[go: up one dir, main page]

MXPA05000984A - Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos. - Google Patents

Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.

Info

Publication number
MXPA05000984A
MXPA05000984A MXPA05000984A MXPA05000984A MXPA05000984A MX PA05000984 A MXPA05000984 A MX PA05000984A MX PA05000984 A MXPA05000984 A MX PA05000984A MX PA05000984 A MXPA05000984 A MX PA05000984A MX PA05000984 A MXPA05000984 A MX PA05000984A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
boc
acetyl
mutilin
compound
valyl
Prior art date
Application number
MXPA05000984A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Kerber
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0217149A external-priority patent/GB0217149D0/en
Priority claimed from GB0217305A external-priority patent/GB0217305D0/en
Priority claimed from PCT/EP2003/003215 external-priority patent/WO2003082260A2/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of MXPA05000984A publication Critical patent/MXPA05000984A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos de la formula (1), en donde: R1 y R1° son hidrogeno o deuterio, R2, R3, y R4 son hidrogeno o deuterio, R5 es el residuo de un aminoacido, X es S 6 N-ALK, la formula (II) es piperidinilo o tetrahidropiridinilo, ALK es alquilo (de 1 a 4 atomos de carbono), y R6 es hidrogeno, hidroxilo, o aciloxilo (de 2 a 12 atomos de carbono), y su uso como antimicrobianos.

Description

DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA COMO A TIMICROBIANOS La presente invención se refiere a pleuromutilinas que tienen una actividad farmacéutica, por ejemplo anti-microbiana. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde: Ri y Ri' son hidrógeno o deuterio, ¾, Y ¾ son hidrógeno o deuterio, 5 es el residuo de un aminoácido, por ejemplo un residuo de valilo o histidinilo, X es S ó N-ALK, es piperidinilo o tetrahidropir idmilo, AL es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo, y Re es hidrógeno, hidroxilo, o aciloxilo (de 2 a 12 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (de 2 a 6 átomos de carbono) -carboniloxilo, por ejemplo, -0-CO-CH3, con la condición de que, si es piperidinilo, y X es S, entonces R¾ es diferente de hidrógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri, R] ' R2, 3, y R.i son hidrógeno, Rr, es el residuo de un aminoácido, por ejemplo un residuo de valilo o histidilo, X es S, es piperidinilo o tetrahidropiridinilo , y Rfc es hidroxilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde: R2, 3, 4 son hidrógeno, R5 es el residuo de un aminoácido, por ejemplo valilo o histidilo, X es N-ALK, es piperidinilo, ALK es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo, y R.-, es hidroxilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, seleccionado a partir del grupo que consiste en: - 14-0- [4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 4-hidroxi-N- (R) -valil-piperidin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, 14-0- [3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 3-hidroxi-N- (R) -valil-piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, 14-0- [3-hidroxi-N-histidinil-piperidin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 3-hidroxi-N- (R) -histidinil-piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 1 -0- [ 3-hidroxi-N- alil-piperidin-4-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, tal como 14-0- [3-hidroxi-N- (R) -valil-piperidin-4-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 14-0- [4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il] -metil-amino-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 4-hidroxi-N- (R) -valil-piperidin-3-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 14-0- [N- (valil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 1 -0- [N- (R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, y 1 -0- [N- (valil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [N- (R) -valil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridin-4-il ] -sulfañil-acetil-muti 1 ina . Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la separación de un grupo protector a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde estén protegidos los grupos funcionales, por ejemplo los grupos amino. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser útiles como intermediarios en la producción de un compuesto de la fórmula I, o pueden ser farmacéuticamente activos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: II en donde : R: y R ' son hidrógeno o deuterio, R-, Rj, y R4 son hidrógeno o deuterio, R? es un grupo protector, por ejemplo BOC, o el residuo de un aminoácido en donde está protegido el grupo amino, por ejemplo valilo o histidinilo protegido por N-BOC, X es S ó N-ALK, ejemplo metilo, y Rt es hidrógeno, hidroxilo, o aciloxilo (de 2 a 12 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (de 2 a 6 átomos de carbono) -carboniloxilo, por ejemplo -0-CO-CH,, con la condición de que si 0 M es piperidinilo, y X es S, entonces R- es diferente de hidrógeno. BOC, como se utiliza en la presente, es terbutoxi-carbonilo . En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II, en donde: Ri, Ri', R. , R-i» y R.i son hidrógeno, R- es terbutoxi-carbonilo o el residuo de un aminoácido en donde está protegido el grupo amino, por ejemplo valilo o histidinilo protegido por N-BOC, X es S ó N-ALK, es piperidinilo o tetrahidropiridinilo, ALK es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, y Rs es hidrógeno, hidroxilo, o acetoxilo, con la condición de que si o M es piperidinilo, y X es S, entonces F es diferente de hidrógeno. Los grupos protectores incluyen aquellos grupos protectores que puedan removerse, por ejemplo selectivamente, si se desea, e incluyen los grupos protectores que son convencionales en química, por ejemplo en la química de las (pleuro ) -mutilinas , de preferencia BOC, por ejemplo, cuyo BOC se pueda remover, por ejemplo, mediante su tratamiento con HC1 etérico. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1 -0- [N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina , 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il] -sulfanil-aceti l-mutilina, - 14-0- [4-hidroxi-N-BOC-piperidin-3-il] -metil-amino-acetil-mutilina, 14-0- [3-hidroxi-N-BOC-piperidin-4-il] -metil-amino-acetil-mutilina, 14-0- [N-BOC-1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 1 -0- [N-BOC-1 , , 5, 6-tetrahidro-piridin-4- (R* ) -il ] -sulfanil-acetil-mutilina y 14-0- [N-BOC-1, , 5, 6-tetrahidro-piridin-4- (S* ) -il ] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [4-hidroxi-N- (N-BOC-valil ) -piperidin-3-i 1 ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ -hidroxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC-valil) -piperidin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 3-hidroxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, 14-0- [4-acetoxi-N- (N-BOC-valil) -piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [4-acetoxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, 14-0- [3-acetoxi-N- (N-BOC-valil) -piperidin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 3-acetoxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de an clorhidrato, - 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC-histidinil) -piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC- (R) -histidinil-piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC) -val i 1-piperidin- 4-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, tal como 14-0- [ 3-hidroxi-N-(N-BOC- (R) -valil-piperidin-4-il] -metil-amino-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 14-0- [4-hidroxi-N- (N-BOC) -val i 1-piperidin- 3-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, tal como 14-0- [4-hidroxi-N-(N-BOC- (R) -valil-piperidin-3-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, por ejemplo en la forma de un diclorhidrato, 14-0- [N- (N-BOC-valil) -1,4,5, 6-tetrahidro-piridin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [N-(N-BOC- (R) -valil) -1,4,5, 6-tetrahidro-pi ridin-4-i 1 ] -sulfanil-acetil-mutilina, 1 -0- [N- (N-30C-valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, tal como 14-0- [N-(N-BOC- (R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . En un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, el grupo X se puede unir al anillo de piperidina o tetrahidro-piridina en cualquier posición, con la excepción de la posición X, por ejemplo en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6, de preferencia en la posición 3 ó 4. En un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, el grupo R,,, o el grupo Re, respectivamente, puede estar en cualquier posición, con la excepción de la posición 1, del anillo de piperidina o tetrahidro-piridina, por ejemplo en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6, de preferencia en la posición 3 ó 4. R« de preferencia es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 20 átomos de carbono), cuando está en la posición 2 ó 6. En un grupo preferido de compuestos de la fórmula I o de la fórmula II, el grupo X está en la posición 3 ó en la posición 4; y Rfl, o el grupo Rt, respectivamente, está en la posición 3 ó en la posición 4. En un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, cada sustituyente individual puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo independientemente de cada uno de los otros sustituyentes definidos. "Un residuo de un aminoácido (N-protegido) ", como se utiliza en la presente, significa que, en un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, el grupo carbonilo de este aminoácido (protegido) está enlazado al nitrógeno del grupo de la fórmula: esta función de aminoácido, es decir, el N del anillo está acilado por el grupo carboxilico de un aminoácido. De preferencia, el residuo de un aminoácido (N-protegido) es el residuo de un o¡-aminoácido (N-protegido), por ejemplo un -aminoácido que se presente naturalmente, por ejemplo valilo (N-protegido) o histidinilo (N-protegido) , de preferencia R-valilo (N-protegido) . Los compuestos proporcionados por la presente invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, se designan posteriormente en la presente como "compuesto ( s ) de (o compuesto (s) de acuerdo con) la presente invención" . Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato. Los compuestos de la fórmula II son intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Sin embargo, los compuestos de la fórmula II también pueden mostrar actividad farmacéutica, por ejemplo similar a aquélla de los compuestos de la fórmula I. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II en la forma de una sal. Estas sales incluyen de preferencia sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo para propósitos de preparación / aislamiento / purificación. Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido incluyen las sales de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II con un ácido, por ejemplo ácido hidrogen-fumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1, 5-sulfónico, ácido clorhídrico, ácido deuteroclórico; por ejemplo ácido clorhídrico o ácido deuteroclórico, de preferencia ácido clorhídrico. Un compuesto de la presente invención se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un conpuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en una forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros puros o mezclas de los mismos, por ejemplo isómeros ópticos, diaestereoisómeros , conformadores cis / trans . Un compuesto de la presente invención, por ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en la forma de enantiómeros o diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Cualquier átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, con el que estén unidos R6 y X, puede estar presente en la configuración (R) , (S) , ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . Por ejemplo, el grupo enlazado por medio del grupo X con el anillo de piperidina en un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, puede estar en la configuración (R) ó (S) , o en la forma de mezclas de las mismas. Por ejemplo, el grupo amina del residuo de aminoácido, por ejemplo el residuo de valilo o histidinilo, que está acilando al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, puede estar en la configuración (5), en la configuración (R) , o en la forma de mezclas de las mismas. Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, para obtener los isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautomeros de la fórmula I o de la fórmula II, en donde puedan existir tautomeros. De preferencia, la configuración en el anillo de mutilina de un compuesto de la presente invención es la misma que en una mutilina naturalmente producida. Las mezclas isoméricas pueden separarse según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, para obtener isómeros puros. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, el cual comprende los pasos de: A) para la producción de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde: es piperidinilo, y los otros residuos son como se definen anteriormente, comprendiendo los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde Prot es un grupo protector, por ejemplo BOC, X' es -SH ó -NH-ALK, y R6, R.,, y AL son como se definen anteriormente, con una 22-O-tosil-pleuromutilina y ter-But-O , para obtener un compuesto de la fórmula II, en donde R7 es un grupo protector, por ejemplo BOC, y los otros residuos son como se definen anteriormente, b) desproteger al grupo nitrógeno del anillo de piperidinilo en un compuesto obtenido en el paso a), por ejemplo mediante la utilización de HCl etérico, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno, y los otros residuos son como se definen anteriormente, c) hacer reaccionar un compuesto obtenido en el paso b) con un aminoácido protegido por amino, por ejemplo protegido por BOC, por ejemplo valina o histidina, para obtener un compuesto de la fórmula II, en donde R-J es el residuo de un aminoácido protegido, por ejemplo valina o histidina protegida, de preferencia valina o histidina protegida por BOC, y los otros residuos son como se definen anteriormente, d) desproteger el grupo amino del residuo de aminoácido de un compuesto obtenido en el paso c), para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde RB es un residuo de un aminoácido, por ejemplo valilo o histidilo por ejemplo en la forma de una sal, tal como un clorhidrato, e) opcionalmente introducir deuterio en un compuesto de la fórmula I obtenido en el paso d) , para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R¿, RIF y R4 son deuterio, y Ri, R y RR, son como se definen anteriormente; B) para la producción de un compuesto de la fórmula Ioo de la fórmula II, en donde: y es tetrahidro-piridinilo, Bl) si el tetrahidro-piridinilo es un 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde Prot' es un grupo protector, o bien es el residuo de un aminoácido protegido, por ejemplo en donde el residuo de un aminoácido protegido es como se define anteriormente, y Prot" es un grupo protector, por ejemplo -CO-CH.s, en la presencia de DBU, para obtener un compuesto de la fórmula : en donde Prot' y Prot" son como se definen anteriormente, b) remover el grupo protector Prot" de un compuesto de la fórmula V, para obtener un compuesto de la fórmula : en donde Prot' es como se define anteriormente, c) hacer reaccionar el grupo hidroxilo en un compuesto de la fórmula VI con cloruro de mesilo, y el mesilato obtenido con tiapleuromutilina o HN-alquil-pleuromutilina, para obtener un compuesto de la fórmula II, en donde : es un 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridinilo, y los otros residuos son como se definen anteriormente, y d) remover el grupo protector Prot' , si Prot' es un grupo protector, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde : es un 1 , 2 , 3, 6-tetrahidro-piridinilo, ¾ es hidrógeno, y los otros residuos son como se definen anteriormente; o remover el grupo protector del residuo del aminoácido protegido, si Prot' es el residuo de un aminoácido protegido, para obtener un compuesto de la fórmula I en donde : es un 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridinilo, ¾ es el residuo de un aminoácido, y los otros residuos son como se definen anteriormente; B2) si el tetrahidro-piridinilo es un 1,4,5,6-tet ahidro-piridinilo, a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X' y Prot' son como se definen anteriormente, con 22-O-tosil-pleuromutilina, en la presencia de n-butil-litio, para obtener un compuesto de la fórmula II, en donde: es un 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridinilo, R- e s Prot' , en donde Prot' es como se define anteriormente, y los otros residuos son como se definen anteriormente, y b) remover el Prot' protector, si Prot' es un grupo protector, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde : es un 1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridinilo, R- es hidrógeno, y los otros residuos son como se definen anteriormente; o remover el grupo protector del residuo del aminoácido protegido, si Prot' es el residuo de un aminoácido protegido, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde : es un 1, 4, 5, 6-tetrah dro-piridinilo, R¾ es el residuo de un aminoácido, y los otros residuos son como se definen anteriormente. En otro aspecto preferido de la presente invención, se puede obtener un compuesto de la fórmula II, y en consecuencia, por ejemplo de acuerdo con los pasos b) a f) de la presente invención, un compuesto de la fórmula I, en donde: drógeno,oi es piperidinilo, X es S, y R-, es hi mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: con tiapleuromutilina y Al20,3, para obtener una mezcla de compuestos de la fórmula II, en donde R? es un grupo protector, por ejemplo BOC, y en donde, en uno de los compuestos de la mezcla, el grupo hidroxilo está en la posición 3, y el grupo azufre de la tiapleuromutilina está en la posición 4 del anillo de piperidina, y en el otro compuesto de la mezcla, el grupo hidroxilo está en la posición 4, y el grupo azufre de la tiapleuromutilina está en la posición 3 del anillo de piperidina. Esta mezcla regio-isomérica se puede: - separar para obtener los compuestos puros de la fórmula II, cuyos compuestos puros de la fórmula II se pueden tratar adicionalmente de acuerdo con los pasos b) a f) de la presente invención, para obtener los compuestos puros de la fórmula I; o - la mezcla regio-isomérica de compuestos de la fórmula II se puede tratar adicionalmente de acuerdo con los pasos b) a f) de la presente invención, para obtener una mezcla de regio-isómeros correspondientes de compuestos de la fórmula I, cuya mezcla se puede separar para obtener los compuestos puros de la fórmula I. La separación de los regio-isómeros se puede llevar a cabo según sea apropiado, por ejemplo mediante cromatografía . Si en el paso A)c) de la presente invención, el aminoácido se