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CN101163701A - 作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物 - Google Patents

作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物 Download PDF

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CN101163701A
CN101163701A CNA2006800131887A CN200680013188A CN101163701A CN 101163701 A CN101163701 A CN 101163701A CN A2006800131887 A CNA2006800131887 A CN A2006800131887A CN 200680013188 A CN200680013188 A CN 200680013188A CN 101163701 A CN101163701 A CN 101163701A
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oxo
isopropyl
alkyl
oct
azabicyclo
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Application number
CNA2006800131887A
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亚当·戈德布卢姆
崔锡基
保罗·R·法瑟雷
罗兰·根德龙
姜岚
丹尼尔·朗
丹尼尔·马凯斯
德里克·S·特纳
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Shiwan Pharmaceutical
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Shiwan Pharmaceutical
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Abstract

本发明提供新颖喹啉酮－甲酰胺5－HT4受体激动剂化合物。本发明还提供包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗与5HT4受体活性有关的疾病的方法、及用于制备所述化合物的方法及中间体。

Description

作为5-HT4受体激动剂的喹啉酮化合物
技术领域
本发明是关于用作5-HT4受体激动剂的喹啉酮-甲酰胺化合物。本发明还关于包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗由5-HT4受体活性介导的医疗病况的方法、及用于制备所述化合物的方法和中间体。
背景技术
血清素(5-羟基色胺，5-HT)是一种在整个体内广泛分布于中枢神经系统及周围系统二者中的神经递质。已经鉴别出至少7种血清素受体亚型且血清素与这些不同受体间的相互作用与各种生理功能有关。因此，业内实质上对研发靶向特异性5-HT受体亚型的治疗剂感兴趣。
具体而言，5-HT4受体的特性及与其相互作用的医药剂的鉴别是最近重大活动的焦点。(参见，例如，Langlois及Fischmeister的评论J.Med.Chem.2003，46，319-344。)举例而言，5-HT4受体激动剂可用于治疗胃肠道蠕动减少的病症。所述病症包括肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延迟性胃排空、胃食管返流疾病(GBRD)、胃轻瘫、术后肠梗塞、假性肠梗阻、及药物引发的迟发性运输功能。另外，已经有人提议某些5-HT4受体激动剂化合物可用于治疗中枢神经系统病症，包括认知障碍、行为失常、心境障碍、及自主功能控制的病症。
尽管医药制剂调节5-HT4受体活性的潜在宽范围效用，但目前几乎没有5-HT4受体激动剂化合物在临床上使用。一种广泛地用于治疗胃肠道蠕动病症的药剂西沙必利(cisapride)已经退出市场，据报道，是由于其对心脏有副作用。另一药剂普卢卡必利(prucalopride)的晚期临床试验已中止。
因此，业内需要达成合意作用同时具有最小负作用的新颖5-HT4受体激动剂。较佳药剂除其它性质以外还可具有改良的选择性、效能、药物代谢性质、及/或作用持续时间。
发明内容
本发明提供具有5-HT4受体激动剂活性的新颖化合物。已发现，除了其它性质以外，本发明化合物是有效及选择性5-HT4受体激动剂。
因此，本发明提供一种式(I)化合物：
Figure S2006800131887D00021
其中
R1为氢、卤基、或C1-4烷基；
R2为C3-4烷基或C3-6环烷基；
a为0或1；
Z为式(a)基团：
Figure S2006800131887D00022
其中：
b为1、2或3；
d为0或1；
X为碳且Q选自-A-、-A(CH2)2N(R4)-及-S(O)2(CH2)2N(R4)-；或者X为氮且Q选自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、
Figure S2006800131887D00023
及
Figure S2006800131887D00024
G为W且c为0，其中W选自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)OR12}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{S(O)2NR13R14}-、-N{R16}-、-S(O)2-、-O-、及-S-；限制条件为当G为W，c为0且b为1时，则X为碳；
或者G为碳，c为1且Y为式(b)基团：
Figure S2006800131887D00025
其中：
e为0或1；
W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)OR12、-N(R8)C(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2NR13R14、-C(O)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-OR15、及-N(R8)R16；限制条件为当X为氮，e为0且W′连接到与X键结的碳原子时，则W′为-C(O)NR13R14或-C(O)OR12；
A选自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-；
R3及R4独立地为C1-4烷基；
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C4-6环烷基或嘧啶-4-基；
R6a及R6b独立地为氢、C5-6环烷基、或C1-4烷基，其中C1-4烷基视情况经羟基、C1-3烷氧基、或氰基取代；
R7a及R7b独立为氢或C1-4烷基；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢、呋喃基、四氢呋喃基、吡啶基、或C1-4烷基；
R10为C1-4烷基，视情况经S(O)2C1-3烷基或经1至3个卤基取代；
R11为-NR13R14或C1-4烷基；
R12为C1-4烷基；
R13、R14及R15均独立为氢或C1-4烷基；
R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、1、2、或3；
R17为氢、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NR13R14、-CF3、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氢呋喃基、-N(R8)C(O)OR12、-OC(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2CH3、-S(O)2NR13R14、或2-氧代咪唑烷-1-基，其中C1-3烷氧基视情况经羟基取代；限制条件为当r为0时，则R17选自氢、C1-3烷基、及吡啶基；且当r为1时，则R17为氢或R17与-(CH2)r-碳原子形成碳-碳键结；
R18为视情况经羟基取代的C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供一种包含本发明化合物及医药上可接受载剂的医药组合物。
本发明还提供一种治疗与5-HT4受体活性有关的疾病或病况(例如，胃肠道蠕动减少的病症)的方法，所述方法包括对哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物。
此外，本发明提供一种治疗哺乳动物中与5-HT4受体活性有关的疾病或病况的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，其包括医药上可接受的载剂及本发明化合物。
本发明化合物还可用作研究工具，即，用以研究生物系统或试样、或用以研究其它化学化合物的活性。因此，在另一其方法方面中，本发明提供一种使用式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体作为研究生物系统或试样或用于发现新颖5-HT4受体激动剂的研究工具的方法，所述方法包括使一生物系统或试样与本发明化合物接触并测定由所述化合物对所述生物系统或试样所造成的影响。
在单独及独特方面，本发明还提供本文所述合成方法及中间体，其用于制备本发明化合物。
本发明还提供如本文所述用于医学治疗的本发明化合物、以及本发明化合物在制造调配物或医药中的用途，所述调配物或医药用于治疗哺乳动物中与5-HT4受体活性有关的疾病或病状，例如，胃肠道蠕动减少的病症。
附图说明
具体实施方式
本发明提供式(I)的新颖喹啉酮-甲酰胺5-HT4受体激动剂、或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。这些化合物可含有一个或多个手性中心，且除非另有说明，否则当所述手性中心存在时，本发明是关于所述同分异构体的外消旋混合物、纯净立体异构体及富含立体异构体的混合物。当展示一特定立体异构体时，那些熟悉此项技术者应了解，除非另有说明，否则本发明组合物中可存在少量的其它立体异构体，限制条件是所述组合物的任何效能总体上不会因所述其它异构体的存在而被消弱。
本发明化合物还含有若干碱性基团(例如，氨基)，因此式(I)化合物及其中间体可以各种盐形式存在。所有这些盐形式均包括在本发明范围内。医药上可接受的式(I)化合物的溶剂化物或其盐也包含在本发明范围内。
代表性实施例
下列取代基及数值均欲提供本发明各方面的代表性实例及实施例。这些代表性数值均欲进一步界定所述方面及实施例且并非欲排除其它实施例或限制本发明的范围。在此方面，除非明确说明，否则具体数值或取代基为较佳的本文代表并非欲以任何方式自本发明排除其它数值或取代基。
在具体方面中，R1为氢或卤。
在另一具体方面中，R1为氢、溴、氟、或甲基。在又一具体方面中，R1为氢。
在具体方面中，R2为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基或环戊基。
在又一具体方面中，R2为C3-4烷基。
在再一具体方面中，R2为异丙基。
在具体方面中，X为碳。在若干具体方面中，X为碳且Q为-A(CH2)2N(R4)-；或者X为碳且Q为-A-。当X为碳时，代表性Q基团包括-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-，例如-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在另一具体方面中，X为氮。在若干具体方面中，X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、
Figure S2006800131887D00041
及
Figure S2006800131887D00042
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
在另一方面中，当X为氮时，Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2--N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。当X为氮时，代表性Q基团包括-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(CH3)(CH2)2-、-N{C(O)CH3}(CH2)2-、-N{C(O)OCH3}(CH2)2-及-N{S(O)2CH3}(CH2)2-。
在又一方面中，当X为氮时，Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
在具体方面中，A选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在另一具体方面中，A选自-N{C(O)C1-3烷基}-、-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在再一具体方面中，A选自-N{C(O)CH3}-、-N{C(O)OCH3}-、-N{C(O)NH2}-、-N{C(O)NHCH3}-、-N{C(O)N(CH3)2}-、-N{S(O)2CH3}-、及-S(O)2N(CH3)-。
在具体方面中，G为W且c为0，其中W如式(I)中所界定。在另一具体方面中，G为W，c为0，b为1且X为碳。
在具体方面中，W选自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-，例如-N{C(O)-四氢呋喃-2-基}-、-N{C(O)CH3}-、-N{C(O)CH2CH3}-、-N{S(O)2CH3}-、-N{S(O)2CH2CH3}-、-N{C(O)NH2}-、-N{C(O)NHCH3}-、-N{C(O)N(CH3)2}-、-N{CH3}-、-N{(CH2)2CN}-、-N{(CH2)2CH3}-、及-S(O)2-。在另一具体方面中，W选自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-。
或者，在另一具体方面中，G为碳，c为1且Y为式(b)基团。在另一具体方面中，G为碳，c为1，X为氮且Y为式(b)基团。
在具体方面中，W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16，例如-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)C(O)H、-N(CH3)C(O)CH2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)NHCH3、-N(CH3)C(O)N(CH3)2、-OH、-OCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2)2CN、及-N(CH3)(CH2)2CH3。在另一具体方面中，W′选自-OR15及-N(R8)R16。
在具体方面中，R3及R4独立地为C1-3烷基，例如甲基或乙基。在另一具体方面中，R3及R4均为甲基。
在具体方面中，R5为氢、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，例如氢、甲基、或甲氧基。在其它具体方面中，R5为C1-3烷基，例如甲基；或R5为C1-3烷氧基，例如甲氧基。
在具体方面中，R6a及R6b独立地为氢或C1-4烷基，例如，R6a及R6b均独立地为氢或甲基。
在具体方面中，R7a及R7b均独立地为氢或C1-4烷基，例如氢或甲基。在另一具体方面中，R7a及R7b均为甲基。
在具体方面中，R8为氢或C1-3烷基，例如，氢、甲基、或乙基。在具体方面中，R8为氢。在另一具体方面中，R8为甲基。
在具体方面中，R9为四氢呋喃基、甲基、或乙基。
在若干具体方面中，R10、R11、及R12独立地为甲基或乙基；或者R10、R11、及R12均为甲基。
在具体方面中，R13及R14独立地为氢、甲基或乙基。在另一具体方面中，R13及R14独立地为氢或甲基。
在具体方面中，R15为氢或C1-3烷基，例如，氢或甲基。在具体方面中，R15为氢。在另一具体方面中，R15为甲基。
在具体方面中，R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、或1、或2。在其它具体方面中，r为0；r为1；或r为2。
在具体方面中，R17选自羟基、氰基、C1-3烷基及C1-3烷氧基。在其它具体方面中，R17选自羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、及乙氧基；或者R17选自氰基、甲基、乙基、及丙基。
在具体方面中，R18为甲基或乙基，其中甲基或乙基视情况经羟基取代。
在若干具体方面中，a为0；或a为1。
在若干具体方面中，b为1或2；或b为1；或b为2。
在具体方面中，b为1或2，X为碳，G为W，c为0且W为-S(O)X-。
在另一具体方面中，b为2，G为W且c为0且W选自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-。
在若干具体方面中，c为0；或c为1。
在具体方面中，d为0。
在若干具体方面中，e为0；或e为1。
本发明进一步提供其中R1为氢或卤基，R2为C3-4烷基且d为0的式(I)化合物。
本发明进一步提供如下式(I)化合物：其中X为碳且Q为-A-；或X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
本发明进一步提供如下式(I)化合物：其中X为碳且Q选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-；或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
本发明进一步提供如下式(I)化合物：其中G为W且c为0，其中W选自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-；或者G为碳，c为1且Y为式(b)基团，其中W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16。
另外，本发明提供如下式(I)化合物，其中Z为：
(i)式(c)基团：
Figure S2006800131887D00061
其中：
X为碳且Q为-A-；
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
b为1，X为碳且W为-S(O)2-；
或者b为2，X为碳或氮且W选自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N(R16}-；或
(ii)式(d)基团：
Figure S2006800131887D00071
其中：
Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
b为1或2；且
W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16；且R8为氢、甲基、或乙基；
R9为四氢呋喃基、甲基、或乙基；
R10为甲基或乙基；
R11为甲基或乙基；
R13及R14独立地为氢、甲基或乙基；
R15为氢或甲基；
R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、1、或2；且
R17选自羟基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基。本发明还提供式(I)化合物：
其中：
R1为氢、卤基、或C1-4烷基；
R2为C3-4烷基或C3-6环烷基；
a为0或1；
Z为式(c)基团：
Figure S2006800131887D00072
其中：
X为碳且Q为-A-；
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
b为1，X为碳且W为-S(O)2-；
或者b为2，X为碳或氮且W选自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-；或者
Z为式(d)基团：
其中：
Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
b为1或2；且
W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16；限制条件为当W′连接到与环的氮原子键结的碳原子时，则W′为-C(O)NR13R14；且
A选自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-；
R3为C1-4烷基；
R5为氢、C1-3烷基、或C1-3烷氧基；
R6a及R6b独立地为氢或C1-4烷基；
R7a及R7b独立为氢或C1-4烷基；
R8为氢、甲基或乙基；
R9为四氢呋喃、甲基或乙基；
R10为甲基或乙基；
R11为甲基或乙基；
R13及R14独立地为氢、甲基或乙基；
R15为氢或甲基；
R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、1、或2；且R17选自羟基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基；限制条件为当r为0时，R17选自C1-3烷基；且当r为1时，R17为氰基或C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
在具体方面中，Z为式(c)基团。
在若干具体方面中，Z为式(c)基团，其中X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-；或Z为式(c)基团，其中X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-。
在其它具体方面中，Z为式(c)基团，其中X为氮，b为2且Q为-OC(O)-；Z为式(c)基团，其中X为氮，b为2且Q为-S(O)2-；或Z为式(c)基团，其中X为氮、b为2且Q为-S(O)2(CH2)2-。
在另一方面中，Z为式(c)基团，其中X为氮，Q如本文所界定，b为2且W选自-N{C(O)R9}-及-N{S(O)2R10}-
在另一方面中，Z为式(c)基团，其中X为碳且Q选自-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-S(O)2N(R7a)-。
在其它具体方面中，Z为式(c)基团，其中X为碳且Q为-N{C(O)C1-3烷氧基}-；Z为式(c)基团，其中X为碳且Q为-N{C(O)NR6aR6b}-；或Z为式(c)基团，其中X为碳且Q为-N{S(O)2R10}-。
在再一具体方面中，Z为式(c)基团，其中X为碳，Q如本文所界定且W为-S(O)2-。
在具体方面中，Z为式(d)基团。
在又一方面中，Z为其中Q选自-OC(O)-及-S(O)2-的式(d)基团。
在另一具体方面中，Z为其中W′选自-OR15及-N(R8)R16的式(d)基团。
本发明包含本文表1至表5中所列示化合物。
阐述用于实例28化合物的本文所用化学命名约定：
依照由MDL Information Systems，GmbH(Frankfurt，德国)提供的AutoNom软件，其被命名为1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1R，3R，5S)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]甲烷磺酰基-氨基}乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-酰胺。命名(1S，3R，5R)阐述与二环环系统相连绘示成实及虚楔形的键的相对定向。所述化合物还可命名为N-[(3-内桥)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]甲烷-磺酰基氨基}乙基)-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉甲酰胺。在所有下文以名称所列示本发明化合物中，所述喹啉酮-甲酰胺内连接至所述氮杂二环辛基。
尤其可提及下列化合物：
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[甲烷磺酰基-(1-丙基哌啶-4-基)氨基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲基胺磺酰基]丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺酰基氨基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3，3-二甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]-辛-3-基)酰胺；
(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]甲烷磺酰基氨基}乙基)-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰基}乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基乙基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；
[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯；
((S)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(甲基-{2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基}胺磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；
4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；
4-乙酰基-哌嗪-1-甲酸-3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；及
4-羟基哌啶-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-丙酯。
定义
当阐述本发明化合物、组合物及方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下意义。
术语“烷基”意指可为直线型或具支链或其组合的单价饱和烃基团。特定数值的C1-4烷基的实例包括(例如)甲基、乙基、正-丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基、异丁基、及叔丁基。
术语“亚烷基”意指可为直线型或具支链或其组合的二价饱和烃基团。特定数值的C2-5伸烷基的实例包括亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基和亚戊基、及类似基团。
术语“烷氧基”意指单价基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及类似基团。
术语“环烷基”意指可为单环或多环的单价饱和碳环基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常包含3-10个碳原子。代表性C3-6环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、及类似基团。
术语“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。
术语“化合物”意指以合成方式制备或以任何其它方式(例如，通过新陈代谢)制备的化合物。
术语“治疗有效量”意指当投与需要治疗的患者时足以达到所述治疗的数量。
本文所用术语“治疗”意指患者(例如，哺乳动物，尤其是人类)的疾病、病症或医疗病况的治疗，其包括：
(a)防止出现所述疾病、病症或医疗病况，即，患者的预防性治疗；
(b)改善所述疾病、病症或医疗病况，即，消除患者中所述疾病、病症或医疗病况或使其消退；
(c)抑制所述疾病、病症或医疗病况，即，减缓或阻止患者中所述疾病、病症或医疗病况的发展；或
(d)缓解患者中所述疾病、病症或医疗病况的症状。
术语“医药上可接受的盐”意指自用于投与患者(例如，哺乳动物)由可接受的酸或碱所制备的盐。所述盐可衍生自医药上可接受的无机或有机酸及医药上可接受的碱。通常，本发明化合物的医药上可接受的盐是自酸制得。
