) al 0.2% a 4°C, durante 60-90 min. Los filtros se lavaron tres veces con 1 mi de HEPES 50 mM enfriado con hielo, y se secaron en un microondas a temperatura ambiente. Se pusieron en una bolsa y se calentaron con centellador Meltilex (Wallac) o se empaparon dn BetaplateScint (Wallac). La radiactividad unida al receptor se cuantificó usando un contador Big-Spot, contador Betaplate (Wallac) o contador LS (Packard).

Unión a 5-HTA humano Se prepararon células HEK293 transfectadas con 5-HT4(d) humano y se hicieron crecer con equipo propio. Las células recogidas se suspendieron en HEPES 50Mm (pH 7.4 a 4°C) complementado con cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1 :1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 de pulsación manual fijado a máxima potencia durante 30 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g a 4°C, durante 30 min. Después los sedimentos se volvieron a suspender en HEPES 50 mM (pH 7.4 a 4°C) y se centrifugaron una vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se volvieron a suspender en un volumen adecuado de HEPES 50 m (pH7.4 a 25°C), se homogeneizaron, se tomaron partes alícuotas y se almacenaron a -80°C hasta su uso. Se usó una parte alícuota de las fracciones de membrana para determinar la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína de BCA (PIERCE) y lector de placa ARVOsx (Wallac). Para los experimentos de unión, se incubaron 25 ul de compuestos de ensayo con 25 µ? de soluciones en suspensión de [3H]-GR 1 13808 (Amersham, 0.2 nM final) y 150 µ? de homogeneizado de membrana y perlas WGA-SPA (Amersham) (10 µg de proteina y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 min a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica por GR113808 1 µ? (Tocris) en la concentración final. La incubación se terminó por centrifugación a 1000 rpm. La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento con un contador de placa MicroBeta (Wallac). Todos los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo como se describe a continuación, se ensayaron por este método, y mostraron un valor de K¡ de 0.19 nM a 47 nM con respecto a la afinidad por el receptor 5-HT4.

Ensayo funcional: En la bibliografía se describe la presencia de receptores 5-HT4 en el esófago de rata y la capacidad de demostrar agonismo parcial en la preparación de TMM (véase, G.S. Baxter et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446; M. Yukiko et al. JPET (1997) 283: 1000-1008; y J.J. Reeves et al., Br. J Pharmacol. (1991 ) 103: 1067-1072). Más específicamente, la actividad agonista parcial se puede medir de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se aturdieron y después se sacrificaron por dislocación cervical ratas SD macho (Charles River) que pesaban 250-350 g. Se diseccionó el esófago inmediatamente próximo al estómago (incluyendo parte del estómago para marcar el extremo distal) hasta el nivel de la tráquea, y después se puso en una solución de Krebs reciente. Se quitó la capa exterior del músculo esquelético de un golpe despegándola de la capa de músculo liso subyacente usando fórceps (dirección del estómago a la tráquea). El resto del tubo interno del músculo liso se conoce como T M. Éste se cortó a 2 cm del "final del estómago" original y el resto de descartó. Se montaron los TMM como tubos "abiertos" enteros en orientación longitudinal en baños deróganos de 5 mi cargados con solución de Krebs aireada y caliente (32°C). Los tejidos se pusieron bajo una tensión inicial de 750 mg y se dejaron equilibrar durante 60 minutos. Los tejidos se volvieron a someter a tensión dos veces en intervalos de 15 minutos durante el período de equilibrio. El caudal de la bomba se fijó a 2 ml/min durante este tiempo. Después del equilibrado, la bomba se desconectó. Los tejidos se expusieron a Carbacol 1 µ? y se contrajeron y alcanzaron una meseta contráctil estacionaria en 15 minutos. Después los tejidos se sometieron a 5-HT 1 CM (esto era para cebar los tejidos). Los tejidos se relajaron como respuesta a la 5-HT bastante rápidamente - en 1 minuto. En cuanto se produjo la relajación máxima y se tomó una medida, los tejidos se lavaron con un caudal máximo (66 ml/min) durante al menos 1 minuto y hasta que volvió a los valores iniciales (antes de Carbacol y 5-HT) (normalmente, los valores iniciales caen por debajo del original después del equilibrado inicial). El caudal de la bomba se redujo a 2 ml(min y los tejidos se dejaron durante 60 minutos. Se construyó una curva de concentración-efecto (CCE) para 5- HT a lo largo del intervalo de 0.1 nM a 1 µ?, con incrementos en unidades semi-log (curva 1 5-HT para los análisis de datos). El tiempo de contacto entre dosis era 3 minutos o hasta que se establecía la meseta. Los tejidos respondían más rápido cuando la concentración de 5-HT en el baño aumentaba. Al final de la curva, los tejidos se lavaron (con caudal máximo) tan pronto como fuera posible para evitar la desensibilización de los receptores. El caudal de la bomba se redujo a 2 ml/min y los tejidos se dejaron durante 60 minutos. Se llevó a cabo una segunda CCE para 5-HT (para tejidos testigo de tiempo), otro agonista de 5-HT4 (patrón) o un compuesto de ensayo (curva 2 para análisis de datos). El tiempo de contacto varió para otros agonistas de 5-HT4 y los compuestos de ensayo, y se adaptó de acuerdo con las respuestas individuales de los tejidos para cada agente particular. En los tejidos expuestos a un compuesto de ensayo, se añadió una alta concentración (1 µ?) de un antagonista de 5-HT4 (SB 203.186: éster 2-(1-p¡peridinil)etílico del ácido 1H-indol-3-carboxílico, Tocris) al baño después de la última concentración de compuesto de ensayo. Esto era para ver si se podía invertir cualquier relajación inducida por agonista (sin habla). SB 203.186 invertía la relajación inducida por 5-HT, restableciendo el grado de tono inducido por Carbacol original del tejido. La actividad agonista de los compuestos de ensayo se confirmó incubando previamente los tejidos con antagonista de 5HT4 patrón 100mM tal como SB 203.186. Se añadió SB 203.186 al baño 5 min antes de añadir el Carbacol antes de la curva 2. Los tejidos deben estar "pareados" para los análisis de datos, es decir, el compuesto de ensayo en ausencia de SB 203.186 en un tejido se comparó con el compuesto de ensayo en ausencia de SB 203.186 en un tejido separado. No fue posible realizar una curva 3, es decir curva 1 de 5-HT, seguido por la curva 2 de compuesto de ensayo (-SB 203.186), seguido por la curva 3 de compuesto de ensayo (+SB 203.186).

Elevación de cAMP inducido por agonista de células HEK293 transfectadas con 5-????¾ humano Se estabilizaron con equipo propio células HEK293 tansfectadas con 5-HT_Kd) humano. Las células se hicieron crecer a 37°C y CO2 al 5% en DME complementado con FCS al 10%, HEPES 20 mM (pH 7.4), higromicina B (Gibco) 200 µg/ml, penicilina 100 unidades/ml y estreptomicina 100 µg/ml. Las células se hicieron crecer hasta 60-80% de confluencia. El día anterior al tratamiento con compuestos, se sustituyó el FCS normal por dializado (Gibco) y las células se incubaron toda la noche. Los compuestos se prepararon en placas de 96 pocilios (12.5 µ?/pocillo). Las células se recogieron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y| lavam PBS. Al princi6io del ensayo, el sedimento celular se volvió a suspender en DMEM complementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 µ? (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina 1mM (Sigma) con una concentración de 1.6 x 105 células/ml y se dejó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por adición de las células en placas (12.5 µ?/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Tritón X-100 al 1% para parar la reacción (25 µ?/pocillo) y las placas se dejaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección de cAMP basada en fluorescencia de resolución en el tiempo homogénea (Schering) se hizo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó un contador multimarcaje ARVOsx (Wallac) para me4ir la HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retardo 50 µß, periodo de tiempo 400 µß). Los datos se analizaran basado en la relación de la intensidad de fluorescencia de cada pocilio a 620 nm y 665 nm seguido de cuantificación del cAMP usando una curva patrón de cAMP. La potenciación de la producción de cAMP provocada por cada compuesto se normalizó a la cantidad de cAMP producida por serotonina 100 nM (Sigma).

Unión de dofetilida humana Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG humano y se hicieron crecer con equipo propio. Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCI 50 mM (pH 7.4 a 4°C) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 con pulsación manual fijado a máxima potencia durante 20 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 48.000 x g a 4°C durante 20 min. Después los sedimentos se volvieron a suspender, homogeneizar y centrifugar otra vez de la misma forma. Los sedimentos finales se volvieron a suspender en un volumen adecuado de Tris-HCI 50 mM, KCI 10 mM, MgC^ 1 mM (pH 7.4 a 4°C), se homogeneizaron, y se hicieron partes alícuotas y se almacenaron a -80°C hasta su uso. Se usó una parte alícuota de las fracciones de membrana para determinar la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína de BCA (PIERCE) y lector de placa ARVOsx (Wallac). Los ensayos de unión se llevaron a cabo en un volumen total de 200 µ? en placas de 96 pocilios. Se incubaron 20 µ? de [3H]-dofetilida (Amersham, 5 nM final) y 160 µ? de homogeneizado de membrana (25 µg de proteína) durante 60 min a temperatura ambiente. Se determinó la unión no específica con dofetilida 10 µ? en la concentración final. La incubación se terminó por filtración a vacío rápida sobre filtro Betaplate GF/B, usando un colector de células Skatron, previamente empapado al 5% con Tris-HCI 50 mM, KCI 10 mM, MgCI2 1 mM, pH 7.4 a 4°C. Los filtros se secaron, se pusieron en bolsas de muestra y se cargaron con Betaplaate Scint. La radiactividad unida al filtro se contó con un cortador de placa Wallac Betaplate.