utiliza en la forma (R) , por ejemplo (R)-valina, (R) -histidina, se obtiene un compuesto de la fórmula I ó II, en donde el grupo amina del grupo aminoácido (protegido) unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, está en la configuración (R) ; y si, en el paso A)c) de la presente invención, el aminoácido se utiliza en la forma (S), por ejemplo (S)-valina, ( S ) -histidina, se obtiene un compuesto de la fórmula I ó II, en donde el grupo amina del grupo aminoácido (protegido) unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en la configuración (S). Los grupos protectores en un proceso de producción incluyen los grupos protectores apropiados, por ejemplo tales como los que son útiles en la química orgánica, por ejemplo en la química de (pleuro) mutilina, por ejemplo los grupos protectores convencionales, tales como BOC ó -CO-CH3. El reemplazo de los átomos de hidrógeno en un compuesto de la fórmula o de la fórmula II, por ejemplo en la forma de una sal, por átomos de deuterio, se puede llevar a cabo según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo o de acuerdo con un método descrito en la presente, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II con ácido deuteroclórico (DC1) en un (sistema de) solvente apropiado, y el aislamiento de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, por ejemplo en la forma de una sal, en donde los átomos de hidrógeno, por ejemplo en el significado de R-, R3, y R4 son reemplazados por átomos de deuterio. La producción de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Ri y R' 1 es deuterio, se puede llevar a cabo según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula : en donde los átomos de carbono que llevan R-_ y R' i, que ambos son hidrógeno, forman juntos un doble enlace, y en donde R¿, R3, y R4 son hidrógeno, el cual es un compuesto conocido, con deuterio; para obtener un compuesto de la fórmula IX, en donde Ri y R' i son deuterio, y R-, R,, y R4 son hidrógeno; y además, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX, en donde Ri y R' son deuterio, y R3, R., y R4 son hidrógeno según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, para obtener un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Ri y R' 1 son deuterio, y R:,, R:i, y R4 son hidrógeno. R es un residuo que no es químicamente afectado por la adición de deuterio, por ejemplo, -CO-C¾OH.
Los intermediarios en la preparación de los compuestos de la fórmula I, incluyen compuestos de la fórmula III, ???', IV, V, VI, VII, VIII, ó IX, y son conocidos o se pueden obtener de acuerdo con un método convencional. Cualquier compuesto descrito en la presente se puede producir de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un proceso convencional, o como se describe en la presente. Los compuestos de la presente invención, por ejemplo incluyendo un compuesta de la fórmula I, exhiben actividad farmacológica, y por consiguiente, son útiles como productos f rmacéuticos. Los compuestos de la fórmula II pueden ser intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula I, que, sin embargo, también pueden exhibir actividad farmacológica, por ejemplo similar a aquélla de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención (por ejemplo, y los compuestos de la fórmula II), muestran una actividad anti-microbiana, por ejemplo antibacteriana, contra bacterias gram-positivas y bacterias gram-negativas, por ejemplo bacterias gram-negativas, tales como Escherichia coli, y contra bacterias gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus, y en adición, Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae, Micoplasmas , Chlamydi , especies de elicobacter, y los anaerobios obligatorios, por ejemplo, Bacteroides fragilis, in vítro en la Prueba de Dilución de Ágar o en la Prueba de Microdilución de acuerdo con el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, Documento M7-A4, Volumen 17, Número 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" - Cuarta Edición, Estándar Aprobado, y, por ejemplo, in vivo en infecciones sistémicas en ratones.
Los compuestos activos de la invención muestran un espectro de actividad global sorprendente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o de la fórmula II, para utilizarse como un producto farmacéutico, de preferencia como un anti-microbiano, tal como un antibiótico.
Para uso farmacéutico, un compuesto de la presente invención incluye uno o más, de preferencia un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una combinación de dos o más compuestos de la presente invención. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o de la fórmula II, para la fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad microbiana, por ejemplo de una enfermedad mediada por bacterias, por ejemplo bacterias seleccionadas a partir de Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Streptococcus pneumonia , Micoplasmas , Chla idia, por ejemplo C. tracho atis y C. pneumoniae, y los anaerobios obligatorios, por ejemplo incluyendo cepas resistentes a penicilina o a múltiples fármacos, por ejemplo de Streptococcus pneumoniae; por ejemplo incluyendo cepas resistentes a vancomicina, por ejemplo de Enterococcus faecium; por ejemplo e incluyendo cepas resistentes a meticilina, por ejemplo de Staphylococcus aureus y especies de Helicobacter, por ejemplo, H. pylori . En otro aspectc, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades microbianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o de la fórmula II, por ejemplo en la forma de una composición farmacéutica. El tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Para el tratamiento anti-microbiano, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y de los datos farcamocinéticos de un compuesto de la presente invención empleado, del huésped individual, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en los mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 3 gramos, por ejemplo de 0.00125 gramos / kilogramo a 0.0375 gramos / kilogramo, de un compuesto de la presente invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día. Un compuesto de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo enteralmente, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o tópicamente, por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal, intratraqueal, por ejemplo en la forma de tabletas recubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en la forma de ampolletas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvo de inhalador, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, rocíos, o en la forma de supositorios, por ejemplo de una manera análoga a las macrolidas, tales como cia itromicina y azitromicina . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una sal de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos de la presente invención en la forma de una sal, exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para tratamiento farmacéutico de acuerdo con la presente invención, solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos diferentes. Estos otros agentes farmacéuticamente activos incluyen, por ejemplo, otros antibióticos. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma formulación; estuches, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas, se venden en el mismo paquete, por ejemplo con instrucciones para su co-administración; y combinaciones libres, en donde los agentes farmacéuticamente activos se empacan por separado, pero se dan instrucciones para su administración simultánea o en secuencia. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, ó, por ejemplo, de la fórmula II, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, y/o en la forma de un solvato; en asociación con cuando menos un excipiente, por ejemplo un vehículo o diluyente, farmacéutico, por ejemplo incluyendo rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH . En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la cual además comprende otro agente farmacéuticamente activo. Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización . La forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 1,500 miligramos, tal como de 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos, por ejemplo de 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos. Los compuestos de la presente invención son adicionalmente adecuados como agentes veterinarios, por ejemplo compuestos activos veterinarios, por ejemplo en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, en animales, tales como aves de corral, cerdos y reses; por ejemplo, y para diluir fluidos para inseminación artificial y para técnicas de inmersión de huevos .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I , por ejemplo, o de la fórmula II, para utilizarse como un agente veterinario. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o de la fórmula II, para la preparación de una composición veterinaria, la cual es útil como un agente veterinario. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método veterinario para la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, o de la fórmula II, por ejemplo en la forma de una composición veterinaria. Para utilizar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario, la dosificación, por supuesto, variará dependiendo del tamaño y de la edad del animal, y del efecto deseado; por ejemplo, para el tratamiento profiláctico, se administrarían dosis relativamente bajas durante un período de tiempo más largo, por ejemplo, de 1 a 3 semanas. Las dosis preferidas en el agua para beber son de 0.0125 a 0.05 gramos / mililitro, en particular de 0.0125 a 0.025 gramos / mililitro; y en materiales alimenticios, de 20 a 400 gramos / tonelada métrica, de preferencia de 20 a 200 gramos / tonelada métrica. Se prefiere administrar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario a gallinas en el agua para beber, a cerdos en el material alimenticio, y a las reses oralmente o parenteralmente, por ejemplo en la forma de preparaciones orales o parenterales. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : Ri p2 y R ' i p2 son hidrógeno o deuterio, Rz p < K.j ? í y R P2 son hidrógeno o deuterio, y R -, : es hidrógeno o un residuo de un aminoácido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : R1PÍ y R' son hidrógeno o deuterio, RCFJ, R¾u--¡, y R4P3 son hidrógeno o deuterio, R-,?? es hidrógeno o un residuo de un aminoácido, X es S ó N-ALK, una de las líneas punteadas es un enlace, y la otra es ningún enlace; o una de las lineas punteadas es un grupo -OAc unido al anillo de piperidina en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6, y la otra línea punteada es ningún enlace, ALK es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo, y Ac es hidrógeno o acilo (de 2 a 12 átomos de carbono) , por ejemplo un grupo -C0-CH¾, con la condición de gue, si X es 3, y una de las lineas punteadas es un grupo OAc y la otra línea punteada es ningún enlace, entonces Ac es diferente de hidrógeno. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C), y no están corregidas. Se utilizan las siguientes abreviaturas: BOC terbutí loxi-carbonilo DBU 1, 8-diaza-biciclo- [5.4.0] -undec-7- eno (1, 5-5) Diast. mezclas de diaestereoisómeros EDC N- ( 3-dimetil-amino-propil ) -N-etil- carbodi-imida EE acetato de etilo EtOH etanol EJ Ejemplo HOBT hidroxi-benzotriazol TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TBAF fluoruro de tetrabutil-amonio ter-But-OK terbutóxido de potasio Los datos de 1 H-RMN se determinan en CDCl, si no indica de otra manera. Valilo y N-BOC-valilo son grupos de las fórmulas: valilo N-BOC-valilo Histidinilo y N-BOC-histidinilo son grupos fórmulas : histidinilo N-BOC-histidinilo N-BOC-3 , -epoxi-piperidina es un compuesto de fórmula : Pleuromutilina es un compuesto de la fórmula: Pleuromutilina Un grupo de la fórmula: es un grupo de la fórmula de Pleuromutilina, faltando grupo -CO-CH2OH. Tiapleuromutilina es un compuesto de la fórmula: O ^ O !>"·< 22-O-tosil-pleuromutilina es un compuesto fórmula : en donde Tos es un grupo tosilo. HN-alquil-pleuromutilina es un compues E jemplo 1 14 -O- [N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina y 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil -mutilina . 40 gramos de A1203 activado (neutralmente ) , humedecidos con tetrahidrofurano , se tratan con una solución de 1.576 gramos de tiapleuromutilina en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y a la mezcla obtenida, se le agregan 0.398 gramos de N-BOC-3 , -epoxi-piperidina, disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano . A partir de la mezcla obtenida se filtra el A1203, del filtrado obtenido se evapora el solvente, y el residuo de la evaporación que comprende una mezcla de 14-0- [N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina y 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il] -sulfanll-acetil-mutilina se somete a cromatografía. Se obtienen 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il ] -sulfanil-acet i 1 -mut il ina y 14-0- [N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il ] -sul fani l-acetil-mut i lina . También se obtiene la 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-pipericin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina mediante la reacción de 0.466 gramos de N-BOC-3-hidroxi-4-mercapto-piperidina en 10 mililitros de tetrahidrofurano con 0.224 gramos de ter-But-0K en 20 mililitros de tetrahidrofurano , agregando a la mezcla obtenida una solución de 1.064 gramos de 22-O-tosil-pleuromutilina en 5 mililitros de tetrahidrofurano, agregando por goteo ala mezcla obtenida 1 mililitro de 2-butanona, agitando a temperatura ambiente, y sometiendo a purificación cromatográfica . Ejemplo 2 14-0- [4-hidroxi-N- (N-BOC-valil-piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . 1.5 milimoles de 14-0- [4-hidroxi-piperidin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina, disueltos en 5 mililitros de CllCl-, se tratan con 1.5 milimoles de hidroxibenzotriazol, 1 milimol de (R) -BOC-valina, y 1.5 milimoles de N- ( 3-dimetil-amino-propil) -N-etil-carbodi-imida, y se agita a temperatura ambiente. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, el residuo de la evaporación obtenido se mezcla con acetato de etilo, y la mezcla obtenida se extrae con HC1 0.1 N y una solución acuosa saturada de NaHCOj. La fase orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene la 14-0- [4-hidroxi-N- (N-B0C- (R) -valil) -piperidin-3-il-sulfanil-acetil-mutilina . Ejemplo 3 14 -O- [4 -hidroxi-N- (R) -valil) -piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . 1 milimol de 14-0- [4-hidroxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidin-3-il-sulfanil-acetil-mutilina en 5 a 8 mililitros de CHvCl;:, se trata con 1 a 2 mililitros de HC1 etérico; la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, y se precipita la 14-0- [4-hidroxi-N- (R) -valil) -piperidin-3-il-sulfanil-acetil-mutilina en la forma de un clorhidrato, y se aisla mediante filtración. Ejemplo 4 14-0- [N- (N-BOC-valil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . a) 3-mesiloxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidro- piridina . 0.894 gramos de N- (N-BOC- (R) -valil ) - 1 , 2 , 3 , 6-tetra-hidro-piridin-3-ol, disueltos en 10 mililitros de CH?Clv, se tratan con 0.844 gramos de 4-dimetil-amino-piridina y 0.31 gramos de cloruro de ácido metan-sul fónico (cloruro de mesilo), y se agita durante aproximadamente 24 horas; la mezcla obtenida se trata con HC1 0.1 N y CH2C1;; la fase orgánica obtenida se lava con H:,-0 y una solución acuosa de NaHCO¾; se evapora el solvente, y se seca el residuo de la evaporación. Se obtiene la 3-mes i loxi-N- (N-BOC- (R) -valil ) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina. 1H-RMN (CDC13) : 6.1-5.85 (m, 2H, HIV, Hv) , 4.5 (M 1H, NHCHCO) , 3.7 (s, 3H, CH;,S02), 1.2 - 0.9 (m, 6H, (CH3).. b) 14-0- [N- (N-BOC- !R) -valil) -1, 2, 3, 6-tetra-hidro- piridin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina . 0.235 gramos de ter-But-OK disueltos en 5 mililitros de tetrahidrofurano, se tratan con tiapleuro-mutilina en 10 mililitros de tetrahidrofurano, y a la mezcla obtenida, se le agregan por goteo 0.789 gramos de 3-mesiloxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -1, 2, 3, 6-tetra-hidro-piridina en 10 mililitros de tetrahidrofurano . La mezcla obtenida se calienta a 90°C, y se agita a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se trata con HC1 acuoso diluido, se lava la fase orgánica obtenida, y se evapora el solvente. Se obtiene la 14-0- [N- (N-BOC- (R) -valil) -1, 2, 3, 6-tetra-hidro-piridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . Ejemplo 5 14-0- [N-BOC-1 ,4,5, 6-tetra-hidro-piridin-4 -i1 ] -sulfanil-acetil-mutilina . 2.72 mililitros de di-isopropil-amina en 40 mililitros de tetrahidrofurano, se tratan con 12 mililitros de n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano) a -40°C, y la mezcla obtenida se agita, se calienta a -10°C, y se le agrega por goteo una solución de 3.44 gramos de N-BOC-1 , 2 , 5, 6-tetra-hidro-piridina en 20 mililitros de tetrahidrofurano. A la mezcla obtenida, se le agrega una solución de 22-O-tosil-pleuromutilina en 10 mililitros de tetrahidrofurano, y se agrega 1 mililitro de 2-butanona, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente. La mezcla obtenida, que comprende una mezcla de 14-0- [N-BOC-1 , 4 , 5, 6-tetra-hi dro-piridin-4- (R+) -il ] -sulfanil-acetil-mutilina (COMPUESTO A) y 1 -0- [N-BOC-1, 4,5, 6-tetra-hidro-piridin-4- (S* ) -il] -sulfanil-acetil-mutilina (COMPUESTO B) , se somete a cromatografía, y se obtienen el COMPUESTO A puro y el COMPUESTO B puro. Ejemplo 6 14-0- [N- (N-BOC-valil) -1 ,4 ,5, 6-tetra-hidro-piridin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . 4.53 mililitros de di-isopropil-amina en 30 mililitros de tetrahidrofurano se tratan con n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano normal) a -40°C. La mezcla obtenida se agita, se calienta hasta -10°C, y se agrega una solución de 5.02 gramos de 3, 4-epitio-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidina en 30 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 3 horas a -10°C, se agrega una solución de 22-O-tosil-pleuromutilina en 30 mililitros de tetrahidrofurano y 5 mililitros de 2-butanona, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se somete a procesamiento de extracción y a cromatografía. Se obtiene la 14-0- [N-BOC- (R) -valil) -1,4,5, 6-tetrahidro-piridin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina . De una manera análoga a lo descrito en los ejemplos anteriores, pero utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de la fórmula: EJ en donde X, REx y RIEX son como se estipulan en la siguiente Tabla 1. Si se obtiene un compuesto en forma de sal, esto se indica en la columna 6. En la Tabla 1 también se estipulan los datos de 1H-RMN de los compuestos obtenidos (opcionalmente en forma de sal) .