衍生自医药上可接受的酸的盐包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯磺酸、羟萘甲酸(1-羟基-2-萘甲酸)、亚萘基-1，5-二磺酸及诸如此类。
术语“溶剂化物”意指由一或多个溶质分子(即，本发明化合物或其医药上可接受的盐)与一或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体。所述溶剂化物通常为具有实质上固定溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及类此物质。当所述溶剂为水时，所形成溶剂化物为水合物。
应了解，术语“或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体”意欲包括盐、溶剂化物及立体异构体的所有变换形式，例如，式(I)化合物立体异构体的医药上可接受盐的溶剂化物。
术语“离去基团”意指在取代反应(例如，亲核性取代反应)中可由另一官能团或原子置换的官能团或原子。举例而言，代表性离去基团包括卤基，如氯、溴及碘基团；磺酸酯基团，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯及类似基团；及酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基及类似基团。
术语“氨基保护基团”意指适用于防止氨基氮处发生不期望反应的保护基团。代表性氨基保护基团包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基(Cbz)和9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1，1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；及类似基团。
术语“羟基保护基团”意指适合阻止羟基处发生不期望反应的保护基团。术语“羟基保护基团”意指适合阻止羟基处发生不期望反应的保护基团。代表性羟基保护基团包括但不限于甲硅烷基，包括三(1-6C)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)及类似基团；酯(酰基)，包括(1-6C)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基及类似基团；芳基甲基，例如苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)及类似基团。另外，两个羟基基团还可作为亚烷基加以保护，例如，通过(例如)与酮(如，丙酮)反应所形成亚丙-2-基。
一般合成程序
本发明化合物可使用下列一般方法和程序自易于购得的起始材料来制备。尽管以下方案中将阐述本发明的具体方面，但那些熟悉此项技术者应了解：本发明的所有方面均可使用本文所述的方法或通过使用其它那些熟悉此项技术者所习知的方法、反应物及起始材料来制备。还应了解，其中给出典型或较佳工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂，压力等)，但除非另有说明，否则还可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂有所变化，但所述条件可由一熟悉此项技术者通过例行最优化程序来确定。
此外，如那些熟悉此项技术者所了解，可能需要常用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。用于特定官能团的适宜保护基团以及用于保护及去保护的适宜条件的选择已为此项技术熟知。例如，T.W.Greene及G.M.Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(第三版，Wiley，New York，1999)及本文所列举的参考文献中阐述若干保护基团及其引入和去除。
除非另有说明，否则以下方案中所示取代基和变量均具有本文所提供的定义。
在一种合成方法中，式(I)化合物可按照反应图A中所示加以制备：
反应图A
Figure S2006800131887D00131
如反应图A中所示，使式(III)化合物与式(IV)化合物反应以获得式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体，其中L1为离去基团，例如，卤基(例如氯基)或磺酸酯基团(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯及类似物质)。
当L1为卤基(例如，氯基)离去基团时，所述反应通常会通过使式(III)化合物与介于约1当量与约4当量间的式(IV)化合物在惰性稀释剂(例如，N，N-二甲基-甲酰胺(DMF))中于过量碱(例如，介于约3当量与6当量间的碱，如N，N-二异丙基乙基胺或1，8-二氮杂二环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU))和催化剂(例如，碘化钠)存在下接触来实施。适宜惰性稀释剂还包括DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，2，2-四氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、及类似物质。适宜催化剂包括(例如)碘化钠、碘化钾及四丁基碘化铵。
所述反应通常在介于约15℃至约90℃之间的温度下实施约4小时至约48小时，或直至所述反应实质上完成为止。
通过常用程序分离并纯化式(I)产物。例如，所述产物可在低压下浓缩至干燥、吸收于弱酸水溶液中并通过HPLC色谱纯化。或者，其中X为碳及Q选自-A(CH2)2N(R4)-且-S(O)2(CH2)2N(R4)-；或X为氮且Q选自-S(O)2(CH2)2-及-A(CH2)2-的式(I)化合物可按照下文反应图B中所示获得式(I-a)化合物来制备。
反应图B
Figure S2006800131887D00141
如反应图B中所示，使其中Q1选自-S(O)2-及-A-的式(V)化合物与H-D(一种式(VI)胺化合物)反应，其中D选自式(D1)基团：
Figure S2006800131887D00142
及式(D2)基团：
Figure S2006800131887D00143
来获得式(I-a)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。
应理解：尽管中间体化合物(V)以醛水合物形式展现，但等效地，中间体(V)可以醛形式图示。
在反应图B中，中间体化合物(V)可以还原方式与式(VI)胺偶合以获得式(I-a)化合物。通常，会于碱(例如，N，N-二异丙基-乙基胺或1，8-二氮杂二环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU))存在下制备介于约1当量与约3当量之间的式(VI)胺及还原剂存于惰性稀释剂中的溶液。适宜还原剂包括(例如)氢，于第VIII族金属催化剂(例如，活性炭载钯)存在下；或硼氢化物，例如，三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、及类似物质。适宜惰性稀释剂包括乙腈、卤化烃(例如，二氯甲烷(DCM)及二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇及异丙醇)、或其混合物。
将中间体(V)缓慢地添加到所述胺混合物中。一般而言，此反应是在介于约0℃与约50℃之间的温度下实施约10分钟至约12小时或直至所述反应实质上完成为止。然后使用常用程序(例如，萃取、重结晶、色谱及诸如此类)来分离反应产物。
或者，其中Q1为-S(O)2-的式(I-a)化合物可通过使中间体化合物(V-a)：
Figure S2006800131887D00151
与式(VI)化合物反应以获得其中Q1为-S(O)2-的式(I-a)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体来制备。此反应通常会在诸如N，N′-二异丙基乙基胺或无机碱(例如，氢氧化钠及氢氧化钾)等碱存在下(当所述反应胺以盐形式给出时)或于碱不存在下(当所述反应胺以中性形式给出时)实施。一般而言，此反应是在诸如二氯甲烷、甲醇、乙醇、DMF、或水等惰性稀释剂中在介于约0℃至约100℃下的温度下实施直至所述反应实质上完成为止。然后使用常用程序(例如，萃取、重结晶、色谱及诸如此类)来分离反应产物。
式(I-a)化合物还可通过使中间体化合物(V-b)：
Figure S2006800131887D00152
(其中L2为离去基团)与式(VI)化合物反应以获得式(I-a)化合物来制备。此偶合反应的典型条件为如反应图A中所述。
或者，其中X为碳且Q选自-A1-及-A1(CH2)2N(R4)-；或者X为氮且Q选自-A1(CH2)2-(其中A1选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-N{S(O)2NR6aR6b}-)的式(I)化合物可按照下文所示反应图C中所述来制备：
反应图C
如反应图C中所示，使其中E选自式(E1)基团：
Figure S2006800131887D00161
及式-CH2CH2-D基团(其中D选自式(D1)基团及式(D2)基团)的式(VII)化合物与式(VIII)化合物(其中L3-Ra为异氰酸C1-4烷基酯，或L3为离去基团(例如卤基、对-硝基苯酚、或磺酸酯基团)且Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b)反应以获得式(I-b)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体。
通常，使化合物(VII)与介于约1当量与约6当量之间的化合物(VIII)在惰性稀释剂(例如，二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、DMF、或诸如此类)中于2当量至3当量碱(例如，N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠及诸如此类)存在下接触。所述反应通常是在介于约0℃与约120℃之间的温度下实施约10分钟至约24小时或直至所述反应实质上完成为止以获得式(I-b)化合物。
式(III)化合物可按照反应图D中所示来制备：
反应图D
Figure S2006800131887D00162
在反应图D中，使经取代喹啉酮甲酸(1)与经保护氨基托烷(2)(其中P1为氨基保护基团)反应以获得经保护中间体(III-p)，然后对所述中间体(III-p)实施去保护以获得式(III)化合物。
经取代喹啉酮甲酸(1)可通过类似于那些报道于文献Suzuki等人的Heterocycles，2000，53，2471-2485中及阐述于下文实例中者的程序来容易地制备。
经保护氨基托烷(2)或氨基氮杂二环辛烷可自易获得的起始材料来制备。举例而言，当保护基团P1为Boc时，则经保护托烷可通过使2，5-二甲氧基四氢呋喃与介于约1当量与2当量之间(较佳为约1.5当量)的苄胺及稍微过量(例如，约1.1当量)的1，3-丙酮二羧酸在酸性水溶液中于诸如磷酸氢二钠等缓冲剂存在下接触来制备。将所述反应混合物加热至介于约60℃与约100℃之间以确保产物(即8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，通常称为N-苄基托品酮)中的任何羧化中间体脱羧基化。
通常所得N-苄基托品酮与稍微过量的二碳酸二叔丁基酯(经常为(Boc)2O)(例如，约1.1当量)在氢气氛下于过渡金属催化剂存在下反应以获得经Boc保护的中间体，3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。所述反应通常在周围温度下实施约12至约72小时。最后，使3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯与大量过量(例如，至少约25当量)的甲酸铵在惰性稀释剂(例如，甲醇)中于过渡金属催化剂存在下接触以获得呈具有高度立体特异性的内向构型的中间体(2)(其中P1为Boc)，例如，内向构型与外向构型的比例为＞99∶1。所述反应通常在周围温度下实施约12至约72小时，或直至所述反应实质上完成为止。较佳地，分若干份添加甲酸铵试剂。举例而言，可使3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯与初始部分(约15至约25当量)的甲酸铵接触。在约12小时至约36小时的时间间隔后，添加另一份(约5当量至约10当量)的甲酸铵。在类似时间间隔后，可重复所述后续添加。所述产物可通过常用程序(例如，碱性萃取)来纯化。
中间体化合物(III)可通过在类似于那些在反应图A中用于酰胺键结形成者的条件下偶合经取代喹啉酮甲酸(1)与经保护氨基托烷(2)来制备。保护基团P1可通过标准程序来去除以获得中间体化合物(III)。举例而言，当所述保护基团为Boc时，通常通过用酸(例如三氟乙酸)处理、提供所述中间体的酸式盐来去除。另一实例，保护基团Cbz可方便地通过在适宜金属催化剂(例如碳载钯)上氢解来去除。
中间体式(IV)化合物可按照下文在反应图E中所述来制备：
反应图E
Figure S2006800131887D00171
如反应图E中所示，式(IV)化合物可通过使含有L4离去基团的中间体(4)、(6)、或(8)分别与中间体(3)、(5)、或(7)反应以获得式(IV)化合物来制备。Q3及Q4如下文所界定。
举例而言，其中X为碳且Q选自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-S(O)2(CH2)2N(R4)-、-S(O)2N(R7a)-、-OC(O)N(R7b)-、及-A(CH2)2N(R4)-的式(IV)化合物可通过反应图E-(i)来制备：使其中L1及L4均为离去基团且Q3选自-S(O)2CH2C(O)-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2-、-OC(O)-及-A(CH2)2-的中间体(3)与其中Rb选自如本文所定义R3、R4、R7a及R7b的中间体(4)反应，以获得式(IV)化合物。
类似地，其中X为氮且Q选自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-OC(O)-、-A(CH2)2-、
Figure S2006800131887D00181
及的式(IV)化合物可通过反应图E-(ii)来制备：使其中L1及L4均为离去基团且Q4选自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-OC(O)-、-A(CH2)2-、
Figure S2006800131887D00182
及
Figure S2006800131887D00183
的中间体(5)与中间体(6)反应，以获得式(IV)化合物。
类似地，其中X为碳且Q为-A1-(其中A1选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-N{S(O)2NR6aR6b}-)的式(IV)化合物可通过反应图E-(iii)来制备：使其中L1及L4均为离去基团的中间体(7)与其中Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b的中间体化合物(8)反应，以获得式(IV)化合物。
反应图E的反应通常在上文对反应图A所述的条件下实施且其进一步阐述于本文实例中。
式(V)化合物可按照反应图F中所示来制备：
反应图F
Figure S2006800131887D00184
其中使二甲氧基乙缩醛中间体化合物(9)(其中Q1选自-S(O)2-及-A-)在强酸水溶液(例如，3N或6N HCl)中水解以获得式(V)化合物。尽管中间体化合物(V)以醛水合物形式展现，但等效地其可以醛形式图示。
其中a为0且Q1选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-N{S(O)2NR6aR6b}-的中间体化合物(9-a)(中间体(9)的代表)可按照反应图G中所示来制备：
反应图G
Figure S2006800131887D00191
如反应图G中所示，中间体(III)可通过与二甲氧基乙醛反应以还原方式经N-烷基化以获得式(10)中间体。此反应通常通过使中间体(III)与介于约1当量与约4当量之间的二甲氧基乙醛及介于约1当量与约2当量之间的还原剂在惰性稀释剂中于碱(例如，N，N′-二异丙基乙基胺)存在下接触来实施。所述反应通常在周围温度下实施约1小时至约2小时，或直至所述反应实质上完成为止。适宜惰性稀释剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，1，2，2-四氯乙烷及诸如此类。典型还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠及氰基硼氢化钠。产物(10)可通过标准程序来分离。
接下来，使二甲氧基中间体(10)在强酸水溶液(例如，3N或6H HCl)中水解以获得二羟基乙基中间体(11)。所述反应通常在介于约25℃至约100℃之间的温度下实施约15分钟至约2小时，或直至所述反应实质上完成为止。
接下来，使中间体(11)以还原方式与氨基乙醛二甲基乙缩醛偶合以获得中间体(12)。通常，会制备介于约1当量与约2当量之间的氨基乙醛二甲基乙缩醛及还原剂存于惰性稀释剂中的溶液。将所述中间体(11)缓慢地添加到胺混合物中。所述反应通常在周围温度下实施约15分钟至约2小时，或直至所述反应实质上完成为止。
最后，中间体(12)与式(VIII)化合物反应以获得中间体(9-a)。此反应的典型条件为如本文在反应图C中所述。
式(VII)化合物可按照反应图H中所示来制备：
反应图H
Figure S2006800131887D00201
以还原方式偶合二羟基乙缩醛中间体(11)与中间体(13)或(14)以获得式(VII)化合物。举例而言，其中E为式(E1)基团的式(VII)化合物可通过以还原方式偶合中间体(11)与中间体(14)来制备。而其中E为式-CH2CH2-D基团的式(VII)化合物可通过以还原方式偶合中间体(11)与中间体(13)来制备。这些反应的典型条件如上文在反应图B中所述。
式(VI)和式(VIII)化合物及本申请案所述反应中所用中间体(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(13)、及(14)均可购得或可通过标准程序自常用起始材料容易地制得。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件及其它程序的其它细节阐述于以下实例中。
因此，本发明提供一种用于制备式(I)化合物的方法：
Figure S2006800131887D00202
其中R1、R2、a及Z如本文对式(I)化合物所述；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，所述方法包括使式(III)化合物：
Figure S2006800131887D00203
或其盐或立体异构体与式(IV)化合物：
Figure S2006800131887D00204
(其中L1为离去基团)反应以获得式(I)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
本发明进一步提供一种用于制备式(I-a)化合物的方法：
其中：
Q1选自-S(O)2-及-A-；且
D选自式(D1)基团：
Figure S2006800131887D00212
及
式(D2)基团：
Figure S2006800131887D00213
其中R1、R2、R4、R18、A、Y、G、a、b、c、及d如本文对式(I)化合物所述；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，所述方法包括使式(V)化合物：
Figure S2006800131887D00214
与式(VI)化合物反应：
H-D
(VI)
以获得式(I-a)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。因此，本发明进一步提供一种式(I-a)化合物。
本发明还提供一种用于制备式(I-b)化合物的方法：
Figure S2006800131887D00215
其中Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b；且E选自式(E1)基团：
及式-CH2CH2-D基团，其中D选自式(D1)基团：
Figure S2006800131887D00222
及式(D2)基团：
Figure S2006800131887D00223
其中R1、R2、R4、R5、R6a、R6b、R18、Y、G、a、b、c、及d如上文对式(I)化合物所定义；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，所述方法包括使式(VII)化合物：
Figure S2006800131887D00224
与式(VIII)化合物反应：
L3-Ra
(VIII)
其中L3-Ra为异氰酸C1-4烷基酯，或L3为离去基团且Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基或-S(O)2NR6aR6b；以获得式(I-b)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
另外，本发明提供一种式(I-b)化合物。
本发明进一步提供本文所述方法的产物。
医药组合物
本发明喹啉酮-甲酰胺化合物通常以医药组合物的形式投与患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投与途径投与所述患者，包括(但不限于)经口、直肠、阴道、鼻、吸入、局部(包括经皮)及非经肠模式投与。
因此，在本发明组合物的一个方面中，本发明是关于医药组合物，其包含医药上可接受的载剂或赋形剂及治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。视情况，若需要，所述医药组合物可包含其它治疗剂及/或调配剂。
本发明医药组合物通常包含治疗有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐。通常，所述医药组合物应包含约0.1重量％至约95重量％的活性剂；较佳约5重量％至约70重量％；且更佳约10重量％至约60重量％的活性剂。
任何常用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。特定载剂或赋形剂、或若干载剂或赋形剂组合的选择应取决于正用于治疗特定患者或医疗病况类型或疾病状态的投与模式。就此而言，用于特定投与模式的适宜医药组合物的制备在那些熟悉制药技术者所知范围内。另外，所述组合物的成份可自(例如)Sigma、P.O.Box 14508、St.Louis、MO 63178购得。出于进一步阐述的目的，常用调配技术阐述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&White，Baltimore，Maryland(2000))；及H.C.Ansel等人的Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第7版，Lippincott Williams&White，Baltimore，Maryland(1999))中。
可用作医药上可接受载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素(例如微晶纤维素)及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可油及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无致热源的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)其它用于医药组合物的无毒相容物质。
本发明医药组合物通常是通过将本发明化合物与医药上可接受的载剂及一或多种可选成份彻底及充分混合或掺合来制备。若需要或期望，然后可使用常用程序及设备使所得经均匀掺合的混合物成型或装填成片剂、胶囊、药丸及诸如此类。
本发明医药组合物较佳以单位剂型包装。术语“单位剂型”意指适于患者剂量给药的物理离散单位，即，每一单位包含经计算预定量的活性剂以单独或与一或多种额外单位组合产生合意的治疗效果。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸及诸如此类。
在一较佳实施例中，本发明医药组合物适于经口投与。用于经口投与的适宜医药组合物可为胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣药丸、粉剂、颗粒形式；或作为存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳液；或作为酏剂或糖浆；及诸如此类；各自均包含预定量的本发明化合物作为活性成份。
当期望以固体剂型(即，作为胶囊、片剂、药丸及诸如此类)经口投与时，本发明医药组合物通常应包含本发明化合物作为活性成份及一或多种医药上可接受的载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)。视情况或另一选择为，所述固体剂型还可包含：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳酸、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或硅酸；(2)结合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及/或碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇及/或甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及/或膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及/或其混合物；(10)着色剂；及(11)缓冲剂。
离型剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及加香剂、防腐剂及抗氧化剂也可存在于本发明医药组合物中。医药上可接受抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠及诸如此类；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基00化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚、及诸如此类；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸、及诸如此类。用于片剂、胶囊、药丸及诸如此类的涂布剂包括那些用于肠溶包膜的试剂，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、及诸如此类。
若需要，本发明医药组合物也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体及/或微球体经调配来提供活性成份的缓冲或控制释放。
此外，本发明医药组合物可视情况包含遮光剂且可经调配以便其视情况以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分中释放活性成份。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质及蜡。若合适，则所述活性成份亦可呈含有一或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
出于说明目的，用于经口投与的适宜液体剂型包括医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。所述液体剂型通常包含所述活性成份和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除所述活性成份外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶、及其混合物。
或者，本发明医药组合物经调配可通过吸入投与。通过吸入投与的适宜医药组合物通常应为气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用熟知递送装置(例如计量剂量的吸入器、干粉末吸入器、喷雾器或类似递送装置)投与。