Ensayo de IHF R Se usaron células HEK 293 que expresan establemente el canal de potasio HERG para el estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK se puede encontrar en cualquier parte (Z. Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, pp 230-241 ). Antes del día del experimento, las células se recogieron de matraces de cultivo y se cultivaron en placa sobre cubreobjetos de vidrio en un medio EM patrón con FCS al 10%. Las células cultivadas en placa se almacenaron en un incubador a 37°C mantenido en una atmósfera de 02 al 95%/C02 al 5%. Las células se estudiaron 15-28 h después de recogerlas. Se estudiaron corrientes por el canal HE G usando técnicas patrón de potencial controlado en el modo de célula completa. Durante el experimento las células se superfundieron con una solución externa patrón de la siguiente composición (mM): NaCa, 130; KCI, 4; CaC , 2; MgC , 1 ; glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Se hicieron registros de célula completa usando un amplificador de potencial controlado y pipetas de potencial que tienen una resistencia de 1 -3 MOhm cuando se cargan con la solución interna patrón de la siguiente composición (mM): KCI, 130; MgATP, 5; MgCI2. 1.0; HEPES, 10; EGTA, 5, pH 7.2 con KOH. Sólo se aceptaron las células con resistencias de entrada menores que 15 ?O y resistencias de cerrado > 1 TO, para experimentación adicional. Se aplicó una resistencia de compensación de serie de hasta un máximo de 80%. No se restó la pérdida. Sin embargo, la resistencia de entrada aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y el nivel de compensación de la resistencia en serie que se puede usar de forma segura. Siguiendo la realización de configuración de célula completa y suficiente para la diálisis celular con solución de pipeta (>5 min), se aplicó un protocolo de voltaje patrón a la célula para provocar corrientes de membrana. El protocolo de voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó de un potencial de reposo de -80 mV a +20 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de voltaje descendente (tasa 0.5 mV ms"1) de vuelta al potencial de reposo. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula de forma continua a lo largo del experimento cada 4 segundos (0.25 Hz). La amplitud de la corriente máxima provocó alrededor de -40 mV mientras se medía la rampa. Una vez que se obtuvieron las respuestas de corriente provocadas estables en la solución externa, se aplicó vehículo (DMSO al 0.5% en la solución externa patrón) durante 10-20 min mediante una bomba peristática. Siempre que hubiera cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de corriente provocada en las condiciones de testigo vehículo, el compuesto de ensayo 0,3,1 ,3,10 µ? se aplicó durante un periodo de 10 min. El tiempo de 10 min incluía el tiempo que la solución de suministro estaba pasando a través del tubo desde el depósito de solución a la cámara de registro por la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto era más de 5 min después de que la concentración de fármaco en la cámara alanzara la concentración que se esperaba. Reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una alta dosis de dofetilida (5 µ?), un bloqueador de ¡Kr específico, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente (23 ± 1 °C).Las corrientes de membrana provocadas se registraron en línea en un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel-3dB) y se tomaron muestras a 1-2 KHz usando el amplificador de potencial controlado y un software de análisis de datos específico. La amplitud de la corriente máxima que se produjo alrededor de -40 mV se midió fuera de línea en el ordenador. Se calculó la media aritmética de los diez valores de la amplitud en condiciones testigo en presencia de fármaco. El porcentaje de disminución de lN en cada experimento se obtuvo por el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula: lN = (1-ID/IC)X 00, donde es el valor medio de la corriente en presencia de fármaco e lc es el valor medio de la corriente en condiciones testigo. Se llevaron a cabo experimentos separados para cada concentración de fármaco o testigo frente a tiempo, y la media aritmética en cada experimento se define como el resultado del estudio. Los compuestos de imidazopiridina de fórmula (I) de esta invención se pueden administrar por las vías oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran más convenientemente a seres humanos con dosis en el intervalo de 0.3 mg a 750 mg por día, preferiblemente de 10 mg a 500 mg por día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto que se va a tratar, el estado patológico que se va a tratar y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, por ejemplo, se usa más convenientemente para el tratamiento de la inflamación un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0.06 mg a 2 mg por kg de peso corporal por día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o múltiples dosis. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación con niveles de concentración en el intervalo de %% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso. Para administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpírrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco con propósitos de formación de comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con esto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes edulcorantes o agentes de sabor, materia colorante o colorantes, y si se desea también agentes de emulsión y/o suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de éstos. Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH>8) si es necesario y hacer el diluyente líquido primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también se pueden administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan estados inflamatorios de la piel, y esto se puede hacer preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón.

EJEMPLOS La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que; salvo que se establezca otra cosa: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 10-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones se siguieron por cromatografía de capa fina (tic) y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustrar; los puntos de fusión (p.f.) dados no están corregidos (puede haber polimorfismo en diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: tic (placas de TLC pre-revesti as con gel de sílice Merck 60 F254 o placas de HPTLC pre-revestidas con Merck NH2 F254S), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con propósito de ilustrar. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (malla n° 230-400 ASTM) o Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Tipo amino, 30-50 pm). Los datos de espectros de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masa Quattro II (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99.8% D) o dimetilsulfóxido (99.9% D) como disolvente salvo que se indique otra cosa, en relación con el tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son : s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, an. = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron por un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas se midieron usando un polarímetro digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), moles (moles) moles (milimoles), eq. (equivalente(s)).

EJEMPLO 1 5-Amino-6-cloro-N~fri-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-piperidin-4- ¡nmetiDimidazoM ,2-aTpiridina-8-carboxamida Método A: Etapa 1. 2-amino-6-f(2,2-dimet¡lpropanoil)aminolnicotinato de etilo A una solución agitada de6-[(2,2.dimetilpropanoil)amino]-2-fluoronicotinato de etilo (M.C. Coldwell et al., Bioorg. Med. Chem. Left., 1995, 39, 5, 1.5 g, 5.59 mmoles) en 2-propanol (16 ml) se añadió amoniaco acuoso al 25% (4 ml) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 4.5 h.

Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se concentró a vacío y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano (de 1:6 a 1:2) para dar 810 mg (55%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM(TSP+)m/z:266(M+H). 1H-RMN (CDCI3)8: 1.35 (9H, s), 1.36 (3H, t), 4.30 (2H, c), 7.54 (1H, d), 7.80 (1H, s an.), 8.12 (1H, d). No se observó una señal debida al NH2.

Etapa 2-a mi no-5-cloro-6-r(2.2-dimetilpropanoiOaminolnicotinato de etilo A una solución de 2-amino-6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]nicotinato de etilo (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 1 , 805 mg, 3.03 mmoles) en ácido acético (15 mi) se añadió una solución de cloro en ácido acético (0.89 M, 8.5 mi, 7.6 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se separó el disolvente a vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se recogió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano (1 :2) para dar 685 mg (76%) del compuesto del título en forma de un cristal blanco.

EM (TSP +) m/z: 300 (M+H). 1H-RMN (CDCI3)6: 1.35 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, c, J = 7.1 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.20 (1H, s an.).

Etapa 3. 5-amino-6-cloroimidazof1 ,2-a1piridina-8-carboxilato de etilo A una solución de 2-amino-5-cloro-6-[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]nicotinato de etilo (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 2, 685 mg, 2.12 mmoles) en etanol (10 mi) se añadió cloroacetaldehído acuoso al 50% (430 µ?, 3.4 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación toda la noche. La mezcla se trató con carbón y se filtró. El filtrado se cargó en seco en gel de sílice y se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (de 97:3:1 a 95:3:0.5) para dar 220 mg (40%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM(TSP +)m/z: 240(M+H). H-NMR (dmso-de) d: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, c, J = 6.9 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.80 (2H, an.), 7.89 (1 H, s), 8.09 (1H, s).

Etapa 4. Ácido 5-Amino-6-cloro¡m¡dazof1,2-alpiridina-8-carboxílico A una solución agitada de 5-am¡no-6-cloroimidazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxilato de etilo (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 3, 217 mg, 0.91 mmoles) en metanol (5 mi) se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (500 µ?) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó a vacío y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar 165 mg (86%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM(TSP +)m/z:212(M+H). 1H-NMR (DMSO-d6)6: 8.00 (1H, s), 8.21 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 8.90 (2H, s an.).

Etapa 5. 5-amino-6-cloro-N-(H -(3,3,-dimetil-2-oxobutiQp¡peridin-4-inmetil)imidazo[1.2-a1piridina-8-carboxamida. Una mezcla de ácido 5-amino-6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 4, 250 mg. 1.2 mmoles), 1-[4-[(aminometil)piperidin-1-il]-3,3-dimetilbutan-2-ona* (426 mg, 2.0 mmoles), cianofosfonato de dietilo (305 µ?, 2.0 mmoles) y diisopropiletilamina (345 µ?, 2.0 mmoles) en N.N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 22 h. Después de añadir agua (10 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3) y se lavó con salmuera (10 mi) La separación del disolvente y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice básica eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1) dio un sólido (266 mg), el cual se lavó con éter dietílico y hexano y se recogió por filtración para dar 225 mg (0.56 mmoles, 47%) del compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido. EM(ESI+)m/z: 406(M+1 ).