TABLA 1 S BOC H 1,4,5,6- D6-DMSO, 350 K: tetra- Rotámeros : 6.8 (d, hidro- 1H, H;i, J=8.3 Hz) , piridin- 4.82 (dt, 1H, Hm, 4 (S*) -ilo J=8.3 Hz, J=4.9 Hz) , 4.15 (m, 1H, Hvi) , 3.7 (m, 1H, HTV), 3.55 (m, 1H, HVI) , 3.45, 3.39 (2xm, 2H, Hv) , 2xSistema-AB : ??=3.32 , vA=3.3 , Vl;=3.23, v,.=3.21 (2H, H22, J=14.8 Hz, J=14.9 Hz) , 1.4 (s, 9H, (CH3)„) S N-BOC- H 1,4,5, 6- Rotámeros/Di st : (R) - tetra- 7.25, 6.8, 5.15, valilo hidro- 5.05 (4xm, 2H, HI :, piridin- HIIT) , 5.3 (d, 1H, 4-ilo NHCHCO, J=4.6 Hz) , 4.58 (m, 1H, HTV) , 4.25, 4.05, 3.98 (3xd, 1H, NHCHCO) , 3.5 (m, 1H, Hv) , Sistema AB : ??=3.25, vB=3.15 (2H, ¾«, J=15 Hz) , 1.48 (b, (2xd, 6H, CH(C¾),:) ? (R) - 3-hi- Piperi- Clorhidrato valilo droxilo din-4-ilo d&-DMS0, 350 K: Diast. : 8.05 (b, 3H, NH. ) , 4.25-4.1 (m, 3H, HI:, Hv:, NHCHCO) , 3.75 (m, 1H, Hm) , 3.45-3.32 (m, 3H, Hn, , 2.89 (m, 1H, H:v) , 0.98, 0.92 (2xd, 6H, CH ( CH, ) , J=6 Hz c (R)- 3-hi- Piperi- Diclorhidrato histi- droxilo din-4-ilo d(-D S0, 350 K: dinilo Diast. : 8.88, 7.45 (2XS, 2H, Himidazcl aromático) , 4.75 (m, 1H, NHCHCO, Sistema- AB: vA=3.43, vB=3.38 3.48 (d, 1H, H:l, J=6 Hz), Sistema-AB: vA=3.23, vE=3.15 (2H, NHCHCHj , J=8.3 Hz, J=15.6 Hz) 9 NCH (R) - 3-hi- Piperi- Diclorhidrato valilo droxilo din-4-ilo de-D SO, 350 K: Diast . : 8.35, 8.15 (2xb, 4H, CH:iNH4, NH,+ ), 4.21 (b, 1H, NHCHCO) , 3.35 (m, 2H, H ) , 2.86, 2.83 (2xb, 3H, CH,NH+), 0.94 (d, 6H, CH(CH3)2, J=6 Hz) 10 NC¾ (R)- 4-hi- Piperi- Diclorhidrato valilo droxilo din-3-ilo df,-DMSO, Diast. : 8.3, 8.2 Í2xb, 4H, CH ;NH ' , NH,+ ), 4.1 (m, 1H, NHCHCO), 3.45 (b, (2xs, 3H, CH¾NH'), 0.95 (m, 6H, CH(CH,)2) ia S (R)- H 1,2,3,6- Rotámeros: 5.95-5.75 valilo tetra- (m, 3H, H]4, H,v, H ), vB=3.46 (2H, HIIF Ji= 13.7 Hz), 3.65 (m, 1H, ???:), 3.58 (m, 1H, NHCHCO) S (R)- 4-ace- Piperi- d;,-DMS0, Diast.: 8.1 (b, valilo toxilo din-3-ilo 3H, NH-j") , 4.52 (m, 1H, Hiv) , 4.32, 4.28 (2xm, 1H, NHCHO) , 3.5-3.35 (m, 4H, Hu, H L-, HVI) , 2.93, 2.88 (2xm, 1H, Hlx) , 2.03, 2.02, 2.00 (3xs, 3H, OCOCHj) , 0.98, 0.88 (2xm, 6H, CH(CH:I) ) S N-BOC- 3-hi- Piperi- Clorhidrato (R) - droxilo din-4-ilo Rotámeros/Diast.: 6.8, valilo 6.68 (2m, 1H, NHCHCO) , 5.32 (m, 1H, OH) , 4.2 (m, 1H, NHCHCO), 3.85 (m, 1H, Hvi), 3.5-3.3 (m, 3H, Hu, ?:2) , 3.15 (m, 1H, H_n) , 2.8 NHCHCO) , 3.85 (m, 1H, Hy, ) , 3.5- 3.3 (m, 3H, Hn, ¾2), 3.15 (m, 1H, Hm) , 2.8 NCH; BOC 3-hi- Piperi- Diast: 4.4, 4.2 droxilo din-4-ilo (2xm, 2H, H„, Hv, ) , 3.4-3.12 (m, 4H, Hu, H,,, Hm), 2.58, 2.49 1.45 (b, 12H, (CH.,):, (CH,) 15) S N-BOC- 4-ace- Piperi- df;-DMSO, Diast. : 8.1 (R) - toxilo din-3-ilo (b, 3H, ??. ) , .52 valilo (m, 1H, H;V) , 4.32, 4.28 (2xm, 1H, NHCHCO) , 3.5-3.35 (m, 4H, H„, H,,, Hvi), 2.93, 2.88 (2xm, 1H, H:iT), 2.03, 2.02, 2.01 (3s, 3H, OCOCH,) , 0.98, 0.88 (2xm, 6H, CH (CHa) 2) S N-BOC- 3-ace- Piperi- de-DMSO, Diast . : 8.05 (R)- toxilo din-4-ilo ¡b, 3H, NH,+ ), 4.62 valilo (m, 1H, NHCHCO), 4.52 (m, 1H, HrlI), 4.25, 4.18 (2xm, 1H, Hvi) , Sistema-AB: ??=3.95, v=-3.65 (2H, H„, J=2.8 Hz, J=12.6 Hz|, 3.4 (m, 3H, H:l ¾2) , 3.12 (m, 1H, HIV) , 0.98, 0.88 (2xm, 6H, CH(CH:i) L.