当使用压力容器通过吸入投与时，本发明医药组合物通常应包含所述活性成份及适宜推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。
此外，所述医药组合物可为胶囊或药包(由(例如)明胶制成)形式，其包含本发明化合物及适用于粉末吸入器的粉末。适宜粉末基质包括(例如)乳糖或淀粉。
本发明化合物也可使用已知经皮递送装置及赋形剂经皮投与。例如，本发明化合物可与渗透增强剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮及诸如此类)混合并纳入贴片或类似递送系统中。若需要，则包括胶凝剂、乳化剂及缓冲剂在内的额外赋形剂可用于所述经皮组合物中。
以下调配物说明本发明的代表性医药组合物。
调配物实例A
如下制备用于经口投与的硬明胶胶囊：
    成份     数量
    本发明化合物乳糖(经喷雾干燥)硬脂酸镁     50毫克200毫克10毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后装于硬明胶胶囊中(每一胶囊含260毫克组合物)。
调配物实例B
如下制备用于经口投与的硬明胶胶囊：
  成份     数量
  本发明化合物淀粉微晶纤维素硬脂酸镁     20毫克89毫克89毫克2毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后通过45网目美国筛并装于硬明胶胶囊中(每一胶囊含200毫克组合物)。
调配物实例C
如下制备用于经口投与的胶囊：
    成份     数量
    本发明化合物聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯淀粉粉末     10毫克50毫克250毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后装于明胶胶囊中(每一胶囊含310毫克组合物)。
调配物实例D
如下制备用于经口投与的片剂：
    成份     数量
    本发明化合物淀粉微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮(10重量％存于水中)羧甲基淀粉钠硬脂酸镁滑石粉     5毫克50毫克35毫克4毫克4.5毫克0.5毫克1毫克
代表性程序：使所述活性成份、淀粉及纤维素通过45网目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合，并然后使此混合物通过14网目美国筛。将如此制得的颗粒于50-60℃下干燥并通过18网目美国筛。然后将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉(预先通过60网目美国筛)添加到所述颗粒。混合后，将混合物在压片机上压制以提供重100毫克的片剂。
调配物实例E
如下制备用于经口投与的片剂：
    成份     数量
    本发明化合物微晶纤维素发烟二氧化硅硬脂酸     25毫克400毫克10毫克5毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后压制以形成片剂(每一片剂含440毫克组合物)。
调配物实例F
如下制备用于经口投与的单划痕片剂：
    成份     数量
    本发明化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁     15毫克50毫克25毫克120毫克5毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后压制以形成单划痕片剂(每一片剂含215毫克组合物)。
调配物实例G
如下制备用于经口投与的悬浮剂：
  成份     数量
  本发明化合物富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯砂糖山梨醇(70％溶液)Veegum k(Vanderbilt公司)矫味剂着色剂蒸馏水     0.1克0.5克2.0克0.15克0.05克25.5克12.85克1.0克0.035毫升0.5毫克补足至100毫升
代表性程序：将所述成份混合以形成每10毫升悬浮液包含10毫克活性成份的悬浮液。
调配物实例H
如下制备用于通过吸入投与的干燥粉剂：
  成份     数量
  本发明化合物乳糖     1.0毫克25毫克
代表性程序：将所述活性成份微粉化并然后与乳糖掺合。然后将此经掺合混合物装于明胶吸入药包。所述药包的内容物使用粉末吸入器投与。
调配物实例I
如下制备用于通过以计量剂量的吸入器吸入来投与的干燥粉剂：
代表件程序：通过将10克活件化合物(作为平均尺寸小于10微米的微粉化粒子)分散于由将0.2克卵磷脂溶于200毫升脱矿质水所形成溶液中来制备含5重量％本发明化合物及0.1重量％卵磷脂的悬浮液。将悬浮液喷雾干燥并将所得材料微粉化成平均直径小于1.5微米的粒子。将所述粒子装于具有经压缩1，1，1，2-四氟乙烷的药包中。
调配物实例J
如下制备可注射调配物：
    成份     数量
    本发明化合物乙酸钠缓冲溶液(0.4M)HCl(0.5N)或NaOH(0.5N)水(无菌蒸馏水)     0.2克40毫升补足至pH4补足至20毫升
代表性程序：将上述成份掺合并使用0.5N HCl或0.5N NaOH将pH调节至4±0.5。
调配物实例K
如下制备用于经口投与的胶囊：
  成份     数量
  本发明化合物微晶纤维素(Avicel PH 103)硬脂酸镁     4.05毫克259.2毫克0.75毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后装于明胶胶囊(1号尺寸，白色，不透明)中(每一胶囊含264毫克组合物)。
调配物实例L
如下制备用于经口投与的胶囊：
    成份     数量
    本发明化合物微晶纤维素(Avicel PH 103)硬脂酸镁     8.2毫克139.05毫克0.75毫克
代表性程序：将所述成份充分掺合并然后装于明胶胶囊(1号尺寸，白色，不透明)中(每一胶囊含148毫克组合物)。
应了解，本发明化合物适用于特定投与模式的任何形式(即，游离碱、医药盐或溶剂化物)均可用于上文所讨论的医药组合物中。
效用
本发明的喹啉酮-甲酰胺化合物是5-HT4受体激动剂且因此预计可用于治疗由5-HT4受体介导的或与5-HT4受体活性有关的医疗病况，即，通过用5-HT4受体激动剂治疗来缓解的医疗病况。所述医疗病况包括但不限于肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延迟性胃排空、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、糖尿病性及特发性胃病、术后肠梗塞、假性肠梗阻、及药物引发的迟发性运输功能。另外，已经有人提议某些5-HT4受体激动剂化合物可用于治疗中枢神经系统病症，包括认知障碍、行为失常、心境障碍、及自主功能控制的病症。
具体而言，预计本发明化合物可增强胃肠(GI)道的蠕动性且因此预计其可用于治疗哺乳动物(包括人类)中由蠕动减少造成的GI道病症。出于说明目的，所述GI蠕动性病症包括慢性便秘、便秘型肠易激综合征(C-IBS)、糖尿病性及特发性胃轻瘫、及功能性消化不良。
因此，在一个方面中，本发明提供一种增强哺乳动物胃肠道蠕动性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，所述医药组合物包括医药上可接受的载剂及本发明化合物。
在另一方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物胃肠道蠕动性减少病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，所述医药组合物包括医药上可接受的载剂及本发明化合物。
当本发明化合物用于治疗GI道蠕动性减少病症或其它由5-HT4受体介导的病状时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多剂量经口投与，但可使用其它投与形式。每剂量所投与活性剂的数量或每天所投与的总数量通常将由医生根据包括下列的相关情况决定：欲治疗的病状、所选投与途径、实际投与的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度及诸如此类。
用于治疗GI道蠕动性减少病症或其它由5-HT4受体介导的病症的适宜剂量通常应介于约0.0007至约20毫克/公斤/天之间的活性剂，包括自约0.0007至约1毫克/公斤/天。对于平均70公斤的人而言，此将总计约0.05至约70毫克/天的活性剂。
在本发明一个方面中，本发明化合物用于治疗慢性便秘。当用于治疗慢性便秘时，本发明化合物通常将以单一日剂量或每天多个剂量经口投与。较佳地，预计用于治疗慢性便秘的剂量应介于约0.05至约70毫克/天之间。
在本发明另一方面中，本发明化合物用于治疗肠易激综合征。当用于治疗便秘型肠易激综合征时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多个剂量经口投与。较佳地，用于治疗便秘型肠易激综合征的剂量应介于约0.05至约70毫克/天之间。
在本发明另一方面中，本发明化合物用于治疗糖尿病性胃轻瘫。当用于治疗糖尿病性胃轻瘫时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多个剂量经口投与。较佳地，预计用于治疗糖尿病性胃轻瘫的剂量应介于约0.05至约70毫克/天之间。
在本发明的又一方面中，本发明化合物用于治疗功能性消化不良。当用于治疗功能性消化不良时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多个剂量经口投与。较佳地，预计用于治疗功能性消化不良的剂量应介于约0.05至约70毫克/天之间。
本发明还提供一种治疗患有与5-HT4受体活性有关的疾病或病况的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物。
由于本发明化合物是5-HT4受体激动剂，故所述化合物也可用作调查或研究具有5-HT4受体的生物系统或试样、或用于发现新颖5-HT4受体激动剂的研究工具。而且，由于与对其它5-HT亚型的受体、尤其5-HT3受体的结合相比，本发明化合物对5-HT4受体展示结合选择性，故所述化合物尤其用于研究生物系统或试样中的5-HT4受体选择性激动作用。任何具有5-HT4受体的适宜生物系统或试样均可用于可在活体外或活体内实施的所述研究中。适用于所述研究的代表性生物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、猪等)及诸如此类。
在本发明此方面中，使包含5-HT4受体的生物系统或试样接触5-HT4受体激动量的本发明化合物。然后使用常用程序及设备(例如，放射性配体结合分析和功能性分析)测定5-HT4受体激动效果。所述功能性分析包括配体介导的细胞内环腺苷单磷酸(cAMP)的变化、配体介导的酶腺苷酸环化酶(其合成cAMP)的活性变化、配体介导的鸟苷三磷酸(GTP)类似物(例如[35S]GTPγS(鸟苷′-O-(γ-硫代)三磷酸)或GTP-Eu)经由受体催化将GTP类似物替换成GDP类似物而纳入隔离膜的变化、配体介导的游离细胞内钙离子的变化(利用(例如)自Molecular Devices公司购得的FLIPR或荧光联合成像板读数器测量)、及细胞分裂素活化蛋白酶(MAPK)激活的测量。在上文所列举任一功能性分析或类似性质分析中，本发明化合物可激动或增加5-HT4受体激活。本发明化合物的5-HT4受体激动量通常应介于约1纳摩尔至约1000纳摩尔之间。
另外，本发明化合物可用作发现新颖5-HT4受体激动剂的研究工具。在此实施例中，将一测试化合物或一组测试化合物的5-HT4受体结合或功能数据与本发明化合物的5-HT4受体结合或功能数据进行对比以确定具有极佳结合或功能活性的测试化合物(若存在)。本发明的此方面包括(作为单独实施例)产生比较数据(使用适宜分析)和分析所述测试数据二者以确定相关测试化合物。
除其它性质以外，已发现本发明化合物是5-HT4受体的有效激动剂且在放射性配体结合分析中对5-HT4受体亚型展示实质胜于5-HT3受体亚型的选择性。而且，在大鼠模型中测试的本发明化合物通常在大鼠模型中展现极佳的药物代谢动力学性质。因此，预计本发明化合物在经口投与时具有生物利用性。另外，已经证实：这些化合物通常借助表现hERG心脏钾通道的分离全细胞在活体外电压钳制模型中呈现可接受水平的钾离子流抑制。所述电压钳制分析是一种评定医药剂改变与心率失常有关的心脏复极化模式(具体而言，可造成所谓的QT延长)的效能的公认临床前方法。(Cavero等人，Opinion on Pharmacotherapy，2000，1，947-73，Fermini等人，Nature Reviews DrugDiscovery，2003，2,439-447)。因此，预计包含本发明化合物的医药组合物具有可接受的心脏作用。
所述性质以及本发明化合物的效用可使用那些熟悉此项技术者熟知的各种活体外及活体内分析来证实。在以下实例中已进一步详细阐述代表性分析。
实例
提供以下合成及生物学实例以阐明本发明，而不可将其以任何方式理解为限制本发明的范围。在以下实例中，除非另有说明，否则下列缩写具有以下含义。下文未定义的缩写具有其通常被接受的含义。
Boc＝叔丁氧基羰基
(Boc)2O＝二碳酸二叔丁基酯
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
mCPBA＝m-氯过苯甲酸
MeCN＝乙腈
MTBE＝叔丁基甲基醚
PyBOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-
基氧基三吡咯烷基鏻
R＝保持系数
RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
反应物及溶剂均自商业供应商(Aldrich、Fluka、Sigma等)购得，且无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则反应是在氮气气氛下实施。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(anal.HPLC)、及质谱监控反应混合物的进展，其详情于下文及各具体反应实例中给出。按照每一反应中具体阐述来处理反应混合物；经常通过萃取及其他纯化方法(例如，依赖于温度的及依赖于溶剂的结晶、及沉淀)来纯化所述反应混合物。另外，通常通过制备型HPLC(一种阐述于下文中的一般方法)纯化反应混合物。反应产物的表征经常通过质谱及1H-NMR谱来实施。对于NMR测量而言，将试样溶于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并利用Varian Gemini 2000仪器(300MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱识别是通过电喷射电离法(ESMS)利用Perkin Elmer仪器(PE SCIEX API 150 EX)来实施。
分析型HPLC的一般方法
将粗制化合物以0.5-1.0毫克/毫升的浓度溶于50％MeCN/H2O(含有0.1％TFA)中，并使用以下条件进行分析：
管柱：Zorbax Bonus-RP(粒径3.5微米，2.1×50毫米)
流速：0.5毫升/分钟
流动相：含有0.1％TFA的5％MeCN/H2O(等梯度洗脱；0-0.5分钟)；
含有0.1％TFA的5％MeCN/H2O至含有0.1％TFA的75％MeCN/H2O
(线型梯度洗脱0.5-4分钟)；
检测器波长：214、254及280纳米。
其他条件在使用时会明确说明。
制备型HPLC纯化的一般方法
将粗制化合物以50-100毫克/毫升浓度溶解于50％存于水中的乙酸中、过滤并使用以下程序精制：
管柱：YMC Pack-Pro C18(50a×20毫米；ID＝5微米)
流速：40毫升/分钟
流动相：A＝90％MeCN/10％H2O/0.1％TFA
B＝98％H2O/2％MeCN/0.1％TFA
梯度：在30分钟内10％A/90％B至50％A/50％B(线型)
检测器波长：214纳米。
仲胺的制备
在式(I)化合物合成中用作中间体的各种仲胺的制备阐述于下文中。
硫吗啉-1，1-二氧化物是自硫吗啉通过将所述仲胺保护成N-Boc硫吗啉((Boc)2O，MeOH)、氧化成砜(mCPBA、CH2Cl2，0℃)、并对N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H、CH2Cl2)以提供游离胺来制备。(m/z)：C4H9NO2S的[M+H]+计算值，136.04；实验值，135.9。
哌嗪的N-磺酰基衍生物是自N-Boc哌嗪通过与对应的磺酰氯反应(iPr2NEt，CH2Cl2，0℃)并对N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H，CH2Cl2)来制备。1-甲烷磺酰基哌嗪：1H-NMR(CDCl3；中性)：δ(ppm)3.1(t，4H)，2.9(t，4H)，2.7(s，3H)。1-(甲基磺酰基)甲烷磺酰基-哌嗪：1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.90(s，3H)，3.02(m，4H)，3.38(m，4H)，4.61(s，2H)。甲烷磺酰基哌嗪还可通过使甲烷磺酰氯与过量哌嗪(＞2当量)在水中反应来制备。
3-乙酰基氨基吡咯烷的外消旋或单一手性同分异构体形式是通过用乙酰氯处理N1-Boc-3-氨基吡咯烷(外消旋物，3R或3S)(iPr2Net、CH2Cl2，0℃)、并对所述N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H，CH2Cl2)来制备。3-(乙酰氨基)吡咯烷：1H-NMR(DMSO-d6；TFA盐)：δ(ppm)4.2(五重峰，1H)，3.3-3.1(m，3H)，2.9(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(宽峰，4H)。
3-((R)-2-羟基丙酰氨基)吡咯烷是在对N1-Boc-3-氨基吡咯烷进行酰胺化(L-乳酸，PyBOP，DMF，RT)并对N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H，CH2Cl2)后制得。(m/z)：C7H14N2O2的[M+H]+计算值，159.11；实验值，159.0。1H-NMR(CD3OD；TFA盐)：δ(ppm)4.4(五重峰，1H)，4.1(q，1H)，3.5-3.4(m，2H)，3.3-3.2(m，2H)，2.3(m，1H)，2.0(m，1H)，1.3(d，3H)。
(3R)-氨基吡咯烷的N3-烷烃磺酰基衍生物是通过用丙酰基磺酰氯或环己基甲基磺酰氯处理N1-Boc-(3R)-氨基吡咯烷(i-Pr2NEt，CH2Cl2，0℃)并对N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H，CH2Cl2)来获得。
3-(N-乙酰基-N-甲基酰氨基)哌啶是自经N3-Cbz保护的3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(De Costa，B.等人J.Med.Chem.1992，35，4334-43)在以下四个合成步骤后制得：i)MeI，n-BuLi，THF，-78℃至室温；ii)H2(1个大气压)，10％Pd/C，EtOH；iii)AcCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；iv)CF3CO2H，CH2Cl2。m/z：C8H16N2O的[M+H]+计算值：157.13；实验值，157.2。1H-NMR(CD3OD；TFA盐)：δ(ppm)4.6(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.0(m，1H)，2.9(s，3H)，2.8(m，1H)，2.0(s，3H)，1.9-1.7(m，4H)。
3-(N-乙酰基-酰氨基)哌啶是自3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在N-乙酰化及N-Boc基团去保护后制得：i)AcCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；ii)CF3CO2H，CH2Cl2。1H-NMR(CD3OD；TFA盐)：δ(ppm)3.9(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.2(m，1H)，2.9(dt，1H)，2.75(dt，1H)，2.0-1.9(m，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.4(m，2H)。
3-氨基哌啶的N3-烷烃磺酰基衍生物是通过手性或外消旋形式的3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯与对应烷烃磺酰氯(i-P2NEt，CH2Cl2)反应并对N-Boc基团实施去保护(CF3CO2H，CH2Cl2)来合成。(3S)-3-(乙烷磺酰基酰氨基)哌啶：1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.29(t，3H，J1＝7.4Hz)，1.50-1.80(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.89(m，2H)，3.05(q，2H，J1＝7.4 Hz)，3.27(m，2H)，3.40(d(br)的d，1H)，3.52(m，1H)。3S-甲基磺酰基甲烷磺酰基酰氨基-哌啶：1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.13-2.30(m，2H)，2.40-2.57(m，2H)，2.98(m，2H)，3.15(s，3H)，3.21(m，2H)，3.30(brd，1H)，3.74(m，1H)。
3-(甲基氨基)-1-乙酰基吡咯烷是自3-(甲基氨基)-1-苄基吡咯烷(TCI America)在四个步骤后制得：i)(Boc)2O，MeOH，rt；ii)H2(1个大气压)，10％Pd/C，EtOH；iii)AcCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；iv)CF3CO2H，CH2Cl2。(m/z)：C7H14N2O的[M+H]+计算值：143.12；实验值，143.0。
3-(甲基氨基)-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷是自3-(甲基氨基)-1-苄基吡咯烷在四个步骤后制得：i)(Boc)2O，MeOH，rt；ii)H2(1个大气压)，10％Pd/C，EtOH；iii)CH3S(O)2Cl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；iv)CF3CO2H，CH2Cl2。(m/z)：C6H14N2O2S的[M+H]+计算值：179.08；实验值，179.2。3R-甲基氨基-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷是以类似方式自(3R)-(甲基氨基)-1-苄基吡咯烷制得。
四氢-3-噻吩胺-1，1-二氧化物的衍生物是按照Loev，B.J.Org.Chem.1961，26，4394-9的方案通过使3-环丁烯砜与所需伯胺在甲醇中反应(cat.KOH，rt)来制得。N-甲基-3-四氢噻吩胺-1，1-二氧化物(TFA盐)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.4(brs，2H)，4.0-3.8(五重峰，1H)，3.6-3.5(dd，1H)，3.4-3.3(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)。N-2-(1-羟基)乙基-3-四氢噻吩胺-1，1-二氧化物：(m/z)：C6H13NO3S的[M+H]+计算值：180.07；实验值，180.2。
(S)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺按照下列制备：1)通过使用(Boc)2O在甲醇中于室温下处理约12小时来对(S)-3-四氢噻吩胺实施N-Boc保护(Dehmlow，E.V.；Westerheide，R.Synthesis 1992，10，947-9)；2)通过使用mCPBA在二氯甲烷中处理于0℃下对经N-Boc保护的(S)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-8-基胺实施氧化约5小时；及3)使用TFA在二氯甲烷中于室温下对砜衍生物实施N-Boc去保护1小时以生成游离胺，其作为TFA盐分离。借助相同方法但使用(R)-3-四氢噻吩胺代替(S)-3-四氢噻吩胺来制备(R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺。
N-甲基-四氢-2H-噻喃-4-胺-1，1-二氧化物是自四氢-4H-噻喃-4-酮制得：i)MeNH2，NaBH4；ii)(Boc)2O，MeOH；iii)mCPBA，CH2Cl2，0℃；iv)CF3CO2H，CH2Cl2。(m/z)：C6H13NO2S的[M+H]+计算值164.07；实验值，164.9。1H-NMR(CD3OD；TFA盐)：δ(ppm)3.4-3.1(m，5H)，2.7(s，3H)，2.4(br d，2H)，2.1(brm，2H)。
1-乙酰基-3-(甲基氨基)哌啶是自经N3-Cbz保护的3-甲基氨基-哌啶制得：i)AcCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；ii)H2(1个大气压)，10％Pd/C，EtOH。1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.0(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.6(s，3H)，2.1(s，3H)，1.8-1.6(m，4H)。
1-(甲烷磺酰基)-3-(甲基氨基)哌啶是自经N3-Cbz保护的3-甲基氨基-哌啶制得：i)CH3SO2Cl，i-Pr2NEt，CH2Cl2；ii)H2(1个大气压)，10％Pd/C，EtOH。(m/z)：C7H16N2O2S的[M+H]+计算值193.10；实验值，193.0。1H-NMR(DMSO-d6；TFA盐)：δ(ppm)3.4(dd，1H)，3.2(m，2H)，3.10(s，3H)，3.0-2.9(m，2H)，2.8(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)。
脯氨酸二甲基酰胺及亚氨基二乙腈是分别自Bachem及Aldrich购得。
哌嗪的N-衍生物(例如1-(甲氧基羰基)哌嗪、1-(二甲基氨基羰基)哌嗪及1-(二甲基氨基磺酰基)哌嗪)是通过哌嗪分别与甲基氯甲酸酯、二甲基氨基氯甲酸酯或二甲基氨基氨磺酰基氯反应来制备。
1-甲基氨基-2-甲基磺酰基乙烷是通过使甲基胺与甲基乙烯基砜在甲醇中反应来获得。N-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基]、N-甲基-甲烷磺酰胺是自部分经N-Boc保护的乙烷二胺开始在四个顺序为如下的步骤后合成：i)甲基磺酰氯、三乙胺；ii)MeI，Cs2CO3；iii)NaH，1-溴-2-甲氧基乙烷；iv)CF3CO2H。
异哌啶甲酰胺(哌啶-4-甲酰胺)及脯氨酸酰胺均自Aldrich购得。2-羟甲基吗啉是自Tyger Scientific Product购得。
4-哌啶基氨基甲酸甲酯是自经N1-Boc保护的4-氨基哌啶与甲基氯甲酸酯反应、然后对N-Boc基团去保护来制得。
4-哌啶醇-二甲基氨基甲酸酯、及N-二甲基-N’-(3-哌啶基)脲是通过使二甲基氨基甲酰氯分别与经N-Boc保护的4-哌啶醇或N1-Boc-3-氨基哌啶反应来制备。
3-(甲基氨基)-1-(二甲基氨基磺酰基)吡咯烷是通过使3-(N-甲基-N-Boc-氨基)吡咯烷与二甲基氨磺酰氯反应来获得。
2-(3-吡咯烷基)异噻唑烷-1，1-二氧化物是通过经N1-Boc保护的3-氨基吡咯烷与3-氯丙基磺酰氯在三乙胺的存在下反应并然后进行TFA处理以对Boc基团实施去保护来合成。
实例1：(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯的合成
a.8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮的制备