IR (KBr.)v: 3454, 3304, 3263, 3153, 2932, 1717, 1634, 1609, 1553, 1516, 1491 , 1331 , 1265, 1232, 700 cm"1. 1H-RMN(CDCI3)6: 1.15 (9H, s), 1.45-1.82 (5H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 5.24-5.30 (2H, m), 7.48-7.50 (1 H, m), 7.63 (1H, s), 8.22 (1 H, s), 10.06 (1H, an.). Análisis calculado para C2oH28CIN502.0, H20: C, 58.92; H, 6.97; N, 17.18. Encontrado: C, 58.55; H, 7.07; N, 16.88.

*Preparación de 1 -f4-r(aminometil)piperid¡n-1 -¡11-3.3-dimetilbutan- 2-ona Etapa 1. f1-(3.3-dimet¡l-2-oxobutil)p¡peridin-4-illmetilcarbamato de bencilo A una solución de piperidin-4-ilmetilcarbamato de bencilo (Tetrahedron Lett, 1990, 31 , 6903, 6.9 g, 27.8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se añadieron trietilamina (9.7 mi, 69.5 mmoles) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (7.9 g, 41.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se hidrolizó con agua (60 mi) seguido de extracción con mezcla de acetato de etilo-tolueno (3 x 30 mi). La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1 ) dieron el compuesto del título (9.6 g, 100%) en forma de un sólido amarillo pálido. EM(ESI+)m/z: 347(M+1).

H-RMN (CDCI3)5: 1.15 (9H, s), 1.36-1.55 (3H, m), 1.64-1.68 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.07-3.1 (2H, m), 3.37 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.31-7.36 (5H, m).

Etapa 2. 1 -f4-(aminometil)piperidin-1 -in-3,3-dimetilbutan-2-ona Una mezcla de [1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-iljmetilcabamato de bencilo (Etapa 1 , 9.6 g, 27.7 mmoles), añadió sobre carbón al 5% (1.2 g) y ácido acético (4 mi) en etanol (70 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 23 h en atmósfera de hidrógeno. Se separó el paladio sobre carbón por filtración a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo ( 5 x 50 mi). Después de secar sobre sulfato magnésico, la separación del disolvente dio el compuesto del titulo (2.7 g, 46%) en forma de un aceite amarillo. EM(ESI+)m/z: 310(M+1). 1H-RMN (CDCI3)6: 1.15 (9H, s), 1.29-1.55 (3H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.57-2.59 (2H, m), 2.96-2.89 (2H, m), 3.37 (2H, s). No se observó un pico del NH2.

Método B Preparación de 5-amino-6-cloroimidazon ,2-alpirídiria-8-carboxilato de metilo Etapa 1. 2,6-diamino-5-cloronicotinato de metilo. Una mezcla de 2-amino-5-cloro-6-[(2,2-dimetilpropano)amino]nicotinato de etilo (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 2, 300 mg, 1.0 mmoles) y terc-butóxido potásico (337 mg, 3.0 mmoles) en metanol (10 mi) se refluyó durante 45 min. Después de evaporar el disolvente, se añadió agua (20 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3), se lavó con salmuera (5 mi x 3), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El secado a vacío dio 177 mg (88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco-crema. EM(EI+)m/z: 202(M+). 1H-NMR (DMSO-d6)6: 3.17 (3H, s), 6.77 (2H, s an.),6.94 (2H, s an.), 7.72 (1 H, s).

Etapa 2. 5-amino-6-doroimidazoH .2-atoiridina-8-carboxilato de metilo Una mezcla de 2,6-diamino-5-cloronicotinato de metilo (EJEMPLO 1 , MÉTODO B, Etapa 1, 2.0 g, 9.92 mmoles) y cloroacetaldehído (1.2 mi, 10.91 mmoles) en metanol (100 mi), se refluyó durante 135 min. Se añadió cloroacetaldehído adicional (1.2 mi, 10.91 mmoles) y se continuó refluyendo aproximadamente 21 horas. El disolvente se evaporó y el sólido resultante se coevaporó con metanol (75 mi x 2) antes de secar a vacío, dando 2.62 g de material bruto. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 25% (de 96.5:3,5:0.5 a 93:7:1 ) para dar 1.52 g (68%) del compuesto del título en forma de polvo de color hueso. EM (M)m/z: 225 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6)6:3.35 (3H, s), 7.62 (1 H, s), 7.85 (2H s an.), 7.92 (1H, s), 8.13 (1H, s).

EJEMPLO 2 5-Amino-6-cloro-N- ri-(3.3-dirnetil-2-oxobutil)-piperidin- *inmetil)-2- metilimidazor ,2-aTpiridina-8-carboxamida Etapa 1. 2.6-b¡sr(2,2-dimetilpropanoil)aminolnicotinato de metilo En un matraz de fondo redondo, de 4 bocas y de 5 litros, sumergido en baño de etanol-isopropanol enfriado con hielo (isopropanol al 13%, -15°C), a una solución de 2.6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)amino]piridina (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3310-3318, 126 g, 454 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1.5 litros) se añadió gota a gota solución de n-butil-litio en hexano 2.66 M (598 mi) de un embudo de adición ( 1 litro) durante un periodo de 6 h en atmósfera de nitrógeno (la temperatura interior se mantuvo a -15°C ~ -5°C). La solución resultante se agitó a 0°C (temperatura interior durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Se observó la formación de un precipitado amarillento. Después la suspensión se enfrió a -15°C, se añadió en una porción carbonato de dimetilo (194 mi, 2.3 mmoles). La solución de la reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se hidrolizó con 1.5 litros de ácido clorhídrico acuoso 1 N, el valor de pH se controló a -4,5 por adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N, y después se añadieron 600 mi de acetato de etilo. Después de separar las capas, la capa orgánica se lavó con 1 litro de NaOH acuoso 0.2 N (1 litro) y salmuera (500 mi). Cada capa acuosa se extrajo con acetato de tilo (300 mi) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico (-300 g) y se concentraron. El residuo se diluyó con éter diisopropílico (300 mi) y la solución se evaporó para separar el acetato de etilo residual formando azeótropo. El residuo se disolvió en éter diisopropílico (360 mi) a 60°C con agitación suave, y después se añadió como semilla una pequeña porción de cristal del producto deseado (-5 mg). Se observó la formación de un precipitado amarillo pálido. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente (durante el periodo de 2 h), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se filtró a través de papel de filtro, y después la torta de filtración se lavó con éter diisopropílico (80 mi). El sólido se secó a presión reducida, a temperatura ambiente, durante 1 día para dar el compuesto del título (120 g, 358 mmoles, 79%) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (El)m/z: 335 (M+). 1H-RMN (CDCI3)5: 1.32 (9H, s), 1.35 (9H, s), 3.93 (3H, s), 8.04 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.32 (1 H, s an.), 11.47 (1 H, s an.).

Etapa 2. 5-cloro-2,6-bisi(2,2-dimetilpropanoil)amino1nicotinato de metilo A una solución de 2,6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)amino]n¡cotinato de metilo (EJEMPLO 2, Etapa 1 , 186 g, 555 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (930 mi) se añadió gota a gota una solución de N-clorosuccinimida (81.5 g 610 mmoles) en ?,?-dimetilformamida anhidra (560 mi) de un embudo de adición (1 litro) durante un periodo de 2.5 h, a 70°C (temperatura interior) en atmósfera de nitrógeno. La solución amarillo pálido resultante se agitó a 70°C durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución de la reacción se hidrolizó con un solución de 250 g de cloruro amónico y 100 g de hidrógeno-sulfito sódico en 3 litros de agua, y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (3 litros, 3:1). Después de separar las capas, la capa orgánica se lavó con agua (2 litros), se secó sobre sulfito sódico (300 g) y se evaporó. Al sólido amarillo pálido residual se añadió éter isopropilico (1.4 litros) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de filtro de papel, y la torta de filtración se lavó con éter isopropilico (200 mi), se secó a presión reducida a temperatura ambiente para dar (153.9 g 416 mmoles) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ESI+)m/z: 370(M+1) H-RMN (CDCI3)6: 1.34 (18H, s), 3.94 (3H, s), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, s an.), 11.12 (1H, s an.).

Etapa 3. 2,6-diamino-5-cloronicotinato de metilo A una solución incolora de 5-cloro-2,6-bis[(2,2-dimetilpropanoil)-amino]nicotinato de metilo (EJEMPLO 2, Etapa 2, 153.9 g, 416 mmoles) en metanol (1.5 litros) se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido potásico (185 g, 1.65 mmoles) en metanol (500 mi) durante un periodo de 20 min a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. La disolución de tercbutóxido potásico en metanol era exotérmica, por lo tanto el terc-butóxido potásico se debe añadir en porciones de un embudo de adición de polvo al metanol durante un periodo de 2 h con un baño de agua helada. Después de completar la adición, la solución de la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 1 h en atmósfera de nitrógeno, y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se evaporó, y se separaron aproximadamente 1.3 litros de metanol (quedaban aproximadamente 700 mi de metanol). A esta mezcla se añadió agua (1.2 litros) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h con baño de agua (la temperatura interior se mantuvo a 20°C), después la suspensión resultante se filtró a través de un filtro de papel y el sólido amarillo pálido se secó a presión reducida a 50 °C durante 12 h para dar 74.3 g (368.9 mmoles, 89%) del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. Valor de Rf: 0.28 (acetato de etilo/hexano = :2).