NCH, N-BOC- 4-hi- Piperi- Diast . : 4.2-4.0 (b, (R)- droxilo din-3-ilo 2H, Hn, Hvi) , 3.4-3.2 valilo (m, 3H, Hu, H2z) , 2.65, 2.5 (2xm, 2H, H11, Hv;) , 2.42 (s, 3H, NCH..,) , 1.45 (s, 12H, (C¾) i(C¾) 15) ) NCHj N-BOC- 3-hi- Piperi- Dias-.: 4.4, 4.2 ( )- droxilo din-4-ilo (2xm, 2H, H11; Hv] ) , valilo 3.4-3.12 (m, 4H, Hl:, Hm) , 2.58-2.49 (2xm, 2H, Hn, HVT ) , 2.38 (s, 3H, NCHS) , (C¾) 15) Producción del material de partida Ejemplo A - Tiapleuromutilina a) Tiapleuromutilina en la forma de la sal de iso- tiuronio Una mezcla de 106.4 gramos de 22-O-tosil-pleuromutilina, 15.2 gramos de tiourea, y 250 mililitros de acetona, se pone a reflujo durante aproximadamente 1.5 horas, se enfria, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y el residuo de la evaporación se seca al vacio. Se obtiene la tiapleuromutilina en la forma de una sal de isotiuronio. ?-RMN: 9.82, 8.42 (2xb, 2H, NH-) , 7.78, 7.2 (2xd, 4H, ¾·,,,,!.., aromático, J = 15.8 Hz) . b) Tiapleuromutilina 24.4 gramos de "iapleuromutilina en la forma de una sal de isotiuronio, disueltos en 40 mililitros de EtOH absoluto, se diluyen con 70 mililitros de ?;?, y se calientan a 90°C. La mezcla obtenida se trata con 7.6 gramos de disulfito de sodio en 35 mililitros de H20, y a la mezcla obtenida se le agregan 200 mililitros de CH2C1-. La mezcla obtenida se calienta a 90°C durante aproximadamente 1.5 horas, y se enfria. Se forman dos fases y se separan; la fase orgánica obtenida se lava, se seca, el solvente se evapora, y el residuo de la evaporación se filtra a través de gel de sílice . Se obtiene la tiapleuromutilina. 1H-RMN : 6.48 (dd, 1H, J19, ZI„.is = 11 Hz, 3i%-,tt,„s = 16.5 Hz), 5.75 (d, 1H, Hi , Jir5, = 8.5 Hz), 5.38 (dd, 1H, J:(., j., = 1.5 Hz), 5.2 (dd, 1H, H;I:TLA:IN) , 3.38 (dd, 1H, H, ¦ , JH,0H = 10.4 Hz, Ju , i , = 6.6 Hz), Sistema-ABX: vA = 3.21, vB = 3.18, v>; = 1.9 (¾;, J: ,,,H = 8.2 Hz, JAP = 15.1 Hz, JA = 8.2 Hz), 2.35 (quint. 1H, Hlc, Ji.,, = 8.2 Hz), 2.28, 2.2 (2H, HH 211J2„, 2?, = 15.5 Hz, J2„, io, = J;«,IB = 5.5 Hz), 2.19 (dd, 1H, ¾5, J ,,i, = 16 Hz, Jij, 14 = 8.5 Hz), 2.12 (b, 1H, H4), 1.9 (t, 1H, SH, J22,sH = 8.2 Hz), 1.79, 1.76 (2xq, 1H, ?^.,,,;,,. , J7, ^.1)llv. = 3.01 Hz, J-,, = 14.5 Hz), 1.67 (m, 2H, H, , H,,) , 1.57, 1.53 (2xm, 1H, H7,:,), 1.45 (s, 3H, (CH-,)l ), 1.39, 1.36 (2xq, 1H, E-,,ir J ; > , = 7.23 Hz), 1.33 (d, 1H, Hi ,- ), 1-18 (s, 3H, (CH-. ) i<. ) , 1.12 (dd, 1H, ?? J-i = 1.14 Hz), 0.89 (d, 3H, (CH3) n, Jv,,ii = 6.54 Hz), 0.74 (d, 3H, (CHJ.,,, J,:, i 6 = 6.5 Hz) . 1H-RMN (d¾-DMSO) : 2.85 (s, 1H, SH) .
Ejemplo B - N-BOC-3 , -epoxi-piperidina a ) N-BOC-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina . A 1.66 gramos de 1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-piridina en 25 mililitros de C¾Cl2, se les agregan 2.02 gramos de N-metil-morfolma; la mezcla obtenida se trata con una solución de 4.36 gramos (BOC) 20 en 30 mililitros de C¾C12, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 36 horas a temperatura ambiente. Se obtiene la N-BOC-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina.
H-RMN: 5.82 (m, 1H, ¾.,·) , 5.64 (m, 1H, Hm), 3.86 (b, 2H, Hn), 3.47 (t, 2H, HVi) , 2.12 (b, 1H, Hv) , 1.46 (m, 9H, (CH ,) . b ) N-BOC-3, 4-epoxi-piperidina . A una solución de 3.29 gramos de N-BOC-1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-piridina en 25 mililitros de CH-Cl-, se le agrega una suspensión de 6.2 gramos de ácido cloro-perbenzoico en 50 mililitros de CH-Clv, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCOj y una solución acuosa 0.5 M de NavSz03, y la fase orgánica obtenida se lava, se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene la N-BOC-3, -epoxi-piperidina . 1H-RMN : 3.9, 3.65, 3.45, 3.1 (4xm, 4H, H„, ? ? ) , 3.28, 3.2 (2xm, 2H, ?11?, HIV) , 2.05, 1.9 ( 2xm, 2H, Hv) , 1.45 (s, 9H, (C¾| ,) .