在搅拌的同时将浓盐酸(30毫升)添加到2，5-二甲氧基四氢呋喃(82.2克，0.622摩尔)存于水(170毫升)的非均相溶液中。在单独烧瓶中冷却至0℃(冰浴)，将浓盐酸(92毫升)缓慢地添加到苄胺(100克，0.933摩尔)存于水(350毫升)中的溶液中。将所述2，5-二甲氧基四氢呋喃溶液搅拌大约20分钟，用水(250毫升)稀释，并然后添加苄胺溶液，然后添加1，3-丙酮二羧酸(100克，0.684摩尔)存于水(400毫升)的溶液中并然后添加存于水(200毫升)中的磷酸氢二钠(44克，0.31摩尔)。使用40％NaOH将pH自pH1调节至pH约4.5。将所得不透明及浅黄色溶液搅拌过夜。然后使用50％盐酸将溶液自pH7.5酸化至pH3，加热至85℃并搅拌2小时。将所述溶液冷却至室温，使用40％NaOH碱化至pH 12，并用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在低压下浓缩以产生粘性棕色油状粗制标题中间体(52克)。
在0℃下，向粗制中间体存于甲醇(1000毫升)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(74.6克，0.342摩尔)。将所述溶液升温至室温并搅拌过夜。在低压下去除甲醇并将所得油状物溶于二氯甲烷(1000毫升)中。将所述中间体萃取至1M H3PO4(1000毫升)中并用二氯甲烷(3×250毫升)洗涤。使用NaOH水溶液将水性层碱化至pH12，并用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并有机层经干燥(MgSO4)、过滤并在低压下浓缩以产生粘性淡棕色油状标题中间体。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.5-7.2(m，5H，C6H5)，3.7(s，2H，CH2Ph)，3.45(宽s，2H，CH-NBn)，2.7-2.6(dd，2H，CH2CO)，2.2-2.1(dd，2H，CH2CO)，2.1-2.0(m，2H，CH2CH2)，1.6(m，2H，CH2CH2)。(m/z)：C14H17NO的[M+H]+计算值216.14；实验值，216.0。
b.3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的制备
向8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(75克，0.348摩尔)存于EtOAc(300毫升)的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(83.6克，0.383摩尔，1.1当量)存于EtOAc(300毫升)中的溶液。将所得溶液及冲洗液(100毫升EtOAc)在氮气流下添加到含由23克氢氧化钯(20重量％Pd，干基，在碳上，约50％用水润湿；例如Pearlman催化剂)的1升Parr氢化容器中。对所述反应容器实施脱气(真空及N2交替五次)并加压至60psi H2气。将反应溶液搅拌2天并再填充H2(若需要)以将H2压力保持在60psi直至如通过二氧化硅薄层色谱检测反应完成为止。然后通过Celite垫过滤溶液并在低压下浓缩以定量获得粘性黄色至橙色油状目标中间体(51克)。其无需进一步处理即可用于下一步骤。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)4.5(宽峰，2H，CH-NBoc)，2.7(宽峰，2H，CH2CO)，2.4-2.3(dd，2H，CH2CH2)，2.1(宽m，2H，CH2CO)，1.7-1.6(dd，2H，CH2CH2)，1.5(s，9H，(CH3)3COCON))。
c.(1S，3R，5R)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的制备
在借助机械搅拌器搅拌的同时在N2流下向先前步骤产物(75.4克，0.335摩尔)存于甲醇(1升)的溶液中添加甲酸铵(422.5克，6.7摩尔)、水(115毫升)及65克活性碳载钯(10％基于干基，～50％用水润湿；Degussa type E101NE/W)。在24及48小时后，每次添加额外部分的甲酸铵(132克，2.1摩尔)。当藉由anal.HPLC监测到反应进展停止时，添加Celite(＞500克)并过滤所得浓悬浮液且然后用甲醇(约500毫升)冲洗所收集固体。合并各滤液并在低压下浓缩直至去除所有甲醇为止。然后将所得不透明两相溶液用1M磷酸稀释至最终体积约1.5-2.0升，pH为2并用二氯甲烷(3×700毫升)洗涤。使用40％aq.NaOH将水性层碱化至pH 12并用二氯甲烷(3×700毫升)萃取。合并有机层经MgSO4干燥、过滤并依次通过旋转蒸发及高真空浓缩，留下52克(70％)白色或浅黄色固体状标题中间体，常称为N-Boc-内桥-3-氨基托烷。根据1H-NMR分析，产物的内桥胺与外桥胺的同分异构体比率为＞99∶1(通过分析型HPLC＞96％纯度)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.2-4.0(宽d，2H，CHNBoc)，3.25(t，1H，CHNH2)，2.1-2.05(m，4H)，1.9(m，2H)，1.4(s，9H，(CH3)3OCON)，1.2-1.1(宽峰，2H)。(m/z)：Cl2H22N2O2的[M+H]+计算值227.18；实验值，227.2。分析型HPLC(等梯度方法；在5分钟内2∶98(A∶B)至90∶10(A∶B))：保持时间＝3.68分钟。
d.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸的制备
在室温下，将丙酮(228.2毫升，3.11摩尔)添加到2-氨基苯基甲醇(255.2克，2.07摩尔)及乙酸(3.56毫升，62毫摩尔)存于水(2升)的经搅拌悬浮液中。在4小时后，将所述悬浮液冷却到0℃并再搅拌2.5小时且然后过滤。收集固体并用水洗涤且冷却湿固体并通过冻干来干燥以产生灰白色固体状2，2，-二甲基-1，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪(332.2克，98％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)：1.48(s，6H，C(CH 3)2)，4.00(bs，1H，NH)，4.86(s，2H，CH 2)，6.66(d，1H，ArH)，6.8 1(t，1H，ArH)，6.96(d，1H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)。
2，2，-二甲基-1，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪(125克，0.77摩尔)存于THF(1升)的溶液经由闪烁漏斗过滤且然后在0℃下借助加料漏斗经2.5小时逐滴添加到1.0M LiAlH4存于THF(800毫升)的经搅拌溶液中。通过在0℃下经1.5小时缓慢地逐份添加Na2SO4·10H2O(110克)来淬灭所述反应。将所述反应混合物搅拌过夜、过滤并用THF充分地洗涤固体盐。在低压下浓缩滤液以产生黄色油状2-异丙基氨基苯基甲醇(120克，95％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)：1.24(d，6H，CH(CH 3)2)，3.15(bs，1H，OH)，3.61(sept，1H，CH(CH3)2)，4.57(s，2H，CH 2)，6.59(t，1H，ArH)，6.65(d，1H，ArH)，6.99(d，1H，ArH)，7.15(t，1H，ArH)。
将二氧化锰(85％，182.6克，1.79摩尔)加入2-异丙基氨基苯基甲醇(118克，0.71摩尔)存于甲苯(800毫升)的经搅拌溶液中并将所述反应混合物加热到117℃，4小时。使所述反应混合物冷却到室温过夜且然后经由硅藻土垫过滤，用甲苯洗脱之。在低压下浓缩滤液以产生橙色油状2-异丙基氨基苯甲醛(105克，90％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)：1.28(d，6H，CH(CH3)2)，3.76(sept，1H，CH(CH3)2)，6.65(t，1H，ArH)，6.69(d，1H，ArH)，7.37(d，1H，ArH)，7.44(t，1H，ArH)，9.79(s，1H，CHO)。
在0℃下，将2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(常称为Meldrum酸)(166.9克，1.16摩尔)加入2-异丙基氨基苯甲醛(105克，0.64摩尔)、乙酸(73.6毫升，1.29摩尔)及乙二胺(43.0毫升，0.64摩尔)存于甲醇(1升)的经搅拌溶液中。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后在室温下过夜。所得悬浮液经过滤且用甲醇洗涤固体并收集以产生灰白色固体状标题中间体1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸(146克，98％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)：1.72(d，6H，CH(CH 3)2)，5.50(bs，1H，CH(CH3)2)，7.44(t，1H，ArH)，7.75-7.77(m，2H，ArH)，7.82(d，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH)。
e.(1S，3R，5R)-3-[1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛 烷-8-甲酸叔丁基酯的制备
在85℃下，将亚硫酰二氯(36.6毫升，0.52摩尔)加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸(80克，0.35摩尔)存于甲苯(600毫升)的经搅拌悬浮液中且然后将所述反应混合物加热至95℃，2小时。使所述反应混合物冷却到室温且然后在℃下经25分钟将其添加到(1S，3R，5R)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(78.2克，0.35摩尔)及氢氧化钠(69.2克，1.73摩尔)存于甲苯/水(1∶1)(1升)的经剧烈搅拌双相溶液中。在1小时后，分离各层并在低压下浓缩有机相。水性相依次用EtOAc(1升)及(500毫升)洗涤并使用合并有机萃取物溶解经浓缩有机残留物。此溶液用1M H3PO4(500毫升)、饱和NaHCO3水溶液(500毫升)及盐水(500毫升)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在低压下浓缩以产生黄色固体状标题中间体(127.9克，约84％)。1HNMR(CDCl3)：1.47(s，9H)，1.67(d，6H)，1.78-1.84(m，2H)，2.04-2.18(m，6H)，4.20-4.39(m，3H)，5.65(bs，1H)，7.26(dd.1H)，7.63(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.83(s，1H)，10.63(d，1H)。
f.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{[1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰 胺的制备
在0℃下，将TFA(300毫升)加入以上步骤产物(127.9克)存于CH2Cl2(600毫升)的经搅拌溶液中。使所述反应混合物升温至室温并搅拌1小时且然后在低压下浓缩。然后将油状棕色残留物注入醚(3升)及立即形成的固体沉淀的经剧烈搅拌溶液中。将所述悬浮液搅拌过夜且然后通过过滤来收集固体并用醚洗涤以产生作为其三氟乙酸盐的浅黄色固体状标题中间体(131.7克，86％，经两步)。1H NMR(CDCl3)：1.68(d，6H)，2.10(d，2H)，2.33-2.39(m，4H)，2.44-2.61(m，2H)，4.08(bs，2H)，4.41(m，1H)，5.57(bs，1H)，7.3 1(m.1H)，7.66(m，2H)，7.77(d，1H)，8.83(s，1H)，9.38(bd，2H)，10.78(d，1H)。
g.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(2，2-二甲氧基)乙基|-8-氮 杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制备
将N，N′-二异丙基乙基胺(4.3毫升)及二甲氧基乙醛存于叔丁基甲基醚(conc.45％；4.5毫升，17毫摩尔)中的混合物加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-及}酰胺单三氟乙酸盐(5.44克；12毫摩尔)溶于50毫升二氯甲烷的溶液中。在环境温度下搅拌35分钟后，向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.7克；17.3毫摩尔)。在90分钟后，向位于冰浴中的反应混合物中缓慢地加入水(50毫升)及饱和NaHCO3溶液(100毫升)以淬灭所述反应。所述混合物用500毫升二氯甲烷稀释，并转移至分液漏斗中。收集有机层并用饱和NaHCO3(250毫升)及盐水溶液(350毫升)洗涤。其经MgSO4干燥并在真空中蒸发以产生标题中间体。(m/z)：C24H33N3O4的[M+H]+计算值，428.25；实验值，428.4。
h.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{[1S，3R，5R)-8-[(2，2-二羟基)乙基]-8-氮杂 二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制备
将1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(2，2-二甲氧基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(5.5克)悬浮于50毫升6M氢氯酸中，然后在70℃下加热1小时。使所述反应混合物冷却到0℃并用二氯甲烷(100毫升)稀释，然后通过缓慢地添加6M NaOH(80毫升)来碱化水性层。其进一步与80毫升二氯甲烷混合并转移到分液漏斗。收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥以产生作为醛水合物的标题中间体。(m/z)：C22H29N3O4的[M+H]+计算值，400.22；实验值，400.5。
i.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-{8-[2-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的制备
将1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸盐(500毫克；2毫摩尔)、N，N′-二异丙基乙基胺(0.35毫升)及三乙酰氧基硼氢化钠(422毫克；2毫摩尔)加入含有10毫升二氯甲烷的小瓶中。将所述混合物搅拌5分钟，然后添加1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(2，2-二羟基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(0.427克)。将最终混合物搅拌1小时，此时根据HPLC及质谱分析判断所述反应是否完成。缓慢地添加水(20毫升)以淬灭残余还原剂。所述混合物用100毫升二氯甲烷稀释并在漏斗中振摇，然后收集有机层。有机层用1M NaOH(40毫升)及盐水(50毫升)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发以产生无色固体状标题中间体。此粗制产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
j.(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
将N，N′-异丙基乙基胺(0.07毫升，0.4毫摩尔)及氯甲酸甲基酯(0.02毫升，0.26毫摩尔)加入含有以上步骤产物1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-{8-[2-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺(65毫克，0.13毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中。将所述反应混合物在室温下振摇30分钟并在真空中浓缩，产生油状残留物。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)中并通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物，(m/z)：C28H38N4O6S的[M+H]+计算值559.25；实验值，559.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.56分钟。
实例2：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺酰基氨基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
Figure S2006800131887D00391
按照实例1，步骤(j)中所述程序，通过分别用甲基磺酰氯、DBU及二氯甲烷代替氯甲酸甲酯、N，N′-二异丙基乙基胺及DMF来制备标题化合物。(m/z)：C27H38N4O6S2的[M+H]计算值，579.22；实验值，579.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.62分钟。
实例3：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3，3-二甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
按照实例1，步骤(j)中所述程序，通过使用N，N′-二甲基氨甲酰氯代替氯甲酸甲酯来制备标题化合物。(m/z)：C29H41N5O5S的[M+H]+计算值，572.28；实验值572.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.55分钟。
实例4：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
Figure S2006800131887D00393
按照实例1，步骤(j)中所述程序，使用异氰酸甲基酯代替氯甲酸甲酯来制备标题化合物。(m/z)：C28H39N5O5S的[M+H]+计算值，558.27；实验值，558.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.69分钟。
实例5：(1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00401
按照实例1中所述程序，通过使用1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基胺代替实例1，步骤(i)中的1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸盐来制备标题化合物。(m/z)：C29H40N4O6S的[M+H]+计算值，573.27；实验值573.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.70分钟。
实例6：((R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00402
a.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{8-(1S，3R，5R)-[2-((R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制备
将(R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸盐(278毫克；1.1毫摩尔)及三乙酰氧基硼氢化钠(254毫克；1.2毫摩尔)加入含有4毫升二氯甲烷的瓶中。将所述混合物搅拌5分钟，然后添加1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(2，2-二羟基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(0.420克；1.1毫摩尔)，实例1，步骤(h)的产物。将所述混合物搅拌1小时，此时根据HPLC及质谱分析判断反应是否完成。缓慢地添加水(10毫升)以淬灭残余还原剂。所述混合物用50毫升二氯甲烷稀释并在漏斗中振摇，然后收集有机层。其用1M NaOH(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发以产生无色固体状标题中间体。此粗制产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。(m/z)：C26H36N4O4S的[M+H]+计算值，501.25；实验值，501.6。
b.((R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)(2-(1S，3R，5R)-3-[1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成
将N，N′-二异丙基乙基胺(0.38毫升，2.2毫摩尔)及氯甲酸甲酯(0.11毫升，1.4毫摩尔)加入含有在以上步骤(a)中制得1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{8-(1S，3R，5R)-[2-((R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(365毫克，0.73毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中。将所述反应混合物在室温下振摇约30分钟，然后在真空中浓缩，产生油状残留物。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)中并通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物，(m/z)：C28H38N4O6S的[M+H]+计算值，559.27；实验值，559.4。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.56分钟。
实例7：((R)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00411
借助实例6中所述程序通过在实例6，步骤(a)中使用(S)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基胺代替(R)-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基胺来制备标题化合物，即实例6化合物的(S)-对映异构体。(m/z)：C28H38N4O6S的[M+H]+计算值，559.27；实验值，559.4。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.56分钟。
实例8：(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00412
a.1-异丙基-2-氧代-1.2-二氢喹啉-3-甲酸[8-(1S，3R，5R)-(3-氨基丙基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-3-基]酰胺的制备
将N，N′-二异丙基乙基胺(15.7毫升，90毫摩尔)及N-Boc-3-溴-丙烷胺(14.2克，60毫摩尔)加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺单三氟乙酸盐(13.6克；30毫摩尔)(实例1，步骤(f)的产物)溶于120毫升甲醇的溶液中。使所述混合物回流16小时，然后加入第二份N-Boc-3-溴丙烷胺(7克，30毫摩尔)。使所述混合物再回流16小时，在真空中浓缩并通过快速柱色谱(洗脱剂，10％MeOH/CH2Cl2)纯化。将产物油溶于二氯甲烷(50毫升)中，然后添加三氟乙酸(50毫升)。在室温下搅拌30分钟后，在真空中浓缩所述溶液并将所得残留物悬浮于醚(200毫升)中。通过过滤收集凝固残留物，以产生作为TFA盐的标题中间体，通过将所述盐溶于二氯甲烷中来将其转化成中性形式，然后用NaOH水溶液洗涤。
b.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸(8-(1S，3R，5R)-[3-1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)丙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制备
将溶于水(0.1毫升)及2，5-二氢噻吩-1，1-二氧化物(0.236克，2毫摩尔)的氢氧化钾(3毫克)加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[8-(1S，3R，5R)-(3-氨基丙基)-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基]酰胺(游离碱；0.16克，0.4毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中。将所述混合物在75下于氮气氛中搅拌16小时。在真空中蒸发，产生标题中间体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
c.(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基1-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]丙基)-氨基甲酸甲酯的合成
将N，N′-二异丙基乙基胺(0.28毫升，1.6毫摩尔)及氯甲酸甲酯(75毫克，0.8毫摩尔)加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{8-(1S，3R，5R)-[3-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基)丙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-酰胺(0.206克，0.4毫摩尔)溶于DMF(2毫升)的溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌约30分钟，然后在真空中浓缩。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)并通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物。(m/z)：C29H40N4O6S的[M+H]+计算值，573.27；实验值，573.6。
实例9：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的合成
Figure S2006800131887D00421
a.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-乙烯磺酰基乙基)-8-氮杂 二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺的制备
将乙烯基砜(1.1克，9.32毫摩尔)逐滴加入含有1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(1.58克，4.64毫摩尔)(实例1，步骤(f)的产物)的二氯甲烷(25毫升)的经搅拌溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，以产生作为油状残留物的标题中间体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
b.1-异丙基-2-氢代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪 -1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