H-NMR (DMSO-d6)6: 3.71 (3H, s), 6.77 (2H, s an.), 6.94 (2H, s an.), 7.72 (1 H, s).

Etapa 4. 5-amino-6-cloro-2-metilimidazof1 ,2-a1piridina-8-carboxilato de metilo Una mezcla de 2,6-diamino-5-cloronicotinato de metilo (EJEMPLO 2, Etapa 3, 15 g, 74.4 mmoles), bromoacetona (10.4 mi, 112 mmoles) y yoduro sódico (16.7 g, 112 mmoles) en metanol (700 mi) se agitó a reflujo durante 22 h. Se añadieron otros 2,5 mi (33 mmoles) de bromoacetona y se continuó agitando durante 24 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con solución acuosa saturada de carbonato sódico y se separó el metanol a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (250 mi x 10) añadiendo una pequeña cantidad de metanol para disolver el sólido orgánico. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 ) dio un sólido marrón oscuro, el cual se lavó con acetato de etilo y se filtró para dar 10.5 g (43.9 mmoles, 59%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido. EM (FAB)m/z: 240(M+1 ). 1H-NMR (DMSO-d6)6: 2.34 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.70 (2H, s an.), 7.83 (1 H, s), 7.85 (1H, s).

Etapa 5. ácido 5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-alpiridina-8-carboxílico Una mezcla de 5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxilato de metilo (EJEMPLO 2, Etapa 4, 10.5 g, 43.9 mmoles) e hidróxido de litio 1 N (87.7 mi, 87.7 mmoles) en metanol ( 100 mi) se agitó a reflujo durante 1 h. Después de eliminar el disolvente a vacío, el residuo se suspendió en agua y se trató con ácido clorhídrico 2 N para ajustar a pH 4. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó a vacío con calentamiento para da 9.5 g (42.2 mmoles, 96%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón. EM (El)m/z: 225 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6)8: 2.38 (3H, s), 7.88 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.00 (2H s an.). No se observó una señal debida al COOH.

Etapa 6. 5-amino-6-cloro-N-{ri-(3.3-dimetil-2-oxobutinpiperidin-4- ¡nmetil>-2-metilim¡dazon.2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 en el EJEMPLO 1 (MÉTODO A) a partir del ácido 5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 2, Etapa 5) y 1-[4-[(aminometil)piperidin-1-il]-3,3-dimetilbutan-2-ona (EJEMPLO 1 , MÉTODO A, Etapa 5). EM (ESI+)m/z: 420(M+1 ). P.f.: 198°C.

IR (KBr) v:3302, 3148, 2920, 1713, 1638, 1605, 1560, 1545, 1514, 1433, 1323, 1286, 1265, 1231, 1065, 721 cm"1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.15 (9H, s), 1.45-1.73 (3H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.90-2.94 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 5.06 (2H, s) 7.15 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 10.11 (1 H, an.). Análisis calculado para C21H30CIN5O2.O.O5H2O: C, 59.93; H, 7.21; N, 16.64. Encontrado: C, 59.58; H, 7.12; N, 16.36.

EJEMPLO 3 5-Amino-N-iri-(3.3-dimetil-2-oxobutinp¡peridin-4-inmetil>-2 metilimidazoM .2-alpíridina-8-carboxam¡da Una mezcla de 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 2, Etapa 6, 300 mg, 0.71 mmoles), paladio sobre carbón al 10% (150 mg) y formiato amónico (450 mg, 7.1 mmoles) en metanol (10 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadieron otros 100 mg de paladio sobre carbón y se continuó agitando durante 23 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con amoniaco acuoso al 25% (10 mi), se extrajo con diclorometano (20 mi x 2) y se lavó con salmuera (10 mi). La separación del disolvente y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice básica eluyendo con acetato de etilo/hexano (5:1 ) dieron 209 mg (0.54 mmoles, 76%) del compuesto del título en forma de un polvo amorfo amarillo pálido. EM (ESI+)m/z: 386 (M+1 ). IR (KBr) v: 33333, 3190, 2930, 1715, 1645, 1558, 1518, 1433, 1319, 1292 cm-1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.15 (9H, s), 1.47-1.88 (5H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.91-2.95 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 4.65 (2H, s an.), 6.12 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 10.21 (1H, an.). Análisis calculado para C21H31N5O2O.7H2O: C, 63.35; H, 8.20; N, 17.59. Encontrado: C, 63.32; H, 8.38; N, 17.21.

EJEMPLO 4 5-Amino-6H:loro-N- [1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-piperidin-4-il1metil)-2- etilimidacoH,2-alpiridina-8-carboxamida Etapa i. 5-amino-6-cloro-2-etilimidazoM .2-a1piridina-8-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 en el EJEMPLO 2, a partir de 2,6-diamino-5-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (EJEMPLO 2, Etapa 3) y 1-bromo-2-butanona.

EM (El)m/z: 253(M+). 1H-NMR (DMSO-d6)5: 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, c J = 7.5 Hz), 3.80 (3H, s); 7.72 (2H, s), 7.86 (1 H, s) 7.87 (1 H, s).

Etapa 2. ácido 5-amino-6-cloro-2-etilimidazon.2-alpiridina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 en el EJEMPLO 2, a partir de 5-amino-6-cloro-2-etil¡midazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxilato de metilo (EJEMPLO 4, Etapa 1). EM (El)m/z: 239(M+). 1H-NMR (DMSO-d6)8: 1.27 (3H, t J = 7.2 Hz), 2.74 (2H, c, J = 7.2 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.95 (1 H, s). No se observó una señal debida al COOH.

Etapa 3. 4-({r5-amino-6-cloro-2-etilimidazof1 ,2-alpiridin-8-il)carboninamino|metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de ácido 5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 4, Etapa 2, 10.00 g, 41.72 mmoles), 4-(aminometil)piperidina-1-carbox¡lato de tere-butilo (J. Prugh, L:A. Birchenough y M: S: Egbertson, Synth. Común., 1992, 22, 2357-60, 15.20 g, 70.93 mmoles), DEPC (10.76 mi. 70.93 mmoles) y diisopropiletilamina (18.17 mi, 104.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (267 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 43 h. El disolvente se separó por evaporación. El residuo se hizo básico con bicarbonato sódico acuoso (40 mi), y se extrajo con diclorometano (5 x 100 mi). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo eluyendo con diclorometano/metanol (de 100:1 a 20:1 ) dio 19.08 g (90%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.35 (3H, t J = 7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.88-1.28 (5H, m), 2.88-2.64 (2H, m), 3.52-3.38 (2H, m), 4.30-3.97 (4H, m), 5.17 (2H, s an.), 7.21 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 10.21 (1 H, bv).

Etapa 4. 5-amino-6-cloro-2-et¡l-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazon ,2-alpiridina-8-carboxamida A una solución agitada de 4-({[5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1 ,2-a]p¡rid¡n-8-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (EJEMPLO 4, Etapa 3, 13.71 g, 31.44 mmoles) en solución de ácido clorhídrico en metanol al 10% (314 mi) se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 26 h, la mezcla se concentró a aproximadamente 50 mi a vacío. El residuo se hizo básico con un exceso de carbonato sódico y después el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró formando azeótropo con etanol y se diluyó con una mezcla de diclorometano y metanol (5:1 , 200 mi). El sólido inorgánico formado se filtró otra vez. El filtrado se concentró a vacío para dar un polvo amorfo amarillo pálido, el cual cristalizó en etanol para dar 4.79 g (45%) del compuesto del título en forma de un sólido de color hueso. Además, se obtuvieron 5.09 g (48%) del compuesto de las aguas madre. EM (ESI)m/z: 336(M+H)+, 334(M-H)'. P.f. (TG/DTA): 153°C. IR (KBr) v: 3387, 3300, 3188, 2964, 1639, 1605, 1562, 1514 cm- 1. 1H-NMR (DMSO-d6)5: 1.30-0.90 (2H, m), 1.30 (3H, t. J = 7.6 Hz), 1.74-1.50 (3H, m), 2.55-2.36 (2H, m), 2.75 (2H, c, J = 7.6 Hz), 3.04-2.86 (2H, m), 3.27 (2H, t, J =5.9 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.94 (1H, s), 10.05-9.94 (1H, m). Análisis calculada para Ci6H22CIN5O.2,5H2O.0.8 EtOH:C, 50.70; H, 7.49; N, 16.80. Encontrado: C, 50.57; H, 7.27; N, 16.80.