Ejemplo C- N- (N-BOC- (R) -valil ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-3-ol a) N- (N-BOC-valil-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina. 1.245 gramos de tetrahidro-piridina en 50 mililitros de CH2CI2 se tratan con 1.5 milimoles de hidroxi-benzotriazol por milimol de tetrahidro-piridina, 2.17 gramos de N-BOC- (R) -valina, y 1.5 milimoles de N- ( 3-dimetil-amino-propil ) -N-etil-carbodi-imida por milimol de tetrahidro-piridina, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida; se mezcla el residuo de la evaporación con acetato de etilo, y la mezcla obtenida se extrae con HC1 0.1 N y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene la N- (N-BOC- (R) -valil-1,2,5, 6-tetrahidro-piridina. b) 3, -epoxi-N- (N-BOC-vali 1-1 , 2, 5, 6-tetrahidropiridina A una solución de 2.82 gramos de N- (N-BOC- (R) -valil-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina en 75 mililitros de CH«Cl2, se le agregan lentamente 3.44 gramos de cido m-cloro-perbenzoico en 50 mililitros de CH2C1 , y la mezcla obtenida se agita durante la noche. La mezcla obtenida se extrae con una solución acuosa de NaHC03 y con una solución acuosa 0.5 M de Na S203,- las fases obtenidas se separan, y se evapora el solvente de la fase orgánica al vacio. Se obtiene la 3,4-epoxi-N- (N-BOC- (R) -valil-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina. 1H-RMN : Rotámeros: 5.3 (m, 1H, NHCHCO), 4.4 (m, 1H, NHCHCO), 4.3, 4.1, 4.0 (3dd, 1H, H:II, J = 15.6 Hz), 3.88, 3.78, 3.65 (3xd, 1H, H1V, J = 15.6 Hz), 3.6, 3.45, 3.3 (3xm, 4H, HM, HVI), 1.45 (b, 9H, (CH:i) ,) , 1.0-0.85 (m, 6H, CH(CH:<)2) . c) Bromo-N- (N-BOC-valil ) -piperidin-3-ol . 0.5 gramos de Ph3PBr2 en 10 mililitros de CH2C12 se tratan con 0.289 gramos de 3, -epoxi-N (N-BOC- (R) -valil-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridina en 10 mililitros de CH«Cl2. La mezcla obtenida se vierte sobre una mezcla de hielo/NaHC03, la fase orgánica se separa, se lava y se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene una mezcla de 4 (R* ) -bromo-N- (N-BOC-(R) -valil) -piperidin-3 (R*) -ol (COMPUESTO A) y 4 ( ? * ) -bromo-N-(N-BOC- (R) -valil) -piperidin-3 (S* ) -ol (COMPUESTO B) , y se separa mediante cromatografía. COMPUESTO A: ]H-RM : Rotámeros : 5.2 (m, 1H, NHCHCO) , 4.3 (t, 1H, NHCHCO, J = 6.5 Hz) , 4.25 (m, 1H, HIV) , 3.88 (m, 1H, Huí) , 2.4, 1.85 (2xm, 2H, Hv) , 1.43 (b, 9H, (CH.) ,) , 0.98, 0.92 (2xd, 6H, CH(CH;,):, J = 7 Hz . COMPUESTO B: 1H-RMN : Rotámeros: 5.25 (d, 1H, NHCHCO, J = 6.7 Hz), 4.45 (m, 1H, NHCHCO) , 4.15 (m, 1H, HTV) , 3.75 (m, 1H, HII:) , 2.55, 2.3 (2xm, 2H, Hv) , 1.9 (m, 1H, CH(CH-,)2) , 1.42 (b, 9H, (CH.,),,) , 0.9 (m, 6H, CH(CH-,):) . d) 3-acetoxi- -bromo-N- (N-BOC- alil ) -piperidina. 0.57 gramos de bromo-N- (N-BOC-valil ) -piperidin-3- 01, disueltos en piridina, se tratan con 0.4 mililitros de anhídrido de ácido acético; la mezcla obtenida se agita, y se obtiene una mezcla de 3 (R* ) -acetoxi-4 (R* ) -bromo-N- (N-BOC- (R) -valil ) -piperidina (COMPUESTO A) y 3 (S* ) -acetoxi-4 (S* ) -bromo-N- (N-BOC- (R) -valil) -piperidina (COMPUESTO B) , y se separa mediante cromatografía. COMPUESTO A: ?-RMN (d6-DMS0, 350 K) : 6.4 (b, 1H, NHCHCO) , 4.73 (dt, 1H, NHCHCO, J = 3.9 Hz, J = 7.7 Hz) , 4.38 (dt, 1H, Hm, J = 4.4 Hz, J = 8.8 Hz) , 4.18 (m, 1H, NHCHCO), 4.05, 3.8, 3.35 (3m, 4H, HIIf HVi ) , 2.3 (s, 3H, OCOCH;.) , 1.38 (s, 9H, (CH ,), 0.85 (d, 6H, CH(CH,):., J = 7 Hz). COMPUESTO B: H-RMN (d6-DMSO, 350 K) : 6.5 (b, 1H, NHCHCO) , 4.72 (dt, 1H, HTY, J = 4.0 Hz, J = 7.7 Hz), 4.38 (dt, 1H, Hm, J = 4.4 Hz, J = 8.6 Hz), 4.2 (m, 1H, NHCHCO), 4.11, 3.78, 3.3 (3m, 4H, Hn, HYI) , 2.3 (s, 3H, OCOC¾) , 1.37 (s, 9H, (C¾) 3) , 0.85 (d, 6H, CH(CH3)2, J = 7 Hz). e) 3-acetoxi-N- (N-BOC- (R) -valil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro- pirldina . 1.684 gramos de 3-acetoxi-4-bromo-N- (N-BOC-valil ) -piperidina disueltos en 4 mililitros de tolueno, se tratan con 4 mililitros de DBU en un tubo sellado, y se calientan a 90°C. La mezcla obtenida se trata con acetato de etilo, se extrae con HC1 acuoso, se lava, y se evapora el solvente de la fase orgánica obtenida. Se obtiene la 3-acetoxi-N- (N-BOC-(R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina. :?-? ? : Rotámeros/Diast.: 5.95, 5.85, 5.25, 5.15 (4xm, 2H, Hiv, Hy) , 4.51, 4.4 (2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5.2 Hz, J = 9 Hz), 4.45, 4.15 (2xd, 1H, Hvi, J = 15.2 Hz), 3.4, 3.2 (2xdd, 1H, Hvi, J = 3.5 Hz), 2.02, 2.0, 1.95 (3xs, 3H, OCOC¾) , 1.35 (s, 9H, (CHa) ,), 0.85 (m, 6H, CH(CH.¾) ,·). F) N- (N-BOC- (R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-3-ol 0.254 gramos de 3-acetoxi-N- ¡N-BOC- (R) -valil) - 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina, disueltos en 5 mililitros de EtOH, se tratan con NaOH etanólico 2 N bajo enfriamiento con hielo. A la mezcla obtenida se le agrega ácido acético con el objeto de neutralizar la mezcla de reacción, y se evapora el solvente. El residuo evaporado obtenido se mezcla con CHC1.¾, la mezcla obtenida se lava con una solución de NaCl, la fase orgánica se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene el N- (N-BOC- (R) -valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-3-ol . 1 H-RMN : 5.9 (m, 2H, HTV, HV) , 4.51, 4.45 (2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5.2 Hz, J = 9.0 Hz), 1.4 (b, 9H, (C¾) 3) , 0.9 (m, 6H, CH(CH3),) .
Ejemplo D - Metil-amino-acetil-mutilina . 13.33 gramos de 22-O-tosil-pleuromutilina en 350 mililitros de EtOH, se tratan con 5 mililitros de C¾N¾ (solución al 33 por ciento en EtOH) ; la mezcla obtenida se pone a reflujo durante aproximadamente 30 horas, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. El residuo de la evaporación se trata con acetato de etilo, y la mezcla obtenida se extrae con HC1 0.1 N. La fase acuosa obtenida se trata con NaHCOj y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene la metil-amino-acetil-mutilina. 1H-RMN : Sistema-AB: vñ = 3.32, vB = 3.22 (2H, H22, J22,N H3 = 15 Hz) , 2.42 (s, 3H, C¾NH) .
Ejemplo E N-BOC-1 ,2,5, 6-tetrahidro-piridina . 1.66 gramos de 1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-piridina en 25 mililitros de C¾C1?, se tratan con 2.02 gramos de N-metil-morfolina . A la mezcla obtenida se le agregan 4.36 gramos de (BOCJ-O en 30 mililitros de C¾C1;, y la mezcla obtenida se deja para reaccionar durante aproximadamente 36 horas. La mezcla obtenida se somete a extracción acuosa; la fase orgánica se seca y se evapora. Se obtiene la N-BOC-1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-piridina . ^"H-RMN : 5.82 (m, 1H, HIV) , 5.64 (ra, 1H, Hm), 3.86 (b, 2H, Hn), 3.47 (t, 2H, Hvi ) , 2.12 (b, 1H, Hv) , 1.46 (m, 9H, (C¾) ..,) .