将1-甲基磺酰基哌嗪(656毫克，0.4毫摩尔)加入1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-乙烯磺酰基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-酰胺(45毫克，0.1毫摩尔)存于1毫升二氯甲烷的溶液中。将所述反应混合物在室温下振摇过夜并在真空中浓缩，产生油状残留物。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)中，然后通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物。(m/z)：C29H43N5O6S2的[M+H]+计算值，622.27；实验值，622.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.35分钟。
实例10：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]乙烷磺酰基}乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
借助实例9中所述方法在实例9，步骤(b)中使用哌嗪-1-基-(四氢呋喃-2-基)甲酮代替1-甲基磺酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C33H47N5O6S的[M+H]+计算值，642.32；实验值642.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.30分钟。
实例11：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺酰基哌嗪-1-基)-乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的合成
Figure S2006800131887D00432
借助实例9中所述方法通过在实例9，步骤(b)中使用1-乙基磺酰基-哌嗪代替1-甲基磺酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C30H45N5O6S2的[M+H]+计算值，636.28；实验值，636.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.41分钟。
实例12：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
Figure S2006800131887D00433
a.1-{4-(3-氯丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
向含有溶于二氯甲烷(1毫升)中N-乙酰基哌嗪(38毫克，0.3毫摩尔)的5毫升玻璃瓶中依次加入N，N′-二异丙基乙基胺(0.10毫升，6毫摩尔)及3-氯丙基-1-磺酰氯(53.1毫克，0.3毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下振摇约0.5小时，然后在真空中蒸发，以产生作为油状残留物的标题中间体，其无需进一步处理即可使用。
b.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸(1S，3R，5R)-8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基) 丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
将碘化钠(14毫克)、N，N′-二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3毫摩尔)及1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(45.3毫克，0.1毫摩尔)加入以上步骤产物溶于DMF(1毫升)的混合物中。将所述混合物在85℃下振摇24小时，然后在真空中浓缩。将经浓缩残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)，然后通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物。(m/z)：C29H41N5O5S的[M+H]+计算值，572.28；实验值，572.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.66分钟。
实例13：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
Figure S2006800131887D00441
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用哌嗪-1-基-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C32H45N5O6S的[M+H]+计算值，628.31；实验值628.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.69分钟。
实例14：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
Figure S2006800131887D00442
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用1-甲基磺酰基哌嗪代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C28H41N5O6S2的[M+H]+计算值，607.25；实验值，608.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.61分钟。
实例15：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)丙腈代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C32H46N6O4S的[M+H]+计算值，611.33；实验值611.20。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.32分钟。
实例16：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)-甲基胺磺酰基]-丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
Figure S2006800131887D00444
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲基胺代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C30H45N5O6S2的[M+H]+计算值，636.28；实验值，636.20。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.57分钟。
实例17：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
Figure S2006800131887D00451
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用1-甲基哌嗪代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C28H41N5O4S的[M+H]+计算值，544.29；实验值，544.3。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.21分钟。
实例18：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用2-哌嗪-1-基乙醇代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C29H43N5O5S的[M+H]+计算值，574.30；实验值574.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.19分钟。
实例19：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
Figure S2006800131887D00453
借助实例12中所述方法通过在实例12，步骤(a)中使用二甲基吡咯烷-3-基胺代替N-乙酰基哌嗪来制备标题化合物。(m/z)：C29H43N5O4S的[M+H]+计算值，558.30；实验值558.3。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.20分钟。
实例20：4-乙酰基哌嗪-1-甲酸3-(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
Figure S2006800131887D00461
a.4-乙酰基哌嗪-1-甲酸3-氯丙基酯的制备
向含有溶于二氯甲烷(1毫升)中1-哌嗪-1-基-乙酮(38毫克，0.3毫摩尔)的玻璃瓶中依次加入N，N′-二异丙基乙基胺(0.10毫升，6毫摩尔)及3-氯丙烷氯甲酸酯(47.1毫克，0.3毫摩尔)。将所述反应混合物在室温下振摇约0.5小时，然后在真空中蒸发以产生作为油状残留物的标题中间体，其无需进一步处理即可使用。
b.4-乙酰基哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基) 氨基]-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
向以上步骤产物溶于DMF(1毫升)的混合物中依次加入碘化钠(14毫克)及N，N′-二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3毫摩尔)和1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(45.3毫克，0.1毫摩尔)。将所述混合物在85℃下振摇24小时，然后在真空中浓缩。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)，然后通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物，(m/z)：C30H41N5O5的[M+H]+计算值，552.31；实验值，552.4。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.56分钟。
实例21：4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
Figure S2006800131887D00462
借助实例20中所述方法通过在实例20，步骤(a)中使用哌嗪-1-基-(四氢呋喃-2-基)-甲酮代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C33H45N5O6的[M+H]+计算值，607.34；实验值608.4。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.7分钟。
实例22：4-甲烷磺酰基哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)胺基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
Figure S2006800131887D00463
借助实例20中所述方法通过在实例20，步骤(a)中使用1-甲基磺酰基-哌嗪代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C29H41N5O6S的[M+H]+计算值，588.28；实验值588.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝1.74分钟。
实例23：4-羟基哌啶-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
Figure S2006800131887D00471
借助实例20中所述方法通过在实例20，步骤(a)中使用4-羟基-哌啶代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C28H39N5O6的[M+H]+计算值，526.30；实验值525.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.64分钟。
实例24：[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00472
a.1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[2-(2，2-二甲氧基乙基氨基) 乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制备
向1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(2，2-二羟基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺氢氯酸盐(5.43克，13.0毫摩尔)存于30毫升二氯甲烷的溶液中加入2，2-二甲氧基-1-乙基胺(4.2毫升，39毫摩尔)及N，N′-二异丙基乙基胺(4.53毫升，26毫摩尔)。在将所述混合物在室温下搅拌约45分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.86克；18.2毫摩尔)。将所述混合物搅拌约4小时，然后通过向位于冰浴中的所述反应化合物中缓慢地加入水(20毫升)来淬灭残余还原剂。所述混合物用200毫升二氯甲烷稀释并在漏斗中振摇，然后收集有机层。有机层用盐水(50毫升)及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发以产生标题中间体，其无需进一步处理即可用于下一步骤。(m/z)：C26H38N4O4的[M+H]+计算值，471.29；实验值，472.0。
b.(2，2-二甲氧基乙基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羰基) 氨基]}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基)-氨基甲酸甲酯的制备
向1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺(1.53克，3.25毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)的冷溶液(位于冰浴中)中加入氯甲酸甲酯(0.275毫升，3.58毫摩尔)及N，N′-二异丙基乙基胺(0.62毫升，3.58毫摩尔)。将所述混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。所述混合物用二氯甲烷(200毫升)稀释并用盐水及饱和碳酸钠溶液洗涤。在用MgSO4干燥后，在真空中蒸发有机溶液以产生溶于50％水性乙腈的油状残留物，然后通过制备型HPLC纯化以产生标题中间体。(m/z)：C28H40N4O6的[M+H]+计算值，529.29；实验值，529.3。
c.(2，2-二羟基-乙基)-(2-{ (1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羰基)- 氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯的制备
将(2，2-二甲氧基乙基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羰基)氨基]}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯(236毫克，0.367毫摩尔)存于6MHCl(5毫升)中的溶液在室温下搅拌过夜。将其冻干以产生作为氢氯酸盐的标题中间体。
d.[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-羰基)氨基]-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯的合成
向(2，2-二羟基乙基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯(52毫克，0.1毫摩尔)存于2毫升二氯甲烷的溶液中加入1-哌嗪-1-基乙酮(25.6毫克，0.2毫摩尔)、N，N′-二异丙基-乙基胺(0.07毫升，0.4毫摩尔)及三乙酰氧基硼氢化钠(29.7毫克，0.14毫摩尔)。将所述混合物在室温下振摇2小时，然后在真空中浓缩，产生油状残留物。将所述残留物溶于50％乙酸水溶液(1毫升)，通过制备型HPLC纯化以产生标题化合物。(m/z)：C32H46N6O5的[M+H]+计算值，595.35；实验值，595.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.02分钟。
实例25：(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基乙基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00481
借助实例24中所述方法通过在实例24，步骤(d)中使用1-甲基磺酰基-哌嗪代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C31H46N6O6S的[M+H]+计算值，631.32；实验值631.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.11分钟。
实例26：[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)-乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00482
借助实例24中所述方法通过在实例24，步骤(d)中使用哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C33H49N7O5S的[M+H]+计算值，624.38；实验值，624.3。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.07分钟。
实例27：[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure S2006800131887D00491
借助实例24中所述方法通过在实例24，步骤(d)中使用硫吗啉-1，1-二氧化物代替1-哌嗪-1-基乙酮来制备标题化合物。(m/z)：C30H43N5O6S的[M+H]+计算值，602.29；实验值602.2。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.16分钟。
实例28：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)-乙基]甲烷磺酰基氨基}乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
Figure S2006800131887D00492
借助实例24中所述方法替换适当试剂来制备标题化合物。在实例24，步骤(b)中使用甲基磺酰氯代替氯甲酸甲酯。在实例24，步骤(d)中，使用哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺代替1-哌嗪-1-基乙酮以产生标题化合物。(m/z)：C32H49N7O5S的[M+H]+计算值，644.35；实验值，644.4。保持时间(anal.HPLC：在6分钟内10-40％MeCN/H2O)＝2.77分钟。
借助实例1-28中所述方法并替换适当试剂，制备下列表1-5中所列举化合物。在本发明的所有化合物，喹啉酮-甲酰胺内连接至氮杂二环辛烷基。
表1
编号  a  b  X  Q W  摩尔分子式 [M+H]计算值 [M+H]观测值
1  1  2  N  S(O)z NS(O)2CH3  C28H41N5O5S2 608.25 608.2
2  1  2  C  S(O)2N(cH3) NC(O)OCH2CH3  C30H43N5O6S 602.31 602.2
3  1  2  C  N{S(O)2CH3} NCH3  C30H45N5O4S 572.34 572.3
4  1  2  N  S(O)2 N(CH2)2OH  C29H43N5O5S 574.30 574.2
5  1  2  N  S(O)2 NCH2-吡啶-4-基  C33H44N6O4S 621.33 621.3
6  1  2  N  S(O)2 NCH2-四氢呋喃-2-基  C32H47N5O5S 614.35 614.3
7  1  2  N  S(O)2 NCH2C(O)N(CH3)2  C31H45N6O5S 615.34 615.3
8  1  2  N  S(O)2 N(CH2)3CH3  C31H47N5O4S 586.35 586.3
9  1  2  C  S(O)2NH NH  C23H41N5O4S 544.30 544.3
10  1  2  N  S(O)2 NCH3  C23H41N5O4S 544.29 544.3
11  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2CH3  C31H47N5O4S 586.33 586.3
12  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2OH  C30H45N5O5S 588.33 588.3
13  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2OCH3  C31H47N5O5S 602.35 600.3
14  0  2  C  N{SC0)2CH3} N(CH2)2-吡咯-1-基  C34H46N6O4S 637.36 637.3
15  0  2  C  N{S(O)2CH3} NCH2-吡啶-3-基  C34H46N6O4S 635.35 635.3
16  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2NHC(O)OCH3  C32H48N6O6S 645.35 645.3
17  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(cH2)2OC(O)N(CH3)2  C33H50N6O6S 659.37 659.3
18  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2C(O)NHCH3  C33H50N6O5S 643.37 643.3
19 0 2 C  N{S(O)2CH3} N(cH2)3C(O)N(CH3)2  C34H52N6O5S 657.39 657.3
20  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2NHS(O)2CH3  C31H48NO6S2 665.32 665.3
21 0 2 C N{S(O)2CH3} N(CH2)2N(CH3)S(O)2-CH3 C32H50N6OS2 679.34 679.3
22  0  2  C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2S(O)2N(CH3)2  C33H52N6O6S2 693.36 693.3
23  1  2  C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2CH3  C32H49N5O4S 600.37 600.3
24  1  2  C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2OH  C31H47N5O5S 602.35 602.3
25  1  2  C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2OCH3  C32H45N5O5S 616.35 616.2
26 1 2 C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2-吡咯-1-基  C35H50N6O4S 651.38 651.3
编号 a b X Q W 摩尔分子式   [M+H]计算值 [M+H]观测值
27   1  2   C  S(O)2N(CH3) NCH2-吡啶-3-基 C35H48N5O4S   649.36 649.3
28   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2OC(O)N((CH3)2 C34H52N6O6S   673.38 673.3
29   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2OC(O)NH-CH2CH3 C34H52N6O5S   657.39 657.3
30   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)3C(O)N(CH3)2 C35H54N6O5S   671.41 671.4
31   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2NHS(O)2CH3 C32H54N6O6S2   679.32 679.3
32   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2N(CH3)S(O)2-CH3 C33H52N6O6S2   693.36 693.3
33   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)3S(O)2N(CH3)2 C34H54N6O6S2   707.37 707.3
34   1  2   C  S(O)2N(CH3) NS(O)2CH3 C34H45N5O6S2   636.28 636.2
35   0  2   N  S(O)2 NS(O)2CH3 C27H39N5O6S2   594.25 594.2
36   0  2   N  S(O)2 NC(O)OCH2CH3 C29H41N5O6S   588.29 588.2
37   0  2   N  S(O)2 O C26H36N4O5S   517.26 517.2
38 0 2 N S(O)2 NCH2-四氢呋喃-2-基 C31H45N5O5S   600.33 600.3
39   0  2   N  S(O)2 NCH2C(O)N(CH3)2 C30H44N6O5S   601.33 601.3
40   0  2   N  s(O)2 NC(O)-四氢呋喃-2-基 C31H43N5O6S   614.31 614.3
41   0  2   N  S(O)2 N-吡啶-4-基 C31H40N6O4S   593.30 593.2
42 0 2 N S(O)2 NCH2-吡啶-4-基 C32H42N6O4S   607.31 607.2
43   0  2   N  S(O)2 N(CH2)2OH C28H41N5O5S   560.30 560.2
44   0  2   N  S(O)3 NCH3 C27H39N5O4S   530.29 530.2
45   0  2   C  N{S(O)2CH3} NC(O)OCH3 C30H43N5O6S   602.31 602.2
46   0  2   C  N{S(O)2CH3} NC(O)CH3 C30H43N5O5S   586.31 586.3
47   0  2   C  N{S(O)2CH3} NS(O)2CF3 C29H40F3N5O6S2   676.25 676.2
48   0  2   C  N{S(O)2CH3} NCH2CF3 C30H42F3N5O4S   626.31 626.2