Etapa 5. 5-amino-6-cloro-N-(ri -(3.3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-inmetilV2-etilimidazof1.2-alpiridina-8-carboxamida A una mezcla agitada de 5-am¡no-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-¡lmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 4, Etapa 4, 150 mg, 0.446 mmoles) y 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (72 µ?, 0.670 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4.4 mi), se añadieron yoduro sódico (67 mg, 0.670 mmoles) y trietilamina (0.156 mi, 1.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 76 h. Después de separar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con bicarbonato sódico acuoso (5 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (NH-gel de sílice) del residuo eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 9:1 a 1 :1 ) dio un sólido marrón pálido, el cual se recristalizó en acetato de etilo para dar 62 mg (32%) del compuesto del título en forma de un sólido de color hueso. EM (El)m z: 433(M)+. P.f.: (TG7DTA): 206°C. IR (KBr) v: 3144, 2964, 2930, 1715, 1636, 1605, 1558 crn"1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1 .15 (9H, s), 1.36 (3H, t = 7.5 Hz), 1.75-1.40 (3H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 2.83 (2H, c, J = 7.5 Hz), 2.97-2.87 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.45 (2H, t J = 6.2 Hz), 4.93 (2H, bvs), 7.12 (1 H, s), 8.20 (1 H, s). Análisis calculado para C22H32CIN5O2: C, 60.89; H, 7.43; N, 16.14. Encontrado: C, 60.99; H, 7.50; N, 16.22.

EJEMPLO 5 5-Amino-6-cloro-2-etil-N- ri-(3-hidroxi-3-metil-2-oxobutil)piperidin-4- illmetil)imidazor ,2-a1piridina-8-carboxamida A una mezcla agitada de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxam¡da (EJEMPLO 4, Etapa 4, 350 mg, 1.042 mmoles) y trietilamina (0.36 mi, 2.61 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi), se añadió 1-bromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona (G. Bertram; A. Scherer; W. Steglich; W. Weber, Tetrahedron Lett„ 1996, 37, 7955-7958, 296 mg 1.77 mmoles). La mezcla de reacción se refluyó durante 62 h y después se enfrió. Después de basificar con carbonato potásico acuoso (15 mi), el disolvente se separó por evaporación formando azeótropo con etanol. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano/metanol (5:1, 10 mi) y se filtró un sólido insoluble. El filtrado se concentró. La cromatografía ultrarrápida (NH-gel de sílice) del residuo eluyendo con diclorometano/metanol (de 200:0 a 200:1) dio un polvo amorfo marrón, el cual se cristalizó en acetato de etilo para dar 210 mg (46%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido. EM (ESI)m/z: 436(M+H)\ 434( -H)\ P.f. (TG/TA): 175°C. IR (KBr) v: 3179, 2922, 1726, 1636, 1601 , 1558 cm-1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.350 (6H, s), 1.352 (3H, t J = 7.5 Hz), 1.94-1.40 (5H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 2.83 (2H, c J = 7.5 Hz), 2.99-2.88 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.46 (2H, t J 0 7.5 Hz), 5.04 (2H, bvs), 7.16 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 10.20 (1H, bv). Análisis calculado para C21H30CIN5O3O.2H2O: C, 57.38; H, 6.97; N, 15.93. Encontrado: C, 57.74; H, 7.06; N, 15.60.

EJEMPLO 6 5-Am¡no-6-cloro-2^til-N^ri-(4-hidroxi-3,3 limetil-2-oxobutil)p¡peridin-4- il1metili)midazori,2-aTpiridina-8-carboxamida Etapa 1. trifluoroacetato de 4-bromo-2,2-dimet¡l-3-oxobutilo A una solución agitada de trifluoroacetato de 2,2-dimetil-3-oxobutilo (W. C. Lumma, Jr. And O. H. Ma, J. Org. Chem., 1970, 35, 2391-2393, 8.45 g, 39.8 mmoles) en cloroformo (26 mi) se añadió gota a gota bromo (1.93 mi, 37.8 mmoles) en cloroformo (14 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en hilo triturado/agua, y se añadieron Na2S203 (20 mi) y NaH2P04 acuoso (40 mi). Después de extraer la mezcla con cloroformo (3 x 30 mi), el extracto se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La destilación del residuo a 99-102°C a presión reducida (3.4 mm de Hg) dio 3.58 g (30%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3)0: 1.35 (6H, s), 4.14 (2H, s), 4.40 (2H, s).

Etapa 2. 5-amino-6-cloro-2-etil-N-iri-(4-hidroxi-3,3-dimet¡l-2-oxobutil)piperidin-4-il1metil imidazof1.2-a1piridina-8-carboxamida Una mezcla de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 4, etapa 4, 530 mg, 1.57 mmoles) y trifluoroacetato de 4-bromo-2,2-dimetil-3-oxobutilo (EJEMPLO 6, etapa 1.777 mg, 2.67 mmoles) en metanol (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se basificó con carbonato potásico acuoso (20 mi) y se extrajo con diclorometano ( 3 x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. La cromatografía en columna ultrarrápida (NH-gel de sílice) del residuo eluyendo con diclorometano/metanol ( de 200:1 a 50:1) dio un sólido blanco. Éste se recristalízó en etanol para dar 173 mg (25%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ESI)m/z: 450 (M+H)+, 448 (M-H)\ P.f. (TG/DTA): 177°C. IR (KBr) v: 3179, 2930, 1713, 1638, 1607, 1558 cirf . 'H-RMN (CDCI3)5: 1.14 (6H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.93-1.40 (5H, m), 2.21-2.08 (2H, m) 2.82 (2H, c, J = 7.6 Hz), 2.98-2.88 (2H, n), 3.22 (2H, s), 3.43 (2H, t J = 6.4 Hz), 3.54 (2H, s), 4.94 (2H, s an.), 7.11 (1 H, s), 8.19 (1H, s), 10.19 (1 H, s an.). Análisis calculado para C22H32CIN503: C, 58.72; H, 7.17; N, 15.56. Encontrado C, 58.50; H, 7.25; N, 15.47.

EJEMPLO 7 5-Amino-6-cloro-2-etil-N-fF1-(2-oxi-2-piperidin-1 -iletil)piperidin-4- ¡UmetiDimidazofl ^-alpiridina-S-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 4 a partir de 5-amino-6-cloro-2-et¡l-N-(piperidin-4-ilmetil)im¡dazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 4, Etapa 4) y 1-(cloroaceitl)piperidina (A. Ohta; Y. Tonomura; J. Sawarnura; N. Sato; H. Akiike; M. Ikuta, M. Shimazaki, Heterocycles, 1991 , 32, 965-73). EM (ESI)m/z: 461 (M+H)\ 459 (M-H)\ P.f. (TG/DTA): 210°C. IR (KBr)v: 3142, 2932, 2851 , 1638, 1558, 1545 crn 1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.76-1.34 (9H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 2.80 (2H, c, J = 7.5 Hz), 2.97-2.86 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.59-3.47 (4H, m), 5.15 (2H, bvs), 7.19 (1H, s), 8.18 (1H, s), 10.17 (1 H, s an.). Análisis calculado para C23H33CIN6O2.O.4H2O: C, 59.00; H, 7.28; N, 17.95. Encontrado: C, 59.21 ; H, 7.34; N, 17.80.

EJEMPLO 8 5-Am¡no-6-cloro-2^til-N^ri-í2-morfolin-4-il-2-oxoetihpiperidin-4- inmetil>imidazof1,2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 4 a partir de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridina-8-carboxamida (EJEMPLO4, Etapa 4) y 4-(cloroacetil)morfolina (B. G. Hazra; V. S. Pore; S.P. Maybhate, Org. prep.. Proced. Int., 1989, 21 , 355-8). EM (ESI)m/z: 463 (M+H)\ 461 (M-H)~. P.f. (TG/DTA): 217°C. IR (KBr)v: 3179, 2922, 1638, 1558, 1545 cm"1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.35 (3H, t J = 7.5Hz), 1.92-1.37 (5H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 2.81 (2H, c, J = 7.5 Hz), 2.96-2.83 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.45 (2H t, J = 6.2 Hz), 3.74-3.56 (8H, m), 5.08 (2H, s an.), 7.17 (1H, s), 8.19 (1H, s), 10.17 (1 H, s an.). Análisis calculado para C22H31CIN6O3. C, 57.07; H, 6.75; N, 18.15. Encontrado: C, 57.03; H, 6.94; N, 18.15.

EJEMPLO 9 5-Amino-6^loro-2-etil-N^ri-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)piperidin-4- inmetil>imidazon ,2-a1piridina-8-carboxamida A una mezcla agitada de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 4, Etapa 4, 400 mg, 1.19 mmoles) y 4-(e-cloro-propanoil)morfolina (G. Mattalia; C. Serafín; U. Bucciarelli, Fármaco, Ed. Sci., 1976, 31 , 457-67, 529 mg, 2.98 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (5 mi) se añadieron carbonato potásico (576 mg, 4.17 mmoles) y yoduro sódico (446 mg, 2.98 mmoles). Después de agitar a 90°C durante 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo obtenido se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (20 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano ( 2 x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (NH-gel del sílice) del residuo eluyendo con diclorometano/metanol (de 100:1 a 20:1 ) dio un polvo amorfo amarillo, el cual se recristalizó en acetato de etilo/etanol para dar 359 mg (63%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido. EM (ESI)m/z: 477 (M+H)+, 475 (M-H)\ P.f. (TG/DTA): 189°C. IR (KBr)v: 3196, 2912, 1649-1614, 1558 crn 1. 1H-RMN (CDCI3)6: 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1 .30 (3H, m), 2.10-1.80 (4H, m), 2.59-2.48 (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.83 (2H, c, J = 7.5 HZ), 3.00-2.89 (2H, m), 3.52-3.41 (4H, m), 3.70-3.58 (6H, m), 5.04 (2H, s an.), 7.16 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 10.17 (1 H, s an.). Análisis calculado para C23H33CIN6O3.O.2C H8O2: C, 57.79; H, 7.05; N, 16.99. Encontrado: C, 58.09; H, 7.26; N, 16.91.