Ejemplo F 3 , -epitio-N- (N-BOC-valil) -piperidina . Se agregan 2.91 gramos de KSCN en 3 mililitros de ?:.? a una mezcla de 5.96 gramos de 3, 4-epoxi-N- (N-BOC-valil-1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-piridina en 10 mililitros de EtOH absoluto, y la mezcla obtenida se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se somete a extracción acuosa, el solvente de la fase orgánica obtenida se evapora, y el residuo de la evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene la 3, 4-epitio-N- (N-BOC- (R) -valil ) -piperidina. Punto de fusión: 69.71°C.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula: 10 en donde: Ri y Ri' son hidrógeno o deuterio, Rv, Rj, y R4 son hidrógeno o deuterio, r, es el residuo de un aminoácido, X es S ó N-ALK, 0y es piperidinilo o tetrahidropiridinilo, AL es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y R(, es hidrógeno, hidroxilo, o aciloxilo (de 2 a 12 0 átomos de carbono) , con la condición de que, si es piperidinilo, y X es S, entonces R(. es 5 diferente de hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: 14-0- [ 4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [ 3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il ] -sul fanil-acetil-mutilina, 14-0- [ 3-hidroxi-N-histidinil-piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [3-hidroxi-N-valil-piperidin-4-il] -metil-amino-acetil-mutilina, 14-0- [ 4-hidroxi-N-valil-piperidin-3-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, 14-0- [N- (valil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-3-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, y 14-0- [N- (valil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina . 3. Un compuesto de la fórmula: en donde: Rj y Rx' son hidrógeno o deuterio,
R8 es hidrógeno, hidroxilo, o aciloxilo (de 2 a 12 átomos de carbono) , coon la condición de que si i¡< es piperidinilo, y X es S, entonces Re es diferente de hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 14-0- [N-BOC-4-hidroxi-piperidin-3-il] - sul fanil-acetil-mutilina, 14-0- [N-BOC-3-hidroxi-piperidin-4-il] - sul fanil-acetil-mutilina, 14-0- [4-hidroxi-N-BOC-piperidin-3-il] -metil- amino-acetil-mutilina, 14-0- [3-hidroxi-N-BOC-piperidin-4-il] -metil- amino-acet il-mutilina, 14-0- [N-BOC-1, , 5, 6-tetrahidro-piridin-4- i 1 ] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [ 4-hidroxi-N- (N-BOC-valil ) -piperidin- 3-il] -sulfanil-acetil-mutilma, - 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC-valil ) -piperidin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [4-acetoxi-N- (N-BOC-valil) -piperidin- 3-il] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [ 3-acetoxi-N- (N-BOC-valil) -piperidin-4-il ] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC-histidinil ) -piperidin-4-il] -sul fanil-acetil-mutilina, 14-0- [3-hidroxi-N- (N-BOC) -valil-piperidin-4-il ] -metil-amino-acetil-mutí lina, - 14-0- [4-hidroxi-N- (N-BOC) -valil-piperidin-3-il ] -metil-amino-acetil-mutilina, 14-0- [N- (N-BOC-valil) -1,4,5, 6-tetrahidro-piridin-4-il] -sulfanil-acetil-mutilina, 14-0- [N- (N-BOC-valil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-3-il] -sulfanil-acetil-mutilina .
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la forma de una sal.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como un producto farmacéutico.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con cuando menos un excipiente farmacéutico.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivincicación 7, la cual comprende además otro agente farmacéuticamente activo.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de las reivindicaciones 7 u 8, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas .
10. Un método de tratamiento de enfermedades microbianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8.
MXPA05000984A 2002-07-24 2003-07-23 Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos. MXPA05000984A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0217149A GB0217149D0 (en) 2002-07-24 2002-07-24 Organic compounds
GB0217305A GB0217305D0 (en) 2002-07-25 2002-07-25 Organic compounds
PCT/EP2003/003215 WO2003082260A2 (en) 2002-03-28 2003-03-27 Tuberculosis treatment using pleuromutilin derivatives
PCT/EP2003/008059 WO2004011431A1 (en) 2002-07-24 2003-07-23 Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05000984A true MXPA05000984A (es) 2005-09-12

Family

ID=34702496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000984A MXPA05000984A (es) 2002-07-24 2003-07-23 Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7612103B2 (es)
EP (1) EP1534678B1 (es)
JP (1) JP4611020B2 (es)
CN (1) CN100355729C (es)
AT (1) ATE377001T1 (es)
AU (1) AU2003257493A1 (es)
BR (1) BRPI0312882B8 (es)
DE (1) DE60317208T2 (es)
ES (1) ES2295657T3 (es)
MX (1) MXPA05000984A (es)
PL (1) PL373460A1 (es)
RU (1) RU2005105576A (es)
SI (1) SI1534678T1 (es)
WO (1) WO2004011431A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5460947B2 (ja) * 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
JP2008534444A (ja) * 2005-03-10 2008-08-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な方法
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP2023721A2 (en) * 2006-06-05 2009-02-18 Auspex Pharmaceuticals Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2149571A4 (en) * 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
CN101319234B (zh) * 2008-07-04 2011-02-16 江苏赛奥生化有限公司 截短侧耳素的发酵方法
CN101324384A (zh) * 2008-07-25 2008-12-17 李华玉 在第一类吸收式热泵上增加相邻高温供热端的方法
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
CN103265442B (zh) * 2013-06-05 2017-02-08 北京理工大学 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN103265487A (zh) * 2013-06-05 2013-08-28 北京理工大学 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途
CN103319437B (zh) * 2013-06-20 2016-05-04 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 具有噻二唑骨架的截短侧耳素类衍生物及其制备方法、应用
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN117024367B (zh) * 2023-08-10 2024-03-12 西华大学 哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物
CN116768813B (zh) * 2023-08-18 2023-10-20 西华大学 截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物
CN120607472B (zh) * 2025-08-06 2025-10-17 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
CA2405132A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Smithkline Beecham Plc 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives for antibacterial use
GB0018951D0 (en) * 2000-08-03 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
EP1534678B1 (en) 2007-10-31
US7612103B2 (en) 2009-11-03
RU2005105576A (ru) 2005-10-10
DE60317208T2 (de) 2008-08-07
ATE377001T1 (de) 2007-11-15
US20050250811A1 (en) 2005-11-10
CN1671663A (zh) 2005-09-21
WO2004011431A1 (en) 2004-02-05
BRPI0312882B8 (pt) 2021-05-25
DE60317208D1 (de) 2007-12-13
CN100355729C (zh) 2007-12-19
PL373460A1 (en) 2005-08-22
EP1534678A1 (en) 2005-06-01
JP2006502124A (ja) 2006-01-19
BRPI0312882B1 (pt) 2019-04-09
HK1079191A1 (en) 2006-03-31
ES2295657T3 (es) 2008-04-16
BR0312882A (pt) 2005-06-28
JP4611020B2 (ja) 2011-01-12
AU2003257493A1 (en) 2004-02-16
SI1534678T1 (sl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05000984A (es) Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.
EP1198454B1 (en) Mutilin derivatives and their use as antibacterials
US7569587B2 (en) Antibacterial mutilins
HUP0301478A2 (hu) Antibakteriális aktivitású pleuromutilinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
HK1079191B (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
ZA200500116B (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
HK1090636B (en) Mutilin derivatives and their use as antimicrobials