49   0  2   C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2C(O)NH2 C33H46N6O5S   615.34 615.3
50   0  2   C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2CF3 C31H44F3N5O4S   640.32 640.2
51   0  2   C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2CN C31H44N6O4S   597.33 597.2
52   0  2   C  N{S(O)2CH3} N(CH2)2S(O)2N(CH3)2 C32H50N6O6S2   679.34 679.2
53   0  2   C  N{S(O)2CH3} NCH2C(O)NH2 C30H44N6O5S   601.33 601.2
54   0  2   C  N{S(O)2CH3} NCH2C(O)N(CH3)2 C32H48N6O5S   629.36 629.3
55   1  2   C  S(O)2N(CH3) NCH2C(O)N(CH3)2 C33H50N6O5S   643.37 643.2
56   1  2   C  S(O)2N(CH3) NCH2C(O)NH2 C31H46N6O5S   615.34 615.2
57   1  2   C  S(O)2N(CH3) NCH2CF3 C31H44F3N5O4S   640.32 640.2
58   1  2   C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2F3 C32H46F3N5O4S   654.34 654.2
编号  a  b  X  Q W 摩尔分子式 [M+H]计算值  [M+H]观测值
59  1  3  C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2C(O)NH2 C32H48N6O5S 629.36  629.2
60  1  2  C  S(O)2N(CH3) N(CH2)2CN C32H46N6O4S 611.33  611.2
61  1  2  C  S(O)2N(CH3) NC(O)CH2OCH3 C32H47N5O6S 630.34  630.2
62  1  2  C  S(O)2N(CH3) NCH2CN C31H44N5O4S 597.33  597.2
63  0  1  C  N{S(O)2CH3} s(O)2 C27H38N4O6S2 579.22  579.2
64  0  1  C  N{C(O)CH3} S(O)2 C28H38N4O5S 543.27  543.2
65  0  1  C  N{C(O)N(CH3)2} S(O)2 C29H41N5O5S 572.28  572.2
66  0  1  C  N{C(O)OCH3} S(O)2 C28H38N4O6S 559.25  559.2
67  0  1  C  N{C(O)-吡啶-4-基} S(O)2 C32H39N5O5S 606.28  606.2
68  0  2  N  N{S(O)2CH3}(CH2)2 NS(O)2CH2CF3 C31H45F3N6O6S2 719.30  719.2
69 0 2 N  N{S(O)2CH3}(CH2)2 S(O)2 C29H43N5O6S2 622.28  622.2
70  0  2  N  N{S(O)2CH3}(CH2)2 NC(O)N(CH3 )2 C32H49N7O5S 644.35  644.4
71  0  2  N  N{S(O)2CH3}(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C31H49N7O6S2 680.34  680.2
72  0  2  N  N{S(O)2CH3}(CH2)2 NC(O)NHCH3 C31H47N7O5S 630.35  630.4
73  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C28H41N5O5S 560.30  560.2
74  0  1  C  S(O)2(CH2)2N(CH3) NC(O)N(CH3)2 C32H48N6O5S 629.36  629.2
75  0  2  N  s(O)2(CH2)2 S(O)2 C28H40N4O6S2 593.25  593.2
76  0  1  C  S(O)2(CH2)2N(CH3) S(O)2 C29H42N4O6S2 607.27  607.2
77  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NS(O)2CH3 C29H43N5O6S2 622.27  622.2
78 0 2 N S(O)2(CH2)2 NC(O)-四氢呋喃-2-基 C33H47N5O6S 642.32  642.2
79 0 2 N  S(O)2(CH2)2 NS(O)2CH2CF3 C30H42F3N5O6S2 690.27  690.2
80  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NS(O)2CH2CH3 C30H45N5O6S2 636.28  636.2
81  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NS(O)2CH(CH3)2 C31H47N5O6S2 650.31  650.2
82  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NC(O)OCH3 C30H43N5O 6S 602.31  602.2
83  0  2  N  S(O)2(CH2)2 NC(O)N(CH3)2 C31H46N6O5S 615.34  615.2
84  0  3  N  S(O)2(CH2)2 NC(O)CH3 C31H45N5O5S 600.33  600.2
85 0 1 C  S(O)2(CH2)2N(CH3) NC(O)OCH3 C31H45N5O6S 616.33  616.2
86  0  1  C  S(O)2(CH2)2N(CH3) NS(O)2CH3 C30H45N5O6S2 636.30  636.2
87  0  2  C  N{S(O)2CH3} S(O)2 C28H40N4O6S2 593.25  593.1
88  0  2  C  N{C(O)CH3} S(O)2 C29H40N4O5S 557.29  557.2
89  0  2  C  N{C(O)OCH3} S(O)2 C29H40N4O6S 573.27  573.2
90  0  2  C  N{C(O)-吡啶-4-基} S(O)2 C33H4N5O5S 620.30  620.2
91  0  1  C  N{C(O)H} S(O)2 C27H36N4O5S 529.26  529.2
编号  a  b  X  Q W 摩尔分子式  [M+H]计算值     [M+H]观测值
92  0  1  C  N{C(O)NHCH3} S(O)2 C26H39N5OS  558.27     558.2
93  0  1  C  N{C(O)NH2} S(O)2 C27H37N5O5S  544.27     544.2
94  0  2  N  N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 NS(O)2CH3 C31H49NO6S2  680.34     680.2
95 0 2 N N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 NC(O)N(CH3)2 C33H52N8O5S  673.40     673.2
96  0  2  N  N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 NC(O)OCH3 C32H49N7O6S  660.36     660.2
97  0  2  N  N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 NC(O)CH3 C32H49N7O5S  644.37     644.2
98 0 2 N N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C32H52NSO5S2  709.36     709.2
99  0  2  N  N{S(O)2N(CH3)2}(CH2)2 S(O)2 C30H46N6O6S2  651.31     651.2
100  0  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NS(O)2CH3 C31H46N6O6S  631.32     631.2
101  0  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NC(O)N(CH3)2 C33H49N7O5  624.38     624.3
102  0  1  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NC(O)OCH3 C32H46N6O6  611.31     611.2
103  0  2  N  N{CO)OCH3}(CH2)2 NC(O)CH3 C32H46N6O5  595.35     595.2
104  0  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C32H49N7O6S  660.36     660.2
105  0  2  N  N{C(O)OCH3}(CH3)2 NC(O)-四氢呋喃-2-基 C35H50N6O6  651.40     651.3
106  0  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 S(O)2 C30H43N5O6S  602.29     602.2
107  0  1  C  N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3) S(O)3 C31H45N5O6S  616.33     616.
108 0 2 N N{C(O)N(CH3)2}(CH2)2 NS(O)2CH3 C32H49N7O5S  644.37     644.2
109  0  2  N  N{C(O)N(CH3)2}(CH2)2 NC(O)N(CH3)2 C34H52N8O4  637.43     637.3
110  0  2  N  N{C(O)N(CH3)2}(CH2) NC(O)OCH3 C33H49N7O5  624.40     624.3
111 0 2 N N{C(O)N(CH4)3}(CH2)2 NC(O)CH3 C33H49N7O4  608.40     608.3
112  0  2  N  N{C(O)N(CH3)2}(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C33H52N8O5S  673.40     673.2
113  0  2  N  N{C(O)N(CH3)2}(CH2)2 NC(O)-四氢呋喃-2-基 C36H53N7O5  664.43     664.3
114  0  1  C  N{C(O)NCH3)2}-(CH2)2N(CH3) S(O)2 C32H48N6O5S  629.36     629.2
115 0 2 C  N{C(O)H} S(O)2 C28H38N4O5S  543.27     543.1
116  0  2  C  N{C(O)NHCH3} S(O)2 C29H41N5O5S  572.30     572.2
117  0  2  C  N{C(O)NH2} S(O)2 C28H39N5O5S  558.28     558.1
118  1  1  C  N{C(O)OCH3} S(O)2 C29H40N4O6S  573.27     573.6
119  1  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NS(O)2CH3 C32H48N6O6S  645.35     645.4
120  1  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NC(O)N(CH3)2 C34H51N7O5  638.41     638.4
121  1  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NC(O)OCH3 C33H48N6O6  625.38     625.4
122  1  2  N  N{C(O)OCH3}(CH2)2 NC(O)CH3 C33H48N6O5  609.39     609.4
123 1 2 N N{C(O)OCH3}(CH2)2 NS(O)2N(CH3)2 C33H51N7O6S  674.38     674.4
编号  a  b     X     Q  W     摩尔分子式  [M+H]计算值    [M+H]观测值
124  1  2     N     N{C(O)OCH3}CH2)2  NC(O)-1四氢呋喃-2-基     C36H52N6O6  665.41    665.4
125  1  3     N     N{C(O)OCH3}(CH2)2  N8(O)2CH3     C33H50N6O6S  659.37    659.4
126  1  3     N     N{C(O)OCH3}(CH2)2  NC(O)CH3     C34H50O5  623.40    623.4
127  1  2     N     N{C(O)OCH3}(CH2)2  NC(O)NHCH3     C33H49N7O5  624.40    624.4
128  1  2     N     N{C(O)OCH3}(CH2)2  S(O)2     C31H45N5O6S  616.33    616.4
129  1  2     C N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3) S(O)2 C33H49N5O6S 644.36 644.4
130  1  1     C     N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3)  S(O)2     C32H47N5O6S  630.34    630.4
131  1  1     C     N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3)  NS(O)2N(CH3)2     C34H53N7O6S  688.40    688.4
132  1  1     C     N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3)  NC(O)OCH3     C34H50N6O6  639.40    639.4
133 1 1 C     N{C(O)OCH3}-(CH2)2N(CH3)  NS(O)2CH3     C33H50N6O6S  659.37    659.4
134  1  2     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  NS(O)2CH3     C32H48N5O5S  629.36    629.4
135  1  2     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  NC(O)N(CH3)2     C34H53N7O4  622.42    622.4
136  1  2     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  NC(O)OCH3     C33H48N6O5  609.39    609.4
137 1 2 N N{C(O)CH3}(CH2)2  NC(O)CH3     C33H48N6O4  593.39    593.4
138  1  2     N     N{CO)CH3}(CH2)2  NS(O)2N(CH3)2     C33H51N7O5S  658.38    658.4
139 1 2 N N{C(O)CH3}(CH2)3  NC(O)-四氢呋喃-2-基     C36H52N5O5  649.42    649.4
140 1 2 N N{C(O)CH3}(CH2)2  NS(O)2CH2S(O)2-CH3     C33H50N6O7S2  707.34    707.2
141  1  3     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  NS(O)2CH3     C33H50N6O5S  643.37    643.4
142  1  3     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  NC(O)CH3     C34H50N6O4  607.41    607.4
143 1 2 N N{C(O)CH3}(CH2)2  NC(O)NHCH3     C33H45N7O4  608.40    608.4
144  1  2     N     N{C(O)CH3}(CH2)2  S(O)2     C31H45N5O5S  600.33    600.4
145  1  2     C     N{C(O)CH3}(CH2)2  S(O)2     C33H49N5O5S  628.36    628.4
146 1 1 C     N{C(O)CH3}(CH2)2-N(CH3)  S(O)2     C32H47N5O5S  614.35    614.4
147  1  1     C     N{C(O)CH3}(CH2)2-N(CH3)  NS(O)2N(CH3)2     C34H53N7O5S  672.40    672.4
148  1  1     C     N{C(O)CH3}(CH2)2-N(CH3)  NC(O)OCH3     C34H50N6O5  623.40    623.4
149  1  1     C     N{C(O)CH3}(CH2)2-N(CH3)  NS(O)2CH3 C33H50N6O5S  643.37    643.4
150 1 2 N S(O)2N(CH3)CH2)2  NS(O)2CH3     C31H48N6O6S2  665.32    665.2
151  1  2     N     S(O)2N(CH3)(CH2)2  NS(O)2N(CH3)2     C33H51N7O5S  658.38    658.3
152  1  2     N     S(O)2N(CH3)(CH2)2  NC(O)OCH3     C32H48N6O6S  645.35    645.3
编号 a b X Q W 摩尔分子式   [M+H]计算值  [M+H]观测值
153   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NC(O)CH3   C32H48N6O5S   629.36  629.3
154   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NS(O)2N(CH3)2   C32H51N7O6S2   694.35  694.3
155   1  3   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NC(O)CH3   C33H50N6O5S   643.37  643.3
156   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NC(O)NHCH3   C32H49N7O5S   644.37  644.3
157   1  1   C  S(O)2N(CH3)(CH2)2-N(CH3)   NS(O)2N(CH3)2 C33H53N7O6S2   708.37  708.3
158   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NC(O)四氢呋喃-2-基   C35H52N6O6S   685.37  685.3
159   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NS(O)2CH2S(O)2CH3   C32H50N6O8S3   743.30  743.2
160   1  3   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   NS(O)2CH3   C32H50N6O6S2   679.34  679.3
161   1  2   C  S(O)2N(CH3)(CH2)2-N(CH3)   S(O)2 C32H49N5O6S2   664.33  664.3
162 1 1 C  S(O)2N(CH3)(CH2)2-N(CH3)   S(O)2 C31H47N5O6S2   650.31  650.3
163   1  1   C  S(O)2N(CH3)(CH2)2N(CH3)   NC(O)OCH3 C33H50N6O6S   659.37  659.3
164   0  2   C  N{S(O)2CH3}   NC(O)N(CH3)2   C34H46N6O5S   615.34  615.4
165   0  2   C  N{S(O)2CH3}   NC(O)NHCH3   C30H44N6O5S   601.33  601.2
166   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   NC(O)OCH3   C32H46N6O5   595.37  595.4
167   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   NC(O)CH3   C32H45N6O4   579.37  579.4
168   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   NC(O)N(CH3)2   C33H49N7O4   608.40  608.4
169 0 2 C N{C(O)N(CH3)2   NC(O)NHCH3   C32H47N7O4   594.39  594.4
170   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   NS(O)2CH3   C33H46O5S   615.34  615.4
171   0  2   C  N{S(O)2CH3}   NC(O)NH2   C29H42N6O5S   587.31  587.2
172 0 2 C N{C(O)N(CH3)2} NC(O)NH2   C31H45N7O4   580.37  580.2
173   1  2   N  S(O)2N(CH3)(CH2)2   S(O)2   C30H45N5O6S2   636.30  636.2
174   1  2   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NC(O)CH3   C33H48N6O5   609.39  609.4
175   1  2   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NC(O)N(CH3)2   C34H51N7O5   638.41  638.4
176   1  2   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NC(O)OCH3   C33H48N6O6   625.38  625.4
177 1 2 N OC(O)N(CH3)(CH2)2   NC(O)四氢呋喃-2-基 C36H52N6O6   665.41  665.4
178   1  2   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NS(O)2CH3   C32H43N6O6S   645.35  645.4
179 1 2 N OC(O)N(CH3)(CH2)2   NS(O)2N(CH3)2   C33H51N7O6S   674.38  674.4
180   1  2   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NC(O)NHCH3   C33H49N7O5   624.40  624.4
181 1 3 N OC(O)N(CH3)(CH2)2 NC(O)CH3 C34H50N6O5 623.40 623.4
182   1  3   N  OC(O)N(CH3)(CH2)2   NS(O)2CH3   C33H50N5O6S   659.37  659.4
183 1 2 N OC(O)N(CH3)(CH2)2   S(O)2   C31H45N5O6S   616.33  616.4
编号 a b X Q W 摩尔分子式  [M+H]计算值  [M+H]观测值
184 1 2 C   OC(O)N(CH3)(CH2)2-N(CH3)  S(O)2   C33H49N5O6S  644.36  643.9
185  1   1  C   OC(O)N(CH3)(CH2)2-N(CH3)  S(O)2   C32H47N5O6S  630.34  630.4
186  1   1  C   OC(O)N(CH3)(CH2)2N(CH3)  NS(O)2N(CH3)2   C34H53N7O6S  688.40  688.4
187 0 2 N OC(O)N(CH3)(CH2)2 NC(O)CH3 C32H46N6O5 595.37 595.4
188  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NC(O)N(CH3)2   C33H40N7O5  624.40  624.4
189  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NC(O)OCH3   C32H46N6O6  611.36  611.4
190  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NC(O)-四氢呋喃-2-基 C35H50N6O6  651.40  651.4
191  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NS(O)2CH3   C31H46N6O6S  631.34  631.4
192  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NS(O)2N(CH3)2   C32H49N7O6S  660.36  660.4
193  0   2  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NC(O)NHCH3   C32H47N7O5  610.38  610.4
194  0   3  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NC(O)CH3   C33H48N6O5  609.39  609.4
195  0   3  N   OC(O)N(CH3)(CH2)2  NS(O)2CH3   C32H48N6O6S  645.35  645.4
196  0   2  N   OO(O)N(CH3)(CH2)2  S(O)2   C30H43N5O6S  602.31  602.2
197  0   1  C OC(O)N(CH3)-(CH2)2N(CH3) S(O)2   C31H45N5O6S 616.33 616.2
198  0   1  C OC(O)N(CH3)-(CH2)2N(CH3)  NS(O)2N(CH3)2   C33H51N7O6S 674.38 674.4
199  1   2  N   SCH2C(O)  NC(O)CH3   C31H43N5O4S  582.32  582.2