EJEMPLO 10 5-Amino-N-((1-r2-(4-terc-butilfenil)etil1-piperidin-4-il>metil)-6-cloro-2- etilimidazoH ,2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 4 a partir de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxam¡da (EJEMPLO 4, Etapa 4) y 1-(2-bromoetil)-4-terc-butibenceno (Chem, Abstr. 1963, 58, 5570f.). EM (ESI+)m/z: 496(M+1 ). P.f.: 220°C. IR (KBr)v: 3302, 3142, 3090, 2964, 2934, 1638, 1607, 1558, 1543, 1514, 1435, 1364, 1335, 1269, 1231 cirf1. H-RMN (CDCI3)6: 1.30 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 1.60-1.76 (1 H, m), 1.85-1.89 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.55- 2.61 (2H, m), 2.76-2.87 (4H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m) 5.03 (2H, s an.), 7.12-7.15 (3H, m), 7.29-7.31 (2H, m), 8.20 (1 H, s), 10.19 (1 H, an.). Análisis calculado para C28H38CIN5O: C, 67.79; H, 7.72; N, 14.12. Encontrado: C, 67.92; H, 7.89; N, 14.17.

EJEMPLO 11 5-Amino-6-cloro-2-etil-N-f[1-(2-f(metil-sulfoninamino1etil piperidin-4- 1 DimidazoM ,2-alpiridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-amino-6-cloro-2-etil¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡rid¡na-8-carboxílico (EJEMPLO 4, Etapa 2) y N-{2-[4-(aminometil)p¡per¡din-1-il]etil}metanosulfonamida (M. opez-Rodriguez; B. Benhamu; A. Viso; M. J: Morcillo; M. Murcia; L. Orensanz; M. J: Alfaro; M: I: Martín, Cioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2271-2281 ). EM (ESI+)m/z: 458 (M+H)+. P.f. (TG/DTA): 190°C. IR (KBr)v: 3429, 3342, 3152, 2930, 1705, 1645, 1607, 1556 crn . 1 H-RMN (CDCI3 que incluye una gota de CD3OD)5: 1.92-1.30 (8H, m), 2.1 1-1.97 (2H, m), 2.58-2.48 (2H, m), 2.95-2.77 (4H, m), 2.96 (3H, s), 3.23-3.14 (2H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 7.25 (1H, s), 8.05 (1 H, s an.), 8.16 (1 H, s), 10.26 (1 H, s an.).

Análisis calculado para C19H29CIN6O3S.0.2C4H8O2: C, 50.11 ; H, 6.50; N, 17.71. Encontrado: C, 50.30; H, 6.25; N, 17.52.

EJEMPL0 12 5-Amino-6-cloro-N^ri-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)p¡peridin-4-illmetil)-2- metilimidazori,2-a1píridina-8-carboxamida A una suspensión de 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-piper¡din-4-il]metil}-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 2, Etapa 3, 300 mg, 0.71 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió borohidruro sódico (54 mg, 1.43 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y el exceso de reactivo se hidrolizó con agua (5 mi). La solución se basificó con amoniaco acuoso y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Después de secar, la separación del disolvente dio un sólido residual, el cual se lavó con hexano para dar el compuesto del título (257 mg, 85%) en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ESI+)m/z: 422 (M+1 ). IR (KBr)v: 3470, 3304, 3148, 2951 , 1638, 1605, 1560, 1545, 1512, 1435, 1364, 1323, 1285, 1267, 1231 cm'1. H-RMN (CDCI3)6: 0.90 (9H, s), 1.27-1.90 (6H, m), 2.27-2.37 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.78-2.82 (1 H, m), 3.04-3.08 (1 H, m), 3.30-3.36 (1 H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 4.97 (2H, s an.), 7.14 (1H, s), 8.20 (1 H, s), 10.11 (1H, an.).

Análisis calculado para C2iH32CIN5O20.25C6H 2: C, 59.90; H, 7.69; N, 16.51. Encontrado: C, 60.21 ; H, 7.99; N, 16.22.

EJEMPL0 3 Oxalato de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-([1 -(2-hidroxibutil)piperidin-4- inmetil>imidazof1 ,2-alpiridina-8-carboxamida(2:1) Etapa 1 . 1-(2-oxobutil)piperidina- -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 4 a partir de isonipecotamida y 1-bromobutan-2-ona. EM (ESI+)m/z: 199 (M+H)+ 1H-RMN (CDCI3)5: 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.94-1.74 (4H, m), 2.22-2.06 (3H, m), 2.47 (2H, c J = 7.3 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 3.17 (2H, s), 5.50-5.20 (2H, m).

Etapa 2. 1-í4-(aminometiQp¡peridin-1 -illbutan-2-ol A una mezcla agitada de 1-(2-oxobut¡l)piperidina-4-carboxam¡da (EJEMPLO 13, Etapa 1 , 1.60 g 8.07 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi) se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (920 mg, 24.21 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se refluyó durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua (1.8 mi), hidróxido sódico acuoso 2 N (3.6 ml) y agua (1.8 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a vacío para dar 1.64 g (97%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (ESI+)m/z: 187 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3)5: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.40-1.10 (9H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.87-2.72 (2H, m), 3.09-2.95 (2H, m), 3.64-3.52 (1 H, m).

Etapa 3. 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{f1 -(2-hidroxibutil)p¡per¡din-4-illmetill-imidazofl ,2-a1pirid¡na-8-carboxamida El compuesto del título (base libre) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 1 a partir de ácido 5-amino-6-cloro-2-etilimidazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxílico (EJEMPLO 4, Etapa 2) y 1-[4-(aminometil)piperidin-1-il]butan-2-ol (EJEMPLO 13, Etapa 2). H-RMN (CDCL3) d: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, dt, J = 7.1 , 0.7 Hz), 2.88-1.25 (13H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 3.66-3.41 (3H, m), 5.15 (2H, s an.), 7.21 (1H, s), 8.20 (1 H, s), 10.25-10.09 (1 H, m).

Etapa 4. oxalato de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(ri-(2-hidroxibutil)-piperidin-4-illmetil)-imidazoH .2-a1piridina-8-carboxamida (2:1 ) Se disolvió 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-hidroxibutil)piperidin-4-il]metil}-imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 13, Etapa 3, 79 mg, 0.19 mmoles) en metanol (3 ml) y se acidificó con ácido oxálico (17.4 mg, 0.13 mmoles) en metanol (2 mi). Después la mezcla se concentró y el precipitado blanco se lavó con acetato de etilo para dar 92 mg (80%) del compuesto del título. EM (ESI)mVz: 408 (M+H)+, 406 (M-H)\ P.f. (TG/DTA): 179°C (descomposición). IR (KBr)V: 3335, 2964, 2731 , 1717, 1705, 1645, 1601 , 1559 cm"1. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (2H, c, J = 7.5 Hz), 4.50-1.10 (15H, m), 5.04-4.89 (1 H, m), 7.64 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 9.99 (1 H, s an.). Análisis calculado para C2iH31CI 5O4.0.5C4H8O2.3H2O: C, 50.46; H, 7.62; N, 11.77. Encontrado: C, 50.25; H, 7.30; N. 11 .75.

EJEMPLO 14 5-amino-6-cloro-2-etil-N f(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4- ¡nmetil)imidazori,2-a1piridina-8-carboxamida Una solución de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)¡midazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxam¡da (EJEMPLO 4, Etapa 4, 100 mg, 0.298 mmoles) y 2,2-dimetiloxirano (64 mg, 0.893 mmoles) en metanol (1.2 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de evaporar, la cromatografía en columna ultrarrápida (NH-gel del sílice) del residuo eluyendo con diclorometano/metanol (solo diclorometano hasta 200:1 ) dio cuantitativamente un sólido blanco. Éste se recristalizó en éter dietílico para dar 89 mg (74%) de compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (ESI)m/z: 408 (M+H)+, 406 (M-H)\ P.f. (TG/DTA): 216°C. IR (KBr)v: 3146, 2964, 2922, 1636, 1607, 1558 cnrf1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.14 (6H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.85-1.40 (5H, m), 2.30 (2H, s), 2.40-2.31 (2H, m), 2.83 (2H, c, J = 7.5 Hz), 2.98-2.88 (2H, m), 3.34 (1 H, s an.), 3.46 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.00 (2H, s an.). 7.15 (1H, s), 8.20 (1 H, s), 10.19 (1H, s an.). Análisis calculado para C20H30CI 5O2: C, 58.89; H, 7.41 ; N, 17.17. Encontrado: C, 58.63; H, 7.41; N, 17.01.