200 1 2 N SCH2C(O) NC(O)N(CH3)2 C32H46N6O4S 611.35 611.4
201  1   2  N   S(O)2(CH2)2  NC(O)OCH3   C31H45N5O6S  616.33  616.2
202  1   2  N   S(O)2(CH2)2  NC(O)CH3   C31H45N5O5S  600.31  600.4
203 1 2 N S(O)2(CH2)2 NS(O)2CH3 C30H45N5O6S2 636.30 636.2
204 1 2 N S(O)2(CH2)2  NC(O)N(CH3)2   C32H48N6O5S  629.36  629.4
205  1   2  N   S(O)2(CH2)2  S(O)2   C29H42N4O6S2  607.27  607.2
206  1   2  N   S(O)2CH2C(O)  NC(O)CH3   C31H43N5O6S  614.31  614.2
207  1   1  C   S(O)2CH2C(O)N(CH3)  S(O)2   C30H42N4O7S2  635.26  635.2
208  1   2  N   S(O)2CH2C(O)  NC(O)OCH3   C31H43N5O7S  630.30  630.2
209 1 2 N S(O)2CH2C(O) NC(O)-1四氢呋喃-2-基 C34H47N5O7S  670.34  670.2
210  1   2  N   S(O)2CH2C(O)  S(O)2   C29H40NO7S2  621.25  621.2
211  1   1  C   S(O)2CH2C(O)N(CH3)  NS(O)2N(CH3)2   C32H48N6O7S2  693.32  693.2
212  1   2  N   S(O)2  NC(O)四氢呋喃-2-基   C32H45N5O6S  628.31  628.2
213  1   2  N   S(O)2  NC(O)CH3   C29H41N5O6S  572.28  572.2
214  1   1  C   S(O)2N(CH3  S(O)2   C28H40N4O6S2  593.25  593.2
Figure S2006800131887D00571
表2
Figure S2006800131887D00581
编号 a b Q Y 摩尔分子式   [M+H]计算值  [M+H]观测值
235   1  1  S(O)2  3-N(CH3)2 C29H43N5O4   558.30  558.3
236   1  2  S(O)2  4-CH2NHS(O)2CH3 C30H45N5O6S2   636.30  636.3
237   0  1  S(O)2  3-N(CH3)C(O)CH3 C29H41N5O5S   572.30  572.2
238   0  1  S(O)2  3-N(CH3)2 C28H41N5O4S   544.30  544.2
239 0 2 S(O)2 4-OH C27H38N4O5S   531.27  531.1
240   0  2  N{S(O)2CH3}(CH2)2  3-OC(O)N(CH3)2 C33H50N6O6S   659.37  659.4
241   0  2  N{S(O)2CH3}(CH2)2  3-NHC(O)CH3 C32H48N6O5S   629.36  629.4
242   0  2  N{S(O)2CH3}(CH2)2  2-C(O)NH2 C31H46N6O5S   615.34  615.2
243   0  2  N{S(O)2CH3}(CH2)2  3-N(CH3)S(O)CH3 C32H50N6O6S2   679.34  679.2
244   0  2  S(O)2(CH2)2  3-N(CH3)C(O)OCH3 C32H47N5O6S   63034  630.2
245   0  2  S(O)2(CH2)2  3-N(CH3)C(O)N(CH3)2 C33H50N6O6S   643.37  643.4
246   0  2  S(O)2(CH2)2  3-NHC(O)CH3 C31H45N5O6S   600.33  600.2
247   0  2  S(O)2(CH2)2  4-CH2NHS(O)2CH3 C31H47N5O6S2   650.31  650.2
248   0  2  S(O)2(CH2)2  3-OC(O)N(CH3)2 C32H47N5O6S   630.34  630.2
249 1 2 N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-N(CH3)S(O)2CH3 C34H52N6O6S   673.38  673.4
250   1  2  N{C(O(O)CH3}(CH2)2  3-N(CH3)C(O)OCH3 C35H52N5O6   653.41  653.4
251 1 2 N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)CH3 C33H52N6O5 637.42 637.4
252   1  2  N{C(O)OCH3}(CH2)2  3-NHS(O)2N(CH3)2 C34H53N7O6S   688.40  688.4
253   1  2  N{C(O)OCH3}(CH2)2  3-NHC(O)OCH3 C34H50N6O6   639.40  639.4
254   1 2 N(C(O)OCH3}(CH2)2 3-NHC(O)CH3 C34H50N6O5   623.40  623.4
255 1 2 N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-NHC(O)N(CH3)2 C35H53N7O5   652.43  652.4
256   1  2  N{C(O)OCH3}(CH2)2  3-C(O)NH2 C33H48N6O5   609.39  609.4
257   1  2  N{C(O)OCH3}(CH2)2  4-OC(O)N(CH3)2 C35H52N6O6   653.41  653.4
258   1  2  N{O(O)OCH3}(CH2)2  4-CH2NHS(O)2CH3 C34H52N6O6S   673.38  673.4
259   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2  3-NHC(O)CH3 C33H58N6O5   609.39  609.4
编号 a b Q Y 摩尔分子式  [M+H]计算值  [M+H]观测值
260   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-NHC(O)OCH3 C33G48N6O6  625.38  625.4
261   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-NHS(O)2N(CH3)2 C33H51N7O6S  674.38  674.4
262   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-OC(O)N(CH3)2 C34H50N6O6  639.40  639.4
263   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)CH3 C34H50B6O5  623.40  623.4
264   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-N(CH3)S(O)2N(CH3)2 C34H53N7O6S  688.40  688.4
265   1  1  N{C(O)OCH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)N(CH3)2 C35H53N7O5  652.43  652.4
266   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-N(CH3)S(O)2CH3 C34H52N6O5S  657.39  657.4
267   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)OCH3 C35H52N6O5  637.42  637.4
268   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHS(O)2N(CH3)2 C34H53N7O5S  672.40  672.4
269   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHC(O)OCH3 C34H50N6O5  623.40  623.4
270   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHC(O)CH3 C34H50NO4  607.41  607.4
271   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHC(O)N(CH3)2 C33H53N7O4  636.43  636.4
272   1  2  N{C((O)CH3}(CH2)2 3-C(O)NH2 C33H48N6O4  593.39  593.4
273   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 4-OC(O)N(CH3)2 C35H52N6O5  637.42  637.4
274   1  2  N{C(O)CH3}(CH2)2 4-CH2NHS(O)2CH3 C34H52N6O5S  657.39  657.4
275   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHC(O)CH3 C33H48N6O4  593.39  593.4
276 1 1 N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHC(O)OCH3 C53H48N6O5  609.39  609.4
277   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-NHS(O)2N(CH3)2 C33H51N7O5S  658.38  658.4
278   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-OC(O)N(CH3)2 C34H50N6O5  623.40  623.4
279   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)CH3 C34H50N6O4  607.41  607.4
280   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-N(CH3)S(O)2(CH3)2 C34H53N7O5S  672.40  672.4
281   1  1  N{C(O)CH3}(CH2)2 3-N(CH3)C(O)N(CH3)2 C33H53N7O4  636.43  636.4
282   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-N(CH3)S(O)2CH3 C33H52NO6S2  693.36  693.3
283   1 2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-N(CH3)C(O)OCH3 C34H52N6O6S  673.38  673.3
284   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-N(CH3)C(O)CH3 C34H52N6O5S  657.39  657.3
285   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHS(O)2N(CH3)2 C33H53N7O6S2  708.37  708.3
286   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHC(O)OCH3 C33H50N6O6S  659.37  659.3
287   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHC(O)CH3 C33H50N6O6S  643.37  643.3
288   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHC(O)N(CH3)2 C34H53N7O5S  672.40  672.3
289   1  2  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-C(O)NH2 C32H48N6O5S  629.36  629.3
290 1 2 S(O)2N(CH3)(CH2)2 4-CH2NHS(O)2CH3 C33H52N6O6S2  693.36  693.2
291 1 1 S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHC(O)CH3 C32H48N6O5S  629.36  629.3
292   1  1  S(O)2N(CH3)(CH2)2 3-NHC(O)OCH3 C32H48N6O6S  645.35  645.3
编号 a b Q Y 摩尔分子式 [M+H]计算值  [M+H]观测值
293     1  1     S(O)2N(CH2)(CH2)2     3-NHS(O)2N(CH3)2 C32H51N7O6S2 694.35  694.3
294     1  1     S(O)2N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)C(O)CH3 C33H50N6O5S 643.37  643.3
295     1  1     S(O)2N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)2N(CH3)2 C33H53N7O6S2 708.37  708.3
296     1  2     S(O)2N(CH3)(CH2)2     3-OC(O)N(CH3)2 C34H52N6O6S 673.38  673.4
297     1  2     S(O)2N(CH3)(CH2)2     3-OC(O)N(CH3)2 C30H45N5O6S2 636.30  636.2
298     1  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-C(O)NH2 C33H48N6O5 609.39  609.4
299     1  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N((CH3)S(O)2CH3 C34H52N6O6S 673.38  673.4
300     1  2     OC(O)N(CH3)(CH3)2     4-CH2NHS(O)CH3 C34H52N6O6S 673.38  673.4
301     1  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     4-OH C32H47N5O5 582.37  582.4
302     1  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     4-OC(O)N(CH3)2 C35H52N6O6 653.41  653.4
303     1  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-OC(O)N(CH3)2 C34H50N6O6 639.40  639.4
304     1  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)CH3 C33H50B6O6S 659.37  659.4
305     1  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)2N(CH3)2 C34H23N7O6S 688.40  688.4
306     1  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)C(O)CH3 C34H50N6O5 623.40  623.4
307     0  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-C(O)NH2 C32H46N6O5 595.37  595.4
308     0  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)CH3 C33H50N6O6S 659.37  659.4
309     0  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     4-CH2NHS(O)2CH3 C33H50N6O6S 659.37  659.4
31O     0  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     4-OH C33H45N5O5 568.36  568.4
311     0  2     OC(O)N(CH3)(CH2)2     4-OC(O)N(CH3)2 C34H50N6O6 639.40  639.4
312 0 1 OC(O)N(CH3)(CH2)2 3-OC(O)N(CH3)2 C33H48N6O6 625.38  625.4
313     0  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)2CH3 C32H48N6O6S 645.35  645.4
314     0  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)S(O)2N(CH3)2 C33H51N7O6S 674.38  674．4
315     0  1     OC(O)N(CH3)(CH2)2     3-N(CH3)C(O)CH3 C33H48N6O5 609.39  609.4
316     1  2     SCH2C(O)     4-N(CH3)S(O)2CH3 C32H47N5O5S2 646.32  646.2
317     1  2     S(O)2(CH2)2     4-N(CH3)S(O)2CH3 C32G49N5O6S2 664.33  664.2
318     1  2     S(O)2CHC(O)     4-N(CH3)S(O)2CH3 C32G47N5O7S2 678.31  678.2
319     1  2     S(O)2CH2C(O)     3-C(O)NH2 C31G43N5O6S 614.31  614.2
320     1  2     S(O)2     4-CH2NHC(O)OCH3 C31H45B5O6S 616.33  616.2
321     1  2     s(O)2     4-CH2N(CH3)S(O)2CH3 C31H47N5O6S2 650.31  650.2
322     1  2     S(O)2     4-OH C28H40N4O5S 545.29  545.2
323     1  2     S(O)2     4-OC(O)N(CH3)2 C31H45N5O6S 616.33  616.2
324     1  2     S(O)2     3-C(O)NH2 C29H41N5O6S 572.30  572.2
325     1  2     S(O)2     3-N(CH3)S(O)2CH3 C30H45N5O6S2 636.30  636.2
Figure S2006800131887D00611
表3
Figure S2006800131887D00622
Figure S2006800131887D00641
Figure S2006800131887D00651
表4
Figure S2006800131887D00671
 编号   a  b   X  Q   W
 396   0  2   C  N{S(O)2CH3}   NH
 397   1  2   C  S(O)2N(CH3)   NH
 398   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   S(O)2
 399   0  1   C  N{C(O)吡啶-4-基}   S
 400   0  2   C  N{S(O)2CH3}   NS(O)2CH3
 401   0  2   C  N{C(O)CH3}   NC(O)CH3
 402   0  2   C  N{C(O)H}   NC(O)H
 403   0  1   C  N{S(O)2CH3}   NS(O)2CH3
 404   0  1   C  N{C(O)CH3}   NC(O)CH3
 405   0  1   C  N{C(O)H}   NC(O)H
 406   1  2   C  N{C(O)CH3}   NC(O)CH3
 407   1  2   C  N{C(O)H}   NC(O)H
 408   1  1   C  N{C(O)CH3}   NC(O)CH3
 409   1  1   C  N{C(O)H}   NC(O)H
 410   0  2   C  N{C(O)N(CH3)2}   NC(O)H
 411   1  1   C  S(O)2N(CH3)(CH2)2N(CH3)   NS(O)2CH3
 412   1  2   N  SCH2C(O)   NS(O)2CH3
 413   1  2   N  S(O)2CH2C(O)   NS(O)2CH3
 414   1  2   N  OC(O)   N(CH2)2OH
 415   1  2   N  OC(O)   S(O)2
表5
Figure S2006800131887D00681
Figure S2006800131887D00682
实例29：对5-HT4(C)人类受体的放射性配体结合分析
a.膜制备物5-HT4(C)
使经人类5-HT4(C)受体cDNA稳定转染的HEK-293(人类胚肾)细胞(Bmax＝约6.0pmol/mg蛋白质，如使用[3H]-GR113808膜放射性配体结合分析所测定)在T-225烧瓶中在Dulbecco氏改良依格培养基(Modified Eagles Medium)(DMEM)中于5％CO2，增湿培养器中在37℃下生长，所述培养基包含4,500毫克/升D-葡萄糖及吡哆醇氢氯酸盐(GIBCO-Invitrogen公司，Carlsbad CA：目录编号11965)且补充有10％胎牛血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号10437)、2mM L-谷氨酰胺及(100单位)青霉素-(100微克)链霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号15140)。通过向所述培养基中添加800微克/毫升遗传霉素(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号10131)使细胞在持续选择压力下生长。
细胞生长至大约60-80％铺满(＜35继代培养传代)。于收获前20-22小时，将细胞洗涤两次并补给无血清DMEM。膜制备的所有步骤均在冰上实施。通过用25毫升移液管轻缓地机械搅动及研磨使细胞单层分层。通过以1000rpm离心(5分钟)来收集细胞。
对于膜制备而言，将细胞沉淀物重新悬浮于冰冷的50mM pH为7.4的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(膜制备缓冲液)(40毫升/自30-40 T225烧瓶获得的所有细胞)并使用均质破碎器(设定19，2×10s)在冰上均质化。将所得匀浆于4℃下以1200g离心5分钟。将沉淀物丢弃并以40,000g离心(20分钟)上清液。通过用膜制备缓冲液重新悬浮并以40,000g离心(20分钟)来将沉淀物洗涤一次。将最终沉淀物重新悬浮于50mM pH为7.4的HEPES(分析缓冲液)(相当于1个T225烧瓶/1毫升)中。所述膜悬浮液的蛋白质浓度通过Bradford方法(Bradford，1976)测定。将膜以等份试样于-80℃下冷冻存储。
b.放射性配体结合分析
放射性配体结合分析是在1.1毫升96-深孔聚丙烯分析板(Axygen)中以400微升的总分析体积实施，其中在含0.025％牛血清蛋白(BSA)的50mM HEPES(pH为7.4)中包含2微克膜蛋白。用于测定放射性配体Kd值的饱和结合研究是使用[3H]-GR113808(Amersham公司，Bucks，UK：目录编号TRK944；比活性约82 Ci/mmol)以8-12个介于0.001nM-5.0nM之间的不同浓度来实施。用于测定化合物pKi值的置换分析是用[3H]-GR113808以0.15nM及11个介于10pM-100μM之间的不同化合物浓度来实施。
所收获的测试化合物为10mM存于DMSO中的储备溶液且将其于50mM含0.1％BSA的HEPES(pH 7.4，在25℃下)中稀释至400μM，并然后在相同缓冲液中进行连续稀释(1∶5)。在1μM未标记GR113808的存在下测定非特异性结合。将分析物于室温下培养60分钟，并然后通过在预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的96-孔GF/B玻璃纤维滤板(Packard BioScience公司，Meriden，CT)上快速过滤终止结合反应。用过滤缓冲液(冰冷50mM HEPES，pH7.4)将滤板洗涤三次以去除未结合放射活性。将板干燥，将35微升Microscint-20液体闪烁流体(Packard BioScience公司，Meriden，CT)添加于各个孔中并在Packard Topcount液体闪烁计数器(Packard BioScience公司，Meriden，CT)中对板进行计数。
通过非线性回归分析利用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software公司，SanDiego，CA)使用针对单一位置竞争的3参数模型来分析结合数据。确定BOTTOM(曲线最小值)为非特异性结合的数值，如在1μM克R113808存在下所测定。在Prism中自最佳拟合IC50值及放射性配体的Kd值使用以下Cheng-Prusoff公式(Cheng及Prusoff，Biochemical Pharmacology，1973，22，3099-108)计算测试化合物的Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，其中[L]＝[3H]-GR113808浓度。结果以-log10Ki值(pKi)表示。
在此分析中具有较高pKi值的测试化合物对5-HT4受体具有较高结合亲和性。在此分析中经受测试的本发明化合物具有介于约6.3至约9.4(通常介于约6.5至约8.5)之间的pKi值。
实例30：对5-HT3A人类受体的放射性配体结合分析：测定受体亚型选择性
a.膜制备物5-HT3A
经人类5-HT3A受体cDNA稳定转染的HEK-293(人类胚肾)细胞是自MichaelBruess博士(University of Bonn，GDR)获得(Bmax＝约9.0pmol/mg蛋白质，如使用[3H]-GR65630膜放射性配体结合分析所测定)。使细胞在T-225烧瓶或细胞工厂中在50％Dulbecco改良依格培养基(DMEM)(GIBCO-Invitrogen公司，Carlsbad，CA：目录编号11965)及补充有10％热灭活胎牛血清(FBS)(Hyclone，Logan，UT：目录编号SH30070.03)及(50单位)青霉素-(50微克)链霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号15140)的50％Ham′s F12(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号11765)中于5％CO2，增湿培养器中在37℃下生长。
细胞生长至大约70-80％铺满(＜35继代培养传代)。膜制备的所有步骤均在冰上实施。为收获细胞，将培养基实施抽吸并将细胞用无Ca2+、Mg2+-的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水溶液(dPBS)冲洗。通过轻缓的机械搅拌使细胞单层上升。通过以1000rpm离心(5分钟)来收集细胞。膜制备的然后步骤遵循上述用于表达5-HT4(C)受体的膜的方案。
b.放射性配体结合分析
放射性配体结合分析是在96-孔聚丙烯分析板中以200微升的总分析体积实施，其中在含0.025％BSA分析缓冲液的50mM HEPES(pH为7.4)中包含1.5-2微克膜蛋白。用于测定放射性配体Kd值的饱和结合研究是使用[3H]-GR65630(PerkinElmerLife Sciences公司，Boston，MA：目录编号NET1011，比活性约85 Ci/mmol)以12个介于0.005nM至20nM之间的不同浓度来实施。用于测定化合物pKi值的置换分析是用[3H]-GR65630以0.50nM及11个介于10pM-100μM之间的不同化合物浓度来实施。所收获的测试化合物为存于DMSO中的10mM储备溶液(参见第3.1节)，且其在50mM含0.1％BSA的HEPES(pH7.4，25℃下)中稀释至400μM，并然后在相同缓冲液中进行连续(1∶5)稀释。在10μM未标记MDL72222存在下测定非特异性结合。将分析物于室温下培养60分钟，然后通过在预浸于0.3％聚乙烯亚胺中的96-孔GF/B玻璃纤维滤板(Packard BioScience公司，Meriden，CT)上快速过滤终止结合反应。用过滤缓冲液(冰冷50mM HEPES，pH7.4)将滤板洗涤三次以去除未结合放射活性。将板干燥，将35微升Microscint-20液体闪烁流体(Packard BioScience公司，Meriden，CT)添加于各个孔中并在Packard Topcount液体闪烁计数器(Packard BioScience公司，Meriden，CT)中对板进行计数。
使用上述非线性回归程序分析结合数据以确定Ki值。确定BOTTOM(曲线最小值)为非特异性结合的数值，如在10μM MDL72222存在下所测定。Cheng-Prusoff公式中的数量[L]定义为[3H]-GR65630浓度。
5-HT4受体亚型相对于5-HT3受体亚型的选择性计算为Ki(5-HT3A)/Ki(5-HT4(C)的比率。在此分析中测试的本发明化合物通常介于约10至约95,000之间、通常介于约100至约4000之间的5-HT4/5-HT3受体亚型选择性。
实例31：利用表达人类5-HT4(C)受体的HEK-293细胞进行全细胞cAMP聚集闪烁板分析
在此分析中，测试化合物的功能效力是通过测量当表达5-HT4受体的HEK-293细胞接触不同浓度的测试化合物时所产生环状AMP的数量来测定。
a.细胞培养
制备以下列两种不同密度表达所述受体的经克隆人类5-HT4(C)受体cDNA稳定转染的HEK-293(人类胚肾)细胞：(1)以约0.5-0.6 pmol/mg蛋白质的密度，如使用[3H]-GR113808膜放射性配体结合分析所测定，及(2)以约6.0pmol/mg蛋白质的密度。使细胞在T-225烧瓶中在Dulbecco改良依格培养基(DMEM)中在5％CO2，增湿培养器中于37℃下生长，所述培养基包含4,500毫克/L D-葡萄糖(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号11965)且补充有10％胎牛血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号10437)及(100单位)青霉素-(100微克)链霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号15140)。通过向所述培养基中添加800微克/毫升遗传霉素(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号10131)使细胞在持续选择压力下生长。
b.细胞制备
使细胞生长至大约60-80％铺满。在分析前20-22小时，将细胞洗涤两次并补给含4,500毫克/升D-葡萄糖(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号11965)的无血清DMEM。为收获细胞，对培养基实施抽吸并将10毫升Versene(GIBCO-Invitrogen公司：目录编号15040)添加于各个T-225烧瓶中。将细胞于室温下培育5分钟并然后通过机械搅拌自烧瓶移出。将细胞悬浮液转移至含等体积经预热(37℃)dPBS的离心管中并以1000rpm离心5分钟。将上清液丢弃并将沉淀物重新悬浮于经预热(37℃)刺激缓冲液(10毫升等量/2-3个T-225烧瓶)中。记录此时间并将其标记为时间0。利用Coulter计数器对所述细胞进行计数(对超过8微米者进行计数，烧瓶产量为1-2×107个细胞/烧瓶)。将细胞以5×105个细胞/毫升的浓度重新悬浮于经预热(37℃)刺激缓冲液(如闪烁板套组中所提供)中并于37℃下预培育10分钟。
在放射免疫分析方法中使用闪烁板腺苷酸环化酶活化分析系统利用125I-cAMP(SMP004B，PerkinElmer Life Sciences公司，Boston，MA)根据制造商的说明书来实施cAMP分析。
按照上文所述使细胞生长并进行制备。在此分析中最终细胞浓度为25×103个细胞/孔且最终分析体积为100微升。所收获的测试化合物为10mM存于DMSO中的储备溶液，其在50mM含0.1％BSA的HEPES(pH7.4，25℃下)中稀释至400μM，并然后在相同缓冲液中进行连续(1∶5)稀释。利用11个介于10pM至100μM(最终分析浓度)之间的不同化合物浓度实施环状AMP聚集分析。计算各个板上的5-HT浓度-响应曲线(10pM至100μM)。将细胞边振摇边于37℃下培育15分钟并通过向各个孔中添加100微升冰冷检测缓冲液(如闪烁板套组中所提供)来使反应终止。将板密封并于4℃下培育过夜。通过闪烁近似光谱使用Topcount(Packard BioScience公司，Meriden，CT)定量结合放射活性。
根据制造商用户手册中所提供说明书自cAMP标准曲线外推得出每毫升反应物所产生cAMP的量。通过非线性回归分析利用GraphPad Prism软件包使用3参数S形剂量响应曲线模型(斜率限制为1)分析数据。效能数据报告为pEC50值，即EC50值的底数为10的对数的负值，其中EC50是50％最大响应时的有效浓度。
在此分析中展示较高pEC50值的测试化合物对于激动5-HT4受体具有较高效能。在此分析中测试的本发明化合物(例如具有约0.5-0.6 pmol/mg蛋白质的密度的细胞系(1)中)具有介于约7.0至约9.5之间，通常介于约7.5至约8.5之间的pEC50值。
实例32：在表现hERG心脏钾通道的全细胞中抑制钾离子流的活体外电压钳制分析
自Gail Robertson(University of Wisconsin)获得经hERG cDNA稳定地转染的CHO-K1细胞。将细胞在低温储存器中保存直至需要。使细胞在补充有10％胎牛血清及200微克/毫升遗传霉素的Dulbecco改良依格培养基/F12中增殖及传代。将细胞以能够分离选择用于全细胞电压钳制研究的细胞的密度播种于涂布有poly-D-赖氨酸(100微克/毫升)的玻璃盖玻片(在含有2毫升培养基的35mm2培养皿中)上。在37℃下，将此等培养皿保持在潮湿的5％CO2环境中。
至少每7天制备细胞外液并在不使用时在4℃下储存。所述细胞外液含有(mM)：NaCl(137)、KCl(4)、CaCl2(1.8)、MgCl2(1)、葡萄糖(10)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(10)，用NaOH调节至pH7.4。于测试化合物不存在或存在时，将所述细胞外液导入储蓄器中，所述细胞外液自所述储蓄器以大约0.5毫升/分钟流入记录室。制备、等分细胞内液并将其在-20℃下储存直至使用那天。所述细胞内液含有(mM)：KCl(130)、MgCl2(1)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸盐(EGTA)(5)，、MgATP(5)、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(10)，使用KOH调节至pH7.2。所有实验均在室温下(20-22℃)下实施。
将其上播种有所述细胞的盖玻片转移至记录室并连续地灌注。在细胞与电极膜片之间形成吉欧姆阻抗封接(Gigaohm seals)。当获得稳定的膜片时，以电压钳制模式开始记录，初始保持电位为-80mV。在获得稳定的全细胞电流后，使细胞暴露于测试化合物。标准电压方案为：自-80mV至+20mV的保持电位(4.8秒)开始，复极化至-50mV(5秒)且然后返回到开始保持电位(-80mV)。此电压方案每15秒进行一次(0.067Hz)。使用pClamp软件测定在复极化期期间的峰值电流幅值。测试化合物以3μM浓度对细胞进行灌注5分钟，然后于化合物不存在时洗涤5分钟。最后，向灌注液中加入阳性对照(西沙必利，20nM)以测试细胞的功能。自-80mV至+20mV开始激活hERG通道，产生外向电流。返回-50mV，产生外向尾电流，这是因为所述通道自灭活及失活状态恢复。
使用pCLAMP软件测定在复极化期期间的峰值电流幅值。对照及测试物体数据被输出至Origin(OriginLab公司，Northampton MA)，其中将各电流幅值归一化为于化合物不存在时的初始电流幅值。计算经归一化电流平均值及每一条件下的标准误差并绘制其对实验时间进程的曲线。
对比在暴露于测试物体或媒剂对照(通常为0.3％DMSO)5分钟后所观测得K+流抑制。使用两个群体、独立t-测试(Microcal Origin v.6.0)对两个实验组进行统计学对比。在p＜0.05时，误差被视为明显的。
在此分析中钾离子流的抑制百分比越小，则测试化合物在用作治疗剂时改变心脏复极化方式的效能越小。在此分析中以3μM浓度经受测试的本发明化合物通常展现小于约20％的钾离子流抑制。举例而言，实例17化合物在此分析中经历测试时展现小于约15％的钾离子流抑制。
实例33：在大鼠中的药物动力学研究
在pH介于约5与约6之间的0.1％乳酸中制备测试化合物的水溶液调配物。以2.5毫克/公斤的剂量经静脉内投与(IV)或以5毫克/公斤的剂量通过口服管饲(PO)对雄性斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawley rat)(CD株，Charles River实验室，Wilmington，MA)投用测试化合物。IV投药体积为1毫升/公斤且对于PO投与为2毫升/公斤。在服药前、及服药后2分钟(仅IV)、5分钟、15分钟及30分钟时且在1小时、2小时、4小时、8小时及24小时时自动物采集连续血样。通过具有1奈克/毫升定量下限的液体色谱-质谱分析(LC-MS/MS)(MDS SCIEX，API 4000，Applied Biosystems，Foster City，CA)测定血浆中测试化合物的浓度。
通过非房室分析(模型201用于IV且模型200用于PO)使用WinNonlin(4.0.1版，Pharsight，Mountain View，CA)评估标准药物动力学参数。测试化合物血浆浓度对时间的曲线中的最大值表示为Cmax。利用线性梯形法则计算自投药时间至最后可测量浓度之间的浓度对时间曲线下面积(AUC(0-t))。口服生物利用度(F(％))(即，PO投与的AUC(0-t)与IV投与的AUC(0-t)的剂量标准化比率)计算如下：
F(％)＝AUCPO/AUCIV×剂量IV/剂量PO×100％
预计在此分析中参数Cmax、AUC(0-t)及F(％)展示较大值的测试化合物在经口投与时具有更大生物利用度。在此分析中所测试本发明化合物通常具有介于约0.01至约1.2微克/毫升之间、更通常介于约0.1至约0.5微克/毫升之间的Cmax值；及通常介于约0.15至约1.4微克·小时/毫升之间、更通常介于约0.2至约0.8微克·小时/毫升之间的AUC(0-t)值。例如，在此分析中所测试实例17化合物在大鼠模型中具有0.06微克/毫升的Cmax值、0.45微克·小时/毫升的AUC(0-t)值及约20％的口服生物利用度(F(％))。
尽管已参照其具体实施例对本发明进行了阐述，但那些业内熟练的技术人员应了解，可实施多种改变并且可取代多种等效物，而不背离本发明的精神及范围。另外，可做出许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、方法的一或多个步骤适应本发明的目的、精神及范围。所有这些修改形式均涵盖于本发明的随附权利要求书的范围中。此外，上文所引用的所有出版物、专利及专利文献的全文均如同单独以引用方式并入一般以引用的方式并入本文中。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物：
Figure S2006800131887C00011
其中
R1为氢、卤基或C1-4烷基；
R2为C3-4烷基或C3-6环烷基；
a为0或1；
Z为式(a)基团：
其中：
b为1、2或3；
d为0或1；
X为碳且Q选自-A-、-A(CH2)2N(R4)-、及-S(O)2(CH2)2N(R4)-；或者X为氮且Q选自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、及
Figure S2006800131887C00014
G为W且c为0，其中W选自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)OR12}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{S(O)2NR13R14}-、-N{R16}-、-S(O)2-、-O-、及-S-；限制条件为当G为W，c为0，且b为1时，则X为碳；
或者G为碳，c为1且Y为式(b)基团：
Figure S2006800131887C00015
其中：
e为0或1；
W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)OR12、-N(R8)C(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2NR13R14、-C(O)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-OR15、及-N(R8)R16；限制条件为当X为氮，e为0，且W′连接到与X键结的碳时，则W′为-C(O)NR13R14或-C(O)OR12；
A选自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-；
R3及R4独立地为C1-4烷基；
R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C4-6环烷基、或嘧啶-4-基；
R6a及R6b独立地为氢、C5-6环烷基、或C1-4烷基，其中C1-4烷基视情况经羟基、C1-3烷氧基、或氰基取代；
R7a及R7b独立地为氢或C1-4烷基；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢、呋喃基、四氢呋喃基、吡啶基、或C1-4烷基；
R10为C1-4烷基，视情况经-S(O)2C1-3烷基或经1-3个卤基取代；
R11为-NR13R14或C1-4烷基；
R12为C1-4烷基；
R13、R14及R15独立地为氢或C1-4烷基；
R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、1、2、或3；
R17为氢、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NR13R14、-CF3、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氢呋喃基、-N(R8)C(O)OR12、-OC(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2CH3、-S(O)2NR13R14、或2-氧代咪唑烷-1-基，其中C1-3烷氧基视情况经羟基取代；限制条件为当r为0时，则R17选自氢、C1-3烷基、及吡啶基；且当r为1时，则R17为氢或R17与-(CH2)r-碳原子形成碳-碳键结；
R18为视情况经羟基取代的C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢或卤基，R2为C3-4烷基且d为0。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
X为碳且Q为-A-；
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
X为碳且Q选自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-；
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
G为W且c为0，其中W选自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-；
或者G为碳，c为1且Y为式(b)基团，其中W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中G为W且c为0。
7.一种式(I)化合物：
Figure S2006800131887C00031
其中：
R1为氢、卤基、或C1-4烷基；
R2为C3-4烷基或C3-6环烷基；
a为0或1；
Z为式(c)基团：
其中：
X为碳且Q为-A-；
或者X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
b为1，X为碳且W为-S(O)2-；
或者b为2，X为碳或氮且W选自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-；或者
Z为式(d)基团：
Figure S2006800131887C00033
其中：
Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-；
W′选自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16；限制条件为当W′连接到与环的氮原子键结的碳原子时，则W′为-C(O)NR13R14；且
b为1或2；
A选自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-；
R3为C1-4烷基；
R5为氢、C1-3烷基、或C1-3烷氧基；
R6a及R6b独立地为氢或C1-4烷基；
R7a及R7b独立地为氢或C1-4烷基；
R8为氢、甲基、或乙基；
R9为四氢呋喃基、甲基、或乙基；
R10为甲基或乙基；
R11为甲基或乙基；
R13及R14独立地为氢、甲基或乙基；
R15为氢或甲基；
R16为-(CH2)r-R17，其中r为0、1、或2；且R17选自羟基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基；限制条件为当r为0时，则R17选自C1-3烷基；且当r为1时，则R17为氰基或C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
8.如权利要求7所述的化合物，其中Z为式(c)基团，其中X为氮且Q选自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
9.如权利要求7所述的化合物，其中Z为式(c)基团，其中X为碳且Q选自-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
10.如权利要求7所述的化合物，其中Z为式(d)基团，其中Q选自-OC(O)-及-S(O)2-。
11.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自：1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[甲烷磺酰基-(1-丙基哌啶-4-基)氨基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲基胺磺酰基]丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺酰基氨基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3，3-二甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]-辛-3-基)酰胺；
(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]甲烷磺酰基氨基}乙基)-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸[(1S，3R，5R)-8-(2-{2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙烷磺酰基}乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸(1S，3R，5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{2-[1-(1，1-二氧代四氢-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基乙基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；
[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)乙基]-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基-(3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯；
((S)-1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(甲基-{2-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基}胺磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸((1S，3R，5R)-8-{3-[4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮杂二环-[3.2.1]辛-3-基)酰胺；
1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}酰胺；
4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；
4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；
4-乙酰基-哌嗪-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙酯；及
4-羟基哌啶-1-甲酸3-{(1S，3R，5R)-3-[(1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-丙酯；
及其医药上可接受的盐及溶剂化物及立体异构体。
12.一种医药组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物及医药上可接受的载剂。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于治疗。
14.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物的用途，其用于制造药物。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述药物是用于治疗哺乳动物中与5-HT4受体活性有关的医疗病况。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病况是胃肠道蠕动减少的病症。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述蠕动减少的病症为便秘型肠易激综合征。
18.一种治疗患有与5-HT4受体活性有关的医疗病况的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，所述医药组合物包括医药上可接受的载剂及如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述医疗病况选自由下列组成的群组：肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延迟性胃排空、胃食管返流疾病(GERD)、胃轻瘫、糖尿病性及特发性胃病、术后肠梗阻、假性肠梗阻、及药物引发的迟发性运输功能。
20.一种治疗哺乳动物中胃肠道蠕动减少的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，所述医药组合物包含医药上可接受的载剂及如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述的蠕动减少的病症选自由慢性便秘、便秘型肠易激综合征、糖尿病性及特发性胃轻瘫及功能性消化不良组成的群组。
22.一种用于制备式(I)化合物的方法：
Figure S2006800131887C00061
其中R1、R2、a及Z如权利要求1中所界定；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，
所述方法包括使式(III)化合物：
Figure S2006800131887C00071
或其盐或立体异构体与式(IV)化合物反应：
其中L1为离去基团；以获得式(I)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
23.一种用于制备式(I-a)化合物的方法：
Figure S2006800131887C00073
其中：
Q1选自-S(O)2-及-A-；且
D选自式(D1)基团：
Figure S2006800131887C00074
及
式(D2)基团；
Figure S2006800131887C00075
其中R1、R2、R4、R18、A、Y、G、a、b、c、及d如权利要求1中所界定；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，所述方法包括使式(V)化合物：
Figure S2006800131887C00081
与式(VI)化合物反应：
H-D
(VI)；
以获得式(I-a)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。
24.一种用于制备式(I-b)化合物的方法：
Figure S2006800131887C00082
其中：
Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b；且E选自式(E1)基团：
及式-CH2CH2-D基团，
其中D选自式(D1)基团：
Figure S2006800131887C00084
及式(D2)基团：
Figure S2006800131887C00085
其中R1、R2、R4、R5、R6a、R6b、R18、Y、G、a、b、c、及d如权利要求1中所界定；或其医药上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体，所述方法包括使式(VII)化合物：
Figure S2006800131887C00091
与式(VIII)化合物反应：
L3-Ra
(VIII)
其中L3-Ra为异氰酸C1-4烷基酯，或L3为离去基团且Ra为-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基或-S(O)2NR6aR6b；
以获得式(I-b)化合物或其盐、溶剂化物、或立体异构体。
25.一种通过权利要求22至24中任一项所述的方法制得的产物。
26.一种研究包含5-HT4受体的生物系统或试样的方法，所述方法包括：
(a)使所述生物系统或试样与如权利要求1至11中任一项所述的化合物接触；及
(b)测定所述化合物对所述生物系统或试样造成的影响。
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