EJEMPLO 15 5-amino-6-cloro-N-(f1 -f2-hidroxi-2-metil-propil)piperidin-4-illmetil -2- metilimidazori,2-alpiridina-8-carboxamida Etapa 1 4-({[(5-amino-6-cloro-2-metilimidazof1 ,2-a]pirid¡n-8- ¡l)carboninam¡no)metil)piperidina-1 -carbox¡lato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del EJEMPLO 4 a partir de ácido 5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 2, Etapa 5) y 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (J. PGR, L. A. Birchenough y M. S. Egbertson, Sint. Común., 1992, 22, 2357-60). EM (El)m/z: 421 (M+). 1H-RMN (CDCI3)5: 1 .06-1.84 (14H, m), 2.44 (3H, s), 2.58-2.85 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 4.00-4.22 (2H, m), 5.84 (2H, s), 7.34 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 10.17 (1 H, t an., J = 5.7 Hz).

Etapa 2. 5-am¡no-6-cloro-2-metil-N-(piperidin-4- ¡lmetil)imidazof1.2-alpirid¡na-8-carboxam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del EJEMPLO 4 a partir de 4-({[(5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-8-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (EJEMPLO 15, Etapa 1 ). EM (ESI+)m z: 322 (M+1 ). 1H-NMR (DMSO-d6)5: 1.35-1.48 (2H, m), 1.81-1.85 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 3.24-3.39 (4H, m), 7.65 (2H, s), 7.86 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 8.64 (1 H, s an.), 9.93 (1 H, t an., J = 6.0 Hz).

Etapa 3. 5-amino-6-cloro-N-{f1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin- 4-illmetil}-2-metilimidazo[1 ,2-alpiridina-8-carboxarnida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 14 a partir de 5-amino-6-cloro-2-met¡l-N-(piperidin-4-ilmet¡l)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 15, Etapa 2), y 2,2-dimetiloxirano. EM (ESI+)m/z: 394 (M+1). IR (KBr)v: 3474, 3304, 3148, 2968, 2922, 1638, 1605, 1560, 1545, 1514, 1433, 1381 , 1321 , 1229, 718 cm'1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.15 (6H, s); 1.38-1.80 (5H, m), 2.30-2.38 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.91-2.96 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 5.00 (2H, s an.), 7.16 (1H, s), 8.20 (1H, s), 10.11 (1H, an.). Análisis calculado para C19H28CIN502: C, 57.93; H, 7.16; N, 17.78. Encontrado: C, 58.02; H, 7.10; N, 17.61.

EJEMPLO 16 5-Amino-6-cloro-N-(f1-r(2R)-3-Hidroxi-2-metilpropill-piperidin-4-il)metil)-2- metilimidazori,2-alpir¡dina-8-carboxamida Etapa 1. dihidrocloruro de 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(piperidin-4-ilmet¡l)imidazof1.2-alpiridina-8-carboxamida Una mezcla de 4-({[(5-amino-6-cloro-2-metil¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-8-¡l)carbonil]am¡no}metil)p¡per¡dina-1-carboxilato de tere-butilo (EJEMPLO 15, Etapa 1, 5.1 g, 35.8 mmoles) y ácido clorhídrico conc. ( 5 mi) en solución de ácido clorhídrico en metanol al 10% (150 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se separó a vacio hasta 30 mi y se añadió éter dietílico (100 mi) al residuo. El precipitado obtenido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para dar 13.9 g (98%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. EM (ESI)m/z: 322 (M+1 )+. H-NMR (DMSO-d6)5: 1.39-1.53 (2H, m), 1.80-1.91 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.69-2.89 (2H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 8.38-9.13 (8H, m).

Etapa 2. 5-amino-6-cloro-N-(f1-r(2R)-3-hidroxi-2-met¡lpropin-piperidin-4-il>metil)-2-metilimidazof1.2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 4 a partir de dihidrocloruro de 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(p¡peridin-4-ilmetil)¡midazo[1 ,2-a]pir¡dina-8-carboxamida (EJEMPLO 16, Etapa 1 ) y (2S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol. EM (ESI)M/z: 394 (M+H)+, 392 (M-H)+. P.f.: 187°C. IR (KBr)v: 3172, 3091, 2922, 1639, 1562, 1544, 1514, 1434, 1323, 1263, 1228, 1033 cm \ 1H-NMR (DMSO-d6)6: 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16-1.35 (2H, m), 1.61-1.92 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.95 (2H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.87 (1 H, s), 9.92 (1 H, an.). Análisis calculado para C19H28CIN5O2O.5H2O: C, 57.28; H, 7.21 ; N, 17.58. Encontrado: C, 56.51; H, 7.21 ; N, 17.56.

EJEMPLO 17 5-Amino-6-cloro-2-metil-N-fri-(1,3,3-trimetil-2-oxobutil)-piperidin-4- illmetil)imidazoH.2-alpmdina-8-carboxamida A una mezcla agitada de dihidrocloruro de 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(p¡peridin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridina-8-carboxam¡da (EJEMPLO 16, Etapa 1, 1.36 g, 3.45 mmoles), carbonato potásico (1.90 g, 13.8 mmoles) y yoduro potásico (688 mg, 4.14 mmoles en N,N-dimetilformamida (10 mi), se añadió 4-bromo-2,2-dimetilpentan-3-ona (Katz, J.-J. Et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1977, 681 , 1.0 g, 5.18 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h a 80°C, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de extraer con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El material residual se cromatografió en una columna de aminopropilo-gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 :3) para dar 230 mg (15%) del compuesto del título en forma de un polvo incoloro. EM (ESI)m/z: 434 (M+H)+, 432 (M-H)+. P.f.: 207°C. IR (KBr)v: 3149, 3093, 2525, 2868, 1703, 1635, 1602, 1544, 1512, 1434, 1321, 1263, 1228 cm"1. 1H-RMN (CDCI3)6: 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (9H, s), 1.25-1.45 (2H, m), 1.73-1.85 (3H, m), 2.10 (2H, td, J = 11.5, 2.4 Hz), 2.45 (3H, s), 2.68-2.85 (2H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.69 (1 H, c, J = 6.6 Hz), 5.08 (2H, s), 7.18 (1H, s), 8.17 (1 H, s), 10.08 (1 H, an.). Análisis calculado para C22H32CIN5O2: c, 60.89; H, 7.43; N, 16.14. Encontrado: C, 60.52; H, 7.41, N, 15.89.

EJEMPLO 18 5-Amino-6^loro-2-metil-N-({1 2-(1-metil-ciclopropil)-2-oxoet¡np¡peridin- 4-il metil)imidazof1,2-a1piridina-8-carboxamida Etapa 1. 2-bromo-1-(1-metilciclopropinetanona A una solución agitada de 1-(1-metilciclopropil)etanona (1.96 g, 20 mmoles) y ácido acético (0.5 mi) en metanol (20 mi), se añadió bromo 1ml, 20 mmoles). Después la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 4h. Después de enfriar, la mezcla bruta se purificó por destilación a vacío (65X/5 mm de Hg) para dar 1.44 g (41%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. H-RMN (CDCI3)6: 0.68 (1H, d, J = 6.8Hz), 0.69 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 1.35 (3H, s), 3.89 (2H, s).

Etapa 2. 5-amino-6-cloro-2-metil-N-f(1-í2-(1-metilcicloprop¡l)-2-oxoetillpiperid¡n-4-il)metil)imidazo[1,2-alpir¡d¡na-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 17, a partir de dihidrocloruro de 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)im¡dazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 16, Etapa 1) y 2-bromo-1-(1-metilciclopropil)etanona (EJEMPLO 18, Etapa 1). EM (ESI)m/z: 418 (M+H)+l 416 (M-H)+.

P.f.: 195°C. IR (KBr)v: 3418, 3145, 2925, 1699, 1685, 1637, 1604, 1542, 1508, 1431 , 1321 , 1265, 1232, 1066 cm-1. 1H-RMN (CDCI3)6: 0.68 (1H, d, J = 6.8 Hz), 0.69 (1H, d, J = 6.8 Hz), 1 .25 (1 H, d J = 6.8 Hz), 1.26 (1 H, d, J = 6.8 Hz); 1.36 (3H, s), 1 .46-1.59 (2H, m), 1.64-1.83 (5H, m), 2.04 (2H, t, J = 1 1.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.91 -2.96 (2H, m). 3.33 (2H, s), 3.45 (2H t, J = 6.0 Hz), 7.23 (1 H, an.). 8.11 (1 H, an.), 10.14 (1 H, an.). Análisis calculado para C21H28CIN5O2.O.5H2O: C, 59.72; H, 6.80; N, 16.58. Encontrado: C, 59.70; H, 6.72; N, 16.20.

EJEMPLO 19 5-Amino^^loro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran^-il¾metil1piperidin-4- il}metiO-2-metil¡midazoM ,2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 14 a partir de dihidrocloruro de 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 16, Etapa 1 ), 1 ,6-dioxaespiro[2.5]octano, y carbonato potásico. EM (ESI)mVz: 436 (M+H)+, 434 (M-H)*. P.f.: 213°C.

IR (KBr)v: 3418, 3188, 2916, 1625, 1604, 1544, 1514, 1431 , 1338, 1303, 1265, 1222, 1184, 1066 crn"1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.36-1.81 (10H, m), 2.31 (2H, s), 2.37 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.86-2.91 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.70-3.84 (4H, m), 5.16 (2H, s), 7.21 (1H, s), 8.18 (1 H, s), 10.22 (1H, an.). Análisis calculado para c2iH30ciN503 O.5H2O.CH4O: C, 56.57; H, 7.18; N, 15.34. Encontrado C, 56.48; H, 7.50; N, 15.00.

EJEMPLO 20 5-Amino-6-cloro-N-|(1-r4-Hidroxitetrahidro-2H-piran^-il)metinpiperid¡n-4- il>metil -2-etilimidazori.2-alpiridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 14 a partir de 5-amino-6-cloro-2-etil-N-(piperidin-4-ilmetil)imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida (EJEMPLO 4, Etapa 4) y 1 ,6-dioxaespiro[2,5]octano. EM (ESI)m/z: 450 (M+H)+, 448 (M-H)+. P. f. 229°C IR (Kbr)v: 3188, 2916, 1626, 1545, 1514, 1431, 1339, 1304, 1265, 1223, 1184, 1011 , 1085, 1034 cnT1. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.36 (3H, t J = 7.5 Hz), 1.40-1.82 (8H, m), 2.31 (2H, s), 2.37 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.83 (2H, c, J = 7.5 Hz), 2.86-2.91 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.49 (2H, s), 3.70-3.84 (4H, m), 5.10 (2H, s), 7.18 (1 H, s), 8.20 (1H, s), 10.22 (1H, an.). Análisis calculado para C22H32CIN5O3.O.2H2O.CH4O: C, 57.77; H, 7.37; N 14.97. Encontrado C, 57.42; H 7.75; N, 14.67.

EJEMPLO 21 5-Amino^^loro-N^ri-(2-hidroxi-1.-dimetiletil)piperidin^-inmetil)-2- metilimidazon.2-alpiridina-8-carboxamida Etapa 1. 2-[4-(aminocarbonil)piperidin-1-il1-2-metilpropanoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 a partir de piperidina-4-carboxamida y 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo. EM (ESI)mVz: 243 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (6H, s), 1.62-1.79 (3H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.1 Hz). No se observó la señal debida al NH2.

Etapa 2. 2-[4-(aminometil)piperidin-1-¡l1-2-metilpropan-1-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del EJEMPLO 13 a partir de 2-[4- aminocarbonil)piperidin-1-il]-2-metilpropanoato de etilo (EJEMPLO 21 , etapa 1). EM (ESI)m/z: 187 (m+H)+. 1H-RMN (CDCI3)6: 1.02 (6H, s), 1.12-1.25 (3H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 2.12 (2H, t, J = 10.4 Hz), 2.56 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.91-3.00 (2H, m), 3.31 (2H, s). No se observó la señal debida al OH.

Etapa 3. 5-amino-6-cloro-N-(M-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)piperidin-4-il)-2-metilim¡dazof1 ,2-a1piridina-8-carboxamida A una suspensión agitada de ácido 5-amino-6-cloro-2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 2, etapa 6.279 mg, 1.2 mmoles) en N.N-dimetilformamida (10 mi), se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazon (300 mg, 1.6 mmoles) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. Después de enfriar, se añadió una solución de 2-[4-(aminometil)p¡peridin-1-il]-2-metilpropan-1-ol (241 mg, 1.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) a la mezcla de reacción: Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de extraer con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de aminopropilo-gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:3) para dar 183 mg (67%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido. EM (ESI)m/z: 394 (m+H)+, 392 (M-H)+.

IR (KBr)v: 3307, 3066, 2925, 2845, 1643, 1608, 1541 , 1508, 1434, 1325, 1267, 1236, 1064 cm.,. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.01 (6H, s), 1.28-1.41 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, s), 2.15 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.92-2.97 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.01 (2H, s an.), 7.15 (1 H, s) 8.20 (1H, s), 10.09 (1 H, an.). Análisis calculado para C19H28CIN5O2: C, 57.93; H, 7.16; N, 17.78. Encontrado C, 57.61 ; H, 7.22; N, 17.58.

EJEMPLO 22 5-Amino-6-cloro-2-metil-N-ff1-(tetrahidro-2H-p'iran-4- ilmetil)piperidin^-inmetil>imidazof1 ,2-a1piridina-8-carboxamida Etapa 1_. (f1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperidin-4-inmetillamina A una mezcla agitada de piperidina-4-carboxamida (1.28 g, 10 mmoles), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (1.43 g, 11 mmoles) y dilsopropiletilamina (2.09 mi, 11 mmoles) en ?,?-dimetilformamida, se añadió HBTU (hexafluorofosfato de N-[(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(d¡metilamino)-metilen]-N-met¡lmetanaminio, 4.14 g, 11 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 h a 0°C, la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de extraer con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. Este material bruto se disolvió en tetrahidrofurano (50 mi) y se añadió a la mezcla de hidruro de litio y aluminio (1.90 g, 50 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C. Después, la mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se hidrolizó con sulfato sódico decahidrato (3.8 g) y fluoruro potásico (9.0 g). Después de agitación vigorosa durante 0.5 h, los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró para dar 2.19 g, (99%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro. EM (ESI)mte: 213 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3)5: 1.20-1.28 (2H, m), 1.50-1.78 (8H, m), 2.35 (2H, s), 2.55-2.58 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.92-4.00 (2H, m). No se observó la señal debida al NH2.

Etapa 2. 5-amino-6-cloro-2-metil-N-(ri-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperidin-4-iflmetil)imidazoH ,2-a1piridina-8-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo en el procedimiento descrito en la etapa 3 del EJEMPLO 21 a partir de ácido 5-amino-6-cloro-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxílico (EJEMPLO 2, etapa 6) y {[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metil}amina (EJEMPLO 22, etapa 1 ). EM (ESI)m/z: 420 (M+H)\ 418 (M-H)+. P.f.: 236°C.

IR (KBr)v: 3195, 1641 , 1546, 1515, 1427, 1323, 1263, 1236 cm'1. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.15-1.45 (5H, m), 1.62-1.92 (6H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.46 (3H, s), 2.82-2.91 (2H, m), 3.30-3.50 (5H, m), 3.90 (2H, dd, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.16 (2H, s an.), 7.15 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 10.09 (1H, an.). Análisis calculado para C21 H30CIN5O2: C, 60.06; H, 7.20; N, 16.68. Encontrado: C, 60.34; H, 7.26; N, 16.68.

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): en la que R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o una amida farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de fórmula (I): ( en la que R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o di-

Claims

alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 3 - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro. 4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en los que R representa un átomo de cloro. 5. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomo de carbono. 6. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. 7. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo. 8. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque R3 representa es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustitutyentes se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o dialquüaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. 9. - Los compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado además porque R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustitutyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos heterociclocarbonilo; dicho resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo se seicciona del grupo que consta de piperidinilo y morfolinilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}-2-metil¡m¡dazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-am¡no-6-cloro-N-{[1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)p¡pehdin-4-il]met¡l}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)piperidn-4-il]metil}¡m¡dazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1 -(3 ,3-dimetil-2-oxo-2-butil)piperidin-4-il]metil}-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-[(metilsulfonil)amino]etil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[(1-2-hidroxi-2-met¡lporp¡l)piperidn-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metil}-2-met¡limidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil}¡midazo[1 ,2-a]pirid¡na-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-hidroxibutil)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida, hemisal de oxalato; y 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-oxi-2-piperidin-1 -iletil)piperidin-4-il]met¡l}¡midazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; o un éster de dicho compuesto, y sus sales. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 5-amino-6-cloro-N-{[1-(3,3-dimetil-2-oxo-2-butil)piperidin-4-il]metil}-2-etilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(2-[(metilsulfonil)amino]etil)piperidin-4-il]metil}im¡dazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[(1-2-hidroxi-2-metilprop¡l)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-N-{[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]metil-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1-(4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxobut¡l)piperidin-4-il]metil}imidazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamlda; 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-h¡droxibutil)piper¡din-4-il]metil}im¡dazo[1 ,2-a]pir¡dina-8-carboxamida, hemisal de oxalato; y 5-amino-6-cloro-2-etil-N-{[1 -(2-oxi-2-piperidin-1 -iletil)piperidin-4-il]metil}¡midazo[1 ,2-a]piridina-8-carboxamida; o un éster de dicho compuesto, y sus sales. 12. - Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, ataque isquémico, ansiedad, o enfermedad cardiovascular, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I): (I) en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes , definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o una amida farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 13.- Uso de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminocarbonilo, o grupo mono o dialquilaminocarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo definidos a continuación, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos aminocarbonilo, o grupos mono o dialquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterociclo definidos a continuación, grupos heterociclocarbonilo y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en dichos grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; o una amida farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un éster farmacéuticamente de dicho compuesto, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar o prevenir estados patológicos mediados por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero. 14.- El uso de compuesto como el que se reclama en la reivindicación 13, en el que dicho estado es la enfermedad de enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, trastorno de motilidad del intestino superior, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, ataque isquémico, ansiedad, o trastorno cardiovascular. RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I): en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, etc.; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; dicho grupo alquilo en R3 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de sustituyentes a; dichos sustituyentes a se seleccionan del grupo que consta de grupos arilo, grupos hidroxi, grupos oxo, etc.; dicho grupos arilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dichos grupos heterociclo y resto heterociclo en los grupos heterociclocarbonilo son grupos cíclicos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de átomos de nitrógeno, etc.; o una amida farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y sus sales farmacéuticamente aceptables; estos compuesto tienen actividad de unión al receptor 5-HT4, y por lo tanto son útiles para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable o similares, en un mamífero, especialmente seres humanos; esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior. MEDEX P05/267F